EA008341B1 - Химерные гибридные анальгетики - Google Patents

Химерные гибридные анальгетики Download PDF

Info

Publication number
EA008341B1
EA008341B1 EA200401106A EA200401106A EA008341B1 EA 008341 B1 EA008341 B1 EA 008341B1 EA 200401106 A EA200401106 A EA 200401106A EA 200401106 A EA200401106 A EA 200401106A EA 008341 B1 EA008341 B1 EA 008341B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
substance
morphine
conjugate molecule
mammal
linker
Prior art date
Application number
EA200401106A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200401106A1 (ru
Inventor
Ричард М. Крим
Original Assignee
Ричард М. Крим
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ричард М. Крим filed Critical Ричард М. Крим
Publication of EA200401106A1 publication Critical patent/EA200401106A1/ru
Publication of EA008341B1 publication Critical patent/EA008341B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение касается композиции вещества и способов лечения боли и лекарственной зависимости с использованием новых химерных гибридных молекул, содержащих опиоидную половину химически модифицированного морфина (3), которые связываются и активируют мю (μ) опиоидный рецептор человека с опиоидной половиной, связанной через новый линкерный шарнир (4) с половиной пептидного фрагмента вещества Р (5), которая связывается и активирует рецептор вещества Р человека. Гибридные алкалоид/пептидные гибридные молекулы оказывают химически повышенную опиоидную анальгезию при формировании небольшой опиоидной толерантности или опиоидной зависимости либо отсутствии ее. Гибридные алкалоид/пептидные анальгетики можно вводить интратекально, системно или перорально.

Description

Настоящее изобретение относится к области лекарственных средств, биоэффективным лечебным композициям, в частности к лекарственным средствам и способам ослабления острой и хронической боли, а также способам воздействия при остром и хроническом злоупотреблении лекарственными средствами.
Предпосылки создания изобретения
Настоящее изобретение касается новых гибридных алкалоид/пептидных химерных молекул для лечения боли. Облегчение страдания во время боли является важной целью клинической практики и необходимо для восстановления жизненных важных качеств и способности нормально действовать для пациентов, страдающих от боли.
Боль представляет собой интегральное, комплексное восприятие вредных стимулов, возникающих в соматических элементах, например в руках и ногах, и/или в висцеральных органах, например сердце и печени. Механически передача сигналов острой боли происходит в результате нездоровой стимуляции свободных нервных окончаний, иннервирующих соматические элементы и/или висцеральные органы, что приводит к активации различных типов слабопроводящих афферентных волокон классов дельта А и С, оканчивающихся в дорзальном чувствительном спинном мозге. Значительно более комплексная этиология лежит в основе инициирования и продолжительности хронических болевых синдромов. Это приводит к начальному повреждению периферических нервов, иннервирующих соматические и висцеральные области, продолжительной проверке иммунности к специфическому ответу цитокинами и медиаторами воспаления, преобразованию спинного мозга и систем переключения ствола мозга и повышенной корковой адаптации.
На основании установившейся фармакологической перспективы опиоиды остаются ключевыми средствами, выбираемыми для лечения широкого многообразия состояний острой и хронической боли. Прототипом опиоидных анальгетиков или болеутоляющих средств является морфин.
Морфин и родственные морфину опиоиды оказывают болеутоляющее воздействие путем сильного фармакологического ингибирования нейронов периферической/сенсорной нервной системы (ПНС) и центральной нервной системы (ЦНС). Биохимические и клеточные воздействия морфина, включая сильную анальгезию, преобразуются с помощью мембранно-связанного О-белка определенного мю (μ) опиоидного рецептора (МОР), обнаруженного в высоких концентрациях в пределах ПНС и ЦНС.
К сожалению, высокая степень ослабления боли, обеспечиваемая морфином и сходными опиоидными соединениями, связана с многими нежелательными побочными эффектами, опосредованными активацией МОР. Они включают сонливость, тошноту, рвоту, изменения настроения (дисфория), подавление дыхания, снижение желудочно-кишечной моторики (запор), чесотку (зуд), изменения эндокринной и автономной функции и физическую и психологическую зависимость, приводящей к наркомании.
В дополнение к вышеупомянутым неблагоприятным физиологическим осложнениям, основной связанный с ними риск - это то, что ежедневные повторяющиеся введения морфина или сходных с морфином опиоидов в конечном счете вызовут значительную толерантность к терапевтическим воздействиям лекарственного средства, а также приведут к некоторой степени физической зависимости. Здесь опиоидная толерантность определяется оперативно как увеличение режимов дозировки, требуемых для достижения той же самой величины ослабления боли в течение определенного периода времени.
Введение возрастающей дозировки для достижения той же самой величины ослабления боли может увеличить вероятность и серьезность нежелательных побочных эффектов, таких как сонливость, тошнота, рвота, изменение настроения (дисфория), подавление дыхания, снижение желудочно-кишечной моторики (запора), чесотка (зуда), изменение эндокринной и автономной функции.
Степень толерантности и физической зависимости изменится в зависимости от определенных используемых опиоидов, корреляции с МОР-селективными опиоидами, например морфином, которая является высокой, частоты введения и количества вводимого опиоида.
Из широкого разнообразия клинических признаков, требующих длительного использования опиоидов, индукция толерантности и наркомания тесно связаны с развитием физической и психологической зависимости, представляющей всегда основную проблему. Склонность к физической зависимости может быть трудно излечимой вследствие эффектов отказа, связанных с зависимостью.
Судя по установившейся фармакологической перспективе, при введении морфина и/или сходных опиоидных анальгетиков специалисты, обеспечивающие медицинское обслуживание, должны признать, что обеспечивается только симптоматическое лечение боли. Поэтому специалист, обеспечивающий медицинское обслуживание, должен постоянно взвешивать выгоды от этого непосредственного (ежедневного) облегчения боли по сравнению с затратами и риском для пациента. Соответственно, решение облегчить хроническую боль в частных клинических ситуациях путем введения имеющихся в распоряжении опиоидных анальгетиков можно осуществлять непродолжительное время, но, фактически, при этом оказывать плохую услугу пациенту.
Морфин и родственные МОР-селективные опиоиды также облегчают страдание путем повышения качества эмоционального или аффективного компонента в случае боли. Следовательно, если предоставляется небольшая внешняя эмоциональная поддержка либо если таковая вовсе отсутствует, например с помощью методик биологической обратной связи или когнитивно-поведенческой терапии, некоторым пациентам может потребоваться значительно выше средней дозы опиоида, чтобы испытать любое облег
- 1 008341 чение боли; аналогично некоторым может потребоваться более частое введение. Таковы основные факторы, обосновывающие применение контролируемой пациентом анестезии (КПА) для облегчения острой послеоперационной боли, при которой успешно используют эмоциональные аспекты болевых ощущений. На практике, большинство специалистов, обеспечивающих медицинское обслуживание, из-за преувеличенного опасения вероятности привыкания зачастую склонны прописывать такие терапевтические дозировки опиоидов, которые являются либо слишком низкими, и/или вводятся с редкими временными интервалами. Получаемый в результате терапевтический режим не в состоянии обеспечить адекватную анестезию спустя некоторое время.
В свете вышеупомянутых предостережений, большинство специалистов, обеспечивающих медицинское обслуживание, постоянно поощряет применение вместо опиоидных препаратов других мер для облегчения хронической или острой боли, даже если такие альтернативные методы показывают ограниченную эффективность в отсутствие терапии опиоидами. Эти меры обычно включают применение локальной блокады нервов, комбинаций антидепрессантов и противосудорожных препаратов ЦНС, электростимуляции, иглоукалывания, гипноза или поведенческой модификации (Веи1ег е! а1., Апп. 1п1сгп. Меб. 93 588-596 (1980)). Кроме того, многие практикующие врачи реагируют на постоянные жалобы своих пациентов о недостаточном ослаблении боли даже с более преувеличенным опасением зависимости. Так поступают, несмотря на высокую вероятность, что просьба об увеличении количества опиоида является только ожидаемым последствием несоразмерных первоначально предписанных дозировок (8пта1апаки1 е! а1., 1. А. М. А. 250: 926-929 (1983)).
Было также описано, что дети, вероятно, являются более склонными получать несоразмерные дозировки для облегчения боли по сравнению с взрослыми, что основано на той же аргументации, которая относится к толерантности и зависимости (см. 8сйесй!ег Ы.Ь., Сигг. РгоЫ. Реб1а1г. 15 (1985)).
Наконец, следует напомнить, что типичная начальная доза морфина (10 мг/70 кг веса тела) удовлетворительно облегчает послеоперационную боль только у двух третей пациентов. (см. стр. 511, Сообшап & Сйшап е! а1., Тйе Рйагтасо1од1са1 Ваак оГ Тйегареибск, 74Ь Еб.).
Физиологические и психологические побочные действия, индуцированные морфин/опиоидами, создают наибольшие препятствия для их свободного, широкого использования в качестве основного средства в терапевтическом лечении для облегчения боли у пациентов в клиниках в Соединенных Штатах и за границей. Действительные вопросы безопасности и эффективности опиоида описаны в предшествующем изобретении (патент США 5,891,842), где определена терапевтическая методика или терапевтический режим индуцирования или выявления у человека заметно повышенного анальгетического ответа, зависящего от опиоида. Эта методология лечения использует одновременное введение двух признанных, противоречащих друг другу и физиологически антагонистических соединений, опиоидного анальгетического морфин сульфата и тахикинин пептида(ного) вещества Р (8Р), в индивидуальных концентрациях, в отношении которых эмпирически выявлено, что они обладают незначительными или полностью неэффективными фармакологическими свойствами ίη νί\Ό. Поскольку в результате вредного воздействия или повреждения чувствительных нервов высвобождаются разнообразные возбуждающие химические медиаторы, включая 8Р, то тахикинин 8Р предварительно характеризовали как ноцицептивный или вызывающий боль передатчик пептида на спинно-мозговом уровне. Однако проведенное автором исследование показывает, что при заданных низких концентрациях в нанограммах 8Р, очевидно, является мощным регулятором опиоидной анальгезии ίη νί\Ό. Несмотря на это очевидное противоречие и ранее продемонстрированный физиологический антагонизм между этими соединениями в их традиционных форматах и традиционно используемых концентрациях, в заявляемом новом способе лечения выявлен период времени с синергистической зависимостью, а также обнаружен тот факт, что способ обеспечивает у человека эффективную и индуцированную опиоидом анальгезию.
К сожалению, поскольку предшествующее изобретение автора требует одновременного введения двух различных взаимопротиворечащих и физиологически антагонистических соединений - 8Р и морфина, - это представляет трудности в успешном установлении и испытании адекватных одновременных дозировок для эффективного и безопасного введения человеку в соответствии с требованиями к клиническому тестированию, разработанными Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (ΕΌΑ) и Национальным Институтом здоровья (ΝΙΗ).
Поскольку морфин представляет собой прототип опиоидного анальгезирующего средства или болеутоляющего средства, его комплексные характеристики алкалоида значительно отличаются от характеристик пептидов, а 8Р представляет собой пептид. Поэтому при дополнительном исследовании сотрудники и автор объединили активные фармакологические домены 8Р и пептид эндоморфин-2 в одну химическую структурную единицу нового химерного пептида из семи аминокислот, обозначенную Е8Р7. Повторное введение химерной молекулы в жидкость спинного мозга крысы вызывало анальгезию, опосредованную МОР без потери эффективности в течение 5-дневного курса. В основном, Е8Р7 представлял не формирующее толерантности соединение с будущим потенциалом в качестве специализированного спинно-мозгового анальгетика для контроля острой и/или хронической боли (Еогап е! а1., А ЗиЬйапсе Рорю1б сЫтепс рерббе ак а ипк|ие поп-!о1егапсе-Гогттд апа1де5щ. 97 Ргосеебшдк оГ 1йе Иа1юпа1 Асабету оГ Заепсек 13 (2000)).
- 2 008341
Хотя преимуществом Е8Р7 является наличие единственной анальгетической молекулы, он обладает рядом недостатков. В процессе применения природа химического продукта пептида Е8Р7 ограничивает его эффективную дозировку и зависимость воздействия от времени в пределах ЦНС из-за существенного метаболизма в кровотоке. Это подтверждается накопленными фармакологическими данными, указывающими на значительные трудности, с которыми сталкиваются при испытании применения пептидов в качестве лекарственного средства на пересечение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) у млекопитающих (Ед1е1оп В.И., АЬЬти8са1о Т.1. Тйотак 8.А., Эау18 Т.Р., Ттапкрой о£ ορίοίά рерббек ίηΐο 11с ссп1га1 пегуоик 8У81ет. 1. Рйатт. 8с! 1998; 87 (11): 1433-9), а также адсорбцию после перорального приема. (Вотсйатб! В., ΘρΙίιηίζίπβ ога1 аЬкотрбоп о£ рерббек иктд ргобгид 81та1ед1е8. 1. Соп1то1 Ке1еаке 1999; 62 (1-2): 231-8). По этой причине предполагаемое интратекальное введение Е8Р7 или введение с помощью других средств может дать анальгезию небольшой продолжительности или не дать никакой анальгезии. Кроме того, пептид эндоморфин-2 не обладает полным анальгетическим действием морфина.
Морфин - это достаточно комплексная органическая молекула, называемая алкалоидом вследствие его положительно заряженной группы азота, в отличие от эндогенного пептида эндоморфина-2, который обеспечивает анальгетическую часть в Е8Р7. Морфин представляет собой высокоэффективное МОР-селективное опиоидное анальгетическое средство и способно пересекать человеческий ГЭБ, как и его активный метаболит 6-глюкуронид морфина (81аш-Тех1ет Е., ВоксЫ 6., 8апбоик Р., 8с1еггтапп ЕМ., Е1еуа1еб сопсеп!та1юп о£ тотрЫпе 6-Ье1а-И-д1исигошбе ш Ьташ ех1тасе11и1аг Пшб бекрйе 1о\т Ыооб-Ьтат Ьатег регтеаЬПйу. Вг. 1. Р1агтасо1. 1999; 128 (4): 917- 24).
Однако вещество Р представляет собой пептид. Химерные гибридные молекулы, обладающие половиной алкалоида и половиной пептида, не известны ни из литературы по анальгезии, ни в клинической практике. Химерные гибридные молекулы, обладающие алкалоидной половиной для активизации МОР человека и пептидной половиной для одновременной активизации рецептора 8Р человека (8РВ), не известны из литературы по анальгезии и в клинической практике. Химерные гибридные молекулы, состоящие из одной половины с химически модифицированной молекулой морфина для активизации МОР человека и другой половиной с фрагментом 8Р для активизации 8РВ человека, не известны из литературы по анальгезии и в клинической практике.
Другой важной задачей является конструирование молекулы, которая будет способна пересекать ГЭБ и вызывать анальгезию у человека и при этом будет ингибировать развитие толерантности и формирование зависимости. Такая молекула должна быть структурирована таким образом, чтобы одновременно активизировать МОР и домены 8РВ в ПНС и/или ЦНС. Что касается морфина и 8Р, то можно синтезировать различные алкалоиды морфина и фрагменты 8Р-пептида, которые будут иметь потенциально различное фармакологическое действие при связывании с другой половиной. Из уровня техники не известен какой-либо очевидный способ поперечного сшивания половины 8Р с половиной алкалоида морфина таким образом, чтобы полученная молекула могла одновременно активизировать как МОРрецепторы, так и 8РВ-рецепторы. Химерные гибридные молекулы с половиной, включающей химически модифицированную молекулу морфина для обеспечения метода переноса активных фрагментов 8Р через барьер мозга крови млекопитающих, не известны из литературы по анальгезии и в клинической практике.
В настоящее время также не существует анальгетических опиоидных молекул или химер, разработаных для достижения эффективной анальгезии острой или хронической боли у млекопитающих без значительного развития толерантности и формирования зависимости.
Описание изобретения Задачи и преимущества
Автор изобрел новые и полезные композиции и способы, в которых используются прежде неизвестные гибридные химеры морфина - 8Р, которые будут описаны ниже. Некоторые задачи и преимущества настоящего изобретения следующие:
a. дозируемая молекула для оказания эффективной анальгезии в живом субъекте, т.е. млекопитающем (класс животных, включающий человека), которая также ингибирует развитие толерантности;
b. дозируемая молекула для оказания эффективной анальгезии в живом субъекте, которая также ингибирует формирование зависимости;
c. дозируемая молекула для оказания эффективной опиоидной анальгезии, которую можно вводить с помощью ряда методов клинического введения, включая пероральное, системное и интратекальное введение;
б. дозируемая молекула для оказания эффективной опиоидной анальгезии, которая не требует значительного сужения ее эффективной дозировки и зависимости воздействия от времени в пределах ЦНС из-за метаболизма в кровотоке;
е. дозируемая молекула для оказания эффективной опиоидной анальгезии с пониженной вероятностью нежелательных побочных эффектов;
£. дозируемая молекула для оказания эффективной опиоидной анальгезии со снижением вероятного усиления проявления серьезных нежелательных побочных эффектов у пациента;
д. дозируемый опиоидный анальгетик для введения детям, к которому не развивается чрезмерная толерантность;
- 3 008341
k. дозируемый опиоидный анальгетик для введения детям, к которому не формируется чрезмерная зависимость; и
l. опиоидный анальгетик, подходящий для лечения хронической и/или острой боли при пассивной кожной анафилаксии (ПКА).
Дополнительные задачи и преимущества настоящего изобретения следующие:
a. обеспечить способ лечения боли с помощью опиоидной анальгезии при развитии незначительной опиоидной толерантности либо отсутствии опиоидной толерантности;
b. способ лечения боли с помощью опиоидной анальгезии при формировании незначительной опиоидной зависимости либо отсутствии опиоидной зависимости;
c. способ лечения боли с помощью опиоидной анальгезии при сниженной вероятности нежелательных побочных эффектов;
б. способ опиоидной анальгезии для лечения острой и/или хронической боли при пассивной кожной анафилаксии (ПКА); и
е. способ лечения злоупотребления лекарственными средствами путем введения в качестве заменителя злоупотребляемого лекарственного средства, анальгетика, который вызывает небольшое развитие толерантности либо не вызывает никаких изменений или формирования зависимости, и последующей регулировки дозировки после модулирования толерантности и/или зависимости.
Другие дополнительные задачи и преимущества станут очевидными в ходе рассмотрения описания настоящего изобретения.
Краткое изложение существа изобретения
Настоящее изобретение касается композиции и способов лечения боли при использовании новых химерных гибридных молекул, содержащих половину опиоида химически модифицированного морфина, который связывается с МОР и активизирует его, а также половину фрагмента 8Р-пептида, которая связывается с 8РР и активизирует его.
Настоящее изобретение включает семейство химерных гибридных молекул, в которых алкалоидный морфин или его активный метаболитический морфин 6-глюкуронида являются сконструированными носителями активных фрагментов 8Р-пептида через ГЭБ млекопитающих. Автор разработал это прежде неизвестное семейство гибридных, химерных молекул с уникальными молекулярными шарнирами. Это новое семейство химерных гибридных соединений может обеспечивать опиоидную анальгезию у живых субъектов, ингибируя при этом развитие толерантности и формирование зависимости. Эти химерные гибридные соединения можно также использовать для лечения при злоупотреблении лекарственными средствами. Гибридные алкалоид/пептидные анальгетики можно вводить системно, интратекально или, более предпочтительно, перорально.
В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения независимые функциональные домены, состоящие из химически модифицированного морфина и 8Р-фрагмента, связаны ковалентно поперечными связями четырьмя атомами углерода органической молекулы янтарной кислоты. В другом варианте осуществления изобретения независимые функциональные домены, состоящие из химически модифицированного морфина и 8Р-фрагмента, связаны ковалентно поперечными связями четырьмя атомами углерода органической молекулы гамма-гидроксимасляной кислоты. В другом варианте осуществления изобретения независимые функциональные домены, состоящие из химически модифицированного морфина и 8Р-фрагмента, связаны ковалентно поперечными связями шестью атомами углерода углеводорода б-глюкуроновой кислоты. Использование трех таких молекул - янтарной кислоты, гаммагидроксимасляной кислоты и б-глюкуроновой кислоты - в качестве молекулярных шарниров для поперечной связи двух активных фармакологических доменов неодинаковой химической природы, т. е. многокольцевой опиоидной алкалоидной структуры, и линейной пептидной структуры, и линейного строения пептида, не являются очевидными или предсказуемыми из предшествующей области техники. Использование янтарной кислоты, гамма-гидроксимасляной кислоты и б-глюкуроновой кислоты в качестве молекулярных шарниров для поперечной связи фармакологически активного пептида с фармакологически активным опиоидом является новым и не известным из литературы по анальгезии и из клинической практики.
Химерная гибридная молекула может иметь множество 8Р половин, состоящих из фармакологически активных СООН-терминальных фрагментов 8Р и множества опиоидых алкалоидных половин, состоящих из морфина, химически модифицированного в его 6' гидроксильной группе. Каждая из множества опиоидных половин может связываться с МОР и активизировать его. Каждый из множества фрагментов 8Р может связываться с 8РВ и активизировать его. Поскольку МОР - и 8РК.-активированные домены представляют собой химически различные композиции, т. е. многокольцевую алкалоидную структуру, линейную структуру пептида, соответственно, очевидно, что они могут быть объединены в функционально активной молекуле. Однако это достигается путем включения новой молекулярной области шарнира, состоящей из янтарной кислоты, или гамма-гидроксимасляной кислоты, или б-глюкуроновой кислоты. Существование функционально активных химерных гибридных молекул с различной внутренней химической природой, которые включают МОР- и 8РВ-активированные домены, связанные новым молекулярным шарниром, не известно из литературы по анальгезии и из клинической практики.
- 4 008341
Изобретение обеспечивает фармацевтические композиции, включающие гибридные алкалоидные химерные молекулы и фармацевтически приемлемый носитель, используемый для лечения боли. Оно представляет собой композицию веществ и способы лечения боли, которые используют новые гибридные алкалоид/пептид химерные молекулы, содержащие опиоид и половину 8Р, сконструированную для достижения совпадающей активации групп МОР и 8РК. в качестве нового способа лечения боли без развития толерантности и зависимости. Гибридные алкалоид/пептидные анальгетики можно применять системно либо, более предпочтительно, перорально. Растворимость, поглощение и проникновение через ГЭБ человека заметно повышаются вследствие гидрофильности морфина. Поэтому изобретение обеспечивает новый способ, и композицию вещества, и способы лечения боли при использовании химически модифицированного морфина в качестве опиоидного анальгетика, а также в качестве фармацевтически приемлемого носителя для поглощения и стабилизации 8Р-пептида после системного введения, а также для проникновения через ГЭБ челрвека. Свойства этой новой композиции и конструкции, а также гибридной алкалоидной химерной молекулы существенно отличаются от известных из предшествующей области техники, включая пептид 8РК.7.
Разработка новых гибридных алкалоидных молекул, включающих три химически неодинаковых функциональных домена, т.е. кольцевой алкалоидный МОР-активизирующий домен, активирующий 8РК.-пептид домен и гибкий шарнир домена органической кислоты, является не известной в доклинической и клинической литературе по боли и анальгезии.
Задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы гибридные алкалоид/пептидные химерные молекулы можно было вводить для оказания клинически эффективной опиоидной анальгезии при небольшом изменении опиоидной толерантности или отсутствии изменений. При небольшом изменении толерантности или отсутствии изменений не потребуется увеличения дозировки для достижения того же самого эффекта отключения боли, и при этом исключаются или заметно понижаются формирование опиоидной зависимости и нежелательные побочные эффекты, связанные с возрастающими дозировками опиоида.
Детальное описание одного или более вариантов осуществления изобретения приведены ниже. Новизна изобретения, как указано выше, будет очевидна из детального описания структуры и синтеза, а также из пунктов формулы. В описании и пунктах формулы изобретения формы единственного числа включают множественные ссылки, если в контексте явно не указано иначе. Все используемые здесь технические и научные термины имеют то же самое значение, обычно принятое специалистами в данной области техники, к которой относится это изобретение. Если не указано иначе, используемые или рассматриваемые здесь методики представляют стандартные методологии, известные специалистам в данной области техники. Примеры вариантов осуществления приводятся только для целей иллюстрации. Все цитируемые патенты и публикации в данном описании приводятся здесь с указанием ссылок.
Подробное описание изобретения
Описание фиг. 1 и 2. Настоящее изобретение обеспечивает гибридные алкалоидные химерные молекулы, имеющие закрепление и активированную половину на МОР, а также закрепление и активированную половину на 8РВ. Гибридные алкалоидные молекулы предназначены для связывания и активизирования популяций МОР и 8РК, расположенных, прежде всего, в пределах ЦНС человека, но также и в ПНС человека, участвующих в опосредовании боли и анальгетических реакциях. Несмотря на то, что алкалоидный морфин и пептид 8Р часто проявляют незначительную перекрестную реактивность, соответственно, к другим типам рецепторов опиоида и тахикинина, в целом, они характеризуются очень высокой степенью сродства к МОР и 8РК, что исчерпывающе описано в литературе. Сохранение независимого связывания и активированной половины у одной гибридной алкалоид/пептидной молекулы, содержащей мультикольцевую алкалоидную структуру и линейную пептидную структуру, не описано в предшествующем уровне техники и характеризует настоящее изобретение как новое и не вытекающее из предшествующего изобретения.
Существование функционально активных химерных гибридных молекул внутренне разной химической природы, объединяющих МОР- и 8РК.-активированные домены, связанные новым молекулярным шарниром, не известно из литературы по анальгезии и в клинической практике. Поскольку МОР- и 8РК.активированные домены представляют химически различные композиции, т. е. мультикольцевую алкалоидную структуру и линейную пептидную структуру, соответственно, явно не очевидно, что они могут быть объединены в функционально активной молекуле.
Автор достиг этого путем разработки и включения новой химической области линкер-шарнира, состоящей из яйтарной кислоты, или гамма-гидроксимасляной кислоты, или б-глюкуроновой кислоты, для соединения в пределах отдельной молекулы алкалоидного МОР-активизированного домена и пептидного 8РВ-активизированного домена, которые модифицированы для совместимости с этим шарниром. Разработка новой гибридной алкалоидной гибридной молекулы, включающей три химически неодинаковых функциональных домена, т.е. кольцевой алкалоидный МОР-активизированный домен, пептидный 8РРактивизированный домен и гибкий шарнир-домен органической кислоты, не известна из доклинической и клинической литературы по боли и анальгезии.
Химерная мультикольцевая алкалоидная структура морфина, связанная с линейной структурой пеп
- 5 008341 тида ЗР, представлена на фиг. 1 и 2. На фиг. 1 показано, что ядро морфина можно рассматривать как разделенное на два домена, один из которых представляет домен конъюгации 2, используемый для синтеза химерных гибридных соединений из 6ΌΗ положения на ядре морфина, а другой представляет активный домен 1, который активизирует МОР. На фиг. 2 схематично показано, как химерная гибридная молекула сконструирована из трех компонентов блокировки, ядра алкалоидного морфина 3, химического линкерашарнира 4, и пептида 8Р фрагмента 5. Химический линкер-шарнир 4 связывается с ядром алкалоидного морфина 3 в 6ΌΗ положении. Химический линкер-шарнир 4 также связывается с пептидом 8Р-фрагмента 5. Линкер-шарнир позволяет связывающей половине Ν-концевого опиоидного рецептора или активному домену фрагмента ядра морфина гибридной химерной молекулы активизировать МОР и связывающую половину С-терминального агониста 8Р-рецептора 8Р-фрагмента для активизации на ЗРЯ.
Химерная гибридная молекула может иметь множество 8Р-половин, состоящих из фармакологически активных СООН-терминальных фрагментов 8Р и множества опиоидных алкалоидных половин, состоящих из морфина, химически модифицированного в 6'гидроксильной группе. Каждая из множества опиоидных половин может связываться с МОР и активизировать его. Каждый из множества 8Р-фрагментов может связываться с ЗРЯ и активизировать его.
Приводим ссылки на нижеследующие последовательности аминокислот.
8ец. Ю №. ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ
Ьуе Рго 6(п С!п РЬе 6!у Ьеи Ме!
6!п ΟΙη РЬе РЬе С1у Ьеи Ме!
РЬе РЬе С!у Беи Ме!
Девять предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения внесены в список в нижеследующую таблицу.
Вариант осуществления № Агонист μ рецептора Шарнир Агонист ВЛ рецептора Пос ледовате л ь ность
1 Морфин □глюкуроновая кислота N-а цетил вещество Р [3-11] Ас- КРСЮЕЕ<Э61_МΝΗ2 ВЕС ΙΟ ΝΟ 1
2 Морфин σглюкуроновая кислота Вещество Р [5-11] погрсям-инг ЗЕО Ю ΝΟ 2
3 Морфин оглюкуроновая кислота Вещество Р [7-11] аС1РЕ(31М-НН2 ЗЕО ΙΟ ΝΟ 3
4 Морфин Янтарная кислота Ν-ацетилвещество Р [3-11] Ас- КР<2С1РХС01М- ΝΗ2 ' ' 3ΕΩЮΝΟ 1
5 Морфин Янтарная кислота Вещество Р [5-11] ΟΟΕΡΟΕΜ-ΝΗΣ 8ΕΩ Ю ΝΟ 2
6 Морфин Янтарная кислота Вещество Р [7-11] ΩΟΘίΜ-ΝΗ2 ЗЕО Ю ΝΟ 3
7 Морфин Гамма-ОНмасляная кислота Ν-ацетилвещество Р [3-11] Ас- КРСЮРЕбСЕМΝΗ2 ЗЕО ЮΝΟ1
8 Морфин Гамма-ОНмасляная кислота Вещество Р [5-11] оагреьм-ынг ЗЕО Ю ΝΟ 2
9 Морфин Гамма-ОН-. масляная кислота Вещество Ρ [7-11] ΡΕ61.Μ-ΝΗ2 ЗЕО Ю N0 3
-6008341
Преимущества настоящего изобретения
Из литературы известны преимущества морфина как анальгетика, который может пересечь ГЭБ. Преимущества одновременной активации МОР и 8РР для модулирования активации МОР и снижение или исключение развития толерантности и формирования зависимости также известны из литературы, в частности из предшествующего изобретения автора (патент США 5,891,842), а также из работ коллег автора и самого автора, приведенных выше в отношении Е8Р7.
Из приведенного выше описания становятся очевидными множество преимуществ химерных гибридных анальгетических молекул согласно изобретению:
a. дозированная молекула ингибирует развитие толерантности при оказании морфин-опиоидной анальгезии;
b. дозированная молекула ингибирует формирование зависимости при оказании морфин-опиоидной анальгезии;
c. молекулу можно вводить разными способами клинического введения в дополнение к интратекальному введению;
б. молекула не имеет значительных ограничений по дозировке и времени действия, свойственных пептидам, вследствие метаболизма в кровотоке;
е. благодаря модуляции МОР посредством активации 8РВ, не требуется повышение дозировки, типичной для морфина;
ί. поскольку не требуется повышение дозировки, типичной для морфина, вероятность и серьезность нежелательных эффектов, связанных с повышенной дозировкой морфина, снижены; и
д. молекулу можно вводить как заменитель злоупотребляемого опиоидного лекарственного средства, и поскольку молекула вызывает низкое развитие толерантности или ее отсутствие либо отсутствие формирования зависимости, то его дозировка может быть отрегулирована по мере того, как происходит модулирование толерантности и/или зависимости.
Дальнейшие преимущества станут очевидными специалистам в данной области техники.
Краткое описание фигур
На фиг. 1 изображены два домена ядра морфина, один из которых является доменом конъюгации, используемым для синтеза химерных гибридных соединений, а другой является активным доменом, который активизирует МОР.
На фиг. 2 схематично показано, как химерная гибридная молекула образуется из трех связанных компонентов, т.е. ядра морфина, линкер-шарнира и фрагмента 8Р.
Описание преимущественного способа осуществления изобретения
Настоящее изобретение может быть осуществлено специалистом в данной области техники следующим образом. Отдельные МОР- и 8РВ-активированные половины синтезируют и очищают или изолируют из естественных источников и затем химически сшивают поперечными связями для образования гибридных алкалоид/пептидных химерных молекул. Во всех синтезах используют известные стандартные методы органической химии и реактивы. Половины фрагментов 8Р-пептида синтезируют до ковалентного присоединения к ядру морфина (фиг. 1). Для этих целей используют множество стандартных методов синтеза пептидов, известных в данной области техники, включая синтез с использованием автоматизированного синтезатора пептидов и с применением Ешос аминокислот (Метг1йе1б, 8с1еисе 232: 241247 (1986); Вагапу е1 а1., Ιηί1. 1. Рерйбе Рго1еш Век. 30: 705-739 (1987); Кеи1, Апп. Неу. Вюсйеш. 57: 957989 (1988), апб Кащет е1 а1., 8с1епсе 243: 187-198 (1989)). Фрагменты 8Р-пептида очищают до более 99% химической чистоты, используя стандартные методы очистки пептидов, такие как жидкостная хроматография высокого давления с обратными фазами (НРЬС). Химическое строение фрагментов 8Р-пептидов, очищенных НРЬС, подтверждается масс-спектральным анализом.
Морфин химически модифицирован ковалентным присоединением в 6'ОН- группе до образования шарнира вышеописанных органических молекул: б-глюкуроновой кислоты, янтарной кислоты, гаммагидроксимасляной кислоты. Химически модифицированные производные морфина, т. е. морфин-6глюкуронид, морфин-6-хемисукцинат, морфин-6-гамма-гидроксибутират, являются ковалентно присоединенными к фрагментам 8Р-пептида при использовании стандартных конденсирующих средств, например растворимого в воде карбодиимида (СЭ1).
Кроме того, фрагменты 8Р-пептида химически модифицируют ковалентным присоединением в их свободных аминогруппах до образования шарнира вышеописанных органических молекул: бглюкуроновой кислоты, янтарной кислоты, гамма-гидроксимасляной кислоты, масляной кислоты. Химически модифицированные фрагменты 8Р-пептида, т.е. 8Р-фрагмент-глюкуронид, 8Р-фрагмент-гемисукцинат, 8Р-фрагмент гамма-гидроксибутират, ковалентно присоединяют к морфину, используя стандартные конденсирующие средства, например растворимый в воде СИ1.
Перед проведением фармакологического исследования новые химерные гибридные алкалоид/пептидные молекулы, включающие циклическую алкалоидную МОР-активированную половину и 8РВ-активированную пептидную половину (как в вышеприведенной таблице), очищают до 99% чистоты стандартными хроматографическими методами, например НРЬС с обратными фазами. Они дают приблизительно менее 1% химических предшественников или непептидных химических веществ в окончательных
- 7 008341 препаратах. Химические структуры химерных гибридных алкалоид/пептидных молекул подтверждаются масс-спектральным анализом. Затем химерные гибридные молекулы подвергают стандартному фармакологическому исследованию.
До начала клинического применения используется известный метод для оценки анальгетических свойств новых химерных гибридных соединений, а именно тест отдергивания хвоста, который используют у крыс после парентерального введения или ЦНС введения. Дополнительные тесты анальгетической реактивности включают тесты отдергивания лапы и тест горячей пластинки, т.е. способы, хорошо известные специалистам в данной области техники. Доклиническое исследование анальгезии и развития толерантности проводится путем введения химерных гибридных соединений в динамике по времени и, кроме того, при использовании опиоидных и §Р-блокаторов в известных анальгетических методах исследования. Дальнейшие доклинические и клинические испытания проводятся согласно государственным инструкциям для лекарственных средств.
Применение изобретения
Настоящее изобретение также касается способов лечения млекопитающих для облегчения боли путем введения фармацевтической композиции (как описано выше) для осуществления анальгезии в субъекте/пациенте. Изобретение используется специалистами в данной области техники следующим образом. Фармацевтические композиции согласно изобретению получают в формах, совместимых с обычными способами введения, например такими, как парентеральное, внутрикожное, подкожное, инъецируемое, внутривенное, пероральное, кожное, подкожное, трансдермальное (местное), трансмукозальное и ректальное введение.
Растворы или суспензии, подходящие для парентерального, кожного или подкожного применения могут включать следующие компоненты: стерильный растворитель, например воду для инъекций, физиологический раствор, нелетучие масла, полиэтиленгликоль, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; бактерицидные средства, например бензиловый спирт или парааминобензойные кислоты метила; антиоксиданты, например аскорбиновую кислоту или бисульфит натрия; хелатные добавки, например этилендиаминтетрауксусную кислоту; буферы, например ацетаты, цитраты или фосфаты. Парентеральный препарат может быть помещен в ампулы, одноразовые шприцы или пробирки с многократными дозами из стекла или пластмассы.
Фармацевтические композиции, подходящие для инъекций, включают стерильные водные растворы или дисперсии, а также стерильные порошки для немедленного получения стерильных инъецируемых растворов или дисперсий. Соответствующие носители для внутривенного введения включают физиологический солевой раствор, стерильную или бактериостатическую воду или фосфатно-солевой буферный раствор (РВ8). Во всех случаях композиции должны быть стерильными и жидкими до такой степени, чтобы их можно было легко вводить шприцем. Нужную текучесть можно поддерживать при помощи оболочек, например лецитина, путем поддержания заданного размера частиц в случае дисперсии и при помощи сурфактантов. Сохранение химической и фармацевтической целостности достигают различными антибактериальными и противогрибковыми средствами, например такими, как парааминбензойные кислоты, хлорбутанол, фенол, аскорбиновая кислота, тимерозал и т.д. Во многих случаях в композицию предпочтительно включать изотонические средства, например сахара, многоатомные спирты, например манитол, сорбит, хлористый натрий. Длительная абсорбция инъецируемых композиций может быть вызвана путем включения в композицию средства, которое задерживает абсорбцию, например моностеарата алюминия и желатина.
Стерильные инъецируемые растворы можно получать включением активного соединения (т.е. химерной гибридной молекулы) в заданной дозировке в соответствующем растворителе с одним из вышеперечисленных ингредиентов или их комбинацией и, при необходимости, с последующей фильтрующей стерилизацией.
Пероральные композиции обычно включают инертный растворитель или съедобный носитель. Они могут быть заключены в капсулы желатина или спрессованы в таблетки. Для перорального терапевтического введения активное соединение может входить со связующим веществом и использоваться в форме таблеток, пастилок или капсул. Фармацевтические связующие вещества и/или вещество адъюванта могут быть включены как часть композиции. Таблетки, пилюли, капсулы, пастилки и т.п. могут содержать любой из следующих ингредиентов или соединения подобной природы: связывающие вещества, например микрокристаллическую целлюлозу, трагант или желатин; наполнители, например крахмал или лактозу, расщепляющие средства, например альгиновую кислоту, Рпшодс1. или кукурузный крахмал; смазочные вещества, например магний стеарат или §1ето1е8; глиданты, например коллоидную двуокись кремния.
Соответствующие внутрикожные, подкожные, трансдермальные (местные) и трансмукозальные составы включают гели, кремы, растворы, эмульсии, суспензии, углеводные полимеры, их биоразлагаемые маточные твердые растворы, парообразные, аэрозольные и другие летучие препараты, а также кожные бляшки. Ректальные составы также включают свечи и клизмы.
Примеры соответствующих фармацевтических носителей для различных форм введения включают любой из стандартных фармацевтически приемлемых носителей, известных специалистам в данной области техники. Примеры фармацевтических носителей включают буферный физиологический раствор,
- 8 008341 воду, эмульсии, различные смачивающие вещества, таблетки, покрытые оболочками таблетки и капсулы, но не ограничены ими. Помимо эффективного количества соединений, описанных в настоящем изобретении, фармацевтические композиции могут включать соответствующие растворители, консервирующие вещества, солюбилизаторы, эмульгаторы, адъюванты и/или носители. Примеры дополнительных ингредиентов, которые могут быть включены в фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению, включают антиоксиданты; низкомолекулярные полипептиды; белки, например сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины; аминокислоты, как глицин; хелатные добавки; сахарные спирты.
Благодаря модуляции опиоидной толерантности и зависимости, настоящее изобретение также можно использовать для вмешательства при злоупотреблении лекарственными средствами путем введения одного или более вариантов химерных гибридных анальгетиков, являющихся предметом изобретения, для замены лекарственного средства, к которому пациент стал толерантным и/или от которого пациент стал зависимым.
Выводы, варианты, модификации и объем изобретения
Очевидно, что изобретение обеспечивает новую и полезную композицию вещества и способы лечения боли и злоупотребления лекарственными средствами, используя новые химерные гибридные молекулы, содержащие опиоидную половину химически модифицированного морфина, который связывается и активизирует МОР и половину фрагмента 8Р-пептида, которая связывается и активизирует 8РР для выработки опиоидной анальгезии в живом субъекте при формировании небольшой толерантности и зависимости или их отсутствии.
Хотя в описании содержится много конкретных примеров, следует понимать, что они ни в коей мере не ограничивают объем настоящего изобретения, а, скорее, служат поясняющими примерами одного или более предпочтительных вариантов осуществления изобретения. Другие варианты также возможны. Соответственно, объем настоящего изобретения определяется в соответствии с приведенными в конце пунктами формулы изобретения и их юридическими эквивалентами, а не в соответствии с вариантами осуществления изобретения, изложенными в представленном выше описании.

Claims (36)

1. Конъюгатная молекула, включающая агонист мю (μ) опиоидного рецептора млекопитающего, соединенный ковалентной связью с агонистом рецептора вещества Р млекопитающего, в которой один агонист является пептидом, а один - непептидом.
2. Конъюгатная молекула по п.1, в котором молекула индуцирует анальгезию при введении ее млекопитающему.
3. Конъюгатная молекула по п.2, в котором анальгезию вызывают у млекопитающего при заметно более низком развитии толерантности, чем в случае морфина.
4. Конъюгатная молекула, включающая модифицированный морфин как агонист мю опиоидного рецептора, ковалентно присоединенный к Ό-глюкуроновой кислоте, кросс-линкеру, через о-гликозидную связь между 6-ОН модифицированного морфина и 1-ОН группой Ό-глюкуроновой кислоты, и фрагмент вещества Р 8ЕО ΙΌ № 1, также ковалентно присоединенный к Ό-глюкуроновой кислоте через пептидную связь между группой СООН Ό-глюкуроновой кислоты и эпсилон-аминогруппой фрагмента вещества Р [Ν-ацетил 8Р (3-11)].
5. Конъюгатная молекула по п.4, в котором молекула индуцирует анальгезию при введении ее млекопитающему.
6. Конъюгатная молекула по п.5, в котором анальгезию вызывают у млекопитающего при заметно более низком развитии толерантности, чем в случае морфина.
7. Конъюгатная молекула, включающая модифицированный морфин как агонист мю опиоидного рецептора, ковалентно присоединенный к двухосновной янтарной кислоте, кросс-линкеру, через сложную эфирную связь между 6-ОН модифицированного морфина и СООН-группой двухосновной янтарной кислоты, и фрагмент вещества Р 8ЕО ΙΌ № 1, также ковалентно присоединенный к двухосновной янтарной кислоте через пептидную связь между СООН-группой двухосновной янтарной кислоты и эпсилонаминогруппой фрагмента вещества Р [Ν-ацетил 8Р (3-11)].
8. Конъюгатная молекула по п.7, в котором молекула индуцирует анальгезию при введении ее млекопитающему.
9. Конъюгатная молекула по п.8, в котором анальгезию вызывают у млекопитающего при заметно более низком развитии толерантности, чем в случае морфина.
10. Конъюгатная молекула, включающая модифицированный морфин как агонист мю опиоидного рецептора, ковалентно присоединенный к гамма-гидроксимасляной кислоте, кросс-линкеру, через простую эфирную связь между 6-ОН модифицированного морфина и 4-ОН-группой гаммагидроксимасляной кислоты, и фрагмент вещества Р 8ЕО ΙΌ № 1, также ковалентно присоединенный к гамма-гидроксимасляной кислоте через пептидную связь между СООН-группой гаммагидроксимасляной кислоты и эпсилон-аминогруппой фрагмента вещества Р [Ν-ацетил 8Р (3-11)].
- 9 008341
11. Конъюгатная молекула по п.10, в котором молекула индуцирует анальгезию при введении ее млекопитающему.
12. Конъюгатная молекула по п.11, в котором анальгезию вызывают у млекопитающего при заметно более низком развитии толерантности, чем в случае морфина.
13. Конъюгатная молекула, включающая модифицированный морфин как агонист мю опиоидного рецептора, ковалентно присоединенный к Ό-глюкуроновой кислоте, кросс-линкеру, через огликозидную-связь между 6-ОН модифицированного морфина и 1-ОН-группой Ό-глюкуроновой кислоты, и фрагмент вещества Р 8ЕЦ ΙΌ № 2, также ковалентно присоединенный к Ό-глюкуроновой кислоте через пептидную связь между СООН-группой Ό-глюкуроновой кислоты и альфа-аминогруппой фрагмента вещества Р [8Р (5-11)].
14. Конъюгатная молекула по п.13, в котором молекула индуцирует анальгезию при введении ее млекопитающему.
15. Конъюгатная молекула по п.14, в котором анальгезию вызывают у млекопитающего при заметно более низком развитии толерантности, чем в случае морфина.
16. Конъюгатная молекула, включающая модифицированный морфин как агонист мю опиоидного рецептора, ковалентно присоединенный к двухосновной янтарной кислоте, кросс-линкеру, через сложную эфирную связь между 6-ОН модифицированного морфина и СООН-группой двухосновной янтарной кислоты, и фрагмент вещества Р 8ЕЦ ΙΌ № 2, также ковалентно присоединенный к двухосновной янтарной кислоте через пептидную связь между СООН-группой двухосновной янтарной кислоты и альфааминогруппой фрагмента вещества Р [8Р (5-11)].
17. Конъюгатная молекула по п.16, в котором молекула индуцирует анальгезию при введении ее млекопитающему.
18. Конъюгатная молекула по п.17, в котором анальгезию вызывают у млекопитающего при заметно более низком развитии толерантности, чем в случае морфина.
19. Конъюгатная молекула, включающая модифицированный морфин как агонист мю опиоидного рецептора, ковалентно присоединенный к гамма-гидроксимасляной кислоте, кросс-линкеру, через простую эфирную связь между 6-ОН модифицированного морфина и 4-ОН группой гаммагидроксимасляной кислоты, и фрагмент вещества Р 8ЕЦ ΙΌ № 2, также ковалентно присоединенный к гамма-гидроксимасляной кислоте через пептидную связь между СООН-группой гаммагидроксимасляной кислоты и альфа-аминогруппой фрагмента вещества Р [8Р (5-11)].
20. Конъюгатная молекула по п.19, в котором молекула индуцирует анальгезию при введении ее млекопитающему.
21. Конъюгатная молекула по п.20, в котором анальгезию вызывают у млекопитающего при заметно более низком развитии толерантности, чем в случае морфина.
22. Конъюгатная молекула, включающая модифицированный морфин как агонист мю опиоидного рецептора, ковалентно присоединенный к Ό-глюкуроновой кислоте, кросс-линкеру, через огликозидную-связь между 6-ОН модифицированного морфина и 1-ОН группой Ό-глюкуроновой кислоты, и фрагмент вещества Р 8ЕЦ ΙΌ № 3, также ковалентно присоединенный к Ό-глюкуроновой кислоте через пептидную связь между СООН-группой Ό-глюкуроновой кислоты и альфа-аминогруппой фрагмента вещества Р [8Р (7-11)].
23. Конъюгатная молекула по п.22, в котором молекула индуцирует анальгезию при введении ее млекопитающему.
24. Конъюгатная молекула по п.23, в котором анальгезию вызывают у млекопитающего при заметно более низком развитии толерантности, чем в случае морфина.
25. Конъюгатная молекула, включающая модифицированный морфин как агонист мю опиоидного рецептора, ковалентно присоединенный к двухосновной янтарной кислоте, кросс-линкеру, через сложную эфирную связь между 6-ОН модифицированного морфина и СООН-группой двухосновной янтарной кислоты, и фрагмент вещества Р 8ЕЦ ΙΌ № 3, также ковалентно присоединенный к двухосновной янтарной кислоте через пептидную связь между СООН-группой двухосновной янтарной кислоты и альфааминогруппой фрагмента вещества Р [8Р (7-11)].
26. Конъюгатная молекула по п.25, в котором молекула индуцирует анальгезию при введении ее млекопитающему.
27. Конъюгатная молекула по п.26, в котором анальгезию вызывают у млекопитающего при заметно более низком развитии толерантности, чем в случае морфина.
28. Конъюгатная молекула, включающая модифицированный морфин как агонист мю опиоидного рецептора, ковалентно присоединенный к гамма-гидроксимасляной кислоте, кросс-линкеру, через простую эфирную связь между 6-ОН модифицированного морфина и 4-ОН группой гаммагидроксимасляной кислоты, и фрагмент вещества Р 8ЕЦ ΙΌ № 3, также ковалентно присоединенный к гамма-гидроксимасляной кислоте через пептидную связь между СООН-группой гаммагидроксимасляной кислоты и альфа-аминогруппой фрагмента вещества Р [8Р (7-11)].
29. Конъюгатная молекула по п.28, в котором молекула индуцирует анальгезию при введении ее млекопитающему.
- 10 008341
30. Конъюгатная молекула по п.29, в котором анальгезию вызывают у млекопитающего при заметно более низком развитии толерантности, чем в случае морфина.
31. Фармацевтическая композиция по пп.1, 4, 7, 9, 13, 16, 19, 22, 25 и 28 и фармацевтически приемлемый разбавитель.
32. Фармацевтическая композиция по пп.1, 4, 7, 9, 13, 16, 19, 22, 25 и 28, включающая адъювант.
33. Способ получения анальгезии у млекопитающего путем введения указанному млекопитающему конъюгатной молекулы по любому из пп.1, 2, 5, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26 и 29.
34. Способ по п.ЗЗ, в котором млекопитающее является человеком.
35. Способ получения конъюгатной молекулы, включающей агонист мю (Ц) опиоидного рецептора млекопитающего, соединенный ковалентной связью с агонистом рецептора вещества Р млекопитающего, в котором агонист мю (ц) опиоидного рецептора является непептидом, а агонист рецептора вещества Р пептидом, при этом способ включает:
a. выбор агониста непептидного мю опиоидного рецептора, кросс-линкера и агониста рецептора пептидного вещества Р таким образом, что если агонист мю опиоидного рецептора модифицирован и присоединен ковалентной связью к кросс-линкеру, а кросс-линкер соединен ковалентной связью через пептидную связь с агонистом рецептора вещества Р, то кросс-линкер будет способен изгибаться таким образом, что агонист мю опиоидного рецептора и агонист рецептора вещества Р одновременно активизируют свои соответствующие рецепторы, и
b. модификацию агониста мю опиоидного рецептора таким образом, что он может быть ковалентно присоединен к гибкому шарнирному кросс-линкеру, ковалентное присоединение модифицированного агониста мю опиоидного рецептора к гибкому шарнирному кросс-линкеру и ковалентное присоединение кросс-линкера через пептидную связь к фрагменту вещества Р.
36. Способ получения конъюгатной молекулы, включающей агонист мю (Ц) опиоидного рецептора млекопитающего, соединенный ковалентной связью с агонистом рецептора вещества Р млекопитающего, в котором агонист мю (Ц) опиоидного рецептора является пептидом, а агонист рецептора вещества Р является непептидом, при этом способ включает:
a. выбор агониста пептидного мю опиоидного рецептора, кросс-линкера и агониста рецептора непептидного вещества Р таким образом, что когда агонист мю опиоидного рецептора модифицирован и соединен ковалентной связью через пептидную связь с кросс-линкером, а кросс-линкер соединен ковалентной связью с агонистом рецептора вещества Р, то кросс-линкер изгибается таким образом, что агонист мю опиоидного рецептора и агонист рецептора вещества Р одновременно активизируют их соответствующие рецепторы, и
b. модификацию агониста мю опиоидного рецептора таким образом, что он может быть ковалентно присоединен к гибкому шарнирному кросс-линкеру через пептидную связь, ковалентное присоединение модифицированного агониста мю опиоидного рецептора к гибкому шарнирному кросс-линкеру через пептидную связь и ковалентное присоединение кросс-линкера к фрагменту вещества Р.
EA200401106A 2002-04-26 2003-03-24 Химерные гибридные анальгетики EA008341B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/134,187 US6881829B2 (en) 2002-04-26 2002-04-26 Chimeric hybrid analgesics
PCT/US2003/009137 WO2003090697A2 (en) 2002-04-26 2003-03-24 Chimeric hybrid analgesics

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200401106A1 EA200401106A1 (ru) 2005-12-29
EA008341B1 true EA008341B1 (ru) 2007-04-27

Family

ID=29249163

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200401106A EA008341B1 (ru) 2002-04-26 2003-03-24 Химерные гибридные анальгетики

Country Status (12)

Country Link
US (4) US6881829B2 (ru)
EP (1) EP1499335A4 (ru)
JP (1) JP2005523913A (ru)
CN (1) CN1642566A (ru)
AU (1) AU2003228363A1 (ru)
BR (1) BR0309550A (ru)
CA (1) CA2478680A1 (ru)
EA (1) EA008341B1 (ru)
IL (2) IL164033A0 (ru)
MX (1) MXPA04009094A (ru)
WO (1) WO2003090697A2 (ru)
ZA (1) ZA200407132B (ru)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8394813B2 (en) 2000-11-14 2013-03-12 Shire Llc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US7169752B2 (en) * 2003-09-30 2007-01-30 New River Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone
US20060014697A1 (en) * 2001-08-22 2006-01-19 Travis Mickle Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse
US6881829B2 (en) * 2002-04-26 2005-04-19 Chimeracom, L.L.C. Chimeric hybrid analgesics
PT1583562E (pt) * 2003-01-06 2011-09-19 Angiochem Inc Angiopep-1, compostos relacionados, e suas utilizações
DK2433653T3 (da) 2005-07-15 2019-08-19 Angiochem Inc Anvendelse af aprotininpolypeptider som bærere i farmaceutiske konjugater
AU2007238625A1 (en) * 2006-04-14 2007-10-25 Shire Llc Compositions and methods for enhancing analgesic potency of covalently bound compounds, attenuating its adverse side effects, and preventing their abuse
US8026218B2 (en) * 2006-04-26 2011-09-27 The University Of Arizona Bifunctional analgesic compounds for opioid receptor agonists and neurokinin-1 receptor antagonists
US9365634B2 (en) * 2007-05-29 2016-06-14 Angiochem Inc. Aprotinin-like polypeptides for delivering agents conjugated thereto to tissues
EP2279008B1 (en) 2008-04-18 2019-03-06 Angiochem Inc. Pharmaceutical compositions of paclitaxel, paclitaxel analogs or paclitaxel conjugates and related methods of preparation and use
US8551939B2 (en) * 2008-06-03 2013-10-08 Instytut Medycyny Doswiadczalnej I Klinicznej Peptide analogues, particularly for the treatment of chronic pain
JP2012505637A (ja) 2008-10-15 2012-03-08 アンジオケム，インコーポレーテッド Ｇｌｐ−１アゴニストのコンジュゲート及びその使用
AU2009304505A1 (en) 2008-10-15 2010-04-22 Angiochem Inc. Etoposide and doxorubicin conjugates for drug delivery
CN102307904A (zh) 2008-12-05 2012-01-04 安吉奥开米公司 神经降压素或神经降压素类似物的缀合物及其用途
CN102300987A (zh) 2008-12-17 2011-12-28 安吉奥开米公司 膜型-1基质金属蛋白抑制剂及其用途
US9173891B2 (en) 2009-04-20 2015-11-03 Angiochem, Inc. Treatment of ovarian cancer using an anticancer agent conjugated to an angiopep-2 analog
RU2012103240A (ru) 2009-07-02 2013-08-10 Ангиокем Инк. Мультимерные пептидные конъюгаты и их применение
US20120083452A1 (en) * 2010-09-30 2012-04-05 Perricone Nicholas V Topical Anesthetic Uses of Szeto-Schiller Peptides
JP6284471B2 (ja) 2011-05-18 2018-02-28 メデリス ダイアビーティーズ，エルエルシー インスリン抵抗性のための改善されたペプチドの調合薬
JP6148228B2 (ja) 2011-05-18 2017-06-14 ユーメデリス ファーマシューティカルズ，インク． 改善されたペプチド製剤
WO2013056096A1 (en) * 2011-10-13 2013-04-18 Angiochem Inc. Polypeptide-opioid conjugates and uses thereof
US9687561B2 (en) 2012-08-14 2017-06-27 Angiochem Inc. Peptide-dendrimer conjugates and uses thereof
WO2014081864A1 (en) * 2012-11-20 2014-05-30 Eumederis Pharmaceuticals, Inc. Improved peptide pharmaceuticals
KR102213907B1 (ko) 2012-11-20 2021-02-09 메더리스 다이어비티즈, 엘엘씨 인슐린 저항성에 대한 개선된 펩티드 약제
US11141452B2 (en) 2014-02-24 2021-10-12 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Bifunctional compounds for relief of pain comprising an opioid receptor agonist moiety and a NK1 receptor antagonist moiety and methods for treating pain
CN117180445A (zh) 2014-05-28 2023-12-08 梅德瑞斯糖尿病有限责任公司 针对胰岛素抵抗的改良肽药物
CA2968703A1 (en) * 2015-05-19 2016-11-24 Joseph Robert Knight Method for isolation of alkaloids and amino acids, and compositions containing isolated alkaloids and amino acids
ES2826827T3 (es) 2015-06-15 2021-05-19 Angiochem Inc Métodos para el tratamiento de carcinomatosis leptomeníngea
CA3086918A1 (en) 2018-01-03 2019-07-11 Mederis Diabetes, Llc Improved peptide pharmaceuticals for treatment of nash and other disorders
WO2023215335A1 (en) * 2022-05-03 2023-11-09 Lucy Scientific Discovery Functionalized psychoactive compounds

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2133744C1 (ru) * 1993-07-30 1999-07-27 Дельта Фармасьютикалз, Инк. Пиперазиновые соединения
EA000976B1 (ru) * 1996-03-25 2000-08-28 Эли Лилли Энд Компани Композиция для снятия боли и способ снятия боли
EA001185B1 (ru) * 1995-07-14 2000-12-25 Биохим Фарма Инк. Гетероциклические соединения для обезболивания и их применение

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5891842A (en) 1993-04-09 1999-04-06 Trustees Of Tufts College Methodology for eliciting an analgesic response in a living subject
AUPN603895A0 (en) 1995-10-19 1995-11-09 University Of Queensland, The Production of analgesic synergy by co-administration of sub-analgesic doses of two strong opioids
AU724326B2 (en) * 1996-09-09 2000-09-14 Zealand Pharmaceuticals A/S Peptide prodrugs containing an alpha-hydroxyacid linker
US6063758A (en) 1997-07-09 2000-05-16 Advanced Targeting Systems, Inc. Substance P-Saporin (SP-SAP) conjugates and methods of use thereof
IL138214A0 (en) * 1998-03-09 2001-10-31 Zealand Pharmaceuticals As Pharmacolgically active peptide conjugates having a reduced tendency towards enzymatic hydrolysis
US6759520B1 (en) 1999-10-28 2004-07-06 The New England Medical Center Hospitals, Inc. Chimeric analgesic peptides
US6881829B2 (en) * 2002-04-26 2005-04-19 Chimeracom, L.L.C. Chimeric hybrid analgesics

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2133744C1 (ru) * 1993-07-30 1999-07-27 Дельта Фармасьютикалз, Инк. Пиперазиновые соединения
EA001185B1 (ru) * 1995-07-14 2000-12-25 Биохим Фарма Инк. Гетероциклические соединения для обезболивания и их применение
EA000976B1 (ru) * 1996-03-25 2000-08-28 Эли Лилли Энд Компани Композиция для снятия боли и способ снятия боли

Also Published As

Publication number Publication date
US6881829B2 (en) 2005-04-19
CN1642566A (zh) 2005-07-20
US20030202981A1 (en) 2003-10-30
US20050203016A1 (en) 2005-09-15
WO2003090697A2 (en) 2003-11-06
WO2003090697B1 (en) 2004-11-18
EP1499335A2 (en) 2005-01-26
IL164033A0 (en) 2005-12-18
WO2003090697A3 (en) 2004-10-07
JP2005523913A (ja) 2005-08-11
AU2003228363A1 (en) 2003-11-10
BR0309550A (pt) 2007-03-13
EP1499335A4 (en) 2006-11-02
US20040106636A1 (en) 2004-06-03
EA200401106A1 (ru) 2005-12-29
ZA200407132B (en) 2006-04-26
IL164033A (en) 2009-11-18
CA2478680A1 (en) 2003-11-06
MXPA04009094A (es) 2004-12-06
US20040259786A1 (en) 2004-12-23
US7214657B2 (en) 2007-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA008341B1 (ru) Химерные гибридные анальгетики
Ruiz-Colón et al. Xylazine intoxication in humans and its importance as an emerging adulterant in abused drugs: a comprehensive review of the literature
Momeni et al. Patient-controlled analgesia in the management of postoperative pain
US5817699A (en) Process for the preparation of ketamine ointment
Bruera et al. Patient-Controlled Subcutaneous Hydromorphone Verus Continuous Subcutaneous Infusion for the Treatment Cancer Pain
Hermann et al. Induction of endogenous tumor necrosis factor-α: suppression of centrally stimulated gastric motility
Marashi et al. Naloxone added to bupivacaine or bupivacaine–fentanyl prolongs motor and sensory block during supraclavicular brachial plexus blockade: a randomized clinical trial
Visser et al. Salmon calcitonin in the treatment of post herpetic neuralgia
CN101171029A (zh) 神经性疼痛治疗剂和/或预防剂
Skinner et al. Levomepromazine for nausea and vomiting in advanced cancer
US8617566B2 (en) Composition comprising VLP and amyloid beta peptide
Patel et al. Opioids for pain after oral surgery
Ochs et al. A comparison of amnesia in outpatients sedated with midazolam or diazepam alone or in combination with fentanyl during oral surgery
Albert Naloxone and naltrexone
Shukla et al. Successful management and withdrawal of conventional medicine in Amavata patient (Seropositive Rheumatoid Arthritis) with an Ayurvedic intervention: A Case Report
RU2696683C1 (ru) Способ купирования резистентного обсессивно-фобического синдрома эндогенного генеза и резистентного сенесто-ипохондрического синдрома эндогенного генеза.
RU2622980C1 (ru) Средство для эффективного купирования острого и/или хронического болевого синдрома и способ его применения
Girtler et al. Pain management after burn trauma
Kielholz Treatment of therapy-resistant depression with drip infusions
Meti Ramosetron vs Palonosetron in Preventing Postoperative Nausea and Vomiting in Laparoscopic Surgeries-A Clinical Comparision
RAGHAVENDRA Randomized Control Trial on Acupressure in Prevention of Post Operative Nausea and Vomiting in Patients Undergoing Laparoscopic Tubal Sterilisation
Kamalaksha Comparison of intrathecal dexmedetomidine, buprenorphine and clonidine as adjuvant to bupivacaine in spinal anaesthesia in elective lower abdominal surgeries: a prospective randomized observational study
DEPRESSIONS TREATMENT OF THERAPY-RESISTANT DEPRESSION WITH DRIP INFUSIONS
Vannucchi et al. Paresthesia During Naltrexone Treatment: A Case Report
Zhu et al. The sedation effect of electro-acupuncture on Bilateral Zusanli (ST 36) and Neiguan (PC 6) in general anesthesia may not be mediated by the benzodiazepines-GABA pathway.