EA027783B1 - Способ лечения бессонницы - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к способу лечения бессонницы, включающему введение терапевтически эффективного количества 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина и/или его фармацевтически приемлемых солей нуждающемуся в этом пациенту, а также применению 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина и/или его фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного препарата для лечения бессонницы.

Description

(57) Настоящее изобретение относится к способу лечения бессонницы, включающему введение терапевтически эффективного количества 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина и/ или его фармацевтически приемлемых солей нуждающемуся в этом пациенту, а также применению 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина и/или его фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного препарата для лечения бессонницы.

Область, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к терапевтическому применению соединений, которые обладают комбинированной активностью в отношении 8ЕКТ, 5-НТ₃ и 5-НТ_1А.

Предшествующий уровень техники

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (88ΚΙ) в течение многих лет применялись врачами для лечения многих заболеваний ЦНС, таких как депрессия и тревога, ввиду того, что они эффективны и имеют профиль безопасности, который является благоприятным по сравнению с предыдущим поколением лекарственных препаратов для лечения заболеваний ЦНС, т.е. так называемых трициклических лекарственных препаратов. Тем не менее, широкому применению 88ΚΙ мешает значительное количество так называемых нереспондентов, т.е. пациентов, которые не реагируют или не полностью реагируют на лечение ими. Кроме того, 88ΚΙ обычно не начинают проявлять свое действие ранее чем через несколько недель лечения. Наконец, хотя 88ΚΙ обычно вызывают меньше побочных эффектов, чем трициклические лекарственные препараты, введение 88ΚΙ часто вызывает неблагоприятные эффекты, такие как сексуальные побочные эффекты и нарушения сна. Эти неблагоприятные эффекты затрудняют жизнь многим пациентам и вызывают прекращение назначенного лечения многими пациентами, получающими 88ΚΙ.

Известно, что сочетание ингибирования транспортера серотонина (8ЕКТ) с воздействием на один или более рецепторов серотонина может быть благоприятным. Сообщалось, что комбинация пиндолола, который является частичным агонистом 5-НТ_1А, с ингибитором обратного захвата серотонина обеспечивает быстрое начало действия [РкусЬ. Кек., 125, 81-86, 2004]. Это могло бы обеспечить более быстрое начало действия повышенных уровней серотонина в клинических условиях и усиление или потенцирование терапевтического действия ингибитора обратного захвата серотонина.

Заболевания, связанные с ЦНС, такие как, например, депрессия, тревога и шизофрения, часто возникают совместно с другими расстройствами или дисфункциями, такими как когнитивные дефициты или нарушения [8саиб I. РкусК, 43, 239-251, 2002; Ат. I. РкусК, 158, 1722-1725, 2001].

Предполагается, что несколько нейромедиаторов участвуют в нейронных явлениях, регулирующих познавательную способность. В частности, холинергическая система играет заметную роль в познавательной способности, и, таким образом, соединения, воздействующие на холинергическую систему, могут потенциально использоваться для лечения нарушения когнитивной функции. Известно, что соединения, вызывающие активность рецептора 5-НТ_1А и/или рецептора 5-НТ₃, воздействуют на холинергическую систему, и они могут быть, в сущности, пригодными для лечения нарушения когнитивной функции.

Следовательно, можно было бы ожидать, что соединение, вызывающее активность рецептора 5НТ1А и/или 5-НТ3, будет полезным при лечении нарушения когнитивной функции. Соединение, которое, кроме того, также вызывает активность 8ЕКТ, было бы особенно полезным для лечения нарушения когнитивной функции у пациентов, страдающих заболеваниями, лечению которых может способствовать (более быстрое) увеличение уровней серотонина.

В опубликованной международной заявке νθ 03/029232 описан ряд соединений, включающих 1[2-(2,4-иметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин (пример 1е), обладающих активностью ингибирования обратного захвата серотонина.

В международной заявке νθ 2007/144005, которая опубликована после даты приоритета настоящей заявки, указано, что 1-{2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин также является антагонистом 5-НТ₃ и частичным агонистом 5-НТ_ЗА.

Краткое описание сущности изобретения

Заявителями к удивлению обнаружено, что 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин проявляет сочетание нгибирования 8ЕКТ, антагонизма 5-НТ₃ и агонизма 5-НТ_ЗА. Соответственно, изобретение предусматривает способ лечения бессонницы, включающий введение терапевтически эффективного количества 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина и/или его фармацевтически приемлемых солей нуждающемуся в этом пациенту.

В одном варианте осуществления изобретение относится к применению 1-[2-(2,4диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина и/или его фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного препарата для лечения бессонницы.

В частных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к упомянутым выше способу и применению, в которых указанная фармацевтически приемлемая соль является гидробромидной солью.

В частных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к упомянутым выше способу и применению, в которых бессонница вызвана заболеванием, выбранным из депрессии, тревоги, зависимости или хронической боли.

В частных вариантах осуществления настоящее изобретение также относится к упомянутым выше способу и применению, в которых указанный пациент ранее получал медикаментозное лечение (или еще получает его) для лечения депрессии, тревоги, зависимости или хронической боли, причем эта медикаментозная терапия была прекращена или снижена (или должна быть прекращена или снижена) вследст- 1 027783 вие побочных явлений, связанных с расстройствами сна или половой функции.

Описание чертежей

Фиг. 1 - ΧΚΡΌ (рентгеновская порошковая дифрактограмма) кристаллического основания.

Фиг. 2 - ΧΚΡΌ α-формы гидробромида.

Фиг. 3 - ΧΚΡΌ β-формы гидробромида.

Фиг. 4 - ΧΚΡΌ γ-формы гидробромида.

Фиг. 5 - ΧΚΡΌ полугидрата гидробромида.

Фиг. 6 - изменение в оценке по шкале НАМ-Ό п.4 (ранняя бессонница) для плацебо, 5 мг и 10 мг соединения I (соли НВг) в течение 6 недель. В каждой группе было приблизительно 100 пациентов.

Фиг. 7 - изменение в оценке по шкале НАМ-Ό п.5 (средняя бессонница) для плацебо, 5 мг и 10 мг соединения I (соли НВг) в течение 6 недель. В каждой группе было приблизительно 100 пациентов.

Фиг. 8 - изменение в оценке по шкале НАМ-Ό п.6 (поздняя бессонница) для плацебо, 5 мг и 10 мг соединения I (соли НВг) в течение 6 недель. В каждой группе было приблизительно 100 пациентов.

Фиг. 9 - воздействие соединения I в тесте с внутридермальным введением формалина. По оси Χ показано количество введенного соединения; по оси Υ показано время (с), затраченное на зализывание лапы;

фиг. 9а - реакция в период 0-5 мин; фиг. 9Ь - реакция в период 20-30 мин.

Фиг. 10а - внеклеточные уровни ацетилхолина в префронтальной коре у свободно передвигающихся крыс после введения гидробромида 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина.

Фиг. 10Ь - внеклеточные уровни ацетилхолина в вентральном гиппокампе у свободно передвигающихся крыс после введения гидробромида 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина.

Фиг. 11 - воздействие гидробромида 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина на контекстуальное, вызывающее страх состояние у крыс 8ргадис-0а>1су при введении за 60 мин перед выработкой рефлекса. Поведение в виде замирания оценивали в баллах в течение 58-секундного периода привыкания перед болевым раздражением И8 (безусловный раздражитель) (выработка рефлекса перед болевым раздражением) (белые столбцы). Поведение в виде замирания измеряли через 24 ч после тренинга (тест на удерживание) (черные столбцы).

Фиг. 12 - воздействие гидробромида 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина на контекстуальное, вызывающее страх состояние у крыс 8ргадис-0а>1су при введении за 1 ч до теста на удерживание. Поведение в виде замирания оценивали в баллах в течение 58-секундного периода привыкания перед болевым раздражением И8 (выработка рефлекса) (белые столбцы). Поведение в виде замирания измеряли через 24 ч после тренинга (тест на удерживание) (черные столбцы).

Фиг. 13 - воздействие гидробромида 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина на контекстуальное, вызывающее страх состояние у крыс 8ргадис-0а>1су при введении сразу после выработки рефлекса. Поведение в виде замирания оценивали в баллах в течение 58-секундного периода привыкания перед болевым раздражением и8 (выработка рефлекса перед болевым раздражением) (белые столбцы). Поведение в виде замирания измеряли через 24 ч после тренинга (тест на удерживание) (черные столбцы).

Подробное описание изобретения

Изобретение относится к применению соединения I, т.е. 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил] пиперазина, структура которого представляет собой

и его фармацевтически приемлемой соли.

В одном варианте осуществления указанные фармацевтически приемлемые соли представляют собой кислотно-аддитивные соли кислот, которые являются нетоксичными. Указанные соли включают соли, полученные из органических кислот, таких как малеиновая, фумаровая, бензойная, аскорбиновая, янтарная, щавелевая, бис-метиленсалициловая, метансульфоновая, этандисульфоновая, уксусная, пропионовая, винная, салициловая, лимонная, глюконовая, молочная, яблочная, миндальная, коричная, цитраконовая, аспарагиновая, стеариновая, пальмитиновая, итаконовая, гликолевая, п-аминобензойная, глу- 2 027783 таминовая, бензолсульфоновая, теофиллинуксусная кислоты, а также 8-галотеофиллины, например 8брометофиллин. Указанные соли могут быть получены из неорганических кислот, таких как хлористоводородная, бромисто-водородная, серная, сульфаминовая, фосфорная и азотная кислоты. В частности, указываются соли, полученные из метансульфоновой кислоты, яблочной кислоты, фумаровой кислоты, мезовинной кислоты, (+)-винной кислоты, (-)-винной кислоты, хлористо-водородной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и азотной кислоты. Особенно следует указать бромисто-водородную соль.

В одном варианте осуществления изобретение относится к применению описанного соединения I, при условии, что указанное соединение не является свободным основанием 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина в некристаллической форме.

Пациенты и медицинские работники часто предпочитают пероральные лекарственные формы и, в частности, таблетки, ввиду легкости введения и, следовательно, лучшего соблюдения назначенного лечения. Для таблеток предпочтительно, чтобы активные ингредиенты были кристаллическими. В одном варианте осуществления изобретении относится к применению соединений, которые являются кристаллическими. Кристалличность соединений, применяемых в настоящем изобретении, подтверждается ΧΚΌΡ, показанными на фиг. 1-5. В ΥΘ 2007/144005 описаны величины отражения ΧΚΡΌ других солей, используемых в настоящем изобретении. В приведенной ниже таблице сведены основные ΧΚΡΌ, отражающие кристалличность некоторых солей, используемых в настоящем изобретении.

Выбранные положения рентгеновских пиков (°2θ). Все величины ±0,1°

Кристаллическое основание	11, 10	16, 88	17,42	22,23
-гидробромид (а)	5, 85	9, 30	17,49	18,58
-гидробромид (β)	6, 89	9, 73	13,78	14, 62
-гидробромид (у)	11, 82	16, 01	17,22	18,84
-гидробромид (гидрат)	10, 69	11, 66	15,40	17,86

В одном варианте осуществления кристаллы, используемые в настоящем изобретении, представляют собой сольваты, т.е. кристаллы, где молекулы растворителя образуют часть кристаллической структуры. Сольват может быть образован из воды, и в этом случае сольваты часто именуются гидратами. Альтернативно, сольваты могут быть образованы из других растворителей, таких как, например, этанол, ацетон или этилацетат. Точное количество сольвата часто зависит от условий. Например, гидраты обычно теряют воду по мере увеличения температуры или по мере уменьшения относительной влажности.

В одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению представляют собой несольватированные кристаллы.

Некоторые соединения являются гигроскопичными, т.е. они абсорбируют воду при воздействии на них влажности.

Гигроскопичность в целом рассматривается как нежелательное свойство для соединений, которые должны быть представлены в фармацевтической препаративной форме, в частности в сухой препаративной форме, такой как таблетки. В одном варианте осуществления изобретение предоставляет кристаллы с низкой гигроскопичностью. Для пероральных лекарственных форм с использованием кристаллических активных ингредиентов также благоприятно, если указанные кристаллы точно установлены. В настоящем контексте термин точно установлены, в частности, означает, что стехиометрия точно установлена, т.е. что соотношение между ионами, образующими соль, представляет соотношение между небольшими целыми числами, такое как 1:1, 1:2, 2:1, 1:1:1 и т.д. В одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению представляют собой точно установленные кристаллы.

Кристаллические соединения, применяемые в настоящем изобретении, могут существовать в более чем одной форме, т.е. они могут существовать в полиморфных формах. Полиморфные формы существуют, если соединение может кристаллизоваться в более чем одной форме. Настоящее изобретение предназначено для включения всех таких полиморфных форм или в виде чистых соединений, или в виде их смесей.

В одном варианте осуществления в настоящем изобретении используют соединения в очищенной форме. Термин очищенная форма предназначен для указания на то, что соединение по существу не содержит других соединений или других форм того же соединения, что может иметь место.

Как подтверждено, например, фиг. 2-5, соединения, используемые в настоящем изобретении, в данном случае гидробромидная соль, могут существовать в нескольких формах, т.е. быть полиморфными. Полиморфные формы имеют различные свойства, и, как показано в примере 2, β-форма гидробромидной соли является более устойчивой, как продемонстрировано определенной с помощью Όδϋ (дифференциальной сканирующей калориметрии) более высокой температурой плавления и более низкой растворимостью. Кроме того, β-форма обладает привлекательным сочетанием низкой гигроскопичности и растворимости, что делает это соединение особенно подходящим для изготовления таблеток. Следовательно, в

- 3 027783 одном варианте осуществления изобретение предусматривает применение гидробромида 1-[2-(2,4диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина с величинами отражения ΧΚΌΡ приблизительно 6,89, 9,73, 13,78 и 14,62 (°2θ) и, в частности, с ΧΚΡΌ, как показано на фиг. 3.

Растворимость активного ингредиента также имеет значение для выбора лекарственной формы, поскольку она может оказывать прямое воздействие на биологическую доступность. Для пероральных лекарственных форм, в целом, считается, что более высокая растворимость активного ингредиента благоприятна, поскольку она увеличивает биологическую доступность.

Как показано в примере 1, соединения, используемые в настоящем изобретении, являются мощными ингибиторами транспортера серотонина человека, т.е. они ингибируют обратный захват серотонина. Кроме того, эти соединения являются мощными антагонистами рецептора 5-НТ₃ мыши, крысы, морской свинки и собаки. Было обнаружено, что в рецепторе 5-НТ₃ человека, клонированном в ооциты, эти соединения являются антагонистами при низких концентрациях (1С₅₀ составляет приблизительно 20 нМ), тогда как при более высоких концентрациях соединения проявляют агонистические свойства (ΕΌ₅₀=2,1 мкМ). Последующее применение соединений по настоящему изобретению в высокой концентрации не проявляет какой-либо агонистической реакции, которая могла бы быть вызвана быстрой десенсибилизацией или непосредственным антагонизмом ίη νίίτο. Таким образом, в низких концентрациях соединения по настоящему изобретению проявляют выраженный антагонизм в отношении рецептора 5-НТ₃ человека, который наблюдается в отношении рецептора 5-НТ₃ других видов. Эти данные также показывают, что соединения, используемые в настоящем изобретении, являются агонистами рецептора 5-НТ_1А с величиной К₁ 15 нМ и 96% эндогенной активностью (или эффективностью). В АО 2007/144005 описаны несколько другие величины. Однако считается, что это различие определяется степенью и что оно не вызывает фундаментального изменения в восприятии соединения.

Как указано выше, имеются теоретические причины для ожидания того, что соединения, являющиеся агонистами 5-НТ1_А и/или антагонистами 5-НТ₃, будут полезными при лечении когнитивных расстройств, и это подтверждается клиническими доказательствами. Т. διιιηίνοκίιί в Ат. ί. РкусН., 158, 17221725, 2001 сообщает об исследовании, где пациенты получали типичные антипсихотические средства, такие как галоперидол, сулприд и пимозид, все из которых лишены активности в отношении 5-НТ1_А, в комбинации с плацебо или тандоспироном, который является агонистом 5-НТ_1А. У пациентов, получавших тандоспирон в дополнение к антипсихотическому средству, проявилось улучшение их когнитивной функции, в то время как у пациентов, получавших плацебо, этого не было. Аналогичным образом, нетипичные антипсихотические средства, такие как клозапин, которые также являются агонистами 5-НТ_1А, усиливают познавательную способность у пациентов с шизофренией, в то время как типичные антипсихотические средства, такие как галоперидол, которые не обладают активностью в отношении 5-НТ_1А, не обеспечивают этого [Υ. Сйипд, Вгаш Кек., 1023, 54-63, 2004]. В рандомизированном, двойном слепом перекрестном исследовании у здоровых мужчин оценка вербальной и пространственной памяти и длительного внимания продемонстрировала, что антагонист 5-НТ3, алостерон, ослаблял вызванные скополамином нарушения вербальной и пространственной памяти [Ргейоп, Кесеп( Аб\цпсек ίη (Не 1геа1шеШ о£ №игобедепега1Ае Лкогбегк апб содпййе Гипсйоп, 1994, (ебк.) Касадш апб Ьапдег, Ваке1 Кагдег, р. 89-93].

Как показано в примере 5, соединения по настоящему изобретению вызывают увеличение внеклеточного уровня ацетилхолина в префронтальной коре и вентральном гиппокампе у крыс. Ожидается, что эти преклинические данные будут перенесены на клиническое действие при лечении когнитивных нарушений, например применение ингибиторов ацетилхолинэстеразы при лечении когнитивных нарушений, например болезни Альцгеймера.

Дополнительное подтверждение этой точки зрения можно найти в примере 6, где данные показывают, что соединения по настоящему изобретению усиливают контекстуальную память у крыс. В целом, фармакологический профиль соединений по настоящему изобретению, в сочетании с воздействиями на уровни ацетилхолина и память у крыс, убедительно свидетельствуют о том, что соединения, используемые в настоящем изобретении, являются полезными при лечении когнитивного нарушения или лечении заболеваний, при которых пациент также страдает когнитивным нарушением.

Когнитивное нарушение относится к классическим признакам депрессии, таким как, например, большое депрессивное расстройство. Когнитивные расстройства могут быть в некоторой степени вторичными относительно депрессии в том смысле, что улучшение депрессивного состояния также приведет к уменьшению когнитивного нарушения. Однако имеется также ясное доказательство того, что когнитивные расстройства, конечно, независимы от депрессии. Например, исследования показали стойкое когнитивное нарушение после излечения депрессии [ί. №г\'оик Мейа1 О1кеаке, 185, 748-754, 1997]. Кроме того, различное воздействие антидепрессантов на депрессию и когнитивные расстройства дает дополнительное подтверждение понятию того, что депрессия и когнитивное расстройство являются независимыми, хотя и часто сопутствующими патологическими состояниями. Хотя лекарственные препараты серотонина и норадреналина обеспечивают сравнимое облегчение симптомов депрессии, некоторые исследования показали, что модуляция норадренергической системы не улучшает когнитивные функции в такой же степени, как модуляция серотонина [Вгаш Кек. Ви11., 58, 345-350, 2002; Нит РкусйорНагтасо1, 8, 41-47, 1993].

- 4 027783

Когнитивные функции часто нарушены у пациентов с шизофренией и могут составлять часть так называемых отрицательных симптомов шизофрении. Когнитивные функции также нарушены у пациентов с ΑΌΗΌ (болезнью Альцгеймера, болезнью Хантингтона).

Когнитивные расстройства или когнитивное нарушение включают снижение когнитивных функций или когнитивных доменов, например нарушение рабочей памяти, внимания и развитие бессонницы, снижение вербального обучения и памяти, ухудшение зрительного обучения и памяти, снижение обоснования решений и трудности разрешения проблем, например, исполнительной функции, скорости обработки информации и/или социального познания. В частности, когнитивные расстройства или когнитивное нарушение могут указывать на недостатки внимания, дезорганизованное мышление, замедленное мышление, затруднение понимания, плохую концентрацию, нарушение разрешения проблем, плохую память, трудности выражения мыслей и/или трудности при интегрировании мыслей, ощущений и поведения или трудности в подавлении нерелевантных мыслей. Термины когнитивные расстройства и когнитивное нарушение предназначены для указания одного и того же и используются взаимозаменяемо.

Данные, представленные в примере 4, показывают, что соединение I является полезным при лечении боли, и что оно может даже оказывать болеутоляющее действие; дополнительные исследования на экспериментальной модели нейропатической боли подтверждают это наблюдение. Следовательно, соединение I может быть полезным при лечении боли и аффективных расстройств или расстройств настроения, таких как депрессия и тревога, связанные с болью, и, в частности, хронической боли. Хроническая боль включает такие показания, как фантомная боль в конечностях, нейропатическая боль, диабетическая нейропатия, постгерпетическая невралгия (ΡΗΝ), синдром запястного туннеля (СТ8), синдром предплюсневого туннеля, захват локтевого нерва, спинальная компрессия, нейропатия, вызванная ВИЧ, сложный региональный болевой синдром (СРК8), тригеминальная невралгия/невралгия тройничного нерва/болезненный тик, хирургическое вмешательство (например, послеоперационные анальгетики), диабетическая васкулопатия, капиллярное сопротивление или диабетические симптомы, связанные с инсулитом, боль, связанная со стенокардией, боль, связанная с менструацией, боль, вызванная раком, зубная боль, головная боль, мигрень, головная боль, вызванная напряжением, невралгия тройничного нерва, синдром височно-нижнечелюстного сустава, мышечно-фасциальная боль при мышечном повреждении, синдром фибромиалгии, боль в костях и суставах (остеоартрит), ревматоидный артрит, ревматоидный артрит и отек в результате травмы, связанной с ожогами, растяжениями или переломом костей, боль вследствие остеоартрита, остеопороза, костных метастазов или неизвестных причин, подагры, фиброзита, мышечно-фасциальная боль, синдромы торакального выходного отверстия, боль в верхнем отделе спины или боль в поясничной области (где боль в поясничной области возникает в результате системного, регионального или первичного заболевания спинного мозга (радикулопатия), тазовая боль, сердечная боль в грудной клетке, несердечная боль в грудной клетке, боль, связанная с повреждением спинного мозга (8С1), центральная боль после инсульта, раковая нейропатия, боль при СПИДе, боль при серповидноклеточной анемии, резкая и гериатрическая боль.

Соединение I было испытано в клинических исследованиях с использованием в качестве клинического исхода шкалы ΗΑΜ-Ό (шкалы Гамильтона для оценки депрессии). Шкалу ΗΑΜ-Ό можно использовать для оценки тяжести депрессии у пациентов посредством анкеты из 24 пунктов. Пункты 4, 5 и 6 шкалы относятся к тому, какой сон у пациента, т.е. легко ли он засыпает (ранняя бессонница), просыпается ли пациент в течение ночи (средняя бессонница) и просыпается ли пациент рано утром (поздняя бессонница). Соединение испытывали в суточной дозе 5 и 10 мг в сравнении с плацебо приблизительно со 100 пациентами на группу. Данные на фиг. 6-8 ясно показывают, что соединение I обеспечивает значительное и зависимое от дозы улучшение типа сна, которое превосходит улучшение, обеспечиваемое плацебо. Хорошо известно, что расстройства сна представляют собой общий побочный эффект большинства антидепрессантов. Сообщается, что определенные 88КГ и соединения, которые ингибируют транспортер норадреналина, вызывают проблемы с началом и поддержанием сна, и часто также отмечаются проблемы, связанные с бессонницей [Ίηΐ. С1ш. РкусНорНатт., 21 (8ирр1 1), 825-829, 2006]. По другим сообщениям, такие соединения вызывают сон с подавленным КЕМ (быстрым движением глаз), увеличенную латентность сна, менее эффективный сон, учащение ночных пробуждений и фрагментацию сна [Иит. РкусНорНатт. С1ш. Ехр., 20, 533-559, 2005]. Поэтому удивительным результатом является то, что введение соединения I не связано с неблагоприятными влияниями на сон, но в действительности обеспечивает улучшение типа сна. Следовательно, соединение, используемое в настоящем изобретении, может быть полезным при лечении расстройств сна, таких как трудности при засыпании, частые ночные пробуждения и ранние утренние пробуждения.

Указанное выше клиническое испытание также выявило неблагоприятные влияния на половую функцию, отмеченные пациентами. В таблице ниже показано число пациентов, отмечающих определенные типы побочных эффектов, связанных с половой функцией.

- 5 027783

Отмеченный побочный эффект	Плацебо	5 мг	10 мг
Аноргазмия	0	0	0
Задержка эякуляции	0	0	0
Эректильная дисфункция	0	0	0
Пониженное либидо	0	1	1
Аномальный оргазм	2	0	0
Потеря либидо	0	1	0
Пониженное ощущение при оргазме	0	0	0

Хорошо известно, что лечение антидепрессантами в целом и δδΚΤ в частности может быть связано с половой дисфункцией, которая часто приводит к прекращению лечения. До 30-70% пациентов, принимающих δδΚΙ, отмечают пониженную половую функцию [I. Сйп. Рзуей., 66, 844-848, 2005], причем нарушения включают пониженное либидо, задержанный, пониженный или отсутствующий оргазм, пониженное сексуальное возбуждение и эректильную дисфункцию. Таким образом, приведенные выше результаты, которые показывают, что неблагоприятное влияние на половую функцию соединения Ι аналогично плацебо, гораздо лучше, чем следовало бы обычно ожидать от антидепрессанта, и, в частности, δδΚΙ. Соединения, используемые в настоящем изобретении, могут быть полезными при лечении половых дисфункций, таких как аноргазмия, задержка эякуляции, эректильная дисфункция, пониженное либидо, аномальный оргазм, потеря либидо или пониженное ощущение оргазма.

Побочные эффекты, которые прерывают сон и сексуальную активность, могут с большим трудом считаться приемлемыми для пациентов, в частности, в течение длительного срока, не говоря уже о хроническом лечении, и они могут вызвать прекращение лечения по инициативе пациентов. Отсутствие этих побочных эффектов в способах лечения, включающих введение соединения Ι, делает соединение Ι особенно пригодным при лечебных вмешательствах в течение продолжительного периода времени, таких как, например, предотвращение рецидива депрессии.

Благоприятные влияния на тип сна, обеспечиваемые соединением I, делает особенно привлекательным применение соединения Ι, как описано в настоящей заявке, при лечении пациентов, уже имеющих проблемы со сном или страдающих расстройством сна, или у пациентов с расстройствами половой функции.

Соединения, используемые в настоящем изобретении, могут также быть полезными в качестве второй линии лечения для пациентов, которые не могут использовать другие лекарственные средства, такие как другие антидепрессанты, например селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (δδΚΙ), селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (ΝΚΙ), ингибиторы обратного захвата норадреналина/серотонина (δΝΚΙ) или трициклические средства (ТСА), из-за неблагоприятных явлений, связанных с расстройствами сна и половой функции. В этом варианте осуществления подлежащие лечению пациенты получали другую медикаментозную терапию (или еще получают ее), причем эта медикаментозная терапия была прекращена или снижена (или должна быть прекращена или снижена) из-за неблагоприятных явлений, связанных с расстройствами сна и половой функции. Обычно пациент страдает расстройствами настроения, такими как депрессия и тревога, злоупотребление (алкоголем, наркотиками и т.д.), или расстройствами, связанными с хронической болью.

Уникальный фармакологический профиль соединения Ι в сочетании с неожиданно благоприятным профилем безопасности делает соединение Ι полезным при лечении, например, расстройства циркадного ритма, расстройств сна, нарушений дыхания во время сна; синдрома гипопноэ; боли в брюшной полости; депрессии, в частности тяжелой депрессии; дистимического расстройства; циклотимии; изнуряющей депрессии; атипичной депрессии; расстройства настроения, связанного с генерализованным медицинским расстройством; расстройства настроения, вызванного химическими веществами; рецидивирующей депрессии, одиночных эпизодов депрессии; депрессии у детей; депрессии после инсульта; дисфорического расстройства перед, во время или после менопаузы; сезонного аффективного расстройства (δΑΏ); агрессии и ажитации при деменции, такой как болезнь Альцгеймера; компульсивных расстройств и расстройств спектра внимания при ΑΟΗΌ, аутизме и синдроме Аспергера; лейкариоза; заболевания мелких сосудов; депрессии, связанной с различными видами злоупотреблений, раздражительностью, враждебностью, расстройствами сна, усталостью, болезнью Хантингтона, рассеянным склерозом, тревогой (тревожная депрессия) и болью, в частности болью в желудочно-кишечном тракте, такой как синдром раздраженной кишки (ΙΒδ); генерализованного тревожного расстройства, связанного с болью; заболевания с нарушением контроля импульсивности; перемежающегося «взрывного» расстройства; клептомании; пиромании; патологической азартности; трихотилломании; отрицательных симптомов шизофрении; легкого когнитивного нарушения; сосудистой деменции; когнитивного нарушения, связанного с синдромом Дауна, мутациями гена ίρΗ, ΑΟΗΌ, эпилепсией, травматическим повреждением мозга или синдромом Аспергера; компульсивного расстройства и расстройства спектра внимания при ΑΟΗΌ, синдроме Аспергера и аутизме; агрессии и ажитации при деменции и болезни Альцгеймера; синдрома хронической уста- 6 027783 лости; расстройства, связанного со стрессом; острого стресса; выгорания; устойчивости к инсулину, связанной с повышенной активностью оси НРА (гипоталамус-гипофиз-надпочечники); расстройства, связанного с потреблением пищи, такого как ожирение, неумеренное потребление пищи, анорексия и невротическая булимия; расстройства поведения; поведенческих нарушений; поведенческих нарушений, связанных с деменцией; страха перед полетами; страха перед лифтами; страха перед маленькими помещениями; и амблиопии. Лечение этих заболеваний введением соединения I особенно полезно и благоприятно, поскольку, как ожидается, оно не вызывает побочных эффектов, связанных с нарушением половой функции и сна, и поскольку также ожидается воздействие на когнитивное нарушение, которое связано со многими из указанных выше заболеваний.

В этом контексте тяжелая депрессия представляет собой депрессию, при которой балльная оценка состояния пациента превышает 30, например превышает 32 или 35 по шкале ΜΑΌΚ8.

В одном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения заболеваний, выбранных из нарушения циркадного ритма; трудностей при засыпании; ночных пробуждений; ранних утренних пробуждений; нарушений дыхания во время сна; синдрома гипопноэ; тяжелой депрессии; дистимического расстройства; циклотимии; изнуряющей депрессии; атипичной депрессии; расстройства настроения, связанного с генерализованным медицинским расстройством; расстройства настроения, вызванного химическими веществами; рецидивирующей депрессии; одиночных эпизодов депрессии; депрессии у детей; депрессии после инсульта; дисфорического расстройства перед, во время или после менопаузы; сезонного аффективного расстройства (8ΑΌ); агрессии и ажитации при деменции или болезни Альцгеймера; компульсивных расстройств и расстройств спектра внимания при ΑΌΗΌ, аутизме или синдроме Аспергера; лейкариоза, заболевания мелких сосудов; депрессии, связанной с различными видами злоупотреблений, раздражительностью, враждебностью, расстройствами сна, усталостью, болезнью Хантингтона, рассеянным склерозом, тревогой (тревожная депрессия), болью, болью в желудочнокишечном тракте или синдромом раздраженной кишки (1В8); генерализованного тревожного расстройства, связанного с болью; заболевания с нарушением контроля импульсивности; перемежающегося взрывного расстройства; клептомании; пиромании; патологической азартности; трихотилломании; отрицательных симптомов шизофрении; легкого когнитивного нарушения; сосудистой деменции; когнитивного нарушения, связанного с синдромом Дауна, мутациями гена Ιρίι, ΑΌΗΌ, эпилепсией, травматическим повреждением мозга или синдромом Аспергера; агрессии и ажитации при деменции и болезни Альцгеймера; синдрома хронической усталости; расстройства, связанного со стрессом; острого стресса; стресса; выгорания; устойчивости к инсулину, связанной с повышенной активностью оси НРА; ожирения; неумеренного потребления пищи; анорексии; невротической булимии; расстройства поведения; поведенческих нарушений; поведенческих нарушений, связанных с деменцией; поведенческих нарушений у лиц пожилого возраста; страха перед полетами; страха перед лифтами; страха перед маленькими помещениями; амблиопии; аноргазмии; задержки эякуляции; эректильной дисфункции; пониженного либидо; аномального оргазма; потери либидо; или пониженного оргазмического ощущения, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения I нуждающемуся в этом пациенту.

В одном варианте осуществления у подлежащего лечению пациента диагностировано заболевание, по поводу которого указанный пациент получает лечение.

В одном варианте осуществления подлежащий лечению пациент ранее получал медикаментозное лечение, например, другим антидепрессантом, таким как, например, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (88Ы), селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (ΝΚΊ), ингибиторы обратного захвата норадреналина/серотонина (8ΝΚΙ) или трициклические средства (ТСА), для лечения указанного заболевания (или еще получает такое лечение), причем эта медикаментозная терапия была прекращена или снижена (или должна быть прекращена, или снижена) из-за неблагоприятных явлений, связанных с расстройствами сна и половой функции. В этом варианте осуществления соединения, используемые в настоящем изобретении, вводят в качестве лечения второй линии.

Используемый в настоящем описании термин «терапевтически эффективное количество» соединения означает количество, достаточное для излечения, облегчения или частичного прекращения клинических проявлений данного заболевания и его осложнений при терапевтическом вмешательстве, включающем введение указанного соединения. Количество, адекватное для осуществления этого, определяется как терапевтически эффективное количество. Эффективное количество для каждой цели будет зависеть от тяжести заболевания или повреждения, а также массы и общего состояния индивидуума. Следует понимать, что определение целесообразной дозы может быть достигнуто с использованием обычного экспериментирования, построением матрицы величин и тестированием различных точек в матрице, что соответствует обычным навыкам подготовленного врача.

Используемый в настоящем описании термин лечение и лечить означает ведение и уход за пациентом с целью борьбы с состоянием, таким как заболевание или расстройство. Термин предназначен для включения полного спектра способов лечения по поводу данного состояния, которым страдает пациент, таких как введение активного соединения для облегчения симптомов или осложнений, для задержки прогрессирования заболевания, расстройства или состояния, для ослабления или облегчения симптомов и осложнений, и/или для излечения или устранения заболевания, расстройства или состояния, а также

- 7 027783 для предотвращения состояния, где предотвращение следует понимать как ведение и уход за пациентом с целью борьбы с заболеванием, расстройством или состоянием, и оно включает введение активных соединений для предотвращения начала симптомов или осложнений. Тем не менее, профилактическое (превентивное) и терапевтическое (излечивающее) лечение представляют собой два отдельных аспекта изобретения. Подлежащим лечению пациентом предпочтительно является млекопитающее, в частности человек.

Обычно лечение по настоящему изобретению включает ежедневное введение соединений по настоящему изобретению. Это может включать введение один раз в день или введение два раза в день или даже более часто.

В одном варианте осуществления изобретение относится к применению соединения I для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, выбранных из нарушения циркадного ритма; трудностей при засыпании; ночных пробуждений; ранних утренних пробуждений; нарушений дыхания во время сна; синдрома гипопноэ; тяжелой депрессии; дистимического расстройства; циклотимии; изнуряющей депрессии; атипичной депрессии; расстройства настроения, связанного с генерализованным медицинским расстройством; расстройства настроения, вызванного химическими веществами; рецидивирующей депрессии; одиночных эпизодов депрессии; депрессии у детей; депрессии после инсульта; дисфорического расстройства перед, во время или после менопаузы; сезонного аффективного расстройства (8ΑΌ); агрессии и ажитации при деменции или болезни Альцгеймера; компульсивных расстройств и расстройств спектра внимания при ΑΌΗΌ, аутизме или синдроме Аспергера; лейкариоза; заболевания мелких сосудов; депрессии, связанной с различными видами злоупотреблений, раздражительностью, враждебностью, расстройствами сна, усталостью, болезнью Хантингтона, рассеянным склерозом, тревогой (тревожная депрессия), болью, болью в желудочно-кишечном тракте или синдромом раздраженной кишки (1В§); генерализованного тревожного расстройства, связанного с болью; заболевания с нарушением контроля импульсивности; перемежающегося взрывного расстройства; клептомании; пиромании; патологической азартности; трихотилломании; отрицательных симптомов шизофрении; легкого когнитивного нарушения; сосудистой деменции; когнитивного нарушения, связанного с синдромом Дауна, мутациями гена Ιρίι, ΑΌΗΌ, эпилепсией, травматическим повреждением мозга или синдромом Аспергера; агрессии и ажитации при деменции и болезни Альцгеймера; синдрома хронической усталости; расстройства, связанного со стрессом; острого стресса; стресса; «выгорания»; устойчивости к инсулину, связанной с повышенной активностью оси НРА; ожирения; неумеренного потребления пищи; анорексии; невротической булимии; расстройства поведения; поведенческих нарушений; поведенческих нарушений, связанных с деменцией; поведенческих нарушений у лиц пожилого возраста; страха перед полетами; страха перед лифтами; страха перед маленькими помещениями; амблиопии; аноргазмии; задержки эякуляции; эректильной дисфункции; пониженного либидо; аномального оргазма; потери либидо; или пониженного оргазмического ощущения. В одном варианте осуществления лекарственное средство предназначено для применения у пациента, который ранее получал (или еще получает) лечение другим лекарственным средством, таким как другой антидепрессант, такой как, например, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (δδΚΙ), селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (ΝΜ), ингибиторы обратного захвата норадреналина/серотонина (8ΝΚΙ) или трициклические средства (ТСА), для лечения указанного заболевания, причем эта медикаментозная терапия была прекращена или снижена (или должна быть прекращена или снижена) из-за побочных явлений, связанных с расстройствами сна и половой функции.

В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению I для применения при лечении заболеваний, выбранных из нарушения циркадного ритма; трудностей при засыпании; ночных пробуждений; ранних утренних пробуждений; нарушений дыхания во время сна; синдрома гипопноэ; тяжелой депрессии; дистимического расстройства; циклотимии; изнуряющей депрессии; атипичной депрессии; расстройства настроения, связанного с генерализованным медицинским расстройством; расстройства настроения, вызванного химическими веществами; рецидивирующей депрессии; одиночных эпизодов депрессии; депрессии у детей; депрессии после инсульта; дисфорического расстройства перед, во время или после менопаузы; сезонного аффективного расстройства (8ΑΌ); агрессии и ажитации при деменции или болезни Альцгеймера; компульсивных расстройств и расстройств спектра внимания при ΑΌΗΌ, аутизме или синдроме Аспергера; лейкариоза; заболевания мелких сосудов; депрессии, связанной с различными видами злоупотреблений, раздражительностью, враждебностью, расстройствами сна, усталостью, болезнью Хантингтона, рассеянным склерозом, тревогой (тревожная депрессия), болью, болью в желудочно-кишечном тракте или синдромом раздраженной кишки (1В§); генерализованного тревожного расстройства, связанного с болью; заболевания с нарушением контроля импульсивности; перемежающегося взрывного расстройства; клептомании; пиромании; патологической азартности; трихотилломании; отрицательных симптомов шизофрении; легкого когнитивного нарушения; сосудистой деменции; когнитивного нарушения, связанного с синдромом Дауна, мутациями гена Ιρίι, ΑΌΗΌ, эпилепсией, травматическим повреждением мозга или синдромом Аспергера; агрессии и ажитации при деменции и болезни Альцгеймера; синдрома хронической усталости; расстройства, связанного со стрессом; острого стресса; стресса; выгорания; устойчивости к инсулину, связанной с повышенной активностью

- 8 027783 оси НРА; ожирения; неумеренного потребления пищи; анорексии; невротической булимии; расстройства поведения; поведенческих нарушений; поведенческих нарушений, связанных с деменцией; поведенческих нарушений у лиц пожилого возраста; страха перед полетами; страха перед лифтами; страха перед маленькими помещениями; амблиопии; аноргазмии; задержки эякуляции; эректильной дисфункции; пониженного либидо; аномального оргазма; потери либидо; или пониженного оргазмического ощущения. В одном варианте осуществления соединение I предназначено для применения у пациента, который ранее получал (или еще получает) лечение другим лекарственным средством, таким как другой антидепрессант, такой как, например, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (δδΚΙ), селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (ΝΚΙ), ингибиторы обратного захвата норадреналина/серотонина (8ΝΚΙ) или трициклические средства (ТСА), для лечения указанного заболевания, причем эта медикаментозная терапия была прекращена или снижена (или должна быть прекращена или снижена) из-за побочных явлений, связанных с расстройствами сна и половой функции.

Соединение I может быть представлено в фармацевтической композиции, которая может быть получена способами, обычно используемыми в данной области. В частности, можно указать таблетки, которые могут быть получены смешиванием активного ингредиента с обычными адъювантами и/или разбавителями и последующим прессованием смеси в обычной таблетировочной машине. Примеры адъювантов или разбавителей включают безводный гидрофосфат кальция, РУР (поливинилпирролидон), сополимеры РУР-УА (поливинилпирролидон-винилацетата), микрокристаллическую целлюлозу, натриевый гликолят крахмала, кукурузный крахмал, маннит, картофельный крахмал, тальк, стеарат магния, желатин, лактозу, смолы и тому подобное. Могут быть использованы любые другие адъюванты или добавки, обычно используемые для этих целей, такие как красящие агенты, ароматизаторы, консерванты и т.д., при условии, что они совместимы с активными ингредиентами.

Растворы для инъекций могут быть получены растворением активного ингредиента и возможных добавок в части растворителя для инъекций, предпочтительно стерильной воде, доведением раствора до желательного объема, стерилизацией раствора и заливкой его в подходящие ампулы или флаконы. Могут быть добавлены любые подходящие добавки, обычно используемые в данной области, такие как агенты тоничности, консерванты, антиоксиданты и т.д.

Фармацевтические композиции, полученные в соответствии с настоящим изобретением, могут быть введены любым подходящим путем, например перорально в форме таблеток, капсул, порошков, сиропов и т.д. или парентерально в форме растворов для инъекций. Для получения таких композиций можно использовать способы, хорошо известные в данной области, и любые фармацевтически приемлемые носители, разбавители, эксципиенты или другие добавки, обычно используемые в данной области.

Соединение I можно вводить в стандартной лекарственной форме, содержащей указанное соединение в количестве примерно от 1 до 50 мг. Считается, что верхний предел устанавливается зависимостью активности 5-НТ₃ от концентрации. Общая суточная доза соединения по изобретению обычно находится в диапазоне примерно 1-20 мг, например примерно от 1 до 10 мг, примерно 5-10 мг, примерно 10-20 мг или примерно 10-15 мг. В частности, следует указать суточные дозы 2,5, 5, 10, 15 или 20 мг.

Таблетки, содержащие соединение I, могут быть получены влажным гранулированием. При использовании этого способа сухие твердые вещества (активные ингредиенты, наполнитель, связывающий агент и т.д.) смешивают и смачивают водой или другим смачивающим агентом (например, спиртом), и агломераты или гранулы создаются из увлажненных твердых веществ. Формирование влажной массы продолжается до тех пор, пока не достигается желательный однородный размер частиц, после чего гранулированный продукт сушат. Соединение I обычно смешивают с моногидратом лактозы, кукурузным крахмалом и коповидоном в мешалке с высоким сдвигом вместе с водой. После образования гранулятов эти грануляты можно просеять через сито с подходящим размером отверстий сита и высушить. Полученные высушенные грануляты затем смешивают с микрокристаллической целлюлозой, кроскармеллозой натрия и стеаратом магния, после чего прессуют таблетки. Альтернативно, влажное гранулирование соединений по настоящему изобретению может быть достигнуто использованием маннита, кукурузного крахмала и коповидона, причем указанные грануляты смешивают с микрокристаллической целлюлозой, натриевым гликолятом крахмала и стеаратом магния перед прессованием таблеток. Альтернативно, влажное гранулирование соединения I может быть достигнуто использованием безводного гидрофосфата кальция, кукурузного крахмала и коповидона, причем указанные грануляты смешивают с микрокристаллической целлюлозой, натриевым гликолятом крахмала (типа А), тальком и стеаратом магния перед прессованием таблеток. Коповидон представляет собой сополимер РУР-УА.

В одном варианте осуществления соединение I представляет собой гидробромид, например, в βформе, и подходящие таблетки можно прессовать следующим образом - процентные доли указаны в % мас./мас.

- 9 027783

Соль НВг	3-8%
Безводный гидрофосфат кальция	35-45%
Кукурузный крахмал	15-25%
Коповидон	2-6%
Микрокристаллическая целлюлоза	20-30%
Натриевый гликолят крахмала	1-3%
Тальк	2-6%
Стеарат магния	0,5-2%

В частности, таблетки могут быть составлены из следующих ингредиентов:

Соль НВг	приблизительно	5%
Безводный гидрофосфат кальция	приблизительно	39%
Кукурузный крахмал	приблизительно	20%
Коповидон	приблизительно	3%%
Микрокристаллическая целлюлоза	приблизительно	25%
Натриевый гликолят крахмала	приблизительно	3%
Тальк	приблизительно	4%
Стеарат магния	приблизительно	1%

Таблетки с различными количествами активного соединения, такими как соответствующие, например, 2,5, 5, 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60 или 80 мг свободного основания, могут быть получены выбором должного количества соединения I в комбинации с таблеткой соответствующего размера.

Соединение I можно вводить или отдельно, или в комбинации с другим терапевтически активным соединением, где эти два соединения можно вводить или одновременно, или последовательно. Примеры терапевтически активных соединений, которые можно преимущественно комбинировать с соединением I, включают снотворные или гипнотические средства, такие как бензодиазепины; противосудорожные средства, такие как ламотригин, вальпроевая кислота, топирамат, габапентин, карбамазепин; стабилизаторы настроения, такие как литий; допаминергические лекарственные средства, такие как агонисты допамина и Ь-Допа; лекарственные средства для лечения ΆΌΗΌ, такие как атомоксетин; психостимуляторы, такие как модафинил, кетамин, метилфенидат и амфетамин; другие антидепрессанты, такие как миртазапин, миансерин и бупроприон; гормоны, такие как Т3, эстроген, ΌΗΕΆ (дегидроэпиандростерон) и тестостерон; нетипичные антипсихотические средства, такие как оланзапин и арипипразол; типичные антипсихотические средства, такие как галоперидол; лекарственные средства для лечения болезни Альцгеймера, такие как ингибиторы холинэстеразы и мемантин, фолат; 3-аденозилметионин; иммуномодуляторы, такие как интерфероны; опиаты, такие как бупренорфины; антагонисты рецептора 1 ангиотензина II (антагонисты АТ1); ингибиторы АСЕ (ацетилхолинэстеразы); статины; и α1 адренергические антагонисты, такие как празозин.

Свободное основание соединения I может быть получено, как описано в АО 2003/029232 или АО 2007/144005. Соли, используемые в настоящем изобретении, могут быть получены растворением свободного основания в соответствующем растворителе, добавлением подходящей кислоты с последующим осаждением. Осаждение может быть осуществлено или добавлением второго растворителя, и/или выпариванием, и/или охлаждением.

Альтернативно, свободное основание, используемое в настоящем изобретении, может быть синтезировано по катализируемой палладием реакции, как описано в примерах.

Все ссылки, включая публикации, патентные заявки и патенты, приведенные в настоящем описании, полностью включены в него путем ссылки и в такой степени, как если бы каждая ссылка была отдельно и специально указана как включенная путем ссылки и была бы полностью изложена в настоящем описании (в максимальной степени, разрешенной законодательством), независимо от любого отдельно представленного включения конкретных документов в другие части настоящего описания.

В контексте описания изобретения следует рассматривать форму единственного и множественного числа. Например, слово соединение следует понимать как относящееся к различным соединениям по изобретению или конкретному описанному аспекту.

Если не указано иное, все точные величины, приведенные в настоящем описании, представляют соответствующие приблизительные величины (например, все точные иллюстративные величины, указанные в отношении конкретного фактора или измерения, можно рассматривать также как представляющие соответствующее приблизительное измерение, модифицированное термином примерно).

Если нет других указаний или ясного противоречия с контекстом, описание в настоящей заявке любого аспекта или аспекта изобретения с использованием терминов, таких как содержащий, имеющий, включающий или состоящий, со ссылкой на элемент или элементы, предназначено для подтвержде- 10 027783 ния аналогичного аспекта или аспекта изобретения, который состоит из, состоит по существу из или по существу, содержит этот конкретный элемент или элементы (если нет других указаний или ясного противоречия с контекстом, например, описание в настоящей заявке композиции как содержащей конкретный элемент, следует также понимать как описание композиции, состоящей из этого элемента).

Примеры

Аналитические методы.

'Н ЯМР спектры регистрируют при 500,13 МГц на приборе Вгикег Ауаисе ΌΚΧ500. Диметилсульфоксид (плотность 99,8%) используют в качестве растворителя и тетраметилсилан (ТМ8) используют в качестве внутреннего эталонного стандарта.

Температуры плавления измеряют с использованием дифференциальной сканирующей калориметрии (Όδϋ). Оборудование представляет собой аппарат ТА-1п81гитеи18 ΌδΟ-01000, откалиброванный на 5°/мин для получения температуры плавления в виде начальной величины. Примерно 2 мг образца нагревают со скоростью 5°/мин в неплотно закрытой чашке в токе азота.

Термогравиметрический анализ (ТОА), используемый для оценки содержания растворителя/воды в высушенном материале, выполняют с использованием приборов для термического анализа ТОА-0500. Образец массой 1-10 мг нагревают со скоростью 10°/мин в открытой чашке в токе азота.

Рентгеновские порошковые дифрактограммы измеряют на рентгеновском дифрактометре ΡΛΝαΙνΙίса1 Х'Рей ΡΚΌ Х-Кау ОИТгасЮтеЮг с использованием излучения СиК_а1. Образцы измеряют в режиме отражения в 20-диапазоне 5-40°, используя детектор Х'се1ега1ог. Представленные величины отражения составляют ±0,1 (°20).

Пример 1. Фармакология рецепторов ίη νίίτο.

Транспортер серотонина крысы: 1С₅₀ 5,3 нМ (блокада захвата 5-НТ).

Транспортер серотонина человека: 1С₅₀ 5,4 нМ (блокада захвата 5-НТ).

Рецептор 5-НТ_1А человека: К₁ 15 нМ с агонизмом (эффективность эндогенной активности 96%).

Рецептор 5-НТ₃ крысы: 1С₅₀ 0,2 нМ (антагонизм при функциональном анализе).

Рецептор 5-НТ_3А человека: 1С₅₀ примерно 20 нМ (антагонизм при функциональном анализе).

При более высокой концентрации соединение проявляет агонистическую активность при ЕО₅₀ (средней эффективной дозе) 2,1 мкМ. Соединение по изобретению также показало высокое сродство к рецептору 5НТ₃ человека в анализе связывания ίη νίίτο (К₁ 4,5 нМ).

Пример 2а. Получение свободного основания соединения I.

г гидробромида 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина обрабатывали перемешанной смесью 100 мл 3М №ЮН и 100 мл этилацетата в течение 10 мин. Органическую фазу отделяли, промывали 100 мл 15 мас.% Ν;·ιΟ (водный), сушили над М§§0₄, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 7,7 г (98%) основания соединения I в виде прозрачного бесцветного масла.

ЯМР соответствует структуре.

Пример 2Ь. Получение кристаллического основания соединения I.

3,0 г 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина в виде бесцветного масла обрабатывали 70 мл ацетонитрила и нагревали при температуре кипения с обратным холодильником. Почти прозрачный раствор фильтровали, и прозрачный фильтрат спонтанно охлаждался, после чего осаждение начиналось вскоре после фильтрования. Смесь перемешивали при комнатной температуре (22°С) в течение 2 ч и продукт выделяли фильтрованием и сушили в вакууме (40°С) в течение ночи. Кристаллическое основание выделяли в виде белого твердого вещества в количестве 2,7 г (90%). ЯМР соответствует структуре. Элементный анализ: 72,40% С, 9,28% Ν, 7,58% Н (теория: 72,26% С, 9,36% Ν, 7,42% Н).

Пример 2с. Характеристика кристаллического основания соединения I.

Основание, полученное в примере 2Ь, является кристаллическим (ΧΡΡΌ) - см. фиг. 1. Оно имеет температуру плавления ~117°С. Оно не гигроскопично и имеет растворимость в воде 0,1 мг/мл.

Пример 26. Получение α-формы гидробромида соединения I.

2,0 г 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина растворяли в 30 мл горячего этилацетата и добавляли 0,73 мл 48 мас.% НВг (водный). Это добавление вызывало образование густой суспензии, и добавляли дополнительные 10 мл этилацетата для должного перемешивания. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Фильтрованием и сушкой в вакууме (20°С) в течение ночи получали 2,0 г продукта в виде белого твердого вещества (80%). ЯМР соответствует структуре. Элементный анализ: 57,05% С, 7,18% Ν, 6,16% Н (теория для соли 1:1: 56,99% С, 7,39% Ν, 6,11% Н).

Пример 2е. Характеристика α-формы гидробромида соединения I.

α-Форма гидробромида, полученная в примере 26, является кристаллической (ΧΚΡΌ) - см. фиг. 2. Она имеет температуру плавления ~226°С. Она абсорбирует примерно 0,3% воды при воздействии высокой относительной влажности и имеет растворимость в воде 2 мг/мл.

Пример 2Р Получение β-формы гидробромида соединения I.

49,5 г 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина в виде бесцветного масла растворяли в 500 мл этилацетата и добавляли 18,5 мл 48 мас.% НВг (водный). Это добавление вызывало образование густой суспензии, которую перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Фильтрованием и

- 11 027783 сушкой в вакууме (50°С) в течение ночи получали продукт в количестве 29,6 г в виде белого твердого вещества (47%).

ЯМР соответствует структуре. Элементный анализ: 56,86% С, 7,35% Ν, 6,24% Н (теория для соли 1:1: 56,99% С, 7,39% Ν, 6,11% Н).

Пример 2д. Характеристика β-формы гидробромида соединения I.

β-Форма гидробромида, полученная в примере 2£, является кристаллической (ΧΚΡΏ) - см. фиг. 3. Она имеет температуру плавления ~231°С. Она абсорбирует примерно 0,6% воды при воздействии высокой относительной влажности и имеет растворимость в воде 1,2 мг/мл.

Пример 2Н. Получение γ-формы гидробромида соединения I.

г гидробромида 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина, полученного в примере 2ά, добавляли к 20 мл воды и нагревали до 85°С. Раствор был почти прозрачным. Добавление 1 капли НВг делало его прозрачным. НВг добавляли до тех пор, пока не замечали точку помутнения. Раствор охлаждали до комнатной температуры и сушили. ЯМР соответствует структуре. Элементный анализ: 56,63% С, 7,18% Ν, 6,21% Н (теория для соли 1:1: 56,99% С, 7,39% Ν, 6,11% Н).

Пример 2ί. Характеристика γ-формы гидробромида соединения I.

Гидробромид, полученный в примере 2И, является кристаллическим (ΧΚΡΏ) - см. фиг. 4. Кривая О8С показывает некоторые термические явления примерно при 100°С; вероятно, изменение кристаллической формы. Затем она плавится примерно при 220°С. Она абсорбирует примерно 4,5% воды при воздействии высокой относительной влажности, а при относительной влажности 30% при комнатной температуре абсорбируется примерно 2% воды.

Пример 2|. Получение гидрата гидробромида соединения I.

1,4 г 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина в виде масла добавляли к 20 мл воды и нагревали до 60°С. Величину рН доводили до 1, используя 48% НВг. Раствор охлаждали до комнатной температуры и сушили. ЯМР соответствует структуре. Элементный анализ: 55,21% С, 7,16% Ν, 6,34% Н (теория для полугидрата соли 1:1: 55,68% С, 7,21% Ν, 6,23% Н).

Пример 2к. Характеристика полугидрата гидробромида соединения I.

Гидрат, полученный в примере 2_), является кристаллическим (ΧΚΡΏ) - см. фиг. 5. Содержание воды сильно зависит от относительной влажности. При комнатной температуре и относительной влажности 95% содержание воды составляет примерно 3,7%. Дегидратация происходит при нагревании примерно до 100°С.

Пример 3. Получение соединения I.

815 г №ОВи (8,48 моль), 844 г пиперазина (9,8 моль), 6,6 г Рй(йЬа)₂ (11,48 ммоль) и 13,6 г рацΒΓΝΑΡ (21,84 ммоль) перемешивали с 4 л толуола в течение 50 мин. Затем добавляли 840 г 2бромйодбензола (2,97 моль) вместе с 1,5 л толуола и перемешивание продолжали в течение 30 мин. Наконец, добавляли 390,8 г 2,4-диметилтиофенола (2,83 моль) с 1,5 л толуола. Суспензию нагревали до температуры кипения с обратным холодильником и кипячение с обратным холодильником продолжали в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали в течение ночи. Добавляли 2 л воды и перемешивали в течение 1 ч перед тем как смесь фильтровали через вспомогательный фильтр. Затем фильтрат промывали 3x1 л насыщенного раствора соли. Объединенные водные фазы экстрагировали 600 мл толуола. Объединенные толуольные фазы затем нагревали до 70°С с последующим добавлением 329,2 мл 48 мас.% НВг (водный) и 164,6 мл воды. Смесь охлаждали до комнатной температуры в течение ночи. Конечный продукт (гидробромид 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина) собирали фильтрованием и сушили в вакууме (60°С), получая 895 г (выход 84%).

Пример 4. Воздействие на боль в тесте внутридермального введения формалина мыши.

На этой модели мыши делают инъекцию формалина (4,5%, 20 мкл) в левую заднюю лапу. Раздражение, обусловленное инъекцией формалина, вызывает характерную двухфазную поведенческую реакцию, количественно определяемую периодом времени, затрачиваемого на лизание травмированной лапы. Первая фаза (~0-10 мин) представляет прямое химическое раздражение и болевое ощущение, в то время как вторая фаза (~20-30 мин), как считают, представляет боль нейропатического происхождения. Эти две фазы разделены периодом покоя, в который поведение возвращается к норме. Эффективность тестируемых соединений в снижении болевых стимулов оценивается подсчетом количества времени, затрачиваемого на лизание травмированной лапы в эти две фазы.

Соединение I проявило значительное снижение балльных оценок боли во второй фазе (фиг. 9а), указывая на эффективность против боли нейропатического происхождения. Кроме того, соединения по настоящему изобретению проявили значительное снижение балльных оценок боли в первой фазе (фиг.

- 12 027783

9Ь), указывая на более выраженное обезболивающее действие при самой высокой дозе. Таким образом, эти результаты указывают на то, что соединения по настоящему изобретению, вероятно, эффективны при лечении расстройств, связанных с болью.

Пример 5. Воздействия на внеклеточные уровни ацетилхолина в головном мозге свободно двигающихся крыс.

Животным вводили 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин, соль НВг.

Животные.

Самцы крыс 8ргадие-Эа№1еу, с исходной массой тела 275-300 г. Животных содержали в условиях 12-часовых циклов света/темноты в регулируемых условиях в отношении постоянной температуры (21±2°С) и влажности (55±5%) в помещении с неограниченным доступом к корму и водопроводной воде.

Эксперименты хирургического вмешательства и микродиализа.

Крыс анестезировали смесью гипнорм/дормикум (2 мл/кг) и стереотаксическим методом в мозг имплантировали внутримозговые направляющие канюли (СМА/12) с целью расположения кончика зонда для диализа в вентральном гиппокампе (координаты: 5,6 мм позади брегмы, -5,0 мм латерально, 7,0 мм вентральнее твердой мозговой оболочки) или в префронтальной коре (координаты: 3,2 мм спереди от брегмы; латерально, 0,8 мм; на 4,0 мм вентральнее твердой мозговой оболочки). Для фиксации направляющих канюль использовали анкерные винты и акриловый цемент. Температуру тела животных контролировали ректальным датчиком и поддерживали на уровне 37°С. Крысам давали возможность восстановиться после операции в течение 2 дней и содержали поодиночке в клетках. В день эксперимента зонд для микродиализа (СМА/12, диаметр 0,5 мм, длина 3 мм) вводили через направляющую канюлю.

Зонды соединяли через двухканальный вертлюг с микроинъекционным насосом. Перфузию зонда для микродиализа фильтрованным раствором Рингера (145 мМ №С1. 3 мМ КС1, 1 мМ М§С1₂, 1,2 мМ СаС1₂, содержащим 0,5 мкМ неостигмина) начинали незадолго до введения зонда в мозг и продолжали в процессе эксперимента при постоянной скорости потока 1 мкл/мин. Эксперименты начинали после 180 мин стабилизации. Диализаты собирали через каждые 20 мин. После экспериментов животных умерщвляли, их головной мозг удаляли, замораживали и делали срезы для верификации размещения зонда.

Соединение растворяли в 10% ^βΟΌ и инъецировали подкожно (2,5-10 мг/кг). Дозы выражены в мг соли/кг массы тела. Соединение вводили в объеме 2,5 мл/кг.

Анализ ацетилхолина в диализате.

Концентрацию ацетилхолина (АСЬ) в диализатах анализировали посредством ВЭЖХ с электрохимическим выявлением, используя подвижную фазу, состоящую из 100 мМ двузамещенного фосфата натрия, 2,0 мМ октансульфоновой кислоты, 0,5 мМ тетраметиламмонийхлорида и 0,005% МВ (Е8А), рН 8,0. В предколоночном ферментном реакторе (Е8А), содержащем иммобилизованную холиноксидазу, удалялся холин из инъецируемого образца (10 мкл) перед отделением АСЬ на аналитической колонке (Е8А АСН-250); скорость потока 0,35 мл/мин, температура 35°С. После аналитической колонки образец пропускали через послеколоночный твердофазный реактор (Е8А), содержащий иммобилизованную ацетилхолинэстеразу и холиноксидазу. В последнем из указанных реакторов АсЬ превращался в холин и в последующем холин в бетаин и Н₂О₂. Последнюю выявляли электрохимически с использованием платинового электрода (аналитическая кювета: Е8А, модель 5040).

Представление данных.

В экспериментах с однократной инъекцией среднюю величину 3 последовательные пробы АсЬ, непосредственно предшествующие введению, служили в качестве исходного уровня для каждого эксперимента, и данные преобразовывали в процентную долю исходного уровня (средние исходные величины перед инъекцией, нормализованные к 100%).

Результаты.

Соединение значительно увеличивало внеклеточные уровни АСЬ в префронтальной коре и вентральном гиппокампе крыс - см. фиг. 10а и 10Ь.

Пример 6. Контекстуальная выработка условного рефлекса страха у крыс.

Соединение, вводившееся в настоящем эксперименте, представляло собой гидробромид 1-[2-(2,4диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина.

Заявителями изучено действие соединения на приобретение, консолидацию и воспроизведение контекстуально выработанного условного рефлекса страха у крыс. В парадигме выработки условного рефлекса страха животных обучали ассоциировать нейтральную окружающую среду (контекст, тренировочная камера, С8 (условный рефлекс)) с аверсивным опытом (подачей электрического разряда на стопу, И8). Во время повторного воздействия пребывания в тренировочной камере поведение животных выражается в виде замирания, которое воспринимается как прямой показатель связанного со страхом воспоминания Рау1оу Р Вю1. 8с1., 15, 177-182, 1980]. Тщательно исследовали нейроанатомию контекстуальной выработки условного рефлекса страха, и несколько исследований продемонстрировали, что гиппокамп и миндалевидные тела необходимы для формирования этой памяти [Шрросатриз, 11, 8-17, 2001; Р Ыеигозс!., 19, 1106-1114, 1999; ВеЬау. Ыеигозс!., 106, 274-285, 1992].

- 13 027783

Животные и лекарственные средства.

Взрослых самцов крыс 8ргадие-Эал1еу (с массой тела 250-300 г во время подготовки) от Скаг1с5 Кгуег ЬаЪога1опе8 содержали по двое на клетку в условиях 12-часовых циклов света/темноты. Доступ к корму и воде был неограничен. Крыс использовали через 1 неделю после поступления. Соединение растворяли в 10% НРЪеШСЭ и инъецировали подкожно. Препарат вводили в объеме 2,5 мл/кг.

Оборудование.

Подготовку и тестирование проводили в камере со звуковой изоляцией (30x20x40 см), заключенной в изолированное помещение и соединенной с системой вентиляции. Освещение обеспечивали белым светом (60 Вт). Пол камеры состоял из металлической решетки, присоединенной к генератору электрического шока. Перед подготовкой и тестированием камеру очищали 70% раствором этанола. Видеокамера обеспечивала возможность наблюдений за поведением и регистрации цикла подготовки для последующего анализа.

Тест приобретения и удерживания.

Во время выработки рефлекса животным давали возможность свободно исследовать новое окружение в течение 1 мин периода привыкания, окончание которого совпадало по времени с одним электрошоковым разрядом, подаваемым на стопу (безусловный раздражитель, И8) через решетку пола, соединенную с источником электрического тока. Длительность электрошокового разряда, подаваемого на стопу, составляла 2 с, а интенсивность 0,75 мА. Животные оставались в камере выработки условного рефлекса в течение еще 60 с после каждого И8. Поведение в виде замирания оценивали в баллах в течение первых 58 с (перед получением электрошокового воздействия; экспериментатор не знал о распределении животных по группам) для определения исходных реакций в виде замирания на воздействие. В конце выработки рефлекса животных осторожно удаляли из камеры и помещали в клетки их содержания. Через 24 ч тех же животных снова помещали в камеру для тренинга (камеру выработки условного рефлекса страха) и выполняли тест 2-минутного удерживания. В течение этого периода не подавали электрошоковых импульсов. Поведение в виде замирания оценивали в баллах в течение всего периода тестирования, причем экспериментатор не знал о распределении животных по группам, и данные представляли в виде процента всего периода теста.

Результаты и обсуждение.

Воздействие соединения на контекстуальную выработку условного рефлекса страха у крыс исследовали (ί) на приобретение рефлекса (применение препарата перед приобретением, фиг. 11), (ίί) воспроизведение по памяти (применение препарата перед тестом, фиг. 12) и (ίίί) на закрепление рефлекса (применение препарата сразу после приобретения рефлекса, фиг. 13). В первой группе экспериментов соединение (1, 5 и 10 мг/кг) вводили за 1 ч до сеанса приобретения рефлекса. На фиг. 11 изображено приобретение поведения в виде замирания во время тренинга (за 58 с до электрошокового воздействия на стопу) и тест удерживания через 24 ч. Наблюдали следующие данные.

Соединение не влияет на исходное поведение в виде замирания перед электрошоковым воздействием на стопу при любой тестированной дозе.

Соединение в дозе 5 мг/кг имеет тенденцию к увеличению времени, проводимого в состоянии замирания во время теста удерживания, через 24 ч после приобретения рефлекса (39,24±13,76%, п=6 в сравнении с 24,30±4,40%, п=16, у животных, получавших носитель).

Соединение в дозе 10 мг/кг значительно увеличивает время, проводимое в состоянии замирания, во время теста удерживания, через 24 ч после приобретения рефлекса (52,15+5,68%, п=10 в сравнении с 24,30+4,40%, п=16, у животных, получавших носитель, р<0,01).

Модель выработки условно рефлекса страха, изображенная на фиг. 11, представляет собой стандартную процедуру, описанную в литературе, для исследования обучения и памяти. Для дальнейшего выяснения сильного воздействия этого препарата на функцию воспоминания соединение (5, 10 и 20 мг/кг) применяли за 1 ч до теста удерживания. Отмечалось, что соединение ингибирует выраженность поведения в виде замирания в дозе 5 мг/кг во время теста на память (12,86±3,57%, п=9, в сравнении с 33,61±4,29%, п=13, у животных, получавших носитель, р<0,05) (фиг. 13).

Как описано выше, само соединение не воздействует на исходное поведение в виде замирания перед началом И8 (фиг. 11), таким образом, наиболее вероятной гипотезой является то, что эффект, наблюдаемый на фиг. 12, вызван анксиолитическим воздействием. Условная память оценивается посредством поведения в виде замирания, реакции, которая снижается соединениями с потенциальными анксиолитическими воздействиями. Этот эксперимент демонстрирует, что соединение, однократно введенное перед воспоминанием, обладает анксиолитической эффективностью, и поэтому вряд ли увеличенное замирание, показанное на фиг. 11, связано с анксиолитическим эффектом соединения.

Для подтверждения того, что соединение не вызывает тревожное состояние, но может способствовать улучшению когнитивной функции, его вводили в дозе 5, 10 и 20 мг/кг после сеанса приобретения рефлекса. Следовательно, в этой группе экспериментов соединение не вводили ни во время приобретения рефлекса, ни в процессе теста удерживания. В данном случае отмечалось, что соединение в дозе 5 мг/кг значительно увеличивает время, проведенное в состоянии замирания во время теста удерживания

- 14 027783 через 24 ч после сеанса приобретения рефлекса (45,58±4,50%, п=8, в сравнении с 25,26±3,57%, п=19, у животных, получавших носитель, р<0,05). Процентная доля времени, проведенного в состоянии замирания, во время повторного контекстуального воздействия была описана как показатель памяти, связанной с испытанным страхом [Ρανίον I. Βΐοί. 8с1, 15, 177-182, 1980], которая усиливается у крыс, получавших лечение соединением, по сравнению с животными, получавшими носитель (фиг. 11 и 12). Взятые вместе эти данные показывают, что соединение усиливает контекстуальную память.

Claims (8)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Способ лечения бессонницы, включающий введение терапевтически эффективного количества 1[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина и/или его фармацевтически приемлемых солей нуждающемуся в этом пациенту.
2. 2. Способ по п.1, где указанная фармацевтически приемлемая соль является гидробромидной солью.
3. 3. Способ по любому из пп.1, 2, где бессонница вызвана заболеванием, выбранным из депрессии, тревоги, зависимости или хронической боли.
4. 4. Способ по любому из пп.1-3, где указанный пациент ранее получал медикаментозное лечение (или еще получает его) для лечения депрессии, тревоги, зависимости или хронической боли, причем эта медикаментозная терапия была прекращена или снижена (или должна быть прекращена или снижена) вследствие побочных явлений, связанных с расстройствами сна или половой функции.
5. 5. Применение 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина и/или его фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного препарата для лечения бессонницы.
6. 6. Применение по п.5, где указанная фармацевтически приемлемая соль является гидробромидной солью.
7. 7. Применение по любому из пп.5, 6, где указанный препарат предназначен для лечения бессонницы, вызванной заболеванием, выбранным из депрессии, тревоги, зависимости или хронической боли.
8. 8. Применение по любому из пп.5-7, где указанный препарат предназначен для применения у пациента, который ранее получал медикаментозное лечение (или еще получает его) для лечения депрессии, тревоги, зависимости или хронической боли, причем эта медикаментозная терапия была прекращена или снижена (или должна быть прекращена или снижена) вследствие побочных явлений, связанных с расстройствами сна или половой функции.