KR20230148676A - 라베프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 조성물 및 이의 용도 - Google Patents
라베프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 조성물 및 이의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 라베프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 조성물 및 이의 용도에 관한 것으로, 구체적으로 본 발명의 라베프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 탄산수소나트륨을 포함하는 약학 조성물은 복부 팽만, 잇몸 통증, 과민성 치아, 요통, 측두하악 관절 증후군, 감각이상, 발열, 지방종, 어지럼증, 편두통, 월경간 출혈, 배란통, 인두 종창, 식은땀, 홍반, 및 발진으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 질환을 갖는 위궤양, 십이지장궤양, 또는 위식도역류질환 환자의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 라베프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 조성물 및 이의 용도에 관한 것으로, 구체적으로 본 발명의 라베프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 탄산수소나트륨을 포함하는 약학 조성물은 복부 팽만, 잇몸 통증, 과민성 치아, 요통, 측두하악 관절 증후군, 감각이상, 발열, 지방종, 어지럼증, 편두통, 월경간 출혈, 배란통, 인두 종창, 식은땀, 홍반, 및 발진으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 질환을 갖는 위궤양, 십이지장궤양, 또는 위식도역류질환 환자의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
소화성 궤양과 위식도역류질환은 식도, 위 그리고 십이지장의 점막을 방어하는 요인보다 공격하는 요인이 우세할 경우 발생한다. 위산은 가장 크게 영향을 미치는 공격인자이므로 이들 질환을 치료하기 위해서는 위산 분비를 억제하는 것이 중요하다. 이에 대한 치료로 처방되는 약제는 주로 위산 분비를 억제하는 약물들이다. 위산을 조절하는 약제로는 위산을 중화시키는 제산제, 위산 분비를 억제하는 히스타민 수용제 길항체(H2 Blocker)와 프로톤 펌프 억제제(Proton Pump Inhibitor, PPI)가 있다.
프로톤 펌프 억제제는 산분비와 관련된 약물 중 가장 강력하게 산분비를 억제하는 약물로, 위벽세포(parietal cell)의 H+/K+-ATPase(프로톤 펌프)를 억제하여 산의 생성을 억제하고 소화기관 내의 산성의 강도를 약화시킨다. 이러한 프로톤 펌프 억제제의 예로는 오메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸, 판토프라졸 등을 들 수 있다.
그러나 프로톤 펌프 억제제는 위산 제어에 탁월한 효과를 가지지만, 성분의 특성상 산성 환경 및 수분에 민감하여 산성 및 수분에 노출 시 쉽게 분해된다. 따라서 위산 및 수분에 매우 불안정한 대부분의 프로톤 펌프 억제제는 장용정 또는 장용펠렛의 제형으로 시판되고 있으나, 장용 코팅정의 경우 위에서 즉각적인 흡수가 일어나지 않고 장에서 용해 및 흡수되도록 설계되었기 때문에, 위산 관련 질환과 같이 투여 후 즉각적인 치료 효과가 요구되는 질환의 치료에 적합하지 않다.
이에, 본 발명자들은 프로톤 펌프 억제제에 장용코팅 대신 제산제인 탄산수소나트륨을 포함함으로써 위 내의 환경을 중화시키고 프로톤 펌프 억제제가 위산에 분해되는 것을 억제하여, 프로톤 펌프 억제제가 위에서부터 작용함에 따라 위장관 제증상을 신속하고 강력하게 완화시키는 조성물을 개발하였을 뿐만 아니라, 상기 조성물이 기존 프로톤 펌프 억제제 대비 부작용이 적어 위장관 외의 일반 장애 또는 질환을 갖는 소화성 궤양 또는 위식도역류질환 환자의 치료에 사용할 수 있는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 라베프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 탄산수소나트륨을 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 라베프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 탄산수소나트륨을 포함하고, 이 때 상기 라베프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 라베프라졸나트륨염 중량 기준으로 10 mg을 포함하고, 상기 탄산수소나트륨은 500 mg 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물에 있어서, 상기 조성물의 투여 시 상기 라베프라졸의 최고 혈중 농도(Cmax)가 200 내지 300 μg/L인 것을 특징으로 하는 약학 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 투여 시에 라베프라졸의 최고 혈중 농도 도달 시간(Tmax)이 2시간 이내일 수 있다.
또한, 상기 조성물은 투여 시에 1시간 이내에 위 내의 pH가 4 이상으로 증가하는 것일 수 있다.
또한, 상기 라베프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 라베프라졸 나트륨염일 수 있다.
또한, 상기 조성물은 위장 장애(Gastrointestinal disorders), 근골격 및 결합 조직 장애(Musculoskeletal and connective tissue disorders), 및 신경계 장애(Nervous system disorders)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 질환을 갖는 위궤양, 십이지장궤양, 또는 위식도역류질환 환자의 치료용일 수 있다.
상기 위장 장애는 복부 팽만(Abdominal distension), 잇몸 통증(Gingival pain), 또는 과민성 치아(Hyperaesthesia teeth)일 수 있고, 상기 근골격 및 결합 조직 장애는 요통(Back pain), 또는 측두하악 관절 증후군(Temporomandibular joint syndrome)일 수 있으며, 상기 신경계 장애는 감각이상(Paraesthesia)일 수 있다.
본 발명은 또한 라베프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 탄산수소나트륨을 포함하고, 이 때 상기 라베프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 라베프라졸나트륨염 중량 기준으로 20 mg을 포함하고, 상기 탄산수소나트륨은 500 mg 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물에 있어서, 상기 조성물의 투여 시 상기 라베프라졸의 최고 혈중 농도(Cmax)가 400 내지 800 μg/L인 것을 특징으로 하는 약학 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 투여 시에 라베프라졸의 최고 혈중 농도 도달 시간(Tmax)이 2시간 이내일 수 있다.
또한, 상기 조성물은 투여 시에 1시간 이내에 위 내의 pH가 4 이상으로 증가하는 것일 수 있다.
또한, 상기 라베프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 라베프라졸 나트륨염일 수 있다.
또한, 상기 조성물은 일반 장애 및 투여 부위 병태(General disorders and administration site conditions), 양성, 악성 및 상세불명의 신생물(Neoplasms benign, malignant and unspecified), 신경계 장애(Nervous system disorders), 생식 기관 및 유방 장애(Reproductive system and breast disorders), 호흡기, 흉부 및 종격동 장애(Respiratory, thoracic and mediastinal disorders), 및 피부 및 피하 조직 장애(Skin and subcutaneous tissue disorders)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 질환을 갖는 위궤양, 십이지장궤양, 또는 위식도역류질환 환자의 치료용일 수 있다.
상기 일반 장애 및 투여 부위 병태는 발열(Pyrexia)일 수 있고, 상기 양성, 악성 및 상세불명의 신생물은 지방종(Lipoma)일 수 있고, 상기 신경계 장애는 어지럼증(Dizziness), 또는 편두통(Migraine)일 수 있고, 상기 생식 기관 및 유방 장애는 월경간 출혈(Intermenstrual bleeding), 또는 배란통(Ovulation pain)일 수 있고, 상기 호흡기, 흉부 및 종격동 장애는 인두 종창(Pharyngeal swelling)일 수 있으며, 상기 피부 및 피하 조직 장애는 식은땀(Cold sweat), 홍반(Erythema), 또는 발진(Rash)일 수 있다.
본 발명의 라베프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 탄산수소나트륨을 포함하는 약학 조성물은 라베프라졸의 산성 환경에서의 불안정성 및 생체이용률을 향상시킴으로써 신속하게 작용할 뿐만 아니라, 복부 팽만, 잇몸 통증, 과민성 치아, 요통, 측두하악 관절 증후군, 감각이상, 발열, 지방종, 어지럼증, 편두통, 월경간 출혈, 배란통, 인두 종창, 식은땀, 홍반, 또는 발진을 발생시키지 않으므로, 상기 질환 중 어느 하나 이상의 질환을 갖는 위궤양, 십이지장궤양, 또는 위식도역류질환 환자에게 투여하여 부작용 없이 위궤양, 십이지장궤양, 또는 위식도역류질환을 치료할 수 있다.
도 1은 라베프라졸 10 mg 및 탄산수소나트륨 500 mg을 포함하는 실시예 1(YPI-011), 및 라베프라졸 10 mg을 포함하는 대조약(Patiet)의 반복 투여 후 시간단위 평균 혈장 라베프라졸 농도를 나타낸다.
도 2는 라베프라졸 20 mg 및 탄산수소나트륨 500 mg을 포함하는 실시예 2(YPI-011) 및 라베프라졸 20 mg을 포함하는 대조약(Patiet)의 반복 투여 후 시간단위 평균 혈장 라베프라졸 농도를 나타낸다.
도 3은 라베프라졸 10 mg 및 탄산수소나트륨 500 mg을 포함하는 실시예 1(YPI-011), 및 라베프라졸 10 mg을 포함하는 대조약(Patiet)의 반복 투여 후 24시간 pH 모니터링 결과를 나타낸다.
도 4는 라베프라졸 20 mg 및 탄산수소나트륨 500 mg을 포함하는 실시예 2(YPI-011) 및 라베프라졸 20 mg을 포함하는 대조약(Patiet)의 반복 투여 후 24시간 pH 모니터링 결과를 나타낸다.
도 5는 라베프라졸 10 mg 및 탄산수소나트륨 500 mg을 포함하는 실시예 1(YPI-011), 및 라베프라졸 10 mg을 포함하는 대조약(Patiet)의 반복 투여 후 24시간 동안 위 내의 pH가 4를 초과하는 시간의 비율을 나타낸다.
도 6은 라베프라졸 20 mg 및 탄산수소나트륨 500 mg을 포함하는 실시예 2(YPI-011) 및 라베프라졸 20 mg을 포함하는 대조약(Patiet)의 반복 투여 후 24시간 동안 위 내의 pH가 4를 초과하는 시간의 비율을 나타낸다.
도 2는 라베프라졸 20 mg 및 탄산수소나트륨 500 mg을 포함하는 실시예 2(YPI-011) 및 라베프라졸 20 mg을 포함하는 대조약(Patiet)의 반복 투여 후 시간단위 평균 혈장 라베프라졸 농도를 나타낸다.
도 3은 라베프라졸 10 mg 및 탄산수소나트륨 500 mg을 포함하는 실시예 1(YPI-011), 및 라베프라졸 10 mg을 포함하는 대조약(Patiet)의 반복 투여 후 24시간 pH 모니터링 결과를 나타낸다.
도 4는 라베프라졸 20 mg 및 탄산수소나트륨 500 mg을 포함하는 실시예 2(YPI-011) 및 라베프라졸 20 mg을 포함하는 대조약(Patiet)의 반복 투여 후 24시간 pH 모니터링 결과를 나타낸다.
도 5는 라베프라졸 10 mg 및 탄산수소나트륨 500 mg을 포함하는 실시예 1(YPI-011), 및 라베프라졸 10 mg을 포함하는 대조약(Patiet)의 반복 투여 후 24시간 동안 위 내의 pH가 4를 초과하는 시간의 비율을 나타낸다.
도 6은 라베프라졸 20 mg 및 탄산수소나트륨 500 mg을 포함하는 실시예 2(YPI-011) 및 라베프라졸 20 mg을 포함하는 대조약(Patiet)의 반복 투여 후 24시간 동안 위 내의 pH가 4를 초과하는 시간의 비율을 나타낸다.
이하, 첨부한 도면을 참조하여 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본원의 실시태양 및 실시예를 상세히 설명한다. 그러나 본원은 여러 가지 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시태양 및 실시예에 한정되지 않는다.
본원 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성 요소를 "포함" 한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성 요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 발명은 라베프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 탄산수소나트륨을 포함하고, 이 때 상기 라베프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 라베프라졸나트륨염 중량 기준으로 10 mg을 포함하고, 상기 탄산수소나트륨은 500 mg 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 투여 시에 라베프라졸의 최고 혈중 농도(Cmax)가 200 내지 300 μg/L일 수 있고, 최고 혈중 농도 도달 시간(Tmax)이 2시간 이내일 수 있으며, 바람직하게는 1시간 이내일 수 있다. 또한, 투여 후 1시간 이내에 위 내의 pH가 4 이상으로 증가하는 것일 수 있다.
또한, 상기 조성물은 복부 팽만(Abdominal distension), 잇몸 통증(Gingival pain), 및 과민성 치아(Hyperaesthesia teeth)를 포함하는 위장 장애(Gastrointestinal disorders), 요통(Back pain)을 포함하는 근골격 및 결합 조직 장애(Musculoskeletal and connective tissue disorders), 및 감각이상(Paraesthesia)을 포함하는 신경계 장애(Nervous system disorders)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 질환을 갖는 위궤양, 십이지장궤양, 또는 위식도역류질환 환자의 치료용일 수 있다.
본 발명은 또한 라베프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 탄산수소나트륨을 포함하고, 이 때 상기 라베프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 라베프라졸나트륨염 중량 기준으로 20 mg을 포함하고, 상기 탄산수소나트륨은 500 mg 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 투여 시에 라베프라졸의 최고 혈중 농도(Cmax)가 400 내지 800 μg/L일 수 있고, 최고 혈중 농도 도달 시간(Tmax)이 2시간 이내일 수 있으며, 바람직하게는 1시간 이내일 수 있다. 또한, 투여 후 1시간 이내에 위 내의 pH가 4 이상으로 증가하는 것일 수 있다.
또한, 상기 조성물은 발열(Pyrexia)을 포함하는 일반 장애 및 투여 부위 병태(General disorders and administration site conditions), 지방종(Lipoma)을 포함하는 양성, 악성 및 상세불명의 신생물(Neoplasms benign, malignant and unspecified), 어지럼증(Dizziness), 및 편두통(Migraine)을 포함하는 신경계 장애(Nervous system disorders), 월경간 출혈(Intermenstrual bleeding), 및 배란통(Ovulation pain)을 포함하는 생식 기관 및 유방 장애(Reproductive system and breast disorders), 인두 종창(Pharyngeal swelling)을 포함하는 호흡기, 흉부 및 종격동 장애(Respiratory, thoracic and mediastinal disorders), 및 식은땀(Cold sweat), 홍반(Erythema), 및 발진(Rash)을 포함하는 피부 및 피하 조직 장애(Skin and subcutaneous tissue disorders)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 질환을 갖는 위궤양, 십이지장궤양, 또는 위식도역류질환 환자의 치료용일 수 있다.
본 발명의 라베프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 탄산수소나트륨을 포함하는 약학 조성물은 동일한 용량의 라베프라졸 단일제와 생물학적 동등성을 가지며, 투여 시에 높은 혈중 농도와 단축된 최고 혈중 농도 도달 시간을 나타내어, 즉각적인 치료 효과가 요구되는 위산 관련 질환의 치료에 있어서 신속하게 약효를 발현할 수 있다.
또한, 상기 조성물의 투여 시에 위 내의 산도를 신속하게 감소시키고 위 내의 pH를 4 이상으로 유지하는 시간을 증가시킴으로써 위 내의 환경을 신속하게 중화시켜 라베프라졸이 위산에 분해되는 것을 억제할 수 있다.
본 발명의 "라베프라졸(rabeprazole)"은 프로톤 펌프 억제제(proton pump inhibitor; PPI) 중 하나로, 위궤양(gastric ulcer), 십이지장궤양(duodenal ulcer), 위식도역류질환(gastro-esophageal reflux disease), 졸링거-엘리슨 증후군(Zollinger-Ellison syndrome) 등의 치료에 사용된다.
본 발명의 "약제학적으로 허용가능한 염"은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 아연, 리튬 등 금속염 또는 암모늄염 등일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 이들 중에서, 나트륨염이 바람직하다.
상기 라베프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 이의 용매화물일 수 있으며, 용매화물은 일수화물, 이수화물, 삼수화물 등의 수화물을 포함하고, 무정형 또는 결정형일 수 있다.
상기 라베프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 펠렛 또는 과립의 형태일 수 있다. 상기 펠렛 또는 과립은 코팅제로 코팅된 것일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체 등을 추가로 포함할 수 있으며, 필요에 따라 약제학적으로 사용되는 통상적인 안정화제, 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제 등의 첨가물을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 사용된 용어 "치료"는 조성물의 투여에 의해 질환의 의심 및 발병 개체의 증상이 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 하나, 하기의 실시예는 단지 설명의 목적을 위한 것이며 본원 발명의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다.
[제조예]
라베프라졸 및 탄산수소나트륨 복합제의 제조
하기의 방법에 따라 하기 표 1의 실시예 1 및 실시예 2의 복합제를 제조하였다.
| 라베프라졸나트륨(mg) | 탄산수소나트륨(mg) | |
| 실시예 1 | 10 | 500 |
| 실시예 2 | 20 | 500 |
1. 과립물 제조(습식과립화)
탄산수소나트륨(500 mg), 안정화제인 산화마그네슘, 만니톨, 칼슘규산염, 저치환도하이드록시프로필셀룰로오스를 균일하게 혼합시킨 후, 25 내지 35 메쉬체(mesh sieve)를 이용하여 균일한 크기로 분쇄하고 체질하였다. 분쇄하고 체질한 혼합물에 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 용매인 정제수에 첨가하여 과립이 형성될 때까지 혼합한다.
2. 건조
상기 과립물을 건조기(Speed Dryer)에 넣고 급기온도는 60 ℃이상, 건조시간은 30분 이상으로 설정하여 건조감량(Loss On Dry, LOD)이 0.3% 내지 1.5%가 될 때까지 건조한 다음, 20 메쉬체(mesh sieve)를 이용하여 균일한 크기로 정립 및 체질하였다.
3. 후혼합물 제조(단순혼합)
정립된 과립물에 주성분인 라베프라졸나트륨염(10 또는 20 mg)과 약학적으로 허용가능한 담체를 후혼합하였다.
4. 타정 및 코팅
얻어진 혼합물을 압축하여 고형제제 적정 수준의 경도(kp)를 갖는 단일 정제를 제조하였다. 얻어진 정제를 팬 코팅기에 넣은 후 Opadry 03K19229로 1차 코팅 한 후, Opadry 88A620055 (AMBⅡ)로 2차 코팅하여 코팅정을 수득하였다.
[시험예]
라베프라졸 및 탄산수소나트륨 복합제의 임상시험
상기 실시예 1 및 실시예 2의 복합제를 대상으로 하기 표 2와 같이 나누어 임상시험을 진행하였으며, 상기 시험은 무작위배정, 공개, 반복투여, 2×2 교차설계로 진행되었다. 대조약으로는 라베프라졸나트륨 단일제인 파리에트정(10 및 20 mg)을 사용하였다.
| 그룹 | 순서군 | 시험대상자수 | 제1기 | 제2기 |
| A | 1 | 22 | T | R |
| 2 | 22 | R | T | |
| B | 1 | 22 | T | R |
| 2 | 22 | R | T | |
| 그룹 A: T=실시예 1, R=파리에트정 10 mg 그룹 B: T=실시예 2, R=파리에트정 20 mg |
||||
시험대상자는 최소 10시간 금식 후 오전 동일한 시간에 시험약(T) 또는 대조약(R)을 복용하고, 1일 1회 1정으로 7일간(각 기별 7일) 반복 투여받았으며, 각 기 사이에 14일의 휴약기를 두며 2기 투여시에는 1기 투여시의 반대인 약을 투여하였다.
[시험예 1]
약동학(Pharmacokinetic) 평가
약동학 평가는 약동학 분석 세트(Pharmacokinetic analysis set)에 대하여 시행하였다. 약동학적 특성 분석 시 채혈시각은 각 시험대상자에 따라 실제 채혈시각을 사용하여 분석하였다. 얻어진 데이터로부터 Phoenix WinNonlin®(Version 8.3 Certara, NJ, USA)을 사용하여, 비구획방법(non-compartmental method)으로 약동학 파라미터들을 계산하였다. AUC(Area under the plasma drug concentration-time curve) 산출은 linear up log down trapezoidal method를 사용하였고, 각 용량별 대조약 대비 시험약에서의 기하평균 비 및 90% 신뢰구간을 구하고, 90% 신뢰구간이 동등성 기준(0.8-1.25) 이내인 경우 시험약과 대조약 간에 유의한 약동학적 차이가 없는 것으로 평가하였다.
상기 시험예에 나타낸 바와 같이, 7일간 시험약(YPI-011) 및 대조약(Patiet)의 반복 투여 후 시험대상자의 혈장 라베프라졸 농도를 측정하여 도 1 및 도 2에 나타내었다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 그룹 A의 반복 투여 후 시간단위 평균 혈장 라베프라졸 농도를 측정한 결과, 실시예 1을 투여한 경우 최고 혈중 농도(Cmax)는 276.59 μg/L, 최고 혈중 농도 도달 시간(Tmax)은 0.75 h로 나타난 반면, 대조약 10 mg을 투여한 경우 최고 혈중 농도(Cmax)는 182.79 μg/L, 최고 혈중 농도 도달 시간(Tmax)은 3 h로 나타났다. 따라서, 실시예 1은 대조약과 비교하여 보다 높은 혈중 농도를 나타내며, 혈중 내 최고 농도에 이르는 시간 또한 약 2.25시간 더 빠른 것을 확인하였다.
또한, 도 2에 나타낸 바와 같이, 그룹 B의 반복 투여 후 시간단위 평균 혈장 라베프라졸 농도를 측정한 결과, 실시예 2를 투여한 경우 최고 혈중 농도(Cmax)는 656.19 μg/L, 최고 혈중 농도 도달 시간(Tmax)은 0.5 h로 나타난 반면, 대조약 20 mg을 투여한 경우 최고 혈중 농도(Cmax)는 358.8 μg/L, 최고 혈중 농도 도달 시간(Tmax)은 4 h로 나타났다. 따라서, 실시예 2는 대조약과 비교하여 보다 높은 혈중 농도를 나타내며, 혈중 내 최고 농도에 이르는 시간 또한 약 3.5시간 더 빠른 것을 확인하였다.
한편, 시험대상자들의 AUC(혈장 농도-시간 곡선하 면적) 평균값을 산출하여 대조약(R) 대비 시험약(T)에서의 기하평균 비 및 그의 90% 신뢰구간을 하기 표 3에 나타내었다.
| 그룹 A | 그룹 B | |||
| 실시예 1 | 대조약 10 mg | 실시예 2 | 대조약 20 mg | |
| AUC(h·μg/L) | 513.22 | 476.69 | 1176.38 | 1074.22 |
| T/R 비 | 1.07 | 1.09 | ||
| 90% 신뢰구간 | 1.02 ~ 1.13 | 1.03-1.16 | ||
상기 표 3에 나타낸 바와 같이, 그룹 A 및 그룹 B의 반복 투여 후 AUC 평균값을 산출한 결과, 실시예 1 및 실시예 2의 AUC는 대조약인 파리에트정과 동등한 범위에 있는 것을 확인하였고, 이를 통해 실시예 1 및 실시예 2는 대조약과 생물학적 동등성을 갖는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 실시예 1 및 실시예 2의 복합제는 동일한 용량의 라베프라졸을 함유한 단일제(대조약; 파리에트정)와 비교하여 생물학적 동등성을 가질 뿐만 아니라, 투여 시에 라베프라졸의 혈중 농도가 더욱 높으며 최고 혈중 농도 도달 시간이 더욱 짧아, 체내에서 신속하게 방출되어 우수한 약효를 나타낼 수 있는 것을 알 수 있다. 특히, 라베프라졸과 같은 프로톤 펌프 억제제는 투여 후 즉각적인 치료 효과가 요구되는 질환의 치료제이므로, 본 발명의 실시예 1 및 실시예 2의 복합제는 유용하게 사용될 수 있다.
[시험예 2]
약력학(Pharmacodynamic) 평가
약력학 평가는 약력한 분석 세트(Pharmacodynamic analysis set)에 대하여 시행하였다. 각 용량별 대조약 대비 시험약에서의 기하평균 비 및 90% 신뢰구간을 구하고, 90% 신뢰구간이 동등성 기준(0.8-1.25) 이내인 경우 시험약과 대조약 간에 유의한 약력학적 차이가 없는 것으로 평가하였다.
상기 시험예에 나타낸 바와 같이, 7일간 시험약(YPI-011) 및 대조약(Patiet)의 반복 투여 후 24시간 pH 모니터링(monitoring)을 통해 시험대상자의 24시간 누적 위산도 감소율, 및 위 내 pH > 4를 유지하는 시간의 비율을 하기 표 4에 나타내었다.
| 그룹 A | 그룹 B | |||
| 실시예 1 | 대조약 10 mg | 실시예 2 | 대조약 20 mg | |
| 누적 위산도 감소율(%) | 59.63 | 63.14 | 77.87 | 75.80 |
| pH > 4 유지 시간 비율(%) | 36.91 | 39.92 | 55.97 | 54.49 |
상기 표 4에 나타낸 바와 같이, 그룹 A 및 그룹 B의 반복 투여 후 기저치(baseline) 대비 24시간 누적 위산도(integrated gastric acidity) 감소율을 산출한 결과, 실시예 1을 투여한 경우 누적 위산도 감소율은 59.63%로 나타났고, 대조약 10 mg을 투여한 경우 63.14%로 나타났다. 또한, 실시예 2를 투여한 경우 누적 위산도 감소율은 77.87%로 나타났고, 대조약 20 mg을 투여한 경우 78.80%로 나타났다. 이를 통해 실시예 1 및 실시예 2는 대조약(파리에트정)과 유사한 수준으로 위의 산도를 감소시키는 것을 확인하였다.
한편, 상기 표 4, 및 도 3 내지 도 6에 나타낸 바와 같이, 그룹 A 및 그룹 B의 반복 투여 후 24시간 동안 위 내의 pH가 4를 초과하는 시간(pH > 4 유지 시간)의 비율을 산출한 결과, 실시예 1을 투여한 경우 pH > 4 유지 시간 비율은 36.91%로 나타났고, 대조약 10 mg을 투여한 경우 39.92%로 나타났다. 또한, 실시예 2를 투여한 경우 pH > 4 유지 시간 비율은 55.97%로 나타났고, 대조약 20 mg을 투여한 경우 54.49%로 나타났다. 이를 통해 실시예 1 및 2는 대조약(파리에트정)과 유사한 수준으로 위 내의 pH를 4 이상으로 유지하는 시간을 증가시키는 것을 확인하였다.
특히, 도 3 내지 도 4에 나타낸 바와 같이, 그룹 A 및 그룹 B의 반복 투여 후 24시간 pH 모니터링을 실시한 결과, 실시예 1 및 실시예 2를 투여한 경우 1시간 이내에 pH 4에 도달하는 반면, 대조약을 투여한 경우 3시간 이후에 pH 4에 도달하는 것으로 나타났으며, 이를 통해 실시예 1 및 실시예 2는 대조약과 비교하여 보다 신속하게 pH를 상승시키는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 실시예 1 및 실시예 2의 복합제는 투여 시 위 내의 산도를 신속하게 감소시키고 위 내의 pH를 4 이상으로 유지하는 시간을 증가시킴으로써 위 내의 환경을 우수하게 중화시키는 것을 알 수 있다.
[시험예 3]
안정성(Safety) 평가
안전성 평가는 안정성 분석 세트(Safety analysis set)에 대하여 시행하였으며, 상기 시험예에 나타낸 바와 같이, 7일간 시험약 및 대조약의 반복 투여 기간 중 발생한 이상반응으로 평가하였다. 보고된 모든 이상반응은 MedDRA®을 이용하여 SOC와 PT로 표준화하고, 투여군별 및 전체 시험대상자에 대하여 각 평가항목의 발생 비율(%)로 요약하여 하기 표 5에 나타내었다.
| 이상반응 | 시험약 투여군(%) |
대조약 투여군(%) |
||
| 그룹 A | 위장 장애 (Gastrointestinal disorders) |
복부 팽만(Abdominal distension) | 0 | 2.3 |
| 복통(Abdominal pain) | 2.5 | 2.3 | ||
| 설사(Diarrhoea) | 2.5 | 2.3 | ||
| 잇몸 통증(Gingival pain) | 0 | 2.3 | ||
| 과민성 치아(Hyperaesthesia teeth) | 0 | 2.3 | ||
| 근골격 및 결합 조직 장애 (Musculoskeletal and connective tissue disorders) |
요통(Back pain) | 0 | 2.3 | |
| 측두하악 관절 증후군(Temporomandibular joint syndrome) | 0 | 2.3 | ||
| 신경계 장애 (Nervous system disorders) |
감각이상(Paraesthesia) | 0 | 2.3 | |
| 그룹 B | 혈액 및 림프계 장애 (Blood and lymphatic system disorders) |
백혈구 감소증(Leukopenia) | 2.4 | 2.4 |
| 위장 장애 (Gastrointestinal disorders) |
복부 불편감(Abdominal discomfort) | 2.4 | 2.4 | |
| 복부 팽만(Abdominal distension) | 2.4 | 7.3 | ||
| 복통(Abdominal pain) | 2.4 | 2.4 | ||
| 설사(Diarrhoea) | 2.4 | 4.9 | ||
| 일반 장애 및 투여 부위 병태 (General disorders and administration site conditions) |
발열(Pyrexia) | 0 | 2.4 | |
| 양성, 악성 및 상세불명의 신생물(Neoplasms benign, malignant and unspecified) | 지방종(Lipoma) | 0 | 2.4 | |
| 신경계 장애 (Nervous system disorders) |
어지럼증(Dizziness) | 0 | 2.4 | |
| 편두통(Migraine) | 0 | 2.4 | ||
| 생식 기관 및 유방 장애 (Reproductive system and breast disorders) |
월경간 출혈(Intermenstrual bleeding) | 0 | 2.4 | |
| 배란통(Ovulation pain) | 0 | 2.4 | ||
| 호흡기, 흉부 및 종격동 장애 (Respiratory, thoracic and mediastinal disorders) |
인두 종창(Pharyngeal swelling) | 0 | 2.4 | |
| 피부 및 피하 조직 장애 (Skin and subcutaneous tissue disorders) |
식은땀(Cold sweat) | 0 | 2.4 | |
| 홍반(Erythema) | 0 | 2.4 | ||
| 발진(Rash) | 0 | 2.4 | ||
상기 표 5에 나타낸 바와 같이, 그룹 A 및 그룹 B의 반복 투여 기간 중 발생한 이상반응을 평가한 결과, 대조약을 투여한 경우 복부 팽만(Abdominal distension), 잇몸 통증(Gingival pain), 과민성 치아(Hyperaesthesia teeth), 요통(Back pain), 측두하악 관절 증후군(Temporomandibular joint syndrome), 감각이상(Paraesthesia), 발열(Pyrexia), 지방종(Lipoma), 어지럼증(Dizziness), 편두통(Migraine), 월경간 출혈(Intermenstrual bleeding), 배란통(Ovulation pain), 인두 종창(Pharyngeal swelling), 식은땀(Cold sweat), 홍반(Erythema), 또는 발진(Rash)이 발생한 것으로 나타난 반면, 실시예 1 및 실시예 2를 투여한 경우 상기 질환은 발생하지 않은 것으로 나타났다. 이를 통해, 상기 질환 중 어느 하나 이상의 질환을 갖는 위궤양, 십이지장궤양, 또는 위식도역류질환 환자에게 위궤양, 십이지장궤양, 또는 위식도역류질환의 치료를 위해 라베프라졸을 함유한 단일제(대조약; 파리에트정)를 투약할 경우 상기 질환을 악화시키는 부작용을 갖는 것을 알 수 있다.
반면, 본 발명의 실시예 1 및 실시예 2의 복합제는 투여 시 복부 팽만, 잇몸 통증, 과민성 치아, 요통, 측두하악 관절 증후군, 감각이상, 발열, 지방종, 어지럼증, 편두통, 월경간 출혈, 배란통, 인두 종창, 식은땀, 홍반, 또는 발진을 발생시키지 않으므로, 상기 질환 중 어느 하나 이상의 질환을 갖는 위궤양, 십이지장궤양, 또는 위식도역류질환 환자에게 투여하여 부작용 없이 위궤양, 십이지장궤양, 또는 위식도역류질환을 치료할 수 있는 것을 알 수 있다.
Claims (19)
- 라베프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 탄산수소나트륨을 포함하고, 이 때 상기 라베프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 라베프라졸나트륨염 중량 기준으로 10 mg을 포함하고, 상기 탄산수소나트륨은 500 mg 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물에 있어서,
상기 조성물의 투여 시 상기 라베프라졸의 최고 혈중 농도(Cmax)가 200 내지 300 μg/L인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물의 투여 시 상기 라베프라졸의 최고 혈중 농도 도달 시간(Tmax)이 2시간 이내인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물의 투여 시 1시간 이내에 위 내의 pH가 4 이상으로 증가하는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 라베프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 라베프라졸 나트륨염인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 위장 장애(Gastrointestinal disorders), 근골격 및 결합 조직 장애(Musculoskeletal and connective tissue disorders), 및 신경계 장애(Nervous system disorders)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 질환을 갖는 위궤양, 십이지장궤양, 또는 위식도역류질환 환자의 치료용인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 위장 장애는 복부 팽만(Abdominal distension), 잇몸 통증(Gingival pain), 또는 과민성 치아(Hyperaesthesia teeth)인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 근골격 및 결합 조직 장애는 요통(Back pain), 또는 측두하악 관절 증후군(Temporomandibular joint syndrome)인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 신경계 장애는 감각이상(Paraesthesia)인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
- 라베프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 탄산수소나트륨을 포함하고, 이 때 상기 라베프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 라베프라졸나트륨염 중량 기준으로 20 mg을 포함하고, 상기 탄산수소나트륨은 500 mg 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물에 있어서,
상기 조성물의 투여 시 상기 라베프라졸의 최고 혈중 농도(Cmax)가 400 내지 800 μg/L인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
- 제9항에 있어서, 상기 조성물의 투여 시 상기 라베프라졸의 최고 혈중 농도 도달 시간(Tmax)이 2시간 이내인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
- 제9항에 있어서, 상기 조성물의 투여 시 1시간 이내에 위 내의 pH가 4 이상으로 증가하는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
- 제9항에 있어서, 상기 라베프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 라베프라졸 나트륨염인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
- 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 일반 장애 및 투여 부위 병태(General disorders and administration site conditions), 양성, 악성 및 상세불명의 신생물(Neoplasms benign, malignant and unspecified), 신경계 장애(Nervous system disorders), 생식 기관 및 유방 장애(Reproductive system and breast disorders), 호흡기, 흉부 및 종격동 장애(Respiratory, thoracic and mediastinal disorders), 및 피부 및 피하 조직 장애(Skin and subcutaneous tissue disorders)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 질환을 갖는 위궤양, 십이지장궤양, 또는 위식도역류질환 환자의 치료용인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
- 제13항에 있어서, 상기 일반 장애 및 투여 부위 병태는 발열(Pyrexia)인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
- 제13항에 있어서, 상기 양성, 악성 및 상세불명의 신생물은 지방종(Lipoma)인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
- 제13항에 있어서, 상기 신경계 장애는 어지럼증(Dizziness), 또는 편두통(Migraine)인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
- 제13항에 있어서, 상기 생식 기관 및 유방 장애는 월경간 출혈(Intermenstrual bleeding), 또는 배란통(Ovulation pain)인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
- 제13항에 있어서, 상기 호흡기, 흉부 및 종격동 장애는 인두 종창(Pharyngeal swelling)인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
- 제13항에 있어서, 상기 피부 및 피하 조직 장애는 식은땀(Cold sweat), 홍반(Erythema), 또는 발진(Rash)인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
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