CN104257658B - 青藤碱在制备治疗慢性疼痛伴抑郁行为药物中的应用 - Google Patents
青藤碱在制备治疗慢性疼痛伴抑郁行为药物中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104257658B CN104257658B CN201410456667.2A CN201410456667A CN104257658B CN 104257658 B CN104257658 B CN 104257658B CN 201410456667 A CN201410456667 A CN 201410456667A CN 104257658 B CN104257658 B CN 104257658B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- sinomenine
- medicine
- chronic pain
- pain
- application
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- INYYVPJSBIVGPH-QHRIQVFBSA-N Sinomenine Chemical compound C([C@@H]1N(CC2)C)C3=CC=C(OC)C(O)=C3[C@@]32[C@@H]1C=C(OC)C(=O)C3 INYYVPJSBIVGPH-QHRIQVFBSA-N 0.000 title claims abstract description 91
- 229930002966 sinomenine Natural products 0.000 title claims abstract description 91
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims abstract description 63
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 title claims abstract description 37
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 33
- 230000003001 depressive Effects 0.000 title claims abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 208000004296 Neuralgia Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 230000001684 chronic Effects 0.000 claims abstract description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 229940023488 Pill Drugs 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 abstract description 62
- 230000000202 analgesic Effects 0.000 abstract description 17
- 230000001914 calming Effects 0.000 abstract description 9
- 210000003497 Sciatic Nerve Anatomy 0.000 abstract description 5
- 208000004703 Crush Injury Diseases 0.000 abstract 1
- 230000035492 administration Effects 0.000 description 30
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 28
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 28
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 20
- 230000002980 postoperative Effects 0.000 description 9
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 8
- 208000005298 Acute Pain Diseases 0.000 description 6
- 230000002567 autonomic Effects 0.000 description 6
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 6
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 230000000996 additive Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 4
- 201000008125 pain agnosia Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 230000003203 everyday Effects 0.000 description 3
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 229940005513 ANTIDEPRESSANTS Drugs 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 206010003119 Arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 description 2
- 206010007521 Cardiac arrhythmias Diseases 0.000 description 2
- 229960002327 Chloral Hydrate Drugs 0.000 description 2
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N Chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010022114 Injury Diseases 0.000 description 2
- 208000010076 Mononeuropathy Diseases 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N Morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 210000003205 Muscles Anatomy 0.000 description 2
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000000399 Procedural Pain Diseases 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay method Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 201000005518 mononeuropathy Diseases 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 229930014694 morphine Natural products 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drugs Drugs 0.000 description 2
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 2
- 229940035676 ANALGESICS Drugs 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010053552 Allodynia Diseases 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000349774 Bikinia letestui Species 0.000 description 1
- 241000345998 Calamus manan Species 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 206010065952 Hyperpathia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- 241000735235 Ligustrum vulgare Species 0.000 description 1
- 241000218164 Menispermaceae Species 0.000 description 1
- 206010052639 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 1
- 206010033775 Paraesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 231100000494 adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive Effects 0.000 description 1
- 230000000146 antalgic Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- -1 antuepileptic Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000002729 catgut Substances 0.000 description 1
- 231100000749 chronicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressed Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 1
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppresant Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002045 lasting Effects 0.000 description 1
- 230000004301 light adaptation Effects 0.000 description 1
- 238000010234 longitudinal analysis Methods 0.000 description 1
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000001537 neural Effects 0.000 description 1
- 230000001272 neurogenic Effects 0.000 description 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000012950 rattan cane Nutrition 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent Effects 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 230000000630 rising Effects 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 230000001624 sedative Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 200000000020 tissue injury Diseases 0.000 description 1
- 230000001702 transmitter Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Abstract
本发明涉及青藤碱的新的医药用途。本发明提供了青藤碱作为唯一活性成分在制备治疗慢性疼痛伴抑郁行为药物中的应用中。本发明通过坐骨神经压迫性损伤大鼠模型，其表现为慢性神经源性疼痛并诱发抑郁行为，证实了青藤碱对于慢性疼痛有良好的镇痛作用，并且能改善其抑郁样行为，且无耐受性以及镇静效应等不良反应。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及青藤碱在制备治疗慢性疼痛伴抑郁样行为药物中的应用。
背景技术
慢性疼痛是指由于组织损伤、疾病相关或者自发性引起的疼痛持续或反复发作超过12周或者超过组织愈合所需的时间(Rajapakse D,Liossi C,Howard RF.Presentationand management of chronic pain，[J].Arch Dis Child,2014,99(5):474-480.)。临床上慢性疼痛是常常容易被忽视的问题，却给患者带来持续、巨大的痛苦。在临床长期实践中发现，慢性疼痛往往伴行有抑郁行为，因此有学者称之为疼痛-抑郁综合征。临床研究表明，慢性疼痛患者发展成为抑郁患者的几率要远远高于无疼痛患者(Taloyan M,LofvanderM.Depression and gender differences among younger immigrant patients on sickleave due to chronic back pain:a primary care study，[J].Prim Health Care ResDev,2014,15(1):5-14.；Kroenke K,Wu J,Bair M J,et al.Reciprocal relationshipbetween pain and depression:a 12-month longitudinal analysis in primary care[J].J Pain,2011,12(9):964-973.)。另外，许多动物实验也证实，慢性神经病理性疼痛动物模型会诱发抑郁样行为(Li JX.Pain and depression comorbidity:A preclinicalperspective，[J].Behav Brain Res,2014,pii:S0166-4328(14)00269-1[Epub ahead ofprint].)。所以慢性疼痛患者常伴随精神心理问题及抑郁行为，严重影响患者的身心健康和治疗效果，无论对于社会经济学及社会医学都带来巨大压力。由于慢性疼痛具有复杂性、长期性和对治疗的抵抗性，其治疗要远比急性疼痛棘手。目前，临床上用于治疗慢性疼痛的药物主要为抗抑郁药、抗癫痫药、非甾体抗炎药以及阿片类镇痛药等，但这些药物的不良反应或者其耐受性及成瘾性令慢性疼痛的治疗不容乐观(Gilron I,Jensen TS,DickensonAH.Combination pharmacotherapy for management of chronic pain:from bench tobedside，[J].Lancet Neurol,2013,12(11):1084-1095.)。用于治疗慢性疼痛伴随心理障碍的药物目前以选择性5-HT再摄取抑制(SSRIs)抗抑郁药为佳(Dworkin RH,O'Connor AB,Audette J,et al.Recommendations for the pharmacological management ofneuropathic pain,an overview andliterature update.Mayo Clin Proc,2010,85(3Suppl),S3-S14.)，但是其有效性以及剂量相关的不良反应仍然使其临床应用价值有所折扣。因此，寻找新的、有效的、不良反应小且无耐受性及成瘾性的治疗慢性疼痛尤其慢性疼痛伴随抑郁行为的药物，具有重要的社会和经济学意义。
青藤碱(sinomenine，Sino)来源于防已科植物青风藤的根茎或蝙蝠葛的叶等，结构类似吗啡，具有镇痛、抗炎、镇静、免疫抑制、镇咳、促组胺释放、降血压及抗心律失常等药理作用，临床用于治疗风湿性关节炎、心律失常等(朱士龙,陈迪钊,李勇,等.青藤碱最新研究进展，[J].吉首大学学报(自然科学版),2011,32(05):95-100.)。青藤碱的化学结构式如式(Ⅰ)所示：
霍海如等使用小鼠急性疼痛模型证实青藤碱对急性疼痛具有镇痛作用(霍海如,车锡平.青藤碱镇痛和抗炎作用机理的研究，[J].西安医科大学学报,1989,10(4):346-349.)。傅绍萱使用急性疼痛小鼠模型亦证实青藤碱具有急性镇痛效应，并报道其对急性疼痛的治疗具有耐受性，无成瘾性，与吗啡无交叉耐受性(傅绍萱,张士善.青藤碱的药理作用Ⅷ:耐受性与成瘾性研究，[J].药学通报,1979,14(5):199-200.)。Gao T等研究发现青藤碱对炎症性疼痛以及光化学性坐骨神经损伤导致的神经病理性疼痛啮齿类动物模型均具有镇痛效应(Gao T,Hao J,Wiesenfeld-Hallin Z,et al.Analgesic effect of sinomeninein rodents after inflammation and nerve injury，[J].Eur J Pharmacol,2013,721(1-3):5-11.)。另外李鹏和张美玉等亦证实青藤碱对部分坐骨神经损伤(SSNI)模型大鼠神经源性疼痛有镇痛作用(李鹏,张美玉,王丹巧,等.青藤碱对SSNI模型大鼠镇痛效应及脑内兴奋性氨基酸递质的影响，[J].中国药理学通报,2012,28(10):1365-1369.；张美玉，李鹏，王丹巧,等.青藤碱对SSNI模型大鼠镇痛效应和纹状体细胞外液单胺类递质的影响，[J].中国中药杂志,2013,38(4):597-604.)。这些研究虽然采用慢性疼痛模型，但是其给药方式均为急性单次给药，那也仅仅证实其急性的镇痛作用，并不能证实其长期给药对慢性疼痛是否有效，有无耐受性以及成瘾性。
中国专利CN1214245A公开了青藤碱在制备止痛药中的应用，尤其用于术后疼痛，效果较好。但其中并没有阐述青藤碱对慢性疼痛的治疗作用。CN102813924A公开了一种基于青藤碱的用于慢性疼痛的镇痛药物组合产品，专利中报道青藤碱单独使用对神经疼痛没有镇痛作用，但与其他药物联用有协同镇痛作用。
因此，现有的文献和专利报道都只能表明青藤碱可以作为急性疼痛治疗药物，但是青藤碱作为唯一活性成分能否应用到慢性疼痛的治疗中尤其是慢性疼痛伴抑郁症的治疗中，目前尚无客观证据支撑。
发明内容
为了解决目前慢性疼痛伴或不伴有抑郁样行为治疗药物的有效性低、不良反应大或有耐受性及成瘾性的问题，本发明提供了一种青藤碱作为唯一活性成分在制备慢性疼痛及伴抑郁样行为药物中的应用。
本发明采用大鼠坐骨神经慢性压迫性损伤(CCI)神经病理疼痛诱发抑郁行为大鼠模型，实验发现青藤碱显示强大的镇痛作用，并且显著改善抑郁样行为。
CCI动物模型已被国际上普遍接受为代表性的慢性神经病理性疼痛诱导抑郁行为的模型(Hu B,Doods H,Treede RD,et al.Depression-like behaviour in rats withmononeuropathy is reduced by the CB2-selective agonist GW405833.Pain,2009,143(3):206-12.)。
神经病理性疼痛是慢性疼痛的一种，指由于外周或中枢躯体感觉神经系统的损伤或疾病而直接造成的疼痛，表现为自发性、痛觉过敏、异常疼痛或感觉异常等临床特征(Haanpaa M,Attal N,Backonja M,et al.NeuPSIG guidelines on neuropathic painassessment，[J].Pain,2011,152(1):14-27.)。
本发明的技术方案如下：
本发明提供了青藤碱在制备治疗慢性疼痛伴抑郁行为药物中的应用，所述的药物为青藤碱作为唯一活性成份。
所述的慢性疼痛伴抑郁行为，进一步的是指慢性神经病理性疼痛诱导的抑郁行为。
所述的药物，还包含青藤碱的药物组合物。
所述的青藤碱为具有下式(I)结构的化合物，或其药学上可接受的盐：
所述的药学上可接受的盐为盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐，或醋酸盐等。
所述的药物中青藤碱的含量为0.1-99wt％。
本发明所述的青藤碱可通过市售方式获得。
所述的药物组合物，可以采用本领域常规制备方法制备成医学药剂学上常用的药物制剂。
所述的药物制剂可以为汤剂、颗粒剂、片剂、丸剂或者液体制剂等。
所述的药物制剂中还加入了药学上可接受的载体、辅料。
本发明的药物制剂通常以腹腔注射方式使用，当然也可以采用其它给药方式：造模后急性给药以及慢性给药一般用量为10～40mg/kg。
本发明的药物制剂单次急性给药以及慢性长期给药均能够有效减轻神经病理性慢性疼痛诱发抑郁样行为大鼠的疼痛和改善抑郁样行为，无镇静副作用、而且没有观察到耐受性以及成瘾性产生。
附图说明
图1是未给药前提下，CCI模型大鼠(CCI model)和假手术组(sham)大鼠术后疼痛阈值的变化；数据以平均值(mean)±标准误(S.E.M)表示；与sham组比较，*P<0.05。
图2是CCI模型大鼠(CCI model)与假手术组(sham)3周末强迫游泳静止不动时间比较；数据以mean±S.E.M表示；与sham组比较，**P<0.01。
图3是青藤碱20～80mg/kg对正常大鼠的镇静效应；数据以mean±S.E.M表示；与正常对照组(control)比较，***P<0.001。
图4是青藤碱40mg/kg连续给药对正常大鼠累积镇静效应的影响。
图5是青藤碱急性给药后CCI模型大鼠机械性痛阈值的变化。
图6是青藤碱慢性给药后CCI模型大鼠机械性痛阈值的变化。
图7是青藤碱对CCI模型大鼠抑郁样行为的影响；数据以mean±S.E.M表示；与sham组比，*P<0.05，**P<0.01；***P<0.001；与CCI组比，##P<0.01，###P<0.001；与CCI+青藤碱10mg/kg组比，$$P<0.01；与CCI+青藤碱20mg/kg组比，^P<0.05。
具体实施方式
下面结合本发明的实施例和附图对本发明的实施作详细说明，以下实施例是在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
以下实施例所用的青藤碱，购自阿拉丁公司(Aladdin Industrial Inc.)，实验室用，也可市购。
实施例1：神经病理性疼痛诱发抑郁样行为大鼠模型建立
一、建模方法
大鼠CCI模型的建立方法参照(Hu B,Doods H,Treede RD,et al.Depression-like behaviour in rats with mononeuropathy is reduced by the CB2-selectiveagonist GW405833.Pain,2009,143(3):206-12.)，具体建立方法：
模型组手术：腹腔注射7％水合氯醛麻醉后，手术暴露右侧坐骨神经，在该神经主干部位，用4.0铬制羊肠线松结扎4道，每根羊肠线间隔1-2mm，逐层缝合肌肉及皮肤，术后将大鼠置于安静、温暖、避强光环境喂养。
假手术组手术：腹腔注射7％水合氯醛麻醉后，手术暴露右侧坐骨神经并分离，逐层缝合肌肉及皮肤，术后将大鼠置于安静、温暖、避强光环境喂养。
二、动物分组
雄性SD大鼠20只(由南通大学实验动物中心提供)，假手术组10只，模型组10只。
三、测定方法
1、机械痛阈值测定方法为：
用Von-Frey纤维丝，分别测量术侧后爪的机械缩爪阈值(MWT)，观察各组大鼠不同时间点机械性触诱发痛的变化。用一系列的Von Frey细丝刺激足底来测量大鼠撤足阈值，作为机械疼痛阈值，10种强度的细丝，按照大约对数型增加弯曲力度(等效于1、1.4、2、4、6、8、10、15、26、60g),大鼠放在定做的底部铺有金属网格的有机分隔玻璃箱里，在进行测试前让大鼠适应新环境至少15分钟，对大鼠侧爪的跖面进行了简单的刺激强度，足够接触即可，但不穿透皮肤，细丝强度逐渐提升，每根细丝在每个足底测试3次，疼痛阈值被定义为3次连续试验中发生至少两次撤足的最低强度。
2、强迫游泳实验(FST)方法
手术3周后进行强迫游泳测试，大鼠被放置在一个透明的圆筒里(直径20cm，高40cm)，装有25℃水，深30cm。在实验前一天将大鼠放在圆筒里适应15分钟，24小时后才可以进行5分钟的实验，记录大鼠静止不动的时间，反映大鼠绝望的状态，即抑郁样行为。
3、自主活动测试方法
使用大鼠自主活动的测试仪，仪器包含一个控制部件和4个圆柱形黑色塑料暗箱(直径30cm，高度30cm)，光传感器位于盖子的中央，来记录大鼠自主活动次数。
四、实验结果
如图1和图2所示，CCI模型组(CCI model)大鼠于术后24h开始，其机械缩爪阈值(MWT)与伪手术组(sham)相比均显著降低，而且持续14天，均具有统计学差异(P<0.05)，结果非常稳定(见图1)。按上述强迫游泳方式强迫游泳，结果见图2，CCI模型组(CCI model)大鼠手术后，于第3周末诱发出明显的抑郁样行为，表现为强迫游泳时的静止时间与伪手术组(Sham)相比明显增加，具有显著性差异(P<0.01)，图1和图2说明CCI神经病理性疼痛模型大鼠建立成功。
实施例2：青藤碱镇静以及累积镇静效应实验
手术前一天腹腔注射给药，测定大鼠自主活动，与生理盐水组相比，如有镇静作用，则调整剂量。
青藤碱镇静实验：
1.动物分组：
雄性大鼠40只；分成4组，即正常对照组(control)以及青藤碱20mg/kg，40mg/kg，80mg/kg三个剂量组，每组10只。
2.正常对照组给予生理盐水，其余组分别给予青藤碱20mg/kg，40mg/kg，80mg/kg后，观察其1h内自主活动。结果发现80mg/kg组与正常对照组相比自主活动计数明显降低，具有统计学差异(P<0.001)。具有明显镇静效应。而20mg/kg，40mg/kg剂量组与正常对照组相比没有明显差异，说明在这两个剂量下没有镇静作用(如图3)。
3.青藤碱40mg/kg累积镇静效应：青藤碱40mg/kg给予大鼠连续给药4天，于第2天给药后开始测定大鼠30min内自主活动计数，并连续3天。结果发现40mg/kg连续给药后，连续3天大鼠自主活动计数与正常对照组比较均没有明显差异(P>0.05)，说明青藤碱40mg/kg连续给药没有明显累积镇静效应(如图4)。
综合图3和图4结果，我们得知，由于80mg/kg具有明显镇静效应，所以在剂量设置的时候不能选用80mg/kg的剂量。由于40mg/kg剂量组连续给药没有累积镇静效应。所以我们选择10，20，40mg/kg三个剂量进行下面的急性给药镇痛以及慢性给药镇痛实验。
实施例3：青藤碱10～40mg/kg急性给药对CCI模型大鼠机械性痛阈值的影响
动物分组：雄性大鼠40只；即模型组+生理盐水(10只)；模型组+青藤碱(10mg/kg)10只；模型组+青藤碱(20mg/kg)10只；模型组+青藤碱(40mg/kg)10只(注：腹腔注射给药，青藤碱溶剂为生理盐水)。
手术同前述，术后第二天先测试疼痛的基础值(此时尚未给药)，待基础阈值测试结束，如出现痛阈值降低，则立即腹腔注射给药，并于给药后每间隔30min测试一次疼痛阈值，直到阈值恢复正常。测定疼痛阈值方法同前。结果如图5所示，行CCI术后24h，在给药之前测定机械性痛阈基线值，然后分别于给药后0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4h测定其机械性痛阈值。
结果发现，青藤碱10mg/kg于给药后1.5h开始起效，并维持1h，表现在1.5h～2.5h时间段内，其机械性痛阈值与CCI模型组大鼠相比显著升高，具有统计学差异(P<0.05)，而在3h及之后机械痛阈值回到基线水平。青藤碱20mg/kg于给药后2h开始起效，并维持2h，体现为在2h～4h时间段内，其机械性痛阈值与CCI模型组大鼠相比显著升高，具有统计学差异(P<0.05)。青藤碱40mg/kg于给药后1h开始起效，并维持2.5h，体现为在1h～3.5h时间段内，其机械性痛阈值与CCI模型组大鼠相比显著升高，具有统计学差异(P<0.05)，于4h机械痛阈值回到基线水平。青藤碱三个剂量组间进行比较，结果发现，与青藤碱10mg/kg比较，20mg/kg组在给药后3h～4h时间段其机械痛阈值明显升高，均有显著性差异(P<0.05)，而40mg/kg组在给药后2h～3.5h时间段其机械痛阈值明显升高，均有显著性差异(P<0.05)。与青藤碱20mg/kg比较，40mg/kg组在给药后1h～2.5h时间段其机械痛阈值明显升高，均有显著性差异(P<0.05)。结果表明青藤碱三个剂量组(10，20，40mg/kg)对CCI神经病理性疼痛都具有良好的镇痛作用，其镇痛效应以及药效维持时间都具有明显的剂量依赖性。
实施例4：青藤碱10～40mg/kg慢性给药对CCI模型大鼠机械性痛阈值的影响
分组与手术均同实施例3，术后第二天开始给药，每隔24小时给药一次，连续给药14天。于每天给药后2h测定大鼠自主活动，然后测定疼痛阈值。
测定疼痛阈值方法同前，结果如图6所示，行CCI术后24h，在给药之前测定机械性痛阈基线值，然后连续给药14天，于每天给药后3h测定其机械性痛阈值。结果发现，青藤碱10mg/kg慢性给药仅于术后3d机械性痛阈值与CCI模型组大鼠相比升高，具有统计学差异(P<0.05)，其他时间均没有明显差异(P>0.05)。青藤碱20mg/kg慢性给药除CCI术后12d外，其每天机械性痛阈值与CCI模型组大鼠相比都显著升高，具有统计学差异(P<0.05)。而青藤碱40mg/kg慢性给药术后1～14d机械性痛阈值与CCI模型组大鼠相比都显著升高，具有统计学差异(P<0.01)。青藤碱三个剂量组间进行比较，结果发现，与青藤碱10mg/kg比较，20mg/kg组在术后1d，5～11d其机械痛阈值明显升高，均有显著性差异(P<0.05)，而40mg/kg组在术后1～14d其机械痛阈值均明显升高，有显著性差异(P<0.01)。与青藤碱20mg/kg比较，40mg/kg组在术后7d，10d，11d，12d及14d时其机械痛阈值明显升高，均有显著性差异(P<0.05)。结果表明青藤碱2个剂量组(20，40mg/kg)慢性给药对CCI神经病理性疼痛具有良好的镇痛作用，并具有明显的剂量效应关系，且无耐受性产生。我们还发现青藤碱40mg/kg长期给药后(术后11d，14d)，其疼痛阈值接近正常组(control)水平，说明其具有治愈效应。
实施例5：青藤碱三个剂量组对CCI神经病理性疼痛模型大鼠抑郁样行为的影响
建立CCI神经病理性疼痛模型大鼠以及分组方法如实施例3，术后第二天分别给予青藤碱10,20,40mg/kg，给药至手术后3周末，行FST，观察青藤碱三个剂量组对CCI神经病理性疼痛模型大鼠抑郁样行为的影响，方法如前述，观察青藤碱10,20,40mg/kg三个剂量对正常大鼠强迫游泳时静止时间的影响。
结果如图7，CCI模型组(CCI model)大鼠手术后，于第3周末强迫游泳时的静止时间明显增加，具有显著性差异，(P<0.001)，说明出现明显的抑郁样行为，结果与前面模型建立结果一致。CCI模型大鼠接受青藤碱10，20，40mg/kg给药治疗，结果发现，青藤碱20mg/kg与40mg/kg组均能显著降低CCI模型大鼠的静止时间，具有显著性差异(分别为P<0.01与P<0.001)，而10mg/kg剂量组与CCI模型组比较，虽然有降低趋势，但是没有达到统计学差异(P>0.05)。青藤碱三个剂量组间进行比较，结果发现，青藤碱40mg/kg组与10mg/kg，20mg/kg组比较均有显著性差异(分别为P<0.01与P<0.05)，而10mg/kg组与20mg/kg组比较没有统计学差异(P>0.05)，呈现了明显的量效关系。将青藤碱三个剂量组与伪手术组(Sham)比较，发现青藤碱10mg/kg组与20mg/kg组的静止时间要高于伪手术组，具有统计学意义(分别为P<0.01与P<0.05)，而青藤碱40mg/kg组与伪手术组已没有明显差异(P>0.05)，这说明CCI模型大鼠接受10mg/kg与20mg/kg治疗3周后，抑郁样行为虽然有所改善，但没有完全好转。而接受40mg/kg治疗3周，则抑郁样行为完全被逆转，恢复到正常水平，具有治愈作用。
在长期给药实验完毕后进行突然停药，连续3天未观察到大鼠有任何异常的停药反应，说明其无成瘾性。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式不受上述实施例的限制。其他任何不脱离本发明之精神和原理下所作的变形，均应认为是本发明的保护范围。
Claims (8)
1.青藤碱在制备治疗慢性疼痛伴抑郁行为药物中的应用，其特征在于，所述的药物为青藤碱作为唯一活性成分。
2.根据权利要求1所述的青藤碱在制备治疗慢性疼痛伴抑郁行为药物中的应用，其特征在于，所述的慢性疼痛伴抑郁行为，是指慢性神经病理性疼痛诱导的抑郁行为。
3.根据权利要求1所述的青藤碱在制备治疗慢性疼痛伴抑郁行为药物中的应用，其特征在于，所述的药物还包含青藤碱的药物组合物。
4.根据权利要求1所述的青藤碱在制备治疗慢性疼痛伴抑郁行为药物中的应用，其特征在于，所述的青藤碱为具有下式(I)结构的化合物，或其药学上可接受的盐：
5.根据权利要求4所述的青藤碱在制备治疗慢性疼痛伴抑郁行为药物中的应用，其特征在于，所述的药学上可接受的盐为盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐，或醋酸盐。
6.根据权利要求1所述的青藤碱在制备治疗慢性疼痛伴抑郁行为药物中的应用，其特征在于，所述的药物中青藤碱的含量为0.1-99wt％。
7.根据权利要求3所述的青藤碱在制备治疗慢性疼痛伴抑郁行为药物中的应 用，其特征在于，所述的药物组合物采用本领域常规制备方法制备成医学药剂学上常用的药物制剂。
8.根据权利要求7所述的青藤碱在制备治疗慢性疼痛伴抑郁行为药物中的应用，其特征在于，所述的药物制剂为颗粒剂、片剂、丸剂或者液体制剂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410456667.2A CN104257658B (zh) | 2014-09-09 | 青藤碱在制备治疗慢性疼痛伴抑郁行为药物中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410456667.2A CN104257658B (zh) | 2014-09-09 | 青藤碱在制备治疗慢性疼痛伴抑郁行为药物中的应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104257658A CN104257658A (zh) | 2015-01-07 |
| CN104257658B true CN104257658B (zh) | 2017-01-04 |
Family
ID=
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 疼痛和抑郁;史妙 等;《中国药物与临床》;20090930;第9卷(第9期);第789-792页 * |
| 青藤碱对SSNI模型大鼠镇痛效应及脑内兴奋性氨基酸递质的影响;李鹏 等;《中国药理学通报》;20120918;第28卷(第10期);第1365-1369页 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Gutierrez-Blanco et al. | Postoperative analgesic effects of either a constant rate infusion of fentanyl, lidocaine, ketamine, dexmedetomidine, or the combination lidocaine-ketamine-dexmedetomidine after ovariohysterectomy in dogs | |
| ES2446107T3 (es) | Composiciones para uso en cirugía | |
| CA2761156C (en) | Methods of preventing ischemic injury using peripheral nociceptive stimulation | |
| Gianino et al. | Intrathecal drug therapy for spasticity and pain: Practical patient management | |
| AU2015341458B2 (en) | Methods for treatment of cognitive decline | |
| WO2012060845A1 (en) | Methods of preventing ischemic injury using peripheral nociceptive stimulation | |
| Wiese et al. | Effects of acetylcholinesterase inhibition on quality of recovery from isoflurane-induced anesthesia in horses | |
| Tontodonati et al. | A canine model used to simultaneously assess potential neurobehavioural and cardiovascular effects of candidate drugs | |
| CN101428138A (zh) | 敬钊缨毛蜘蛛毒素提取物—敬钊毒素—v在制备镇痛药物中的应用 | |
| CN104257658B (zh) | 青藤碱在制备治疗慢性疼痛伴抑郁行为药物中的应用 | |
| Ding et al. | The antiallodynic action of pregabalin may depend on the suppression of spinal neuronal hyperexcitability in rats with spared nerve injury | |
| CN103254079A (zh) | 用于治疗癌性疼痛的化合物 | |
| CN104257658A (zh) | 青藤碱在制备治疗慢性疼痛伴抑郁行为药物中的应用 | |
| Gharbawie et al. | Cholinergic and serotonergic neocortical projection lesions given singly or in combination cause only mild impairments on tests of skilled movement in rats: evaluation of a model of dementia | |
| Gulia et al. | The septal area, site for the central regulation of penile erection during waking and rapid eye movement sleep in rats: a stimulation study | |
| Poon et al. | Catheterization of the thoracic spinal subarachnoid space in mice | |
| CN103908567A (zh) | 一种用于治疗糖尿病痛性神经病变的复方制剂及其应用 | |
| US9192602B2 (en) | Indication of anthra[2,1,c][1,2,5]thiadiazole-6,11-dione compound in alleviating pain | |
| Leppert et al. | Diagnostic and therapeutic management of cancer patients with pain: recommendations of the Expert Group of the Polish Association for Palliative Care, Polish Association for the Study of Pain, and Polish Association of Clinical Oncology | |
| CN103721243A (zh) | 一种生物活性多肽在制备镇痛药物中的应用方法 | |
| Jain et al. | Comparison between dexmedetomidine and clonidine as an adjuvant to spinal anesthesia in abdominal hysterectomy | |
| CN105412110B (zh) | 奈妥匹坦和帕洛诺司琼的治疗性组合 | |
| RU2459642C2 (ru) | Способ лечения травматических невропатий | |
| CN107281183B (zh) | 一种镇痛药物组合物 | |
| CN106727536B (zh) | LIM激酶抑制剂LIMKi3在制备治疗疼痛药物中的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20201015 Address after: 226019 No.205, building 6, Nantong University, No.9, Siyuan Road, Nantong City, Jiangsu Province Patentee after: Center for technology transfer, Nantong University Address before: 226019 Jiangsu city of Nantong province sik Road No. 9 Patentee before: NANTONG University |
|
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20201216 Address after: 215400 biomedical industry park, Shaxi Town, Taicang City, Suzhou City, Jiangsu Province Patentee after: Suzhou kangchun Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. Address before: 226019 No.205, building 6, Nantong University, No.9, Siyuan Road, Nantong City, Jiangsu Province Patentee before: Center for technology transfer, Nantong University |