CN1726037B - 抗精神病药用于制备通过吸入传送治疗头痛的药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

提供应用抗精神病药治疗头痛的方法。还提供治疗头痛的治疗包，它包括一种抗精神病药和快速传送该抗精神病药的装置。

Description

抗精神病药用于制备通过吸入传送治疗头痛的药物中的应用
相关申请
本申请要求享有2002年11月26日提交的美国临时申请No.60/429,404的优先权利益。特将申请No.60/429,404在此整体引用为参考文献。
发明领域
本申请公开了通过应用抗精神病药治疗头痛的方法。本申请还公开了治疗头痛的治疗包。
发明背景
各种各样的化合物已用于预防和/或紧急治疗不同类型的头痛，包括紧张性头痛和偏头痛。口服给药时，现行的化合物舒马曲坦在治疗许多偏头痛上是无效的，而且还与危及生命的心肌缺血(心脏病发作)副作用相关联。已经用于治疗十分顽固且严重头痛的两种化合物是吩噻嗪抗精神病药：丙氯拉嗪和氯丙嗪。目前这些化合物治疗头痛的成人剂量一般至少为10mg(0.15mg/kg)。
发明内容
在某些实施方式中，提供了一种治疗头痛的方法，它包括通过吸入法给需要缓解头痛的患者应用一种组合物，该组合物包括一种抗精神病药。在某些实施方式中，提供了一种治疗头痛的方法，它包括通过吸入法给需要缓解头痛的患者应用约1mg-18mg丙氯拉嗪，其中如此应用丙氯拉嗪，以便在丙氯拉嗪给药开始后的15分钟内获得丙氯拉嗪的血浆峰浓度，而且在丙氯拉嗪给药后的2小时内使头痛严重度下降。
在某些实施方式中，提供了一种治疗偏头痛的方法，它包括给需要缓解头痛的患者应用小于9mg的抗精神病药，其中在该抗精神病药给药开始后的15分钟内获得该抗精神病药的血浆峰浓度，在该抗精神病药给药开始后的1小时内头痛严重度出现下降，而且该抗精神病药给药开始后，头痛严重度下降至少持续12小时。
在某些实施方式中，提供了一种治疗头痛的治疗包，它包括一种抗精神病药和一种吸入传送装置。
附图简述
附图1A显示给狗吸入12mg/kg丙氯拉嗪10分钟后，丙氯拉嗪血浆浓度(ng/mL)相对给药结束后时间(按小时)的曲线图，如实施例1所述。附图1B的曲线图与附图1A的数据相同，但集中在治疗开始至治疗后6.4小时的时间段。
附图2显示受试者静脉应用0-10mg丙氯拉嗪后，60分钟时头痛下降(根据4级分级标准)相对丙氯拉嗪剂量(mg)的曲线图，如实施例2所述。
附图3显示静脉应用丙氯拉嗪后1小时、4小时和24小时疼痛消失患者百分率相对丙氯拉嗪剂量(mg)的曲线图，如实施例2所述。
附图4显示丙氯拉嗪静脉给药剂量范围研究的初步结果，如实施例2所述.附图4A显示静脉应用0-10mg丙氯拉嗪治疗的受试者疼痛总严重度由基线的变化(根据一种2级分级标准)相对时间(分钟)的曲线图.附图4B显示静脉应用0-10mg丙氯拉嗪治疗的受试者在1小时和2小时疼痛消失受试者百分率的柱形图.附图4C显示静脉应用0-10mg丙氯拉嗪治疗的受试者偏头痛严重度由基线的变化(根据一种2级分级标准)相对时间(分钟)的曲线图.附图4D显示静脉应用0-10mg丙氯拉嗪治疗的受试者在1小时和2小时偏头痛消失受试者百分率的柱形图.
附图5显示对于奥氮平游离碱来说，热蒸气纯度作为奥氮平薄膜厚度(微米)的函数的曲线图，如实施例9所述。
附图6显示对于丙氯拉嗪游离碱来说，热蒸气纯度作为丙氯拉嗪薄膜厚度(微米)的函数的曲线图，如实施例10所述。
附图7显示对于喹硫平游离碱来说，热蒸气纯度作为喹硫平薄膜厚度(微米)的函数的曲线图，如实施例13所述。
某些范例实施方式的详述
可理解的是，前面一般性描述和后面的详细描述都是示范性的，仅仅是用于解释说明，而不是如权利要求一样要对本发明进行限制。在本申请中，单数包括复数，除非另做特别说明。在本申请中，“或者”指“和/或”，除非另做特别说明。另外，名词“包括”以及其它形式，诸如“包括”和“被包括”，它们不是限制性的。名词“部分”可包括一部分的部分或者整个部分。另外，“成分”或“组分”等名词包括成分和组分两者，它们包括一个单元和一些成分和组分，这些成分和组分包括一种以上亚单位，除非另做特别说明。
此处所用的标题部分仅仅是出于编排的目的，而不应被认为是对所述主题的限制。本申请中引用的所有文件，或者文件的部分，特意在此以整体引用为参考文献，这些文件包括但不限于专利、专利申请、论文、书和专著。
某些定义和术语
术语“乙酰奋乃静”指1-[10-[3-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]丙基]-10H-吩噻嗪-2-基]乙酮。
术语“通过吸入给药”指将一种组合物以气溶胶形式应用于患者，这样该患者通过口腔或呼吸道中的气管内导管吸入此组合物。“通过吸入给药”不包括本专利申请中的鼻内给药。鼻内给药将与通过吸入给药分开，单独进行说明。
术语给定颗粒的“空气动力学直径”指密度为1g/mL(水的密度)的球形小滴的直径，它的沉降速度与给定颗粒的相同。术语“气溶胶”指固体或液体颗粒在气体中的悬浮体。适合通过吸入应用于患者的范例性非限制性气溶胶制剂包括，但不限于纯液体小滴，液体小滴形式的溶液和粉末形式的固体。在某些实施方式中，气溶胶制剂可包括药物可接受的载体。在某些实施方式中，药物可接受的载体是一种惰性的压缩气体，例如氮气。
术语“氨磺必利”指4-氨基-N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-5-(乙磺酰基)-2-甲氧苯甲酰胺。
术语“阿莫沙平”指2-氯-11-(1-哌嗪基)二苯[b，f][1，4]oxazepine。
术语“抗精神病药”指用于治疗精神病的化合物，这些精神病例如为精神分裂症和其它严重的心理健康疾病，或者指至少部分用于阻断哺乳动物中枢神经系统中多巴胺作用的化合物.范例性抗精神病药包括，但不限于乙酰奋乃静、阿立必利、氨磺必利、阿莫沙平、安哌齐特、阿立哌唑、苯哌利多、苯喹胺、溴哌利多、布拉氨酯、布他拉莫、布他哌嗪、丙酰奋乃静、卡匹帕明、氯丙嗪、氯普噻吨、氯卡帕明、氯马克仑、氯哌噻吨、氯螺旋嗪、氯噻平、氯氮平、氰美马嗪、氟哌利多、三氟噻吨、氟奋乃静、氟司必林、氟哌啶醇、伊潘立酮、洛沙平、美哌隆、美索哒嗪、美托奋乃酯、吗茚酮、奋乃静、匹莫齐特、丙氯拉嗪、异丙嗪、奥氮平、五氟利多、哌氰嗪、pipamerone、哌西他嗪、哌泊塞嗪、丙嗪、瑞莫必利、利螺环酮、舍吲哚、螺哌隆、舒必利、替沃噻吨、疏利哒嗪、三氟拉嗪、三氟哌多、齐拉西酮、佐替平和珠氯噻醇.
术语“抗精神病药降解产物”指在抗精神病药的汽化-雾化过程中由该抗精神病药的化学修饰而获得的化合物。在某些实施方式中，此修饰可是热或光化学诱导反应的结果。范例性热或光化学诱导反应包括，但不限于氧化和水解。
术语“阿立哌唑”指7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮。
术语“非典型抗精神病药”指经典抗精神病药的子集，它由奥氮平、氯氮平、利螺环酮、喹硫平、舍吲哚、齐拉西酮和佐替平组成。
术语“非典型样抗精神病药”指经典抗精神病药的子集，它由典型抗精神病药组成，其中经典的抗精神病药对5HT2A 5-羟色胺受体的亲和力至少是D2多巴胺受体的7倍。
术语“基线”指治疗开始时受试者头痛的水平。在某些实施方式中，基线的头痛是中度至重度。
术语“氯丙嗪”指10-(3-二甲氨基丙基)-2-chlorphenothiazine。
术语“氯普噻吨”指(Z)-3-(2-氯-9H-噻吨-9-亚基)-N，N-二甲基-1-丙胺。
术语“经典的抗精神病药”指至少部分阻断哺乳动物中枢神经系统多巴胺作用的抗精神病药。
术语“氯氮平”指8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并[b，e][1，4]diazepine。
术语“下降”，当其涉及头痛严重度下降时，它是指疼痛的减轻，这种减轻是用抗精神病药治疗的患者头痛严重度与用安慰剂治疗的头痛严重度相比较，或者与未进行治疗的患者相比较而获得的。在某些实施方式中，这种减轻在统计学上是有意义的，例如存在P≤0.05。
术语“剂量”指需要缓解头痛的患者所使用的抗精神病药的量。
术语“氟哌利多”指1-[1-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮。
术语“人有效治疗剂量”指达到期望作用或功效的抗精神病药的量。在某些实施方式中，这种期望作用或功效可为症状的减轻。在某些实施方式中，此期望作用或功效可为头痛发作的停止。
术语“三氟噻吨”指4-[3-[2-(三氟甲基)-9H-噻吨-9-亚基]丙基]-1-哌嗪乙醇。
术语“氟奋乃静”指4-[3-[2-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-基]丙基]-1-哌嗪-乙醇。
术语“抗精神病药分数”指气溶胶颗粒中存在的抗精神病药的数量除以该气溶胶中抗精神病药加抗精神病药降解产物的数量，即(该气溶胶颗粒中抗精神病药的数量)/((该气溶胶中抗精神病药的数量)+(该气溶胶中所有抗精神病药降解产物的数量总和)).术语“抗精神病药百分数”指抗精神病药分数乘以100％.
术语“抗精神病药降解产物分数”指气溶胶颗粒中存在的抗精神病药降解产物的数量除以气溶胶中抗精神病药加抗精神病药降解产物的数量，即(该气溶胶颗粒中所有抗精神病药降解产物的数量总和)/((该气溶胶中抗精神病药的数量)+(该气溶胶中所有抗精神病药降解产物的数量总和))。术语“抗精神病药降解产物百分数”指抗精神病药降解产物分数乘以100％，而气溶胶的“纯度”指100％减抗精神病药降解产物百分数。为了测定抗精神病药降解产物百分数或分数，某些实施方式中，将此气溶胶收集在收集器中。收集器的范例包括，但不限于过滤器、玻璃棉、碰撞取样器、溶剂收集器和冷阱。在某些实施方式中，用一种溶剂提取此收集器，例如用乙腈，然后通过本领域各种已知分析方法中的任意方法对此提取液进行分析。在某些实施方式中，使用气相色谱法或液相色谱法。非限制性液相色谱法的范例是高效液相色谱法。
术语“给定的时间间隔”指预期所应用抗精神病药具有治疗作用的一段时间，和/或该抗精神病药达到或大致达到血浆峰浓度所用的时间。
术语“氟哌啶醇”指4-[4-(4-氯苯基)-4-羟基-1-哌啶基]-1-(4-氟苯基)-1-丁酮。
术语“头痛”指与头相关的轻度至重度疼痛，还包括上背部或颈部疼痛。头痛种类的范例包括，但不限于偏头痛、紧张性头痛和丛集性头痛。
术语“头痛消失”指患有头痛的患者，在应用抗精神病药后，不再有头痛。在某些实施方式中，患者头痛缓解分级标准(其中得分为1表明无疼痛缓解，得分为2表明一些疼痛缓解，得分为3表明中等疼痛缓解，得分为4表明很多疼痛缓解，得分为5表明全部疼痛缓解)的得分为5表明患者头痛消失。在其它实施方式中，患者4级头痛严重度分级标准(其中得分为0表明无头痛，得分为1表明轻度头痛，得分为2表明中度头痛，得分为3表明重度头痛)的得分为0表明患者头痛消失。
术语“头痛缓解”指患有头痛的患者，在应用抗精神病药后，其疼痛水平的下降。在某些实施方式中，患者头痛严重度分级标准(其中得分为0表明无头痛，得分为1表明轻度头痛，得分为2表明中度头痛，得分为3表明重度头痛)的得分低于抗精神病药应用前的得分，则表明患者头痛缓解。在其它实施方式中，患者头痛缓解分级标准(其中得分为1表明无疼痛缓解，得分为2表明一些疼痛缓解，得分为3表明中等疼痛缓解，得分为4表明很多疼痛缓解，得分为5表明全部疼痛缓解)的得分为2或3或4或以上表明患者头痛缓解。
术语“伊潘立酮”指1-[4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧苯基]乙酮。
术语“鼻内给药”指通过鼻内途径将抗精神病药应用于患者。
术语“洛沙平”指2-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]oxazepine。
术语气溶胶的“总气体动力学中位数直径”或“MMAD”指这样一种空气动力直径，即该气溶胶半数颗粒质量是由空气动力学直径大于这种MMAD的颗粒所致的，而半数是由空气动力学直径小于这种MMAD的颗粒所致的。
术语“美哌隆”指1-(4-氟苯基)-4-(4-甲基-1-哌啶基)-1-丁酮。
术语“美索哒嗪”指10-[2-(1-甲基-2-哌啶基)乙基]-2-(甲基亚磺酰基)-10H-吩噻嗪。
术语“吗茚酮”指3-乙基-1，5，6，7-四氢-2-甲基-5-(4-吗啉基甲基)-4H-吲哚-4-酮。
术语“非吩噻嗪抗精神病药”指抗精神病药的一个子集，它不含有吩噻嗪结构。在某些实施方式中，此非吩噻嗪抗精神病药是典型的非吩噻嗪抗精神病药，或者是非典型样非吩噻嗪抗精神病药。在某些实施方式中，此非吩噻嗪抗精神病药是非典型非吩噻嗪抗精神病药。非吩噻嗪抗精神病药的范例包括，但不限于氨磺必利、阿立哌唑、氯普噻吨、氯氮平、氟哌利多、三氟噻吨、氟哌啶醇、伊潘立酮、洛沙平、美哌隆、吗茚酮、匹莫齐特、奥氮平、瑞莫必利、利螺环酮、替沃噻吨、齐拉西酮、佐替平和珠氯噻醇。
术语“奥氮平”指2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并diazepine。
术语“血浆峰浓度”指患者应用抗精神病药后，该患者血浆中所获得的此抗精神病药的最大水平。
术语“奋乃静”指4[3(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)丙基]-1-哌嗪-乙醇。
术语“吩噻嗪抗精神病药”指含有吩噻嗪结构的经典抗精神病药。吩噻嗪抗精神病药的范例包括，但不限于丙氯拉嗪、三氟拉嗪、氟奋乃静、异丙嗪、奋乃静、氯丙嗪和硫利达嗪、美索哒嗪和乙酰奋乃静。
术语“吩噻嗪结构”指一种杂环结构，它包括一个中心1，4-噻嗪六元环，以及在1，3-和5，6-位对称连接的其它两个六元芳香碳环。具有吩噻嗪结构的典型吩噻嗪抗精神病药在N-10位被一种链取代，该链在2-3原子远处具有末端叔胺基团。
术语“匹莫齐特”指1-[1-[4，4-双(4-氟苯基)丁基]-4-哌啶基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮。
术语“丙氯拉嗪”指2-氯-10-[3-(4-甲基-1-哌嗪基-)丙基]-10H-吩噻嗪。
术语“异丙嗪”指10-(2-二甲氨基丙基)-吩噻嗪。
术语“瑞莫必利”指3-溴-N-[[(2S)-1-乙基-2-吡咯烷基]甲基]-2，6-二甲氧基苯甲酰胺。
术语“利螺环酮”指3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮。
术语“自行应用”或“自行给药”指在没有医学专业人员帮助的情况下，患者应用-剂或多剂药物。自行给药的途径可为医学上可接受的药物传送的任何途径。药物传送途径的范例包括，但不限于鼻内、肌内、静脉、口服、胃肠外、经皮、直肠和吸入。
术语“舍吲哚”指1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-1-哌啶基]乙基]-2-咪唑烷酮。
术语“与基线相比具有统计学意义”指应用适当的统计学检验方法，对治疗后的-个特定时间点获得的一个或多个患者的测量与这个或这些患者治疗前的相同测量进行比较，这两组数据的差异具有统计学意义，并用p值为0.05表示。
术语“与安慰剂相比具有统计学意义”指应用适当的统计学检验方法，对用药物治疗的一个或多个患者的测量与用安慰剂治疗的一个或多个患者的相同测量进行比较，这两组数据的差异具有统计学意义，并用p值为0.05表示。
术语“系统治疗浓度”指可达到抗精神病药治疗作用的患者血流内的该药浓度.非限制性系统治疗浓度的范例为可获得头痛严重度下降的患者血流内的抗精神病药的浓度.
术语“热蒸汽”指气溶胶，蒸汽相，或者气溶胶和蒸汽相的混合物。在某些实施方式中，通过加热形成此热蒸汽。在某些实施方式中，此热蒸汽包含药物和载体。在某些实施方式中，此热蒸汽包含药物和载体。术语“蒸汽相”指一种气相。
术语“硫利达嗪”指10-[2-(1-甲基-2-哌啶基)乙基]-2-(甲硫基)-10H-吩噻嗪。
术语“替沃噻吨”指N，N-二甲基-9-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)亚丙基]噻吨-2-磺酰胺。
术语“三氟拉嗪”指2-三氟-甲基-10-[3′-(1-甲基-4-p-哌嗪基)-丙基]吩噻嗪。
术语“典型抗精神病药”指不包括非典型抗精神病药的那些经典的抗精神病药。
术语“典型非吩噻嗪抗精神病药”指不包括吩噻嗪抗精神病药的典型抗精神病药。典型非吩噻嗪抗精神病药的范例包括，但不限于氯普噻吨、氟哌利多、三氟噻吨、氟哌啶醇、洛沙平、美哌隆、吗茚酮、匹莫齐特、替沃噻吨和珠氯噻醇。
术语“齐拉西酮”指5-[2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮。
术语“佐替平”指2-[(8-氯二苯并[b，f]thiepin-10-基)氧]-N，N-二甲基ethanamine。
术语“珠氯噻醇”指4-[(3Z)-3-(2-氯-9H-噻吨-9-亚基)丙基]-1-哌嗪乙醇。
本发明某些实施方式
方法实施方式
在某些实施方式中，提供治疗头痛的方法，它包括通过吸入将含有抗精神病药的组合物应用于需要缓解头痛的患者。
在某些实施方式中，此抗精神病药选自乙酰奋乃静、阿立必利、氨磺必利、阿莫沙平、安哌齐特、阿立哌唑、苯哌利多、苯喹胺、溴哌利多、布拉氨酯、布他拉莫、布他哌嗪、丙酰奋乃静、卡匹帕明、氯丙嗪、氯普噻吨、氯卡帕明、氯马克仑、氯哌噻吨、氯螺旋嗪、氯噻平、氯氮平、氰美马嗪、氟哌利多、三氟噻吨、氟奋乃静、氟司必林、氟哌啶醇、伊潘立酮、洛沙平、美哌隆、美索哒嗪、美托奋乃酯、吗茚酮、奋乃静、匹莫齐特、丙氯拉嗪、异丙嗪、奥氮平、五氟利多、哌氰嗪、pipamerone、哌西他嗪、哌泊塞嗪、丙嗪、瑞莫必利、利螺环酮、舍吲哚、螺哌隆、舒必利、替沃噻吨、疏利哒嗪、三氟拉嗪、三氟哌多、齐拉西酮、佐替平和珠氯噻醇。
在某些实施方式中，此抗精神病药为吩噻嗪抗精神病药。在某些实施方式中，吩噻嗪抗精神病药选自丙氯拉嗪、三氟拉嗪、氟奋乃静、异丙嗪、奋乃静、氯丙嗪和硫利达嗪、美索哒嗪和乙酰奋乃静。在某些实施方式中，此抗精神病药选自丙氯拉嗪、三氟拉嗪、氟奋乃静和奋乃静。在某些实施方式中，此抗精神病药为丙氯拉嗪。在某些实施方式中，通过吸入应用丙氯拉嗪。在某些实施方式中，丙氯拉嗪的吸入对支气管收缩没有任何持续作用。在某些实施方式中，联合使用两种或多种吩噻嗪抗精神病药。
在某些实施方式中，为了治疗头痛，吩噻嗪抗精神病药对患者的给药剂量基本上低于本领域头痛治疗中先前所应用的吩噻嗪抗精神病药的剂量.在某些实施方式中，通过吸入应用的吩噻嗪抗精神病药的剂量约为0.1mg至5mg氟奋乃静或三氟拉嗪.在某些实施方式中，通过吸入应用的吩噻嗪抗精神病药的剂量为0.1mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg、1.25mg、1.5mg、1.75mg、2mg、2.25mg、2.5mg、2.75mg、3mg、3.25mg、3.5mg、3.75mg、4mg、4.25mg、4.5mg、4.75mg或5mg氟奋乃静或三氟拉嗪.在某些实施方式中，通过吸入应用的吩噻嗪抗精神病药的剂量约为3mg至40mg氯丙嗪、硫利达嗪或美索哒嗪.在某些实施方式中，吩噻嗪抗精神病药的剂量为3mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15.0mg、17.5mg、20mg、22.5mg、25mg、27.5mg、30mg、32.5mg、35mg、37.5mg或40mg氯丙嗪、硫利达嗪或美索哒嗪.在某些实施方式中，通过吸入应用的吩噻嗪抗精神病药的剂量约为0.5mg至18mg丙氯拉嗪、奋乃静、乙酰奋乃静或异丙嗪.在某些实施方式中，通过吸入应用的吩噻嗪抗精神病药的剂量为0.5mg、1mg、1.25mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg、10mg、10.5mg、11mg、11.5mg、12mg、12.5mg、13mg、13.5mg、14mg、14.5mg、15mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg或18mg丙氯拉嗪、奋乃静、乙酰奋乃静或异丙嗪.在某些实施方式中，通过静脉应用的吩噻嗪抗精神病药的剂量约为1至9mg丙氯拉嗪.在某些实施方式中，通过静脉给药的吩噻嗪抗精神病药的剂量约为1至5mg丙氯拉嗪.在某些实施方式中，通过静脉给药的吩噻嗪抗精神病药的剂量为0.5mg、1mg、1.25mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg或9mg丙氯拉嗪.
在某些实施方式中，吩噻嗪抗精神病药为通过吸入给药的丙氯拉嗪，剂量约为1至18mg。Bowden et al.，Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.15(6)：457-463(1988)报告，吸入10mg/mL吩噻嗪抗精神病药三氟拉嗪治疗哮喘，对应用此抗精神病药的患者产生显著的支气管收缩作用。在某些实施方式中，此抗精神病药的吸入不引起实质性的支气管狭窄。
在某些实施方式中，此抗精神病药为典型的非吩噻嗪抗精神病药。在某些实施方式中，此典型的非吩噻嗪抗精神病药选自氨磺必利、阿立哌唑、氯普噻吨、氟哌利多、三氟噻吨、氟哌啶醇、伊潘立酮、洛沙平、美哌隆、吗茚酮、匹莫齐特、瑞莫必利、替沃噻吨和珠氯噻醇。在某些实施方式中，联合应用两种或多种典型非吩噻嗪抗精神病药。
在某些实施方式中，应用于需要缓解头痛患者的典型非吩噻嗪抗精神病药的剂量是50mg或更小。在某些实施方式中，通过吸入应用的典型非吩噻嗪抗精神病药的剂量约为0.1至10mg氟哌啶醇、伊潘立酮、氟哌利多或匹莫齐特。在某些实施方式中，通过吸入应用的典型非吩噻嗪抗精神病药的剂量为0.1m g、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg、1.25mg、1.5mg、1.75mg、2mg、2.25mg、2.5mg、2.75mg、3mg、3.25mg、3.5mg、3.75mg、4mg、4.25mg、4.5mg、4.75mg、5mg、5.25mg、5.5mg、5.75mg、6mg、6.5mg、6.75mg、7mg、7.25mg、7.5mg、7.75mg、8mg、8.25mg、8.5mg、8.75mg、9mg、9.25mg、9.5mg、9.75mg或10mg氟哌啶醇、伊潘立酮、氟哌利多或匹莫齐特.在某些实施方式中，通过吸入应用的典型非吩噻嗪抗精神病药的剂量为1mg至25mg阿立哌唑、洛沙平、吗茚酮、替沃噻吨、三氟噻吨、珠氯噻醇或佐替平.在某些实施方式中，通过吸入应用的典型非吩噻嗪抗精神病药的剂量为1mg、1.25mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg、10mg、10.5mg、11mg、11.5mg、12mg、12.5mg、13mg、13.5mg、14mg、14.5mg、15mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg、20mg、20.5mg、21mg、21.5mg、22mg、22.5mg、23mg、23.5mg、24mg、24.5mg或25mg阿立哌唑、洛沙平、吗茚酮、替沃噻吨、三氟噻吨、珠氯噻醇或佐替平.在某些实施方式中，通过吸入应用的典型非吩噻嗪抗精神病药的剂量约为3mg至50mg氨磺必利、氯普噻吨、瑞莫必利或美哌隆.在某些实施方式中，通过吸入应用的典型非吩噻嗪抗精神病药的剂量为3mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg、20mg、22.5mg、25mg、27.5mg、30mg、32.5mg、35mg、37.5mg、40mg、42.5mg、45mg、47.5mg或50mg氨磺必利、氯普噻吨、瑞莫必利或美哌隆.
在某些实施方式中，此抗精神病药为非典型非吩噻嗪抗精神病药。在某些实施方式中，非典型抗精神病药选自氯氮平、奥氮平、喹硫平、利培酮、舍吲哚、齐拉西酮和佐替平。在某些实施方式中，联合应用两种或多种非典型非吩噻嗪抗精神病药。
在某些实施方式中，应用于需要缓解头痛的患者的非典型非吩噻嗪抗精神病药的剂量为50mg或更少。在某些实施方式中，通过吸入应用的非典型非吩噻嗪抗精神病药的剂量约为0.1mg至10mg奥氮平或利培酮。在某些实施方式中，通过吸入应用的非典型非吩噻嗪抗精神病药的剂量为0.1mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg、1.25mg、1.5mg、1.75mg、2mg、2.25mg、2.5mg、2.75mg、3mg、3.25mg、3.5mg、3.75mg、4mg、4.25mg、4.5mg、4.75mg、5mg、5.25mg、5.5mg、5.75mg、6mg、6.5mg、6.75mg、7mg、7.25mg、7.5mg、7.75mg、8mg、8.25mg、8.5mg、8.75mg、9mg、9.25mg、9.5mg、9.75mg或10mg奥氮平或利培酮。在某些实施方式中，通过吸入应用的非典型非吩噻嗪抗精神病药的剂量约为1mg至25mg舍吲哚、佐替平或齐拉西酮。在某些实施方式中，通过吸入应用的非典型非吩噻嗪抗精神病药的剂量为1mg、1.25mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg、10mg、10.5mg、11mg、11.5mg、12mg、12.5mg、13mg、13.5mg、14mg、14.5mg、15mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg、20mg、20.5mg、21mg、21.5mg、22mg、22.5mg、23mg、23.5mg、24mg、24.5mg或25mg舍吲哚、佐替平或齐拉西酮。在某些实施方式中，通过吸入应用的非典型非吩噻嗪抗精神病药的剂量约为3mg至50mg喹硫平或氯氮平。在某些实施方式中，通过吸入应用的非典型非吩噻嗪抗精神病药的剂量为3mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg、20mg、22.5mg、25mg、27.5mg、30mg、32.5mg、35mg、37.5mg、40mg、42.5mg、45mg、47.5mg或50mg喹硫平或氯氮平。
在某些实施方式中，被治疗的头痛选自偏头痛、紧张性头痛和丛集性头痛中的至少一种。在某些实施方式中，被治疗的头痛是偏头痛、紧张性头痛和丛集性头痛中的两种或多种的联合。在某些实施方式中，头痛是非特异性的。在某些实施方式中，头痛由上背部或颈部疼痛引起。
在某些实施方式中，通过医学上可接受的药物任何传送途径应用此抗精神病药。非限制性药物传送途径的范例包括，但不限于鼻内、肌内、静脉、口服、胃肠外、经皮和直肠。
在某些实施方式中，通过口服应用此抗精神病药。实现此抗精神病药口服应用的非限制性方法的范例包括，但不限于片剂、泡腾片、胶囊、颗粒和粉剂。在某些实施方式中，将药理学活性组分与一种惰性固体稀释剂混合。惰性固体稀释剂的范例包括，但不限于碳酸钙、磷酸钙和高岭土。在某些实施方式中，以软胶囊的形式提供此抗精神病药，其中将活性组分与油质性介质混合，此介质例如，但不限于液状石蜡或橄榄油。在某些实施方式中，通过口腔局部应用此抗精神病药。实现局部应用的非限制性方法的范例包括，但不限于口腔片、舌下片、滴剂和锭剂。
在某些实施方式中，通过注射应用此抗精神病药.此抗精神病药非限制性的注射类型包括，但不限于静脉内注射、肌肉内注射和皮下注射，例如通过浓缩药团注射或连续静脉输注.在某些实施方式中，用于注射的制剂可以单位剂型提供，例如安瓿或多剂量容器，含有或不含一种或多种添加的防腐剂.在某些实施方式中，注射制剂可采用的形式，诸如为在油性或水性赋形剂中的悬浮液、溶液或乳液，而且可包含配制剂(formulatory agents)，诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。在某些实施方式中，活性组分可为粉末形式，可在使用前以适当的赋形剂进行稀释，例如无热源水。
在某些实施方式中，可将此抗精神病药制备为直肠组合物，诸如栓剂或保留灌肠剂，例如包含某些常规栓剂基质，诸如椰子油或其它甘油酯。
在某些实施方式中，通过吸入应用此抗精神病药。在某些实施方式中，通过吸入应用可产生药物快速吸收，而不需要进行注射。在某些实施方式中，通过以气溶胶形式将组合物应用于患者，而进行此抗精神病药的吸入应用，这样该患者通过口腔或呼吸道中的气管导管吸入此组合物。在某些实施方式中，使用吸入传送装置而实现吸入应用。在某些实施方式中，使用StaccatoTM Prochlorperazine for Inhalation实现吸入应用。吸入传送装置的非限制性范例包括，但不限于雾化器、计量吸入器、干粉吸入器或其它吸入器，这些都是本领域熟练技术人员已知的。
例如，美国专利申请Nos.10/633,876和No.10/633,877公开了吸入装置的非限制性范例，这两个申请均是在2003你8月4日提交的。某些范例装置包括一种热传导基底，抗精神病药薄膜置于其上。在某些实施方式中，当受试者使用时，此基底的表面面积足以产生治疗量的抗精神病药气溶胶。在某些实施方式中，需要的剂量和所选择的抗精神病药薄膜厚度支配最小的最佳基底面积，其关系如下：薄膜厚度(cm)×抗精神病药密度(g/cm3)×基底面积(cm2)＝剂量(g)。在某些实施方式中，对5mg丙氯拉嗪计算出的基底面积约为2.5至500cm2，而且薄膜厚度约为0.1至20μm。
按照某些实施方式，形成此基底的某些热传导材料是已知的。热传导材料的非限制性范例包括，但不限于金属、合金、陶瓷和填充聚合物。在某些实施方式中，此热传导基底可为任何几何形状。在某些实施方式中，此热传导基底的表面具有相当小或者基本上没有表面不规则性，这样该表面上的抗精神病药薄膜蒸发的该抗精神病药分子不可能获得足够的能量，而通过与下列接触进行分解：(i)其它热蒸气分子，(ii)此面积周围的热气和/或(iii)基底表面。在某些实施方式中，当该表面上的抗精神病药薄膜蒸发的该抗精神病药分子未获得足够能量而分裂化学键时，该抗精神病药的分解则减少。在某些实施方式中，此表面上气体速度梯度的快速增加，导致加热表面上的热气区域减小到最小限度，而且缩短汽化抗精神病药转变为较冷环境的时间。基底非限制性范例为那些具有不透性表面或具有不透性表面涂层的那些材料，不透性表面涂层包括，但不限于金属箔、平滑金属表面和非多孔陶瓷。
在某些实施方式中，此基底上沉积的抗精神病药薄膜厚度约为0.05μm-20μm.在某些实施方式中，通过加热基底而汽化此抗精神病药，并使蒸汽夹带在气流中，这样可形成抗精神病药气溶胶颗粒，这种给定的抗精神病药的薄膜厚度，可使此抗精神病药气溶胶颗粒具有：(i)抗精神病药降解产物为10％或更少(按重量)，和(ii)此薄膜中所含的抗精神病药的总量至少为50％.在某些实施方式中，较薄的抗精神病药薄膜产生的抗精神病药颗粒比较厚的抗精神病药薄膜产生的更纯.在某些实施方式中，调节此抗精神病药的结构和/或形式可提高气溶胶的纯度和/或产量.在某些实施方式中，在惰性环境中产生此热蒸汽，例如在诸如氩气、氮气、氦气等的惰性气体中，以提高气溶胶纯度和/或产量.在某些实施方式中，使用改变形式的抗精神病药，例如前药、游离碱、游离酸或盐形式，它们可影响所得气溶胶的纯度和/或产量.
抗精神病药沉积在基底上的非限制性方法的范例包括，但不限于：(i)在溶剂中制备抗精神病药的溶液，将此溶液涂在基底的外表面上，除去溶剂，留下抗精神病药薄膜；(ii)将基底浸泡在抗精神病药溶液中，或者通过喷涂、刷涂或其它将其溶液涂在基底上的方法，将此抗精神病药涂在基底上；(iii)制备此抗精神病药的熔化物，并将其涂在基底上。
在某些实施方式中，吸入传送装置包括加热单元，它被结合在固体基底中。在某些实施方式中，吸入传送装置包括加热单元，它被插入中空基底的空腔中。加热单元非限制性范例包括，但不限于电流通过时可产热的电阻丝、固体化学燃料、可进行放热反应的化学组分和感应发热。在某些实施方式中，通过传导加热给基底加热。在某些实施方式中，可通过吸入传送装置的外壳上的用户激活结构，或者通过呼吸驱动而起动基底加热。某些激活结构非限制性范例在本领域是已知的。在某些实施方式中，如果适宜，吸入传送装置还包括电源和调节阀。
在某些实施方式中，热源可有效的为基底提供热量，其速率可使基底温度达到至少约200℃。在某些实施方式中，基底温度约为200℃至500℃。基底温度非限制性范例包括，但不限于200℃左右、250℃左右、300℃左右、350℃左右、400℃左右、450℃左右或500℃左右。在某些实施方式中，所用温度在约0.5-2秒内使基底上的抗精神病药基本上挥发。
在某些实施方式中，吸入传送装置包括气流控制阀，它将通过雾化区的气流速率限制为所选择的气流速率。例如，在某些实施方式中，当使用者的嘴将空气吸进并通过气腔时，气流控制阀限制通过此气腔的气流。在某些实施方式中，吸入传送装置包括一种或多种附加阀，以控制总容积气流通过此装置。在某些实施方式中，气流控制阀将吸进此装置的空气限制为预先选择的水平，例如约15L/min，它相当于所选择的气流速率，以产生所选大小的气溶胶颗粒。在某些实施方式中，一旦达到所选气流水平，吸进此装置的另外空气在旁通阀间产生一种压降，它然后将通过旁通阀的气流调至邻近使用者嘴的装置末端。
在某些实施方式中，可使用气流控制阀和一种或多种旁通阀，以控制通过基底气腔的气流速率，并因此控制蒸汽雾化而产生的气溶胶颗粒的大小。在某些实施方式中，抗精神病药的浓度决定气溶胶颗粒大小的分布。在某些实施方式中，改变通过基底气腔雾化区的气体速率，可获得较小或较大颗粒的抗精神病药。在某些实施方式中，通过使用壁表面基本光滑的雾化室和约为4L/min至50L/min的气流速率，而产生大小范围约为1μm-3.5μm MMAD的雾化颗粒。在某些实施方式中，通过改变基底气腔雾化区的横截面而增加或减小线性气流速率，以获得给定的容积流速，这样可改变颗粒大小。在某些实施方式中，通过可在气腔内产生紊流的结构的存在与否，可改变颗粒大小。
在某些实施方式中，热蒸汽的生物利用度为接受热蒸发的抗精神病药量的20％-100％.在某些实施方式中，热蒸汽的生物利用度是静脉输注的抗精神病药生物利用度的50-100％.在某些实施方式中，每单位血浆抗精神病药浓度的热蒸汽抗精神病药的效力等于或大于其它途径给药的抗精神病药的效力.在某些实施方式中，热蒸汽传送导致诸如脑的靶器官中抗精神病药浓度的升高，相对于血浆抗精神病药浓度而言.例如，Lichtman et al.，The Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics 279：69-76(1996)的讨论提示吸入给药的阿片类与静脉给药相比，可提高效力，这是由于到达脑部的量提高所致。在某些实施方式中，热蒸汽形式抗精神病药的单位剂量与标准口服或静脉给药相似，或者小于它。
在某些实施方式中，可通过动物实验和/或剂量探索(I/II期)临床试验来确定用于治疗头痛的热蒸汽的适宜剂量。在某些实施方式中，测定试验动物暴露于抗精神病药热蒸汽后的抗精神病药血浆浓度。参见实施例1讨论的非限制性实施例。在某些实施方式中，也可通过动物实验评价此热蒸汽的肺毒性。因为如果试验动物的呼吸系统与人相似，则易于将动物实验结果准确地推广到人，所以诸如狗或灵长目的哺乳动物可用作试验动物。参见实施例1讨论的非限制性实施例。在某些实施方式中，动物实验也可用于监测哺乳动物的行为或生理反应。在某些实施方式中，人所试验的起始剂量水平通常将小于或等于下列剂量的最小值：当前标准静脉剂量、当前标准口服剂量、在哺乳动物实验中获得生理或行为反应的剂量，以及哺乳动物模型的剂量，它所产生的抗精神病药血浆水平与人的抗精神病药治疗作用相关。在某些实施方式中，然后可增大人的剂量，直到获得最佳的治疗反应或者出现限制剂量的毒性。
在某些实施方式中，将此抗精神病药化合物作为气溶胶进行传送。在某些实施方式中，此气溶胶颗粒的总气体动力学中位数直径(MMAD)小于5μm。在某些实施方式中，此气溶胶颗粒的MMAD小于3μm。在某些实施方式中，此MMAD约在1-5μm的范围内。
在某些实施方式中，包含此抗精神病药的组合物还包含适于人体应用的稀释剂。在某些实施方式中，此稀释剂为水、生理盐水、乙醇、丙二醇、甘油或它们的混合物。
在某些实施方式中，将此抗精神病药作为单一化合物进行传送。在某些实施方式中，在组合物中应用一种以上的抗精神病药或者它们单独给药。在某些实施方式中，在组合物中应用此抗精神病药，或者进行单独给药，同时使用一种或多种疼痛治疗中所用的其它化合物。疼痛治疗中所用化合物的非限制性范例包括，但不限于非甾类药物、鸦片类、精神刺激剂、巴比妥类药物、苯二氮
Figure G200380106106XD00231
类药物和本领域熟练技术人员已知的其它化合物。
在某些实施方式中，特定患者抗精神病药的实际有效量可根据下列情况的不同而改变：所应用的至少一种特殊抗精神病药或者联合的抗精神病药；制备的特定组合物；应用方式；患者的年龄、体重和状况；以及被治疗疾病的严重度。
在某些实施方式中，需要缓解头痛的患者为动物。在某些实施方式中，该动物为哺乳动物。在某些实施方式中，需要缓解头痛的患者为人。
在某些实施方式中，通过一种给药途径传送该抗精神病药，此途径可使该抗精神病药应用于患者后快速地在患者中达到血浆峰浓度。在某些实施方式中，在该抗精神病药开始应用后的20分钟内达到血浆峰浓度。在某些实施方式中，在该抗精神病药开始应用后的15分钟内达到血浆峰浓度。在某些实施方式中，在该抗精神病药开始应用后的1分钟、2分钟、3分钟、5分钟、10分钟、15分钟或30分钟内达到血浆峰浓度。
在某些实施方式中，在开始吸入应用后的2分钟内，该患者血浆中抗精神病药的浓度至少为血浆峰浓度的30％.在某些实施方式中，在开始吸入应用后的1分钟、2分钟、3分钟、5分钟、10分钟、15分钟或30分钟内，该患者血浆中抗精神病药的浓度至少为血浆峰浓度的30％.
在某些实施方式中，通过一种给药途径传送该抗精神病药，此途径可使该抗精神病药应用于患者后快速地在患者中达到该抗精神病药的治疗性系统浓度。在某些实施方式中，在开始应用后的30分钟内达到该抗精神病药的治疗性系统浓度。在某些实施方式中，在开始应用后的15分钟内达到该抗精神病药的治疗性系统浓度。在某些实施方式中，当该抗精神病药为丙氯拉嗪时，在开始应用后的1分钟、2分钟、3分钟、5分钟、10分钟、15分钟或30分钟内达到该抗精神病药的治疗性系统浓度。在某些实施方式中，该抗精神病药的治疗性系统浓度为20ng/mL或以下。在某些实施方式中，在应用的1分钟、2分钟、3分钟、5分钟、10分钟、15分钟或30分钟内，此治疗性系统浓度为1ng/mL、1.5ng/mL、2.0ng/mL、2.5ng/mL、5ng/mL、7.5ng/mL、10.0ng/mL、12.5ng/mL或15ng/mL丙氯拉嗪。
在某些实施方式中，该方法可快速缓解头痛。在某些实施方式中，在该抗精神病药开始应用后的30分钟或30分钟以内的时间点，患者头痛严重度下降。在某些实施方式中，在该抗精神病药开始应用后的15分钟或15分钟以内的时间点，患者头痛严重度下降。在某些实施方式中，在该抗精神病药开始应用后的5分钟或5分钟以内的时间点，患者头痛严重度下降。在某些实施方式中，在该抗精神病药开始应用后的5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟、35分钟、40分钟、45分钟、50分钟、55分钟、60分钟、75分钟、90分钟、105分钟或120分钟的时间点，患者头痛严重度下降。在某些实施方式中，在该抗精神病药开始应用后的12小时或12小时以上的时间点，患者头痛严重度下降。在某些实施方式中，在该抗精神病药开始应用后的2小时、4小时、8小时、12小时、16小时或24小时或更长的时间点，患者头痛严重度下降。在某些实施方式中，在该抗精神病药开始应用后的30分钟或30分钟以内的时间点以及在该抗精神病药开始应用后的4小时或更长的时间点，患者头痛严重度下降。在某些实施方式中，在该抗精神病药开始应用后的2小时或2小时以内的时间点以及在该抗精神病药开始应用后的12小时或更长的时间点，患者头痛严重度下降。
在某些实施方式中，在该抗精神病药开始应用后的约5分钟至120分钟的时间点，与基线比较，头痛缓解具有统计学意义。在某些实施方式中，在该抗精神病药开始应用后的5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟、35分钟、40分钟、45分钟、50分钟、55分钟、60分钟、75分钟、90分钟、105分钟或120分钟的时间点，与基线比较，头痛缓解具有统计学意义。在某些实施方式中，在该抗精神病药开始应用后的约2小时至24小时或更长的时间点，与基线比较，头痛缓解具有统计学意义。在某些实施方式中，在该抗精神病药开始应用后的2小时、4小时、8小时、12小时、16小时或24小时或更长的时间点，与基线比较，头痛缓解具有统计学意义。在某些实施方式中，在该抗精神病药开始应用后的30分钟或30分钟以内的时间点以及在该抗精神病药开始应用后的4小时或更长的时间点，与基线比较，头痛缓解具有统计学意义。在某些实施方式中，在该抗精神病药开始应用后的2小时或2小时以内的时间点以及在该抗精神病药开始应用后的12小时或更长的时间点，与基线比较，头痛缓解具有统计学意义。
在某些实施方式中，在该抗精神病药开始应用后的15分钟或15分钟内的时间点，患者头痛消失.在某些实施方式中，在该抗精神病药开始应用后的约5分钟至120分钟的时间点，患者头痛消失.在某些实施方式中，在该抗精神病药开始应用后的5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟、35分钟、40分钟、45分钟、50分钟、55分钟、60分钟、75分钟、90分钟、105分钟或120分钟的时间点，患者头痛消失.在某些实施方式中，在该抗精神病药开始应用后的约2小时至24小时或更长的时间点，患者头痛消失.在某些实施方式中，在该抗精神病药开始应用后的2小时、4小时、8小时、12小时、16小时或24小时或更长的时间点，患者头痛消失.在某些实施方式中，在该抗精神病药开始应用后的30分钟或30分钟以内的时间点以及在该抗精神病药开始应用后的4小时或更长的时间点，患者头痛消失.在某些实施方式中，在该抗精神病药开始应用后的2小时或2小时以内的时间点以及在该抗精神病药开始应用后的12小时或更长的时间点，患者头痛消失.
在某些实施方式中，患者自行应用一个剂量或多个剂量的抗精神病药。在某些实施方式中，患者自行应用首剂抗精神病药，在给定的时间间隔后对头痛缓解进行评价，如果头痛未获得足够的缓解，则自行应用另外一个或多个剂量的抗精神病药。在某些实施方式中，首剂抗精神病药约为0.5mg-18mg。在某些实施方式中，首剂抗精神病药为0.5mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg或18mg。在某些实施方式中，另外一个或多个剂量抗精神病药约为1mg-18mg。在某些实施方式中，另外一个或多个剂量抗精神病药为1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg或18mg。在某些实施方式中，给定的时间间隔是该抗精神病药大概达到血浆峰浓度所需的时间。在某些实施方式中，给定的时间间隔为20分钟或更短。在某些实施方式中，给定的时间间隔为1分钟、2分钟、5分钟、7.5分钟、10分钟、12.5分钟、15分钟、20分钟、30分钟、60分钟或120分钟。在某些实施方式中，患者自行应用5个或5个以下剂量的抗精神病药，以减轻头痛。在某些实施方式中，该患者能够基本上测定(titrate)头痛缓解，因此减少诸如镇静和静坐不能等副作用。
在某些实施方式中，此抗精神病药为丙氯拉嗪。在某些实施方式中，应用的丙氯拉嗪小于6mg。在某些实施方式中，通过吸入应用此抗精神病药。在某些实施方式中，被吸入的抗精神病药为包含丙氯拉嗪的雾化气溶胶。
治疗包实施方式
在某些实施方式中，提供了治疗头痛的治疗包，它包含抗精神病药和吸入传送装置。在某些实施方式中，该抗精神病药选自乙酰奋乃静、阿立必利、氨磺必利、阿莫沙平、安哌齐特、阿立哌唑、苯哌利多、苯喹胺、溴哌利多、布拉氨酯、布他拉莫、布他哌嗪、丙酰奋乃静、卡匹帕明、氯丙嗪、氯普噻吨、氯卡帕明、氯马克仑、氯哌噻吨、氯螺旋嗪、氯噻平、氯氮平、氰美马嗪、氟哌利多、三氟噻吨、氟奋乃静、氟司必林、氟哌啶醇、伊潘立酮、洛沙平、美哌隆、美索哒嗪、美托奋乃酯、吗茚酮、奋乃静、匹莫齐特、丙氯拉嗪、异丙嗪、奥氮平、五氟利多、哌氰嗪、pipamerone、哌西他嗪、哌泊塞嗪、丙嗪、瑞莫必利、利螺环酮、舍吲哚、螺哌隆、舒必利、替沃噻吨、疏利哒嗪、三氟拉嗪、三氟哌多、齐拉西酮、佐替平和珠氯噻醇。在某些实施方式中，该治疗包包含一种吩噻嗪抗精神病药。在某些实施方式中，该治疗包包含一种吩噻嗪抗精神病药，它选自丙氯拉嗪、三氟拉嗪、氟奋乃静、异丙嗪、奋乃静、氯丙嗪和硫利达嗪、美索哒嗪和乙酰奋乃静。在某些实施方式中，该吩噻嗪抗精神病药为约1-18mg的丙氯拉嗪。
在某些实施方式中，该治疗包包括一个剂量以上的吩噻嗪抗精神病药。在某些实施方式中，该治疗包还包括使用说明书。在某些实施方式中，该治疗包包括一种可产生雾化气溶胶的吸入传送装置。
实施例
实施例1：Beagle狗中吸入的丙氯拉嗪雾化气溶胶的毒理动力学研究
本研究观察beagle狗的5天重复给药研究中通过口咽吸入丙氯拉嗪气溶胶的全身吸收。本研究由合同研究组织CTBR在加拿大进行，并遵循CTBR的标准操作规程和FDA实验室研究质量管理规范(GLP)的标准。
从Covance Research Product，Route 2，Box 113，Cumberland，VA 23040购买3只雄性和3只雌性beagle狗。治疗开始时，这些狗年龄约7个月至10个月，体重6kg-12kg。这些动物单个饲养在不锈钢笼中，此笼安装有条形地板和自动供水阀。通过一个耳廓腹面的永久纹身数字和/或字母对每只动物进行唯一的识别。用一种颜色标记的笼卡清楚地标识每个笼子，笼卡上显示项目、组别、动物号、纹身数字和性别。对动物房的环境条件进行标准化。除了在指定的步骤期间外，温度保持在20℃±3℃，湿度保持在50％±20％，光照循环为12小时光照和12小时黑暗。为了使动物习惯实验室环境，在收到动物和开始治疗之间，给这些动物3周左右的水土适应期。
除了指定步骤期间外，所有动物接受标准认证的颗粒状市售狗粮(400g-PMI Certified Dog Chow 5007：PMI NutritionInternational Inc.)。对饮食中污染物(例如重金属、黄曲霉毒素、有机磷酸盐、氯化烃和PCB)最大容许浓度进行控制。除了指定步骤期间外，可自由获得经过软化、通过反渗透纯化并接受紫外线照射的市政自来水。使用配有进口管和出口管的口咽面罩，用此抗精神病药气溶胶治疗动物。这种面罩包括一种塑料圆筒，并装在狗的口套上，这样其鼻子则在圆筒内，该动物通过短管进行口呼吸。通过对约8微米厚的丙氯拉嗪薄膜加热至400℃而蒸发丙氯拉嗪，由此产生此试验用抗精神病药，这种丙氯拉嗪薄膜是通过在溶于有机溶剂的丙氯拉嗪溶液中浸涂不锈钢箔而在其上形成的。通过雾化汽化的丙氯拉嗪而形成气溶胶，将所得气溶胶通过预先干燥的压缩空气而引入混和室。在轻度正压下操作此混和室，这种轻度正压是通过排气线路上的闸阀保持的。使用真空泵，以所需流速排空吸入室，并且在排出此建筑中的气体之前，抽吸污染气体(过量气溶胶和呼出的气体)通过净化系统，此净化系统包括5μm粗孔过滤器。通过传送管，将所得空气运送至狗面罩。在治疗期间，将动物置于约束吊环中。
从位于混和室四周的2个等距狗呼吸端口处采集双份过滤样品，进行丙氯拉嗪含量的重量分析和HPLC分析，由此确定室气体浓度的均匀性。从参考端口也采集另外的样品，以评价室内部总的丙氯拉嗪分布变化和内部-端口间丙氯拉嗪分布的变化。这个分析所得结果证明气溶胶均匀的分布。
使用阶式碰撞取样器进行气溶胶颗粒大小分布的分析。此方法包括分类为一系列大小范围，然后进行重量分析和HPLC分析。应用基于Andersen Operating Manual TR#76-900016的计算机程序，由重量分析和HPLC分析的数据计算总气体动力学中位数直径及其几何标准差(MMAD±GSD)，并且发现它约为1.5μm±2μm。
按照下面确定活性组分(丙氯拉嗪)所达到的剂量(mg/kg/天)，下表中的数值为所有试验狗中该参数的均值(N＝3雄性和N＝3雌性)：
*在首次丙氯拉嗪治疗前，应用Buxco Electronics LS-20系统对每个动物测量2遍。
(1)如Witschi和Nettesheim，Mechanisms in RespiratoryToxicology，Vol.1：54-56，CRC Press，Inc.1982所述。按照上面所述，每天用气溶胶治疗狗10分钟，连续治疗5天。第一天和最后一天(第1天和第5天)，在开始吸入后2分钟、给药后立刻、给药后20分钟、给药后1.5小时、给药后6小时、给药后24小时(即开始吸入后的10分钟、30分钟、100分钟、370分钟和1450分钟)采集血浆样品，以进行毒理动力学分析。在第5天，还在给药前即刻采集样品。样品贮藏在-80℃下，直到进行丙氯拉嗪血浆浓度分析。
应用一种有效的分析方法，通过液相色谱法-质谱法/质谱法(“LC-MS/MS”)测定这些样品中丙氯拉嗪血浆浓度。使用一种标准曲线，其标称浓度范围为2ng/mL一400ng/mL。每个研究样品(含EDTA的狗血浆)中加入等分内标准品(氚化丙氯拉嗪)。然后将这些样品与碳酸氢钠溶液和乙腈混和，进行分析(5μL注射量)。色谱设备为Agilent1100系列HPLC，带有UpChurch A-355 Peek柱前过滤器和A-707 PeekFrit，以及长度50mm、内径3mm的Phenomenex Synergi Hydro-RP(4μm珠，孔大小80埃)主柱。色谱条件为温度45℃，流动相A(“A”)为10mM溶于水的醋酸铵缓冲液(pH 3)，流动相B(“B”)为溶于乙腈的0.05％甲酸，其起始条件为30％B首先进行0.5分钟，然后在2.5分钟时间里成为90％B(保持2分钟)，然后在0.2分钟时间里成为30％B(保持0.8分钟)，总的运行时间为6分钟，总流速为0.5mL/分钟。MS/MS设备为MDS Sciex API 3000系统，它具有电雾化阳性电离作用和多反应监控扫描作用。在上述条件下，在3.3分钟洗脱丙氯拉嗪(MW374)，也如此处理内标准品(MW 377)。使用校准标准6ng/mL、60ng/mL和300ng/mL确定此分析方法的变异系数。此变异系数发现为＜5％.。这些狗的结果(同性别3只狗的丙氯拉嗪浓度均值(ng/mL)±标准差)见下表：
  狗性别   治疗日   给药前2分钟   给药后0分钟   给药后20分钟   给药后1.5小时   给药后6小时   给药后24小时
雄性(N＝3)   1   860±422   1660±19   974±253   349±80   107±60   12±3
雌性(N＝3)   1   841±204   2208±633   1036±229   499±70   175±54   14±9
雄性(N＝3)   5   568±432   1533±353   1038±52   664±88   272±72   96±35
雌性(N＝3)   5   829±319   1877±536   1272±426   593±130   340±110   86±67
单个动物结果见附图1A(治疗前至治疗后24小时)和附图1B(与附图1A的数据是相同的，但其针对于治疗开始至治疗后6.4小时的时间)。
第5天给药前丙氯拉嗪浓度，雄性3只狗为19ng/mL、30ng/mL和10ng/mL，雌性3只狗为40ng/mL、23ng/mL和341ng/mL。
在此研究中，气溶胶给药后丙氯拉嗪血浆浓度升高很快，约在丙氯拉嗪吸入结束时即达到血浆峰浓度。发现丙氯拉嗪血浆浓度的升高速率＞4ng/mL/分钟，＞8ng/mL/分钟，甚至＞20ng/mL/分钟。在开始应用丙氯拉嗪的10分钟内，甚至在开始应用丙氯拉嗪的2分钟内，达到至少0.5ng/mL、1ng/mL、2ng/mL、4ng/mL、8ng/mL、甚至15ng/mL的治疗性血浆水平。
实施例2：Beagle狗吸入丙氯拉嗪雾化气溶胶的17天重复给药毒性研究
本研究观察Beagle狗17天重复给药研究中，口咽吸入传送的3种不同剂量丙氯拉嗪气溶胶的潜在毒性。
本研究进行的场所与实施例1相同，而且所采用的标准操作规程和实验室研究质量管理规范也与实施例1相同。从同一销售商处购得beagle狗，并按照实施例1所述进行饲养和标识。动物房间环境条件与实施例1所述相同。按照实施例1，为了使动物习惯实验室环境，在收到动物和开始治疗之间，给这些动物大约3周的水土适应期。
在此抗精神病药开始应用前，对所有动物进行称重，并使用随机化程序将它们分配至治疗组。体重作为一个参数进行分层随机。雄性和雌性分别进行随机。检查最后的动物分派，确保同窝动物均匀地分布在所有组中。将动物分配给下列组：丙氯拉嗪2mg/kg重复给药组(3只雄性和3只雌性)，丙氯拉嗪0.5mg/kg重复给药组(3只雄性和3只雌性)，丙氯拉嗪0.125mg/kg重复给药组(3只雄性和3只雌性)和赋形剂重复给药对照组(3只雄性和3只雌性)。
口咽吸入装置和设置与实施例1中所述相同。如实施例1所述，治疗期间，将动物置于约束吊环中。
使赋形剂对照组暴露于通过抗精神病药加热装置的预干燥压缩空气，此装置装有洁净不锈钢箔，而没有涂敷丙氯拉嗪的箔。除了没有丙氯拉嗪外，在通过操作和加热装置的空气、狗仅通过狗面罩呼吸和以相同方式限制和处置狗方面，赋形剂对照组的暴露与2mg/kg重复给药组相同。
为确保剂量准确，描述试验气溶胶的特性.通过重量分析和丙氯拉嗪含量的HPLC分析测定暴露系统的操作条件，它是建立每个目标气溶胶浓度所需要的，此丙氯拉嗪含量来自露面玻璃纤维过滤样品，该样品采集于典型动物暴露面罩.
还测定丙氯拉嗪0.125mg/kg和2mg/kg剂量水平下室空气浓度的均匀性。此包括从位于混和室四周的2个等距狗呼吸端口处采集双份过滤样品，以进行重量分析和HPLC分析。从参考端口也采集另外的样品，以评价室内部总的丙氯拉嗪分布变化和内部-端口间丙氯拉嗪分布的变化。这个分析所得结果证明气溶胶均匀的分布。
使用阶式碰撞取样器对每种丙氯拉嗪给药进行气溶胶颗粒大小分布的分析。此方法包括分类为一系列大小范围，然后进行重量分析和HPLC分析。应用基于Andersen Operating Manual TR#76-900016的计算机程序，由重量分析数据计算总气体动力学中位数直径及其几何标准差(MMAD±GSD)。此研究期间测定的典型总气体动力学中位数直径和GSD为1.4μm±2.2μm。
应用重量分析和/或HPLC方法，在暴露的每天中，对动物呼吸区采样端口的气溶胶实际面罩排出浓度至少测定一次。
按照下面确定每一治疗浓度的活性组分(丙氯拉嗪)所达到的剂量(mg/kg/天)：
Figure G200380106106XD00331
*在首次丙氯拉嗪治疗前，应用Buxco Electronics LS-20系统对每个动物测量2遍。
(1)如Witschi和Nettesheim，Mechanisms in RespiratoryToxicology，Vol.1：54-56，CRC Press，Inc.1982所述。应用上述传送药物气溶胶和计算传送剂量的方法，用丙氯拉嗪气溶胶治疗狗。调整暴露持续时间，确保达到目标剂量0.125mg/kg、0.5mg/kg和2mg/kg，其所需的给药持续时间分别为13分钟、15分钟和7分钟，较高室气溶胶浓度用于较高剂量(因此，仅7分钟传送了2mg/kg的最大总剂量，然而较长的给药用于传送较低的剂量)。在研究的第1、5、9、13和17天进行给药，其它日子不给药。在治疗期间观察这些动物药物作用的表现。在2mg/kg剂量水平下，观察到狗在给药后活动减少和虚弱。另外，偶然出现咳嗽。在各剂量水平未发现支气管收缩的典型表现(喘鸣、呼气期延长和呼吸困难)。
在治疗期结束时，静脉注射戊巴比妥钠麻醉后，切开腋动脉或股动脉通过放血而对动物进行尸检.在将动物从动物房运送至尸检区之前，肌肉注射镇静剂注射用盐酸氯胺酮、U.S.P.和甲苯噻嗪.为了避免发生自溶改变，对所有处死的动物立即进行尸体完全的大体病理学检查.在计划尸检前，所有动物禁食过夜.在对各动物进行尸检中，未检查到与治疗相关的发现.进行各种肉眼损害的病理组织学检查.同样，未观察到与治疗相关的发现.另外，对喉、气管、主支气管、肺(包括支气管)和鼻腔进行病理组织学检查.未观察到与治疗相关的异常.
实施例3：丙氯拉嗪治疗偏头痛的静脉给药剂量范围功效研究
下面研究表明，静脉应用剂量小于10mg的丙氯拉嗪，可缓解中度至重度偏头痛或紧张性头痛。先前已进行了一些其它研究，以评价静脉给药的丙氯拉嗪对头痛的治疗效果，但只对通过静脉或肌肉给药的剂量为10mg或以上的进行了研究。在本研究中，入组前对潜在的参加者进行筛选(此后称为“筛选”)。通过病史、体格检查、12导联心电图(“ECG”)、血液生化、血液学和尿分析，对潜在参加者的一般健康状况进行评价。潜在参加者保持坐位至少5分钟后，对其生命征评价一次，并在潜在参加者保持立位至少3分钟后对生命征再评价一次。按照医学标准操作规程采集血样。按照当地实验室的规程运送血样和尿样。将血液采集在非抗凝、抽空的静脉血液采集管(例如VacutainerTM)中，按照标准程序分离血清。对下列分析物进行定量分析：碱性磷酸酶、白蛋白、碳酸氢盐、钙、总胆固醇、Cl-、肌酸激酶(CK)、肌酐、葡萄糖、无机磷、钾、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、钠、总胆红素、总蛋白、尿素和尿酸。还将血液采集在含抗凝剂、抽空的静脉血液采集管(例如VacutainerTM)中，按照标准程序进行血液学检查。对下列分析物进行定量分析：血红蛋白、红细胞压积、带指数的红细胞计数、白细胞计数、白细胞分类和血小板计数。
将中段尿样采集在洁净容器中。对下列分析物进行定量分析：比重、pH、丙酮、白蛋白、葡萄糖、尿胆原、蛋白、血液和胆红素。
在研究中的各次访视中按照标准程序进行12导联ECG检查，并由有资格的医生读图。记录受试者在基线筛选前28天期间服用的所有药物(处方药和非处方药、草药或研究药物)。由主要研究者或指派者对所有这些药物进行审查并评价，以确定它们是否会影响该潜在参加者加入该项研究的资格。
还对潜在参加者的各种风险因素进行筛选。在前12个月内具有药瘾或酒精成瘾迹象的潜在参加者将被排除(除烟草成瘾者外)。存在怀孕风险的女性潜在参加者将不能入组，除非她们在筛选和准许应用丙氯拉嗪时的妊娠试验均为阴性。在整个研究过程中，所有男性和女性参加者均同意采用医学可接受且有效的避孕方法。参加者可充分听懂英语，以给出他们的知情同意，而且还要同意遵守本研究的访视计划，并完成方案规定的评价。
已知对吩噻嗪类、抗胆碱能类和相关药物具有变态反应史、过敏反应史或禁忌症病史的潜在参加者不能入组本研究。在准许进入研究治疗前24小时内服用其它头痛药物的潜在参加者也被排除。服用锂和单胺氧化酶抑制剂的潜在参加者不包括在本研究中。在筛选前3个月内接受一种研究药物的潜在参加者也同样被排除。也将排除已知具有嗜铬细胞瘤、癫痫发作、帕金森氏病、多动腿综合征、不稳定心绞痛、晕厥、冠心病、心肌梗塞、充血性心衰、中风、一过性缺血发作、未控制高血压、有临床意义的ECG异常病史的潜在参加者。
此研究是静脉用丙氯拉嗪(Injectable)在中度至重度偏头痛或紧张性头痛患者中的双盲、随机、安慰剂对照、剂量范围、单中心试验.参加本研究的受试者为80名男性和女性(22名男性和58名女性)，年龄为19.4至59.1岁.所有受试者均有自述的中度至重度头痛(有或无先兆的偏头痛，或者紧张性头痛)，在前3个月期间的平均发作频率为1-6次/月.通过医生对具有应用丙氯拉嗪的表现进行评价，这些受试者中，51名有中度至重度的偏头痛，29名有中度至重度紧张性头痛.这两组头痛组或者治疗组间在年龄、性别或体重方面没有明显差异.
一旦准许应用丙氯拉嗪治疗，重新确认研究参加者参加本研究的连续资格。受试者保持坐位至少5分钟后，测量他们的生命征。还测量立位收缩压和舒张压。受试者保持仰卧位5分钟后，测量其仰卧血压。然后受试者站立，在站立后1分钟和3分钟时进行重复测量。一旦重新确认其资格，根据4级分级标准记录治疗前头痛严重度，此严重度是通过该患者头痛的自我感觉确定的，其中0表示无头痛，1表示轻度头痛，2表示中度头痛，3表示重度头痛。同样按照4级分级标准记录治疗前恶心、镇静和静坐不能的严重度。有或无畏光和高声恐怖记录为2级分级标准(是否光线使你头痛加重？0-不是，1-是；是否噪声使你头痛加重？0-不是，1-是)。
完成上述评价后15分钟，给研究参加者应用单剂量静脉用丙氯拉嗪(1.25mg、2.5mg、5mg或10mg)或者标准容积5mL的安慰剂(盐水)，它是由生理盐水组成的。通过输液泵其给药时间为2±1分钟。不论是研究参加者，还是研究中心实施药物治疗的研究者均不知道应用的是哪一种治疗。
应用上述头痛、恶心、镇静、静坐不能、有无畏光、有无高声恐怖严重度的分级标准，在给药后15、30、60和120分钟对患者进行评价，由此确定治疗反应。从诊所出来后，询问参加者同样的问题，并在治疗后的4、8和24小时将他们的反应记录在日志中。
在应用丙氯拉嗪后15、30、60和120分钟后，每名受试者也评定其头痛缓解的量。从诊所中出来后，受试者在治疗后的4、8和24小时时也将评价这些项目，并记录在日志中。采用5级分级标准(1-疼痛无缓解、2-疼痛缓解一些、3-疼痛中等缓解、4-疼痛大量缓解和5-疼痛完全缓解)，受试者对该研究治疗所致疼痛缓解的量进行评定。
在治疗后120分钟和24小时时，每名受试者还在其受试者日志中评价此研究治疗的效果。采用5级分级标准(1-很差、2-差、3-无看法、4-好和5-很好)，受试者评定其对该研究治疗所致疼痛缓解的满意度。
在5mg剂量，丙氯拉嗪开始应用后60分钟，偏头痛严重度得到最有效地减轻(严重度下降均值：-1.55)，它甚至比10mg剂量(严重度下降均值：-1.50)更有效。2.5mg剂量(严重度下降均值：-1.18)也比安慰剂有效(严重度下降均值：-1.10)。参见附图4C和4D。在1.25mg剂量(严重度下降均值：-2.00)、5mg剂量(严重度下降均值：-1.50)和10mg剂量(严重度下降均值：-1.60)，丙氯拉嗪开始应用后60分钟，紧张性头痛严重度得到最有效地减轻。对于这两型头痛均有者，5mg剂量(严重度下降均值：-1.53)和10mg剂量(严重度下降均值：-1.53)最有效，而且5mg剂量的效果和10mg剂量相同。参见附图4A和4B。
应用丙氯拉嗪后15和30分钟，5mg和10mg剂量导致头痛严重度下降最大，其中5mg剂量的效果大致与10mg相同，或者比10mg更有效。参见附图4C。也可参见附图2。
根据治疗开始后1和2小时疼痛消失(根据自述头痛严重度分级，由无头痛确定)患者的百分率，低剂量丙氯拉嗪明显优于安慰剂。特别是，在治疗后1小时，接受安慰剂的患者中仅有11.8％疼痛消失，而接受1.25mg丙氯拉嗪的患者中有26.7％疼痛消失。在5mg剂量，疼痛消失患者的百分率升高至64.7％，这与10mg剂量组的66.7％相似。在治疗后2小时，安慰剂治疗的患者中仅有35.3％疼痛消失，而2.5mg剂量组为43.8％，5mg剂量组为70.6％，10mg剂量组为60％。
附图3中显示与患者疼痛消失相关的类似数据，在此是按照疼痛缓解分级标准的完全疼痛缓解测定的。注意到在1小时，剂量≤2.5mg的丙氯拉嗪对这种方法测定的疼痛缓解仅有小的作用(与其它测量方法相比)，但在此方法测定中5mg是例外的有效，这与所有测定相同。至治疗后4小时，低至1.25mg的剂量比安慰剂(0mg)明显有效。甚至在24小时时更明显，最小试验剂量1.25mg非常有效，而安慰剂则不是。24小时的结果在偏头痛中是关键的，因为偏头痛的自然病史中头痛经常持续到72小时。
从附图3的结果可见，但在这种对偏头痛患者特定的情况中，开始应用丙氯拉嗪后24小时，接受1.25mg、5mg或10mg的受试者中84-88％疼痛消失，而接受安慰剂的偏头痛受试者则小于一半，这有力地说明1.25mg的低剂量丙氯拉嗪在偏头痛治疗中是有效的。对于紧张性头痛患者，在24小时，接受2.5mg剂量的参加者中有80％疼痛消失，接受5mg或10mg丙氯拉嗪中疼痛消失的≥80％，而接受安慰剂的患者中仅少数疼痛消失，此有力地说明2.5mg的低剂量丙氯拉嗪在紧张性头痛治疗中是有效的。
在开始应用丙氯拉嗪后15分钟，接受5mg或10mg剂量的参加者中有90％或以上的出现至少一些疼痛缓解，而且这些治疗组中没有任何受试者未获得至少一些疼痛缓解。接受0mg、1.25mg和2.5mg剂量的参加者获得疼痛缓解不如接受5mg和10mg剂量的受试者快。在2小时和24小时，5mg和10mg剂量组中偏头痛患者疼痛消失者的比例最大。在2小时和24小时，接受1.25mg或5mg剂量的紧张性头痛参加者中报告疼痛消失的更多。在24小时，10mg剂量也引起紧张性头痛参加者的大部分疼痛消失。
在开始应用丙氯拉嗪后2和24小时对受试者治疗进行的全局评价支持选择5mg和10mg剂量，而且2.5mg剂量也优于安慰剂，至少是在偏头痛患者中，另外还证实这些低剂量(≤5mg)丙氯拉嗪具有临床应用价值。
80名受试者中有53名存在用药相关的不良事件。所有不良事件的94％在强度上为轻度至中度，仅6％判定为重度。观察到最多见的不良事件是瞌睡和烦躁，它们分别占不良事件中的52％和18％。5mg和10mg剂量组中报告的不良事件比其它治疗组更频繁。10mg剂量组中丙氯拉嗪典型不良反应静坐不能比其它组更常见。这些不良事件数据还支持上述有效性数据，它表明使用＜10mg剂量具有显著的临床价值。
80名受试者中仅9名(11％)服用了头痛的补救药物。这些受试者中，3名接受2.5mg剂量，2名接受安慰剂，3名接受1.25mg剂量，1名接受5mg剂量，接受10mg剂量的没有。尽管数目小，但这表明5mg和10mg组与其它组相比，有较少使用头痛药物的趋势。使用头痛药物在头痛类型之间没有明显差异。头痛药物包括雅维、Excedrin、布洛芬、心得安、Tylenol、Tylenol 2号和Tylenol 3号。
总之，试验的低剂量丙氯拉嗪1.25mg、2.5mg和5mg均显示，对于偏头痛和紧张性头痛患者，在某些时间点和某些临床终点，基本上都具有临床效果。在此研究中，5mg剂量与10mg剂量疗效相同。
上述结果是由每治疗组15-17名患者得出的.为了正确地确定特定剂量水平的上述临床疗效的统计学意义，将需要比上面研究更大的样本量，尽管上面的数据对于本领域专业统计人员来说，应是足以通过构建适当的复合方法而确立1.25mg-5mg低剂量丙氯拉嗪总有效性的统计学意义.为了确定一种剂量中通过给药方式的统计学意义，除了在研究之前确定终点以避免多重比较的统计学难题外，每组至少30名患者应是有益的，而且随着每组50、75、100、150、200或300名患者，观察到统计学意义的机会将会更大.每组入选这样大量患者在头痛药物的中心临床试验中是常见的.
实施例4：某些一般方法
在方法1中，制备涂敷抗精神病药的铝箔基质。用丙酮预清洗铝箔基质(10cm×5.5cm；厚度0.0005英寸)。将溶于最小量溶剂中的抗精神病药溶液涂敷在这种箔基质上，覆盖面积约为7-8cm×2.5cm。让溶剂蒸发。将此涂敷铝箔缠在300瓦卤素灯管(Feit ElectricCompany，Pico Rivera，CA)上，将其插入一种玻璃管中，此玻璃管一端用橡皮塞密封。给此灯泡接通60伏交流电(由Variac控制的电力线驱动)，持续5-15秒，或者一些研究中采用90伏，持续3.5-6秒，以产生热蒸汽(包括气溶胶)，它们聚集在此玻璃管壁上。在一些研究中，在挥发之前用氩气吹洗此系统。回收聚集在玻璃管壁上的物质，并通过225nm光吸收检测的反相HPLC分析进行下列测定：(1)发射量，(2)发射百分率，(3)气溶胶纯度。在涂敷抗精神病药前后称重铝箔基质，而确定该抗精神病药的初始质量。通过下面公式获得该抗精神病药薄膜的厚度：薄膜厚度(cm)＝抗精神病药质量(g)/[抗精神病药密度(g/cm3)×基质面积(cm2)]。
在方法2中，制备涂敷抗精神病药的不锈钢圆筒基质。在二氯甲烷、甲醇和丙酮中清洗一种中空不锈钢圆筒，其壁薄，例如壁厚为0.12mm，直径13mm，长度34mm，然后干燥，并用火烧至少一次，以除去残留的挥发性物质，同时用热钝化此不锈钢表面。然后用抗精神病药涂敷溶液(按照下面方法5公开的方法制备)浸涂此基质。用一种计算机化的浸涂机器完成此浸涂过程，在此基质外表面产生薄层抗精神病药。将此基质放进药物溶液中，然后以5-25cm/sec的速度从溶剂中取出。(为在基质上涂敷更大量的原料，从溶剂中取出基质的速度更快，或者所用溶液更浓。)然后让该基质在通风橱中干燥30分钟。如果用作浸涂溶剂的是二甲基甲酰胺(DMF)或是水混合物，则在一种水提取器内将此基质真空干燥最小1小时。在这些研究中，该圆筒涂敷抗精神病药的部分通常表面积为8cm2。通过假定该抗精神病药的单位密度，计算抗精神病药初始涂敷厚度。通过用甲醇或乙腈提取涂层，并用定量HPLC方法分析提取的物质，而确定涂敷在此基质上的药物质量，由此确定基质上涂敷的抗精神病药的量。
在方法3中，制备抗精神病药涂敷的铝箔基质。用丙酮预清洗铝箔基质(3.5cm×7cm；厚度0.0005英寸)。将溶于最小量溶剂中的抗精神病药溶液涂敷在这种箔基质上。让溶剂蒸发。将此涂敷铝箔缠在300瓦卤素管(Feit Electric Company，Pico Rivera，CA)上，将其插入一种T形玻璃管中，其两个末端用密封。用10至15根针刺穿以使气流通过。将第3个开口与1升的3颈玻璃烧瓶连接。再将此玻璃烧瓶与活塞连接，此活塞可抽吸烧瓶中的1.1升空气。给此灯泡接通90伏交流电(由Variac控制的电力线驱动)，持续6-7秒，以产生热蒸汽(包括气溶胶)，它们被抽吸至1升烧瓶中。让此气溶胶沉积在1升烧瓶的壁上，持续30分钟。回收聚集在玻璃管壁上的物质，并通过225nm吸收检测的反相HPLC分析进行下列测定：(1)发射量，(2)发射百分率，(3)气溶胶纯度。另外，采集此基质上保留的任何物质，并测量。
在方法4中，制备涂敷抗精神病药的不锈钢箔基质。用抗精神病药溶液浸涂洁净的304不锈钢箔条(0.0125cm厚，Thin MetalSales)，其大小为1.3cm×7.0cm.然后将此箔部分在溶剂中浸入3遍，以除去此箔浸泡端最后2-3cm的抗精神病药.可替代的是，用剃刀刀片小心地刮除此部位的抗精神病药涂层.此箔两侧最后的涂敷面积均为2.0-2.5cm×1.3cm，其总面积为5.2-6.5cm2。按照标准程序用甲醇或乙腈提取几片制备好的箔。通过定量HPLC分析确定抗精神病药的量。应用已知的抗精神病药涂敷表面积，然后通过下面公式获得其厚度：薄膜厚度(cm)＝抗精神病药质量(g)/[抗精神病药密度(g/cm3)×基质面积(cm2)]。如果不知道抗精神病药密度，则假定其值为1g/cm3。厘米的薄膜厚度乘以10000获得微米的薄膜厚度。
干燥后，将抗精神病药涂敷箔放入挥发室中，此挥发室是由块(风道)和黄铜条构成，此黄铜条充当电极。风道大小为高1.3cm，宽2.6cm，长8.9cm。将抗精神病药涂敷薄膜放入此挥发室中，使抗精神病药涂敷区位于两组电极之间。固定此挥发室的上部后，将电极与1法拉电容(Phoenix Gold)连接。将挥发室的背面与2微米特氟隆滤器(Savillex)和滤器箱连接，此滤器箱转而与真空箱连接。起动充足的气流(约30L/min＝1.5m/sec)，此时用电源给电容器通电，电压为14伏-17伏。用开关关闭电流，在约200毫秒中，使抗精神病药涂敷箔电阻性发热，温度约为280-430℃(用红外摄像机(FLIRThermacam SC3000)测量)。(为了进行比较，参见附图4A，静止空气中热电耦测量。)该抗精神病药蒸发后，停止气流，用乙腈提取特氟隆滤器。使用一种梯度法，通过通常在225nm下的HPLC UV吸光度分析从滤器中提取的抗精神病药，该梯度法用于检测杂质，以确定纯度百分率。另外，根据涂敷在基质上的抗精神病药初始质量，测定提取的抗精神病药，以确定收率。通过测定留存在基质和室壁上的抗精神病药，将其与滤器上回收的抗精神病药量相加，然后与涂敷在基质上抗精神病药的初始质量相比，而确定百分回收率。
方法5描述了抗精神病药涂敷溶液的制备。将抗精神病药溶解在适宜的溶剂中。可选择的常用溶剂包括甲醇、二氯甲烷、甲基乙基酮、二乙醚、3∶1氯仿∶甲醇混合物、1∶1二氯甲烷∶甲基乙基酮混合物、二甲基甲酰胺和去离子水。使用声波振荡和/或加热，它们是溶解此化合物所必需的。所得抗精神病药浓度约为50mg/mL-200mg/mL。
实施例5：氯丙嗪
按照方法1，将一种抗精神病药，氯丙嗪(MW 319，熔点＜25℃，口服剂量300mg)，涂敷在铝箔基质(20cm2)上。参见实施例4。
将9.60mg氯丙嗪应用至基质上，使氯丙嗪薄膜的计算厚度达4.8μm。按照方法1中所述，在90伏将此基质加热5秒。此氯丙嗪气溶胶颗粒的纯度测定为96.5％。蒸发后玻璃管壁上回收的量为8.6mg，收率为89.6％。
实施例6：氯氮平
按照方法1，将一种抗精神病药，氯氮平(MW 327，熔点184℃，口服剂量150mg)，涂敷在铝箔基质(20cm2)上。参见实施例4。将14.30mg氯氮平应用至基质上，使氯氮平薄膜的计算厚度达7.2μm。按照方法1中所述，在90伏将此基质加热5秒。此氯氮平气溶胶颗粒的纯度测定为99.1％。蒸发后玻璃管壁上回收的量为2.7mg，收率为18.9％。
按照相同方法制备另一种涂敷氯氮平的基质(2.50mg氯氮平)，其薄膜厚度为1.3μm，并按照方法1所述，在氩气下于90伏将此基质加热3.5秒。此氯氮平气溶胶颗粒的纯度测定为99.5％。蒸发后玻璃管壁上回收的量为1.57mg，收率为62.8％。
实施例7：氟哌啶醇
按照方法1，将一种抗精神病药，氟哌啶醇(MW 376，熔点149℃，口服剂量2mg)，涂敷在铝箔基质(20cm2)上。参见实施例4。将2.20mg氟哌啶醇应用至基质上，使氟哌啶醇薄膜的计算厚度达1.1μm。按照方法1中所述，在108伏将此基质加热2.25秒。此氟哌啶醇气溶胶颗粒的纯度测定为99.8％。蒸发后玻璃管壁上回收的量为0.6mg，收率为27.3％。
按照方法1，将氟哌啶醇涂敷在铝箔基质上。参见实施例4。当按照方法1中所述，将2.1mg氟哌啶醇在90伏加热3.5秒时，所得氟哌啶醇气溶胶颗粒的纯度测定为96％。收集到1.69mg气溶胶颗粒，此气溶胶收率为60％。当应用2.1mg氟哌啶醇，并在挥发前用氩气清洗系统时，氟哌啶醇气溶胶颗粒的纯度测定为97％。此气溶胶收率为29％。
实施例8：洛沙平
按照方法2，将一种抗精神病药，洛沙平(MW 328，熔点110℃，口服剂量30mg)，涂敷在不锈钢圆筒(8cm2)上。参见实施例4。将7.69mg洛沙平应用至此基质上，使洛沙平薄膜的计算厚度达9.2μm。按照方法2中所述，通过给电容器通电至20.5伏，而对此基质加热。此洛沙平气溶胶颗粒的纯度测定为99.7％。蒸发后滤器上回收的量为3.82mg，收率为50％。从试验仪器和基质上回收的总质量为6.89mg，总回收率为89.6％。
实施例9：奥氮平
按照方法2，将一种抗精神病药，奥氮平(MW 312，熔点195℃，口服剂量10mg)，涂敷在8个不锈钢圆筒(8-9cm2)基质上。参见实施例4。每个基质上奥氮平薄膜的计算厚度约为1.2-7.1μm。按照方法2中所述，通过给电容器通电至20.5伏，而对此基质加热。测定每个基质上奥氮平气溶胶颗粒的纯度，结果见附图5。通过沉积2.9mg奥氮平而制备厚度为3.4μm的基质。通过给电容器通电至20.5伏，奥氮平从此基质上挥发后，从滤器上回收的量为1.633mg，收率为54.6％。从滤器上回收的奥氮平气溶胶纯度为99.8％。从试验仪器和基质上回收总质量，总回收率为～100％。加热奥氮平涂敷基质时进行高速照相，以可视化监测热蒸汽的形成。照片显示，在加热开始后30毫秒，开始可见热蒸汽，在80毫秒时，形成大部分热蒸汽。至130毫秒时完成热蒸汽的产生。
按照方法3，也将奥氮平涂敷在铝箔基质(24.5cm2)上。参见实施例4。将11.3mg奥氮平应用在基质上，使奥氮平薄膜的计算厚度达4.61μm。按照方法3在90伏将此基质加热6秒。测定的奥氮平气溶胶颗粒的纯度测定＞99％。收集到7.1mg，其收率为62.8％。
实施例10：丙氯拉嗪
按照方法4，将一种抗精神病药，丙氯拉嗪游离碱(MW 374，熔点60℃，口服剂量5mg)，涂敷在4个不锈钢箔基质(5cm2)上。参见实施例4。每个基质上丙氯拉嗪薄膜的计算厚度约为2.3μm-10.1μm。按照方法4中所述，通过给电容器通电至15伏，而加热此基质。测定每个基质上的丙氯拉嗪气溶胶颗粒的纯度，结果见附图6中。按照方法2，将丙氯拉嗪涂敷在不锈钢箔圆筒(8cm2)上。
参见实施例4。将1.031mg丙氯拉嗪应用在此基质上，使丙氯拉嗪薄膜的计算厚度为1.0μm。按照方法2中所述，通过给电容器通电至19伏，而加热此基质。丙氯拉嗪气溶胶颗粒的纯度测定为98.7％。蒸发后从滤器上回收的量为0.592mg，收率为57.4％。从试验仪器和基质上回收的总质量为1.031mg，总回收率为100％。
实施例11：丙嗪
按照方法1，将一种抗精神病药，丙嗪(MW 284，熔点＜25℃，口服剂量25mg)，涂敷在一片铝箔(20cm2)上.参见实施例4.丙嗪薄膜的计算厚度为5.3μm.按照方法1中所述，在90伏对此基质加热5秒.此丙嗪气溶胶颗粒的纯度测定为94％.蒸发后玻璃管壁上回收的量为10.45mg，收率为99.5％.
实施例12：异丙嗪
按照方法1，将一种抗精神病药，异丙嗪(MW 284，熔点60℃，口服剂量12.5mg)，涂敷在铝箔基质(20cm2)上。参见实施例4。将5.10mg异丙嗪应用至此基质上，使异丙嗪薄膜的计算厚度为2.6μm。按照方法1中所述，在60伏对此基质加热10秒。此异丙嗪气溶胶颗粒的纯度测定为94.5％。蒸发后玻璃管壁上回收的量为4.7mg，收率为92.2％。
实施例13：喹硫平
按照方法2，将一种抗精神病药，喹硫平(MW 384，口服剂量75mg)涂敷在8个不锈钢箔圆筒基质(8cm2)上。参见实施例4。每个基质上喹硫平薄膜的计算厚度约为0.1μm-7.1μm。按照方法2中所述，通过给电容器通电至20.5伏，而加热此基质。测定每个基质的喹硫平气溶胶颗粒的纯度，结果见附图7。沉积1.46mg喹硫平而制备喹硫平薄膜厚度为1.8μm的基质。通过给电容器通电至20.5伏而挥发此喹硫平基质，此后从滤器上回收的量为0.81mg，收率为55.5％。从滤器上回收的喹硫平气溶胶纯度为99.1％。从试验仪器和基质上回收的总质量为1.24mg，总回收率为84.9％。
实施例14：三氟拉嗪
按照方法2，将一种抗精神病药，三氟拉嗪(MW 407，熔点＜25℃，口服剂量7.5mg)涂敷在不锈钢箔圆筒(9cm2)上。参见实施例4。将1.034mg三氟拉嗪应用至此基质上，使三氟拉嗪薄膜的计算厚度为1.1μm。按照方法2中所述，通过给电容器通电至19伏，而加热此基质。三氟拉嗪气溶胶颗粒的纯度测定为99.8％。蒸发后从滤器上回收的量为0.669mg，收率为64.7％。从试验仪器和基质上回收的总质量为1.034mg，总回收率为100％。
按照方法2，将三氟拉嗪2HCl盐(MW 480，熔点243℃，口服剂量7.5mg)涂敷在不锈钢圆筒(9cm2)上。特别地，将0.967mg三氟拉嗪应用至此基质上，使三氟拉嗪薄膜的计算厚度为1.1μm。按照方法2中所述，通过给电容器通电至20.5伏，而对此基质加热。测定的三氟拉嗪气溶胶颗粒的纯度为87.5％。蒸发后从滤器上回收的量为0.519mg，收率为53.7％。从试验仪器和基质上回收的总质量为0.935mg，总回收率为96.7％。加热三氟拉嗪涂敷基质时对三氟拉嗪2HCl进行高速照相，以可视化监测热蒸汽的形成。照片显示，在加热开始后25毫秒，开始可见热蒸汽，在120毫秒时，形成大部分热蒸汽。至250毫秒时完成热蒸汽的产生。
实施例15：佐替平
按照方法2，将一种抗精神病药，佐替平(MW 332，熔点91℃，口服剂量25mg)涂敷在不锈钢箔圆筒(8cm2)上。参见实施例4。将0.82mg佐替平应用至此基质上，使佐替平薄膜的计算厚度为1μm。按照方法2中所述，通过给电容器通电至20.5伏，而加热此基质。佐替平气溶胶颗粒的纯度测定为98.3％。蒸发后从滤器上回收的量为0.72mg，收率为87.8％。从试验仪器和基质上回收的总质量为0.82mg，总回收率为100％。加热佐替平涂敷基质时进行高速照相，以可视化监测热蒸汽的形成。照片显示，在加热开始后30毫秒，开始可见热蒸汽，在60毫秒时，形成大部分热蒸汽。至110毫秒时完成热蒸汽的产生。
实施例16：阿莫沙平
按照方法2，将一种抗精神病药，阿莫沙平(MW 314，熔点176℃，口服剂量25mg)涂敷在不锈钢箔圆筒(8cm2)上。参见实施例4。将6.61mg阿莫沙平应用至此基质上，使阿莫沙平薄膜的计算厚度为7.9μm。按照方法D中所述，通过给电容器通电至20.5伏，而加热此基质。阿莫沙平气溶胶颗粒的纯度测定为99.7％。蒸发后从滤器上回收的量为3.13mg，收率为47.4％。从试验仪器和基质上回收的总质量为6.61mg，总回收率为100％。
实施例17：阿立哌唑
按照方法2，将一种抗精神病药，阿立哌唑(MW 448，熔点140℃，口服剂量5mg)涂敷在不锈钢箔圆筒(8cm2)上。参见实施例4。将1.139mg阿立哌唑应用至此基质上，使阿立哌唑薄膜的计算厚度为1.4μm。按照方法2中所述，通过给电容器通电至20.5伏，而加热此基质。阿立哌唑气溶胶颗粒的纯度测定为91.1％。蒸发后从滤器上回收的量为0.251mg，收率为22％。从试验仪器和基质上回收的总质量为1.12mg，总回收率为98％。加热阿立哌唑涂敷基质时进行高速照相，以可视化监测热蒸汽的形成。照片显示，在加热开始后55毫秒，开始可见热蒸汽，在300毫秒时，形成大部分热蒸汽。至1250毫秒时完成热蒸汽的产生。
制备第二种涂敷阿立哌唑的基质，以进行试验。按照方法2，将1.139mg阿立哌唑涂敷在不锈钢箔圆筒(8cm2)上，使阿立哌唑薄膜的计算厚度为1.4μm。参见实施例4。按照方法2中所述，通过给电容器通电至20.5伏，而加热此基质。阿立哌唑气溶胶颗粒的纯度测定为86.9％。蒸发后从滤器上回收的量为0.635mg，收率为55.8％。从试验仪器和基质上回收的总质量为1.092mg，总回收率为95.8％。加热阿立哌唑涂敷基质时进行高速照相，以可视化监测热蒸汽的形成。照片显示，在加热开始后30毫秒，开始可见热蒸汽，在200毫秒时，形成大部分热蒸汽。至425毫秒时完成热蒸汽的产生。
实施例18：氟哌利多
按照方法1，将一种抗精神病药，氟哌利多(MW 379，熔点147℃，口服剂量1mg)涂敷在一片铝箔(20cm2)上。参见实施例4。氟哌利多薄膜的计算厚度为1.1μm。按照方法1中所述在90伏给此基质加热3.5秒。氟哌利多气溶胶颗粒的纯度测定为51％。蒸发后从玻璃管壁上回收的量为0.27mg，收率为12.9％。
按照相同的方法制备另一种基质，它包含涂敷的氟哌利多，其薄膜厚度为1.0μm，并在氩气下于90伏给此基质加热3.5秒。氟哌利多气溶胶颗粒的纯度测定为65％。蒸发后从玻璃管壁上回收的量为0.24mg，收率为12.6％。
实施例19：氟奋乃静
按照方法1，将一种抗精神病药，氟奋乃静(MW 438，熔点＜25℃，口服剂量1mg)涂敷在一片铝箔(20cm2)上。参见实施例4。氟奋乃静薄膜的计算厚度为1.1μm。按照方法1中所述在90伏给此基质加热3.5秒。氟奋乃静气溶胶颗粒的纯度测定为93％。蒸发后从玻璃管壁上回收的量为0.7mg，收率为33.3％。
还对氟奋乃静2HCl盐形式(MW 510，熔点237℃)进行试验。按照方法2，将氟奋乃静2HCl涂敷在金属基质(10cm2)上。参见实施例4。氟奋乃静薄膜的计算厚度为0.8μm。按照方法2中所述，通过给电容器通电至20.5伏，而加热此基质。氟奋乃静2HCl气溶胶颗粒的纯度测定为80.7％。蒸发后从滤器上回收的量为0.333mg，收率为42.6％。从试验仪器和基质上回收的总质量为0.521mg，总回收率为66.7％。
实施例20：奋乃静
按照方法1，将一种抗精神病药，奋乃静(MW 404，熔点100℃，口服剂量2mg)涂敷在一片铝箔基质(20cm2)上。参见实施例4。将2.1mg奋乃静应用在此基质上，使此奋乃静薄膜的计算厚度为1.1μm。按照方法1中所述在90伏给此基质加热3.5秒。奋乃静气溶胶颗粒的纯度测定为99.1％。蒸发后从玻璃管壁上回收的量为0.37mg，收率为17.6％。
实施例21：匹莫齐特
按照方法1，将一种抗精神病药，匹莫齐特(MW 462，熔点218℃，口服剂量10mg)涂敷在一片铝箔(20cm2)上。参见实施例4。匹莫齐特薄膜的计算厚度为4.9μm。按照方法1中所述在90伏给此基质加热5秒。匹莫齐特气溶胶颗粒的纯度测定为79％。此气溶胶的收率为6.5％。
实施例22：丙氯拉嗪2HCl
按照方法2，将一种抗精神病药，丙氯拉嗪2HCl(MW 446，口服剂量5mg)涂敷在不锈钢圆筒(8cm2)上。参见实施例4。将0.653mg丙氯拉嗪2HCl应用至此基质上，使丙氯拉嗪2HCl薄膜的计算厚度为0.8μm。按照方法2中所述，通过给电容器通电至20.5伏，而加热此基质。丙氯拉嗪气溶胶颗粒的纯度测定为72.4％。蒸发后从滤器上回收的量为0.24mg，收率为36.8％。从试验仪器和基质上回收的总质量为0.457mg，总回收率为70％。
实施例23：利螺环酮
按照方法1，将一种抗精神病药，利螺环酮(MW 410，熔点170℃，口服剂量2mg)涂敷在一片铝箔(20cm2)上。参见实施例4。利螺环酮薄膜的计算厚度为1.4μm。按照方法1中所述在90伏给此基质加热3.5秒。利螺环酮气溶胶颗粒的纯度测定为79％。此气溶胶的收率为7.9％。
也将利螺环酮涂敷在不锈钢圆筒(8cm2)上。用手将0.75mg利螺环酮应用至此基质上，使利螺环酮薄膜的计算厚度为0.9μm。按照方法1中所述，通过给电容器通电至20.5伏，而加热此基质。利螺环酮气溶胶颗粒的纯度测定为87.3％。此气溶胶颗粒的收率为36.7％。从试验仪器和基质上回收的总质量为0.44mg，总回收率为59.5％。
实施例24：替沃噻吨
按照方法1，将一种抗精神病药，替沃噻吨(MW 444，熔点149℃，口服剂量10mg)涂敷在一片铝箔(20cm2)上。参见实施例4。替沃噻吨薄膜的计算厚度为1.3μm。按照方法1中所述在90伏给此基质加热3.5秒。替沃噻吨气溶胶颗粒的纯度测定为74.0％。蒸发后从玻璃管壁上回收的量为1.25mg，收率为48.1％。
实施例25：齐拉西酮
按照方法2，将一种抗精神病药，齐拉西酮(MW 413，口服剂量20mg)涂敷在不锈钢圆筒(8cm2)上。参见实施例4。将0.74mg齐拉西酮应用至此基质上，使齐拉西酮薄膜的计算厚度为0.9μm。按照方法2中所述，通过给电容器通电至20.5伏，而加热此基质。齐拉西酮气溶胶颗粒的纯度测定为87.3％。蒸发后从滤器上回收的量为0.28mg，收率为37.8％。从试验仪器和基质上回收的总质量为0.44mg，总回收率为59.5％。

Claims (12)

1.丙氯拉嗪制备通过施用剂量为1mg-9mg丙氯拉嗪用于治疗人类患者头痛的药物的用途。
2.权利要求1的用途，其中药物还包含适于给人类施用的稀释剂。
3.权利要求1或2的用途，其中头痛的治疗通过吸入给药丙氯拉嗪进行。
4.权利要求3的用途，其中丙氯拉嗪呈雾化气溶胶形式。
5.权利要求4的用途，其中气溶胶颗粒的总气体动力学中位数直径为1微米-3.5微米。
6.权利要求4的用途，其中总气体动力学中位数直径小于5微米。
7.权利要求4的用途，其中总气体动力学中位数直径小于3微米。
8.权利要求1或2的用途，其中头痛的治疗通过静脉内施用丙氯拉嗪进行。
9.权利要求1或2的用途，其中丙氯拉嗪的剂量为1mg-5mg丙氯拉嗪。
10.抗精神病药物制备通过施用包含少于9mg抗精神病药物以治疗人类患者头痛的药物的用途。
11.权利要求10的用途，其中所述抗精神病药作为单一化合物。
12.权利要求10的用途，其中所述药物还包含适于给人类施用的稀释剂。
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