BG109702A

BG109702A - Combination of deramciclane and opioids as analgesics

Info

Publication number: BG109702A
Application number: BG109702A
Authority: BG
Inventors: Istvan Gacsalyi; Gabor Gigler; Gabor Harsing; Gyorgy Levay; Gabor Szenasi
Original assignee: Egis Gyogyszergyar Nyrt
Priority date: 2006-10-12
Filing date: 2006-10-12
Publication date: 2007-06-29

Abstract

The invention relates to a combined analgesic pharmaceutical composition, which comprises as component A)-(1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(dimethylaminoethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptane ora pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, and as component B) morphine, an opioide type analgesic and/or non-opioide type analgesic in admixture with suitable pharmaceutical carriers and/or auxiliary agents. Deramciclane increases the analgesic effect of morphine.

Description

Област на изобретениетоFIELD OF THE INVENTION

Изобретението се отнася до комбиниран аналгетичен фармацевтичен състав.The invention relates to a combined analgesic pharmaceutical composition.

Предшестващо състояние на техниката (lR,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(guMemuAaMUHoemokcu)]-2^eHUA-l,7,7триметилбицикло[2.2.1]хептан с формулаBACKGROUND OF THE INVENTION (1R, 2S, 4R) - (-) - 2- [N, N- (guMemuAaMUHoemokcu)] - 2 ^ eHUA-1,7,7 trimethylbicyclo [2.2.1] heptane of formula

0) (международно несобствено наименование: дерамциклан) е анксиолитичен фармацевтично активен компонент, който спада към общата формула на HU 179,174. Получаването на дерамциклана е описано в HU 212,574.0) (international name: deramcyclan) is an anxiolytic pharmaceutically active ingredient that falls within the general formula of HU 179,174. The preparation of deramcyclan is described in HU 212,574.

Дерамцикланът показва значителни въздействия на различни животински модели с потиснатост и стрес. В теста на Vogel при наложително пиене, дерамцикланът е активен при 1 и 10 mg/kg след приложение през устата [ Gacsalyi et al., Receptor binding profiel and anxiolytic activity of deramciclane (EGIS - 3886) in animal models, Drug Dev. Res. 40: p. 338 - 348, (1997)]. В социален модел на Взаимодействие, времето на изразходване на съединението се увеличава със социалното взаимодействие след еднократно лечение през устата с 0.7 mg/kg. В модела светло - тъмно [Grawley, J.N. Neuropharmacological specifity of a simple model of anxiety for the behavioural actions of benzodiazepine, Pharmacol. Biochem. Behavior, 15: p. 695 - 699 (1981)] осигурения дерамциклан е активен при единична доза през устата от 3 mg/kg sc. В покрит с мрамор модел [Вгоеккатр, C.L. et al, Mayor Tranquilizers Can Be Distinguished from Minor Tranquillisers on the Basis of Effects on Marble Burying and Swim-Induced Grooming in Mice. Eur. J. Pharmacol. 126: p. 223 - 229, (1986)] молекулата е активна при 10 и 30 mg/kg след лечение през устата. Дерамцикланът не притежава аналгетична активност при горе споменатите дози.Deramcyclan shows significant effects of various animal models with depression and stress. In the Vogel urgent drinking test, dermamyclan was active at 1 and 10 mg / kg after oral administration [Gacsalyi et al., Receptor binding profiel and anxiolytic activity of deramciclane (EGIS - 3886) in animal models, Drug Dev. Really. 40: p. 338 - 348 (1997)]. In the Social Interaction model, the time of compound consumption increases with social interaction after single oral treatment with 0.7 mg / kg. In the model light-dark [Grawley, J.N. Neuropharmacological specificity of a simple model of anxiety for the behavioral actions of benzodiazepines, Pharmacol. Biochem. Behavior, 15: p. 695-699 (1981)] the ensured dermacyclan is active at a single oral dose of 3 mg / kg sc. The marble-covered model [Vgoekkatr, C.L. et al, Mayor Tranquilizers Can Be Distinguished from Minor Tranquillisers on Basis of Effects on Marble Burying and Swim-Induced Grooming in Mice. Eur. J. Pharmacol. 126: p. 223-229, (1986)] the molecule is active at 10 and 30 mg / kg after oral treatment. Deramcyclane has no analgesic activity at the doses mentioned above.

Допълнително към аналгетичната си сила, за нещастие, морфинът има многобройни странични ефекти, които ограничават терапевтичното му използване. Тези странични ефекти са търпимост, психична и физиологична зависимост, и понякога, фатално понижение на дишането.In addition to its analgesic strength, unfortunately, morphine has numerous side effects that limit its therapeutic use. These side effects are tolerance, mental and physiological dependence, and sometimes, a fatal decrease in breathing.

Целта на настоящото изобретение е да се подобри медициВският продукт, който усилва аналгетичният ефект на морфина.It is an object of the present invention to improve a medicinal product that enhances the analgesic effect of morphine.

По-нататъшна цел на настоящото изобретение е да се усъвършенства фармацевтичният продукт, който има аналгеничен ефект.It is a further object of the present invention to improve a pharmaceutical product having an analgesic effect.

Горните цели се постигат чрез развитието на комбиниран медицински продукт съгласно настоящото съединение.The above objectives are achieved by the development of a combination medicinal product according to the present compound.

Изобретението се основава на наблюдението, че (lR,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(guMemuAaMUHoemokcu)]-2^eHUA- 1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]хептан с формула I и негови фармацевтично приемливи киселинни присъединителни соли усилват аналгетичното действие на морфина.The invention is based on the observation that (1R, 2S, 4R) - (-) - 2- [N, N- (guMemuAaMUHoemokcu)] - 2 ^ eHUA-1,7,7-trimethylbicyclo [2.2.1] heptane of formula I and its pharmaceutically acceptable acid addition salts enhance the analgesic action of morphine.

По-нататъшна основа на настоящото изобретение еA further basis of the present invention is

наблюдението, че комбинация от (lR,2S,4R)-(-)-2-[N,N(диметиламиноетокси)]-2-фенил- 1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]хептан с формула I и негови фармацевтично приемливи киселинни присъединителни соли с морфин, опиоиден тип аналгетици и/или друг тип аналгетици, има очебиеща аналгетична ефикасност.the observation that a combination of (1R, 2S, 4R) - (-) - 2- [N, N (dimethylaminoethoxy)] -2-phenyl-1,7,7-trimethylbicyclo [2.2.1] heptane of formula I and its pharmaceutically acceptable acid addition salts with morphine, opioid analgesics and / or other analgesics have obvious analgesic efficacy.

Морфин усилващият ефект на дерамциклана, от терапевтична гледна точка, е много изгодно понеже чрез тоВа средство ефективната доза на морфина може да бъде намалена, което дава като резултат по-малко нежелателни странични ефекти.From a therapeutic point of view, the morphine enhancing effect of dermacyclan is very advantageous, because by this means the effective dose of morphine can be reduced, resulting in fewer undesirable side effects.

Комбинацията от дерамциклан с ниски дози морфин е благотВорна В следните отношения:The combination of low-dose morphine dermacyclan is beneficial in the following ways:

1. Веднъж ще бъде способна за успешно използване на морфин В ниски дози, при които няма Въздействие и следователно не се случват странични ефекти ( таблица 1). В комбинация с дерамциклан, се осъществява аналгетичния ефект и съществува усилване без злоупотреба на потенциала (не се злоупотребява с потенциала на дерамциклана).1. Will once be able to successfully use low-dose, morphine-free morphine and therefore no side effects (Table 1). In combination with deramcyclan, the analgesic effect is realized and there is an enhancement without abuse of the potential (does not abuse the potential of the deramcyclan).

2. Ако се използваш дозите на морфина, при които са изразени аналгетичните ефекти ( например при терапия на рак), дерамцикланът по-нататък ще усили аналгетичния ефект на морфина. Това означава, че за да достигне същия аналгетичен ефект човек може да използва ниски дози морфин с по-малко странични ефекти.2. If you use doses of morphine that have analgesic effects (for example, in cancer therapy), deramcyclan will further enhance the analgesic effect of morphine. This means that to achieve the same analgesic effect one can use low doses of morphine with fewer side effects.

3. При пациенти където вече е развита морфинова поносимост, в комбинация с дерамциклан дозите на морфин могат да бъдат намалени и/или да не се увеличават по-нататък.3. In patients where morphine tolerance has already been developed, in combination with deramcyclan, doses of morphine may be reduced and / or not increased further.

Настоящото изобретение се отнася до комбинирани фармацевтични състави за лечение на болка и предотвратяване на симптоми на отдръпване от морфин.The present invention relates to combination pharmaceutical compositions for treating pain and preventing symptoms of withdrawal from morphine.

Същност на изобретениетоSUMMARY OF THE INVENTION

В съответствие с настоящото изобретение е осигурен комбиниран аналгетичен фармацевтичен състав, който включва като компонент А) (1К,28,4К)-(-)-2-[Н,М-(диметиламиноетокси)]-2-фенил-1,7,7триметилбицикло[2.2.1]хептан или негова фармацевтично приемлиВа кисела присъединителна сол и като компонент В) морфин, опиоиден тип аналгетик и/или неопиоиден тип аналгетик в смес с подходящи фармацевтични носители и/или допълнителни агенти.In accordance with the present invention, a combination analgesic pharmaceutical composition is provided which includes as component A) (1K, 28,4K) - (-) - 2- [H, N - (dimethylaminoethoxy)] -2-phenyl-1,7, 7 trimethylbicyclo [2.2.1] heptane or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof and as component B) morphine, an opioid type analgesic and / or a non-opioid type analgesic in admixture with suitable pharmaceutical carriers and / or additional agents.

Подробно описание на изобретениетоDetailed description of the invention

Комбинираният аналгетичен фармацевтичен състав, в съответствие с настоящото изобретение включва като компонент А) за предпочитане (lR,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(guMemuAaMUHoemokcu)]-2фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]хептан-2-(Е)-бутендиоат (1 : 1).The combined analgesic pharmaceutical composition according to the present invention includes as component A) preferably (1R, 2S, 4R) - (-) - 2- [N, N- (guMemuAaMUHoemokcu)] -2phenyl-1,7,7-trimethylbicyclo [2.2.1] heptane-2- (E) -butenedioate (1: 1).

Комбинираният аналгетичен фармацевтичен състав, в съответствие с настоящото изобретение включва като компонент А) особено за предпочитане (lR,2S,4R)-(-)-2-[N,N(диметиламиноетокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]хептан с формула I или негова фармацевтично приемлива киселинна присъединителна сол която съдържа не повече от 0.2 % (1R,3S,4R)(-)-3-[2-М^-(диметиламиноетил)]-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]хептан-2он с формулатаThe combined analgesic pharmaceutical composition according to the present invention includes as component A) particularly preferably (1R, 2S, 4R) - (-) - 2- [N, N (dimethylaminoethoxy)] -2-phenyl-1,7,7 -trimethylbicyclo [2.2.1] heptane of formula I or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof which contains not more than 0.2% (1R, 3S, 4R) (-) - 3- [2-N- (dimethylaminoethyl)] - 1 , 7,7-trimethylbicyclo [2.2.1] heptan-2one of the formula

или негова фармацевтично приемлива киселинна присъединителна сол.or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.

Комбинираният аналгетичен фармацевтичен състав, в съответствие с настоящото изобретение включва като компонент А) особено за предпочитане (lR,2S,4R)-(-)-2-[N,N(диметиламиноетокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]хептан-2(Е)-бутендиоат (1 :1), който съдържа не повече от 0.2 % (lR,3S,4R)-(-)-3-[2-N,N-(guMemuAaMUHoemiL\)]-l,7,7-mpuMemuAбицикло[2.2.1]хептан-2-он-2-(Е)-бутендиоат (1 : 1).The combined analgesic pharmaceutical composition according to the present invention includes as component A) particularly preferably (1R, 2S, 4R) - (-) - 2- [N, N (dimethylaminoethoxy)] -2-phenyl-1,7,7 -trimethylbicyclo [2.2.1] heptane-2 (E) -butenedioate (1: 1) containing not more than 0.2% (1R, 3S, 4R) - (-) - 3- [2-N, N- ( gememuAuMuHoemiL \)] - 1, 7,7-mpuMemuAbicyclo [2.2.1] heptan-2-one-2- (E) -butenedioate (1: 1).

(lR,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(guMemuAaMUHoemokcu)]-2-4>eHUA-1,7,7триметилбицикло[2.2.1]хептан с формула I или негова фармацевтично приемлиВа киселинна присъединителна сол която съдържа не повече от 0.2 % (lR,3S,4R)-(-)-3-[2-N,N-(guMemiL\aMUHoemuA)]-l,7,7триметилбицикло[2.2.1]хептан-2-он с формулата II или негова фармацевтично приемлива киселинна присъединителна сол както е описано в унгарска патентна заявка HU 1559/99.(1R, 2S, 4R) - (-) - 2- [N, N- (guMemAaMUHoemokcu)] - 2-4> eHUA-1,7,7 trimethylbicyclo [2.2.1] heptane of formula I or its pharmaceutically acceptable acid addition salt containing not more than 0.2% (1R, 3S, 4R) - (-) - 3- [2-N, N- (guMemyl) amino]] -1,7,7-trimethylbicyclo [2.2.1] heptan-2- he of formula II or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof as described in Hungarian patent application HU 1559/99.

Комбинираният аналгетичен фармацевтичен състав, в съответствие с настоящото изобретение включва като опиоиден тип аналгетик, за предпочитане, трамадол, кодеин, дихидрокодеин, налбуфин или бупренорфин или негова фармацевтично приемлива сол.The combination analgesic pharmaceutical composition according to the present invention includes as an opioid type analgesic, preferably tramadol, codeine, dihydrocodeine, nalbuphine or buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Комбинираният аналгетичен фармацевтичен състав, в съответствие с настоящото изобретение включВа като неопиоиден тип аналгетик, за предпочитане, ацетил салицилова киселина, парацетамол, аминофеназон, диклофенак, напроксен, ибупрофен, пироксикам или негова фармацевтично приемлива сол.The combination analgesic pharmaceutical composition according to the present invention includes as a non-opioid type analgesic, preferably acetyl salicylic acid, paracetamol, aminophenazone, diclofenac, naproxen, ibuprofen, piroxicam or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Комбинираният аналгетичен фармацевтичен състав, в съответствие с настоящото изобретение включва компонент А) и като компонент В) морфин или опиоиден тип аналгетик в тегловно съотношение 500 : 1, за предпочитане 100 : 1, особено за предпочитане 30 : 1.The combination analgesic pharmaceutical composition according to the present invention includes component A) and as component B) morphine or opioid type analgesic in a weight ratio of 500: 1, preferably 100: 1, especially preferably 30: 1.

Комбинираният аналгетичен фармацевтичен състав, в съответствие с настоящото изобретение Включва компонент А) и като компонент В) неопиоиден тип аналгетик В тегловно съотношение 1 : 500, за предпочитане 1 : 100, особено за предпочитане 1 : 30.The combined analgesic pharmaceutical composition of the present invention includes component A) and component B) a non-opioid type analgesic in a weight ratio of 1: 500, preferably 1: 100, especially preferably 1: 30.

ДнеВната доза на комбинираният аналгетичен фармацевтичен състав, в съответствие с настоящото изобретение обикновено е 0.1 -150 mg/kg, за предпочитане 1 -150 mg/kg, особено за предпочитане 10 -150 mg/kg.The daily dose of the combination analgesic pharmaceutical composition according to the present invention is generally 0.1-150 mg / kg, preferably 1 -150 mg / kg, especially preferably 10-150 mg / kg.

Терминът “фармацевтично приемлива киселинна присъединителна сол” се отнася за соли образувани с фармацевтично приемливи неорганични и органични киселини. За образуване на сол, например, могат да бъдат използвани солна киселина, бромоводород, сярна киселина, фосфорна киселина, млечна киселина, лимонена киселина, винена киселина, фумарова киселина, малеинова киселина, сукцинова киселина, бензенсулфонова киселина, р-толуенсулфонова киселина и други. (lR,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(guMemuAaMUHoemokcu)]-2^eHUA1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]хептан с формула I може да бъде особено изгодно използван под формата на фумарат, т.е. като (lR,2S,4R)-(-)2-[М,М-(диметиламиноетокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]хептан-2-(Е)-бутендиоат (1:1).The term "pharmaceutically acceptable acid addition salt" refers to salts formed with pharmaceutically acceptable inorganic and organic acids. For salt formation, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like can be used. (1R, 2S, 4R) - (-) - 2- [N, N- (guMemuAaMUHoemokcu)] - 2 ^ eHUA1,7,7-trimethylbicyclo [2.2.1] heptane of formula I can be particularly advantageously used in the form of fumarate, i. such as (1R, 2S, 4R) - (-) 2- [N, N- (dimethylaminoethoxy)] -2-phenyl-1,7,7-trimethylbicyclo [2.2.1] heptane-2- (E) -butenedioate ( 1: 1).

фармацевтичните състави в съответствие с настоящото изобретение могат да бъдат получени в галенични форми обикновено използвани във фармацевтичната индустрия. Съставите могат да бъдат твърди или течни (например, таблетки, покрити таблетки, дражета, капсули, разтвори и други), фармацевтичните състави могат да бъдат прилагани през устата или парентерално, за предпочитане през устата. Комбинираните фармацевтични състави в съответствие с настоящото изобретение могат да бъдат получени чрез процедури от фармацевтичната индустрия известни per se.The pharmaceutical compositions according to the present invention can be prepared in galenical forms commonly used in the pharmaceutical industry. The compositions may be solid or liquid (e.g., tablets, coated tablets, dragees, capsules, solutions and the like), the pharmaceutical compositions may be administered orally or parenterally, preferably orally. The combined pharmaceutical compositions according to the present invention can be prepared by procedures in the pharmaceutical industry known per se.

В съответствие с по-нататъшен аспект на настоящото изобретение е осигурен метод за получаването на комбинирани аналгетични фармацевтични състави, който включва смесване като компонент A) (lR,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(guMemuAaMUHoemokcu)]-2^eHUA1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]хептан или негова фармацевтично приемлива киселинна присъединителна сол и като компонент В) морфин, опиоиден тип аналгетик и/или неопиоиден тип аналгетик с инертни фармацевтично приемливи носители и/или допълнителни агенти и довеждане на сместа в галенична форма.In accordance with a further aspect of the present invention, there is provided a method for the preparation of combined analgesic pharmaceutical compositions which comprises mixing as component A) (1R, 2S, 4R) - (-) - 2- [N, N- (guMemuAaMUHoemokcu) ] -2 ^ eHUA1,7,7-trimethylbicyclo [2.2.1] heptane or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof and as component B) morphine, an opioid type analgesic and / or a non-opioid type analgesic with inert pharmaceutically acceptable carriers and / or additional agents and bringing the mixture to a galenical form.

Още в съответствие с по-нататъшен аспект на настоящото изобретение е осигурено използването на комбинация включваща като компонент A) (lR,2S,4R)-(-)-2-[N,N(диметиламиноетокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]хептан или негова фармацевтично приемлива киселинна присъединителна сол и като компонент В) морфин, опиоиден тип аналгетик и/или неопиоиден тип аналгетик за облекчаване на болка.Still in accordance with a further aspect of the present invention there is provided the use of a combination comprising as component A) (1R, 2S, 4R) - (-) - 2- [N, N (dimethylaminoethoxy)] -2-phenyl-1, 7,7-trimethylbicyclo [2.2.1] heptane or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof and as component B) morphine, an opioid analgesic and / or a non-opioid analgesic for pain relief.

Още в съответствие с по-нататъшен аспект на настоящото изобретение е осигурено използването на комбинация включваща като компонент A) (lR,2S,4R)-(-)-2-[N,N(диметиламиноетокси)]-2-фенил- 1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]хептан или негова фармацевтично приемлива киселинна присъединителна сол и като компонент В) морфин, опиоиден тип аналгетик и/или неопиоиден тип аналгетик за получаването на аналгетични фармацевтични състави.Still in accordance with a further aspect of the present invention there is provided the use of a combination comprising as component A) (1R, 2S, 4R) - (-) - 2- [N, N (dimethylaminoethoxy)] -2-phenyl-1, 7,7-trimethylbicyclo [2.2.1] heptane or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof and as component B) morphine, an opioid analgesic and / or a non-opioid analgesic for the preparation of analgesic pharmaceutical compositions.

Още в съответствие с по-нататъшен аспект на настоящото изобретение е осигурен метод за облекчаване на болка, който включва прилагане спрямо пациент в нужда от такова лечение на фармацевтично активна доза от комбинация включваща като компонент A) (lR,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(guMemuAaMUHoemokcu)]-2фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]хептан или негова фармацевтично приемлива киселинна присъединителна сол и като компонент В) морфин, опиоиден тип аналгетик и/или неопиоиден тип аналгетик.Still in accordance with a further aspect of the present invention there is provided a method of pain relief that includes administering to a patient in need of such treatment a pharmaceutically active dose of a combination comprising component A) (1R, 2S, 4R) - (- ) -2- [N, N- (guMemuAaMUHoemokcu)] -2phenyl-1,7,7-trimethylbicyclo [2.2.1] heptane or its pharmaceutically acceptable acid addition salt and as component B) morphine, an opioid type analgesic and / or opioid type of analgesic.

Още В съответствие с по-нататъшен аспект на настоящото изобретение е осигурено използването на (lR,2S,4R)-(-)-2[М,№(диметиламиноетокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]хептан или негова фармацевтично приемлива киселинна присъединителна сол за увеличаване на ефекта на морфина.In accordance with a further aspect of the present invention, the use of (1R, 2S, 4R) - (-) - 2 [N, (dimethylaminoethoxy)] - 2-phenyl-1,7,7-trimethylbicyclo [2.2 .1] heptane or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof to increase the effect of morphine.

Силата на аналгетичното Въздействие на морфина чрез дерамциклана е показана върху мишка чрез теста на горещата плоча. Използва се модифициран метод на Eddy et al. (Eddy, N. В., Leimback, D., Synthetic Analgasics II. Dithienylbutenil and Dithienylbutylamines. J. Pharmacol. Exp. Ther. 107: p. 385-393, 1953). Мъжка мишка NMRI (20-25 g телесно тегло) се пуска върху гореща плоча (56 ± 0,5 °C) и се измерва изтеклото латентно време докато си ближе предните лапи. Времето за реакция се изследва двукратно преди обработване. Животните се изоставят ако първото основно латентно време > 5 секунди, или разликата между двете контролни измервания е по-голяма от 3 секунди. Мишките се обработват с физиологичен разтвор или с морфин НС1 1 mg/kg подкожно и в същото време с вехикулум или с дерамциклан или буспирон, НС1 30 mg/kg интраперитонеално, съответно. След обработването (15, 30, 45 и 60 минути) времето за реакция се измерва отново. Животните се разглеждат като положителни ако полученото време за реакция се е увеличило 2.5 пъти при най-малко двукратно сравняване с техните първи контролни стойности. Извършва се статистически анализ като се използва метода “chi-square”. Резултатите са показани в таблица 1.The strength of the analgesic effect of morphine through dermacyclan is indicated on a mouse by the hot plate test. A modified method of Eddy et al. (Eddy, N. V., Leimback, D., Synthetic Analgasics II. Dithienylbutenyl and Dithienylbutylamines. J. Pharmacol. Exp. Ther. 107: p. 385-393, 1953). NMRI male mice (20-25 g body weight) were placed on a hot plate (56 ± 0.5 ° C) and the elapsed latency time was measured while approaching their front paws. The reaction time was examined twice before processing. Animals are abandoned if the first major latency time> 5 seconds, or the difference between the two control measurements is greater than 3 seconds. Mice were treated with saline or with morphine HCl 1 mg / kg subcutaneously and at the same time with vehicle or dermacyclan or buspirone, HCl 30 mg / kg intraperitoneally, respectively. After treatment (15, 30, 45 and 60 minutes), the reaction time was measured again. Animals are considered positive if the response time obtained has increased 2.5-fold, at least twice as compared to their first control values. Statistical analysis is performed using the chi-square method. The results are shown in Table 1.

Таблица 1Table 1

ВъздейсшВияша на дерамциклан и буспирон Върху морфиноВа аналгезия на мишка по теста гореща плочаEffect of Morphine Dermacyclan and Buspirone on Mouse Analgesia Hot Test Plate

Обработване Processing Позитивни/обработени животни Positive / treated animals Ефект % The effect % Физиологичен разтвор sc.+ 0.4% метил целулоза ip. Saline sc. + 0.4% methyl cellulose ip. 0/10 0/10 0 0 физиологичен разтвор sc.+ Дерамциклан-30 mg/kg ip. saline solution sc. + Deramcyclan-30 mg / kg ip. 0/10 0/10 0 0 Морфин НС1-1 mg/kg sc.+ 0.4% метил целулоза ip. Morphine HCl-1 mg / kg sc. + 0.4% methyl cellulose ip. 0/10 0/10 0 0 Морфин HCI-1 mg/kg sc. + Дерамциклан-30 mg/kg ip. Morphine HCI-1 mg / kg sc. + Dermamyclan-30 mg / kg ip. * 6/10 * 6/10 60 60 Физиологичен разтвор sc.+ Физиологичен разтвор ip. Saline sc. + Saline ip. 0/10 0/10 0 0 физиологичен разтвор sc.+ Буспирон НС1 -30 mg/kg ip. saline solution + Buspirone HCl -30 mg / kg ip. 0/10 0/10 0 0 Морфин HCI-1 mg/kg sc.+ физиологичен разтвор ip. Morphine HCl-1 mg / kg sc. + Saline ip. 0/10 0/10 0 0 Морфин HCI-1 mg/kg sc. + Буспирон НС1 -30 mg/kg ip. Morphine HCI-1 mg / kg sc. + Buspirone HC1 -30 mg / kg ip. 1/10 1/10 10 10

* р < 0,05* p <0.05

Humo морфин HCI 1 mg/kg sc., нито дерамциклан 30 mg/kg ip., нито буспирон HCI 30 mg/kg ip. самостоятелно причиняват аналгезия в този тест. Изненадващо, ако неефективните дози на морфин HCI (1 mg/kg sc.) и дерамциклан (30 mg/kg ip.) се прилагат в едно й също време, след това аналгетичният ефект на тази комбинация е статистически значителен. Анксиолитичният буспирон не влияе на аналгетичния ефект на морфина.Humo morphine HCI 1 mg / kg sc., Neither deramcyclan 30 mg / kg ip., Nor buspirone HCI 30 mg / kg ip. self-cause analgesia in this test. Surprisingly, if the ineffective doses of HCI morphine (1 mg / kg sc.) And deramcyclan (30 mg / kg ip.) Are administered at the same time, then the analgesic effect of this combination is statistically significant. Anxiolytic buspirone does not affect the analgesic effect of morphine.

Тези резултати доказват, че силата на аналгетичния ефект на морфина чрез дерамциклана е изненадващ понеже не следва от неговия анксиолитичен ефект. Това също се набляга чрез експерименталното удостоверено наблюдение в съответстВие с което нито дерамциклана, нито буспирона притежава аналгетичен ефект сам по себе си.These results prove that the strength of the analgesic effect of morphine via dermacyclan is surprising because it does not follow from its anxiolytic effect. This is also emphasized by experimentally verified monitoring, in accordance with which neither deramcyclan nor buspirone has an analgesic effect per se.

Claims

Patent Claims

A combined analgesic pharmaceutical composition comprising as component A) (1R, 2S, 4R) - (-) - 2- [N, N- (guMemuAaminoethoxy)] -2-phenyl-1,7,7-trimethylbicyclo [2.2 .1] heptane or its pharmaceutically acceptable acid addition salt and as component B) morphine, opioid analgesic and / or non-opioid analgesic in admixture with suitable pharmaceutical carriers and / or additional agents.

A combined pharmaceutical composition according to claim 1 comprising as component A) (1R, 2S, 4R) - (-) - 2- [N, N (dimethylaminoethoxy)] - 2-phenyl-1,7,7- trimethyl-bicyclo [2.2.1] heptane-2 (E) -butenedioate (1: 1).

A combined pharmaceutical composition according to claim 1 comprising as component A) (1R, 2S, 4R) - (-) - 2- [N, N (dimethylaminoethoxy)] -2-phenyl-1,7,7- trimethyl-bicyclo [2.2.1] heptane of the formula or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof which contains not more than 0.2% (1R, 3S, 4R) - (-) - 3- [2-N, N (dimethylaminoethyl)] - 1,7,7-trimethyl-bicyclo [2.2.1] heptan-2-one of formula (II) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.

A combination pharmaceutical composition according to claim 3, comprising as component A) (1R, 2S, 4R) - (-) - 2- [N, N (dimethylaminoethoxy)] -2-phenyl-1,7,7- trimethyl-bicyclo [2.2.1] heptane-2 (E) -butenedioate (1: 1) containing not more than 0.2% (1R, 3S, 4R) - (-) - 3- [2-N, N- (guMemuAuMoHoemuA)] - 1, 7,7-mpuMemuAbicyclo [2.2.1] heptan-2-one-2- (E) -butenedioate (1: 1).

A combined pharmaceutical composition according to any one of claims 1-4, comprising as an opioid type analgesic [component B] tramadol, codeine, dihydrocodeine, nalbuphine or buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

A combined pharmaceutical composition according to any one of claims 1-4, comprising as a non-opioid type analgesic [component B] acetyl salicylic acid, paracetamol, aminophenazone, diclofenac, naproxen, ibuprofen, piroxicam or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

A combination pharmaceutical composition according to any one of claims 1-6 comprising component A) and as a component

I

C) morphine or opioid type analgesic In a weight ratio of 500:

1, preferably 100: 1, especially preferably 30: 1.

A combined pharmaceutical composition according to any one of claims 1-6 comprising component A) and as component B) a non-opioid type analgesic in a weight ratio of 1: 500, preferably 1: 100, especially preferably 1: 30.

9. A method for the preparation of combined analgesic pharmaceutical compositions, which includes mixing as a component

A) (1R, 2S, 4R) - (-) - 2- [N, N- (guMemuAaMuHoemokcu)] - 2 ^ eHUA-1,7,7 trimethylbicyclo [2.2.1] heptane or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, and as component B) morphine, opioid analgesic and / or non-opioid analgesic with inert pharmaceutically acceptable carriers and / or additional agents and bringing the mixture to galenic form.

10. Use of a combination including as a component

A) (1R, 2S, 4R) - (-) - 2- [N, N- (guMemuAaMUHoemokcu)] - 2 ^ eHUA-1,7,7 trimethylbicyclo [2.2.1] heptane or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, and as component B) morphine, an opioid analgesic and / or a non-opioid analgesic for pain relief.

11. Use of a combination including as a component

A) (1R, 2S, 4R) - (-) - 2- [N, N- (guMemuAaMUHoemokcu)] - 2-4> eHUA-1,7, 7,7 trimethylbicyclo [2.2.1] heptane or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof and as component B) morphine, an opioid type analgesic and / or a non-opioid type analgesic for the preparation of analgesic pharmaceutical compositions.

12. A pain relief method comprising administering to a patient in need of such treatment a pharmaceutically active dose of a combination comprising as component A) (1 R, 2S, 4R) - (-) - 2- [N, N- (guMemiL (2-eHUA-1,7,7-trimethylbicyclo [2.2.1] heptane or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof) and as component B) morphine, an opioid analgesic and / or a non-opioid analgesic.

13. Use of (1R, 2S, 4R) - (-) - 2- [N, N (dimethylaminoethoxy)] -2-phenyl-1,7,7-trimethylbicyclo [2.2. Zheptan or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof to increase the effect of morphine.