CN101171029A - 神经性疼痛治疗剂和/或预防剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及神经性疼痛治疗剂和/或预防剂,其是通过持续给予降钙素而实现的。通过本发明能提供对各种神经性疼痛的治疗有效的药物。该药物对于神经性疼痛具有有效的作用,且毒性低。所述神经性疼痛的治疗剂和/或预防剂含有降钙素、特别是依降钙素作为有效成分,该治疗剂和/或预防剂的特征在于,降钙素以不引起血清钙值变动的量给药。本发明还涉及降钙素、特别是依降钙素在制造神经性疼痛的治疗剂和/或预防剂方面的应用。
Description
技术领域
本发明涉及对神经性疼痛有速效镇痛效果的降钙素制剂。
背景技术
神经性疼痛(也称神经源性疼痛或神经病理性疼痛,但在下面的本申请说明书中称作神经性疼痛)是由于末梢或中枢神经系统的功能异常而导致的难治性疼痛。神经性疼痛是通过由外伤、感染、癌、贫血、糖尿病等代谢障碍等所引起的神经障碍而发病的。其发病机理尚有许多不明之处,但据认为其是由于感觉神经的异常持续性放电等所导致的。神经性疼痛的典型性症状包括异常性疼痛、痛觉过敏或感觉过敏等。这些症状表现为出现“灼烧感”、“针刺感”或“触电感”等特征的疼痛。已知通常对伤害感受性疼痛有效的镇痛剂特别是麻醉性镇痛药等对神经性疼痛效果不大(非专利文献1)。以往,作为镇痛药已知有以吗啡为代表的中枢性阿片类镇痛药、以吲哚美辛为代表的非甾体类抗炎药(NSAIDs)等,但是,这些药物对神经性疼痛的效果低,像NSAIDs对急性疼痛那样仅阻断致痛物质的生成而不能消除疼痛。
另外,已知吗啡对伤害感受性疼痛具有强镇痛作用,但对神经性疼痛的效果不足(非专利文献2)。据认为,吗啡对神经性疼痛无效的原因在于,神经障碍导致神经发生功能上和形态上的变化,导致抑制性神经元的变性、阿片受体减少(非专利文献3)。
因此认为神经性疼痛的产生与多种因素存在复杂的关系。迄今,作为治疗方法,采用的是阻滞神经传导、硬脊膜外电刺激等神经外科治疗(非专利文献4);腰部椎管内给予巴氯芬(非专利文献5)等。
另外,在疼痛治疗中,发现了持续性疼痛导致神经网络的可塑性变化,疼痛向难治性疼痛转变的问题,因此,疼痛的早期控制是最大的课题之一(非专利文献6)。并且,期待有能在直至神经障碍治愈的长期进行疼痛控制的安全性高的药物。
另一方面,降钙素制剂被用于高钙血症和骨质疏松症的治疗,其通过破骨细胞的降钙素受体发挥作用。破骨细胞的受体持续使降钙素发挥作用时,有可能陷入引起负向调节而不能控制血清的钙浓度的状态。迄今,尚没有报告指出血清钙浓度的变化与镇痛作用的有效浓度相背离(乖離),所以降钙素制剂是每天给药或每周一次的间歇给药。
迄今已知降钙素对某种疼痛具有镇痛作用,并且已知对于不同种类的疼痛,其作用机理不同。例如,对于炎症性疼痛,有报告指出其具有抑制前列腺素产生的作用并参与脑内上行性的血清素神经系统。另外,对于骨转移癌的疼痛,已知其具有在骨转移部位抑制骨吸收的作用和引起β-内啡肽(内源性阿片类物质)的分泌的作用。但是,就像NSAIDs和吗啡对神经性疼痛的效果不大那样,完全不能期待基于这些机理的实质性的作用表现。对于由于末梢神经障碍引起的神经性疼痛,认为是引起了感觉神经的异常持续性放电、阈值下降和痛觉过敏。据报告,这些现象是由感觉神经中的电压依赖性钠通道等的基因表达变化所引起的,所以认为其是与其他疼痛相独立的病状(非专利文献7、非专利文献8)。
虽然有临床报告指出,降钙素制剂的间歇给药对各种神经性疼痛有效,但是效果的显现需要时间,并且实质上其效果也完全不充分(非专利文献9、非专利文献10)。
如上所述,在神经性疼痛的治疗中,尚没有确立安全且具有速效性的有效治疗方法,渴望开发出新的治疗方案。
非专利文献1:The Lancet 353,1959-1966,1999
非专利文献2:医学のあゆみ(医学进展),189(10),751-755,1999
非专利文献3:最新脳と神经科学シリ一ズ第6卷痛みの神经科学メジカルビユ一社(最新脑神经科学系列,第6卷,疼痛的神经科学,医学瞭望)p97,1997年
非专利文献4:医学のあゆみ(医学进展),189(10),757-762
非专利文献5:機能的脳神经外科(功能性脑神经外科)33 45-49,1994
非专利文献6:熊泽孝郎;痛みは歪む(疼痛扭曲)。脳を知る(了解大脑),久野宗主编,秀润社,106-116,1999
非专利文献7:Boucher TJ et al:Potent analgesic effects of GDNF inneuropathic pain states.Science,2000,290,124-127
非专利文献8:Hong S et al,Early painful diabetic neuropathy isassociated with differential changes in tetrodotoxin-sensitive and resistantsodium channels in dorsal root ganglion neurons in the rat.J Biol Chem.2004Jul 9;279(28):29341-50
非专利文献9:Wade S et al:A critical reviews of controlled clinicaltrials for peripheral neuropathic pain and complex regional pain syndromes,PAIN,USA,1997,73,123-139
非专利文献10:Antonio Quatraro,calcitonin in painful diabeticneuropathy,THE LANSET,1992,339,746-747
发明内容
本发明的目的是提供一种对神经性疼痛具有速效性的优异镇痛作用的新药物。
为了解决上述课题,本发明人着眼于降钙素、特别是依降钙素,进行了深入研究。从降钙素迄今已知的镇痛作用的作用机理或对神经性疼痛间歇给药的成果考虑,认为以降钙素为有效成分难以开发出实质上有效的神经性疼痛的治疗药,但是,从发现了降钙素具有修复感觉神经中钠通道的基因表达的作用(伊藤等Osteoporosis Japan,2005,13卷,1号,78-80)的方面考虑,启发了降钙素具有全新的其他镇痛药理作用机理,对该镇痛作用机理的最佳表达进行了研究。具体地说,使用神经性疼痛的模型评价体系,深入研究降钙素的给药方法,以发挥对神经性疼痛的速效性镇痛效果,并且不引起血清钙值的变动,结果意外地发现,持续使用降钙素、特别是依降钙素时,表现出了具有速效性的强镇痛作用,并且持续给予不引起血清钙变动的用量也表现出了相同的效果,基于该认识,完成了本发明。
即,本发明涉及如下技术方案:
(1)一种神经性疼痛治疗剂和/或预防剂,其含有降钙素作为有效成分,该治疗剂和/或预防剂的特征在于,降钙素以不引起血清钙值变动的量给药;
(2)一种神经性疼痛治疗剂和/或预防剂,其含有降钙素作为有效成分,该治疗剂和/或预防剂的特征在于,降钙素以小于0.093mU/kg/秒的量给药;
(3)如(1)或(2)所述的神经性疼痛治疗剂和/或预防剂,其特征在于,将所述治疗剂和/或预防剂持续给药;
(4)如(3)所述的神经性疼痛治疗剂和/或预防剂,其特征在于,持续给药中每单位时间(秒)内的降钙素给药量为引起血清钙值变动的每单位时间(秒)内的降钙素阈值给药量的四分之一以下的量;
(5)如(3)或(4)所述的神经性疼痛治疗剂和/或预防剂,其特征在于,持续给药的时间为8小时以上;
(6)如(1)~(5)任一项所述的神经性疼痛治疗剂和/或预防剂,其特征在于,神经性疼痛是由于末梢神经的压迫或末梢神经的损伤所引起的;
(7)如(1)~(6)任一项所述的神经性疼痛治疗剂和/或预防剂,其中,所述降钙素是依降钙素;
(8)一种神经性疼痛治疗剂和/或预防剂,其是含有降钙素作为有效成分用于持续给药的神经性疼痛治疗剂和/或预防剂,该治疗剂和/或预防剂的特征在于,剂型是缓释制剂、点滴制剂或粘附制剂中的任一种;
(9)如(8)所述的神经性疼痛治疗剂和/或预防剂,其特征在于,缓释制剂的制剂形式是注射制剂、植入制剂、经皮制剂、鼻用制剂、肺吸入制剂、口服制剂中的任一种;
(10)如(8)或(9)所述的神经性疼痛治疗剂和/或预防剂,其特征在于,持续给药中每单位时间(秒)内的降钙素给药量为引起血清钙值变动的每单位时间(秒)内的降钙素阈值给药量的四分之一以下的量;
(11)如(8)~(10)任一项所述的神经性疼痛治疗剂和/或预防剂,其特征在于,持续给药的时间为8小时以上;
(12)降钙素在制造(1)~(11)任一项所述的神经性疼痛治疗剂和/或预防剂中的应用。
根据本发明,能够提供可减少给药对患者造成的负担和副作用、效果更高的具有速效性的神经性疼痛治疗剂和/或预防剂。
附图说明
图1给出了针对坐骨神经卡压模型的痛觉阈值的低落而持续给予依降钙素时的痛觉阈值的变化。
**:卡压手术前和手术后的痛觉阈值用t检验比较时p<0.01
#:赋形剂给予组和依降钙素0.75mU/kg/周给药组的痛觉阈值用Williams test进行比较时p<0.025
##:赋形剂给予组和依降钙素0.75mU/kg/周给药组的痛觉阈值用Williams test进行比较时p<0.005
图2给出了对坐骨神经卡压模型持续14天给予依降钙素后(图1的试验结束后)的血清钙浓度。
图3给出了针对坐骨神经卡压模型的痛觉阈值的低落而持续给予依降钙素时的痛觉阈值的变化。
##:卡压手术前和手术后的痛觉阈值用t检验进行比较时p<0.01
**:赋形剂给予组和依降钙素给药组的痛觉阈值用Williams test进行比较时p<0.005
图4给出了对坐骨神经卡压模型的痛觉过敏持续给予依降钙素时给药开始的第二天的缩爪潜伏期。并且给出了手术前的值作为参考。
##:赋形剂给予组和依降钙素各给药组的缩爪潜伏期用Williams test进行比较时p<0.005
图5给出了针对坐骨神经卡压模型的痛觉阈值的低落而持续给予依降钙素时的痛觉阈值的变化。
##:卡压手术前和手术后的痛觉阈值用t检验进行比较时p<0.01
**:赋形剂给予组和依降钙素给药组的痛觉阈值用Williams test进行比较时p<0.005
图6给出了针对坐骨神经卡压模型的痛觉过敏而静脉持续点滴给予依降钙素时的痛觉阈值。还给出了手术前值(pre)作为参考。
##:赋形剂给予组和依降钙素各给药组的痛觉阈值用t检验进行比较时p<0.01
图7给出了针对坐骨神经卡压模型的痛觉过敏而给予依降钙素-PLGA微球(EL-PLGA)时的痛觉阈值。右图是左图的放大图。仅右图用下述的符号表示统计学上的显著性差异。*或**:生理盐水给药组和EL-PLGA给药组的痛觉阈值用t-检验进行比较时p<0.05或p<0.01
图8给出了使用坐骨神经卡压模型间歇给予依降钙素时的痛觉阈值的变化。
箭头表示通过皮下给药间歇给予赋形剂或依降钙素的一天。
**:卡压手术前和手术后的痛觉阈值用t-检验进行比较时p<0.01
#:赋形剂给予组和依降钙素各给药组的痛觉阈值用Williams test进行比较时p<0.025
##:赋形剂给予组和依降钙素各给药组的痛觉阈值用Williams test进行比较时p<0.005
图9给出了针对坐骨神经卡压模型的痛觉过敏或痛觉阈值的低落而间歇给予依降钙素时给药2周后的缩爪潜伏期或痛觉阈值。
**:赋形剂给予组和依降钙素各给药组的缩爪潜伏期用Williams test进行比较时p<0.005
图10给出了对正常大鼠单次皮下给予依降钙素时的血清钙浓度的变化(给药后60分钟)。
图11给出了对正常大鼠单次皮下给予依降钙素时的血清钙浓度的变化(给药后30分钟)。
具体实施方式
下面对本申请发明进行具体说明。
作为本发明的神经性疼痛治疗剂和/或预防剂的有效成分有用的降钙素包括各种天然型降钙素或其肽类似物等。作为天然型降钙素的例子,可以举出鸡降钙素、鳗鱼降钙素、人降钙素、鲑降钙素或猪降钙素等,作为优选的例子,可以举出鳗鱼降钙素、鲑降钙素(Helv.Chim.Acta(1969),52(7),1789-95),作为特别优选的例子,可以举出鳗鱼降钙素。另外,作为其他方式,有时也优选鲑降钙素。
作为天然型降钙素的肽类似物的例子,可以举出基于上述的天然型降钙素的结构对其1、7位的二硫键进行化学修饰所得到的化合物等,作为优选的例子,具体可以举出[ASU1-7]鸡降钙素、[ASU1-7]鳗鱼降钙素(特公昭53-41677号公报记载的化学名为1-丁酸-7-(L-2-氨基丁酸)-26-L-天冬氨酸-27-L-缬氨酸-29-L-丙氨酸降钙素;下面有时也称“依降钙素”)等,作为特别优选的例子,可以举出[ASU1-7]鳗鱼降钙素(依降钙素)。
作为本发明的神经性疼痛治疗剂和/或预防剂的有效成分有用的降钙素特别优选依降钙素或鲑降钙素,最优选依降钙素。
另外,作为本发明的神经性疼痛治疗剂和/或预防剂的有效成分,还可以使用作为本发明的神经性疼痛治疗剂和/或预防剂的有效成分有用的降钙素与可药用酸的盐。作为与可药用酸的盐,可举出例如与盐酸、硫酸等无机酸的盐;与乙酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸等有机酸的盐等作为优选的例子。
另外,还可以根据常规方法使用可药用的载体制成医药组合物。
本发明的持续给药是指将药物在一定时间以上连续地释放到体内的给药方法,只要是全身性给药或向末梢组织局部给药,则与给药途经无关,例如可以举出使用灌输泵或输液泵等设备给药或者手动给药、以生物体内分解的高分子作为载体的缓释制剂等。另外,还包括通过PEG(聚乙二醇)化等延长效力来控制降钙素的给药量的给药方法。与此相对,间歇给药是指,隔开一定时间,不连续地一次以上优选几次向体内给予药物或释放药物。
作为适合降钙素的持续给药的剂型,可以举出缓释制剂、点滴制剂、粘附制剂等。粘附制剂还包括在对皮肤的粘附面设有微细的针并由此渗出药物的类型的制剂。具体地说,可以举出例如注射液的点滴制剂或持续输注制剂以及缓释制剂。在缓释制剂的制剂形式方面,可以举出注射制剂、植入制剂、经皮制剂、鼻用制剂、肺吸入制剂、口服制剂等。更具体地说,作为缓释制剂,例如可以举出:缓释性注射制剂,使作为药物的降钙素包含在微囊、乳剂、脂质体、油脂、乳酸-乙醇酸共聚物或聚乳酸、羟基磷灰石等生物降解性微粒载体或非生物降解性微粒载体等中,以注射剂的形式对皮下、皮内、肌肉内等给药,在生物体内持续释放药物;以及植入制剂,使药物包含在生物降解性或非生物降解性的硅酮等物质中,制成颗粒状、针状等的固形物,以植入到皮下等的形式给药;经皮制剂,使用吸收促进剂或电能或者以刮擦皮肤等物理方法提高药物的透过性,以含有药物的粘附剂或胶布剂的形式从皮肤持续吸收药物;在对皮肤的粘附面设有微细的针的经皮制剂,包括药物在控制下渗出的类型和将药物涂布在微细的针上的类型;鼻用制剂或肺吸入制剂等,使用对药物的分解和释放进行控制的微囊或纳米粒子等,通过粘膜等持续吸收药物;口服制剂,在其中添加消化道粘膜附着性高分子的片剂或胶囊等;还有使用脂质体等的口服制剂等。
至于本发明的持续给药时间,优选为8小时以上,更优选为12小时以上,特别优选为16小时以上。给药期可以举出2个月以下,优选一个月以下,更优选两周以下。
根据后述的比较例1,可以认为,降钙素间歇给药带来的镇痛作用是每次给药的效果的累加。另外,间歇给药的血中持续时间为2小时左右。所以,重复进行2小时以上不足8小时的持续给药,使24小时内累加的持续给药时间为8小时以上的给药方法也在本发明的范围内。
降钙素对神经性疼痛的镇痛效果一旦显现出来,即使在停药期该效果也会至少持续一周,所以持续给药结束后,追加间歇给药能够维持其效果。也有适当组合持续给药和间歇给药的治疗方法。
神经性疼痛是指由于外伤、压迫、感染、贫血等或由于糖尿病等代谢障碍等所导致的神经、神经丛或神经周围软组织发生损伤或变性的神经障碍,由神经障碍引起的某种功能异常导致痛觉阈值下降等持续的疼痛感觉的异常状态。神经性疼痛包括自发性疼痛、痛觉阈值下降(对机械刺激的疼痛感觉)、痛觉过敏(对有害刺激的过度应答)和感觉过敏(对接触的过度应答,也称异常性疼痛),但不限于这些。并且,有时还伴有麻木或麻痹。
作为由末梢神经的障碍引起的神经性疼痛的疾病,可以举出由末梢神经的压迫或末梢神经的损伤引起的神经性疼痛,特别可以举出糖尿病性神经病、卡压性(压迫性)末梢神经障碍、椎管狭窄症、椎间盘突出、腕管综合征、反射交感性营养不良(RSD)、肩手综合征、CRPS(复杂性区域疼痛综合征)I型、CRPS II型、带状疱疹后神经痛、HIV引起的神经障碍、拔牙后等的非典型性面痛、三叉神经痛等。还可以举出NSAIDs等消炎镇痛剂给药后仍有残存疼痛的术后痛、慢性类风湿性关节炎和骨关节炎等。还可举出纤维肌痛症、难治性局部疼痛综合征、与例如特发性或外伤后神经病以及单神经炎这样的神经病相伴随的疼痛、癌浸润神经引起的神经性疼痛。还可以举出NSAIDs等消炎镇痛剂给药后仍有残存疼痛的腰痛、颈肩僵硬、五十肩等。
由末梢神经的压迫引起的神经性疼痛是由卡压性(压迫性)末梢神经障碍、椎管狭窄症、椎间盘突出、腕管综合征等引起的神经性疼痛。卡压性(压迫性)末梢神经障碍包括由颈椎病、肘管综合征、颈部变形性脊椎症、后纵韧带骨化症、颈椎扭伤、脊椎病、椎骨脱离、脊椎滑脱、崩裂性脊柱滑脱等引起的疼痛。
末梢神经是指感觉神经、运动神经、交感神经、副交感神经等,中枢神经是指脑和脊髓的神经。
由末梢神经的障碍引起的神经性疼痛是在末梢组织呈现自发性疼痛、痛觉阈值降低、痛觉过敏、异常性疼痛的疾病,但不限于此。还包括神经性间歇性跛行即末梢神经的障碍外加充血负荷产生的疼痛增强。有时还伴有麻木和麻痹。
另外,神经障碍的种类既可以是单一性神经障碍,也可以是多发性神经障碍。治疗效果是指在神经受到损伤后给予药物,对神经性疼痛的治疗效果,更具体地说,是通过将降低的痛觉阈值恢复到正常值来治疗疼痛的效果。
通过持续给药表现出神经性疼痛的治疗效果的降钙素的充分量是指对产生神经性疼痛的患者或动物持续给药表现出神经性疼痛的治疗效果的量。优选其为不引起血清钙值变动的浓度。
血清钙值的变动是指与给药前或给予赋形剂时的值比较没有统计学上显著的变化,给药开始24小时以内一次性变动不超出血清钙值的正常范围的情况是允许的。另外,本申请发明中,血清钙值可以用血中钙值或血浆中的钙值代替。
作为不引起人体内血清钙值的变动的依降钙素的给药量,可以举出少于0.093mU/kg/秒的量。即,在对骨转移癌患者的吗啡持续给药中混入的降钙素为400U/人/日时,进行皮下给药可以发现血清钙值显著的下降(J.Pain and Symptom Management,1999,vol.18,No.5,p.323-330)。另一方面,对肾性骨症患者以40U/人/5小时的点滴静脉给药时,不能发现显著的血清钙的降低(新薬と臨床(新药与临床),1985,第34卷,第4号,p.587-592)。所以,对人来说,假设人的体重为50kg,估算不引起人体血清钙值变动的降钙素的给药量为0.093mU/kg/秒是合理的。另外,进一步,以点滴静脉给药为肌肉给药或皮下给药的三分之二的给药量来推算依降钙素的皮下给药量时,更优选为0.067mU/kg/秒以下。后述的试验例1用于研究对正常大鼠单次给予依降钙素(10秒的皮下给药)时不引起血清钙值变动的依降钙素给药量的阈值,其结果如图10所示,给予依降钙素150mU/kg后,血清钙值发生变动。即,对15mU/kg/秒的给药量是引起血清钙值变动的阈值的推定是成立的。
另外,在持续给药一周以上的情况下,例如对大鼠来说,其给药量如实施例3所示,优选在0.75mU/kg/周~75U/kg/周之间。另外,如实施例2所示,给药0.075mU/kg/周~0.75mU/kg/周有时也是优选的方式。另外,如实施例4所示,75U/kg/周~400U/kg/周有时也是优选的方式。另外,据报道,对大鼠的神经性疼痛有效的间歇给药的给药量为5U/kg,对人来说为10U/人(新薬と臨床(新药与临床),1990,第39卷,第2号,p.130-136)。所以,设人的体重为50kg,在对神经性疼痛有效的给药量方面,估算大鼠比人高25倍。所以,对人的给药量的下限值优选为0.003mU/kg/周以上,更优选为0.01mU/kg/周以上,进一步优选为0.03mU/kg/周以上。对人的给药量的上限值为不引起血清钙值变动的量,即优选少于56U/kg/周,更优选为40U/kg/周以下,进一步优选为18U/kg/周以下,最优选为3U/kg/周以下。以该范围的给药量得到的镇痛效果的程度基本恒定,并且也没有因过量给药引起的痛觉减退,所以允许降钙素的给药量在该范围内变化。
在本发明另一方面中,持续给药中的每单位时间(秒)的降钙素给药量优选为不引起血清钙值变动的每单位时间(秒)的降钙素的阈值给药量的百分之一以下的量。并不是受理论的限制,但如上所述,由试验例1的图10可推定,对大鼠单次给予降钙素时,15mU/kg/秒的给药量是引起血清钙值变动的阈值。另外,实施例3中的持续给药时,观察到神经性疼痛的治疗效果的最大量为75U/kg/周(换算为每秒为0.124mU/kg/秒)。因此,用0.124mU/kg/秒除以15mU/kg/秒,得到为约百分之一。更优选的是为千分之一以下的量,进一步优选的是为五千分之一以下的量,最优选的是为一万五千分之一以下的量。另外,在有些情况下,两万分之一以下有时也是优选的。
另外,对人持续给药中每单位时间(秒)的降钙素的给药量优选为不引起血清钙值变动的每单位时间(秒)的降钙素的阈值给药量的四分之一以下的量,并不是受理论的限制,但如上所述,对人持续给予降钙素时,推定0.093mU/kg/秒的给药量为引起血清钙值变动的阈值。另外,由实施例4中的持续给药结果估算,对人来说,用400U/kg/周除以25,估算观察到神经性疼痛治疗效果的最大量为16U/kg/周(换算成秒为0.0265mU/kg/秒)。因此,用0.0265mU/kg/秒除以0.093mU/kg/秒,得到结果为约四分之一。优选为十九分之一以下的量,更优选为百分之一以下的量,进一步优选为千分之一以下的量,最优选为万分之一以下的量。另外,在有些情况下,两万分之一以下有时也是优选的。
上述的给药量是以皮下和肌肉内给药的情况为例说明的,对静脉给药、经皮、经鼻、经肺、经口等给药途经,应根据体内动态适当调整。
当然,具体的给药量应对应体重、性别、症状的轻重等适当调整,但任何情况下均不应该引起患者的血清钙值变动。
神经性疼痛的治疗方法也属于本发明的范围,其中,持续8小时以上给予表现出神经性疼痛的治疗效果的充分量以上且小于引起血清钙值变动的量的降钙素制剂。
作为适合本发明的药物的剂型的例子,可以举出缓释制剂,例如进行皮下注射、肌肉注射、静脉注射或腹腔注射的缓释制剂,优选进行皮下注射或肌肉注射的缓释制剂、点滴制剂、粘附制剂等。作为进行皮下注射、肌肉注射、静脉注射或腹腔注射的缓释制剂,可以举出如下制备的缓释制剂,例如使用了特表平11-501027中公开的应用了聚乙丙交酯(poly(D,L-lactide-co-glycolide))这样的生物降解性赋形剂的微球体,使降钙素为上述的给药量。作为点滴制剂,可以举出如下制备的点滴制剂,将“日本临床,第59卷,第9号,p.1789-1793,2001年”中公开的制剂中的药物换成降钙素,并使降钙素为上述的给药量。另外,对于点滴制剂来说,由于可能产生向点滴容器的吸附和院内感染的问题,所以作为优选的例子,可以举出预先将药物填充到注射泵中所得到的预充式注射剂。作为粘附制剂,其包括在对向皮肤的粘附面设有微细的针,药物由此渗出的形式的粘附剂,例如可以举出如下制备的粘附剂:对于特表2004-528900中公开的粘附剂,使其中的降钙素为上述的给药量。另外,作为经皮制剂,可以举出如下制备的经皮制剂,如特许第3054175号公开的那样含有正辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷等吸收促进剂和胃蛋白酶抑制剂等蛋白分解酶抑制剂,并且使降钙素为上述的给药量。另外,作为肺吸入制剂的例子,可以举出如下制备的制剂:如特开2000-143533所公开的那样,使用以粘膜附着性高分子壳聚糖覆盖作为生物降解性聚合物的乳酸-乙醇酸聚合物的核部分的纳米球,并使降钙素为上述的给药量。作为口服制剂,可以举出如下制备的制剂:如特开平11-116499公开的那样,使用以壳聚糖覆盖的纳米球,并使降钙素为上述的给药量。另外,使用以壳聚糖覆盖的纳米球,并使降钙素为上述的给药量,将如此制备的水溶液无菌填充到适合于特公平7-8806给出的鼻内给药用机械喷雾器等喷雾装置的安瓶,可得到鼻用制剂。另外,作为口服制剂的例子,还可以举出如下得到的制剂:如“Pharmazie,61(2),106-111,2006”公开的那样,该制剂使用以十二烷基化壳聚糖覆盖的脂质体,制剂附着于消化道,提高了吸收性和持续性,其中,使降钙素为上述的给药量。但是,当然不限于这些例子。
另外,作为缓释制剂,还可以举出如后述的实施例1中所示那样,在Alzet公司生产的微量渗透泵(2002)中填充上述的给药量的降钙素得到的制剂,并且其可以植入颈部皮下。
另外,对于同时患有骨质疏松症和神经性疼痛的患者或动物,可以将本发明的持续给药与降钙素间歇给药或者骨质疏松症治疗剂的给药同时进行。另外,对于单独患有神经性疼痛或者在患有神经性疼痛的同时患有癌性疼痛、炎症性疼痛、类风湿性关节炎、骨关节炎、腰痛、颈肩僵硬、五十肩、纤维肌痛症等慢性疼痛;心因性疼痛等的患者或动物,可以在进行本发明的持续给药的同时合用阿片类、大麻素受体激动剂、消炎镇痛剂、抗抑郁剂、神经阻断剂、PGE1衍生物等血流改善剂、加巴喷丁等抗癫痫药、甾体激素剂、神经营养因子、抗NGF抗体、抗细胞因子抗体、P38MAPK抑制剂、5-羟色胺受体激动剂、肾上腺素受体激动剂、腺苷受体激动剂、NO抑制剂、辣椒素受体激动剂、乙酰胆碱受体激动剂、缓激肽受体抑制剂、PKC抑制剂、骨吸收抑制剂、抗风湿剂、骨关节炎治疗剂、神经妥乐平、抗病毒剂、去甲肾上腺素受体激动剂、ATP受体拮抗剂、维生素B12制剂、mGluRl拮抗剂等谷氨酸盐受体抑制剂、Na通道抑制剂、Ca通道抑制剂、GABA受体激动剂、NMDA拮抗剂等。
另外,降钙素在制造神经性疼痛治疗剂和/或预防剂方面的用途也属于本发明的范围。
实施例
下面基于实施例、参考例说明本发明,但本发明的范围不受以下例子的限定。
[实施例1]
对于由末梢神经损伤引起的神经性疼痛,为了确认依降钙素(ECT)的持续给药的效果,将该模型动物即並木等编著的《麻酔科医与基础研究:疼痛与镇痛(南江堂)》(2000年)中37页所记载的座骨神经卡压模型(CCI模型)改良后进行试验。购入4周龄的SD(IGS)系雄性大鼠,进行预饲养、基于管理的驯化、和对机械缩爪阈值测定装置的驯化各5天,然后,在7周龄进行坐骨神经卡压手术或假手术,以供试验。
乙醚麻醉下,将大鼠置于俯卧位,沿右大腿骨在其正上方将皮肤切开。在大腿中央部剥离大腿二头肌,使其露出约5mm,但不要伤到坐骨神经。使用4-0刀丝(ブレ一ドシルク),在大腿中央部从末梢侧依次轻轻地卡压4次。其后,将筋膜和皮肤缝合。
以节扎手术后第8日的缩爪阈值和体重为指标,通过随机法(SAS体系,Version8.2)将大鼠分为CCI-赋形剂组(12只)和CCI-ECT 0.75mU/kg/周、CCI-ECT 7.5mU/kg/周以及CCI-ECT 75mU/kg/周组(各12只)。在卡压手术后第11日,在Alzet公司生产的微量渗透泵(2002型)中填充上述的给药量的药物,在乙醚麻醉下植入颈部皮下。赋形剂使用含有0.02%BSA的0.1mM乙酸钠缓冲液(pH5.5)。Alzet公司生产的微量渗透泵的流量恒定(0.5μL/小时),依降钙素的给药量以填充的依降钙素的浓度进行调整。用于给药的体重为给药开始后的推定体重,用给药开始时的体重乘以预实验得到的体重增加系数(=1.1)算出给药开始后的推定体重。另外,填充的依降钙素的浓度用HPLC或夹心ELISA确认,所述夹心ELISA法中,将以β-半乳糖苷酶标记的两种多克隆抗体结合于抗原(依降钙素)上,进行测定。
利用压力刺激镇痛效果测定装置进行的测定(Randall Selitto法)按照压刺激镇痛效果测定装置(UGO BASILE:7200)的手册进行。另外,刚开始给药后,缩爪潜伏期测定人员以外的人以随机数量随机移动笼子的位置,进一步剥离笼子的识别标志,在测定人员不能分辨个体的状态下实施测定。
首先,调整压力针的位置,确认支架(ア一ム)水平于大鼠脚的厚度。将大鼠的右后肢置于台座和支架端的压力针之间后,将移动子置于0处,踩踏踏板,使螺杆旋转,以16mm/秒的速度使移动子移动,对压力针施加负荷(16g/秒)。在大鼠缩脚时,松开踏板,读取表上的移动子数值(0~25)。将读取的数值乘以20,换算成加压重量(缩爪阈值)。测定以两次测定值的平均值作为个体的缩爪阈值。
结果的统计学处理如下:对于CCI赋形剂给予组的阈值下降的确认,用配对t检验(SAS体系,Version8.2)对手术前值和手术后第9日的阈值进行确认,以显著水平5%以下为有显著性差异(图中的**:p<0.01)。另外,CCI赋形剂给予组和CCI ECT给药组的比较用Williams test进行解析,以显著水平2.5%以下为有显著性差异(图中仅给出了CCI-ECT 0.75mU/kg组,#:p<0.025,##:p<0.005)。
其结果见图1。给药开始日的第二天(16小时后)开始观察到显著性的镇痛作用,并且持续到试验结束。另外,在给药开始后第14天,测定血清钙值浓度,发现如图2所示,依降钙素的持续给药完全没有影响血清钙量。另外,与赋形剂给予组相比,依降钙素持续给药组的体重没有变化。
由此表明,依降钙素的持续给药对神经性疼痛模型的痛觉阈值的降低具有速效性,显示出优异的镇痛作用。
[实施例2]
以与上述实施例1同样的方法对依降钙素的给药量为750μU/kg/周、75μU/kg/周、7.5μU/kg/周时的镇痛作用进行研究。
其结果见图3。CCI模型被观察到与手术前相比具有显著性的痛觉阈值降低(##:p<0.01)。从给药开始日的第二天起观察到750μU/kg/周给药组具有显著性镇痛作用,而75μU/kg/周给药组仅在给药后第三天和第四天观察到了显著性的效果(**:p<0.005)。7.5μU/kg/周给药组没有观察到显著性的效果。所以认为神经性疼痛大鼠的降钙素表现出镇痛作用的给药量的阈值为75μU/kg/周。
[实施例3]
使用与上述实施例1相同的CCI模型动物,研究依降钙素持续给药对CCI模型动物产生的痛觉过敏的效果。CCI模型的制作、依降钙素的给药方法、给药开始时间与实施例1相同。依降钙素的给药量为0.00075U/kg/周、0.0075U/kg/周、0.075U/kg/周、7.5U/kg/周、75U/kg/周,CCI对照组给予赋形剂。测定按“BASILE足底测量”(UGO BASILE:7370)的手册进行。装置用于测定在自由状态下对大鼠的后肢给予伤害性热刺激至其缩爪的时间(缩爪潜伏期)。以右后肢为测定足。起初,将大鼠置于玻璃板上的亚克力箱中,驯化5分钟左右。将移动式I.R(红外线)发生器(I.R.容器)置于玻璃板下,将在I.R.容器的上部面板刻印的“sight”十字(I.R.照射位置)对准右后肢足底的6个球的内侧。确认此时玻璃板与后肢相接触。接着,按开始键,给预热刺激,测定大鼠缩脚的逃避行动的缩爪潜伏期。另外,逃避行动开始后,开关自动转到关闭,并计数反应时间。此时,使用I.R.强度为80的刺激,截止时间(Cut-Off time)为22.5秒(规定值)。测定在保持玻璃板上清洁、没有屎尿的情况下进行。以两次测定值的平均值为个体的缩爪潜伏期。
结果的统计学处理如下:对于CCI赋形剂给予组的痛觉过敏(缩爪潜伏期的缩短)的确认,用配对t检验(SAS体系,Version8.2)对手术前值和手术后第9日的阈值进行确认,以显著水平5%以下为有显著性差异。另外,CCI赋形剂给予组和CCI ECT给药组的比较用Williams test进行解析,以显著水平2.5%以下为有显著性差异(图中##:p<0.005)。
图4中给出了给药开始日的第二天(手术后第12天)的缩爪潜伏期。另外,图4还给出了手术前的值作为参考。与赋形剂组相比,依降钙素给药组的任一组均观察到显著性的镇痛作用。其后持续给药两周,镇痛作用持续。
另外,给药开始后第14天测定血清钙浓度,结果发现,依降钙素的持续给药对血清钙量完全没有影响。
由此表明,依降钙素对神经性疼痛模型的痛觉过敏也具有速效性,显示出了优异的镇痛作用。另外在这些给药量的范围内,镇痛作用的程度基本恒定,没有产生超过正常值的痛觉迟钝。
[实施例4]
以与上述实施例1相同的方法,研究依降钙素的给药量为75U/kg/周、400U/kg/周时的镇痛作用。其结果见图5。CCI模型被观察到与手术前相比具有显著性的痛觉阈值降低(##:p<0.01)。从给药开始日的第二天起观察到依降钙素给药组具有显著性镇痛作用,并且其效果持续到第11天后(**:p<0.005)。
另外对同周龄的大鼠(n=3)给予75U/kg/周或400U/kg/周的依降钙素,测定给药后30分钟、60分钟、3小时、6小时、1天、4天、6天、8天、12天、15天后的血清钙,与给药前相比,没有发现变化。
[实施例5]
与上述实施例1同样地使用CCI模型,研究点滴静脉给药的镇痛效果显现时间。
CCI模型的制作、依降钙素的给药开始时间与实施例1相同。对颈静脉进行套管插入手术,手术2天后,以1mL/个体/24小时的速度静脉持续点滴给予依降钙素(0.75U/kg/周),在4、8、12、24小时后利用RandallSelitto法测定缩爪压力。其结果是,4小时内无效,在8小时有改善的趋势,12小时以后观察到显著性的镇痛作用(图6)。所以可以推定效果开始时间的阈值为8小时。
另外,镇痛作用表现出后,停药期间显著性效果持续了7天,停药后10天再次产生疼痛。
[制剂例1]
将2克分子量约2万的乳酸-乙醇共聚物(PLGA-7520;和光纯药工业社生产,乳酸∶乙醇酸聚合比=75∶20)溶解于1 00mL的二氯甲烷中。将40mg依降钙素溶解于150mL 0.01N盐酸和100mL 1/15M磷酸氢二钠中。在依降钙素溶液中滴加PLGA溶液,用高速乳化机(POLYTRON)进行搅拌(25000rpm,5min)。以4℃、20000rpm、10min的条件进行离心分离,除去上清液。加入2mL 1/75M磷酸氢二钠和200mL二氯甲烷,将一半量用于后续的工序。将该溶液以4mL/min的速度滴加到300mL含有2%聚蓖麻油酸聚甘油(6)酯(Hexaglyn PR-15;日光化学社生产)的三(辛基-癸酸)甘油酯(Triester F810,日光化学社生产)/200mL己烷中,以5000rpm进行搅拌。减压下,在37℃搅拌一晚,蒸馏除去溶剂。加入200mL己烷,进行离心分离(4℃、20000rpm、10min),除去上清液。加入160mL己烷,同样进行离心分离,除去上清液。加入80mL 2%聚乙烯醇(PVA-403;Kuraray公司生产)溶液,进行离心分离(4℃、20000rpm、10min),除去上清液。加入20mL精制水,使用Zetasizer 3000HS(Malvern Instruments Ltd,Malvern UK)测定粒径。根据以动态光散射(光子相关法)求出的自相关系数,以累积法进行粒径的计算,其平均粒径(ZAve)为315.7nm。
含量测定:精确称取依降钙素-PLGA微球约30mg,将其加入到5mL的容量瓶中。在其中加入0.5mL精制水,再次悬浮,加入3.5mL丙酮,溶解PLGA。用精制水定量到5mL,使PLGA析出。通过离心分离(15℃、20000rpm、15min)使该析出物沉淀,以上清液作为样品溶液,用HPLC将其与依降钙素标准溶液进行比较分析。其结果是依降钙素-PLGA微球中的依降钙素含量为3.4μg/mg。
镇痛实验:使用与上述实施例1相同的CCI模型动物,研究依降钙素-PLGA微球对CCI模型动物产生的痛觉过敏的效果。用生理盐水将依降钙素-PLGA微球溶解,制成50U/mL。对于产生痛觉过敏的动物,以1mL/kg在颈部皮下给予制备液。给药后4、8、12、24小时后,利用RandallSelitto法测定缩爪压力,并进一步每日测定一次(从周一到周五)直至给药387小时后。其结果表明,4小时内无效,8小时有改善趋势,12小时以后观察到显著性的镇痛作用,并且效果持续到387小时(图7)。所以,可以推定效果显现时间的阈值为8小时。
另外,使用与CCI模型同周龄的正常大鼠,测定血中依降钙素浓度和血清钙浓度。其结果表明,给药后一日内血中依降钙素浓度为高浓度,观察到所谓的初期突现(initial period burst)。其后,直至给药387小时后保持在1.3~3.9pg/mL的范围内。另一方面,血清钙浓度出现了一次性的降低,但不在正常范围以下,24小时内返回到给药前的值,其后直至给药387小时后没有变化。
[比较例1]
以与实施例1相同的方法研究依降钙素的间歇给药的作用。
从到货后第2周起至给予依降钙素(ECT)的期间,对所有的动物均以0.05ml/B.W.100g的剂量每周皮下给予5次赋形剂(含有0.02%BSA的0.1mM乙酸钠缓冲液(pH5.5))。另外,以结扎手术后第9天的缩爪阈值和体重为指标,通过随机法(SAS体系,Version8.2)将大鼠分为CCI-赋形剂组(12只)和CCI-ECT 15U/kg 3次/周(周一、三、五给药;二、四给予赋形剂)组、CCI-ECT 15U/kg 5次/周(周一、二、三、四、五)组(各12只)。卡压手术后第12天后,一次10秒皮下给予ECT或赋形剂0.05ml/B.W.100g。
其结果见图8。与手术前相比CCI模型显现了显著性的痛觉阈值降低(**:p<0.01)。从ECT给药开始日到第三天的期间内没有发现效果,但每周给予5次ECT的给药组在给药开始后第四天开始阈值逐渐恢复,第7天后观察到显著性的镇痛作用(#:p<0.025,##:p<0.005)。每周给予3次ECT的给药组发现了改善的趋势,但不是显著性的作用。另外,ECT给药组中发现了对体重增加的抑制。另外增加给药量进行实验时,发现没有改善镇痛效果显现的迟效性,对体重增加的抑制变得明显,所以认为不适合作为治疗药。
所以,依降钙素间歇给药虽然能改善神经性疼痛,但可以确认到由于迟效性而不能得到满意的治疗效果。另外,CCI-ECT 15U/kg 3次/周组、CCI-ECT 15U/kg 5次/周组均出现血清钙值的变动。
[比较例2]
另外,以与比较例1相同的方法研究每周5次间歇给予依降钙素的用量依赖性。给药2周后的结果见图9。给药5U/kg时观察到对基于RandallSelitto法的痛觉阈值的降低有效,给药1.5U/kg时对热痛觉过敏无效,给药15U/kg以上时观察到对热痛觉过敏有效。由后述的试验例1的结果可知,间歇给药时,对神经性疼痛有效的给药量会使血清钙降低到正常值(8.5~10.5mg/dl)以下。
[试验例1]
使用与实施例1、2中给予依降钙素的起始点同周龄的正常大鼠(各4只),单次皮下给药(给药10秒)的情况下,研究不引起血清钙值变动的依降钙素的给药量。采血的时间为依降钙素给药后60分钟,此时大鼠血清钙值达到最大。另外,同样进行在给药后30分钟进行采血的试验。血清钙值的测定使用Calcium C-test Wako(和光)进行。如图10和图11所示,单次皮下给药的情况下,150mU/kg即每单位时间(秒)15mU/kg/秒以上时,血清钙值开始发生变动。其血清钙值下降到正常值以下。
由上述可知,与间歇给药相比,针对神经性疼痛的降钙素的持续给药制剂即使是低用量,也可发挥优异的作用,并且能够减少副作用和给药次数,是有用的治疗剂和/或预防剂。
产业上的可利用性
本发明显示出对神经性疼痛的有效作用,适合用作医药用途。
Claims (12)
1.一种神经性疼痛治疗剂和/或预防剂,其含有降钙素作为有效成分,该治疗剂和/或预防剂的特征在于,降钙素以不引起血清钙值变动的量给药。
2.一种神经性疼痛治疗剂和/或预防剂,其含有降钙素作为有效成分,该治疗剂和/或预防剂的特征在于,降钙素以小于0.093mU/kg/秒的量给药。
3.如权利要求1或2所述的神经性疼痛治疗剂和/或预防剂,其特征在于,将所述治疗剂和/或预防剂持续给药。
4.如权利要求3所述的神经性疼痛治疗剂和/或预防剂,其特征在于,持续给药中每单位时间(秒)内的降钙素给药量为引起血清钙值变动的每单位时间(秒)内的降钙素阈值给药量的四分之一以下的量。
5.如权利要求3或4所述的神经性疼痛治疗剂和/或预防剂,其特征在于,持续给药的时间为8小时以上。
6.如权利要求1~5任一项所述的神经性疼痛治疗剂和/或预防剂,其特征在于,神经性疼痛是由于末梢神经的压迫或末梢神经的损伤所引起的。
7.如权利要求1~6任一项所述的神经性疼痛治疗剂和/或预防剂,其中,所述降钙素是依降钙素。
8.一种神经性疼痛治疗剂和/或预防剂,其是含有降钙素作为有效成分用于持续给药的神经性疼痛治疗剂和/或预防剂,该治疗剂和/或预防剂的特征在于,剂型是缓释制剂、点滴制剂或粘附制剂中的任一种。
9.如权利要求8所述的神经性疼痛治疗剂和/或预防剂,其特征在于,缓释制剂的制剂形式是注射制剂、植入制剂、经皮制剂、鼻用制剂、肺吸入制剂、口服制剂中的任一种。
10.如权利要求8或9所述的神经性疼痛治疗剂和/或预防剂,其特征在于,持续给药中每单位时间(秒)内的降钙素给药量为引起血清钙值变动的每单位时间(秒)内的降钙素阈值给药量的四分之一以下的量。
11.如权利要求8~10任一项所述的神经性疼痛治疗剂和/或预防剂,其特征在于,持续给药的时间为8小时以上。
12.降钙素在制造权利要求1~11任一项所述的神经性疼痛治疗剂和/或预防剂中的应用。
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WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20080430 |