BG109702A - Комбинация на дерамциклан и опиоиди като аналгетици - Google Patents

Abstract

Изобретението се отнася до комбиниран аналгетиченфармацевтичен състав, кoйтo включва кoмпoнент A) - (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметил-аминоетокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]хептан или неговафармацевтично приемлива киceлa присъединителна сол, и кoмпoнент В) - морфин, опиоиден тип аналгетики/или неопиоиден тип aнaлгeтик в смес с подходящифармацевтични носители и/или допълнителни агенти. Дерамцикланът увеличава аналгетичния ефект на морфина.

Description

Област на изобретението

Изобретението се отнася до комбиниран аналгетичен фармацевтичен състав.

Предшестващо състояние на техниката (lR,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(guMemuAaMUHoemokcu)]-2^eHUA-l,7,7триметилбицикло[2.2.1]хептан с формула

0) (международно несобствено наименование: дерамциклан) е анксиолитичен фармацевтично активен компонент, който спада към общата формула на HU 179,174. Получаването на дерамциклана е описано в HU 212,574.

Дерамцикланът показва значителни въздействия на различни животински модели с потиснатост и стрес. В теста на Vogel при наложително пиене, дерамцикланът е активен при 1 и 10 mg/kg след приложение през устата [ Gacsalyi et al., Receptor binding profiel and anxiolytic activity of deramciclane (EGIS - 3886) in animal models, Drug Dev. Res. 40: p. 338 - 348, (1997)]. В социален модел на Взаимодействие, времето на изразходване на съединението се увеличава със социалното взаимодействие след еднократно лечение през устата с 0.7 mg/kg. В модела светло - тъмно [Grawley, J.N. Neuropharmacological specifity of a simple model of anxiety for the behavioural actions of benzodiazepine, Pharmacol. Biochem. Behavior, 15: p. 695 - 699 (1981)] осигурения дерамциклан е активен при единична доза през устата от 3 mg/kg sc. В покрит с мрамор модел [Вгоеккатр, C.L. et al, Mayor Tranquilizers Can Be Distinguished from Minor Tranquillisers on the Basis of Effects on Marble Burying and Swim-Induced Grooming in Mice. Eur. J. Pharmacol. 126: p. 223 - 229, (1986)] молекулата е активна при 10 и 30 mg/kg след лечение през устата. Дерамцикланът не притежава аналгетична активност при горе споменатите дози.

Допълнително към аналгетичната си сила, за нещастие, морфинът има многобройни странични ефекти, които ограничават терапевтичното му използване. Тези странични ефекти са търпимост, психична и физиологична зависимост, и понякога, фатално понижение на дишането.

Целта на настоящото изобретение е да се подобри медициВският продукт, който усилва аналгетичният ефект на морфина.

По-нататъшна цел на настоящото изобретение е да се усъвършенства фармацевтичният продукт, който има аналгеничен ефект.

Горните цели се постигат чрез развитието на комбиниран медицински продукт съгласно настоящото съединение.

Изобретението се основава на наблюдението, че (lR,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(guMemuAaMUHoemokcu)]-2^eHUA- 1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]хептан с формула I и негови фармацевтично приемливи киселинни присъединителни соли усилват аналгетичното действие на морфина.

По-нататъшна основа на настоящото изобретение е

наблюдението, че комбинация от (lR,2S,4R)-(-)-2-[N,N(диметиламиноетокси)]-2-фенил- 1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]хептан с формула I и негови фармацевтично приемливи киселинни присъединителни соли с морфин, опиоиден тип аналгетици и/или друг тип аналгетици, има очебиеща аналгетична ефикасност.

Морфин усилващият ефект на дерамциклана, от терапевтична гледна точка, е много изгодно понеже чрез тоВа средство ефективната доза на морфина може да бъде намалена, което дава като резултат по-малко нежелателни странични ефекти.

Комбинацията от дерамциклан с ниски дози морфин е благотВорна В следните отношения:

1. Веднъж ще бъде способна за успешно използване на морфин В ниски дози, при които няма Въздействие и следователно не се случват странични ефекти ( таблица 1). В комбинация с дерамциклан, се осъществява аналгетичния ефект и съществува усилване без злоупотреба на потенциала (не се злоупотребява с потенциала на дерамциклана).

2. Ако се използваш дозите на морфина, при които са изразени аналгетичните ефекти ( например при терапия на рак), дерамцикланът по-нататък ще усили аналгетичния ефект на морфина. Това означава, че за да достигне същия аналгетичен ефект човек може да използва ниски дози морфин с по-малко странични ефекти.

3. При пациенти където вече е развита морфинова поносимост, в комбинация с дерамциклан дозите на морфин могат да бъдат намалени и/или да не се увеличават по-нататък.

Настоящото изобретение се отнася до комбинирани фармацевтични състави за лечение на болка и предотвратяване на симптоми на отдръпване от морфин.

Същност на изобретението

В съответствие с настоящото изобретение е осигурен комбиниран аналгетичен фармацевтичен състав, който включва като компонент А) (1К,28,4К)-(-)-2-[Н,М-(диметиламиноетокси)]-2-фенил-1,7,7триметилбицикло[2.2.1]хептан или негова фармацевтично приемлиВа кисела присъединителна сол и като компонент В) морфин, опиоиден тип аналгетик и/или неопиоиден тип аналгетик в смес с подходящи фармацевтични носители и/или допълнителни агенти.

Подробно описание на изобретението

Комбинираният аналгетичен фармацевтичен състав, в съответствие с настоящото изобретение включва като компонент А) за предпочитане (lR,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(guMemuAaMUHoemokcu)]-2фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]хептан-2-(Е)-бутендиоат (1 : 1).

Комбинираният аналгетичен фармацевтичен състав, в съответствие с настоящото изобретение включва като компонент А) особено за предпочитане (lR,2S,4R)-(-)-2-[N,N(диметиламиноетокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]хептан с формула I или негова фармацевтично приемлива киселинна присъединителна сол която съдържа не повече от 0.2 % (1R,3S,4R)(-)-3-[2-М^-(диметиламиноетил)]-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]хептан-2он с формулата

или негова фармацевтично приемлива киселинна присъединителна сол.

Комбинираният аналгетичен фармацевтичен състав, в съответствие с настоящото изобретение включва като компонент А) особено за предпочитане (lR,2S,4R)-(-)-2-[N,N(диметиламиноетокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]хептан-2(Е)-бутендиоат (1 :1), който съдържа не повече от 0.2 % (lR,3S,4R)-(-)-3-[2-N,N-(guMemuAaMUHoemiL\)]-l,7,7-mpuMemuAбицикло[2.2.1]хептан-2-он-2-(Е)-бутендиоат (1 : 1).

(lR,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(guMemuAaMUHoemokcu)]-2-4>eHUA-1,7,7триметилбицикло[2.2.1]хептан с формула I или негова фармацевтично приемлиВа киселинна присъединителна сол която съдържа не повече от 0.2 % (lR,3S,4R)-(-)-3-[2-N,N-(guMemiL\aMUHoemuA)]-l,7,7триметилбицикло[2.2.1]хептан-2-он с формулата II или негова фармацевтично приемлива киселинна присъединителна сол както е описано в унгарска патентна заявка HU 1559/99.

Комбинираният аналгетичен фармацевтичен състав, в съответствие с настоящото изобретение включва като опиоиден тип аналгетик, за предпочитане, трамадол, кодеин, дихидрокодеин, налбуфин или бупренорфин или негова фармацевтично приемлива сол.

Комбинираният аналгетичен фармацевтичен състав, в съответствие с настоящото изобретение включВа като неопиоиден тип аналгетик, за предпочитане, ацетил салицилова киселина, парацетамол, аминофеназон, диклофенак, напроксен, ибупрофен, пироксикам или негова фармацевтично приемлива сол.

Комбинираният аналгетичен фармацевтичен състав, в съответствие с настоящото изобретение включва компонент А) и като компонент В) морфин или опиоиден тип аналгетик в тегловно съотношение 500 : 1, за предпочитане 100 : 1, особено за предпочитане 30 : 1.

Комбинираният аналгетичен фармацевтичен състав, в съответствие с настоящото изобретение Включва компонент А) и като компонент В) неопиоиден тип аналгетик В тегловно съотношение 1 : 500, за предпочитане 1 : 100, особено за предпочитане 1 : 30.

ДнеВната доза на комбинираният аналгетичен фармацевтичен състав, в съответствие с настоящото изобретение обикновено е 0.1 -150 mg/kg, за предпочитане 1 -150 mg/kg, особено за предпочитане 10 -150 mg/kg.

Терминът “фармацевтично приемлива киселинна присъединителна сол” се отнася за соли образувани с фармацевтично приемливи неорганични и органични киселини. За образуване на сол, например, могат да бъдат използвани солна киселина, бромоводород, сярна киселина, фосфорна киселина, млечна киселина, лимонена киселина, винена киселина, фумарова киселина, малеинова киселина, сукцинова киселина, бензенсулфонова киселина, р-толуенсулфонова киселина и други. (lR,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(guMemuAaMUHoemokcu)]-2^eHUA1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]хептан с формула I може да бъде особено изгодно използван под формата на фумарат, т.е. като (lR,2S,4R)-(-)2-[М,М-(диметиламиноетокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]хептан-2-(Е)-бутендиоат (1:1).

фармацевтичните състави в съответствие с настоящото изобретение могат да бъдат получени в галенични форми обикновено използвани във фармацевтичната индустрия. Съставите могат да бъдат твърди или течни (например, таблетки, покрити таблетки, дражета, капсули, разтвори и други), фармацевтичните състави могат да бъдат прилагани през устата или парентерално, за предпочитане през устата. Комбинираните фармацевтични състави в съответствие с настоящото изобретение могат да бъдат получени чрез процедури от фармацевтичната индустрия известни per se.

В съответствие с по-нататъшен аспект на настоящото изобретение е осигурен метод за получаването на комбинирани аналгетични фармацевтични състави, който включва смесване като компонент A) (lR,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(guMemuAaMUHoemokcu)]-2^eHUA1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]хептан или негова фармацевтично приемлива киселинна присъединителна сол и като компонент В) морфин, опиоиден тип аналгетик и/или неопиоиден тип аналгетик с инертни фармацевтично приемливи носители и/или допълнителни агенти и довеждане на сместа в галенична форма.

Още в съответствие с по-нататъшен аспект на настоящото изобретение е осигурено използването на комбинация включваща като компонент A) (lR,2S,4R)-(-)-2-[N,N(диметиламиноетокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]хептан или негова фармацевтично приемлива киселинна присъединителна сол и като компонент В) морфин, опиоиден тип аналгетик и/или неопиоиден тип аналгетик за облекчаване на болка.

Още в съответствие с по-нататъшен аспект на настоящото изобретение е осигурено използването на комбинация включваща като компонент A) (lR,2S,4R)-(-)-2-[N,N(диметиламиноетокси)]-2-фенил- 1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]хептан или негова фармацевтично приемлива киселинна присъединителна сол и като компонент В) морфин, опиоиден тип аналгетик и/или неопиоиден тип аналгетик за получаването на аналгетични фармацевтични състави.

Още в съответствие с по-нататъшен аспект на настоящото изобретение е осигурен метод за облекчаване на болка, който включва прилагане спрямо пациент в нужда от такова лечение на фармацевтично активна доза от комбинация включваща като компонент A) (lR,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(guMemuAaMUHoemokcu)]-2фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]хептан или негова фармацевтично приемлива киселинна присъединителна сол и като компонент В) морфин, опиоиден тип аналгетик и/или неопиоиден тип аналгетик.

Още В съответствие с по-нататъшен аспект на настоящото изобретение е осигурено използването на (lR,2S,4R)-(-)-2[М,№(диметиламиноетокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]хептан или негова фармацевтично приемлива киселинна присъединителна сол за увеличаване на ефекта на морфина.

Силата на аналгетичното Въздействие на морфина чрез дерамциклана е показана върху мишка чрез теста на горещата плоча. Използва се модифициран метод на Eddy et al. (Eddy, N. В., Leimback, D., Synthetic Analgasics II. Dithienylbutenil and Dithienylbutylamines. J. Pharmacol. Exp. Ther. 107: p. 385-393, 1953). Мъжка мишка NMRI (20-25 g телесно тегло) се пуска върху гореща плоча (56 ± 0,5 °C) и се измерва изтеклото латентно време докато си ближе предните лапи. Времето за реакция се изследва двукратно преди обработване. Животните се изоставят ако първото основно латентно време > 5 секунди, или разликата между двете контролни измервания е по-голяма от 3 секунди. Мишките се обработват с физиологичен разтвор или с морфин НС1 1 mg/kg подкожно и в същото време с вехикулум или с дерамциклан или буспирон, НС1 30 mg/kg интраперитонеално, съответно. След обработването (15, 30, 45 и 60 минути) времето за реакция се измерва отново. Животните се разглеждат като положителни ако полученото време за реакция се е увеличило 2.5 пъти при най-малко двукратно сравняване с техните първи контролни стойности. Извършва се статистически анализ като се използва метода “chi-square”. Резултатите са показани в таблица 1.

Таблица 1

ВъздейсшВияша на дерамциклан и буспирон Върху морфиноВа аналгезия на мишка по теста гореща плоча

Обработване	Позитивни/обработени животни	Ефект %
Физиологичен разтвор sc.+ 0.4% метил целулоза ip.	0/10	0
физиологичен разтвор sc.+ Дерамциклан-30 mg/kg ip.	0/10	0
Морфин НС1-1 mg/kg sc.+ 0.4% метил целулоза ip.	0/10	0
Морфин HCI-1 mg/kg sc. + Дерамциклан-30 mg/kg ip.	* 6/10	60
Физиологичен разтвор sc.+ Физиологичен разтвор ip.	0/10	0
физиологичен разтвор sc.+ Буспирон НС1 -30 mg/kg ip.	0/10	0
Морфин HCI-1 mg/kg sc.+ физиологичен разтвор ip.	0/10	0
Морфин HCI-1 mg/kg sc. + Буспирон НС1 -30 mg/kg ip.	1/10	10

* р < 0,05

Humo морфин HCI 1 mg/kg sc., нито дерамциклан 30 mg/kg ip., нито буспирон HCI 30 mg/kg ip. самостоятелно причиняват аналгезия в този тест. Изненадващо, ако неефективните дози на морфин HCI (1 mg/kg sc.) и дерамциклан (30 mg/kg ip.) се прилагат в едно й също време, след това аналгетичният ефект на тази комбинация е статистически значителен. Анксиолитичният буспирон не влияе на аналгетичния ефект на морфина.

Тези резултати доказват, че силата на аналгетичния ефект на морфина чрез дерамциклана е изненадващ понеже не следва от неговия анксиолитичен ефект. Това също се набляга чрез експерименталното удостоверено наблюдение в съответстВие с което нито дерамциклана, нито буспирона притежава аналгетичен ефект сам по себе си.

Claims (13)

1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

   1. Комбиниран аналгетичен фармацевтичен състав, който включва като компонент A) (lR,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(guMemuAаминоетокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]хептан или негова фармацевтично приемлива кисела присъединителна сол и като компонент В) морфин, опиоиден тип аналгетик и/или неопиоиден тип аналгетик в смес с подходящи фармацевтични носители и/или допълнителни агенти.
2. 2. Комбиниран фармацевтичен състав, в съответствие с претенция 1, включващ като компонент A) (lR,2S,4R)-(-)-2-[N,N(диметиламиноетокси)]-2-фенил-1,7,7-триметил-бицикло[2.2.1]хептан-2(Е)-бутендиоат (1 : 1).
3. 3. Комбиниран фармацевтичен състав, в съответствие с претенция 1, включващ като компонент A) (lR,2S,4R)-(-)-2-[N,N(диметиламиноетокси)]-2-фенил-1,7,7-триметил-бицикло[2.2.1]хептан с формула или негова фармацевтично приемлива киселинна присъединителна сол която съдържа не повече от 0.2 % (lR,3S,4R)-(-)-3-[2-N,N(диметиламиноетил)]-1,7,7-триметил-бицикло[2.2.1]хептан-2-он с формулата (II) или негова фармацевтично приемлива киселинна присъединителна сол.
4. 4. Комбиниран фармацевтичен състав, в съответствие с претенция 3, включващ като компонент A) (lR,2S,4R)-(-)-2-[N,N(диметиламиноетокси)]-2-фенил-1,7,7-триметил-бицикло[2.2.1]хептан-2(Е)-бутендиоат (1 :1), който съдържа не повече от 0.2 % (lR,3S,4R)-(-)-3-[2-N,N-(guMemuAaMUHoemuA)]-l,7,7-mpuMemuAбицикло[2.2.1]хептан-2-он-2-(Е)-бутендиоат (1 : 1).
5. 5. Комбиниран фармацевтичен състав, в съответствие с всяка от претенции 1-4, включващ като опиоиден тип аналгетика [компонент В] трамадол, кодеин, дихидрокодеин, налбуфин или бупренорфин или негова фармацевтично приемлива сол.
6. 6. Комбиниран фармацевтичен състав, в съответствие с всяка от претенции 1-4, включващ като неопиоиден тип аналгетик [компонент В] ацетил салицилова киселина, парацетамол, аминофеназон, диклофенак, напроксен, ибупрофен, пироксикам или негова фармацевтично приемлива сол.
7. 7. Комбиниран фармацевтичен състав, в съответствие с всяка от претенции 1-6, включващ компонент А) и като компонент

   I

   В) морфин или опиоиден тип аналгетик В тегловно съотношение 500 :

   1, за предпочитане 100 : 1, особено за предпочитане 30 : 1.
8. 8. Комбиниран фармацевтичен състав, в съответствие с всяка от претенции 1-6, включващ компонент А) и като компонент В) неопиоиден тип аналгетик в тегловно съотношение 1 : 500, за предпочитане 1 : 100, особено за предпочитане 1 : 30.
9. 9. Метод за получаване на комбинирани аналгетични фармацевтични състави, който Включва смесване като компонент

   A) (lR,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(guMemuAaMuHoemokcu)]-2^eHUA-l,7,7триметилбицикло[2.2.1]хептан или негова фармацевтично приемлива киселинна присъединителна сол и като компонент В) морфин, опиоиден тип аналгетик и/или неопиоиден тип аналгетик с инертни фармацевтично приемливи носители и/или допълнителни агенти и довеждане на сместа в галенична форма.
10. 10. Използване на комбинация включваща като компонент

    А) (1 R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(guMemuAaMUHoemokcu)]-2^eHUA-l ,7,7триметилбицикло[2.2.1]хептан или негова фармацевтично приемлива кисела присъединителна сол и като компонент В) морфин, опиоиден тип аналгетик и/или неопиоиден тип аналгетик за облекчаване на болка.
11. 11. Използване на комбинация включваща като компонент

    A) (lR,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(guMemuAaMUHoemokcu)]-2-4>eHUA- l ,7,7триметилбицикло[2.2.1]хептан или негова фармацевтично приемлива кисела присъединителна сол и като компонент В) морфин, опиоиден тип аналгетик и/или неопиоиден тип аналгетик за получаване на аналгетични фармацевтични състави.
12. 12. Метод за облекчаване на болка който включва прилагане спрямо пациент в нужда от такова лечение на фармацевтично активна доза от комбинация включваща като компонент A) (1 R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(guMemiL-\aMUHoemokcu)]-2^eHUA-l,7,7триметилбицикло[2.2.1]хептан или негова фармацевтично приемлива кисела присъединителна сол и като компонент В) морфин, опиоиден тип аналгетик и/или неопиоиден тип аналгетик.
13. 13. Използване на (lR,2S,4R)-(-)-2-[N,N(диметиламиноетокси)]-2-фенил- 1,7,7-триметилбицикло[2.2. Цхептан или негова фармацевтично приемлива кисела присъединителна сол за увеличаване на ефекта на морфина.