FI70704B - Foerfarande foer framstaellning av ett karbostyrilderivat med antihistamineffekt och inverkan pao centrala nervsystemet - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av ett karbostyrilderivat med antihistamineffekt och inverkan pao centrala nervsystemet Download PDF

Info

Publication number
FI70704B
FI70704B FI791034A FI791034A FI70704B FI 70704 B FI70704 B FI 70704B FI 791034 A FI791034 A FI 791034A FI 791034 A FI791034 A FI 791034A FI 70704 B FI70704 B FI 70704B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
propoxy
dihydrocarbostyril
group
compound
crystals
Prior art date
Application number
FI791034A
Other languages
English (en)
Other versions
FI70704C (fi
FI791034A (fi
Inventor
Kazuo Banno
Takafumi Fujioka
Yasuo Oshiro
Kazuyuki Nakagawa
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Otsuka Pharma Co Ltd filed Critical Otsuka Pharma Co Ltd
Publication of FI791034A publication Critical patent/FI791034A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI70704B publication Critical patent/FI70704B/fi
Publication of FI70704C publication Critical patent/FI70704C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C07D215/28—Alcohols; Ethers thereof with halogen atoms or nitro radicals in positions 5, 6 or 7

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

*<ϋΚρ»·-| rnl K U U L U TU SJ U L K AIS U „ [B] (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 7 *J 7 O 4 0 " V1 -* ----------/ (51) Kv.lk.*/lnt.CI.‘ C 07 D 215/22, 401/12 SUOMI—FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 791034 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 28.03*79 ^ ^ (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 28.03.79 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig () 1 .10.79
Patentti- ja rekisterihallitus (AA) Nähtaväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. — q,
Patent- oeh registerstyrelsen Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (86) Kv. hakemus — Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 30.03.78 Japani-Japan(JP) 37783/78 (71) Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., 2-9, Kanda-Tsukasacho, Chiyoda-ku, Tokyo, Japani-Japan(jp) (72) Kazuo Banno, Tokushima-shi, Takafumi Fujioka, Tokushima-ken,
Yasuo Oshiro, Tokushima-shi, Kazuyuki Nakagawa, Tokushima-shi Japani-Japan(JP) (7*0 Oy Kolster Ab (54) Menetelmä karbostyrii1ijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on antihis-tamiiniteho ja vaikutus keskushermostoon - Förfarande för framställning av ett karbostyri1 derivat med antihistamineffekt och inverkan pa cent-rala nervsystemet Tämä keksintö koskee menetelmää karbostyriilijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on antihistamiiniteho ja vaikutus keskushermostoon, ja jolla on yleinen kaava Ia I /<CH2>Q . 5
O (CH0)- CH (CH-) -N >*-R
2 1 2 m ,/''' \ R2 r4 (Ia) N A0 ,x)" 2 70704 jossa R^ on vetyatomi, alkyyliryhmä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, alkenyyliryhmä, jossa on 2 - 4 hiiliatomia, alkynyyliryhmä, jossa on 2 - 4 hiiliatomia tai fenyylialkyyliryhmä, jossa on alkylee-niryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia; R on vetyatomi, alkyyli-ryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia tai fenyyliryhmä; R on vety-atomi, hydroksiryhmä, alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, alkanoyylioksiryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia tai 3,4,5-tri- 4 metoksibentsoyylioksiryhmä; R on vetyatomi tai alkyyliryhmä, 5 jossa on 1 - 4 hiiliatomia; R on sykloalkyyliryhmä, jossa on 3-6 hiiliatomia, fenyyliryhmä, jossa voi olla 1-3 substituent-tia, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat halogeeniato-mi, alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia ja alkoksiryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, substituoitu alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia ja jossa on substituenttina fenyyliryhmä tai alkanoyylioksiryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, alkanoyyliryh-mä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia tai bentsoyyliryhmä; X on halogee-niatomi; n on 0 tai kokonaisluku 1 tai 2; Q on kokonaisluku 2 tai 3; t ja m ovat kumpikin 0 tai kokonaislukuja 1-6; mutta t :n ja m:n summa ei saa olla suurempi kuin 6; karbostyriilirungon 3- ja 4-asemissa oleva hiili-hiili-sidos on yksinkertainen sidos tai kaksoissidos; sivuketjun, jonka kaava on R3 ^(CH,)n i ' 2 Q x c
-0-(CHo)j -CH(CH-) N N-R
2 1 2 m j .
R4 substituenttiasema on mikä tahansa asemista 4, 5, 6, 7 tai 8, ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, edellyttäen, että kun sivuketju, jolla on kaava
R3 '(CH2»(K
I ^5
-0(CH~) CH(CH0) -N N-R
2 <· 2 m ^ R4 2 on liittynyt karbostyriilirungon 4-asemaan, R ei ole alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 C-atomia, eikä fenyyliryhmä; ja edellyttäen,
II
3 70704 2 5 että kun R on fenyyliryhma, R ei ole alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, ja jonka substituenttina on fenyyliryhma.
Tämän keksinnön yhdisteillä on histamiininvastainen ja keskushermostoa kontrolloiva vaikutus ja ne soveltuvat käytettäviksi antihistamiinina ja keskushermostoa kontrolloivana aineena.
DE-patenttijulkaisu 1 932 384 koskee 2-okso-l,2-dihydro-kinoliinijohdannaisia, joilla on verisuonia laajentava vaikutus. Yhdisteillä ei ole antihistamiinivaikutusta eikä vaikutusta keskushermostoon .
US-patenttijulkaisu 3 994 900 koskee karbostyriilijohdannaisia, jotka ovat käyttökelpoiset masennustiloja ehkäisevinä aineina. Yhdisteillä ei ole todettu olevan antihistamiinivaikutusta .
Kuten erilaisissa artikkeleissa lääketieteellisissä ja farmaseuttisissa julkaisuissa, esim. julkaisuissa Goodman, Gilman: "Pharmacology" (ensimmäinen osa); "YAKUBUTSU CHIRYO NO KISO TO RINSHO" (Fundamental and Clinic of Pharmacotherapy), sivut 781 -835 /"julkaisija Hirokawa Shoten Co., (1974 )J; "SHIN-OYO YAKURIGAKU" (New applied pharmacology) , Hisashi Uno, sivut 307 - 319 //julkaisija Nagai Shoten Co., (1970)7; "SHIN'YAKU TO RINSHO" (Journal of Remedies & Clinic), Voi. 20, No. 11, sivut 129 - 133 (1971); ja "KISO TO RINSHO" (Laboratory and Clinic), Voi. 10, No. 10 sivut 17 - 27 (1976), on selostettu yleisesti, antihistamiini ei ehkäise yhdistetyn tyyppisen histamiinin erittymistä, jota muodostuu allergisessa antigeeni-vasta-aine-reaktiossa, mutta ehkäisee tyypiltään aktiivisen histamiinin ja histamiini-akseptorin yhdistelmän (kilpaileva antagonismi) antihistamiinivaikutuksen ilmenemisen. Sen vuoksi tämän keksinnön mukaiset antihistamiinit ovat tehokkaita hoitoaineina ja ennakolta ehkäisevinä aineina erilaisissa allergisissa taudeissa ja oireissa, joita aiheuttaa histamiinin ja histamiini-akseptorin yhdistelmä, kuten hoidettaessa aivastusta, imeväisen nuhaa, pistelyä silmissä, nenässä ja kurkussa, hengityselinten allergisia oireita, heinänuhaa, sii-tepölysairautta, akuuttia nokkosihottumaa (kutinaa, turvotusta, punotusta ja näiden kaltaisia vaivoja), verisuoniturvotusta, syyhyämistä, liikaherkkyydestä aiheutuvaa ihotulehdusta, hyönteisten puremaa, kontaktityyppistä ihotulehdusta kuten "urushi 4 70704 kabure"-tulehdusta, veriheran urticaria-tautia, turvotussairauk-sia, allergista nuhaa, allergista sidekalvotulehdusta tai sarveiskalvotulehdusta. Lisäksi antihistamiinia voidaan käyttää myös täydentävänä aineena hoidettaessa yleistä liikaherkkyyttä, jonka yhteydessä muut autakoidit kuin histamiini voivat näytellä merkittävää osaa. Lisäksi antihistamiinia voidaan käyttää myös diagnostisena reagenssina mitattaessa mahan happamuutta.
Eräissä näihin liittyvissä farmaseuttisissa kirjallisuus-artikkeleissa on ilmoitettu, että 5-(3-tert-butyyliamino-2-hydroksi)propoksi-3,4-dihydrokarbostyriilihydrokloridilla, jonka kaava on seuraava OH /CH3 | / OCH2CHCH2NHC ^— CH3 N '
H
on tietyssä määrässä antihistamiinivaikutusta (pA2 = 5,02), fOYO YAKURI (Applied Pharmacology), osa 11, No. 4, sivut 437 - 462 (1976)_7 - Lisäksi DE-patenttihakemuksessa 2 302 027 (vastaa US-patenttijulkaisua 3 910 924) kuvataan (2-hydroksi-3-amino)propok-si(3,4-dihydro)karbostyriilijohdannaisia, joilla on β-adrenergi-nen salpaava vaikutus.
Aikaisemmin ei kuitenkaan ole tiedetty, että tämän keksinnön uusilla yhdisteillä olisi antihistamiinivaikutusta ja keskushermostoa kontrolloivaa vaikutusta.
Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden keskushermostoa kontrolloivat vaikutukset ilmenevät siten, että yhdisteillä on voimakkaasti hillitseviä vaikutuksia pitkän ajan yksin muista eristettynä olleen hiiren tappeluhalukkuuteen. Täten verrattuna diatsepamiin, jonka on tiedetty olevan yhdiste, jolla on voimakkaita tämän tyyppisiä vaikutuksia, tämän keksinnön yhdisteillä on huomattavan hyvä hillitsevä vaikutus hiiren hyökkäyshalukkuu-teen; tämän keksinnön yhdisteet ovat sen vuoksi hyvin käyttökelpoisia erityisesti rauhoittavina lääkkeinä, tuskaisuutta ehkäi- n 5 70704 sevinä lääkkeinä, maanisdepressiivistä mielitautia hillitsevänä lääkkeenä. Lisäksi tämän keksinnön yhdisteillä on voimakkaita anestesiaa ja unta lisääviä vaikutuksia kun niitä käytetään yhdessä puudutusaineiden ja unilääkkeiden kanssa. Tämän keksinnön yhdisteet ovat myös, sen lisäksi, että niillä on edellä mainittu hiiren tappeluhalukkuutta tehokkaasti ehkäisevä vaikutus, käyttökelpoisia esipuudutusaineina ja unen aiheuttavina aineina.
Keskushermostoa kontrolloivien vaikutustensa lisäksi tämän keksinnön yhdisteillä on erilaisia farmakologisia vaikutuksia kuten lihaksia rentouttava vaikutus, apomorfiinin aiheuttamaa oksettavaa vaikutusta ehkäisevä vaikutus, ptosista ehkäisevä vaikutus, vajaalämpöisyyttä ehkäisevä vaikutus, spontaanista liikettä hillitsevä vaikutus, liikaliikkuvuutta hillitsevä vaikutus rotilla, metaanifetamiinin vastainen vaikutus, metaanifetamiini-ryhmän myrkyllisyyttä alentava vaikutus, analgeettinen vaikutus ja noradrenaliinin vastainen vaikutus, mutta niiden sapen toimintaa ehkäisevä vaikutus, sydämen toimintaa ehkäisevä vaikutus ja katalepsiaa aiheuttava vaikutus ovat heikot. Sen vuoksi tämän keksinnön yhdisteet ovat käyttökelpoisia keskushermostoa kontrolloivina aineina kuten keskuslihaksistoa rentouttavina aineina, unta aiheuttavina aineina, leikkausta edeltävinä lääkeaineina, jakomielitautia ehkäisevinä aineina, rauhoittavina aineina, tuskaisuutta ehkäisevinä aineina, maanisdepressiivistä mielitautia ehkäisevinä aineina, kuumelääkkeinä, analgeettisinä aineina ja masennusta ehkäisevinä aineina, aiheuttamatta kuitenkaan sivuvaikutuksia kuten janon tunnetta, ummetusta, sydämen tiheälyönti-syyttä, parkinsonismia, ja/tai pitkällisiä liikuntahäiriöitä, joita ilmenee tavanomaisten keskushermostoa kontrolloivien aineiden yhteydessä.
Hakemuksen selitysosassa termi "alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia" tarkoittaa suoraketjuista tai haarautunutta alkyyliryhmää, jossa on 1 - 6 hiiliatomia ja esimerkkejä ovat metyyliryhmä, etyyliryhmä, propyyliryhmä, isopropyyliryhmä, butyyliryhmä, isobutyyliryhmä, tert-butyyliryhmä, sek-butyyli-ryhmä, pentyyliryhmä, heksyyliryhmä ja näiden kaltaiset ryhmät.
Termi "alkenyyliryhmä, jossa on 2 - 4 hiiliatomia" tarkoittaa suoraketjuista tai haarautunutta alkenyyliryhmää, jossa 6 70704 on 2 - 4 hiiliatomia ja esimerkkejä ovat vinyyliryhmä, allyyli-ryhmä, 2-butenyyliryhmä, 1-metyyliallyyliryhmä ja näiden kaltaiset ryhmät. Termin "alkynyyliryhmä, jossa on 2 - 4 hiiliatomia" esimerkkejä ovat etynyyliryhmä, 2-propynyyliryhmä, 2-butynyyli-ryhmä, l-metyyli-2-propynyyliryhmä ja näiden kaltaiset ryhmät. Termi “fenyylialkyyliryhmä, jonka alkyleeniryhmässä on 1 - 4 hiiliatomia" tarkoittaa fenyylialkyyliryhmää, jonka muodostavat fenyyliryhmä ja suoraketjuinen tai haarautunut alkyleeniryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia ja esimerkkeinä tästä ovat bentsyyli, 2-fenyylietyyliryhmä, 1-fenyylietyyliryhmä, 3-fenyylipropyyliryh-mä, 4-fenyylibutyyliryhmä, 1,l-dimetyyli-2-fenyylietyyliryhmä ja näiden kaltaiset ryhmät. Termi "alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia" tarkoittaa suoraketjuista tai haarautunutta alkyyli-ryhmää, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, ja esimerkkejä siitä ovat metyyliryhmä, etyyliryhmä, propyyliryhmä, isopropyyliryhmä, butyyliryhmä, isobutyyliryhmä, tert-butyyliryhmä ja näiden kaltaiset ryhmät. Termin "halogeeniatomi" esimerkkejä ovat fluoriatomi, klooriatomi, bromiatomi ja jodiatomi. Termi "alkanoyylioksiryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia" tarkoittaa suoraketjuista tai haarautunutta alkanoyylioksiryhmää, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, ja esimerkkejä näistä ovat formyylioksiryhmä, asetyylioksiryhmä, propionyylioksiryhmä, butyryylioksiryhmä ja näiden kaltaiset ryhmät. Termi "C^g-sykloalkyyliryhmä" tarkoittaa sykloalkyyliryh-mää, jossa on 3 - 6 hiiliatomia ja esimerkkejä tästä ovat syklo-propyyliryhmä, syklopentyyliryhmä, sykloheksyyliryhmä ja näiden kaltaiset ryhmät. Termi "C^_^-alkoksiryhmä" tarkoittaa suoraket-juista tai haarautunutta alkoksiryhmää, jossa on 1 - 4 hiiliatomia ja esimerkkejä tästä ovat metoksiryhmä, etoksiryhmä, propoksi-ryhmä, isopropoksiryhmä, butoksiryhmä, isobutoksiryhmä, tert-butoksiryhmä ja näiden kaltaiset ryhmät.
Konkreettisina esimerkkeinä fenyyliryhmästä, jossa voi olla substituenttina 1-3 ryhmää, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat halogeeniatomit, C^_4~alkyyliryhmät ja C^_4~ alkoksiryhmät, ovat fenyyliryhmä, 2-metoksifenyyliryhmä, 4-metoksifenyyliryhmä, 3-metoksifenyyliryhmä, 2-etoksifenyyliryhmä, 4-butoksifenyyliryhmä, 3,4-dimetoksifenyyliryhmä, 3,4,5-tri-metoksifenyyliryhmä, 3-isopropoksifenyyliryhmä, 2-metyylifenyyli- 70704 ryhmä, 3-metyylifenyyliryhmä, 4-metyylifenyyliryhmä, 2-etyyli-fenyyliryhmä, 4-butyylifenyyliryhmä, 3,4-dietyylifenyyliryhmä, 3,4,5-trimetyylifenyyliryhmä, 2-kloorifenyyliryhmä, 3-bromi-fenyyliryhmä, 4-fluorifenyyliryhmä, 3-kloorifenyyliryhmä, 4-kloorifenyyliryhmä, 2-fluorifenyyliryhmä, 3,4-dikloorifenyyli-ryhmä, 3,4,5-trikloorifenyyliryhmä, 4-kloori-3-metyylifenyyli-ryhmä, 2-metoksi-3-kloorifenyyliryhmä, 4-bromifenyyliryhmä, 2-bromifenyyliryhmä, 4-jodifenyyliryhmä ja näiden kaltaiset ryhmät.
Termi "C^_^-alkanoyyliryhmä" tarkoittaa suoraketjuista tai haarautunutta alkanoyyliryhmää, jossa on 1 - 4 hiiliatomia ja esimerkkejä tästä ovat formyyliryhmä, asetyyliryhmä, propionyyli-ryhmä, butyryyliryhmä, isobutyryyliryhmä ja näiden kaltaiset ryhmät .
Konkreettisina esimerkkeinä C^_4~alkyyliryhmästä, jossa voi olla substituenttina fenyyliryhmä tai C^_^-alkanoyylioksi-ryhmä, ovat asetyylioksimetyyliryhmä, 2-asetyylioksietyyliryhmä, 2- propionyylioksietyyliryhmä, 3-asetyylioksipropyyliryhmä, 4-butyryylioksibutyyliryhmä, 2-asetyylioksipropyyliryhmä, bentsyy-liryhmä, 2-fenyylietyyliryhmä, 1-fenyylietyyliryhmä, 3-fenyyli-propyyliryhmä, 4-fenyylibutyyliryhmä, 1,l-dimetyyli-2-fenyyli-etyyliryhmä ja näiden kaltaiset ryhmät. Alla on lueteltu edustavia esimerkkejä tämän keksinnön mukaisesti suojattavaksi vaadittavista yhdisteistä. Kyseisten yhdisteiden yhteydessä mainituilla 3,4-dehydroyhdisteillä tarkoitetaan, että karbostyriilirungon 3- ja 4-asemien välinen hiili-hiili-sidos on kaksoissidos. Esimerkiksi "5-£2-hydroksi-3-(4-fenyylipiperatsinyyli)propoksi7-3,4-dihydrokarbostyriili ja 5-/f2-hydroksi-3- (4-fenyylipiperatsinyyli) -propoksi/karbostyriili esitetään muodossa "5-.£2-hydroksi-3- (4-fenyylipiperatsinyyli) propoksi.7~3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste".
6- £2-hydroksi-3-(4-fenyylipiperatsinyyli)propoksi7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 7- ,T2-hydroksi-3-(4-fenyylipiperatsinyyli)propoksi7~3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 6-£3-hydroksi-3-(4-fenyylipiperatsinyyli)propoksi7~3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste ____ -. T! 8 70704 7-£4-hydroksi-5- (4-f enyylipiperatsinyyli) pentyylioksi/- 3.4- dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste l-metyyli-5-ZT2-hydroksi-3- (4-fenyylipiperatsinyyli)propok-si7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste l-etyyli-G-Z^-hydroksi-S-(4-fenyylipiperatsinyyli)propok-si7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste l-metyyli-7-Z^“hydroksi-3-(4-fenyylipiperatsinyyli)-propoksi7~3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste l-metyyli-8-/!2-hydroksi-3- (4-fenyylipiperatsinyyli) propok-si7~3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 1-(3-metyylibutyyli)-5-£2-hydroksi-3-(4-fenyylipiperatsinyy li) propoksl7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste l-heksyyli-6-£2-hydroksi-3-(4-fenyylipiperatsinyyli)propok-si7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste l-allyyli-5-72-hydroksi-3-(4-fenyylipiperatsinyyli)propok-si7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 1- (2-butenyyli) -6-Zj2-hydroksi-3- (4-fenyylipiperatsinyyli) -propoksi7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste l-allyyli-7-Z.’2-hydroksi-3- (4-fenyylipiperatsinyyli) propok-si7~3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste l-bentsyyli-5-£2-hydroksi-3-(4-fenyylipiperatsinyyli)-propoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 1-(3-fenyylipropyyli)-5-i2-hydroksi-3-£3- (4-metyylifenyyli)-piperatsinyyli/propoksil-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 1- (4-fenyylibutyyli) -6~72!-hydroksi-3- (4-fenyylipiperatsinyyli) propoksi7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste.
l-bentsyyli-7-£2-hydroksi-3-(4-fenyylipiperatsinyyli)-propoksI7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste l-bentsyyli-8-7_2-hydroksi-3- (4-fenyylipiperatsinyyli) -propoksL7~3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste l-metyyli-5-bromi-6-£2-hydroksi-3-(4-fenyylipiperatsinyyli)-propoksi7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 6-fluori-7-Zi~hydroksi-3-(4-fenyylipiperatsinyyli)propoksij- 3.4- dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste l-bentsyyli-5-kloori-8-ZT2-hydroksi-3- (4-f enyylipiperatsinyyli )propoksi7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 9 70704 6,8-dikloori-5-/C2-hydroksi-3- (4-fenyylipiperatsinyyli) -propoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 6-kloori-8-bromi-7-Z"2-hydroksi- 3- (4-fenyylipiperatsinyyli) -propoksi7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste l-metyyli-5,6-dibromi-8-£2-hydroksi-3-(4-fenyylipiperatsinyyli) propoksi7~3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste l-metyyli-S-^-hydroksi-S-Z^-(2-kloorifenyyli)piperatsinyy-li7propoksi} -3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 6- (2-hydroksi-3-/.'4- (3-bromifenyyli) piperatsinyyljjpropok-sij-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste r 7- ^2-hydroksi-3-/T4 - (4-fluori fenyyli) pi perät sinyylij propok-sij-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 5- { 2-hydroksi-3-/.'4- (2-me tyyli fenyyli) piperatsinyyli7-propoksi}-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste l-bentsyyli-6-[ 2-hydroksi-3-/T4- (3-me tyyli fenyyli) piperatsinyy-li7propoksii;-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste l-metyyli-5-(2-hydroksi-3-/~4- (4-etyylifenyyli) piperatsinyy-li_7propoksij-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 6- { 2-hydroksi-3-/_‘4- (2-propyylifenyyli) piperatsinyyli7-propoksij-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 5- ^2-hydroksi-3-ZT4- (2-metoksifenyyli) piperatsinyylij propok-sij-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste l-metyyli-6-^2-hydroksi-3-/T4- (3-metoksifenyyli) piperatsinyy-li7propoksi^-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 7- [2-hydroksi-3-£4-(4-metoksifenyyli)piperatsinyylijpropok-sij-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 6- £ 2-hydroksi-3-7T4- (2-etoksifenyyli) piperatsinyyli7propok-sij-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 8- kloori-5- / 2-hydroksi-3~Z_"4- (4-kloorifenyyli) piperatsinyy-li7propoksij-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste l-metyyli-6-kloori-7-| 2-hydroksi-3-£4-(4-kloorifenyyli)-piperatsinyyli7propoksi^-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste l-allyyli-6-kloori-7-£ 2-hydroksi-3-Z~4- (4-metoksifenyyli) -piperatsinyyli7propoksi\-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 6-kloori-5-[2-hydroksi-3-ZT4- (4-metyylifenyyli) piperatsinyy- 10 70704 li_7propoksi|-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 6,8-dibromi-5-£ 2-hydroksi-3-74- (4-metyylifenyyli) -piperatsinyyll7propoksif-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 5-(4-fenyylipiperatsinyylimetoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 5-72- (4-fenyylipiperatsinyyli) etoksi7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 1-C2-(4-fenyylipiperatsinyyli)etoksi7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 8-£2-(4-fenyylipiperatsinyyli)etoksi7~3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 5- 73-(4-fenyylipiperatsinyyli)propoksi7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 7-73-(4-fenyylipiperatsinyyli)propoksiJ-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 6- 77-(4-fenyylipiperatsinyyli)heptyylioksi7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 5- 74-(4-fenyylipiperatsinyyli)propoksi7~3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 7- 74- (4-fenyylipiperatsinyyli) butoksi_7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 6- 75”(4-fenyylipiperatsinyyli)pentyylioksi7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 8- 75-(4-fenyylipiperatsinyyli)pentyylioksi7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 7- 76"(4-fenyylipiperatsinyyli)heksyylioksij-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste l-metyyli-5-72-(4-fenyylipiperatsinyyli)etoksi7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste l-metyyli-6-73-(4-fenyylipiperatsinyyli)propoksi7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste l-metyyli-7-73-(4-fenyylipiperatsinyyli)propoksi7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste l-heksyyli-6-73-(4-fenyylipiperatsinyyli)propoksi7~3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste l-allyyli-5-73-(4-fenyylipiperatsinyyli)propoksi7-3,4- 11 70704 dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste l-allyyli-6-/3- (4-fenyylipiperatsinyyli) propoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 1- (1-metyyliallyyli) — 7 — ΖΓ3— (4-fenyylipiperatsinyyli) propok-si.7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 1-(2-propynyyli)-7-/3-(4-fenyylipiperatsinyyli)propoksij- 3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 1-bentsyy1Ϊ-5-/2-(4-fenyylipiperatsinyyli)etoksl7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 1- (2-fenyylietyyli)-6-£3-(4-fenyylipiperatsinyyli)propok-si7~3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 1-(4-fenyylibutyyli)-5-/3-(4-fenyylipiperatsinyyli)propok-si7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste l-bentsyyli-7-/3-(4-fenyylipiperatsinyyli)propoksi7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 5-[3-/4-(2-metoksifenyyli)piperatsinyyli7propoksij-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 5- £3-/4- (3-metyylifenyyli)piperatsinyyli7propoksif - 3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 6- [3-/4-(4-metyylifenyyli)piperatsinyyli7propoksij-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 7- { 2-/4- (4-propyylifenyyli) piperatsinyyli.7etoksij -3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 5- {3-/4-(4-kloorifenyyli)piperatsinyyli7propoksi^-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 6- )3-/4-(4-bromifenyyli)piperatsinyyli7propoksij-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 7- ^2-/4-(2-kloorifenyyli)piperatsinyyli/etoksij-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste l-metyyli-5-{ 3-/4-(4-kloorifenyyli)piperatsinyyli/propok-si^-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste l-bentsyyli-6-^2-/4- (2-bromifenyyli) piperatsinyyli_7etok-si|-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste l-allyyli-7-[4-/4-(4-bromifenyyli)piperatsinyyli7butok-sij-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste l-metyyli-6- {3-/4- (4-metyylifenyyli) piperatsinyyli/propok-sij-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 70704 l-bentsyyli-5-{.3-/"4- (2-metyylifenyyli)piperatsinyyliZ-propoksij -3 , 4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste l-metyyli-7-^ 3-/*4- (4-metoksifenyyli) piperatsinyylijpropok-sij-3, 4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 1-bentsyyli-5-{3-/~4-(4-metoksifenyyli)piperatsinyyll?-propoksit-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 8-bromi-5-/.3- (4-fenyylipiperatsinyyli) propoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste l-metyyli-5-bromi-6-/2- (4-fenyylipiperatsinyyli) etoksi7~ 3.4- dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 6-fluori-7-/3-(4-fenyylipiperatsinyyli)propoksi7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 6-kloor 1-5-/^- (4-fenyylipiperatsinyyli) etoksi.7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 6-kloori-5-{4-/~4- (4-metyylifenyyli) piperatsinyyli/butok-sij-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste l-allyyli-6-kloori-7-^ 2-/~4- (4-metoksifenyyli) piperatsinyy-li7etoksij-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 6,8-dikloori-5-/~2- (4-fenyylipiperatsinyyli) etoksi7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 6- kloori-8-bromi-7-/3-(4-fenyylipiperatsinyyli)propoksi/- 3.4- dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste l-metyyli-5,6-dibromi-8-/2-(4-fenyylipiperatsinyyli)etok-si7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 8-kloori-5-£3-/~4- (4-kloorifenyyli)piperatsinyyli7propok- sij-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste l-metyyli-6-kloori-7-^ 2-/^-(4-kloorifenyyli)piperatsinyy-li/etoksiJ-S,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste l-bentsyyli-6,8-dikloori-5-) 2-/~4- (2-bromifenyyli) -piperatsinyyli7etoksij-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 7- ^3-/4- (2-metoksifenyyli) piperatsinyyli/propoksij -3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 7-^3-£4-(3-metoksifenyyli)piperatsinyyli7propoksij-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste r , 7-^3-/74- (4-metoksifenyyli) piperatsinyyli7propoksij -3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 13 70704 7-^3-/74- (2-etoksifenyyli) piperatsinyyli7propoksi^ -3,4-di-hydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 1-metyyli-7-[ 3—Z~4— (2-raetoksifenyyli) piperatsinyylijpropok-si]-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste l-allyyli-7-£ 3-/~4- (2-metoksifenyyli) piperatsinyyli7propok-sij-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste l-bentsyyli-7-|3-/~4- (2-metoksifenyyli) piperatsinyyli7propok-si}-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 1-(2-propinyyli)-7-)3-£4-(2-metoksifenyyli)piperatsinyy-lUpropoksi}-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 7 — ^3—/74 — (3,4-dimetoksifenyyli) piperatsinyyli7propoksi[ -3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 7-) 3-Z.4- (3,4,5-trimetoksifenyyli) piperatsinyyli_7propoksij - 3.4- dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 5-^3-/74- (3,4-dimetoksifenyyli) piperatsinyyli?propoksij - 3.4- dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste l-metyyli-7-^3-/74- (3,4-dimetoksifenyyli) piperatsinyyli7-propoksi^-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste l-bentsyyli-7-[3-£4-(3,4-dikloorifenyyli)piperatsinyyli7~ propoksij-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste r ,· 7-) 3-/~4- (3,4-dimetyylifenyyli) piperatsinyyli.7propoksij - 3.4- dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 5-/."2-metyyli-3- (4-fenyylipiperatsinyyli) propoksi7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 7-/2-metyyli-3- (4-fenyylipiperatsinyyli)propoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 4-metyyli-6-/3- (4-fenyylipiperatsinyyli) propoksi.7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 7-/~4-metyyli-5- (4-fenyylipiperatsinyyli) pentyylioksi?-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 7-£2-etyyli-3- (4-fenyylipiperatsinyyli) propoksi_7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 1-metyyli-7-/.2-metyyli-3- (4-fenyylipiperatsinyyli) propok-si7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 1-ben t syy li-7-/2-metyyli-3- (4-fenyylipiperatsinyyli) propok-si7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste l-allyyli-7-/~2-metyyli-3- (4-fenyylipiperatsinyyli) propok- 70704 si7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 1- (2-propynyyli) -7-/’2-metyyli-3- (4-fenyylipiperatsinyyli)-propoksi7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 6-kloori-5-7.2-metyyli-3-(4-fenyylipiperatsinyyli)propok-si7~3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 6- kloori-8-bromi-7-/'2-metyyli-3- (4-fenyylipiperatsinyyli) -propoksiJ-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 7- {2-metyyli-3-£4- (2-metoksifenyyli) piperatsinyylij'propok-sij-3 , 4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste l-bentsyyli-5-[ 2-metyyli-4-Z!4- (4-metyylifenyyli)piperatsinyy-li?butoksiJ-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 7--^2-metyyli-3-/4- (3,4-dimetoksifenyyli) piperatsinyyli7 -propoksij-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 7-/2-metyyli-3-(3-metyyli-4-fenyylipiperatsinyyli)propok-si7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 5- Z"2-asetyylioksi-3- (4-fenyylipiperatsinyyli) propoksij - 3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste l-metyyli-6-ZJ-propionyylioksi-3-(4-fenyylipiperatsinyyli) propoksi7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 7-£ 2-asetyylioksi-3-ZT4- (2-metoksifenyyli) piperatsinyyli7- 7 propoksij-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 7- iJ-asetyylioksi-5-7^-(4-metyylifenyyli)piperatsinyylij-pentyylioksij-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 1-bentsyyli-^ 2-asetyylioksi-3-£4- (4-kloorifenyyli) -piperatsinyyli7propoksij-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste l-allyyli-8-£2-asetyylioksi-3-(4-fenyylipiperatsinyyli)-propoksi7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 6- kloori-5-£2-asetyylioksi-3-(4-fenyylipiperatsinyyli)-propoksi.7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste l-etyyli-7-£2-asetyylioksi-3-(4-fenyylipiperatsinyyli)-propoksi7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 1- (2-propionyyli) -7~7^2-asetyylioksi-3- (4-fenyylipiperatsinyyli) propoksiJ-3, 4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 7- £ 2-isobutyryylioksi-3-Z’4- (2-metoksifenyyli)piperatsinyy-ljjpropoksij-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 70704 4-/T2-asetyylioksi-3- (4-fenyylipiperatsinyyli) propoksi7~ 3.4- dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 4-metyyli-7-Z_~2-asetyylioksi-3-(4-fenyylipiperatsinyyli)-propoksi7~3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 4-fenyyli-7-/2-asetyylioksi-3-(4-fenyylipiperatsinyyli)-propoksi7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste b-Cl-(3,4,5-trimetoksibentsoyylioksi)-3-(4-fenyylipiperatsinyyli) propoksi7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste l-bentsyyli-6-£2-(3,4,5-trimetoksibentsoyylioksi-3-(4-fenyylipiperatsinyyli)propoksi7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3.4- dehydroyhdiste 7-£2-(3,4,5-trimetoksibentsoyylioksi)-3-(4-fenyylipiperatsinyyli) propoksi7~3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 1-metyyli-Ί-[2-(3,4,5-trimetoksibentsoyylioksi)-3-(4-fenyylipiperatsinyyli)propoksi7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3.4- dehydroyhdiste 7-)2-(3,4,5-trimetoksibentsoyylioksi) -3-/~4- (2-metoksi-fenyyli)piperatsinyyli7propoksij-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3.4- dehydroyhdiste 1-bentsyyli-7-^2-(3,4,5-trimetoksibentsoyylioksi)-3-(4-fenyylipiperatsinyyli)propoksi7~3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3.4- dehydroyhdiste 4-metyyli-7-Z2-(3,4,5-trimetoksibentsoyylioksi)-3-(4-fenyylipiperatsinyyli)propoksi7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3.4- dehydroyhdiste 4-fenyyli-8-/"2- (3,4,5-trimetoksibentsoyylioksi) -3-(4-fenyylipiperatsinyyli)propoksi7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3.4- dehydroyhdiste l-allyyli-6-kloori-7-l2-(3,4,5-trimetoksibentsoyylioksi)- 3-/Γ4- (3,4-dimetoksifenyyli) piperatsinyyli7propoksij -3,4-dihydro-karbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 7-£2-hydroksi-3-(3-metyyli-4-fenyylipiperatsinyyli)propok-si7~3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 7-/G-(3-metyyli-4-fenyylipiperatsinyyli)propoksi7~3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 16 7 0704 7- [3-/3-metyyli-4- (4-kloorifenyyli) piperatsinyyll7propok-si$-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 7-/3-(3-metyyli-4-fenyylipiperatsinyyli)propoksl7_3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 7- ^3-/3-metyyli-4-(2-raetoksifenyyli)piperatsinyyli/propok-si^-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 8- /3-(3-etyyli-4-fenyylipiperatsinyyli)propoksi7-3,4-di-hydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 4-/3- (3-metyyli-4-fenyylipiperatsinyyli) propoksiT7-3,4-di-hydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 1 -metyyli-/.3- (3-metyyli-4-fenyylipiperatsinyyli) propoksi7- 3.4- dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste l-bentsyyli-/3-(2-metyyli-4-fenyylipiperatsinyyli)propok-si/-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 4-metyyli-7-/.3- (4-fenyylipiperatsinyyli) propoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 4-fenyyli-7-[3-/.‘4- (2-metoksif enyyli) piperatsinyyli_7propok-sij-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 4-/3-(4-fenyylipiperatsinyyli)propoksi7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 4- etyyli-7-7 3-/~4- (2-metoksifenyyli)piperatsinyyli7propok-sil-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 1,4-dimetyyli-7-/3- (4-fenyylipiperatsinyyli) propoksi_7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste l-bentsyyli-4-fenyyli-7-^3-/4-(2-kloorifenyyli)piperatsinyy-117propoksij-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 5- /3-hydroksi-3- (4-sykloheksyylipiperatsinyyli) propoksi7- 3.4- dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 6- /3-asetyylioksi-3-(4-sykloheptyylipiperatsinyyli)propok-si/-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 7- /3-(4-sykloheksyylipiperatsinyyli)propoksiJ-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 4-/3-(4-sykloheksyylipiperatsinyyli)propoksi7_3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste l-metyyli-7-/3- (4-sykloheksyylipiperatsinyyli) propoksi/- 3.4- dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste l-bentsyyli-7-/2-metyyli-3-(4-sykloheksyylipiperatsinyy- 17 70704 li) propoksi.7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 5-/3-( 4-sykloheksyylipiperatsinyyli) propoksi7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 4-metyyli-7-/3-(4-sykloheksyylipiperatsinyyli)propoksi7- 3.4- dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 4- fenyyli-6-/~2-metyyli-3- (4-sykloheksyylipiperatsinyyli) -propoksl/-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 1-(2-propinyyli)-7-/4-(4-sykloheksyylipiperatsinyyli)-butoksl7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 6.8- dikloori-5-/3-(4-sykloheksyylipiperatsinyyli)propok-siJ7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 5- /.2-8setyylioksi-3- (4-bentsyylipiperatsinyyli) propoksi?- 3.4- dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 6- /'2-hydroksi-3- (4-bentsyylipiperatsinyyli) propoksi7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 7- /3-(4-bentsyylipiperatsinyyli)propoksi7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 4-/3- (4-bentsyylipiperatsinyyli) propoksi.7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 6- /3-(4-bentsyylipiperatsinyyli)propoksi7~3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste l-metyyli-7-/2-metyyli-3-(4-bentsyylipiperatsinyyli)-propoksi7~3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste l-bentsyyli-7-/3-(4-bentsyylipiperatsinyyli)propoksl?- 3.4- dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 4-metyyli-7-/3- (4-bentsyylipiperatsinyyli) propoksi.7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 4-fenyyli-7-/3-(4-bentsyylipiperatsinyyli)propoksi7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste l-allyyli-6-/4-(4-bentsyylipiperatsinyyli)butoksi7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 1-(2-propinyyli)-8-/2-(4-bentsyylipiperatsinyyli)etoksi7~ 3.4- dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 6.8- dikloori-5-/3-(4-bentsyylipiperatsinyyli)propoksi7- 3.4- dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 7- /2-asetyylioksi-3-(4-bentsyylipiperatsinyyli)propoks£7- 3.4- dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste ____ - ir 18 70704 7-{j-/3- (1-fenyylietyyli)piperatsinyylijpropoksij -3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 7-(3-/74- (4-fenyylibutyyli) piperatsinyylijpropoksij -3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 5-/ 2-hydroksi-3-/74- (2-asetyylioksietyyli)piperatsinyylij-propoksij-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 7- (3-/74- (2-asetyylioksietyyli) piperatsinyylijpropoksij - 3.4- dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 8- i2-metyyli-3-/3-(2-asetyylioksietyyli)piperatsinyyli7-propoksij-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 4-( 3-/74- (2-asetyylioksietyyli) piperatsinyylijpropoksiJ- 3.4- dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 7-(3-/3- (4-bytyryylioksibutyyli) piperatsinyyli7propoksij: - 3.4- dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste r l-metyyli-7-(3-/3-(2-asetyylioksietyyli)piperatsinyylij-propoksi\-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 4- fenyyli-7-^3-/74- (2-asetyylioksietyyli) piperatsinyyliJ-propoksi]-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 7- (2-hydroks 1-3-/.4- (2-asetyylioksietyyli) piperatsinyyli/-propoksi^-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 5- {2-asetyylioksi-3-/3- (2-hydroksietyyli) piperatsinyyli?-propoksij-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 7-^3-/4- (2-hydroksietyyli) piperatsinyylijpropoksij -3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 7-^3-/3-(4-hydroksibutyyli)piperatsinyyli7propoksij-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 7-^3-/3-(1-hydroksietyyli)piperatsinyyli7propoksij-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 4-^2-/3-(2-hydroksietyyli)piperatsinyylijpropoksij-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 4- metyyli-7-j3-/74- (2-hydroksietyyli) piperatsinyylijpropoksij -3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 7—j 2-hydroksi-3-/3-(2-hydroksietyyli)piperatsinyyli7-propoksij-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 5- /3-(4-bentsoyylipiperatsinyyli)propoksiJ-3,4-dihydro-karbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 7-/2-asetyylioksi-3-(4-bentsoyylipiperatsinyyli)propoksiJ- 7 0704 3.4- dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 7- 73-(4-bentsoyylipiperatsinyyli)propoksi7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 8— ΖΓ3— (4-bentsoyylipiperatsinyyli)propoksi7~3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste l-metyyli-7-73- (4-bentsoyylipiperatsinyyli) propoksi7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 4- fenyyli-7-7_3- (4-bentsoyylipiperatsinyyli) propoksi7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 1-(2-propynyyli)-5-Cl-(4-bentsoyylipiperatsinyyli)etoksl/- 3.4- dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 6- kloori-5~7"4- ( 4-bentsoyylipiperatsinyyli) butoksl’/-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 5- 7.3- (4-asetyylipiperatsinyyli) propoksi7~3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 7- 73- (4-asetyylipiperatsinyyli) propoksi7~3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 8- £2-asetyylioksi-3- (4-asetyylipiperatsinyyli) propoksi7- 3.4- dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste l-bentsyyli-7-73-(4-asetyylipiperatsinyyli)propoksi7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 4-metyyli-7-£3-(4-asetyylipiperatsinyyli)propoksi7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 4- 73-(4-asetyylipiperatsinyyli)propoksf7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 7- 7.3- (4-butyryylipiperatsinyyli) propoksi7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste l-metyyli-7'4- (4-propionyylipiperatsinyyli) butoksi7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 8- bromi-5-£3-(4-asetyylipiperatsinyyli)propoksi7-3 ,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 7-73-(4-fenyyliheksahydro-l,4-diatsepin-l-yyli)propoksi/7- 3.4- dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 6- 73- (4-fenyyliheksahydro-l, 4-diatsepin-l-yyli) propoksi.7- 3.4- dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 5- 73-(4-fenyyliheksahydro-l,4-diatsepin-l-yyli)propoksi7- 3.4- dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste _____ -. ττ^ 20 7 0 7 0 4 4- /“4- (4-fenyyliheksahydro-l, 4-diatsepin-l-yyli) butoksi7- 3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 7-| 3-/~4- (2-metoksifenyyli) heksahydro-1,4-diatsepin-l-yyli^7propoksij -3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 6- {2-£4-(4-kloorifenyyli)heksahydro-1,4-diatsepin-l-yyli7-etoksi]-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 1-C3-(4-bentsyyliheksahydro-l, 4-diatsepin-l-yyli)propok-si7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 7- £2-hydroksi-3-(4-fenyyliheksahydro-l,4-diatsepin-l-yyli) propoksi7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 5- Z"2-metyyli-4- (4-fenyyliheksahydro-l, 4-diatsepin-l-yyli) -propoksi7~3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste l-metyyli-7-Z_3- (4-fenyyliheksahydro-l, 4-diatsepin-l-yyli) -propoksl7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste l-bentsyyli-7-Z3-(4-fenyyliheksahydro-l,4-diatsepin-l-yyli) propoksi7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 4-fenyyli-7-£3- (4-fenyyliheksahydro-l, 4-diatsepin-l-yyli) -propoksi7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 8- kloori-5-£3~(4-fenyyliheksahydro-l,4-diatsepin-l-yyli)-propoksi7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 7- {2-hydroksi-3-Z^“(4-kloorifenyyli)piperatsinyyljjpropok-si] -3 , 4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 6- kloori-7-|2-hydroksi-3-Z."4- (2-metoksifenyyli) piperatsinyy-li7propoksi(-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 4- metyyli-7-Z^2-hydroksi-3- (4-fenyylipiperatsinyyli) propok-si7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 6- £ 3-/7J- (2-metoksifenyyli) piperatsinyy li7propoksij -3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste l-metyyli-5-£3-(4-fenyylipiperatsinyyli)propoksi7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 5- [2-Z3-(4-metyylifenyyli)piperatsinyyli7etoksiJ-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 8- £3-£4- (2-metoksifenyyli) piperatsinyyli7propoksij -3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 7- [3-£4-(4-metyylifenyyli)piperatsinyyli7propoksij-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 5-^ 3-ZI4- (2-etoksifenyyli) piperatsinyylijpropoksij -3,4- 21 7 C 7 O 4 dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 6-kloori-7-^3-(4-fenyylipiperatsinyyli)propoksi7-3,4-di-hydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 6- bromi-7-£3-(4-fenyylipiperatsinyyli)propoksi7-3,4-di-hydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 7- [3-£4-(2-kloorifenyyli)piperatsinyyliJpropoksi $-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 7-} 3-PL- (3-kloorifenyyli) piperatsinyyli7propoksij -3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 7~i 3-Z"4- (4-kloorifenyyli) piperatsinyyliJpropoksi] -3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste l-allyyli-7-£3”(4-fenyylipiperatsinyyli)propoksi7~3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste l-heksyyli-7-£3-(4-fenyylipiperatsinyyli)propoksi7-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste l-bentsyyli-5-£3-(4-fenyylipiperatsinyyli)propoksi7~3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 7-[3-Z4-(3-fluorifenyyli)piperatsinyyli7propoksij-3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 5-|3-£4- (2-f luorifenyyli) piperatsinyyljjpropoksij -3,4-di-hydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 7-'[3-ZH- (2-fluorifenyyli) piperatsinyyli7propoksi] -3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 5-[ 3-/Γ4- (3-f luorifenyyli) piperatsinyyli7propoksij-3,4-di-hydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste 5-[ 3-/Γ4- (3,4,5-trimetoksifenyyli) piperatsinyyli7propoksiJ - 3,4-dihydrokarbostyriili ja sen 3,4-dehydroyhdiste.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan Ia mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) yhdisteen, jonka yleiskaava on 70 70 4 R6 l 1 0(CH2)tCH(CH2)mXx \ R2 ' || ] (2) oon l1 1 2 jossa R , R , X, t , m, n ja karbostyriilirungon 3- ja 4-asemissa oleva hiili-hiili-sidos ovat kaikki samoja kuin edellä on määritelty; R^ on vetyatomi, hydroksiryhmä tai alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia; on halogeeniatomi, mesityylioksiryhmä tai tosyylioksiryhmä, ja kun m on 1, voivat X^ ja R^ muodostaa epoksi-ryhmän, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jonka yleiskaava on /(CH2)Q\ HN^ | ^N-R5 (3) ΊΓ 4 5 ]ossa R , R ]a Q ovat kaikki samoja kuin edellä on määritelty; ja sivuketjun, jonka kaava on f6 /<CH2>Q\ -0(CH,)iCH(CH,) N N-R5 2 2 m substituoitu asema on mikä tahansa 4-, 5-, 6-, 7- tai 8-asema, b) yhdisteen, jonka yleiskaava on 23 70704 if i <ΐ(» ,X,n il 1 2 jossa R , R , X ja n ovat kaikki samoja kuin edellä on määritelty, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jonka yleiskaava on - f /'CH2»Q\ , XÖ (CH0)? CH(CH0) N N-Ra (15) z o z m ^__^ jossa R4, R^, R^, i , m ja Q ovat kaikki samoja kuin edellä on määritelty; X^ on halogeeniatomi, mesityylioksiryhmä tai tosyyli-oksiryhmä, ja kunnon 1, voivat X ja Rb muodostaa epoksiryhmän, c) yhdisteen, jonka yleiskaava on R6 0(CH_)i CH (CH~) NH0 \ 2 ^ 2 m 2
\ R
N A.
li 12 6? jossa R , R , R , X, t , m ja n ovat kaikki samoja kuin edellä on määritelty, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jonka yleiskaava on χ1°-(™2'θ\ \>-R13 <26) 1 10-A — 24 70704 jossa Q on sama kuin edellä on määritelty, ja on halogeeni- 13 atomi, mesityylioksiryhmä tai tosyylioksiryhmä, R on syklo-alkyyliryhmä, jossa on 3 - 6 hiiliatomia, fenyyliryhmä, jossa voi olla substituentteina 1-3 halogeeniatomia, alkyyliryhmää, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, ja alkoksiryhmää, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, tai alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia ja jossa voi olla substituenttina hydroksyyliryhmä, fenyyliryhmä tai alkanoyylioksiryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia; A on etyleeni-ryhmä, jossa voi olla substituenttina alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, d) yhdisteen, jonka yleiskaava on f ^<CH2>Q\
0(CH2)tCH(CH2)mN NH
\ R2 ^--1
Xr-" R4 rX" (i6> U 'I 1 \ N '\j ‘ R1 jossa R·*", R2, R4, R6, X, l, m, n, Q ja karbostyriilirungon 3- ja 4-asemissa oleva hiili-hiili-sidos ovat kaikki samoja kuin edellä on määritelty, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jonka yleiskaava on R10X7 (17) jossa R^ on alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia ja jossa voi olla substituenttina fenyyliryhmä tai alkanoyylioksiryhmä ja X7 on halogeeniatomi, e) yhdisteen, jonka yleiskaava on 25 7 0 7 0 4 ?‘ ,Jch2\
OICH^CHICH ) N NH
\ \ R2 R4 \ f (16) \ N /·\ο o6n s1 jossa R^ , R2, R4 , R^ , X, t , m, n, Q ja karbostyriilirungon 3- ja 4-asemissa oleva hiili-hiili-sidos ovat kaikki samoja kuin edellä on määritelty, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jonka kaava on R1;LX8 tai (Rn)20 (18) (19) joissa R^1 on alkanoyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia tai g bentsoyyliryhmä ja X on halogeeniatomi, f) yhdisteen, jonka yleiskaava on R6 /<CH2>Q\
0(CHo)( CH(CH,) N , NH
\ 4 1· Z m \_I yf \ 2 R4 \ I (16) N-\ <χ.η I, o jossa R1, R2, R4, R6, X, ί , m, n ja Q ovat kaikki samoja kuin edellä on määritelty, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jonka yleiskaava on _________ - Tl 26 7 0 7 0 4 ^(r1\ .•-q^ 12 jossa R on halogeeniatomi, alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia tai alkoksiryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, q on 0 tai 9 kokonaisluku 1 tai 2, ja X on halogeeniatomi, g) yhdisteen, jonka yleinen kaava on
R6 <CH9) -OH
I 2 ® 0(CH0)» CH(CH„) N \ j ''Ά-ΟΗ
\ R
(21) y-Λ <K i' jossa R^, R^, R®, X, t , m, n, Q, A ja karbostyriilirungon 3- ja 4-asemissa oleva hiili-hiili-sidos ja sivuketjun substituoitu asema ovat kaikki samoja kuin edellä on määritelty, annetaan reagoida halogenointi- tai sulfonointiaineen kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka yleiskaava on R6 I 9' | <CH2) -X* 0(CH2)^CH(CH2) N ^ \ \a-X9' \ |2 (22) <*>„ R1 2? 707 0 4 X 2 6 ) jossa R , R , R , X, 't, m, n, Q ja A ovat kaikki samoja kuin 9 1 edellä on määritelty, X on halogeeniatomi, mesityylioksiryhmä tai tosyylioksiryhmä, minkä jälkeen näin saadun yleisen kaavan 22 mukaisen yhdisteen annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jonka yleiskaava on H2N-R13 (23) 13 jossa R on sama kuin edellä on määritelty, h) yhdisteen, jonka yleinen kaava on HO ^El2 xl 1 <io> <*>» k1 0 1 2 jossa R , R , X ja n ovat kaikki samoja kuin edellä on määritelty, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava
O
CH2-CH-CH2X4 (12) 4 jossa X on halogeeniatomi, jolloin saadaan yleisen kaavan 13 mukainen yhdiste, OCH Y R2 (13) N"\v (X,n k1 1 2 jossa R , R , X ja n ovat kaikki samoja kuin edellg^on määritelty, ja Y on ryhmä, jolla on kaava -CH-CH^ tai ' „„ v4 Z -λ ψ näin saadun yleisen kaavan 13 mukaisen yhdisteen annetaan reagoida yleisen kaavan 3 mukaisen yhdisteen kanssa, 70704 28 /,CH2lQ\ HN^ N-R5 (3) R4 4 5 jossa R , R ja Q ovat kaikki samoja kuin edellä on määritelty; ja mahdollisesti asyloidaan yleisen kaavan 1 mukainen yhdiste, 3 jossa R on hydroksyyliryhmä.
Menetelmävaihtoehdon a) mukaan yleisen kaavan la mukaista yhdistettä valmistetaan antamalla yleisen kaavan 2 mukaisen halogeenialkoksikarbostyriilijohdannaisen reagoida yleisen kaavan 3 mukaisen amiinijohdannaisen kanssa, jota voidaan valmistaa helposti tunnetuin menetelmin tai tunnettujen menetelmien kaltaisella menetelmällä.
Yleisen kaavan 2 mukaisen yhdisteen ja yleisen kaavan 3 mukaisen yhdisteen välinen reaktio voidaan suorittaa neutraalin liuottimen läsnäollessa tai sitä käyttämättä lämpötilan ollessa huoneen lämpötilan ja 200 °C:n välillä, lämpötilan ollessa edullisesti 60 - 120 °C, usean tunnin - 24 tunnin kuluessa. Neutraaleina liuottimina voidaan käyttää eetteriä kuten dioksaania, tetrahydrofuraania, etyleeniglykolia, dimetyylieetteriä, ym., aromaattista hiilivetyä kuten bentseeniä, tolueenia, ksyleeniä, ym., pienimolekyylistä alkoholia kuten metanolia, etanolia, isopropanolia, ym., ja aproottista polaarista liuotinta kuten dimetyyliformamidia, dimetyylisulfoksidia, ym. Reaktio voidaan suorittaa edullisesti käyttämällä halogeenivedyn lohkaisuaineena emäksistä yhdistettä. Mainitussa reaktiossa käytettävä emäksinen yhdiste voidaan valita hyvin erilaisista tunnetuista emäksisistä yhdisteistä, mukaan luettuina kaliumkarbonaatti, natriumkarbonaatti, natriumhydroksidi, natriumvetykarbonaatti, natriumamidi, natriumhydridi, tertiaarinen amiini kuten trietyyliamiini, tripropyyliamiini, pyridiini tai kinoliini. Mainittu reaktio voidaan suorittaa myös käyttämällä reaktiota jouduttavana aineena alkalimetallijodidia, esim. kaliumjodidia tai natriumjodidia.
Il 29 70704
Yleisen kaavan 2 mukaisen yhdisteen määrän suhde yleisen kaavan 3 mukaisen yhdisteen määrään edellä mainitussa reaktiossa ei ole minkään erityisen rajoituksen kohteena ja voidaan valita sopivasti avarissa rajoissa, mutta yleensä on toivottavaa, että jälkimmäistä käytetään edelliseen nähden samoin moolimäärin tai ylimäärin, lähinnä samoin moolimäärin tai mooleina enintään 5 kertaa enemmän kuin edellistä, suositeltavammin samoin moolimäärin tai jälkimmäisen moolimäärän ollessa enintään 1,2 kertaa suurempi kuin edellisen moolimäärä.
Tämän keksinnön yhteydessä käytettävien lähtöyhdisteiden, se on yleisen kaavan 2 mukaisten yhdisteiden joukkoon sisältyy tunnettuja yhdisteitä (US-patenttijulkaisu 4,072,683) sekä uusia yhdisteitä, ja niitä voidaan valmistaa helposti seuraavan reak-tioprosessikaavio-1:n ja -2:n mukaisesti.
Reaktioprosessikaavio-1 OH. f2 OR8 R2 30. χΟ·Λ r1 r1
(6) (8) R
Halogenointiaine Halogenointiaine OH n OR8 VJL V. f ^ Hydrolyysi ΓΠ Ί R ra (7) (9) 30 70704 1 2 jossa R , R , X ja karbostyriilirungon 3- ja 4-asemissa oleva hiili-hiili-sidos ovat kaikki edellä määriteltyjä, substituoitu hydroksiryhmän asema on mikä tahansa karbostyriilirungon asemis-
Q
ta 4, 5, 6, 7 tai 8, n' on kokonaisluku 1 tai 2, R on alkyyli-ryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia tai alkanoyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia.
Reaktioprosessikaavio-1:ssa esiintyvää yleisen kaavan 7 mukaista yhdistettä voidaan saada antamalla yleisen kaavan 6 mukaisen hydroksikarbostyriilin reagoida halogenointiaineen kanssa, tai hydrolysoimalla yleisen kaavan 9 mukaista yhdistettä, jota valmistetaan antamalla yleisen kaavan 8 mukaisen alkoksi-tai alkanoyylioksikarbostyriilin reagoida halogenointiaineen kanssa. Mainittu halogenointireaktio voidaan suorittaa käyttämällä tunnettua halogenointiainetta. Esimerkkejä sellaisista halogenointiaineista ovat fluori, kloori, bromi, jodi, ksenondi-fluoridi, sulfuryylikloridi, natriumhypokloriitti, aliklooriha-poke, alibromihapoke, kloorikalkki, jodikloridi tai näiden kaltaiset aineet. Halogenointiaineen määrä voidaan valita sopivasti avarissa rajoissa yhdisteeseen 6 tai 8 liitettäväksi haluttujen halogeeniatomien lukumäärän mukaisesti. Kun kyseessä on yhden halogeeniatomin liittäminen, mainittua halogenointiainetta käytetään tavallisesti lähtöyhdisteen moolimäärään nähden ekvi-moolimäärin tai ylimäärin, lähinnä 1 - 1,5 kertaa lähtöyhdisteen moolimäärä. Kun kyseessä on kahden halogeeniatomin liittäminen, mainittua halogenointiainetta käytetään kaksinkertaisesta mooli-määrästä suureen ylimäärään saakka, lähinnä 2-3 kertaa vastaavan lähtöyhdisteen moolimäärä. Sellainen halogenointireaktio suoritetaan tavallisesti sopivassa liuottimessa kuten esimerkiksi vedessä, metanolissa, etanolissa, kloroformissa, hiilitetra-kloridissa, etikkahapossa tai niiden seoksessa. Reaktiolämpötila ei ole erityisen määrittelyn kohteena ja on valittavissa avarissa rajoissa, mutta tavallisesti reaktio suoritetaan lämpötilan ollessa noin -20 - +100 °C, edullisesti 0 °C - huoneen lämpötila. Reaktio suoritetaan loppuun noin 30 minuutin - 20 tunnin kuluessa.
Yleisen kaavan 9 mukaisen yhdisteen hydrolyysireaktio vaihtelee riippuen kaavan 9 R :n tyypistä; esimerkiksi kun R on alkanoyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, hydrolyysireaktio 70704 voidaan suorittaa tavanomaisen esterin hydrolyysireaktion mukaisissa olosuhteissa. Todellisuudessa hydrolyysi voidaan suorittaa emäksisen yhdisteen kuten natriumhydroksidin, kaliumhydroksidin, bariumhydroksidin, natriumkarbonaatin, kaliumvetykarbonaatin; epäorgaanisen hapon kuten rikkihapon tai suolahapon; orgaanisen hapon kuten etikkahapon, tai aromaattisen sulfonihapon läsnäollessa, liuottimessa kuten vedessä, metanolissa, etanolissa, asetonissa, dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa tai bentseenissä. Reaktiolämpötila on tavallisesti huoneen lämpötilan ja 150 °C:n välillä, lähinnä välillä 50 - 100 °C. Reaktio tapahtuu loppuun
O
1-12 tunnin kuluessa. Vaihtoehtoisesti R :n ollessa alkyyli-ryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, hydrolyysireaktio voidaan suorittaa tavanomaisissa eetterin hydrolyysiolosuhteissa. Todellisuudessa reaktio voidaan suorittaa käyttämällä katalyyttinä aluminiumkloridia, booritrifluoridia, booritribromidia, bromi-vetyhappoa tai trimetyylisilyylikloridia, ja liuottimessa kuten vedessä, metanolissa, etanolissa, bentseenissä, metyleenikloridis-sa tai kloroformissa, ja lämpötilan ollessa rajoissa 0-20 °C, lähinnä huoneen lämpötilan ja 120 °C:n välillä, usean tunnin -12 tunnin kuluessa. Kummassakaan hydrolyysireaktiossa käytettävän katalyytin määrää ei ole erityisesti määritelty ja tavallisesti sitä käytetään hydrolysoitavan yhdisteen 9 määrään nähden ylimäärin.
Reaktioprosessikaavio-2 R6 OH p2 li >f R6 OKH^CHICH^X1 X3(CH,), CH(CH,) X1 N. _ t n ^ riT j J.1 ° dll n\
Wn R / IjO
(X)n R
(10) (2) jossa , R^, R^, X, X^-, L , m, n, karbostyriilirungon 3- ja 4-asemien välinen hiili-hiili-sidos ja sivuketjun 32 70704 R6 -O(CH2)^CH(Cl^) X* substituoitu asema ovat kaikki edellä määriteltyjä, X3 on halogeeniatomi, substituoitu hydroksiryhmän asema on mikä tahansa karbostyriilirungon asemista 4, 5, 6, 7 tai 8.
Reaktioprosessikaavio-2:ssa yleisen kaavan 10 mukaisen yhdisteen ja yleisen kaavan 11 mukaisen yhdisteen välinen reaktio voidaan suorittaa lähinnä käyttämällä halogeenivetyä lohkaisevana aineena emäksistä yhdistettä, sopivassa liuottimessa huoneen lämpötilan ja 200 °C:n välillä olevassa lämpötilassa, lähinnä 50 - 150 °C:ssa, muutaman tunnin - 15 tunnin kuluessa. Esimerkkejä sopivasta liuottimesta ovat pienimolekyyliset alkoholit kuten metanoli, etanoli tai isopropanoli; ketoni kuten asetoni tai metyylietyyliketoni; eetteri kuten dioksaani, dietyleeni-glykoli, dimetyylieetteri; aromaattinen hiilivety kuten tolueeni tai ksyleeni, dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi ja heksa-metyylifosforyylitriamidi. Esimerkkejä halogeenivetyä lohkaisevana aineena käytettäväksi soveltuvasta emäsyhdisteestä ovat natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, natriumkarbonaatti, kalium-karbonaatti, natriummetylaatti, natriumetylaatti, kaliumetylaatti, natriumhydridi, kalium-metalli, natriumamidi; tertiaarinen amiini kuten pyridiini, kinoliini, trietyyliamiini tai tripropyyliamiini. Reaktion kiihdyttäjänä edellä esitetyssä reaktiossa voidaan käyttää alkalimetallijodidia kuten kaliumjodidia tai natriumjodidia. Yleisen kaavan 10 mukaisen yhdisteen määrän suhde yleisen kaavan 11 mukaisen yhdisteen määrään, joita yhdisteitä on käytetty edellä mainitussa reaktiossa, ei ole erityisesti rajoitettu, mutta toivottavaa on, että jälkimmäistä käytetään ekvimoolimäärin tai enemmän, tavallisesti 1 - 1,5 kertaa, edullisesti 1 - 1,2 kertaa edellisen moolimäärä. Näin voidaan saada yleisen kaavan 2 mukaista yhdistettä, jota käytetään tämän keksinnön yhteydessä lähtöaineena .
Reaktioprosessikaavio-1:ssa ja -2:ssa yleisten kaavojen 6, 8 ja 10 mukaisten yhdisteiden, jotka ovat reaktioissa käytettäviä lähtöaineita, joukosta ovat uusia yhdisteet, joissa on substituoituja ryhmiä, joissa R^ on alkyyliryhmä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, alkenyyliryhmä, jossa on 2 - 4 hiiliatomia, alkynyy-liryhmä, jossa on 2 - 4 hiiliatomia, tai fenyylialkyyliryhmä, 33 7 0 7 0 4 jonka alkyyliryhmässä on 1 - 4 hiiliatomia. Mainittuja yhdisteitä voidaan valmistaa helposti käyttämällä lähtöaineena tunnettua hydroksikarbostyriiliä, jossa R3 on vetyatomi, ja antamalla sen reagoida alkyylihalogenidin, alkenyylihalogenidin, alkynyyli-halogenidin tai fenyylialkyylihalogenidin kanssa emäksisen yhdisteen kuten alkalimetallin, esimerkiksi natrium-metallin tai kalium-metallin; alkalimetalliamidin kuten natriumamidin tai kaliumamidin, tai natriumhydridin läsnäollessa, sopivassa liuot-timessa kuten bentseenissä, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, dimetyylisulfoksidissa, dimetyyliformamidissa, heksametyyli-fosforyylitriamidissa, lämpötilan ollessa välillä 0-70 °C, edullisesti välillä 0 °C - huoneen lämpötila, 30 minuutin - 12 tunnin ajan, minkä jälkeen näin muodostettu yhdiste hydrolysoidaan samoissa olosuhteissa kuin hydrolysoitaessa yleisen kaavan 9 mukaista yhdistettä, jossa on alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, esitetty reaktioprosessikaavio-2:ssa. Edellä mainitussa reaktiossa emäksisen yhdisteen, alkyylihalogenidin, alkenyylihalogenidin, alkynyylihalogenidin tai fenyylialkyylihalogenidin määrän ja lähtöaineen määrän suhde voidaan valita sopivaksi avarissa rajoissa, mutta tavallisesti niitä käytetään lähtöaineen moolimäärään nähden 2 - 10-kertainen moolimäärä, lähinnä 2-4-kertainen moolimäärä.
Yleisen kaavan la mukaista yhdistettä voidaan valmistaa myös menetelmävaihtoehdon b) mukaisesti antamalla yleisen kaavan 10 mukaisen yhdisteen reagoida yleisen kaavan 15 mukaisen yhdisteen kanssa, jota voidaan valmistaa helposti tunnetuin menetelmin tai tunnettujen menetelmien kaltaisella menetelmällä. Suoritettaessa yleisen kaavan 10 mukaisen yhdisteen ja yleisen kaavan 15 mukaisen yhdisteen välistä reaktiota, siinä voidaan käyttää samoja reaktio-olosuhteita, jotka on esitetty reaktioprosessikaavio-2 :ssa yleisen kaavan 10 mukaisen yhdisteen ja yleisen kaavan 11 mukaisen yhdisteen välisen reaktion yhteydessä. Lisäksi suoritettaessa yleisen kaavan 15 mukaisen yhdisteen, jossa 6 3 X ja R muodostavat happiatomin välityksellä epoksiryhmän, ja yleisen kaavan 10 mukaisen yhdisteen välistä reaktiota, siinä voidaan myös käyttää menetelmävaihtoehdossa h) yleisen kaavan 10 mukaisen yhdisteen ja yleisen kaavan 12 mukaisen yhdisteen 34 7 0 7 0 4 välisen reaktion osalta esitettäviä reaktio-olosuhteita. Näissä tapauksissa yleisen kaavan 15 mukaista yhdistettä käytetään ainakin ekvimoolimäärin yleisen kaavan 10 mukaisen yhdisteen määrään nähden, lähinnä 1-3 moolia jälkimmäisen yhtä moolia kohden.
Menetelmävaihtoehdossa c) käytettävien yleisten kaavojen 25 ja 26 mukaisten yhdisteiden lähtöainetta voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin tai näiden kaltaisin menetelmin. Yleisen kaavan 25 mukaisen yhdisteen reaktio yleisen kaavan 26 mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan ilman emäksistä kondensointiainetta tai sen läsnäollessa sopivassa neutraalissa liuottimessa. Esimerkkejä sellaisista neutraaleista liuottimista ovat pienimolekyylinen alkoholi, esimerkiksi metanoli, etanoli, isopropanoli, butanoli tai näiden kaltaiset alkoholit, aromaattinen hiilivety, esimerkiksi bentseeni, tolueeni, ksyleeni tai näiden kaltainen hiilivety, etikkahappo, etyyliasetaatti, dimetyylisulfoksidi, dimetyyliformamidi, heksametyylifosforyylitriamidi tai näiden kaltainen liuotin. Esimerkkejä emäksisestä kondensointiaineesta ovat natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, natriumvetykarbonaat-ti, natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, natriummetylaatti, natriumetylaatti, pyridiini, trietyyliamiini tai näiden kaltaiset aineet.
Reaktio suoritetaan lämpötilan ollessa 40 - 120 °C, lähinnä välillä 70 - 100 °C, reaktioajan ollessa 1-15 tuntia.
Menetelmävaihtoehdoissa d), e) ja f) käytettävää yleisen kaavan 16 mukaista lähtöainetta voidaan saada helposti antamalla yhdisteen, joka on yleisen kaavan 3 mukainen, jossa R on vety-atomi, reagoida yleisen kaavan 2 mukaisen yhdisteen kanssa kuten menetelmävaihtoehdossa a) on esitetty. Lisäksi yleisen kaavan 16 mukaista yhdistettä voidaan valmistaa myös pelkistämällä katalyyt-tisesti bentsyylin lohkaisemiseksi yhdistettä, joka on yleisen kaavan la mukainen, jossa R^ on bentsyyliryhmä.
Bentsyylin lohkaisureaktio voidaan suorittaa olosuhteissa, joita tavallisesti käytetään katalyyttisessä pelkistyksessä. Täten reaktio voidaan suorittaa neutraalissa liuottimessa. Esimerkkejä sellaisista liuottimista ovat vesi, pienimolekyylinen alkoholi, kuten metanoli, etanoli tai isopropanoli, etyyliasetaatti, etikkahappo, tolueeni, ksyleeni tai näiden kaltaiset liuottimet.
ti 35 7070 4
Esimerkkejä reaktiossa käytettävistä katalyyteistä ovat palladium-puuhiili, palladium-musta, platina, Raney-nikkeli tai näiden kaltaiset katalyytit. Bentsyylin lohkaisureaktio suoritetaan 1-30 atm:n paineessa, lähinnä 1-3 atm:n paineessa lämpötilan ollessa huoneen lämpötilan ja 100 °C:n välillä, edullisesti huoneen lämpötilan ja 60 °C:n välillä reaktioajan ollessa 30 minuuttia - 60 tuntia. Yleisen kaavan 16 mukaisen yhdisteen ja yleisen kaavan 17 mukaisen tunnetun yhdisteen välisessä reaktiossa voidaan soveltaa samoja reaktio-olosuhteita kuin yleisen kaavan 2 mukaisen yhdisteen ja yleisen kaavan 3 mukaisen yhdisteen välisessä reaktiossa. Lisäksi yleisen kaavan 16 mukaisen yhdisteen reaktio yleisen kaavan 18 mukaisen tunnetun yhdisteen kanssa voidaan suorittaa liuotinta käyttämättä tai sopivan liuottimen läsnäollessa ja emäksistä yhdistettä käyttämättä tai sopivan emäksisen yhdisteen läsnäollessa. Reaktio voidaan suorittaa lähinnä emäksisen yhdisteen läsnäollessa.
Edellä esitetyssä reaktiossa käytettäviä liuottimia ovat aromaattinen hiilivety kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni, halogenoidut hiilivedyt kuten kloroformi tai metyleenikloridi, asetoni, pyridiini, dimetyylisulfoksidi, dimetyyliformamidi tai näiden kaltaiset liuottimet. Edellä mainitussa reaktiossa käytettäviä emäksisiä yhdisteitä ovat tertiaarinen amiini kuten tri-etyyliamiini tai pyridiini, natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi tai natriumhydridi tai näiden kaltaiset yhdisteet.
Reaktio voidaan suorittaa lämpötilan ollessa huoneen lämpötilan ja 150 °C:n välillä, ensisijaisesti rajoissa huoneen lämpötila - 100 °C reaktioajan ollessa useista tunneista 15 tuntiin.
Yleisen kaavan 16 mukaisen yhdisteen reaktio yleisen kaavan 20 mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan ilman emäksistä kondensointiainetta tai sen läsnäollessa sopivassa neutraalissa liuottimessa. Esimerkkejä sellaisesta neutraalista liuottimesta ovat aromaattinen hiilivety kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni tai näiden kaltainen liuotin; pienimolekyylinen alkoholi kuten metanoli, etanoli, propanoli, butanoli tai näiden kaltainen alkoholi; pyridiini, asetoni, dimetyylisulfoksidi, dimetyyliformamidi tai heksametyylifosforyylitriamidi tai näiden kaltainen liuotin. Esimerkkejä sellaisista emäksisistä kondensointiaineista 36 70704 ovat natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, natriumvetykarbonaat-ti, kaliumvetykarbonaatti, natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, natriumhydridi, kaliumhydridi, trietyyliamiini tai näiden kaltainen aine.
Yleisen kaavan 20 mukaista yhdistettä käytetään ainakin sama moolimäärä kuin yleisen kaavan 16 mukaista yhdistettä, lähinnä 1 - 3-kertainen moolimäärä jälkimmäisen moolimäärään verrattuna. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilan ollessa huoneen lämpötilan ja 180 °C:n välillä, edullisesti välillä 100 - 150 °C reaktioajan ollessa 3-30 tuntia.
Menetelmävaihtoehdon g) mukaisesti yleisen kaavan 22 mukaista yhdistettä valmistetaan antamalla yleisen kaavan 21 mukaisen yhdisteen reagoida halogenointiaineen tai sulfonoidun esteröintiaineen kanssa. Yleisen kaavan 21 mukaista yhdistettä valmistetaan antamalla yleisen kaavan 2 mukaisen yhdisteen reagoida yhdisteen kanssa, joka on yleisen kaavan
__^-(CH ) -OH
HN<^ z υ (25) ^~""Ά-ΟΗ mukainen, jossa Q ja A ovat edellä määriteltyjä.
Yleisen kaavan 21 mukaisen yhdisteen reaktio halogenointiaineen kanssa suoritetaan sopivassa neutraalissa liuottimessa. Esimerkkejä sellaisista liuottimista ovat eetteri kuten dioksaani tai tetrahydrofuraani; halogenoitu hiilivety kuten kloroformi tai metyleenikloridi. Esimerkkejä sellaisista halogenointiaineis-ta ovat N,N-dietyyli-l,2,2-trikloorivinyyliformamidi, fosfori-pentakloridi, fosforipentabromidi, fosforioksikloridi ja näiden kaltaiset aineet.
Halogenointiainetta käytetään mooleina ainakin kaksinkertainen määrä yleisen kaavan 21 mukaisen yhdisteen yhtä moolia kohden ja tavallisesti sitä käytetään ylimäärin. Reaktio suoritetaan lämpötilan ollessa huoneen lämpötilan ja 100 °C:n välillä, edullisesti välillä 40 - 70 °C reaktioajan ollessa 1-6 tuntia.
Yleisen kaavan 21 mukaisen yhdisteen reaktio sulfonoidun esteröintiaineen kanssa suoritetaan emäksisen kondensointiaineen läsnäollessa sopivassa neutraalissa liuottimessa. Esimerkkejä sellaisista neutraaleista liuottimista ovat aromaattinen hiili- 7070 4 vety kuten bentseeni, tolueeni tai näiden kaltainen hiilivety, eetteri kuten dioksaani, tetrahydrofuraani tai näiden kaltainen eetteri, pyridiini, dimetyylisulfoksidi, dimetyyliformamidi, heksametyylifosforyylitriamidi. Esimerkkejä sellaisista sulfonoi-duista esteröintiaineista ovat alkaanisulfonyylihaloidi kuten mesityylikloridi, mesityylibromidi, tosyylikloridi tai näiden kaltaiset aineet, tai aryylisulfonyylihalogenidi.
Esimerkkejä sellaisista kondensointiaineista ovat tertiaa-rinen amiini kuten trietyyliamiini, pyridiini tai N,N-dimetyyli-aniliini, natriumvetykarbonaatti, kaliumvatykarbonaatti, natrium-karbonaatti, kaliumkarbonaatti.
Sulfonoitua esteröintiainetta käytetään mooleina ainakin kaksinkertainen määrä yleisen kaavan 21 mukaisen yhdisteen yhtä moolia kohden, lähinnä 2 - 4-kertainen moolimäärä. Reaktio suoritetaan lämpötilan ollessa välillä -30 - +100 °C, edullisesti välillä 0 - 50 °C reaktioajan ollessa 1-15 tuntia.
Yleisen kaavan 22 mukaisen yhdisteen reaktio yleisen kaavan 23 mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan ilman emäksistä kondensointiainetta tai sen läsnäollessa sopivassa neutraalissa liuottimessa. Esimerkkejä sellaisista neutraaleista liuottimista ovat pienimolekyylinen alkoholi, esimerkiksi metanoli, etanoli, isopropanoli, butanoli tai näiden kaltaiset alkoholit, aromaattinen hiilivety, esimerkiksi bentseeni, tolueeni, ksyleeni tai näiden kaltainen hiilivety, etikkahappo, etyyliasetaatti, di-metyylisulfoksidi, dimetyyliformamidi, heksametyylifosforyylitriamidi tai näiden kaltainen liuotin. Esimerkkejä emäksisestä kondensointiaineesta ovat natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, natriumvetykarbonaatti, natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, natriummetylaatti, natriumetylaatti, pyridiini, trietyyliamiini tai näiden kaltaiset aineet.
Yleisen kaavan 23 mukaista yhdistettä käytetään mooleina ainakin sama määrä kuin yleisen kaavan 22 mukaista yhdistettä, lähinnä 1-5 moolia yhtä jälkimmäisen moolia kohden.
Reaktio suoritetaan lämpötilan ollessa 40 - 120 °C, lähinnä välillä 70 - 100 °C, reaktioajan ollessa 1-15 tuntia.
Menetelmävaihtoehdon h) mukaisesti yleisen kaavan 10 mukaisen hydroksikarbostyriilijohdannaisen ja yleisen kaavan 12 38 70704 mukaisen epihalogeenihydriinin välinen reaktio voidaan suorittaa sopivan emäksisen yhdisteen, esimerkiksi epäorgaanisen emäksisen yhdisteen kuten natriumhydroksidin, kaliumhydroksidin, natrium-karbonaatin, kaliumkarbonaatin, natriummetylaatin, natriumetylaa-tin, natriumhydridin, natrium-metallin, kalium-metallin, natrium-amidin tai orgaanisen emäksisen yhdisteen kuten piperidiinin, pyridiinin, trietyyliamiinin läsnäollessa ilman liuotinta tai liuottimen, esim. pienimolekyylisen alkoholin kuten metanolin, etanolin, isopropanolin; ketonin kuten asetonin tai metyylietyyli-ketonin; eetterin kuten dietyylieetterin, dioksaanin, dietyleeni-glykolin, dimetyylieetterin; aromaattisen hiilivedyn kuten bentseenin, tolueenin, ksyleenin; tai veden läsnäollessa. Tässä reaktiossa yleisen kaavan 12 mukaisen yhdisteen määrä voidaan valita sopivasti avarissa rajoissa, mutta tavallisesti sitä käytetään ekvimoolimäärin tai enemmän, lähinnä 5 - 10-kertainen moolimäärä yleisen kaavan 10 mukaisen yhdisteen moolimäärään verrattuna. Reaktio voi tapahtua lämpötilan ollessa välillä 0 -150 °C, lähinnä välillä 50 - 100 °C. Edellä mainitussa reaktiossa yleisen kaavan 12 mukainen epihalogeenihydriini reagoi yleisen kaavan 10 mukaisen yhdisteen hydroksiryhmän kanssa, jolloin saadaan yhdisteitä, joissa on (2,3-epoksi)propoksiryhmä tai 3-halogeeni-2-hydroksipropoksiryhmä. Yleensä reaktiotuotetta voidaan saada näiden yhdisteiden seoksena.
Näin saadun reaktiotuotteen voidaan antaa reagoida kaavan 3 mukaisen amiinin kanssa sellaisenaan, suorittamatta erotus-tai puhdistuskäsittelyä. Edelleen reaktiotuotteen voidaan antaa reagoida kaavan 3 mukaisen amiinin kanssa sen jälkeen kun tuote on puhdistettu tavallista erotusmenetelmää kuten uudelleenkitey-tystä tai kolonnikromatografiointia käyttäen, jolloin saadaan puhdistettua tuotetta, jossa on 2,3-epoksipropoksiryhmä tai vastaavasti 3-halogeeni-2-hydroksipropoksiryhmä.
Yleisen kaavan 13 mukaisen yhdisteen reaktio yleisen kaavan 3 mukaisen yhdisteen kanssa voidaan suorittaa ilman liuotinta tai tavallisesti käytettävän neutraalin liuottimen läsnäollessa, lämpötilan ollessa välillä huoneen lämpötila - 200 °C, edullisesti välillä 60 - 120 °C, ja reaktio päättyy muutaman tunnin -24 tunnin kuluessa. Esimerkkejä edellä mainitussa reaktiossa käy-
II
39 7070 4 tettävästä neutraalista liuottimesta ovat eetterit kuten dioksaa-nit, tetrahydrofuraani, etyleeniglykoli ja dimetyylieetteri; aromaattinen hiilivety kuten bentseeni, tolueeni ja ksyleeni; pienimolekyyliset alkoholit kuten metanoli, etanoli, isopropano-li; polaariset liuottimet kuten dimetyyliformamidi, dimetyyli-sulfoksidi.
Edellä mainitussa reaktiossa voidaan edelleen lisätä tavallista emäksistä yhdistettä. Esimerkkejä tällaisista emäksisistä yhdisteistä ovat epäorgaaniset emäksiset yhdisteet kuten kaliumkarbonaatti, natriumkarbonaatti, natriumhydroksidi, natrium-vetykarbonaatti ja natriumamidi; tertiaariset amiinit kuten tri-etyyliamiini, tripropyyliamiini, pyridiini ja kinoliini. Vastaavien reagoivien yhdisteiden suhde voidaan valita sopivasti avarissa rajoissa, mutta yleensä on toivottavaa, että yleisen kaavan 3 mukaista yhdistettä käytetään ekvimoolimäärin tai ylimäärin, lähinnä moolimäärän ollessa 1 - 5-kertainen, lähinnä 1 - 1,2-kertainen yleisen kaavan 13 mukaisen yhdisteen moolimäärään verrattuna .
Tarvittaessa voidaan yleisen kaavan la mukaiset yhdisteet muuttaa vastaaviksi esterimuodoiksi tunnettuja menetelmiä käyttäen .
Lisäksi tämän keksinnön yleisen kaavan la mukaisista karbostyriiliyhdisteistä yhdiste, jossa karbostyriilirungon 3-ja 4-asemien välinen sidos on yksinkertainen sidos, voidaan muuttaa yhdisteeksi, jonka 3- ja 4-asemien välinen hiili-hiili-sidos on kaksoissidos, dehydrauksella.
Tämän keksinnön yleisen kaavan la mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa helposti happoadditiosuoloikseen antamalla niiden reagoida farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa. Esimerkkejä sellaisista hapoista ovat epäorgaaniset hapot kuten kloorivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, bromivetyhappo ja näiden kaltaiset hapot; orgaaniset hapot kuten oksaalihappo, maleiini-happo, fumaarihappo, omenahappo, viinihappo, sitruunahappo, bentsoehappo ja näiden kaltaiset hapot. Halutut edellä mainittujen erilaisten reaktioprosessikaavioiden menetelmillä valmistetut yhdisteet voidaan eristää ja puhdistaa helposti tavanomaisin erotusmenetelmin, kuten uuttamalla liuottimena, laimentamalla, 40 7 0 7 0 4 kiteyttämällä uudelleen, kromatograafisesti kolonnissa, prepara-tiivista levykromatografiointia käyttäen.
Tämän keksinnön yhdisteisiin sisältyvät myös niiden optiset isomeerit. Antihistamiineina ja keskushermostoa kontrolloivina aineina yleisen kaavan la mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisen seoksen muodossa yhdessä tavanomaisten farmaseuttisesti hyväksyttävien kantajien kanssa. Esimerkkejä käytettävistä kantajista, joiden valinta riippuu farmaseuttisen seoksen halutusta muodosta, ovat laimentimet tai apuaineet kuten täyteaineet, miedontavat aineet, sideaineet, kostutusaineet, ha-joittavat aineet, pinta-aktiiviset aineet, voiteluaineet.
Annostusyksikkömuotojen osalta ei ole erityisiä rajoituksia paikan suhteen, ja yhdisteitä voidaan käyttää missä tahansa halutussa muodossa antihistamiineina ja keskushermostoa kontrolloivina aineina, ja tyypillisiä yksikkömuotoja ovat tabletit, pillerit, jauheet, nesteet, suspensiot, emulsiot, rakeet, kapselit, peräpuikot, ruiskeet (liuokset ja suspensiot) ja voiteet.
Tablettien muotoon muokkaamista varten voidaan käyttää myös tällä alalla laajalti käytettyjä kantajia, esimerkiksi täyteaineita kuten laktoosia, ruokosokeria, natriumkloridia, glukoo-siliuosta, ureaa, tärkkelystä, kalsiumkarbonaattia, kaoliinia, kiteistä selluloosaa, piihappoa; sideaineita kuten vettä, etanolia, propanolia, yksinkertaista siirappia, glukoosia, tärkkelys-liuosta, gelatiiniliuosta, karboksimetyyliselluloosaa, sellakkaa, metyyliselluloosaa, kalsiumfosfaattia ja polyvinyylipyrrolidonia; hajoittavia aineita kuten kuivattua tärkkelystä, natriumalginaat-tia, agar-agar-jauhetta, ohutlevyjauhetta, natriumvetykarbonaat-tia, kalsiumkarbonaattia, Tweens (tavaramerkki polyoksietyleeni-sorbitaanin rasvahappoestereille, valm. Atlas Powder Co., Ltd.
USA), natriumlauryylisulfaattia, steariinihapon monoglyseridiä, tärkkelystä, laktoosia, hajaantumista ehkäisevää ainetta kuten ruokosokeria, steariinia, kookospähkinävoita, hydrattua öljyä; absorptiota jouduttavaa ainetta kuten kvaternaarista ammonium-emästä, natriumlauryylisulfaattia; kostutusainetta kuten glyserii-niä tai tärkkelystä; absorboivia aineita kuten tärkkelystä, laktoosia, kaoliinia, bentoniittia, kolloidaalista piihappoa; luistoaineita kuten puhdistettua talkkia, steariinihapposuolaa,
II
41 70 70 4 boorihappojauhetta, Macrogol (tavaramerkki polyetyleeniglykolil-le, valm. Shin-etsu Chemical Industry Co., Ltd. Japan), kiinteätä polyetyleeniglykolia.
Myös pillerien muotoon muokkaamista varten voidaan käyttää tällä alalla tunnettuja ja laajalti käytettyjä kantajia, esimerkiksi sellaisia kantimia kuten glukoosia, laktoosia, tärkkelystä, kookospähkinävoita, hydrattuja kasvisöljyjä, kaoliinia ja talkkia; sideaineita kuten jauhettua arabikumia, jauhettua traganttia, gelatiinia ja etanolia; näihin sisällytetään hajoit-tavat aineet kuten laminaria ja agar-agar. Kun kyseessä ovat tabletit, ne voidaan edelleen päällystää tavallisin pinnoiteainein valmistettaessa sokeripäällysteisiä tabletteja, gelatiini-kalvolla päällystettyjä tabletteja, suolipintaisia tabletteja, kalvoilla päällystettyjä tabletteja tai kaksikerroksisia tabletteja ja monikerroksisia tabletteja.
Myös lääkepuikkojen muotoon muokkaamista varten voidaan käyttää tällä alalla tunnettuja ja laajalti käytettyjä kantajia, joita ovat esimerkiksi polyetyleeniglykolit, kookospähkinävoi, korkeammat alkoholit, korkeampien alkoholien esterit, gelatiini ja puolisynteettiset glyseridit.
Ruiskevalmisteiden muotoon muokkaamista varten liuokset ja suspensiot steriloidaan ja ovat lähinnä isotonisia veren suhteen. Ruiskepreparaatteja valmistettaessa voidaan myöskin käyttää kaikkia tällä alalla yleisesti käytettyjä kantajia, joita ovat esimerkiksi vesi, etyylialkoholi, propyleeniglykoli, etoksi-loitu isostearyylialkoholi, polyoksiloitu isostearyylialkoholi, polyoksietyleenisorbitoli, sorbitaaniesterit. Näissä tapauksissa haluttuihin valmisteisiin voidaan lisätä isotoniseksi tekemistä varten sopivin määrin natriumkloridia, glukoosia tai glyseriiniä. Edelleen voidaan lisätä tavallisia liuottavia aineita, puskureita, analgeettisia aineita, säilytysaineita samoin kuin väriaineita; mikäli on välttämätöntä, haluttuihin valmisteisiin voidaan lisätä myös hajusteita, mausteaineita, makeutusaineita ja muita lääkeaineita.
Pastojen ja voiteiden muodossa olevien valmisteiden valmistamiseksi voidaan myös käyttää tällä alalla tunnettuja ja laajalti käytettyjä laimentimia, joita ovat esimerkiksi valkea 7 O 7 O 4 42 vaseliini, parafiini, glyseriini, selluloosajohdannaiset, poly-etyleeniglykolit, silikonit ja bentoniitti.
Antihistamiinien ja keskushermostoa kontrolloivien aineiden sisältämien yleisen kaavan 1 mukaisten yhdisteiden tai niiden happoadditiosuolojen määrällä ei ole erityisiä rajoituksia ja voidaan valita sopivaksi avarissa rajoissa, mutta tavallisesti määrä on edullisesti 1-70 paino-% koko seoksen painosta.
Edellä mainittuja antihistamiineja ja keskushermostoa kontrolloivia aineita voidaan käyttää eri muodoissa tarkoituksesta riippuen rajoituksitta. Esimerkiksi tabletteja, pillereitä, liuoksia, suspensioita, emulsioita, rakeita ja kapseleita annetaan suun kautta; ja injektiovalmisteita annetaan laskimoruis-keena yksinään tai sekoitettuna ruiskenesteiden kuten glukoosi-liuosten ja aminohappoliuosten kanssa; tarvittaessa injektioval-misteita annetaan yksinään lihakseen, ihoon, ihonalaisesti tai vatsaontelon sisäisesti. Lääkepuikkoja annetaan peräaukkoon ja voiteita aplikoidaan sivelemällä.
Näiden antihistamiinien ja keskushermostoa kontrolloivien aineiden annostus valitaan sopivaksi käyttötarpeen, tarkoituksen ja oireolosuhteiden mukaisesti ja tavallisesti lääkeseosta, joka sisältää 40 ^ug - 2 mg/kg päivää kohden yleisen kaavan Ia mukaista yhdistettä tai sen happoadditiosuolaa, voidaan antaa 3-4 kertaa päivässä.
Tämän keksinnön yhdisteillä saadut farmakologisten kokeiden tulokset on esitetty seuraavassa selostuksessa.
(I) Histamiinin vastaisen vaikutuksen koestus
Yleisesti hyväksyttävänä koemenetelmänä yhdisteen histamiinin vastaisen aktiivisuuden määrittämiseksi in vitro on menetelmä, jossa käytetään marsun kuorittua sykkyräsuolta.
Marsu-uros, jonka kehon paino on 300 - 500 g, tapetaan poistamalla veri. Sykkyräsuoli, jonka pituus on 15 cm, ja joka on kuorittu sykkyrä-umpisuolen alueelta, upotetaan Tyrode'n liuokseen (jota valmistetaan käyttämällä 0,8 g NaCl, 0,2 g KC1, 0,2 g CaC^, 1,0 g glukoosia, 1,0 g NaHCO^, 0,065 g NaH2PO^*2H20 ja 0,2135 g MgCl2*6H20 ja lisäämällä vettä kunnes kokonaistilavuudeksi tulee 1000 ml). Sitten sykkyräsuolikudos leikataan 2,5 - 3,0 cm:n pituiseksi ja suspendoidaan elinkylpyyn, joka on täy- li 43 7 0 7 0 4 tetty 30 ml:11a Tyrode'n liuosta. Elinkylvyn lämpötila pidetään 36 °C:ssa ja kylpyyn puhalletaan kaasuseosta, jossa on 5 % CC^ ja 95 % 0-. 10 minuuttia kestäneen puhaltamisen jälkeen kylpyyn ^ — 6 lisätään 10 moolia histamiinia kudoksen herkkyyden tutkimiseksi ja saadaan reaktiokäyrä (kontrolli) histamiiniannoksen suhteen. Histamiinireaktiokäyrän (kontrolli) annostuksen vakioiduttua kylpyyn lisätään 10 ® g/ml koeyhdistettä ja 5 minuutin kuluttua kylpyyn lisätään lisää histamiinia annos-reaktio-käyrän saamiseksi. Sykkyräsuolen kutistuminen tallennetaan kynäpiirturilla isotonisen siirtojärjestelmän avulla /7TD-112S, valmistaja Nihon Kodeii7. Koeyhdisteen histamiinin vastainen aktiivisuus määritetään pÄ2~arvona "Van Rossam"-menetelmällä ZTJ.M. Van Rossam: Arch. Inst. Pharmacodyn., 143 (1963) 2997, jolloin histamiinin aiheuttama kontrollikäyrässä esitetty sykkyräsuolen maksimikutis-tuma on 100 %. Tulokset on esitetty taulukossa 1.
Kokeissa käytetyt yhdisteet /Tämän keksinnön yhdisteet (numerot 1 - 3917
Yhdiste no. _Yhdisteiden nimet_ 1 5-/"2-hydroksi-3- (4-fenyylipiperatsinyyli) propoksi7- 3.4- dihydrokarbostyriilimonohydrokloridi 2 7-£2-hydroksi-3-(4-fenyylipiperatsinyyli)propoksi7- 3.4- dihydrokarbostyriilimonohydrokloridi 3 8-kloori-5-^2-hydroksi-3-£4-(4-kloorifenyyli)-piperatsinyyli7propoksij-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi 4 6,8-dikloori-5-£2-hydroksi-3-(4-fenyylipiperatsinyyli) propoksl’/-3,4-dihydrokarbostyriilimonohydrokloridi 5 5-£3-(4-fenyylipiperatsinyyli)propoksi7~3,4-dihydro-karbostyriilidihydrokloridi 6 7-Z*3- (4-fenyylipiperatsinyyli) propoksi7~3,4-dihydro-karbostyriilidihydrokloridi 7 l-metyyli-5-£2-hydroksi-3-(4-fenyylipiperatsinyyli)-propoksi7-3,4-dihydrokarbostyriilimonohydrokloridi 8 l-bentsyyli-5-Z2-hydroksi-3-(4-fenyylipiperatsinyyli)-propoksi7~3,4-dihydrokarbostyriilimonohydrokloridi 44 70704
Yhdiste no. _Yhdisteiden nimet_ 9 l-metyyli-5-O-(4-fenyylipiperatsinyyli)propoksij - 3.4- dihydrokarbostyriilimonohydrokloridi 10 5-^4-Z~4- (4-metyylifenyyli)piperatsinyylijbutoksij - 3.4- dihydrokarbostyriili 11 l-allyyli-5-{2-hydroksi-3-Z’4- (4-metyylifenyyli) -piperatsinyylUpropoksiJ -3,4-dihydrokarbostyriili 12 l-bentsyyli-7-£3-(4-fenyylipiperatsinyyli)propoksij- 3.4- dihydrokarbostyriili 13 4-metyyli-7-0-(4-fenyylipiperatsinyyli)propoksij-karbostyriili 14 7-0- (4-bentsyylipiperatsinyyli) propoksi.7-3,4-dihydrokarbostyriili 15 7-{3-Z"4- (4-metyylifenyyli) piperatsinyyljjpropoksij - 3.4- dihydrokarbostyriili 16 7-{3-£4-(4-kloorifenyyli)piperatsinyyli7 propoksij-3,4-dihydrokarbostyriili 17 7-[3-£4-(2-metoksifenyyli)piperatsinyyli7propoksij-3,4-dihydrokarbostyriili 18 7-{3-0-metyyli-4-(4-kloorifenyyli)piperatsinyyliJ-propoksi] -3,4-dihydrokarbostyriilidihydrokloridi 19 8-0“(4-fenyylipiperatsinyyli)propoksi7“3,4-dihydrokarbostyriili 20 5-0-asetyylioksi-3-(4-fenyylipiperatsinyyli)propok-si7-3,4-dihydrokarbostyriili 21 5-Dl- (3,4,5-trimetoksibentsyylioksi) -3- (4-fenyylipiperatsinyyli) propoksi7“3,4-dihydrokarbostyriili 22 7-{3-0- ( 2-metoksifenyyli)piperatsinyyli7propoksij-karbostyriilidihydrokloridi 23 1-(2-propynyyli)-7-0”(4-fenyylipiperatsinyyli)propok-si7-3,4-dihydrokarbostyriilidihydrokloridi 24 7-^3-0- (3-fluorifenyyli)piperatsinyylijpropoksij- 3.4- dihydrokarbostyriili 25 7-0-metyyli-3- (4-fenyylipiperatsinyyli) propoksjj- 3.4- dihydrokarbostyriili 26 4-0>- (4-fenyylipiperatsinyyli) propoksi7karbostyriili 11 70704 45
Yhdiste no. _Yhdisteiden nimet__ 27 4-fenyyli-7-£3- (4-fenyylipiperatsinyyli) propoksi7-karbostyriili 28 6-kloori-8-bromi-7-Z3-(4-fenyylipiperatsinyyli)-propoksi7~3,4-dihydrokarbostyriilidihydrokloridi 29 7-£3-Z"4- (3,4,5-trimetoksifenyyli) piperatsinyyli7-propoksij-3,4-dihydrokarbostyriilidihydrokloridi 30 5-£3- (4-sykloheksyylipiperatsinyyli) propoks£7-3,4-dihydrokarbostyriili 31 5-£3“(4-fenyylihomopiperatsinyyli)propoksi7-3,4-dihydrokarbostyriili 32 5-^3-^4-(2-asetyylioksietyyli)piperatsinyyli7 propok-sij-3,4-dihydrokarbostyriili 33 5-^3-£4-(2-hydroksietyyli)piperatsinyyli7propoksiJ- 3.4- dihydrokarbostyriili 34 5—Z~3— (4-asetyylipiperatsinyyli) propoksi7-3,4-dihydrokarbostyriili 35 5-Z3-(4-bentsoyylipiperatsinyyli)propoksi7-3,4-dihydrokarbostyriili 36 6-£3-(4-fenyylipiperatsinyyli)propoksf7karbostyriili 37 7-£3-(4-fenyylipiperatsinyyli)propoksjjkarbostyriili 38 l-heksyyli-7-£3-(4-fenyylipiperatsinyyli)propoksi7~ 3.4- dihydrokarbostyriilidihydrokloridi 39 7-{3-£4-(3-kloorifenyyli)piperatsinyyli7propoksiJ- 3.4- dihydrokarbostyriili 70704 46
Taulukko 1
Koe- . Koe- yhdiste no._ 2 yhdiste no.
1 8,08 21 9,04 2 7,75 22 7,93 3 8,31 23 9,23 4 8, 95 24 9,59 5 8,87 25 9 ,21 6 9,34 26 8 ,66 7 9,88 27 9 ,01 8 10,80 28 9 ,64 9 10,58 29 8 ,57 10 8,90 30 7 ,35 11 9,21 31 9,58 12 8,21 32 7,52 13 9,39 33 7,02 14 9,10 34 7,24 15 9,48 35 8,58 16 9,63 36 7,99 17 9,06 37 9,53 18 8,66 38 8,93 19 7,99 39 9,74 20 8,91
II
<7 70704 (II) Nukutusta ja unta lisäävä vaikutus (A) Halotaani-nukutusta lisäävä vaikutus Kokeessa käytetään ddy-kannan uroshiiriä, joiden kehon paino on noin 20 g. Yhdessä koeryhmässä on 10 hiirtä. Kullekin hiirelle annetaan suun kautta koeyhdisteen arabikumivesisuspensiota (80 mg koeyhdistettä ja 1 g arabikumia/100 ml:ssa fysiologista NaCl-liuosta) annoksen ollessa 8 mg koeyhdistettä kehon painon kiloa kohden. Kun annosta on kulunut yksi tunti, kukin hiiri sijoitetaan kaasuhengityskammioon (13 x 13 x 24 cm) ja kammioon johdetaan happikaasua, jossa on 4 % halotaania £2-bromi- 2-kloori-l,1,1-trifluorietaani§7, nopeudella 2 l /min 3 minuutin ajan. Nukutettu hiiri otetaan kammiosta ja mitataan aika, joka kuluu nukutuksen alkamisesta heräämiseen, jota osoittaa oikaisu-refleksi. Kontrolliryhmän hiirille annetaan suun kautta 1-prosent-tista arabikumin fysiologista vesiliuosta annoksen ollessa 0,1 ml kehon painon 10 grammaa kohden. Zviite: M.J. Turnbull ja J.W. Watkins: Br. J. Pharmac. 58 (1976) 27 - 357·
Koetulokset on esitetty taulukossa 2.
48 70704
Taulukko 2 ' u n (Annostus: 8 mg/kg)
Kokeiltu Kokeiltu Aika (minuutteia) yhdiste no. Aika (minuutteja) yhdiste no. _ 1 9,3 ± 4,9 21 8 ,1 ± 3,9 2 11,7 ± 5, 6 22 10 ,4 ± 4 ,1 3 7,9 ± 3,4 23 7 ,6 ± 4,2 4 7,4 ± 2,7 24 11 ,6 ± 6 ,7 5 16,9 ± 7,9 25 7 ,8 ± 3 ,3 6 16,8 ± 6,2 26 8,5 ± 3,7 7 8,9 ± 2,4 27 7,8 ± 3,2 8 7,5 ± 3,3 28 10,2 ± 5,8 9 9,5 ± 3,2 29 9,3 ± 4,4 10 7,9 ± 3,7 30 7 ,9 ± 3,7 11 6,8 ± 2,2 31 8 ,2 ± 3 ,9 12 7,5 ± 3 ,5 32 7 ,9 ± 3 ,1 13 8,1 ± 2 ,7 33 7 ,4 ± 2,6 14 7 ,5 ± 4 ,3 34 7 ,8 ± 3,4 15 12,7 ± 3 ,5 35 8,2 ± 3,7 16 11,4 ± 5,6 36 15,3 ± 3,1 17 13,6 ± 5 ,2 37 13,1 ± 6,0 18 8 ,4 ± 2 ,5 39 15,0 ±2,9 19 9,3 ± 3,5 20 9 ,8 ± 3,7 49 7 0 7 0 4 (B) Halotaani-nukutusta lisäävä vaikutus Käytetään samoja menetelmiä kuin on mainittu (II)-(A):n yhteydessä, mutta suun kautta annettava koeyhdisteen annos muutetaan 4-vaiheiseksi annosten ollessa vastaavasti 0,5 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg ja 4 mg/kg jotta saadaan mitatuksi annoksen ja nukutusta lisäävän vaikutuksen voimakkuusasteen välinen riippuvuussuhde .
Tulokset on esitetty taulukossa 3.
50 70704
(—I OV r—I [— OV
to - - x mm m m ^3- ^=r
X
X +i +i +i +i +i +i
E
C\l rH C— VC Γ~— VO
+3 ^ *. «. w >*.
o co cm vo m m
•—I Mi—( I—1 I—I
f—I cm I—I c\j co c~— h0 *.*.*.* X m cm -3" -3Γ cm oo
X
Mi +i +i +i +i +i +i
^ E
rt mm vo μ lp. m . r--) C\i ** ** * ^ *· *·
<\) 0^ \D CTs CM CT\ OO
ί
'3 LP LP LP m rH rH
E tOj - - ^ λ: CMm mmmm
ω X
p M +i +i +i +i +i +i
-μ E
5 ri cp ip m -=r vo .¾ μ .. - p lp co O c— vo 1-1
m :P
O :¾ X :p hC Ov vo i-HVOlpco X P X - -
Pm X CM CM CM CM CM CM
Ή ^ M
3 P E +1+1 +1 +1 +| -H
P -p E-iw lp mm cm cm cm vo 4_i * - - -
p o LPLP LP CO LP LP
Z
rH LP LP rH rH vo M * *· - «· - ·> X mm cm cm m cm
X
to +1 +1 +1 +1 +1 +1
E
VO rH OV LP OO rH
OI ~ ' > in in m LP lp
/-M
qj a)V
-μ μ ω ω p rrj Ρ LP VO f— Ον .P _i P cm
X ^ ^ X
O ^ Ή P P
μ -μ m -p :o m en o -H p
•h -H p ,ο P
o. P -Η o -h X P P p en a) o x δ χ x -μ X P (¾ O <ö en
rH o μ X -H
rl rH p P
P P 3 P P
h-> p a. :cg 5+ ö :¾
V H
X/ S/ 51 70704 (C) Heksabarbitaalin unta lisäävä vaikutus ddu-kannan uroshiiriä, joiden kehonpaino on 20 - 25 g, pidetään nälässä 24 tuntia. Yhdessä koeryhmässä on 10 hiirtä. Koeyhdisteen arabikumivesisuspensiota (0,05 g koeyhdistettä ja 1 g arabikumia 100 ml:ssa fysiologista NaCl-liuosta) annetaan suun kautta taulukossa 4 mainituin annoksin. Kun annosta on kulunut yksi tunti, annetaan 0,7-prosenttista heksabarbitaalin Na-suolaa vatsaontelon sisäisesti annoksen ollessa 70 mg kehon painon kiloa kohden. Mitataan aika, joka kuluu unen aiheutuksesta heräämiseen, jota osoittaa oikaisurefleksi /Viite: A.M. Hjort,
De E. J. Beer ja D. W. Fassett; J. Pharmac. Exptl. Ther., 63 (1963) 4217.
52 707 0 4
Taulukko 4 , . Annos Nukkumisaika (min)
Kokeiltu yhdiste (mg/kg) ^Keskiarvo + SD^ Tämän keksinnön yhdiste
Fysiologinen suolaliuos _ 36,52 * 10,15
Yhdiste no .6 ^, 5 43,/616,09 " 1,0 51,24 ± 11,75 " 2,0 54 ,H ± 7,80 " 4,0 65,13 ± 11,59 " 8,0 85,83 ± 12,24
Fysiologinen suolaliuos - 32,14 ±6,25
Yhdiste no. 17 0,125 39,51*8,4 5 " 0 ,25 45 ,57 ± 10,05 " 0 ,5 51 ,77 ± 6,60 " 1,0 56,92 ± 6,13
Tunnettu vertailuyhdiste
Fysiologinen suolaliuos _ 35 ,07 ± 4,98
Haloperidoli 4 43,01*19,22 " 8 46 ,83 * 13 ,94 " 16 66 ,81 ± 14 ,32 53 70704 (III) Ehkäisevä vaikutus pitkän aikaa yksinään eristettynä olleen hiiren tappeluhalukkuuteen Urospuolisia ddy-kannan hiiriyksilöitä, joiden kehon paino on 15 - 20 g, kasvatetaan erikseen vastaavissa häkeissä kuukauden ajan. Yhdessä koeryhmässä on 10 hiiriparia. Hiiriparien jäsenet valitaan siten, että yhden joutuessa toisen kotihäkkiin molemmat tappelevat keskenään yhtäjakoisesti yli 30 sekunnin ajan. ED^Q-arvot lasketaan antamalla vastaavia koeyhdisteitä kullekin kokeessa käytettävälle hiiriryhmälle. Koeyhdisteen tappelua ehkäisevä vaikutus määritellään positiiviseksi siinä tapauksessa, että annoksen saaneet hiiret jatkavat tappelua tarkalleen vain 5 sekunnin ajan. Jos hiiret jatkavat tappelua yli 5 sekunnin ajan, ne pakotetaan erilleen vammautuneiden hiirien määrän pitämiseksi pienempänä.
Zviite: C.Y. Yen, R.L. Stanger ja N. Millman: Arch. Int. Pharmacodyn., 123 (1959) 1797.
Tulokset on esitetty taulukossa 5.
Taulukko 5
Kokeiltu yhdiste ED50 Tämän keksinnön yhdiste
Yhdiste no. 5 1,28 (0,63 - 2,72) " 6 0,70 (0,51 - 1,12) " 9 1,52 (0,78 - 3,53) " 37 0,78 (0,22 - 1,38) " 39 0,96 (0,52 - 2,31) " 17 0,92 (0,38 - 1,59)
Vertailuyhdiste: diatsepam 7,29 (4,04 - 18,6) 54 7 G 7 O 4 (IV) Analqeettinen vaikutus
Kokeessa käytetään ddy-kannan uroshiiriä, joiden kehonpaino on 15 - 23 g. Yhdessä koeryhmässä on 10 hiirtä. Koeyhdis-tettä annetaan suun kautta samanlaisella menetelmällä kuin on mainittu kohdassa (II). Kun annosta on kulunut 50 minuuttia, vatsaontelon sisäisesti injektoidaan 0,1 ml 0,6-prosenttista etikkahapon vesiliuosta kehon painon 10 grammaa kohden. Siinä tapauksessa, että hiirille annetaan suun kautta vertailuyhdis-tettä (haloperidolia), ruiskutus suoritetaan 110 minuutin kuluttua annosta. Kun tästä on kulunut 10 minuuttia, esiintyvien ojen-telujen lukumäärä lasketaan 10 minuutin ajan ja vastaavien yhdisteiden EDj-g-arvo lasketaan kontrolliryhmällä esiintyneiden ojen-telujen lukumäärään verrattuna. /Viite: R. Koster, M. Anderson ja E. I. Debeer: Fed. Proc., 18 (1959) 4127.
Tulokset on esitetty taulukossa 6.
Taulukko 6
Kokeiltu yhdiste ED50 Tämän keksinnön yhdiste
Yhdiste no. 6 2,31 (1,53 - 3,46) " 37 1,52 (0,71 - 3,15) " 31 1,92 (1,28 - 4,31)
Tunnettu vertailuyhdiste haloperidoli 2,31 (1,26 - 5,31) (V) Äkillisen myrkyllisyyden koestus (LD^q)
Kokeessa käytetään ddy-kannan hiiriä, joiden kehon paino on 20 - 22 g.
Yhdessä koeryhmässä on 10 hiirtä.
Anto suun kautta:
Koeyhdiste suspendoidaan 1-prosenttiseen arabikumin fysiologiseen NaCl:n vesiliuokseen.
Anto laskimoruiskeena:
Koeyhdiste liuotetaan 50-prosenttiseen propyleeniglykolin vesiliuokseen.
Tulokset on esitetty taulukossa 7.
55 70704 Ή .¾
•H
α> -£
-μ tn P
qj ·η - ' q c. p t,o o (M m vo oo oo n •H h X m ro o\ r-H in c
•HäV c\j cvi c\j c\j S
,p -S t-0 g ω rV: e e ä r f, ni 2 2 'ö :rti j3 ^ § ta o o o o ro :Jj S i; OALnoronj i jj \ OO VO 1—I CO CT·, >i g Ö0 r-λ ιΗ ro iv CO ^ (ti • f 1 I-1 Φ
ro E
r O
O qj r~ O
in ,χ t—i oti Q 3 — „ c 1-3 ’d bO O O CO VO crv ^ .q —- r o. nj m ^ -i in in p n \ rvi^rmcvioj * .x . .§ ^ <ΰ -h to- Π E . to o tn " Q 2 ^ 3 c i ^ ΐ § s h * 2 b
S .H * -SS
ω p -c fr
° O — ^ 4J
ii y M oovoooo ρ Φ
ϋ en o o σ\ r~- i ·π -H
S \ σν vo nj co co _v'C
2 hO rH i—I :ro
^5 SI
•H P
Φ O -H
tn —* H (ti s n >< 3 p ,3 :Q c \\ vo t— or t r—1 a g n ro rH oo -Hp 3 ω ω
o s ^ S
£ £ 8 ·· s ' HP Φ :W — ö :0 0) -με
p p -μ en :<0 O
H s tn -H μ» > -H ·Η ·Η "Ό m en -d Λ C 'ti 2 -s «S ^ e I 'o ,χ q 3 -μ m ho 2 & ,-a a a) :3 <u tn * 1 3 2 o § 3 2 * H ri id 56 70704
Seuraavassa on esitetty muutamia viite-esimerkkejä yhdisteiden valmistamiseksi, joita on käytetty lähtöaineina valmistettaessa kaavan Ia mukaisia yhdisteitä.
Viite-esimerkki 1 20,5 grammaa 5-asetyylioksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä liuotetaan 200 ml:aan etikkahappoa. Tätä liuosta sekoitetaan vedellä jäähdyttäen ja 30 minuutin kuluessa lisätään tiputtamalla 60 ml etikkahappoliuosta, jossa on 16 g bromia, ja reaktiota jatketaan 2 tuntia samassa lämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan 300 ml:aan vettä ja annetaan olla paikoillaan 3 tuntia ja tällöin saostuneet kiteet erotetaan suodattamalla ja kiteytetään uudelleen metanolista, jolloin saadaan 21 g 8-bromi-5-asetyylioksi- 3,4-dihydrokarbostyriiliä värittöminä neulamaisina kiteinä, joiden sulamispiste on 237 - 239 °C.
Näin saatu 21 g 8-bromi-5-asetyylioksi-3,4-dihydrokarbo-styriiliä dispergoidaan 150 mlraan 8n suolahappoa. Dispersiota keitetään 3 tuntia ja sitten jäähdytetään. Näin muodostunut liukenematon aine erotetaan suodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan, ja kiteytetään uudelleen metanoli-vesi-seoksesta, jolloin saadaan 14 g 8-bromi-5-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittöminä neulamaisina kiteinä, joiden sulamispiste on 212 - 213 °C.
Viite-esimerkki 2 16.4 g 5-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä liuotetaan 300 ml:aan etikkahappoa. Tätä liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa, ja tiputtamalla lisätään 50 ml etikkahappoliuosta, jossa on 7 g klooria, ja reaktion annetaan jatkua sekoittaen 3 tuntia. Reaktioseos kaadetaan 500 mlraan vettä ja annetaan olla paikoillaan tunnin ajan ja näin muodostunut sakka erotetaan suodattamalla, pestään vedellä ja sen jälkeen kuivataan. Suoritetaan uusintakiteytys etanoli-vesi-seoksesta, jolloin saadaan 13,5 g 6-kloori-5-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittöminä neulamaisina kiteinä, joiden sulamispiste on 209 - 210 °C.
Viite-esimerkki 3 16.4 g 5-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä liuotetaan 300 mlraan etikkahappoa. Tätä liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa, ja tiputtamalla lisätään 80 ml etikkahappoliuosta, jossa on 14 g klooria, ja reaktion annetaan jatkua sekoittaen 3 57 7 0 7 0 4 tunnin ajan. Samalla menetelmällä kuin on mainittu viite-esimerkin 2 yhteydessä raakakiteet kiteytetään uudelleen metanolista, jolloin saadaan 16 g 6,8-dikloori-5-hydroksi-3,4-dihydro-karbostyriiliä värittöminä neulamaisina kiteinä, joiden sulamispiste on 259 - 260 °C.
Viite-esimerkki 4 35,4 g 7-metoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä liuotetaan 300 ml:aan etikkahappoa. Tätä liuosta sekoitetaan jäissä jäähdyttäen, ja tiputtamalla lisätään 100 ml etikkahappoliuosta, jossa on 27 g sulfuryylikloridia, ja seoksen annetaan olla paikoillaan yön ajan. Reaktioseos kaadetaan litraan jäävettä ja näin muodostunut sakka erotetaan suodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan. Tuote kiteytetään uudelleen metanolista, jolloin saadaan 30 g 6-kloori-7-metoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittöminä neulamaisina kiteinä, joiden sulamispiste on 212 °C.
Näin saatu 30 g 6-kloori-7-metoksi-3,4-dihydrokarbostyrii-liä dispergoidaan 300 ml:aan 47-prosenttista bromivetyhapon vesiliuosta ja keitetään 4 tuntia. Kun reaktioseos on jäähdytetty, liukenematon aine erotetaan suodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan. Kiteytetään uudelleen metanoli-kloroformi-seoksesta, jolloin saadaan 25 g 6-kloori-7-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittöminä, neulamaisina kiteinä, joiden sulamispiste on 264 - 266 °C.
Viite-esimerkki 5 35 g 8-metoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä liuotetaan 200 ml:aan etikkahappoa. Tätä liuosta sekoitetaan jäähdyttäen ja lisätään 100 ml etikkahappoliuosta, jossa on 16 g klooria, ja seoksen annetaan olla paikoillaan yön ajan. Reaktioseos kaadetaan litraan vettä ja näin muodostunut sakka erotetaan suodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan. Kiteyttämällä uudelleen kloroformista saadaan 42 g 5,6-dikloori-8-metoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä vaaleanpunaisina neulamaisina kiteinä, joiden sulamispiste on 201 - 202 °C.
Näin saatu 42 g 5,6-dikloori-8-metoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä dispergoidaan 500 ml:aan 47-prosenttista bromivetyhapon vesiliuosta ja keitetään 4 tuntia. Reaktioseoksen jäähdyttämisen jälkeen liukenematon aine suodatetaan erilleen, pes 58 7 G 7 O 4 tään vedellä ja kuivataan. Näin saadut raakakiteet kiteytetään uudelleen metanolista, jolloin saadaan 29 g 5,6-dikloori-8-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittöminä neulamaisina kiteinä, joiden sulamispiste on 233 - 235 °C.
Viite-esimerkki 6
Viite-esimerkissä 5 esitetyllä menetelmällä saadaan 8-bromi-5-hydrokarbostyriiliä värittöminä neulamaisina kiteinä (uusintakiteytysliuottimena metanoli), joiden sulamispiste on 266 - 267 °C (hajoten).
Viite-esimerkki 7 22,7 g 8-bromi-5-metoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 25 g kuprokloridia sekoitetaan 100 ml:n kanssa dimetyylisulfoksidia ja lämmitetään 4 tuntia sekoittaen 135 - 140 °C:ssa. Reaktion päätyttyä reaktioseos sekoitetaan 200 g:n kanssa jäitä ja 50 ml:n kanssa väkevää suolahappoa ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Näin saostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään ensin laimealla suolahapolla ja sitten vedellä ja kuivataan. Näin saadut raakakiteet kiteytetään uudelleen ligroiini-bentseeni-seoksesta, jolloin saadaan 13 g 8-kloori-5-metoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä vaaleanpunakeltaisina neulamaisina kiteinä, joiden sulamispiste on 165 °C.
Näin saatu 13 g 8-kloori-5-metoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 35 g aluminiumkloridia dispergoidaan 30 ml:aan bentseeniä ja keitetään 2 tuntia. Reaktioseos kaadetaan jääveteen ja näin muodostunut sakka erotetaan suodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan. Kiteytetään uudelleen isopropanolista, jolloin saadaan 8 g 8-kloori-5-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittöminä neulamaisina kiteinä, joiden sulamispiste on 206 - 207 °C.
Viite-esimerkki 8 20,0 g 8-kloori-5-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 18 g kaliumkarbonaattia suspendoidaan 160 ml:aan isopropyyli-alkoholia, sitten lisätään 40 ml epikloorihydriiniä ja reaktion annetaan jatkua 70 - 80 °C:ssa 6 tunnin ajan. Reaktioseos konsentroidaan vakuumissa ja näin saatua jäännöstä sekoitetaan jäähdyttäen 100 ml:n kanssa 2n natriumhydroksidia. Liukenematon aine erotetaan suodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan. Raakakiteet kiteytetään uudelleen isopropanolista, jolloin saadaan 70704 59 18,5 g 8-kloori-5-(2,3-epoksipropoksi)-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittöminä neulamaisina kiteinä, joiden sulamispiste on 161 -165 °C.
Viite-esimerkki 9 20,0 g 6-kloori-7-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 3.7 g natriumhydroksidia sekoitetaan 100 ml:n kanssa metanolia ja kuumennetaan 40 - 50 °C:ssa 3 tuntia sekoittaen, minkä jälkeen seokseen lisätään 50 ml epikloorihydriiniä ja keitetään 5 tuntia. Reaktion päätyttyä reaktioseos haihdutetaan vakuumissa kuiviin. Näin saatu jäännös sekoitetaan 100 ml:n kanssa 2n natriumhydroksidia ja sekoitetaan hyvin. Liukenematon aine erotetaan suodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan. Näin saadut raakakiteet kiteytetään uudelleen metanoli-etanoli-seoksesta, jolloin saadaan 19.7 g 6-kloori-7-(2,3-epoksipropoksi)-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste on 190 - 192 °C.
Viite-esimerkit 10 - 13
Samoin menetelmin kuin viite-esimerkeissä 8 - 9 on kuvattu, saadaan seuraavia yhdisteitä.
Viite- Kidemuoto Sulamis- esimerkki (uusintakiteytys- piste no._ Yhdiste liuotin)_ (°C)_ 10 6-kloori-5-(2,3-epoksipropoksi)- Värittömiä 218-221 3.4- dxhydrokarbostyriili kiteitä (isopropanoli) 11 6,8-dikloori-5-(2,3-epoksi- Värittömiä 177-173 propoksi)-3,4-dihydro- kiteitä karbostyriili (metanoli) 12 8-bromi-5-(2,3-epoksipropoksi)- Värittömiä 220-222 3.4- dihydrokarbostyriili neulamaisia kiteitä (metanoli) 13 5,6-dikloori-8-(2,3-epoksi- Värittömiä 183-134 propoks i)-3,4-dihydrokarbo- kiteitä styriili (metanoli) 70704 60
Viite-esimerkki 14 24,3 g 8-bromi-5-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 9 g kaliumhydroksidia sekoitetaan 150 ml:n kanssa isopropanolia ja sekoittamista jatketaan 70 - 80 °C:ssa 30 minuutin ajan. Sitten siihen lisätään 25 g 1,3-bromiklooripropaania ja lämmitetään kiehuttaen 6 tuntia. Reaktion päätyttyä reaktioseos kaadetaan 200 ml:aan 2n natriumhydroksidin vesiliuosta, minkä jälkeen tällöin muodostunut liukenematon aine suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan. Näin saadut raakakiteet kiteytetään uudelleen käyttämällä etanolia, jolloin saadaan 21,5 g 8-bromi- 5-(3-klooripropoksi)-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittöminä neula-maisina kiteinä, joiden sulamispiste on 184 - 185 °C.
Viite-esimerkki 15 5 g 6-kloori-8-bromi-7-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 3 g kaliumhydroksidia sekoitetaan 120 ml:n kanssa isopropanolia ja sekoittamista jatketaan 50 - 60 °C:ssa tunnin ajan. Sitten siihen lisätään 10 ml 3-bromi-l-klooripropaania ja sekoitetaan 70 - 80 °C:ssa 6 tuntia. Reaktioseos haihdutetaan vakuumissa kuiviin, ja näin saatu jäännös uutetaan kloroformilla. Kloroformi-kerros pestään vedellä ja kuivataan. Sitten kloroformi poistetaan tislaamalla ja näin muodostunut jäännös kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan 6,2 g 6-kloori-8-bromi-7-(3-klooripropoksi )-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittöminä neulamaisina kiteinä, joiden sulamispiste on 87 - 88 °C.
Viite-esimerkit 16 - 19
Viite-esimerkissä 15 kuvatulla menetelmällä saadaan seu-raavia yhdisteitä.
70704 61
Viite- Kiteinen muoto Sulamis- esimerkki (uusintakiteytyk- piste no._ Yhdiste sessä käytetty (UC) liuotin)_ ____ 16 4-metyyli-6-(3-klooripro- Värittömiä neula- 183 poksi)karbostyriili maisia kiteitä (etanoli) 17 4-metyyli-7-(3-klooripro- Värittömiä neula- 169-170 poksi)karbokstyriili maisia kiteitä (etanoli)
18 5-(2-metyyli-3-klooripro- Värittömiä neula- 139-luO
poksi)-3,4-dxhydroksi- maisia kiteitä karbostyriili (etanoli) 19 7-(2-metyyli-3-kloori- Värittömiä neula- 75-75 propoksi)-3,4-dihydro- maisia kiteitä karbostyriili (etanoli-vesi)
Viite-esimerkki 20 18,3 g 3,4,5-trimetoksianiliinia ja 31,2 g bis(-bromi-etyyli) amiinimonohydrobromidia sekoitetaan 170 ml:n kanssa metano-lia ja refluksoidaan kuumentaen typpikaasuvirran suojaamana 10 tuntia. Reaktioseoksen jäähdyttämisen jälkeen seokseen lisätään sitten 5,3 g kuivaa natriumkarbonaattia ja keitetään vielä 10 tuntia. Vakuumissa tislaten poistetaan noin 70 ml metanolia ja seoksen annetaan jäähtyä sekoittamatta huoneen lämpötilassa. Tällöin saostuneet kiteet kootaan talteen suodattamalla ja pestään pienellä määrällä etanolia. Kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan 38 g 4-(3,4,5-trimetoksifenyyli)piperatsiinimono-hydrobromidia värittöminä levymäisinä kiteinä, joiden sulamispiste on 227 - 228 °C.
Sen jälkeen tämä yhdiste liuotetaan 20-prosenttiseen natriumhydroksidin vesiliuokseen ja uutetaan kloroformilla. Kloroformikerros pestään kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella kolme kertaa, minkä jälkeen kuivataan ja kloroformi poistetaan tislaamalla. Saadaan vapaassa muodossa olevaa 4-(3,4,5-trimetoksifenyyli) piperatsiinia ainoana värittömänä, viskoosisena, öljymäisenä aineena. Tämän yhdisteen kemiallinen rakenne on 62 7 C 7 O 4 identifioitu NMR- ja IR (infrapuna-absorptiospektri)menetelmiä käyttäen.
Esimerkki 1 4.4 g 5-(2,3-epoksipropoksi)-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 3,4 g 4-fenyylipiperatsiinia dispergoidaan 60 ml:aan metanolia ja annetaan reagoida 50 - 60 °C:ssa 3 tuntia. Reaktion päätyttyä reaktioseos konsentroidaan vakuumissa. Näin saatuun jäännökseen lisätään 5 ml väkevää suolahappoa ja jäännöksen liuottamiseksi tasaisesti 30 ml etanolia, ja edelleen 200 ml asetonia. Saostuneet kiteet kootaan talteen suodattamalla ja kuivataan. Kiteytetään uudelleen vedestä, jolloin saadaan 6,5 g 5-/f2-hydroksi-3-(4-fenyylipiperatsinyyli)propoksl7~3,4-dihydrokarbostyriilimono-hydrokloridia värittöminä neulamaisina kiteinä, joiden sulamispiste on 239 - 241 °C.
Esimerkki 2 4.4 g 6-(2,3-epoksipropoksi)-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 3,4 g 4-fenyylipiperatsiinia dispergoidaan 80 ml:aan isopropanolia ja annetaan reagoida 50 - 60 °C:ssa 3 tuntia sekoittaen; sitten siihen lisätään 5 ml väkevää suolahappoa ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Näin saatu jäännös kiteytetään uudelleen kuumasta vedestä, jolloin saadaan 6,1 g 6-/2-hydroksi-3-(4-fenyylipiperatsinyyli) propoksi7~3,4-dihydrokarbostyriilimonohydrokloridi- 1,2-hydraattia värittöminä neulamaisina kiteinä, joiden sulamispiste on 223 - 224 °C.
Esimerkki 3 2,9 g 1-(3-metyylibutyyli)-5-(2,3-epoksipropoksi)-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 1,7 g 4-fenyylipiperatsiinia sekoitetaan 50 ml:n kanssa metanolia ja annetaan reagoida 50 - 60 °C:ssa 3 tuntia. Reaktioseos konsentroidaan vakuumissa ja näin saatu jäännös liuotetaan 50 ml:aan asetonia. Tähän liuokseen lisätään 20 ml asetoniliuosta, jossa on 1,1 g oksaalihappoa; sitten näin muodostettu sakka kootaan talteen suodattamalla, pestään asetonilla ja kuivataan. Kiteytetään uudelleen etanoli-eetteri-seoksesta, jolloin saadaan 2,1 g 1-(3-metyylibutyyli)-5-/2-hydroksi-3-(4-fenyylipiperatsinyyli)propoksi7-3,4-dihydrokarbostyriilimono-oksalaattia värittöminä kiteinä. Tämän tuotteen on todettu silikageelilevykromatograafisin menetelmin olevan yhtä yhdistet-
II
7 C 7 O 4 63 tä (kehiteliuotin; kloroformirmetanoli = 9:1).
Alkuaineanalyysi: C29H39°7N3 laskettu (%): C 64,30; H 7,26; N 7,76 saatu (%) : C 64,52; H 7,10; N 7,48.
IR (infrapuna-absorptiospektri): 3400 cm-1 (pH), 1680 cm-1 (-CO-) * _/· NMR : & = 6,8 - 7,3 ppm (aromaattinen protoni, 8H) = 0,92 ppm (metyyliprotoni, 6H) (* Huom.: NMR-mittaukset on suoritettu käyttämällä d6-DMS0:ta).
Näin saatu yhdiste neutraloidaan tavanomaisin menetelmin ja raakakiteet kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan 1- ( 3-metyylibutyyli) -5-/T2-hydroksi-3- ( 4-fenyylipiperatsinyyli) -propoksi7-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittöminä prismamaisina kiteinä, joiden sulamispiste on 156 - 157 °C.
Esimerkki 4 3,4 g 1-(3-fenyylipropyyli)-5-(2,3-epoksipropoksi)-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 2,0 g 4-(4-metyylifenyyli)piperatsiinia sekoitetaan 50 ml:n kanssa metanolia ja niiden annetaan reagoida samankaltaisella menetelmällä kuin edellä esimerkissä 3 on kuvattu. Näin saadut raakakiteet kiteytetään uudelleen metanoli-eetteri-seoksesta, jolloin saadaan 4,2 g 1-(3-fenyylipropyyli)-5-^.2-hydroksi-3-^4-(4-metyylifenyyli)piperatsinyyli7propoksij-3,4-dihydrokarbostyriilimono-oksalaattia värittöminä kiteinä.
Alkuaineanalyysi: C34H41°7N3 laskettu (%): C 67,64; H 6,85; N 6,96 saatu (%) : C 67,85; H 6,52; N 6,81.
IR (infrapuna-absorptiospektri): 3480 cm-1 (OH), 1675 cm-1 (C=0) NMR : -f= 6,6 - 7,4 ppm (aromaattinen protoni, 12H) = 2,30 ppm (metyyliprotoni, 3H) (** NMR-mittaukset on suoritettu käyttämällä d6-DMSO:ta).
_ ____ - 1! 64 70704
Esimerkit 5-23
Samankaltaisin menetelmin kuin on kuvattu esimerkeissä 1-4, saadaan seuraavia yhdisteitä:
Kiteinen muoto Sulamis-
Esimerkki (uusintakiteytyk- piste no. Yhdiste sessä käytetty (°C) _ liuotin)_____ 5 8-^2-hydroksi-3-(U-fenyyli- värittömiä 263 piperatsiuyyli)propoksi?- kiteitä 3.4- dihydrokarl ostyriili (metanoii- eetteri) 6 6-£2-hydroksi-3-^4-(4- värittömiä 212-214 kloorit enyy li) piperatsinyy- neulana is ia li)propoksi^-3,4-dihydro- kiteitä karbostyriili monohydroklori- (et a nol i) di.1/2-hydraatti 7 7-{2-hydroksi-3-^-(4-kloori- värittömiä 66-70 fer.yyli)piperatsinyyli7pro- neulamaisia poksij- 3,4-dihydrokart o- kiteitä styriili nr>nohydroklor idi. (isopropanoli) monohydraatt i 8 8-bromi-5-^2-hydroksi-3-(4- värittömiä 174-176 fenyylipiperatsinyyli)pro- kiteitä poks4?-3,4-dihydrokarbo- (metanoli) styriili 9 8-kloori-5-^2-hydroksi-3-(4- värittömiä fenyylipiperatsinyyli)pro- k iteitä poks4?"3,4-dihydrokart >osty- (metanoli-eetteri) 226-228 riilimonohydrokloridi. 3/2- hydraatti 10 8-kloori-5-<^2-hydroksi-3^r-(4- värittömiä 228-230 kloorit enyyli)piperats inyy14? pro- neulamais ia poks:Q-3,4-dihydrokarbostyriili- kiteitä monohydrokloridi (metanoli- eetteri) 11 6-kloori-5-^-hydroksi-3-(4-fe- värittömiä 218-225 nyylipiperatsinyylDpropoksj^- neulamaisia 3.4- d ihydrokarbos tyriilidihydro- kiteitä kloridi.monohydraatti (metanoli-eetteri) 70704 65 12 6,8-dikloori-b-^-hydroksi-3-(4- värittömiä 251-253 fenyylipiperatsinyyli)propoksi^- kiteitä 3.4- dinydrokarbostyriilimono- (vesi) hydrokloridi 13 8-kloori-5-^2-hydroksi-3-^4-(2- värittömiä 156-158 k loor if enyy 1 i) piperat s inyy1i^ - k it eit ä propoks 3-3,Ί-d ihydrokarbo- (etanoli) styriili 11 8-bromi-5-^2-hydroksi-3-^4-(2- värittömiä 226-228 metcksifenyyli)piperatsinyyld^- kiteitä propoks i3~3,4-dihydrokarbo- (metanoli-eetteri) styriilidihydrokloridi 15 6-kloori-7-£2-hydroksi-3-(4- värittömiä 171-173 fenyylipiperatsinyyli)propoksi^- neulamaisia 3.4- dihydrokarbostyriili kiteitä (metanoli-vesi) 16 6-kloori-7-{2-hydroksi-3-^4-(2- värittömiä 183-184 metoks if enyy 1. i) piperat s inyy 1±^— k it eit a propoksij-3,4-dihydrokarbo- (etanoli) styriili 17 l-metyyli-5-^2-hydroksi-3-(4- värittömiä 143-145 fenyylipiperatsinyyli)propoksΐΛ- neulama isiä 3.4- dihydrokarbostyriili kit eitä (n-heksaani- bentseeni) 18 l-etyyli-5-^2-hydroksi-3-(4- värittömiä 201-203 fenyylipiperats inyy1i)propoks i}- kiteitä (hajoten) 3.4- dihydrokarbostyriili.mono- (etanoli-eetteri) oksalaatii 19 l-allyyli-5-f2-hydroksi-3-^4- värittömiä 123-124 (4-metyylifenyyli)piperatsinyyl^- neulamaisia propoks ij -3,4-dihydrokarbo- kiteitä styriili (ligroiini- bentseeni) 20 l-bentsyyli-5-^2-hydroksi-3-(4- värittömiä 148-150 f enyy lipiperatsinyy li )prOpoksi7L- neulamaisia 3.4- dihydrokarbostyriili kiteitä (petroli-bensiini-eetteri) 66 7 0 7 0 4 21 6-^2-hydrcksi-3- (u-fenyyli- värittömiä 2 IS-219 piper ats ir.yy 1 i) pro poks iTrarbo- k it e it ä styriiii.l/2-hydradtti (metanoli) 22 ö-broni-5-^2-hydroksi-3-(4- värittömiä 179-122 fanyylipiperatsinyyli)- levymäisiä propoks4?karbostyriili kiteitä (metanoii) 23 6,8-dikloori-5-^2-hydroksi- värittömiä 158-161 kloorifenyyli)piperat- jauhemaisia sinyylv^propoks^-3,4-dihydro- kiteitä karbostyriilimonohydro- (metanoli) kloridi.1/2-hydraatti
Esimerkki 24 2,4 g 4-metyyli-7-(2,3-epoksipropoksi)karbostyriiliä ja 1,8 g 4-fenyylipiperatsiinia sekoitetaan 30 ml:n kanssa etanolia ja keitetään pystyjäähdyttäen 3 tuntia. Reaktioseoksen jäähdyttämisen jälkeen näin saostetut kiteet kootaan talteen suodattamalla ja pestään eetterillä. Näin saadut raakakiteet liuotetaan 50 ml:aan metanolia ja 3 ml:aan väkevää suolahappoa, minkä jälkeen seos haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Näin saatu jäännös kiteytetään uudelleen etanoli-eetteri-seoksesta, jolloin saadaan 2,7 g (saanto: 63 %) 4-metyyli-7-Z^2-hydroksi-3- (4-fenyylipiperatsinyyli) -propoksi7karbostyriilimonohydrokloridia värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste on 190 - 191 °C.
Esimerkki 25
Samankaltaisella menetelmällä kuin on kuvattu esimerkissä 24 saadaan 4-metyyli-6-£2-hydroksi-3-(4-fenyylipiperatsinyyli)-propoksi?karbostyriili.1/2-hydraatin värittöminä kiteinä (uusin-takiteytys etanolista), joiden sulamispiste on 212 - 213 °C.
Esimerkki 26 4,8 g 5-(3-klooripropoksi)-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 4 g 4-fenyylipiperatsiinia sekoitetaan 40 ml:n kanssa tolueenia ja keitetään pystyjäähdyttäen 24 tuntia. Sitten reaktioseos haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Näin saatu jäännös liuotetaan 80 ml:aan kloroformia ja kloroformikerros pestään kahdesti 5,0-prosenttisella natrium- 67 7 0 7 0 4 vetykarbonaatin vesiliuoksella, minkä jälkeen pestään edelleen kaksi kertaa vedellä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja kloroformi poistetaan tislaamalla. Näin saatuun jäännökseen lisätään heksaania ja liukenematon aine kootaan talteen suodattamalla, minkä jälkeen liukenematon aine liuotetaan 30 ml:aan 5-prosenttista HCl:n metanoliliuosta ja haihdutetaan kuiviin vakuu-missa. Sitten näin saatu jäännös kiteytetään uudelleen metanoli-eetteri-seoksesta, jolloin saadaan 3,2 g 5-/13-(4-fenyyli-piperatsinyyli)propoksi7-3,4-dihydrokarbostyriilimonohydrokloridia värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste on 262 °C (hajoten).
Esimerkki 27 4,5 g 6-(2-kloorietoksi)-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 3,3 g natriumjodidia sekoitetaan 50 ml:n kanssa asetonia ja keitetään pystyjäähdyttäen 5 tuntia. Sitten reaktioseokseen lisätään 40 ml dimetyyliformamidia ja asetoni poistetaan tislaamalla vakuumissa 40 - 45 °C:ssa. Reaktioseokseen lisätään vielä 3,8 g fenyyli-piperatsiinia ja reaktion annetaan tapahtua sekoittamalla 7 tunnin ajan 60 - 70 °C:ssa. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja näin saatu jäännös liuotetaan 80 ml:aan kloroformia. Kloroformikerros pestään kahdesti 5-prosenttisella natriumvety-karbonaatin vesiliuoksella ja sitten kahdesti vedellä. Kloroformi-kerroksen kuivaamisen jälkeen kloroformi poistetaan tislaamalla. Näin saatu jäännös puhdistetaan kromatografioimalla silikageeli-kolonnissa (silikageeli: Wako gel C-200, tavaramerkki, valmistaa ja myy Wako Chemical Co., Ltd; eluointiliuotin: kloroformi-metanoli = 20:1), minkä jälkeen haluttu yhdiste muutetaan hydro-kloridiksi käyttämällä kloorivedyllä kyllästettyä etanolia ja etanoli poistetaan tislaamalla vakuumissa. Näin saatu jäännös kiteytetään uudelleen metanoli-eetteri-seoksesta, jolloin saadaan 3,8 g 6-/Ί2- (4-fenyylipiperatsinyyli) etoksi7~3,4-dihydrokarbostyrii-limonohydrokloridi.monohydraattia värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste on 196 - 198 °C.
Esimerkit 28 - 72
Samankaltaisella menetelmällä kuin on kuvattu esimerkeissä 26 - 27 saadaan seuraavia yhdisteitä: 68 70704
Kidemuoto (uusintakiteytyk- Sulamis-
Esimerkki sessä käytetty piste no» Yhdiste liuotin)_ (°C)_ 28 5-^2-(4-fenyylipiperatsinyyli)- värittömiä hiutale- 270 etoksi7~3,4-dihydrokarbo- maisia kiteitä (hajoten) styriilidihydrokloridi (metanoli-eetteri) 29 6-£3-^-(2-metoksifenyyli)- värittömiä kiteitä 241-242 piperats inyyl£7 propoks i^ - (metanoli) (hajoten) karbos tyr iil idihydroklor idi 30 7->(2-(4-fenyylipiperatsinyyli)- värittömiä neula- 171-175 etoksi^-3,4-dihydrokarbo- maisia kiteitä styriili (etanoli) 31 7-^3-(4-fenyylipiperatsinyyli)- värittömiä neula- 213-215 propoksi/*-3,4-dihydrokarbosty- maisia kiteitä riilidihydrokloridi.3/4-hyd- (metanoli-eetteri) raatti 32 8-^2-(4-fenyylipiperatsinyyli)- värittömiä 255 etoksd^-3 ,4-dihydrok.arbosty- kiteitä (hajoten) riili'iUiydroklor idi. 1/4-hyd- (metanoli-eetteri) raatti 33 1-metyyli-5-(4-fenyyli- värittömiä kiteitä 226-228 piperatsinyyli)propoksi?-3,4- (etanoli-eetteri) dihydrokarbostyriili dihydro- kloridi.1/2-hydraatti 34 8-bromi-5-^3-^4-(4-metyyli- vaaleankellertäviä 181-182 fenyyli)piperatsinyyld^propok- neulamaisia sij -3,4-dihydrokarbostyriili kiteitä ; (ligroiini-bentseeni) 35 -(4-metyylifenyyli)- värittömiä levy- 170-172 piperatsinyylj^butoksi}-3,4- mäisiä kiteitä dihydrokarbostyriili (metanoli) 36 5-£5-^+-(2-metoksifenyyli)- värittömiä neula- 154-156 piperatsinyyl^pentyylioksij— maisia kiteitä 3,4-dihydrokarbostyriili (etanoli) 37 5-^2-/^-(4-metyylifenyyli)- värittömiä levy- 179-182 piperatsinyyli^etoks^-3,4- mäisiä kiteitä dihydrokarbostyriili (etanoli) 38 6-^3-(4-fenyylipiperatsinyyli)- värittömiä hiutale- 226-227 propoksi^karbostyriili maisia kiteitä (metanoli) 69 70704 39 8-^3-^4-(2-metoksifenyyli)piperatsi- värittömiä 292-245 nyyliipropoksi^· karbostyriili- neulamaisia (hajoten) dihydrokloridi kiteitä (metanol i -eetter i) MO 7-^-(M-fenyylipiperatsinyyli)- kellertäviä 237-238 propoksi)'karbostyriili neulana is ia kiteitä (metanoli)
Ml 8-bromi-5- ^3-(M-fenyy1ipiperatsi- värittömiä 206 nyyli) propoksi,) karbostyriili- neulamaisia dihydrokloridi.monobydraatti kiteitä (metanoli) M2 7-^3- (M-metyylifenyyli)piperat- kellertäviä 1M9-150 sinyyld^propoks^»- 3, M-dihydro- neulamaisia karbostyriili kiteitä (etanoli) M3 5-^3-^M-(2-etoksifenyyli)piperat- värittömiä 155-156 s inyy lp'propoks Of- 3, M-dihydrokar- neulamais ia bostyriili kiteitä (etanoli) MM 7-^3-^M-(2-etoksifenyyli)piperatsi- värittömiä 1M0-1M2 nyylj^propoksi^-3,M-dihydrokarbo- neulamaisia styriili kiteitä (etanoli) M5 6-kloori-7- fr (ll-f enyylipiperatsi- värittömiä 280 nyyli)propoks4?-3,M-dihydrokarbo- neulamaisia (hajoten) styriilidihydrokloridi.inono- kiteitä (metanoli- hydraatti eetteri) M6 6-bromi-7-,^3-(M-fenyylipiperatsi- värittömiä 255-258 nyyli)propoksi7~3,M-dihydrokarbo- neulamaisia ki- styriilidihydrokloridi teitä (metanoli- eetteri) M7 7-^3-^M-(2-klcorifenyyli)piperat- vaaleankellertäviä 1M6-1M7 sinyyli^propoks^-3,M-dihydro.karbo- prismamaisia kiteitä styriili (etanoli) M8 7 -tr'1 -(3-kloorifenyyli)piperat- värittömiä 156-158 sinyyl^/propoksx^-3,M-dihydrokarbo- neulamaisia kiteitä styriili (etanoli) M 9 7- D-b - (M - kloorit en vy 1 i) piper vj t s i- vaa 1 eankel 1 eri. ä v iä 2 f 10 - 2 0 2 nyylOuroioksit-3,M-(Jihydrokd.rbo- prismamaisia ki- styraili teitä (etanoli) 70 70 704 50 7-{β-^4-(2-metoks ifenyy 1i)piperat s i- värittömiä 134-137 nyyLj^propoksiJ-3,4-dihydrokarbo- jauhenaisia kiteitä styriili (etanoli) 51 7- (3-6 - (4-metoks ifenyy1i)piperats i- värittömiä 146-149 nyy lijpropoksij-3,4-dihydrokarbo- neulamaisia kiteitä styriili (etanoli) 52 5-^3-(4-fenyy1ipiperäts inyy1i)pro- värittömiä 134-185 poksi7_3,4-dihydrokarlx^tyriili levymäisiä kiteitä (etanoli) 53 8-^§-(4-fenyylipiperatsinyyli)pro- värittömiä 112-114 poks^-3,4-dihydrokarbostyriili levymäisiä kiteitä (etanoli) 54 7-^4-(4-fenyylioiperatsinyyli)- värittömiä 123-124 butoksi7-3,4-dihydrokarbostyriili neulamaisia kiteitä (isopropanoli) 55 5- {3-5 -(2-metoksifenyyli)piperat- värittömiä 194-196 sinyyl^propoks 0^-3, 4-dihydrokarbo- pr is mama is ia kiteitä styriili (metanoli) 56 7-^3-^4-(2-metoksifenyyli)piperatsi- värittömiä 229-23? nyyl^propoksi^karbostyriili jauhemaisia kiteitä (etanoli) 57 l-bentsyyli-7-^3-(4-fenyylipiperat- vaaleankellertäviä 125-127 sinyyli)propoksi?-3,4-dihydrokar'bo- neulamaisia kiteitä styriili (etanoli) 58 l-allyyli-7-^3-(4-fenyylipiperatsi- värittömiä 189-192 nyyli)propoksi^-3,4-dihydrokarbo- kiteitä (etanoli) styriili.dihydrokloridi 59 l-propargyyli-7-^3-(4-fenyylipiperat- vaaleanruskehtavia 215-216 sinyyli)propoksi?-3,4-dihydrokar- neulamaisia kiteitä bostyriili.dihydrokloridi (metanoli) 60 l-heksyyli-7-£3-(4-fenyylipiperat- värittömiä 176-181 sinyyli)propoksi^-3,4-dihydrokarbo- kiteitä (etanoli- styriili.dihydrokloridi asetoni-eetteri) 61 1-(3-fenyylipropyyli)-7-^3-(4-fenyy- värittömiä 201-202 lipiperatsinyyli)propoksi^-3,4- hiutalemaisia kiteitä dihydrokarbostyriili.moi lohydro- (etanoli) kloridi n 7i 7C7C4 62 1-bentsyyli-5-/3-(4-fenyylipiperatsi- vaaleankellertäviä 113 nyyli)propoksj^-3,4-dihydrokarbo- neulairaisia kiteitä styriili (ligroiini) 63 l-etyyli-7-/3-(4-fenyylipiperatsi- värittömiä 222-224 nyyli)propoksj?-3,4-dihydrokarbo- kiteitä styriili.dihydrokloridi (etanoli) 64 1-metyyli-7-/3-(4-fenyylipiperatsi- värittömiä 204-207 nyyli)propoks j%3,4-dihydrokarbo- kiteitä styriili.dihydrokloridi (etanoli) 65 4-metyyli-7-^3-(4-fenyylipiperatsi- värittömiä 260-265 nyyli)propoksl/-3,4-dihydrokarbo- kiteitä styriili dihydroklor id i.dihydraatti (metanoli-eetteri) 66 5-/3-(4-asetyylipiperatsinyyli)pro- värittömiä 143-145 poks^-3,4-dihydrokarbostyriili neulamaisia kiteitä (etanoli) 67 5-/3- (4-bentsoyylipiperatsinyyli)- värittömiä 240 propoks0-3,4-dihydrokarbostyriili. levymäisiä kiteitä (hajoten) hydrokloridi (metanoli-eetteri) 58 5- £3-/4- (2-asetyylioksietyyli)- värittömiä 131-132 piperatsinyyli^propoks^ -3,4- neulamaisia kiteitä dihydrokarbostyriili (isopropanoli) 69 5-)^3-/+-( 2-hydroksietyy li )piperat- värittömiä 158-159 sinyyli/propoksi}-3,4-dihydrokarbo- hiutalemaisia kiteitä styriili (vesi) 70 4-fenyyli-7-/3-(4-fenyylipiperatsi- värittömiä 198-199 nyyli)propoksj7karbostyriili neulamaisia kiteitä (metanoli) 71 4-fenyyli-7-/3-(4-fenyylipiperatsi- värittömiä 138-140 nyyli)propoks3,4-dihydrokarbo- neulamaisia kiteitä styriili (eetteri-heksaani) 72 4-fenyyli-7-f 3-/5-(2-metoksifenyy- värittömiä 161-162 li)piperatsinyyli^propoksijkarbo- neulamaisia kiteitä styriili (isopiopanoli-vesi) _____ — li 72 «7 n 7 n Λ
Esimerkki 73 / u / U H
4,8 g 7-(3-klooripropoksi)-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 3,5 g natriumjodidia sekoitetaan 50 ml:n kanssa asetonia ja keitetään pystyjäähdyttäen 3 tuntia. Sitten seokseen lisätään 40 ml dimetyyliformamidia ja asetoni poistetaan tislaamalla 40 - 45 °C:ssa vakuumissa. Seokseen lisätään vielä 4,0 g 4-(3-fluorifenyyli)-piperatsiinia ja 3,0 g trietyyliamiinia ja annetaan reagoida 70 -80 °C:ssa 7 tuntia sekoittaen. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Näin saatuun jäännökseen lisätään 60 ml 5-prosenttis-ta natriumvetykarbonaatin vesiliuosta ja uutetaan kloroformilla. Kloroformikerros uutetaan kahdesti vedellä ja kuivataan, minkä jälkeen kloroformi poistetaan tislaamalla. Näin saatuun jäännökseen lisätään eetteriä ja liukenematon aine kootaan talteen suodattamalla ja kuivataan. Tuote kiteytetään uudelleen metanolista, jolloin saadaan 6,2 g 7-^,3-/4-(3-fluorifenyyli) piperatsinyylij-propoksiJ-3,4-dihydrokarbostyriiliä vaaleankellertävinä, neula-maisina kiteinä, joiden sulamispiste on 174 - 176 °C.
Esimerkki 74 2,4 g 7-(3-klooripropoksi)-3,4-dihydrokarbostyriiliä, 1 g pyridiiniä ja 2,6 g 4-(3,4,5-trimetoksifenyyli)piperatsiinia sekoitetaan 20 ml:aan dimetyylisulfoksidia, minkä jälkeen sekoitetaan 5 tuntia 80 - 90 °C:ssa. Reaktioseos kaadetaan 80 mitään 2-prosenttista natriumvetykarbonaatin vesiliuosta ja orgaaninen kerros uutetaan kloroformilla. Kloroformikerros pestään vedellä, kuivataan ja kloroformi poistetaan tislaamalla. Näin saatu jäännös liuotetaan 30 ml:aan etanolia ja etanoliliuokseen johdetaan kuivattua kloorivetykaasua. Näin saostetut kiteet kootaan talteen suodattamalla ja kiteytetään uudelleen metanoli-etanoli-seokses-ta, jolloin saadaan 3,2 g (saanto: 61 %) 7-^3-^4-(3,4,5-trimetoksifenyyli) piperatsinyylUpropoksij -3,4-dihydrokarbostyriilidi-hydrokloridia värittöminä neulamaisina kiteinä, joiden sulamispiste on 225 - 227 °C (hajoaa).
Esimerkit 75 - 80
Samankaltaisella menetelmällä kuin esimerkissä 74 on kuvattu saadaan seuraavia yhdisteitä: 73 7 0 7 0 4
Kidemuoto (uusir.takiteytyk- Sulamis-
Esimerkki sessä käytetty piste no. Yhdiste liuotin)_ 75 5-^3-^+-(2-fluorifenyyli)- värittömiä 175-178 piperat s inyyli?propoks i^- neulana isia 3.4- dihydrokarbostyriili kiteitä 76 7-{3-^+-(2-fluorifenyyli)- värittömiä 154-156 piperatsinyylp'propoksi^-S,^- neulanaisia kiteitä dihydrokarbostyriili (metanoli) 77 5--^3-^4-( 3- fluorit enyyli )-1 värittömiä 178-180 piperatsinyyl0propoksneulamaisia kiteitä 3.4- dihydrokarbostyriili 78 5-l^-^-(3,4,5-trimetoksi- värittömiä 205-208 fenyy li) piperat sinyyLp1- kiteitä (hajoten) propoks^ -3,4-dihydrokarbo- (metanoli-eetteri) s tyr iil i dihydroklor idi 79 5-^3-^4-(3,4-dimetoksife- vaaleankellertäviä 190-192 nyy1i)piperatsinyy1 jTpro- neulamnisia kiteitä proks^- 3,4-dihydrokarbo- (etanoli) styriili 80 7-^3- /^4- (3,4-dimetoksife- ruskehtavia 146-147 nyyli)piperatsinyylppropoks^- neulamaisia kiteitä 3.4- dihydrokarbostyriili (etanoli)
Esimerkki 81 2,5 g 7-(3-kloori-2-metyylipropoksi)-3,4-dihydrokarbo-styriiliä ja 1,8 g natriumjodidia sekoitetaan 30 ml:n kanssa asetonia ja sekoittamista jatketaan huoneen lämpötilassa yön ajan. Sitten seokseen lisätään 20 ml dimetyyliformamidia ja asetoni poistetaan tislaamalla vakuumissa. Siihen lisätään vielä 1,5 g tri-etyyliamiinia ja 1,8 g 4-fenyylipiperatsiinia ja reaktion annetaan jatkua 70-80°C:ssa 6 tuntia sekoittaen. Sitten reaktioseos kaadetaan 70 ml:aan 2-prosenttista natriumvetykarbonaatin vesiliuosta ja orgaaninen kerros uutetaan kloroformilla. Kloroformikerros pestään vedellä ja kuivataan. Kloroformi poistetaan sitten tislaamalla ja näin saatu jäännös pestään petrolieetterillä. Tuote kiteytetään uudelleen metanoli-vesi-seoksesta, jolloin saadaan 2,8 g 74 7 C 7 O 4 (saanto: 7 4 %) 7-/2-metyyli-3- (4-fenyylipiperatsinyyli) propoksi_7~ 3,4-dihydrokarbostyriiliä värittöminä hiutalemaisina kiteinä, joiden sulamispiste on 146 - 147 °C.
Esimerkki 82
Samankaltaisella menetelmällä kuin esimerkissä 81 on selostettu saadaan 5-/2-metyyli-3- (4-fenyylipiperatsinyyli)propok-si.7-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittöminä neulamaisina kiteinä (uusintakiteytyksessä käytetty liuotin: etanoli), joiden sulamispiste on 167 - 169 °C.
Esimerkki 83 2,7 g 4-metyyli-7-(3-klooripropoksi)karbostyriiliä ja 1.8 g natriumjodidia sekoitetaan 50 ml:n kanssa asetonia ja kuumennetaan pystyjäähdyttäen 3 tuntia. Sitten seokseen lisätään 50 ml dimetyyliformamidia ja asetoni poistetaan tislaamalla va-kuumissa. Seuraavaksi siihen lisätään 1,5 g trietyyliamiinia ja 1.8 g 4-fenyylipiperatsiinia ja sekoitetaan 3 tuntia 80 - 90 °C:ssa, ja dimetyyliformamidi poistetaan tislaamalla vakuumissa. Näin saatuun jäännökseen lisätään 5-prosenttista natriumvetykarbonaa-tin vesiliuosta tuotteen kiteyttämiseksi ja muodostunut sakka kootaan talteen suodattamalla, pestään vedellä, pestään iso-propanolilla, pestään edelleen eetterillä ja kuivataan. Näin saadut raakakiteet dispergoidaan 80 ml:aan metanolia, ja liuotetaan lisäämällä 5 ml väkevää suolahappoa, minkä jälkeen haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Näin saatu jäännös kiteytetään uudelleen metanoli-eetteri-seoksesta, jolloin saadaan 3,6 g (saanto: 80 %) 4-metyyli-7-/'3- (4-fenyylipiperatsinyyli) propoksi/karbostyriili-dihydrokloridia värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste on 253 -254 °C (hajoten).
Esimerkki 84
Samankaltaisella menetelmällä kuin esimerkissä 83 on kuvattu saadaan 4-metyyli-6-/3-(4-fenyylipiperatsinyyli)propoksi/-karbostyriilidihydrokloridi.trihydraattia vaaleanruskehtavina kiteinä (etanolista), joiden sulamispiste on 285 - 290 °C (hajoten).
Esimerkki 85 2,4 g 5-(3-klooripropoksi)-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 1,7 g natriumjodidia sekoitetaan 30 ml:n kanssa asetonia ja kuumennetaan pystyjäähdyttäen 3 tuntia. Reaktioseokseen lisätään sit- 70704 75 ten 30 ml dimetyyliformamidia ja asetoni poistetaan tislaamalla vakuumissa. Seuraavaksi seokseen lisätään 1,5 g trietyyliamiinia, 1,8 g 4-fenyylihomopiperatsiinia ja seos lämmitetään sekoittaen 5 tuntia 60 - 70 °C:ssa. Reaktioseos kaadetaan 80 mitään 3-prosent-tista natriumvetykarbonaatin vesiliuosta ja orgaaninen kerros uutetaan kloroformilla. Kloroformikerros pestään vedellä, kuivataan ja kloroformi poistetaan tislaamalla. Näin saatu jäännös kiteytetään uudelleen ligroiini-bentseeni-seoksesta, jolloin saadaan 3,2 g (saanto: 83 %) 5-£3~(4-fenyylihomopiperatsinyyli)-propoksi7~3,4-dihydrokarbostyriiliä värittöminä hiutalemaisina kiteinä, joiden sulamispiste on 122 - 125 °C.
Esimerkit 86 - 88
Samankaltaisella menetelmällä kuin esimerkissä 85 on kuvattu saadaan seuraavia yhdisteitä:
Kidemuoto
Esimerkki (uusintakitey- Sulamis- no. Yhdiste tyksessä käytet- piste ty liuotin) (°C)_ 86 7- (3-(4-fenyylihomopiperats i- vaaleankellertä- 72-74 nyy1i)propoks 3,4-dihydro- viä hiutalemai- karbostyriili siä kiteitä (petro- lieetteri, kp. 60-80°C) 87 5-^3-(4-sykloheksyylipiperat- värittömiä 173-175 sinyyli)propoksi7~3,4-dihydro- neulamaisia kiteitä karbostyriili (etanoli) 88 7-,(3-(4-sykloheksyylipiperatsi- värittömiä 115-125 nyyli)propoksi)-3,4-dihydro- neulamaisia kiteitä karbostyriili (ligroiini-bentseeni)
Esimerkki 89 24 g 5-(3-klooripropoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 17 g natriumjodidia sekoitetaan 300 ml:n kanssa asetonia ja kuumennetaan 3 tuntia pystyjäähdyttäen. Sitten seokseen lisätään 300 ml dimetyyliformamidia, 12 g trietyyliamiinia ja 18 g 4-bentsyylipiperatsiinia ja reaktiota jatketaan sekoittaen 7 tuntia 60-70 °C:ssa. Reaktioseos konsentroidaan vakuumissa, jolloin saadaan viskoosista nestettä, minkä jälkeen siihen lisätään TT- 76 7 C 7 O 4 300 ml 3-prosenttista natriumvetykarbonaatin vesiliuosta. Orgaaninen kerros uutetaan kloroformilla, pestään vedellä. Kloroformi-kerroksen kuivaamisen jälkeen kloroformi poistetaan tislaamalla. Näin saatu jäännös pestään eetterillä ja kiteytetään uudelleen metanolista, jolloin saadaan 32 g (saanto: 84 %) 5-£3-(4-bentsyylipiperatsinyyli)propoksi7“3,4-dihydrokarbostyriiliä värittöminä neulamaisina kiteinä, joiden sulamispiste on 157 -159 °C.
Esimerkit 90 ja 91
Samankaltaisella menetelmällä kuin on selostettu esimerkissä 89 saadaan seuraavia yhdisteitä:
Kidemuoto (uusintakiteytyk- Sulamis-
Esimerkki sessä käytetty piste no._ Yhdiste liuotin)_ (°C) 90 6-£$-(4-bentsyylipiperatsinyyli)- värittömiä 114-116 propoksi^-3,4-dihydrokarbo- neulamaisia kitei- styriili tä (isopropanoli) 91 7-^3-(4-bentsyylipiperatsinyyli)- värittömiä 126-127 propoksi7~3,4-dihydrokarbo- neulamaisia kiteitä styriili (etyyliasetaatti- eetteri)
Esimerkki 92 2,4 g 7-(3-klooripropoksi)-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 1,8 g natriumjodidia sekoitetaan 30 ml:n kanssa asetonia, ja sekoitetaan 3 tuntia 50 - 60 °C:ssa, minkä jälkeen seokseen lisätään 30 ml dimetyyliformamidia. Kun asetoni on poistettu tislaamalla vakuumissa, jäännöksen joukkoon sekoitetaan 1,5 g trietyyli-amiinia ja 2,3 g 4-(4-kloorifenyyli)-3-metyylipiperatsiinia ja seosta sekoitetaan 7 tuntia 70 - 80 °C:ssa. Reaktioseos konsentroidaan vakuumissa ja näin saatuun viskoosiseen jäännökseen lisätään 50 ml 3-prosenttista natriumvetykarbonaatin vesiliuosta ja orgaaninen kerros uutetaan kloroformilla. Kloroformikerros pestään vedellä, kuivataan ja kloroformi poistetaan tislaamalla. Näin saatuun jäännökseen lisätään 50 ml metanolia ja 5 ml väkevää suolahappoa ja seos haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan 3,1 g (saanto: 75 %) 7-{3-£3-metyyli-4-(4-kloorifenyyli)piperatsinyyli7propoksi]-3,4- 77 7C704 dihydrokarbostyriilidihydrokloridia värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste on 235 - 242 °C.
Esimerkit 93 ja 94
Samankaltaisella menetelmällä kuin on kuvattu esimerkissä 92 saadaan seuraavia yhdisteitä:
Kidemuoto (uusintakiteytyk- Sulamis-
Esimerkki sessä käytetty piste no. Yhdiste liuotin)_ ('C) 93 8-bromi-6-kloori-7-/3-(4-fenyy- värittömiä 229-232 lipiperatsinyyli)propoksi7-3 >9- neulamaisia (hajoten) dihydrokarbostyriiliiihydro kloridi kiteitä (etanoli) ^3,7 g (saanto: 67 %)7 94 4-/^-(4-fenyylipiperatsinyyli)- värittömiä 206-^03 pro poks i/fcartostyr iili hiutalemaisia ki teitä (etanoli)
Esimerkki 95 5,1 q 7-(3-kloori-2-hydroksipropoksi)-3,4-dihydrokarbostyrii- liä ja 8 g 4-fenyylipiperatsiinia sekoitetaan 50 ml:n kanssa dimetyyliformamidia ja annetaan reagoida sekoittaen 5 tuntia 50 - 60 °C:ssa. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja näin saatu jäännös liuotetaan 80 ml:aan kloroformia; sitten kloroformikerros pestään 3 kertaa 5-prosenttisella natriumvety-karbonaatin vesiliuoksella ja sen jälkeen pestään 3 kertaa vedellä ja kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Kloroformi poistetaan tislaamalla vakuumissa ja näin saatu jäännös puhdistetaan silikageelipylväässä kromatografioimalla Zsilikageeli: Waco C-200, uutosliuotin: kloroformi:metanoli = 30:1 (til./til.Ό. Sen jälkeen uutettu tuote muutetaan hydrokloridikseen käyttämällä kloori-vetypitoista etanolia ja etanoli poistetaan tislaamalla vakuumissa.
Näin saatu jäännös kiteytetään uudelleen vedestä, jolloin saadaan 5,6 g 7-£2-hydroksi-3-(4-fenyylipiperatsinyyli)propoksi7_ 3,4-dihydrokarbostyriilimonohydrokloridia.1/2-hydraattia värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste on 122 ° (hajoten).
Esimerkit 96 - 115
Samankaltaisella menetelmällä kuin on selostettu esimerkissä 95 saadaan seuraavia yhdisteitä: 70704 78
Kidemuoto (uusintakiteytyk- Sulamis-
Esimerkki sessä käytetty piste no. Yhdiste liuotin)_ ( C) 96 5-/2-hydroksi-3-(4-fenyyli)piPr“ värittömiä 239-241 rat s inyyli) proposes \J-3,4 -d i hydro- neulama is ia ki- karbostyriil;imonohydrokloridi teitä (vesi) 97 6-^2-hydroksi-3-(4-fenyylipiperat- värittömiä 223-224 sinyyli)propoksi?-3,4-dihydro- neulamaisia karbostyriilimonohydrokloridi. kiteitä (vesi) 1/2-hydraatti 98 8-kloori- 5-^-hydroks i- 3- (4- väritöntä 226-228 f enyy lipiperats inyy li) pro poks ^irtorf ista 3.4- dihydrokarbostyriili- ainetta (metanoli- monohydrokloridi.3/2-hydraatti eetteri) 39 8-kloori-5-{2-hydroksi-3-£t-(4- värittömiä 228-230 kloorifenyyli)piperatsinyyli?- neulamaisia ki- propoks^-3,4-dihydrokarbosty- teitä (metanoii- riilimonohydrokloridi eetteri) 100 6-kloori-5-^2-hydroksi-3-(4-fenyy- värittömiä 218-225 lipiperatsinyyli)propoks^-3,4- neulamaisia dihydrokarbostyriiliiihydroklo- kiteitä (metanoli- ridi.ironohydraatti eetteri) 101 6,8-dikloori-5-^5-hydroksi-3-(4- värittömiä 751-253 f enyy lipiperats inyy li) propoks Q- kiteitä 3.4- dihydrokarbost>r iili mono- (ves i) hydrokloridi 102 8-^-hydroksi-3-(4-fenyylipiperatsi- värittömiä 263 nyyli)propoksi^-3,4-dihydrokarbo- kiteitä styriilimonohydrokloridi (metanoli-eetteri) 103 6-^2-hydroksi-3-^I+-(4-kloori- värittömiä 212-214 f enyy li)piperats inyyli^propoks φ- neulamais ia 3.4- dihydrokarbostyriilimono- kiteitä hydrokloridi.1/2-hydraatti (etanoli) 104 7- (2-hydroksi-3-^4-(4-kloori- värittömiä 66-70 f enyy li) piperats iny/1 i7propoks i}- neulama is ia 3.4- dihydrokarbostyriilimono- kiteitä hydrokloridi (isopropanoli)
II
79 7 0 7 0 4 105 8-bromi-5-^2-hydroksi-3-(4-fenyy- värittömiä 174-176 lipiperatsinyyli)propoksi?-3,4- kiteitä dihydrokarbostyriili (metanoli) 106 8-bromi-5- {2-hydroksi-3-^+-(2- värittömiä 226-228 metoksifenyyli)piperats inyy1 ij- kiteitä propoks i^-3,4-dihydrokarbostyriili - (metano1i- dihydrokloridi eetteri) 107 6-kloori-7-£2-hydroksi-3-(4- värittömiä 171-173 f enyylipiperats inyyli)propoks ij- neulamaisia 3.4- dihydrokarbostyriili kiteitä (metanoli- vesi) 108 6-kloori-7- (^-hydroksi-3-,£4-(2- värittömiä 183-184 metoksif enyy li) piperats inyy 1$- kiteitä propoks ij- 3,4-dihydrokarbostyriili (etanoli) 109 l-metyyli-5-/2-hydroksi-3-(4- värittömiä 143-145 fenyylipiperatsinyyli)propoksi?- neulamaisia 3.4- dihydrokarbostyriili kiteitä (n-heksaa- ni-bentseeni) 110 l-etyyli-5-^2-hydroksi-3-(4-fenyy- värittömiä 201-203 lipiperatsinyyli)propoksi7-3,4- kiteitä (etano- (hajoten) dihydrokarbostyriili.mono-oksa- 1ieetteri) laatti 111 8-kloori-5-^2-hydroksi-3-^-(2- värittömiä 156-158 kloorifenyyli)piperatsinyyli?- kiteitä propoks^-3,4-dihydrokarbostyriili (etanoli) 112 l-allyyli-5-^-hydroksi-3-^4-(4- värittömiä 123-124 metyylit enyy li )piperats inyy 1^- neulamaisia propoks^-3,4-dihydrokarbostyriili kiteitä (ligroiini- bentseeni) 113 l-bentsyyli-5-^?-hydroksi-3-(4- värittömiä 148-150 fenyylipiperatsinyyli)propoks^)- neulamaisia ki- 3.4- dihydrokarbostyriili teitä (petroli- eetteri kp. 60-30°C) 114 6-^-hydroksi-3- (4-fenyylipiperatsi- väritöntä 218-219 nyyli)propoksi?-3,4-dihydrokarbo- amorfista ai- styriili.l/2-hydraatti netta (metanoli) 115 8-bromi-5-^-hydroksi-3-(4- . värittömiä 179-182 fenyylipiperatsinyyli)propoks4/ levymäisiä kitei- karbostyriili tä (metanoli) 70704 80
Esimerkki 116 2 g 5-/2-hydroksi-3-(4-fenyylipiperatsinyyli)propoksjj- 3.4- dihydrokarbostyriiliä sekoitetaan 30 ml:n kanssa asetonia ja seokseen lisätään vielä 12 ml asetyylikloridia, minkä jälkeen kuumennetaan pystyjäähdyttäen 10 tuntia. Reaktioseoksen jäähdyttämisen jälkeen saostunut tuote kootaan talteen suodattamalla ja pestään asetonilla. Näin saadut raakakiteet liuotetaan 80 ml:aan vettä ja liuos tehdään emäksiseksi ammoniakin vesiliuoksella, minkä jälkeen uutetaan kloroformilla, kuivataan ja kloroformi poistetaan tislaamalla. Jäännös puhdistetaan silikageelipylvääs-sä kromatografioimalla, jolloin saadaan 0,5 g 5-/2-asetyylioksi- 3-(4-fenyylipiperatsinyyli)propoksi7-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste on 159 - 161 °C.
Esimerkki 117
Samankaltaisella menetelmällä kuin on kuvattu esimerkissä 116 saadaan 7-/2-asetyylioksi-3-(4-fenyylipiperatsinyyli)propok-sjJ-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste on 130 - 132 °C.
Esimerkki 118 1,9 g 5-/2-hydroksi-3-(4-fenyylipiperatsinyyli)propoksi7~ 3.4- dihydrokarbostyriiliä ja 0,24 g natriumhydridiä dispergoidaan 40 mliaan ksyleeniä ja kuumennetaan pystyjäähdyttäen tunnin ajan. Sitten kylvyn lämpötila alennetaan 130 °C:seen ja vähitellen lisätään 1,40 g 3,4,5-trimetoksibentsoyylikloridia ja seosta kuumennetaan pystyjäähdyttäen 8 tuntia. Ksyleeni poistetaan reaktio-seoksesta tislaamalla, minkä jälkeen jäännös kaadetaan 80 ml:aan vettä ja uutetaan kloroformilla. Kloroformikerros pestään vedellä, kuivataan ja kloroformi poistetaan tislaamalla. Jäännös kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan 1,5 g 5-/72— (3,4,5-trimetoksibentsoyylioksi)-3-(4-fenyylipiperatsinyyli)-propoksl7-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste on 125 - 127 °C.
Esimerkki 119 2,0 g 5-(3-piperatsinyylipropoksi)-3,4-dihydrokarbostyrii-liä sekoitetaan 15 ml:n kanssa etikkahappoanhydridiä ja 10 ml:n kanssa etikkahappoa ja kuumennetaan pystyjäähdyttäen 5 tuntia. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös kiteytetään 81 70704 uudelleen etanolista, jolloin saadaan 5-/3-(4-asetyylipiperatsinyy-li)propoksi7_3,4-dihydrokarbostyriiliä värittöminä neulamaisina kiteinä, joiden sulamispiste on 143 - 145 °C.
Esimerkki 120 2.0 g 5-(3-piperatsinyylipropoksi)-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 1,5 g bentsoyylikloridia sekoitetaan 20 ml:n kanssa pyridiiniä ja sitten seosta sekoitetaan 3 tuntia 50 - 60 °C:ssa. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös muutetaan hydrokloridisuolakseen, minkä jälkeen tämä kiteytetään uudelleen metanoli-eetteristä, jolloin saadaan 5-/3-(4-bentsoyylipiperatsinyy-li)propoksi7-3,4-dihydrokarbostyriilihydrokloridia värittöminä levymäisinä kiteinä, joiden sulamispiste on 240 °C (hajoten).
Esimerkki 121 2.0 g 5-(3-piperatsinyylipropoksi)-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 3 ml 2-bromietyyliasetaattia sekä 1,5 ml trietyyliamiinia sekoitetaan 20 ml:n kanssa dimetyyliformamidia, ja sekoittamista jatketaan 50 - 60 °C:ssa 8 tunnin ajan. Reaktioseos konsentroidaan vakuumissa ja näin saatuun viskoosiseen jäännökseen lisätään 30 ml 2-prosenttista natriumvetykarbonaatin vesiliuosta ja uutetaan kloroformilla. Kloroformikerros pestään vedellä, kuivataan ja kloroformi poistetaan tislaamalla. Jäännös puhdistetaan silika-geelipylväässä kromatografioimalla ja kiteytetään uudelleen iso-propanolista, jolloin saadaan 5-{3-/4-(2-asetyylioksietyyli)-piperatsinyyli7propoksi3~3,4-dihydrokarbostyriiliä värittöminä neulamaisina kiteinä, joiden sulamispiste on 131 - 132 °C.
Esimerkki 122 2,5 g l-bentsyyli-5-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 0,48 g 50-prosenttista NaH:n öljydispersiota sekoitetaan 30 ml:n kanssa dimetyyliformamidia ja sekoittamista jatketaan, minkä jälkeen seokseen lisätään 4 g l-kloori-3-(4-fenyylipiperatsinyyli)-propaania ja seos lämmitetään 50 - 60 °C:ssa 2,5 tuntia. Reaktio-seos konsentroidaan vakuumissa ja näin saatu jäännös uutetaan kloroformilla. Kun kloroformi on poistettu tislaamalla, näin saatu jäännös kiteytetään uudelleen ligroiinista, jolloin saadaan 2,1 g l-bentsyyli-5-£3-(4-fenyylipiperatsinyyli)propoksi7-3,4-dihydrokarbostyriiliä vaaleankellertävinä neulamaisina kiteinä, joiden sulamispiste on 113 °C.
___ — ΎΓ' --- 82 7 C 7 O 4
Esimerkit 123 - 152
Samankaltaisin menetelmin kuin on kuvattu esimerkissä 122 saadaan seuraavia yhdisteitä:
Kidemuoto (uusintakitey- Sulamis-
Esinerkki tyksessä käy- piste no- Yhdisteet tetty liuotin) (°C)_ 123 5-^3-(4-fenyylipiperatsinyyli)- värittömiä 262 propoksi?~3,4-dihydrokarbosty- kiteitä (meta- (hajoten) riilimonohydrokloridi noli-eetteri) 124 6-^2-(4-fenyylipiperatsinyyli)- värittömiä 196-193 etoks4^~3,4-dihydrokarbostyriili- kiteitä (metano- monohydrokloridimonohydraat ti li-eetteri) 125 7-^3-(4-fenyylipiperatsinyyli)- värittömiä 213-215 propoksi?-3,4-dihydrokarbostyriili- neulamaisia ki- dihydrokloridi.3/4-hydraatti teitä (metanoli- eetteri) 125 8-^3-(4-fenyylipiperatsinyyli)- värittömiä 112-114 propoksi?-3,4-dihydrokarbostyriili levymäisiä ki teitä (etanoli) 127 7- (Ϊ-(4-fenyylipiperats inyyli)- kellertäviä 237-233 propoksi^karbostyriili neulamaisia ki teitä (metanoli) 128 7-^3-,^-(4-metyylif enyy li)piperat- kellertäviä 149-150 sinyylp'propoksi^- 3,4-dihydro- neulamaisia ki- karbostyriili teitä (etanoli) 129 6-bromi-7-^3-(4-fenyylipiperatsi- värittömiä 225-253 nyyli)propoksi^-3,4-dihydrokarbo- neulamaisia kitei- styriilid ihydroklorici tä (metanoli- eetteri) 130 7- (3- 3-kloorifenyyli)piperat- värittömiä 156-153 sinyyli^propoks^-3,4-dihydro- neulamaisia kitei- karbostyriili tä (etanoli) 131 7->(3- £4- (2 -metoks if enyy li) piperat s i- värittömiä 134-137 nyyli.7propoks^-3,4-dihydrokarbo- jauhemaisia ki- styriili teitä (etanoli)
O 'J
7070 4 13 2 7-/4-(4-fenyylipiperatsinyyli)- värittömiä 123-12- butoksj^-3,4-dihydrokarbostyriili neulamaisia ki teitä (isopropanoli) 133 1-metyyli-7-/3-(4-fenyylipiperat- värittömiä 204-2C7 sinyyli)propoksi?-3,4-dihydrokarbo- kiteitä (etanoli) styriilidihydrokloridi 134 1-bent syy li- 7-/3- (4-fenyylipiperat- vaaleankellertäviä 125-127 nyyli)propoksi?-3,4-dihydrokarbo- neulamaisia kitei- styriili tä (etanoli) 135 1-allyyli-7- (%-(4-f enyylipiperats i- värittömiä 189-192 nyyli)propoks i?-3,4-dihydrokarbo- kiteitä (etanoli) styriilidihydrokloridi 136 1-propargyyli-7-/3-(4-fenyylipiperat- vaaleankelleräviä 215-215 sinyyli)propoksi/-3,4-dihydrokarbo- neulamaisia ki- styriilidihydrokloridi : teitä (metanoli) 137 4-metyyli-7-/3-(4-fenyylipiperatsi- värittömiä 260-265 nyyli)propoksi^-3,4-dihydrokarbo- kiteitä (meta- styriilidihydrokloridi.dihydraatti noli-eetteri) 138 7-^3-/^-(3,4,5-trimetoksifenyyli)- värittömiä 225-227 piperatsinyyli)propoksi}-3,4- neulamaisia (hajoten) dihydrokarbostyriilidihydrokloridi kiteitä (metano- li-etanoli) 139 7-^3-/4-(3,4-dimetoksifenyyli)- ruskeita 146-147 piperatsinyy1:^propoksij-3,4- neulamaisia ki- dihydrokarbostyriili teitä (etanoli) 140 7-/5-metyyli-3-(4-fenyylipiperatsi- värittömiä 146-147 nyy li) propoks ^-3,4-dihydro- hiutalemaisia ki- karbostyriili teitä (metanoii- vesi) 141 8-bromi-6-kloori-7-/§-(4-fenyyli- värittömiä 229-232 piperat s inyy1i)propoks 3,4-dihydro- neulamaisia (hajot an) karbostyriilidihydrokloridi kiteitä (etanoli) 142 5- /3-(4-fenyylihomopiperats inyyli)- värittömiä 122-125 propoksi?-3,4-dihydrokarbostyriili hiutaleimaisia ki teitä (ligroiini-bentseeni) 84 7 0 7 0 4 bentseeni) 14 3 u-metyyli-7-^*5-(u-fenyylipiperatsi- värittömiä 253-254 nyyli)propoksi^karbostyriili kiteitä (metano- (hajoten) li-eetteri) 144 5-/3-(4-sykloheksyylipiperatsinyy- värittömiä 173-175 1 i)propoksi7-3,4-dihydrokarbo- neulamaisia ki- styriili teitä (etanoli) 145 7-(^-(4-bentsyylipiperatsinyy li)- värittömiä 126-127 propoks4?-3,4-dihydrokarbostyriili neulamaisia ki teitä (etyyliasetaatti-eetteri ) 146 5-^3-(4-asetyylipiperatsinyyli)- värittömiä 143-145 propoksi?"3,4-dihydrokarbostyriili neulamaisia kitei tä (etanoli) 147 5-(3-(4-bentsoyylipiperatsinyyli)- värittömiä 240 propoks 4?-3,4-dihydrokarbostyriili- levymäisiä ki- (hajoten) monohydrokloridi teitä (metanoli- eetteri) 148 5-^3-(4-(2-asetyylioksietyyli)- värittömiä 131-132 piperatsinyy1¾)propoksi}- neulamaisia kitei- 3,4-dihydrokarbostyriili tä (isopropanoli) 149 5-{3-(4-(2-hydroksietyyli)piperat- värittömiä 158-159 sinyyl^propoksi^-3,4-dihydro- hiutalenuisia ki- karbostyriili teitä (vesi) 159 7-(3-asetyylioksi-3-(4-fenyylipi- värittömiä 130-132 peratsinyyli)propoks4/-3,4-dihydro- kiteitä karbostyriili lbl 5-,(2-(3,4,5-trimetoksibentsoyylioksi)- värittömiä 125-127 3-(4-fenyylipiperatsinyyli)pro- kiteitä (etanoli) poks i}-3,4-dihydrokarbostyriili 152 7-^3-(5-metyyli-4-(4-kloorifenyyli)- värittömiä 235-242 piperatsinyyl-j,}propoksiJ-3,4-di- kiteitä (etanoli) hydrokarbostyriilidihydrokloridi 153 4-fenyyli-7-(3-(4-fenyylipiperatsi- värittömiä 198-199 nyylDpropoksi,}karbostyriili neulamaisia ki teitä (metanoli) 70704 85
Esimerkki 154 1,8 g l-metyyli-5-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 1 g NaH:ä (50 % öljyssä) sekoitetaan 30 ml:n kanssa dimetyyli-formamidia. Sitten seokseen lisätään 2,6 g l-kloori-2-hydroksi- 3-(4-fenyylipiperatsinyyli)propaania huoneen lämpötilassa ja sekoitetaan 3 tuntia 70-80 °C:ssa. Reaktioseos kaadetaan veteen ja orgaaninen kerros uutetaan kloroformilla. Kun kloroformi on poistettu tislaamalla, näin saatu jäännös liuotetaan asetoniin ja liuoksen pH säädetään arvoon 4 lisäämällä oksaalihapon asetoni-liuosta. Saostuneet kiteet kootaan talteen suodattamalla ja kiteytetään uudelleen metanoli-asetoni-seoksesta, jolloin saadaan 2,8 g l-metyyli-5-,£2-hydroksi-3- (4-fenyylipiperatsinyyli) propok-si7-3,4-dihydrokarbostyriilioksalaattia värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste on 220 - 221 °C (hajoten).
Esimerkit 155 - 164
Samankaltaisella menetelmällä kuin on kuvattu esimerkissä 154 saadaan seuraavia yhdisteitä:
Kitemuoto (uusintakitey- Sulamis-
Esimerkki tyksessä käy- piste no._ Yhdiste tetty liuotin) (°C) 155 6,8-dikloori-5-^2-hydroksi-3- värittömiä 251-253 (4-fenyylipiperats inyyli)pro- kiteitä poks Q-3,4-dihydrokarbosty- (vesi) riilimonohydroklorid i 156 6-kloori-7-£2-hydroksi-3-£4-(2- värittömiä 183-184 metoks ifenyyli)piperats inyy1¾)- kiteitä propoks^r -3,4-dihydrokarbo- (etanoli) styriili 157 1-bentsyyli-5-^2-hydroks i-3-(4- värittömiä 148-150 f enyy lipiperats inyy li) propoks i,}-1 neulanaisia kitei- 3,4-dihydrokarbostyriili tä (petrolieetteri kp. 60-80°C) 158 5-/2-hydroksi-3-(4-fenyyli- värittömiä 239-241 piperatsinyyli)propoksi7-3,4- neulamaisia ki- dihydrokarbostyriilimono- teitä (vesi) hydrokloridi 86 7 Q 7 O 4 159 6-^-hydroksi-3-(4-fenyylipiperat- värittömiä 223-224 sinyyli)propoks4?_3 ,4-dihydro- neulamaisia ki- karbostyriilinionohydrokloridi. teitä (vesi) 1/2-hydraatti 16 3 7-^2-hydroksi-3-,,/4-(4-kloori- värittömiä 66-70 fenyyli)piperatsinyyli,?propoksi]— neulamaisia ki- 3,4-dihydrokarbostyriilimono- teitä (isopro- hydrokloridi.monohydraatti panoli) 161 8-^2-hydroksi-3-(4-fenyylipiperat- värittömiä 253 sinyyli)propoks^?-3,4-dihydro- kiteitä karbostyr iilimonohydrokloridi (metanoli-eetteri) 16 2 l-allyyli-5-«Q?-hydroks i-3-^4-( 4- värittömiä 123-124 metyylifer.yyli)piperatsinyyli?- neulamaisia ki- propoksi3~3,4-dihydroKarbostyriili teitä (ligroiini- bentseeni) 163 6-{2-hydroksi-3-(4-fenyylipiperat- värittömiä 218-219 sinyyli)propoksi?karbostyriili. kiteitä 1/2-hydraatti (metanoli) 164 4-metyyli-7-(5-hydroksi-3-(4-fenyyli- värittömiä 190-191 piperatsinyy1i)propoksi^karbosty- kiteitä (etano- riiliiifemohydrokloridi li-eetteri)
Esimerkki 165 1,9 g l-etyyli-5-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 2,2 g 3-(4-fenyylipiperatsinyyli)-1,2-epoksipropaania kuumennetaan 30 ml:ssa etanolia 3 tuntia pystyjäähdyttäen. Reaktioseos konsentroidaan vakuumissa ja jäännös liuotetaan 30 ml:aan oksaalihapon asetoniliuosta. Näin muodostunut sakka kootaan talteen suodattamalla ja kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan 3,2 g l-etyyli-5-£2-hydroksi-3-(4-fenyylipiperatsinyyli)-propoks£7-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste on 201 - 203 °C.
Esimerkit 166 - 176
Samankaltaisin menetelmin kuin on kuvattu esimerkissä 165 saadaan seuraavia yhdisteitä.
87 7 C 7 O 4
Kidemuoto (uusintakitey- Sulamis-
Esimerkki tyksessä käy- piste no._ Yhdiste tetty liuotin) (°C)_ 166 6-/5-hydroksi-3-(4-fenyylipiperat- värittömiä 239-241 sinyyli)propoksi^-3,4-dihydro- neulamaisia karbostyriilimonohydrokloridi kiteitä (vesi) 167 6-,(2-hydroks i-3- (4-fenyylipiperat- värittömiä 223-224 sinyyli)propoksi^-3,4-dihydro- neulamaisia ki- karbostyriilimonohydroki.oridi. teitä (vesi) 1/2-hydraatti 168 7-0!-hydroks i-3-{4-(4-kloori- värittömiä 66-70 fenyy1i)piperatsinyy1 propoksi} - neulamaisia kitei- 3.4- dihydrokarbostyriilimono- tä (isopropanoli) hydrokloridi.monohydraatti 169 8-/5-hydroks i-3-(4-fenyy1ipiperats i- värittömiä 263 nyyli)propoksi5-3,4-dihydrokarbo- kiteitä (meta- styriilimonohydrokloridi noli-eetteri) 170 6,8-dikloori-5-{2-hydroksi-3-(4- värittömiä 251-253 f enyy 1 ipiperat s inyy li) propoks Q- kite it ä 3.4- dihydrokarbostyriili. (vesi) monohydrokloridi 171 6 -kloori- 7-^2 -hydroks i-3-^4-(2- värittöniä 183-184 met oks ifenyy1i)piperats inyy14?- kit eitä propoks -3,4-dihydrokarbostyriili (etanoli) 172 1-metyy li- 5-^2 -hydroks i- 3- (4 - f enyy- värittömiä 143-14-5 nyylipiperatsinyyli)propoksi^-3,4- neulamaisia ki- dihydrokarbostyriili teitä (heksaani- bentseeni) 173 1-bentsyyli-5-^2-hydroksi— 3—(4— värittömiä 148-150 f enyy1ipiperats inyyli)propoks 47“ neulamaisia ki- 3.4- dihydrokarbostyriili teitä (petroli- eetteri, kp.60-80°C) 174 l-allyyli-5—(2-hydroksi-3-/+-(4- värittömiä 123-124 metyy lif enyy li) piperat s inyy li^1- neulamaisia ki- propoksi$- 3,4-dihydrokarbostyriili teitä (ligroiiri- bentseeni) 175 6-/2-hydroksi-3-(4-fenyylipiperat- värittömiä 218-219 sinyyli)propoksi^karbostyriili. kiteitä (metanoli) 1/2-hydraatti 88 70 70 4 176 4-metyyli-7-^2-hydroksi-3-(U-fenyyli- värittömiä 190-191 piperat s inyy li) propoks 4^karbos ty- kiteitä r iil imonohydroklor id i (etanoli-eetteri)
Esimerkki 177 (a) 8-bromi-5-(2-hydroksi-3-piperatsinyylipropoksi)-3,4-dihydrokarbostyriilin valmistus 15 g piperatsiinia liuotetaan 50 ml:aan metanolia ja tähän liuokseen lisätään tiputtamalla 70 ml metanoliliuosta, jossa on 4,4 g 8-bromi-5-(2,3-epoksipropoksi)-3,4-dihydrokarbostyrii-liä, 30 minuutin aikana pystyjäähdyttäen kuumentaen. Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta kuumennetaan edelleen 2 tuntia pystyjäähdyttäen, minkä jälkeen reaktioseos konsentroidaan vakuumissa.
Näin saatu jäännös liuotetaan kloroformiin ja reaktioseoksessa oleva reagoimaton piperatsiini (jota on käytetty ylimäärin) poistetaan kromatografioimalla silikageelikolonnissa ja effluentti kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan 2,4 g edellä mainittua yhdistettä värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste on 195 - 196 °C.
(b) 8-bromi-5-£2-hydroksi-3-£4-(2-metoksifenyyli)-piperatsinyyli7propoksij -3,4-dihydrokarbostyriilin valmistus 2,5 g 8-bromi-5-(2-hydroksi-3-piperatsinyylipropoksi)- 3,4-dihydrokarbostyriiliä, 2,0 g o-bromianisolia ja 2,0 g tri-etyyliamiinia sekoitetaan 30 ml:n kanssa dimetyyliformamidia.
Näin saatua reaktioseosta lämmitetään argon-kaasuvirran suojaamana 120 - 130 °C:ssa 5 tuntia. Reaktioseos konsentroidaan vakuumissa ja näin saatuun jäännökseen lisätään 30 ml 5-prosenttista NaHCO^:n vesiliuosta ja orgaaninen kerros uutetaan kloroformilla. Kloroformi poistetaan tislaamalla ja näin saatuun jäännökseen lisätään 3 ml väkevää suolahappoa, minkä jälkeen lisätään 20 ml etanolia ja sekoitetaan. Näin saostetut metanoli-eetteri-etanolis-ta uudelleen kiteytyneet kiteet kootaan talteen suodattamalla, jolloin saadaan 2,1 g 8-bromi-5-{,2-hydroksi-3-/T4-(2-metoksifenyyli) piperatsinyyli7propoksi3-3,4-dihydrokarbostyriilidihydroklori-dia värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste on 226 - 228 °C.
Esimerkit 178 - 188
Samankaltaisin menetelmin kuin on kuvattu esimerkissä 177 saadaan seuraavia yhdisteitä: 89 70704
Kidemuoto (uusintakitey- Sulamis-
Esimerkki tyksessä käy- piste no._ Yhdiste tetty liuotin) (°C) _ 178 5-/^-hydroksi-3-(4-fenyyli- värittömiä 239-241 piperatsinyyli)propoksi?-3,4- neulamaisia kitei- dihydrokarbostyriili- tä (vesi) monohydroklorid i 179 6-^2-hydroksi-3-(4-fenyyli- värittömiä 223-224 piperatsinyyli)propoks4?-3,4- neulamaisia ki- dihydrokarbostyriillinono- teitä (vesi) hydrokloridi.1/2-hydraatti 180 7-£2-hydroksi-3-^4-(4-kloori- värittömiä 66-70 fenyyli)piperatsinyyli?propoksi}·- neulamaisia kitei- 3.4- dihydrokarbostyriilimono- tä (isopropanoli) hydrokloridi.monohydraatti 181 8-^2-hydroksi-3-(4-fenyylipiperatsi- värittömiä 263 nyyli)proDOksi?-3,4-dihydrokarbo- kiteitä (metano- styriilimonohydrokloridi li-eetteri) 182 6,8-dikloori-5-^2-hydroksi-3-(4- värittömiä 251-253 fenyylipiperatsinyyli)propoksj}-3,4- kiteitä (vesi) dihydrokarbostyriilimonohydrokloridi 183 6-kloori-7-^2-hydroksi-3-^-(2-metok- värittömiä 183-184 sifenyyliipiperatsinyyli^ propoksi^- kiteitä 3.4- dihydrokarbostyriili (etanoli) 184 l-metyyli-5-^2-hydroksi-3-(4-fenyyli- värittömiä 143-145 piperatsinyyli)propoksi/-3,4- neulamaisia ki- dihydrokarbostyriili teitä (heksaani- bentseeni) 185 l-bentsyyli-5-^-hydroksi-3-(4-fenyy- värittömiä 148-150 lipiperatsinyyli)propoks^?-3,4- neulamaisia ki- dihydrokarbostyriili teitä (petrolieet- teri, kp. 60-80°C) 186 l-allyyli-5-^2-hydroksi-3-^4-(4- värittömiä 123-124 metyylitenyyli)piperatsinyy 1 i?-pro- neulamaisia ki- poksi"J-3,4-dihydrokarbokstyriili teitä (ligroiini- bentseeni) 187 6-^2-hydroksi-3-(4-fenyylipiperatsi- värittömiä 218-219 nyyli)propoksi)l<ar'l)os Lyri.il i. kiteitä 1/2-hydraatti (metanoii) 90 70704 188 4-metyyli-7-£2-hydroksi-3-(4-fenyyli- värittömiä 190-191 piperatsinyyli)propoksi7karbostyriili- kiteitä monohydrokloridi (etanoli-eetteri)
Esimerkki 189 (a)-l 3,0 g 5-(3-klooripropoksi)-3,4-dihydrokarbostyrii-liä, ja 10 g piperatsiinia sekoitetaan 20 ml:n kanssa heksametyy-lifosforyylitriamidia ja lämmitetään 5 tuntia 80 - 90 °C:ssa. Reaktioseos tislataan vakuumissa heksametyylifosforyylitriamidin ja reagoimattoman piperatsiinin poistamiseksi. Näin saatuun jäännökseen lisätään 30 ml 5-prosenttista NaHCO^sn vesiliuosta ja uutetaan kloroformilla. Kloroformikerros pestään vedellä ja kloroformi poistetaan tislaamalla. Näin saatu jäännös puhdistetaan silika-geelikolonnissa kromatografioimalla, jolloin saadaan 1,8 g 5-(3-piperatsinyylipropoksi)-3,4-dihydrokarbostyriiliä, jonka sulamispiste on 192 - 195 °C.
(a) -2 5 g 5-/~3- (4-bentsyylipiperatsinyyli) propoks£7-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 0,8 g 5-prosenttista Pd-puuhiiltä lisätään 150 ml:aan isopropanolia ja pelkistetään katalyyttisesti 60 °C:ssa 5 tuntia 3 atm:n vetykaasupaineessa. Katalyytti poistetaan suodattamalla ja näin saatu emäliuos konsentroidaan vakuumissa. Jäännös kiteytetään uudelleen ligroiini-bentseeni-seokses-ta, jolloin saadaan 4,1 g 5-(3-piperatsinyylipropoksi)-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittöminä prismamaisinä kiteinä, joiden sulamispiste on 195 - 196 °C.
(b) 2,9 g 5-(3-piperatsinyylipropoksi)-3,4-dihydrokarbostyriiliä, 2,5 g o-bromietoksibentseeniä ja 1,5 g natrium-karbonaattia sekoitetaan 80 ml:n kanssa n-butanolia ja keitetään 20 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos konsentroidaan vakuumissa ja jäännös uutetaan kloroformilla. Sitten kloroformi poistetaan tislaamalla ja näin saatu jäännös kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan 2,2 g 5-|_3-£4-(2-etoksifenyyli)-piperatsinyyli7propoksi] -3,4-dihydrokarbostyriiliä värittöminä neulamaisina kiteinä, joiden sulamispiste on 155 - 156 °C.
Esimerkit 190 - 212
Samankaltaisella menetelmällä kuin on kuvattu esimerkissä 189 valmistetaan seuraavia yhdisteitä: 91 70704
Kidemuoto (uusintakitey- Sulamis-
Esimerkki tyksessä käy- piste no._ Yhdiste tetty liuotin) (°C)_ 190 7-^3-(4-fenyylipiperatsinyyli)- kellertäviä 237-238 propoksi^ktarbostyriili neulamaisia ki teitä (metanoli) 191 7-(3-^4 -(4-metyylifenyyli)- kellertäviä 149-150 piperatsinyyl^propoksi^-S ,4- neulamaisia ki- dihydrokarbosyriili teitä (etanoli) 192 6-bromi-7--(4-fenyy1ipiperat- värittömiä 225-258 sinyyli)propoksi^-3,4-dihydro- neulamaisia kitei- karbostyriilidihydrokloridi tä (metanoli- eetteri) 193 l-\ 3-^4-(3-kloorifenyyli)piperatsi- värittömiä 156-158 nyyly’propoks^-3,4-dihydrokarbo- neulamaisia kitei- styriili tä (etanoli) 194 7-^3-/4-(2-metoksifenyyli)piperat- värittöniä 134-137 sinyyli^propoksiJ-3,4-dihydro- jauhemaisia kitei- karbostyriili tä (etanoli) 195 7-^4-(4-fenyylipiperatsinyyli)- värittömiä 123-124 butoksj.?-3,4-dihydrokarbostyriili neulamaisia ki teitä (isopro- panoli) 196 l-metyyli-7-^3-(4-fenyylipiperatsi- värittömiä 204-207 nyyli)propoks47~3,4-dihydrokarbo- kiteitä (etanoli) styriilidihvdrokloridi 197 l-bentsyyli-7-^3-(4-fenyylipiperat- vaaleankeller- 125-127 sinyyli)propoksi^-3,4-dihydrokarbo- täviä neulamaisia styriili kiteitä (etanoli) 198 l-allyyli-7-£3-(4-fenyylipiperatsi- värittömiä 189-192 nyyli)propoks3,4-dihydrokarbo- kiteitä styriilidihydrokloridi (etanoli) 199 l-propargyyli-7-^3-(4-fenyyli- vaaleankellertäviä 215-216 piperatsinyyli)propoksi)-3,4- neulamaisia kitei- dihydrokarbostyriilidihydroklo- tä (metanoli) ridi 92 70704 200 4-metyyli-7-^3-(4-fenyylipiperat- värittömiä 260-265 sinyyli)propoksi^-3,4-dihydrokarbo- kiteitä Cmetano- styriilidihydrokioridi .dihydraatti li-eetteri) 2"‘ 7-^3-^-(3,4, 5-trimetoksifenyyli)- värittömiä 225-227 piperatsinyyli?propoksiJ.-3,4- neulamaisia ki- (hajoten) dihydrokarbostyriilidi hydrokloi'idi teitä (metanoli- etanoli) 202 7-^3-^4-(3,4-dimetoksifenyyli)- ruskeita 146-147 piperatsinyylj^propoksiJ-S,4- neulamaisia ki- dihydrokarbostyriili teitä (etanoli) 203 7-/2“metyyli-3-(4-fenyylipiperatsi- värittömiä 146-147 nyyli)propoksi^-3,4-dihydrokarbo- hiutalemaisia ki- styriili teitä (metanoli- vesi) 204 8-bromi-6-kloori-7-£3-(4-fenyyli- värittömiä 229-232 piperatsinyyli)propoksQ-3,4-dihydro- neulamaisia (hajoten) karbostyriilidihydrokloridi kiteitä (etanoli) 205 5-^3- (4-fenyylihomopiperatsinyyli)- värittömiä 122-125 propoksj^-3,4-dihydrokarbostyriili hiutalemaisia ki teitä (ligroiini-bentseeni) 206 4-metyyli-7-^3-(4-fenyylipiperats i- värittömiä 253-254 nyyli)propoksi7karbostyriili kiteitä (metanoli- (hajoten) eetteri) 207 7-(3 -metyyli-4-(4-kloorifenyyli)- värittömiä 235-242 piper at s inyy lj^propoksi}-3,4-dihydro- kiteitä karbostyriilidihydrokloridi (etanoli) 208 4-fenyyli-7-^§-(4-fenyylipiperat- värittömiä 198-199 s inyy1i)propoks i^karbostyriili neulamaisia ki teitä (metanoli) 209 5-,^3-(4-fenyylipiperatsinyyli)- värittömiä 262 propoks4?-3,4-dihydrokarbostyriili- kiteitä (metanoli- (hajoten) monohydrokloridi eetteri) 210 6-^5-(4-fenyylipiperatsinyyli)- värittömiä 196-198 etoks^-3,4-dihydrokarbostyriili- kiteitä (meta- monohydrokloridi.monohydraatti noli-eetteri) li 93 7 0 7 0 4 211 7-Z3-(4-fenyylipiperatsinyyli)- värittömiä 213-215 propoksi7~3,4-dihydrokarbostyriili- neulamaisia ki- dihydrokloridi.3/4-hydraatti teitä (metanoli- eet teri) 212 8-Z3-(4-fenyylipiperat;;inyyli)- värittömiä 112-114 propoksl7~3,4-dLhydrokarbostyriili levymäisiä ki teitä (etanoli)
Esimerkki 213 (a) 2,5 g l-metyyli-7-Z3-(Ν,Ν-dietanoliamino)propoksi7~ 3.4- dihydrokarbostyriiliä ja 4,5 g N,N-dietyyli-l,2,2-trikloori-vinyyliamidia dispergoidaan 80 ml:aan tetrahydrofuraania ja kuumennetaan pystyjäähdyttäen 3 tuntia. Reaktioseos konsentroidaan ja puhdistetaan sitten silikageelipylväässä kromatografioiden, jolloin saadaan 1,5 g l-metyyli-7-^3-/bis( /^-kloorietyyli)aminQ7~ propoksij-3,4-dihydrokarbostyriiliä kellertävänä öljymäisenä aineena .
(b) 1,5 g l-metyyli-7-£3-^bis (fb -kloorietyyli) aminc>7-propoksij-3,4-dihydrokarbostyriiliä liuotetaan 30 ml:aan dimetyy-liformamidia ja siihen lisätään 1,2 g aniliinia ja 1,5 g trietyy-liamiinia ja lämmitetään 80 - 90 °C:ssa 3 tuntia. Reaktioseos konsentroidaan vakuumissa ja näin saatuun jäännökseen lisätään 50 ml 5-prosenttista NaHCO^rn vesiliuosta ja 50 ml kloroformia. Seoksen sekoittamisen jälkeen kloroformikerros otetaan talteen. Kloroformi poistetaan tislaamalla ja näin saatu jäännös puhdistetaan kromatografioimalla silikageelipylväässä. Haluttu yhdiste muutetaan hydrokloridiksi lisäämällä väkevää suolahappoa. Saadaan 0,7 g l-metyyli-7-Z5-(4-fenyylipiperatsinyyli)propoksi7“ 3.4- dihydrokarbostyriilidihydrokloridia värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste on 204 - 207 °C.
Esimerkit 214 - 237
Samankaltaisella menetelmällä kuin on kuvattu esimerkissä 213 valmistetaan seuraavia yhdisteitä: 70704 94
Kidemuoto (uusintakitey- Sulamis-
Esijnerkki tyksessä käy- piste no._ Yhdiste tetty liuotin) (°C)_ 214 5-^3-(4-fenyylipiperatsinyyli)- värittömiä 262 pro poks 3,4-dihydrokarbosty- kiteitä (meta- (hajoten) riilimononytrokloridi noli-eetteri) 215 6-,(2-(4-fenyylipiperatsinyyli)- värittömiä 196-198 etoks3,4-dihydrokarbosty- kiteitä (metano- riilimonohydrokloridi.monohydraatt i 1i-eetteri) 216 7-y{3- (4-fenyylipiperatsinyyli)- värittömiä 213-215 propoks3,4-dihydrokarbo- neulamaisia ki- styriilidihvdrokloridi. teitä (metanoli- 3/4-hydraatti eetteri) 217 8-^-(4-f enyylipiperatsinyyli)- värittömiä 112-114 propoks4^-3,4-dihydrokarbosty- levymäisiä kitei- riili tä (etanoli) 218 7-,^3-(4-fenyylipiperatsinyyli)- kellertäviä 237-238 propoksi^<arbostyriili neulamaisia kitei tä (metanoli) 219 7-£3-^4-(4-metyylifenyyli)piperatsi- kellertäviä 149-150 nyy1¾^propoksQ-3,4-dihydrokarbosty- neulamaisia ki- riili teitä (etanoli) 220 6-bromi-7-^-(4-fenyylipiperatsi- värittömiä 255-258 nyyli)propoksi7-3,4-dihydi’okarbo- neulamaisia ki- styriilidihydrokloridi teitä (metanoli- eetteri) 221 7-»^3-^-( 3-kloorifenyyli)piperatsi- värittömiä 156-158 nyyliP'propoksx3'-3,4-dihydrokarbo- neulamaisia ki- styriili teitä (etanoli) 222 7-^3-^4-(2-metoksifenyyli)piperatsi- värittömiä 134-137 nyyli^propoksij·-3,4-dihydrokarbo- jauhemaisia kitei- styriili tä (etanoli) 223 7-^-(4-fenyylipiperatsinyyli)- värittömiä 123-124 butoks3^-3,4-dihydrokarbostyriil1 neulamaisia kitei tä (isopropanoli) 224 l-bentsyyli-7-^-(4-fenyylipiperat- vaaleankeller- 125-127 sinyyli )projx)ksi^-3,4-dihydrokarbo- täviä ne ui hiiriä is ia styriili kiteitä (etanoli) 95 70704 225 1-allyyli-7-^3- (4-fenyylipiperatsi- värittömiä 189-192 nyyl i )propoks i7 - 3,4 -d i hydrokarbo- kiteitä styriilidihydrokloridi (etanoli) 225 l-propargyyli-7-£3-(4-fenyyli- vaaleanasi ler- 215-216 piperatsinyyli)propoksi)-3,4-dihydro- täviä neulamaisia karbostyriilidihydrokloridi kiteitä (metanoli) 227 4-metyyli-7-^V( 4-fenyylipiperatsi- värittömiä 260-265 nyyli)propokni7-3,4-dihydrokarbostv- · kiteitä (meta- .i,· riilidihydrokloridi. dihydraatti noli-eetteri) 228 7-0-^4-(3,4,5-trimetoksifenyyli)- värittömiä 225-227 (hajoaa) piperatsinyyli^propoksi^-3,4-dihydro- neulamaisia ki-karbostyriilidihydrokloridi teitä (metanoli- etanoli) 229 7-^3-^4-(3,4-dimetoksifenyyli)- ruskeita 146-147 piperatsinyyli)propoksi^-3,4-dihydro- neulamaisia ki-karbostyriili teitä (etanoli) 230 7-^2 -metyy1i-3-(4-fenyylipiperats i- värittömiä 146-147 nyyli)propoksI7-3,4-dihydrokarbo- hiutalemaisia ki-styriili teitä (metanoli ves i) 231 8-bromi-6-kloori- 7-^3- (4-f enyy li- värittömiä 229-232 piperatsinyyli)propoksi)-3,4-di- neulamaisia (hajoten) hydrokarbostyriiliiihydroklorkli kiteitä (etanoli) 2 32 5-i(3-(4-fenyylihomopiperatsinyyli)- värittömiä 122-125 propoks4^”3,4-diliydrokarbostyriili hiutalemaisia kiteitä (ligroiini-bentseeni) 233 4-metyy li- 7 - ^3- (4-fenyy lipiperat s i- värittömiä 253-254 (hajoaa) nyyli)Dropoksi7karbostyriiii kiteitä (metano- li-eetteri) 23 4 5-^3-( 4-sykloheksyylipiperatsi- värittömiä 173-176 nyyli)nropoksi7~3,4-dihydrokarbosty- neulamaisia ki-riili teitä (etanoli) 235 7-^S-(4~bentsyylipiperatsinyyli)- värittömiä 126-127 propoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili neulamaisia kiteitä (etyyliasetaatti-eetteri) 96 7 0 7 0 4 236 7-i-Ö-ire6yyli-6-(4-kloorife- värittömiä 236-262 nyyli)piperatsinyyli7propoksi}-3,4- kiteiltä dihydrokarbostyriilidihydrokloridi (etanoli) 237 U-fenyyli-V-^l-^-fenyylipiperatsi- värittömiä 198-199 nyyli)propoks£7karbostyriili neulamaisia ki teitä (metanoli)
Esimerkki 238 2,3 g 7-£3-(N,N-dietanoliamino)propoksi7~3,4-dihydro-karbostyriiliä liuotetaan 30 ml jaan pyridiiniä, sen jälkeen seokseen lisätään jäissä jäähdyttäen hitaasti 4,0 g p-tosyylikloridia ja sekoitetaan 2 tuntia. Reaktioseos kaadetaan jää-vesi-seokseen ja orgaaninen kerros uutetaan kloroformilla. Kloroformi poistetaan tislaamalla ja näin saatua jäännöstä tislataan edelleen va-kuumissa reaktioseoksessa jäljellä olevan pyridiinin poistamiseksi. Näin saatu jäännös liuotetaan 50 mitään etanolia ja tähän liuokseen lisätään 1,5 g m-fluorianiliinia ja seos kuumennetaan 10 tuntia pystyjäähdyttäen. Lisätään vielä 0,3 g ^200^:3 ja kiehuttamista jatketaan vielä 10 tuntia. Reaktioseos konsentroidaan vakuumissa ja näin saatua jäännöstä ravistellaan 5-prosenttisen NaHCO^n vesiliuoksen ja kloroformin kanssa ja kloroformikerros erotetaan erilleen. Kloroformi poistetaan tislaamalla ja jäännös kiteytetään metanolista, jolloin saadaan 1,2 g 7-£3-£4-(3-fluori-fenyyli)piperatsinyyli7propoksij -3,4-dihydrokarbostyriiliä kellertävinä neulamaisina kiteinä, joiden sulamispiste on 174 -176 °C.
Esimerkit 239 - 263
Samankaltaisin menetelmin kuin on selostettu esimerkissä 238 valmistetaan seuraavia yhdisteitä: 97 70 70 4
Kiteinen muoto (uusintakitey- Sulamis-
Esimerkki tyksessä käy- piste no._ Yhdiste tetty liuotin) (°C)_ 239 5-^3-(4-fenyylipiperats inyyli)pro- värittömiä 262 poks^-3,4-dihydrokarbostyriili- kiteitä (hajoten) monohydrokloridi (metanoli-eetteri) 240 6-,(2-(4-fenyylipiperatsinyyli)- värittömiä 196-198 etoksp’-S ,4-dihydrokarbostyriili- kiteitä (meta- monohydrokloridi.monohydraatti noli-eetteri) 241 7-(3-(4-fenyylipiperatsinyyli)- värittömiä 213-215 propoks^)-3,4-dihydrokarbostyriili- neulamaisia ki- dihydrokloridi.3/4-hydraatti teitä (metanoli- eetteri) 242 8-(3-(4-fenyylipiperatsinyyli)- värittömiä 112-114 propoks 3,4-dihydrokarbo- levymäisiä ki- styriili teitä (etanoli) 243 7-(3-(4-fenyylipiperatsinyyli)- kellertäviä 237-238 propoks^karbostyxdi li neulamaisia kitei tä (metanoli) 244 7-^3-(5- (4-metyylifenyyli)piperat- kellertäviä 149-150 sinyyli^propoksi^ -3,4-dihydro- neulamaisia ki- karbostyriili teitä (etanoli) 245 6-bromi-7-(3-(4-fenyylipiperatsi- värittömiä 255-258 nyyli)propoksi7~3,4-dihydrokarbo- neulamaisia ki- styriilidihydhokloridi teitä (metanoli- eetteri) 246 7-^3-(4-(3-kloorifenyyli)piperatsi- värittömiä 156-158 nyyl^propoksdj-3,4-dihydro- neulamaisia ki- karbostyriili teitä (etanoli) 247 7-/4-(2-metoks ifenyyli)piperat- värittömiä 134-137 sinyyli}propoks:iJ-3,4-dihydro- jauhemaisia ki- karbostyriili teitä (etanoli) 248 7-(4-(4-fenyylipiperatsinyyli)- värittömiä 123-124 butoks j)'- 3,4-dihydrokarbostyr iili neulana is ia ki teitä (isopropanoli) 249 l-metyyli-7-(3-(4-fenyylipiperatsi- värittömiä 204-207 nyyli)propoks4^·-3,4-dihydrokarbo- kiteitä (etanoli) styr iilid ihydrokloridi 98 70704 250 l-bentsyyli-7-^3-(4-fenyylipiperatsi- vaaleankellertäviä 125-127 nyyli)propoks :p-3,4-dihydrokarbo- neulamaisia kitei- styriili tä (etanoli) 251 l-allyyli-7-^- (4-fenyylipiperat- värittömiä 189-192 sinyyli)propoksi^-3,4-dihydrokarbo- kiteitä styriilid ihydrokloridi (etanoli) 252 l-propargyyli-7-£3-(4-fenyylipiperat- vaaleankeller- 215-216 sinyyli)propoks:^-3,4-dihydrokarbo- täviä neulamaisia styriilid iJryanrkloridx kiteitä (metanoli) 253 4-metyy 1 i- 7 - ^3- (4 - f enyy 1 ipi perät s i- värittömiä 260-265 nyyli)propoks3,4-dihydrokarbo- kiteitä (metanoli- styr iilid ihydrok lor Ld i. d ihydraa tt :i eetteri) 254 7-^3-^4-(3,4,5-trimetoksifenyyli)- värittömiä 225-227 piperatsinyyli^ propoksi^-S ,4-di- neulamaisia (hajoten) hydrokarbostyr iilid il rnh Ok I orid i kiteitä (metanoli- etanoli) 255 7 -0-Λ -(3,4-dimetoksifenyyli)- ruskeita neula- 146-147 piperatsinyyl^propoks^-3,4- maisia kiteitä dihydrokarbostyriili (etanoli) 256 7-^2-metyyli-3-(4-fenyylipiperat- värittömiä 146-147 sinyyli)propoks3,4-dihydrokarbo- hiutalemaisia ki- styriili teitä (metanoli- vesi) 257 8-bromi-6-kloori-7-^3-(4-fenyyli- värittömiä 229-232 piperatsinyyli)propoksi^-3,4- neulamaisia kitei- dihydrokarbostyriilid ihydroklor id i. tä (etanoli) 258 5-^5-(4-fenyylihomopiperatsinyyli)- värittömiä 122-125 propoksQ-3,4-dihydrokarbostyriili hiutalemaisia ki teitä (ligroiini-bentseeni) 259 4-metyyli-7-{3-(4-fenyylipiperatsi- värittömiä kitei- 253-254 nyy li) propoks j^karbostyriili tä (metanoli- (hajoten) eetteri) 250 5-^3-(4-sykloheksyylipiperatsi- värittömiä 173-176 nyyli)propoks!^-3,4-dihydrokarbo- neulamaisia kitei- styriili tä (etanoli) 99 7 0 7 0 4 261 7-,(3-(4-bentsyylipiperatsinyyli)- värittömiä 126-127 propoks3,4-dihydrokarbostyriili neulamaisia kitei tä (etvyliasetaat-ti-eetrteri) 262 7-^3-(3-metyyli-4-(4-kloorifenyyli)- värittömiä 235-242 piperatsinyylppropoksiJ-3,4- kiteitä (etanoli) dihydrokarbostyriilidihydrokloridi 263 4-fenyyli-7-^3-(4-fenyylipiperatsi- värittömiä I9S-159 nyyli)propoksi^karbostyriili neulamaisia kitei tä (metanoii)
Esimerkki 264 1,6 g 5-£2-hydroksi-3-aminopropoksi7~3,4-dihydrokarbostyrii-liä, 1,2 g bis-Ν,Ν-(2-bromietyyli)aniliinia ja 0,56 g kalium-hydroksidia lisätään 50 ml saan butanolia ja siihen lisätään vielä 3 pisaraa vettä ja kuumennetaan pystyjäähdyttäen 19 tuntia. Reaktion päätyttyä liuotin poistetaan tislaamalla vakuumissa.
Näin saatu jäännös liuotetaan kloroformiin ja kloroformiliuos pestään vedellä, minkä jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla.
Näin saatu jäännös puhdistetaan silikageelipylväässä kromatogra-fioimalla (eluointiliuotin: kloroformi) ja haluttu yhdiste muutetaan sitten hydrokloridikseen ja kiteytetään uudelleen vedestä, jolloin saadaan 5-£2-hydroksi-3-(4-fenyylipiperatsinyyli)propok-s!7-3,4-dihydrokarbostyriilimonohydrokloridia värittöminä neula-maisina kiteinä, joiden sulamispiste on 239 - 241 °C.
Esimerkit 265 - 274
Samankaltaisella menetelmällä kuin on kuvattu esimerkissä 264 valmistetaan seuraavia yhdisteitä: 100 7070 4
Kidemuoto (uusintakitey- Sulamis-
Esimerkki tyksessä piste no._ Yhdiste käytetty liuotin) (°C) 265 6-^2-hydroksi-3-(4-fenyylipiperat- värittömiä 223-224 sinyyli)propoks4?~3,4-dihydro- neulamaisia karbostyriilimonohydrokloridi- kiteitä (vesi) 1/2-hydraatti 266 7-£2-hydroksi-3-^i-(4-kloori- värittömiä 66-70 fenyyli)piperatsinyy.Li7propoks.iJ- neulamaisia ki- '3,4-dihydrokarbostyriilimono- teitä (isopropanoli) hydrokloridi.monohydraatt i 267 8-/2-hydroksi-3-(4-fenyylipiperat- värittömiä 263 sinyyli)propoksi^-3,4-dlhydro- kiteitä (metano- karbostyriilimonohydrokJoridi li-eetteri) 268 6,8-dikloori-5-/2-hydroksi-3-(4- värittömiä 251-253 fenyylipiperatsinyyli)propoksi)'- kiteitä (vesi) .3,4-dihydrokarbostvriili mono-hydrokloridi 269 6-kloori-7-^2-hydroksi-3-^4-(2- värittömiä 183-184 metoksifenyyli)piperatsinyy1:$- kiteitä (etanoli) propoksi} -3,4-dihydrokarbostyriili 270 1-metyyli-5-{5-hydroks i-3-(4-fenyy- värittömiä 143-145 lipiperatsinyyli)propoksi^-3,4- neulamaisia kitei- dihydrokarbostyriili tä (heksaani- bentseeni) 271 l-bentsyyli-5-^-hydroksi-3-(4- värittömiä 148-150 f enyylipiperats inyyli)propoks i^- neulamaisia ki- 3,4-dihydrokarbostyriili teitä (petrolieet- teri, kp. 60-80°C) 272 l-allyyli-5-^2-hydroksi-3-^4-(4- värittömiä 123-124 metyy1ifenyyli)piperats inyy 1^7pro- neulamaisia kitei- poksi5~3,4-dihydrokarbostyriili tä (ligroiini- bentseeni) 273 6-^-hydroksi-3-(4-fenyylipiperat- värittömiä 218-219 sinyyli)propoks4?karbostyriili. kiteitä (metanoli) 1/2-hydraatti 274 4-metyyli-7-^2-hydroksi-3-(4-fenyy- värittömiä 190-191 lipiperats inyy1i)propoks ^-karbo- kiteitä (etano- styriilimonohydroklorid.i. li-eetteri) 101 70704
Esimerkki 275 1,5 g 7-Z!3-aminopropoksi7-3,4-dihydrokarbostyriiliä, 1,2 g bis-Ν,Ν-(2-bromietyyli)aniliinia ja 0,56 g kaliumhydroksidia lisätään 50 ml:aan butanolia, ja sitten lisätään vielä 3 pisaraa vettä ja kuumennetaan pystyjäähdyttäen 20 tuntia. Reaktion päätyttyä liuotin poistetaan tislaamalla vakuumissa. Näin saatu jäännös liuotetaan kloroformiin ja kloroformiuute pestään vedellä, minkä jälkeen kloroformi poistetaan tislaamalla. Näin saatu jäännös puhdistetaan kromatografroimalla silikageelikolonnissa (elu-ointiliuotin: kloroformi) ja haluttu yhdiste muutetaan hydro-kloridikseen ja kiteytetään uudelleen metanoli-eetteri-seoksesta, jolloin saadaan 7-£3-(4-fenyylipiperatsinyyli)propoksi7-3,4-di-hydrokarbostyriilidihydrokloridi.3/4-hydraattia värittöminä neu-lamaisina kiteinä, joiden sulamispiste on 213 - 215 °C.
Esimerkit 276 - 299
Samankaltaisella menetelmällä kuin on selostettu esimerkissä 275 valmistetaan seuraavia yhdisteitä:
Kidemuoto (uusintakitey- Sulamis-
Esimerkki tyksessä käy- piste no._ Yhdiste tetty liuotin) (°C)_ 276 5-^3-(4-fenyylipiperatsinyyli)- värittömiä 262 propoks:$-3,4-dihydrokarbo- kiteitä (metanoli- (hajoten) styriilimonohydrokloridi eetteri) 277 6-^2-(4-fenyylipiperatsinyyli)- värittömiä 196-198 etoks^-3,4-dihydrokarbosty- kiteitä (metano- riilimonohydrokloridi.mono- li-eetteri) hydraatti 278 8-£3-(4-fenyylipiperatsinyyli)- värittömiä 112-114 propoksi^-3,4-dihydrokarbo- levymäisiä kitei- styriili tä (etanoli) 279 1-{Z- (4-fenyylipiperatsinyyli)- kellertäviä 237-238 propoksj^karbostyriili neulamaisia kitei tä (metanoli) 280 7-(3-^ -(4-metyylifenyyli)- kellertäviä 149-150 piperatsinyyli^propoksiJ-3,4- neulamaisia kitei- dihydrokarbostyriili tä (etanoli) _________ — i! 102 70704 281 6-bromi-7-/3-(4-fenyylipiperatsi- värittömiä 255-258 nyyli)propoksi7_3,U-dihydrokarbosty- neulamaisia kitei-riilidihydrokloridi tä (metanoli-eetteri) 282 7-(3-/4-( 3-kloorifenyyli)piperatsi- värittömiä 156-158 nyyli^propoksi^ - 3,4-dihydrokarbo- neulamaisia kitei- styriili tä (etanoli) 283 7-^3-/4-(2-metoksifenyyli)piperatsi- värittömiä 134-137 nyylv'propoksi^- 3,4-dihydrokarbo- jauhemaisia ki- styriili teitä (etanoli) 284 7-/4-(4-fenyy1ipiperats inyyli)butok- värittömiä 123-124 si^-3,4-dihydrokarbostyriili neulamaisia ki teitä (isopropanoli) 285 l-metyyli-7-/3-(4-fenyylipiperatsi- värittömiä 204-207 nyyli)propoksi7“3,4-dihydrokarbo- kiteitä (etanoli) styr iilid ihydrokloridi 286 l-bentsyyli-7-/3-(4-fenyylipiperat- vaaleankeller- 125-127 sinyyli)propoks4^-3,4-dihydrokarbo- täviä neulamaisia styriili kiteitä (etanoli) 287 l-allyyli-7- (*3- (4-fenyylipiperatsi- värittömiä 189-192 propoksi)’-3,4-dihydrokarbostyrii- kiteitä (etanoli) lidihydrokloridi 288 1-propargyy1Ϊ-7-/3-(4-fenyylipiperat- vaaleankeller- 215-216 sinyyli)propoks4^-3,4-dihydrokarbo- täviä neulamaisia styriilidihydrokloridi kiteitä (metanoli) 289 4-metyyli-7-/5-(4-fenyylipiperat- värittömiä 260-265 sinyyli)DroDoksii-3,4-dihydrokarbosty- kiteitä (metano- r iilidihydrokloridi. dihydraat t i li-eett eri) 290 7- -(3,4,5-trimetoksifenyyli)- värittömiä 225-227 piperats inyy14?propoks ij - 3,4-di- neulamaisia (hajoten) hydrokarbostyriilidihydrokloridi kiteitä (metano- li-etanoli) 291 7 -(3,4-dimetoksifenyyli)- ruskeita 146-147 piperatsinyylp'propoksiJ-3,4-di- neulamaisia ki- hydrokarbostyriili teitä (etanoli) 292 7-/5-metyyli-3-(4-fenyylipiperatsi- värittömiä 146-147 nyyli)propoks4^-3,4-dihydrokarbo- hiutalemaisia kitei- styriili tä (metanoli-vesi) 103 7070 4 293 8-bromi-6-kloori-7-^-(9-fenyylipiperat- värittömiä 229-232 sinyyli)propoksi?-3,9-dihydrokarbo- neulamaisia ki- (hajoten) styriiliiihydrokloridi teitä (etanoli) 299 5-/^-(9-fenyylihonopiperatsinyyli)- värittömiä 122-125 propoks y'-3,9-dihydrokarbostyriili hiutalemaisia ki teitä (ligroiini-bentseeni) 295 9-metyyli-7-^3-(9-fenyylipiperatsi- värittömiä 253-259 nyyli)propoks i^karbostyriili kiteitä (hajoten) (metanoli-eetteri) 296 5-^3-(9-sykloheksyylipiperats inyyli)- värittömiä 173-175 propoksi^-3,9-dihydrokarbostyriili neulamaisia ki teitä (etanoli) 297 7-^3-(9-bentsyylipiperatsinyyli)- värittömiä 126-127 propoksi)-3,9-dihydrokarbostyriili neulamaisia ki teitä (etyyli-asetaatti-eetteri) 298 7-£3-^3-metyyli-9-(9-kloorifenyyli)- värittömiä 235-292 piperatsinyyli?propoksiJ-3,9-di- kiteitä hydrokarbostyriilidihydrokloridi (etanoli) 299 9-fenyyli-7-^3-(9-fenyylipiperatsi- värittömiä 198-129 nyyli)propoksi^karbostyriili neulamaisia ki teitä (metanoli).
Esimerkki 300 61,6 g natriumjodidia liuotetaan 2 Iraan asetonitriiliä, liuokseen lisätään 65 g 6-bromi-5-klooripropoksikarbostyriiliä ja reaktioseosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 6 tuntia. Reak-tioseokseen lisätään seos, jossa on 45,6 g fenyylipiperatsiinia ja 43 ml trietyyliamiinia, minkä jälkeen saatua seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 5,5 tuntia. Reaktion päätyttyä reaktio-seoksessa muodostuneet saostumat otetaan talteen suodattamalla, pestään ensin vedellä ja sitten eetterillä ja saatu jäännös kuivataan. 12 g jäännöstä liuotetaan 1,4 Iraan metanolia ja 40 mlraan väkevää kloorivetyhappoa, saatavaa liuosta käsitellään aktiivi-hiilellä ja liuoksen annetaan seistä yön yli. Liuoksesta saostuneet kiteet otetaan talteen suodattamalla, saadut kiteet lisätään 104 70704 liuokseen, jossa on 400 ml metanolia ja 20 ml vettä, saatua seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen, jolloin liuokseen lisätään 23,3 ml 2 N natriumhydroksidiliuosta. Seos jäähdytetään ja saostuneet kiteet otetaan talteen suodattamalla, jolloin saadaan 8,55 g 6-bromi-5-/3-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)propoksij-karbostyriiliä värittöminä, tasomaisina kiteinä, sp. 177 - 178 °C. Esimerkki 301
Menettelemällä esimerkissä 26 tai 27 esitetyllä tavalla, saadaan 7-^3-/3-(2,3-dimetyylifenyyli)-l-piperatsinyyli7propoksi -karbostyriilimonohydrokloridi.monohydraattia värittöminä neula-maisina kiteinä (metanolista), sp. 262 - 263 °C.
Esimerkit 302 - 388
Esimerkin 26 tai 27 mukaisella menetelmällä valmistetaan seuraavia yhdisteitä:
Sulamis-
Esimerkki piste no. Yhdiste Kidemuoto (°C) 302 7^-3-/7-( 2,3-dimetyylifenyyli)-l- värittömiä neulan- 262-263 piperatsinyyli7propoksi^ karbo- muotoisia kiteitä styriilimonohydrokloridimono- (metanoli) hydraatti 303 7^-3-/7-(2,5-dimetyylifenyyli)-l- värittömiä hiutaleen- 162-163 piperatsinyy1i?propoksij karbo- muotoisia kiteitä styriili (isopropanoli) 304 7^-3-/7-(2,5-dikloorifenyyli)-l- värittömiä neulan- 187-189 piperatsinyyli7propoksi”] karbo- muotoisia kiteitä styriili (etanoli) 305 7(-3-/.5- (2-metyyli-5-kloorifenyyli)- värittömiä prisman- 182-183 l-piperatsinyyli7propoksi]karbo- muotoisia kiteitä styriili (etanoli) 306 7^-3V7-(3-kloori-4-metyylifenyyli)- värittömiä neulan- 209-210 l-piperatsinyyli7propoksij[karbo- muotoisia kiteitä styriili (etanoli) 307 7^-3-/4-( 2-metyyli-3-kloorifenyyli)- värittömiä hiutaleen- 192-193 l-piperatsinyyli7propoksij karbo- muotoisia kiteitä styriili (etanoli) _ . ,,. Sulamis-
Esunerkki _ piste _ Yhdiste Kidemuoto (°C) 105 7 0 7 0 4 308 7£3-/4"-(2,3-dikloorifenyyli)-l- värittömiä prisman- 192-195 piperatsinyyli7propoksiJkarbo- muotoisia kiteitä styriili (etanoli-kloroformi) 309 7{-3-/T-<3,4-dikloorifenyyli-l- ruskehtavia prisman- 209-210 piperatsinyyli7propoksiJkarbo- muotoisia kiteitä styriili (etanoli-kloroformi.) 310 6-kloori-7-£3-/7-(2,3-dimetyyli- värittömiä'neulan- 155-55 fenyyli)-l-piperatsinyyli7propok - muotoisia kiteitä si]-3,4-dihydrokarbostyriili. (metanoli-etanoli) 1/2-hydraatti 311 l-n-heksyyli-6-kloori-7-^3-/Ji- värittömiä neulan- 178 (2,3-dimetyylifenyyli)-l-piperat- muotoisia kiteitä sinyylf7propoksi]-3,4-dihydrokarbo- (isopropanoli) styriili-mono-oksalaatti 312 l-allyyli-6-kloori-7-^3-(4-(2,3-di- värittömiä neulan- 171-172 metyylifenyyli)-l-piperatsinyyli7- muotoisia kiteitä propoksyyli^-3,4-dihydrokarbosty- (isopropanoli) riili-mono-oksalaatti 313 1 - (3 - f enyy 1 ipropyy 1 i) - 6 -kloor i-7 - värittömiä neulan- 218-219 0- Z^-(2,3-dimetyylifenyyli)-l- muotoisia kiteitä piperatsinyyli7propoksi3-3,4-di- (metaani-l-vesi) hydrokarbostyriili-mono-oksalaatti 314 8-bromi-5-{6-/^-(2,5-01)0.00^- värittömiä neulan- 125-126 fenyyli)-l-piperatsinyyli7heksyyli- muotoisia kiteitä oks i]karbostyriili (etanoli) 315 5-{3-/Jf-(2-kloori-6-metyylifenyyli)- värittömiä hiutaleen- 206-209 1- piperatsinyyli7propoksi}-3,4- muotoisia kiteitä dihydrokarbostyriili (etanoli) 316 7-^3-/4-(2-kloori-6-metyylif enyy- värittömiä prisman- 162-164 li)-l-piperatsinyyli7propoksi$-3,4- muotoisia kiteitä dihydrokarbostyriili (etanoli) 317 5-^3-/7-(2,3-dimetyylifenyyli)-l- värittömiä hiutaleen- 197-138 piperatsinyyli7propoksi^-3,4- muotoisia kiteitä dihydrokarbostyriili (etyyliasetaatti) 106 7070 4
Sulamis-
Esimerkki piste no._ Yhdiste Kidemuoto (°C) 318 7-(3-/+7-( 2,3-dimetyylifenyyli )-1- värittömiä neulan- 153-154 piperatsinyyli7propoksi]-3,4- muotoisia kiteitä dihydrokarbostyriili (etanoli) 319 7-[3-/fT-(3,5-dikloorifenyyli)-l- vaaleankeltaisia neu- 725-226 piperatsinyyli7propoksij-3,4- lanmuotoisia kiteitä dihydrokarbostyriili 320 7-[3-iF-(2,3-dimetyylifenyyli)-l- värittömiä neulan- 262-263 piperatsinyy 1.17propoksi}karbosty- muotoisia kiteitä riilimonohydrokloridi.monohyd- (metanoli) raatti 321 5-^-3/4-(2,5-dikloorifenyyli)-l- värittömiä prisman- 170-172 piperatsinyyli7propoksi}-3,4- muotoisia kiteitä dihydrokarbostyriili (etanoli-kloroformi) 322 7-(3-/3+-(2,5-dikloorifenyyli)-l- värittömiä hiutaleen- 153-155 piperatsinyylf/propoksi^-3,4- muotoisia kiteitä dihydrokarbostyriili (etanoli-kloroformi) 323 5-(3-/+7-(2,3-dikloorifenyyli)-l- värittömiä prisman- 206-207 piperatsinyyli7propoksij-3,4- muotoisia kiteitä dihydrokarbostyriili (etanoli-kloroformi) 324 7-/,3/7-(2,3-dikloorifenyyli)-l- värittömiä prisman- 170-172 piperatsinyyli7propoksij-3,4- muotoisia kiteitä dihydrokarbostyriili (etanoli-kloroformi) 325 5-(3-/37-(3,4-dikloorifenyyli)-l- värittömiä neulan- 188-190 piperatsinyylj7propoksi^-3,4- muotoisia kiteitä dihydrokarbostyriili (etanoli-kloroformi) 326 7-(3-/37-(3,4-dikloorifenyyli)-l- värittömiä prisman- 130-132 piperatsinyyli7propoksi^-3,4- muotoisia kiteitä dihydrokarbostyriili (etanoli-kloroformi) 327 5-{3-/]7-(3,5-dikloorifenyyli)-l- värittömiä prisman- 224-225 piperatsinyyli1propoksi^-3,4- muotoisia kiteitä dihydrokarbostyriili (etanoli-kloroformi) 328 5-(3-/4-(3,4-dimetyylifenyyli)-l- värittömiä neulan- 200-201 piperatsinyyli7propoksi^-3,4- muotoisia kiteitä dihydrokarbostyriili (metanoli) t
II
107 70704 L>uiuJuiS —
Esimerkki piste no. Yhdiste Kidemuoto ( C) — - 1 « - 1 ' 1 τ - 329 7-^3-/T-(3,4-dimetyylifenyyli)-l- kellertäviä prisman- 170-171 piperatsinyyli7propoksi^-3,4- muotoisia kiteitä dihydrokarbostyriili (etanoli) 330 5-[3-5F- (3-kloori-4-metyylifenyy- vaaleankellertäviä 192-193 li)-l-piperatsinyyli7propoksi^- neulanmuotoisia kiteitä 3.4- dihydrokarbostyriili (metanoli-kloroformi) 331 7-^3-ΛΓ-(3-kloori-U-metyylifenyy- vaaleankellertäviä 157-158 li)-1-piperatsinyyli/propoksi£- neulanmuotoisia kiteitä 3.4- dihydrokarbostyriili (etanoli) 332 5-{3-/T-(2-metyyli-3-kloorifenyy- värittömiä levyn- 202-203 li)-l-piperatsinyyli7propoksij- muotoisia kiteitä 3.4- dihydrokarbostyriili (etanoli-kloroformi) 333 5—£3—/JT-C2-metyyli-5-kloorifenyy- värittömiä prisman- 173-176 li)-l-piperatsinyyli7 propoksi£- muotoisia kiteitä 3.4- dihydrokarbostyriili (etanoli-kloroformi) 334 7-^,3-/5-(2-metyyli-3-kloorifenyy- värittömiä prisman- 162-163 1i)-1-piperatsinyy1j7propoksij- muotoisia kiteitä 3.4- dihydrokarbostyriili (etanoli-kloroformi) 335 7-{3-/T-(2-metyyli-5-kloorifenyy- värittömiä prisman- 138-139 li)-l-piperatsinyyli7propoksiJ- muotoisia kiteitä 3.4- dihydrokarbostyriili (etanoli) 336 5-^3-ΛΓ-(3,5-dimetyylifenyyli)-l- värittömiä neulan- 208-209 piperatsinyyli7propoksif-3,4- muotoisia kiteitä dihydrokarbostyriili (etanoli) 337 5-^3-/4-(2,5-dimetyylifenyyli)-l- värittömiä prisman- 166-167 piperatsinyyli/propoksi^-3,4- muotoisia kiteitä dihydrokarbostyriili (etanoli) 338 7-^3-54-(3,5-dimetyylifenyyli)-l- värittömiä prisman- 167-163 piperatsinyyli7propoksi^-3,4- muotoisia kiteitä dihydrokarbostyriili (metanoli) 339 7-53-/4-(2,5-dimetyylifenyyli)-l- värittömiä prisman- 148-150 piperatsinyylf/propoksij-3,4- muotoisia kiteitä dihydrokarbostyriili (etanoli) 340 7-£3-/4-(3-kloorifenyyli)-l-pipe- värittömiä neulan- 236-237 ratsinyyli'/propoksi^karbostyriili- muotoisia kiteitä monohydrokloridi (etanoii)
Sulamis-
Esimerkki piste no._ Yhdiste Kidemuoto (°C) 108 7 0 7 0 4 341 5-[3-£ET-(3-kloorifenyyli)-l-pipe- värittömiä neulan- ."65-268 ratsinyyli7propoksi?-3,4-dihydro- muotoisia kiteitä karbostyriili (etanoli-vesi) 342 5-^3-/J-(3-fluorifenyyli)-l-pipe- värittömiä neulan- 187-188 ratsinyyli7propoksi|-3,4-dihydro- muotoisia kiteitä karbostyriili (etanoli) 343 7-^3-/JT-(4-fluorifenyyli)-1-pipe- värittömiä neulan- 168-169 ratsinyyli7propoksiJ-3,4-di- muotoisia kiteitä hydrokarbostyriili (etanoli) 344 7-£3-/7-(2-etoksifenyyli)-1-pipe- värittömiä amorfisia 128-131 rat s inyy 1 17 pro pok s i] karbostyriili kiteitä (etanoli-vesi) 345 5-j3-/T-(2-metyylifenyyli)-l- värittömiä hiutaleen- 177-179 piperatsinyyli7propoksi.j?-3,4- muotoisia kiteitä dihydrokarbostyriili (etanoli) 346 5-{3-/T-(3-metyylifenyyli)-l- värittömiä neulan- 171-172 piperatsinyyli7propoksij-3,4- muotoisia kiteitä dihydrokarbostyriili (etanoli) 347 5-£3-/7-(4-metyylifenyyli)-l- värittömiä hiutaleen- 195-196 piperatsinyyli7propoksi}-3,4- muotoisia kiteitä dihydrokarbostyriili (etanoli) 348 7-£3-/J-(2-metyylifenyyli)-l- värittömiä prisman- 151-153 piperats inyyl17propoks ij-3,4- muotoisia kite itä dihydrokarbostyriili (etanoli) 349 7—£3—/Ji—(3-metyylifenyyli)-l- värittömiä prisman- 169-171 piperatsinyyli7propoksiJ-3,4- muotoisia kiteitä dihydrokarbostyriili (etanoli) 350 5—£3-/4—(2-kloorifenyyli)-l- värittömiä hiutaleen- 158-169 piperatsinyyli/propoksi^-3,4- muotoisia kiteitä dihydrokarbostyriili (etanoli) 351 5-£3-/J-(3-bromifenyyli)-l- värittömiä levyn- 190-192 piperatsinyyli7propoksi|-3,4- muotoisia kiteitä dihydrokarbostyriili (kloroformi-etanoli) 352 7-f3-/J-(3-bromifenyyli)-l- värittömiä neulan- 159-160 piperatsinyylj7propoksi$-3,4- muotoisia kiteitä dihydrokarbostyriili (etanoli)
Suiamis-
Esimerkki niste no._ Yhdiste Kidemuoto (°C) 109 70704 353 5-^3-/4”-(4-n-butyylifenyyli)-1- värittömiä levyn- 184-185 piperatsinyyli7propoksi_\-3,4- muotoisia kiteitä dihydrokarbostyriili 354 7-£3—/J+— (4-n-butyylifenyyli)-l- värittömiä levyn- 134-135 piperatsinyyli?propoksij-3,4- muotoisia kiteitä dihydrokarbostyriili (isopropanoli) 355 6,8-dU<loori-5-£2-1^17^11-3-/^- värittömiä prisman- 133-135 (3-fluorifenyyli)-l-piperatsi- muotoisia kiteitä nyyli/propoksij-3,4-dihydro- karbostyriili 356 l-bentsyyli-6-kloori-5-/1-(4-bent- öljymäinen aine *" 27 syyli-l-homopiperatsinyyli)propok- n ^ = 1.5/38 si/-3,4-dihydrokarbostyriili 357 6-kloori-5-/7-(4-b£ntsyyli-l-homo- värittömiä prisman- 121-124 piperatsinyyli)propoksj7-3,4- muotoisia kiteitä dihydrokarbostyriili (etanoli) 358 7-/_5"-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)- keltaisia neulan- 156-153 pentyylioksi7~3,4-dihydrokarbo- muotoisia kiteitä styriili (etanoli) 359 l-etyyli-7-^3-/4'-( 4-bromifenyyli)- värittömiä neulan- 144-145 l-piperatsinyyl£7-propoksiJ-3,4- muotoisia kiteitä dihydrokarbostyriili monohydro- bromidi 360 l~l3-/7+-(4-bromifenyyli)-l-pipe- värittömiä neulan- 220-22? ratsinyylj7propoksi}-3,4-dihydro- muotoisia kiteitä karbostyriili 361 8-kloori-5-f3-/5-(3-kloorifenyyli)~ värittömiä hiutaleen- 133-134 l-piperatsinyyli7propoksi|-3,4- muotoisia kiteitä dihydrokarbostyriili (etanoli) 362 l-metyyli-7-^3-/4-(3-kloorifenyy- värittömiä neulan- "8-^9 li)-l-piperatsinyyli7propoksij>- muotoisia kiteitä 3,4-dihydrokarbostyriili (isopropanoli-vesi) 363 8-kloori-5-/3-(4-fenyyli-l-pipe- värittömiä prisman- 133-134,5 ratsinyylDpropoksiJ-3,4-dihydro- muotoisia kiteitä karbostyriili (etanoli)
Sulamis-
Esimerkki piste no._ Yhdiste Kidemuoto (°C) 70704 110 364 6-bromi-5-/3-(4-fenyyli-l-pipe- värittömiä neulan- 160-161 ratsinyyli)propoksi7-3,4-dihydro- muotoisia kiteitä karbostyr i ili (isopropanoli) 365 4-fenyyli-6-/T-(4-fenyyli-l-pipe- värittömiä neulan- 163-165 ratsinyy1i)propoks i7-3,4-dihydro- muotoi s d a kiteitä karbostyri11i (etanoli) 366 6-/3-/4-(2-metoksifenyyli)-1-pipe- värittömiä prisman- 147-149 ratsinyyli/propoksi}-3,4-dihydro- muotoisia kiteitä karbostyriili (isopropanoli-vesi) 367 6-i3-/_4-(4-metyylifenyyli)-l- vaaleankeltaisia 193-194 piperatsinyyljL/propoksij-3,4- prismanmuotoisia kiteitä dihydrokarbostyriili (metanoli) 368 l-etyyli-6-/3-( 4-fenyyli-l-pi.pe- värittömiä prisman- 100 ratsinyyli)propoks1/-3,4-dihydro- muotoisia kiteitä karbostyriili (ligroiini) 369 l-bentsyyli-5-/_3-(4-fenyyli-l- värittömiä neulan- 95 piperatsinyyli)propoksi7-3,4- muotoisia kiteitä dihydrokarbostyriili. (Id groiini-eetteri) 370 l-bentsyyli-5-i73-(4-bentsyyli-l- värittömiä neulan- 108-110 piperatsinyyli)propoksf7-3,4- muotoisia kiteitä dihydrokarbostyriili (isopropanoli) •3/1 4-metyyli-6-/J-(4-fenyyli-l-pipe- värittömiä hiutaleen- 301-202 ratsinyyli)propoksi7karbostyriili muotoisia kiteitä 1/4 hydraatti (metanoli) 372 6-/4l(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)- värittömiä neulan- 142-144 butoksijP3,4-dihydrokarbostyriili muotoisia kiteitä (etanoli) 373 8-/3-/5-(4-fluorifenyyli)-1-pipe- värittömiä prisman- 157-159 ratsinyyli7propoksi}-3,4-dihydro- muotoisia kiteitä karbostyriili (etanoli) 37^ 7-$-3/4-(2,5-dikloorifenyyli)-l- värittömiä neulan- 187-189 piperatsinyyli/propoksi^karbo- muotoisia kiteitä styriili (etanoli)
II
70704
Ill
Sulani s-
Esimerkki pistf- no. Yhdiste Kidemuoto (PC) __ 375 7-^3-/5-(2-metyyli-5-kloorifenyy- värittömiä prisman- 182-183 li)-l-piperatsinyyli7propoksij- muotoisia kiteitä karbostyriili (etanoli) 378 7-^3-/4-(3,4-dikloorifenyyli)-l- ruskehtavia prisman- 789-210 piperat s inyy 1i7propoks ijkarbo- muotoisia kiteitä styriili (etanoli-kloroformi) 377 7-^3—/JT— C2,5-dimetyylifenyyli)-l- värittömiä hiutaleen- 162-163 piperatsinyyli/propoks ijkarbo- muotoisia kiteitä styriili (isopropanoli) 378 l-etyyli-5-/T-(4-fenyyli-l-pipe- värittömiä jauhemai- 198-199 ratsinyyli)propoksi/-3,4-dihydro- maisia kiteitä karbostyriili monohydrokloridi (etanoli) 1/2-hydraatti 379 1-propyyli-5-/3-(4-fenyyli-l-pipe- värittömiä prisman- 88-89 ratsinyyli)propoksi?-3,4-dihydro- muotoisia kiteitä karbostyriili (ligroiini) 380 8-^3-/4-(4-metyylifenyyli)-1-pipe- värittömiä neulan- 139-141 ratsinyyli7propoksij-3,4-dihydro- muotoisia kiteitä karbostyriili (etanoli) 381 6-<>3-/4-(4-fluor.ifenyyli)-1-pipe- keltaisia prisman- 180-181 ratsinyyli/propoksi^-3,4-dihydro- muotoisia kiteitä karbostyriili (kloroformi-etanoli) 382 4-^3-Zii-(4-fluorifenyyli)-l-pipe- värittömiä prisman- 231-232 rat s inyy1i7 propoks ijkarbos ty- muotoisia kite itä rilli (etanoli-kloroformi) 383 7-^3-75-(3-kloori-4-metyylifenyy- värittömiä neulan- 209-210 li)-l-piperatsinyyli7propoksij- muotoisia kiteitä karbostyriili (etanoli) 384 7-^3-/JT-(2-metyyli-3-kloorifenyy- värittömiä hiutaleen- 192-193 li)-l-piperatsinyyli/propoksi^- muotoisia kiteitä karbostyriili (etanoli) 385 7-^3-/4-(2,3-dikloorifenyyli)-l- värittömiä prisman- 192-195 piperatsinyyli/proixjksijkarbo- muotoi siä ki t e itä styriili (etanoli-kloroformi) 112 70 7 0 4
Sulamis-
Esimerkki _ piste no. Yhdiste Kidemuoto (°C) 386 l-isopropyyli-5-/3-(4-fenyyli-l- vaaleankeltaisia 90-91 piperatsinyyli)propoksi_,-3,4- jauhemaisia kiteitä dihydrokarbostyriili (ligroiini) 387 8-kloori-5-/3-(4-fenyyli-l-pipe- vaaleankeltaisia neu- 135-136 ratsinyyli)propoksi7~3,4-di- lanmuotoisia kiteitä hydrokarbostyriili (etanoli) 388 8-kloori-5-^3-/4-(U-kloorifenyy- vaaleankeltaisia 168-169 li)-l-piperatsinyyli7Dropoksi/- jauhemaiseia kiteitä 3.4- dihydrokarbostyriili (etanoli)
Esimerkit 389 - 391
Esimerkin 95 mukaisella menetelmällä valmistetaan seuraa-via yhdisteitä:
Sulamis-
Esimerkki piste no._ Yhdiste Kidemuoto (°C) 389 7-^2-hydroksi-3-/4"-(3-kloorifenyy- värittömiä prisman- 172-174 li)-l-piperatsinyyli7propoksiJ- muotoisia kiteitä 3.4- dihydrokarbostyriili (kloroformi-etanoli) 390 l-etyyli-5-/7-hydroksi-3-(4-fenyy- värittömiä neulan- 111 li-l-piperatsinyyli)propoks.i7-3,4- muotoisia kiteitä dihydrokarbostyriili (ligroiini-bentseeni) 391 6-ZJ-hydroksi-3-(4-fenyyli-l-pipe- värittömiä prisman- 221-224 ratsinyyli)propoksi7karbostyrii- muotoisia kiteitä li (etanoli-kloroformi)
Esimerkki 392 61,6 g natriumjodidia liuotetaan 2 Iraan asetonitriiliä, liuokseen lisätään sitten 65 g 6-bromi-5-klooripropoksikarbostyrii-liä ja reaktioseos kuumennetaan pystyjäähdyttäen 6 tuntia. Reak-tioseokseen lisätään seos, jossa on 45,6 g fenyylipiperatsiinia ja 43 ml trietyyliamiinia, ja seos kuumennetaan pystyjäähdyttäen 5,5 tuntia. Reaktion loputtua reaktioseokseen muodostuneet saostumat otetaan talteen suodattamalla, pestään sitten vedellä ja eetterillä, tässä järjestyksessä, ja kuivataan jäännöksen saamiseksi. 12 g jäännöstä liuotetaan 1,4 Iraan metanolia ja 40 mlraan 70704 113 väkevää kloorivetyhappoa, saatu liuos käsitellään aktiivihiilellä ja liuos seisotetaan yön yli. Liuoksessa kiteytyneet kiteet otetaan talteen suodattamalla, jonka jälkeen talteen otettuun sakkaan lisätään metanoli-vesi-seos (400 ml - 20 ml), jonka jälkeen pystyjäähdytysolosuhteissa kuumentaen lisätään 23,3 ml 2N natriumhydroksidiliuosta. Seos jäähdytetään ja kiteytyneet kiteet otetaan talteen suodattamalla, jolloin saadaan 8,55 g 6-bromi-5-Z3-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)propoksijkarbostyriiliä värittöminä levynmuotoisinä kiteinä. Sp. 177 - 178 °C. Alkuaineanalyysi C22H24N3°2Br laskettu (%) C 59,74 H 5,47 N 9,50 löydetty (%) C 59,48 H 5,32 N 9,51

Claims (1)

  1. 2 L 2 m N. R4 är vllken son heist av ställnlngarna 4-, 5-, 6-, 7- eller 8, och för framställning av ett farmaceutiskt godtagbart sait av detta, under förutsättning, att da sldokedjan med formeln r3 -0(0Ηο)λ CH(CH«) -n n-r5 2. t 2 m 2 har fogats tili karbostyrilskelettets 4-ställning, R inte Sr en alkylgrupp med 1-4 C-atomer och inte en fenylgrupp? och 2 5 under förutsättning att da R är en fenylgrupp, R inte är en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, vilken har en fenylgrupp som substituent, kännetecknat därav, att a) en förening med den allmänna formeln R6 I i O(CH_)tCH(CH-) X 1/ 2 m pd / I, 0 (2) (X)n R1 1 2 väri R , R , X, / , m, n och kol-kol-bindningen vid 3- och 4- ställningarna i karbostyrilskelettet är sanana som ovan definie- rats; R^ är en väteatom, en hydroxigrupp eller en alkylgrupp med 1-4 kolatomer; X är en halogenatom, en mesityloxigrupp eller 1 6 en tosyloxigrupp, och da m är 1, kan X och R bilda en epoxi-grupp, bringas att reagera med en förening med den allmänna formeln „m/,CH2»qN 5 HN N-R (3) \__X R4 124 7 0 7 0 4 4 5 väri R , R och Q är samma som ovan definierats; och substitu-tionsställningen för sidokedjan med formeln R6 . (CH7)n. I 5 -0(CH2)i CH(CH2)mN N-R3 x—P ^ är vilken som heist av ställningarna 4-, 5-, 6-, 7- eller 8, b) en förening med den allmänna formeln HO R2 (x)n K no) R 1 2 väri R , R , X och n är samma som ovan definierats, bringas att reagera med en förening med den allmänna formeln R6 .(CH0)o^ x6 (CH2)^CH(CH2)mN v ^^N-R5 (15) R4 väri R4, R^, R®, / , m och Q är samma som ovan definierats; g X är en halogenatom, en mesityloxigrupp eller en tosyloxigrupp, och da i är 1 , kan X^ och R^ bilda en epoxigrupp, c) en förening med denallmänna formeln p6 0(CH2)iCH(CH2)mNH? (25) n P1 12 6 ** väri R , R , R , X, I , m och n är samma som ovan definierats, bringas att reagera med en förening med den allmänna formeln x10-<ch2)q X10-A (26) li ^^N-R1 3 125 10 70704 väri Q är samma som ovan definierats, och X Sr en halogenatom, 13 en mesityloxigrupp eller en tosyloxigrupp, R är en cykloalkyl-grupp med 3-6 kolatomer, en fenylgrupp, vilken som substituenter kan ha 1-3 halogenatomer, alkylgrupper med 1-4 kolatomer, och alkoxigrupper med 1-4 kolatomer, eller en alkylgrupp med 1-4 kolatomer och vilken som substituent kan ha en hydroxylgrupp, en fenylgrupp eller en alkanoyloxigrupp med 1-4 kolatomer; A är en ety-lengrupp, vilken som substituent kan ha en alkylgrupp med 1-4 kolatomer , d) en förening med den allmänna formeln f <CH2>Q\ 0(CH2)|CH(CH2)niN ^ \ r2 4 (X)n li (16) R väri R^ , R2, R^, R6 , X, i , m, n, Q och kol-kol-bindningen vid 3-och 4-ställningarna i karbostyrilskelettet är samma som ovan definierats, bringas att reagera med en förening med den allmänna formeln R1CX7 (17) 1 0 van R är en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, vilken kan ha en n fenylgrupp eller en alkanoyloxigrupp som substituent, och X är en halogenatom, e) en förening med den allmänna formeln 126 70 7 0 4 r6 ^ (CHJ I - Q\ 0(CH2)/CH(CH2)mN v ^NH \ 2 A (X)n L (16) R vari R^, R2, R^, R8, X, t , m, n, Q och kol-kol-bindningen vid 3-och 4-ställningarna i karbostyrilskelettet är samraa som ovan de-finierats, bringas att reagera med en förening med formeln R11x8 eller (R11)20 (18) (19) 11 i vilka R är en alkanoylgrupp med 1-4 kolatomer eller en ben- g soylgrupp och X är en halogenatom, f) en förening med den allmänna formeln R (CH2)Q\^ 0(CH2)^CH(CH2)mN ^ \ R2 R4 N (X)n ,16) vari r\ R2, R^, R®, X, I , m, n och Q är samma som ovan defi-nierats, bringas att reagera med en förening med den allmänna formeln *9-£^<Rl2,q 12 127 7 0 7 0 4 väri R är en halogenatom, en alkylgrupp med 1-4 kolatomer eller en alkoxigrupp med 1-4 kolatomer, q är 0 eller ett heltal 1 eller 9 2, och X är en halogenatom, g) en förening med den allmänna formeln R6 I <ch2)0-oh 0(CH7)^CH(CH2)mN \ ~ Λ-OH \ - λ (X)n R1 (21) 12 6 väri R , R , R , X, l , m, n, Q, A och kol-kol-bindningen vid 3-och 4-ställningarna i karbostyrilskelettet och sidokedjans substi-tutionsställning är samma som ovan definierats, bringas att rea-gera med ett halogeneringsmedel eller ett sulfoneringsmedel för erhällande av en förening med den allmänna formeln R (CH„) -Xs I ^ ^ 0(CH2)^ v A-X9 ' \ R2 0 (X)n ^1 (22) 12 6 väri R , R , R°, X, i , m, n, Q och A är samma som ovan defi-9 ’ nierats, X är en halogenatom, en mesityloxigrupp eller en to-syloxigrupp, varefter den sälunda erhällna föreningen med den allmänna formeln 22 bringas att reagera med en förening med den allmänna formeln H2N-R13 (23)
FI791034A 1978-03-30 1979-03-28 Foerfarande foer framstaellning av ett karbostyrilderivat med antihistamineffekt och inverkan pao centrala nervsystemet FI70704C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP3778378A JPS54130587A (en) 1978-03-30 1978-03-30 Carbostyryl derivative
JP3778378 1978-03-30

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI791034A FI791034A (fi) 1979-10-01
FI70704B true FI70704B (fi) 1986-06-26
FI70704C FI70704C (fi) 1986-10-06

Family

ID=12507080

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI791034A FI70704C (fi) 1978-03-30 1979-03-28 Foerfarande foer framstaellning av ett karbostyrilderivat med antihistamineffekt och inverkan pao centrala nervsystemet

Country Status (21)

Country Link
US (2) US4734416A (fi)
JP (1) JPS54130587A (fi)
AT (1) AT376432B (fi)
AU (1) AU515531B2 (fi)
BE (1) BE875174A (fi)
CA (1) CA1117110A (fi)
CH (2) CH641455A5 (fi)
DE (2) DE2953723C2 (fi)
DK (1) DK158225C (fi)
ES (4) ES479134A1 (fi)
FI (1) FI70704C (fi)
FR (1) FR2421174A1 (fi)
GB (1) GB2017701B (fi)
IT (1) IT1119284B (fi)
MX (1) MX5862E (fi)
NL (1) NL183189C (fi)
NO (1) NO151321C (fi)
PT (1) PT69422A (fi)
SE (1) SE434945B (fi)
SU (2) SU1140687A3 (fi)
ZA (1) ZA791516B (fi)

Families Citing this family (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2827566A1 (de) * 1978-06-23 1980-01-10 Boehringer Mannheim Gmbh 1,2-dihydro-chinolin-2-on-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3034237A1 (de) * 1979-09-18 1981-04-16 Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd., Tokyo Carbostyrilderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende, antihistaminisch wirkende mittel
PH17194A (en) 1980-03-06 1984-06-19 Otsuka Pharma Co Ltd Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same
JPS57193461A (en) * 1981-05-22 1982-11-27 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Benzazepine derivative
CN85108214A (zh) * 1984-11-22 1986-08-20 赫彻斯特股份公司 新的取代的苯基哌嗪衍生物及其药物的制造方法
JPS6129331A (ja) * 1985-03-13 1986-02-10 アラ−ガン・ハンフリ− 検眼装置
DK588486A (da) * 1985-12-09 1987-06-10 Otsuka Pharma Co Ltd Anvendelse af en forbindelse til behandling af hypoxi
DK167187A (da) * 1986-04-02 1987-10-03 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivater og salte deraf, fremgangsmaade til fremstilling af saadanne forbindelser og laegemiddel indeholdende disse
KR940000785B1 (ko) * 1986-04-02 1994-01-31 오오쓰까세이야꾸 가부시끼가이샤 카르보스티릴 유도체 및 그의 염의 제조 방법
JPH0696555B2 (ja) * 1986-07-31 1994-11-30 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
US4886809A (en) * 1986-07-31 1989-12-12 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and salts thereof
US4803203A (en) * 1986-11-05 1989-02-07 Warner-Lambert Company Phenyl and heterocyclic piperazinyl alkoxy-benzheterocyclic compounds as antipsychotic agents
JPS63141967A (ja) * 1986-11-21 1988-06-14 エイ・エッチ・ロビンス・カンパニー・インコーポレーテッド 抗アレルギー薬として有用な１−アリールオキシー４−［（４−アリール）−１−ピペラジニル］−２−ブタノール
FR2637591B1 (fr) * 1988-10-11 1992-10-23 Synthelabo Derives de quinoleinone, leur preparation et leur application en therapeutique
US5006528A (en) * 1988-10-31 1991-04-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
JP2608788B2 (ja) * 1988-10-31 1997-05-14 大塚製薬 株式会社 精神分裂病治療剤
JP2900130B2 (ja) * 1995-03-16 1999-06-02 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体及び該誘導体を含有する精神分裂病治療剤
AR032641A1 (es) * 2001-01-29 2003-11-19 Otsuka Pharma Co Ltd Agonista de subtipo de receptor 5-ht 1a.
US7053092B2 (en) 2001-01-29 2006-05-30 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 5-HT1a receptor subtype agonist
MY129350A (en) * 2001-04-25 2007-03-30 Bristol Myers Squibb Co Aripiprazole oral solution
AR033485A1 (es) 2001-09-25 2003-12-26 Otsuka Pharma Co Ltd Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma
US8703772B2 (en) 2001-09-25 2014-04-22 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof
MY138669A (en) 2001-09-25 2009-07-31 Otsuka Pharma Co Ltd Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof
AU2003291757A1 (en) * 2002-11-08 2004-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Formulations of low solubility bioactive agents and processes for making the same
BRPI0305500B1 (pt) * 2003-01-09 2018-01-23 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Processo para preparar aripiprazol
WO2004064752A2 (en) * 2003-01-22 2004-08-05 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method of preparing sustained release microparticles
CN1809545A (zh) * 2003-06-20 2006-07-26 艾尼纳制药公司 N－苯基－哌嗪衍生物和预防或者治疗5HT2c受体相关疾病的方法
US20050032781A1 (en) * 2003-08-06 2005-02-10 Elliot Ehrich Methods for administering active agents to CYP 2D6 sensitive patients
US6987111B2 (en) 2003-08-06 2006-01-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Ii Aripiprazole, olanzapine and haloperidol pamoate salts
ES2315721T5 (es) * 2003-10-23 2012-08-24 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Formulación de aripiprazol inyectable estéril de liberación controlada y procedimiento
GB0326148D0 (en) 2003-11-10 2003-12-17 Lilly Co Eli Morpholine derivatives
US7714129B2 (en) * 2003-12-16 2010-05-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Methods of preparing anhydrous aripiprazole form II
TW200529850A (en) * 2003-12-16 2005-09-16 Teva Pharma Methods of preparing aripiprazole crystalline forms
DE202005020539U1 (de) * 2004-02-05 2006-09-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Aripiprazol
US7507823B2 (en) * 2004-05-06 2009-03-24 Bristol-Myers Squibb Company Process of making aripiprazole particles
CA2565996A1 (en) * 2004-05-11 2005-11-17 Pfizer Products Inc. Combination of atypical antipsychotics and 5-ht1b receptor antagonists
TW200616608A (en) * 2004-07-09 2006-06-01 Forest Laboratories Memantine as adjunctive treatment to atypical antipsychotics in schizophrenia patients
US20060024362A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Pawan Seth Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture
CN101111481A (zh) * 2004-11-18 2008-01-23 斯索恩有限公司 制备结晶阿立哌唑的方法
WO2006053780A1 (en) * 2004-11-18 2006-05-26 Synthon B.V. Crystalline aripiprazole solvates
EP1844792A4 (en) * 2004-12-14 2008-05-21 Shionogi & Co THERAPEUTIC AGENT AGAINST OBSTIPATION
EP1686126A1 (en) * 2005-01-27 2006-08-02 Sandoz AG Salts of aripiprazole
SI1844036T1 (sl) * 2005-01-27 2015-12-31 Sandoz Ag Postopek za pripravo aripiprazola
WO2006097344A1 (en) * 2005-03-17 2006-09-21 Synthon B.V. Pharmaceutical tablets of crystalline type ii aripiprazole
TWI320783B (en) 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
GT200600161A (es) * 2005-04-22 2007-03-14 Nuevas combinaciones terapeuticas para el tratamiento o la prevencion de los trastornos psicoticos
WO2007035348A2 (en) 2005-09-15 2007-03-29 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate aripiprazole formulations
WO2007075871A2 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for reducing particle size of aripiprazole
EP1988899A4 (en) * 2006-02-03 2009-12-30 Reddys Lab Ltd Dr ARIPIPRAZOLE-CO-CRYSTALS
US20060223820A1 (en) * 2006-03-21 2006-10-05 Chemagis Ltd. Crystalline aripiprazole salts and processes for preparation and purification thereof
US7799790B2 (en) * 2006-07-20 2010-09-21 Helm Ag Amorphous aripiprazole and process for the preparation thereof
EP1880714A1 (en) * 2006-07-20 2008-01-23 Helm AG Amorphous Aripiprazole and Process for the Preparation thereof
WO2008047340A1 (en) * 2006-10-19 2008-04-24 Mor Research Applications Ltd. Combined therapies of antipsychotic drugs and tetracyclines in the treatment of psychiatric disorders
ES2401603T3 (es) * 2006-10-24 2013-04-23 Cambrex Charles City, Inc. Procedimiento para preparar aripiprazol anhidro de tipo l
EP1930396B1 (de) * 2006-12-04 2011-07-06 Merck Patent GmbH Furochromanderivate
BRPI0811844A2 (pt) 2007-05-21 2014-11-18 Reviva Pharmaceuticals Inc Composto, e, método para tratar um paciente
LT2170279T (lt) * 2007-07-31 2018-03-12 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Aripiprazolo suspensijos ir liofilizuotos kompozicijos gamybos būdai
ES2353444T3 (es) 2008-01-23 2011-03-02 Helm Ag Aripiprazol amorfo y procedimiento para su preparación.
DE102008022221A1 (de) 2008-05-06 2009-11-12 Universität des Saarlandes Inhibitoren der humanen Aldosteronsynthase CYP11B2
MX2010012186A (es) * 2008-05-09 2011-02-22 Univ Emory Antagonistas del receptor nmda para el tratamiento de transtornos neuropsiquitricos.
EP2321011A1 (en) * 2008-06-25 2011-05-18 Pfizer Inc. Diaryl compounds and uses thereof
US8431576B2 (en) 2009-06-25 2013-04-30 Alkermes Pharma Ireland Limited Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
MY162348A (en) 2009-09-11 2017-06-15 Otsuka Pharma Co Ltd Therapeutic agent for chronic pain
WO2011030213A1 (en) 2009-09-14 2011-03-17 Jubilant Organosys Limited Improved process for the preparation of 7.(4-bromobutoxy) 3,4-dihydrocarbostyril, a precursor of aripiprazole
US8541404B2 (en) 2009-11-09 2013-09-24 Elexopharm Gmbh Inhibitors of the human aldosterone synthase CYP11B2
US9145372B2 (en) 2010-11-15 2015-09-29 Agenebio, Inc. Pyridazine derivatives, compositions and methods for treating cognitive impairment
IL296695A (en) 2011-03-18 2022-11-01 Alkermes Pharma Ireland Ltd Pharmaceutical preparations containing sorbitan esters
WO2012131451A1 (en) 2011-03-30 2012-10-04 Jubilant Life Sciences Limited Process for producing aripiprazole in anhydrous type i crystals
TW201309651A (zh) 2011-06-29 2013-03-01 Otsuka Pharma Co Ltd 阿立哌唑（ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）無水物Ｂ形結晶微粒子之製造方法
JP6333802B2 (ja) 2012-03-19 2018-05-30 アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド ベンジルアルコールを含む医薬組成物
CA2867123C (en) 2012-03-19 2021-02-16 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising water-insoluble antipsychotic agents and glycerol esters
WO2013142198A1 (en) 2012-03-19 2013-09-26 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaaceutical compositions comprising fatty acid esters
AU2013259551B2 (en) * 2012-05-09 2017-11-02 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Heteroaryl compounds and methods of use thereof
KR101571670B1 (ko) 2012-08-08 2015-11-25 주식회사 씨엠지제약 아리피프라졸을 포함하는 경구용 속용 필름 제제
CN104822660A (zh) * 2012-08-21 2015-08-05 詹森药业有限公司 阿立哌唑半抗原及其在免疫测定中的应用
NZ730571A (en) 2012-09-19 2018-12-21 Alkermes Pharma Ireland Ltd Pharmaceutical compositions having improved storage stability
WO2014078568A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
US10525057B2 (en) 2013-09-24 2020-01-07 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method of providing aripiprazole to patients having impaired CYP2D6 or CYP3A4 enzyme function
CA3123897C (en) 2013-12-20 2024-02-06 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
EP3119399A4 (en) 2014-03-20 2017-09-27 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole formulations having increased injection speeds
KR20160139704A (ko) 2015-05-28 2016-12-07 주식회사 씨엠지제약 아리피프라졸을 포함하는 경구용 속용 필름 제제, 및 이의 제조방법
CA2990004C (en) 2015-06-19 2024-04-23 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
US11505555B2 (en) 2016-12-19 2022-11-22 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
US20180170941A1 (en) 2016-12-19 2018-06-21 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
US11273158B2 (en) 2018-03-05 2022-03-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy
JP2021528427A (ja) 2018-06-19 2021-10-21 エージンバイオ， インコーポレイテッド 認知障害を処置するためのベンゾジアゼピン誘導体、組成物および方法
WO2024039886A1 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Agenebio, Inc. Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
ES2963237A1 (es) * 2022-08-25 2024-03-25 Consejo Superior Investigacion Derivados de quinolina-2(1H)-ona para el tratamiento y prevención de enfermedades neurodegenerativas

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA801037A (en) * 1968-12-10 Regnier Gilbert Procede de preparation de nouveaux derives du piperazino-phenylethanol
GB1021522A (en) * 1963-05-10 1966-03-02 Ici Ltd 2-quinolone derivatives
GB1075156A (en) * 1963-08-27 1967-07-12 Luso Farmaco Inst Substituted piperazines
NL131192C (fi) * 1965-06-16
US3362956A (en) * 1965-08-19 1968-01-09 Sterling Drug Inc 1-[(heterocyclyl)-lower-alkyl]-4-substituted-piperazines
US3706749A (en) * 1967-03-30 1972-12-19 Mcneilab Inc N-acyl carbostyrils
US3703522A (en) * 1967-03-30 1972-11-21 Mcneilab Inc Carbostyril derivatives
US3511841A (en) * 1967-05-29 1970-05-12 Sterling Drug Inc 1-((4-,5-,6-,and 7-azaindolyl)-lower-alkyl)- 4-substituted-piperazines
US3635976A (en) * 1967-12-20 1972-01-18 Pennwalt Corp 1 - heterocyclic alkyl-1 2 3 4-tetrahydroquinazolinones and analgesic intermediates thereof
CH523899A (de) * 1968-07-05 1972-06-15 Cassella Farbwerke Mainkur Ag Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 2-Oxo-1,2-dihydro-chinolins
DE1795362A1 (de) * 1968-09-19 1972-01-05 Boehringer Mannheim Gmbh Basische AEther und Verfahren zur Herstellung derselben
DE2123923A1 (de) * 1971-05-14 1972-11-23 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim 4-eckige Klammer auf omega- (Flavon-7yl-oxy) -alkyl eckige Klammer zu -pigerazin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
BE884459Q (fr) * 1971-05-14 1981-01-26 Boehringer Mannheim Gmbh Derives de la 4-(omega-(coumarine-7-yl-oxy)-alkyl)-piperazine et procede de preparation
DE2335432A1 (de) * 1973-07-12 1975-01-30 Boehringer Mannheim Gmbh 3,4-dihydro-2h-naphthalinon-(1)5-oxy-propyl-piperazin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
US3910924A (en) * 1972-04-13 1975-10-07 Otsuka Pharma Co Ltd 3,4-Dihydrocarbostyril derivatives and a process for preparing the same
JPS48103590A (fi) * 1972-04-13 1973-12-25
US4256890A (en) * 1972-09-14 1981-03-17 Otsukapharmaceutical Co., Ltd. 3,4-Dihydrocarbostyril derivatives and process for producing the same
NL7314812A (fi) * 1972-11-02 1974-05-06
DE2334009A1 (de) * 1973-07-04 1975-01-23 Boehringer Mannheim Gmbh Purin-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung
US3981864A (en) * 1973-09-08 1976-09-21 Eisai Co., Ltd. 1,3-Benzodioxol derivatives
US4026895A (en) * 1973-09-08 1977-05-31 Eisai Co., Ltd. 1,3-Benzodioxol derivatives
US4117228A (en) * 1973-09-08 1978-09-26 Eisai Co., Ltd. 1,3-benzodioxol derivatives
GB1451900A (en) * 1973-10-30 1976-10-06 Sandoz Ltd Quinolin-2-1h-ones
JPS5089376A (fi) * 1973-12-19 1975-07-17
US4032528A (en) * 1974-03-25 1977-06-28 Sandoz, Inc. 1,4-substituted-quinolin-2(1h)-ones as cns agents
US3983121A (en) * 1974-07-01 1976-09-28 Council Of Scientific And Industrial Research 1-Substituted 4-(β-2-quinolylethyl)piperazines and 1,2,3,4-tetrahydroquinolyl-ethyl analogues thereof
US3940397A (en) * 1974-11-13 1976-02-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-[(Substituted-piperazinyl)alkyl]-1H-benz[de]isoquinoline-1,3(2H)-diones
DE2631317A1 (de) * 1975-07-23 1977-02-17 Sandoz Ag Organische verbindungen, ihre verwendung und herstellung
US3994900A (en) * 1976-01-23 1976-11-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. 6-(Or 8)-[[(substituted amino)alkyl]oxy(or thio)]-3,4-dihydro-4-phenyl-2(1H)-quinolinones
ES456325A1 (es) * 1976-02-27 1978-05-01 Sandoz Ag Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados delacido 4-hidroxi-2-quinolinon-3-carboxilico.
US4210753A (en) * 1976-03-17 1980-07-01 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril compounds
CH619453A5 (fi) * 1976-03-17 1980-09-30 Otsuka Pharma Co Ltd
GB1574665A (en) * 1976-05-08 1980-09-10 Otsuka Pharma Co Ltd 3,4-dihydrocarbostyril derivatives and process for preparing the same
US4110449A (en) * 1977-05-23 1978-08-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-substituted benzisothiazol-3-ones
US4166116A (en) * 1977-11-11 1979-08-28 Canadian Patents And Development Limited Pharmaceutical compositions containing piperazinyl acylhydroxamic acid derivatives to treat inflammation or anaphylactic allergy conditions
DE2960178D1 (en) * 1978-06-06 1981-04-09 Hoechst Ag New substituted phenylpiperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation
DE2827566A1 (de) * 1978-06-23 1980-01-10 Boehringer Mannheim Gmbh 1,2-dihydro-chinolin-2-on-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
FR2421174B1 (fi) 1982-11-19
JPS54130587A (en) 1979-10-09
NO151321B (no) 1984-12-10
NO151321C (no) 1985-03-20
GB2017701B (en) 1983-03-16
CA1117110A (en) 1982-01-26
US4824840A (en) 1989-04-25
DK158225C (da) 1990-09-17
FR2421174A1 (fr) 1979-10-26
MX5862E (es) 1984-08-13
ES486990A1 (es) 1980-10-01
GB2017701A (en) 1979-10-10
IT1119284B (it) 1986-03-10
JPS6223750B2 (fi) 1987-05-25
SU1140687A3 (ru) 1985-02-15
PT69422A (en) 1979-04-01
AT376432B (de) 1984-11-26
ATA235179A (de) 1984-04-15
FI70704C (fi) 1986-10-06
NO791049L (no) 1979-10-02
CH641455A5 (de) 1984-02-29
NL183189C (nl) 1988-08-16
DE2953723C2 (de) 1989-01-12
BE875174A (fr) 1979-10-01
CH641350A5 (de) 1984-02-29
FI791034A (fi) 1979-10-01
AU515531B2 (en) 1981-04-09
SE434945B (sv) 1984-08-27
DE2912105C2 (de) 1985-08-29
NL7902514A (nl) 1979-10-02
SU1232144A3 (ru) 1986-05-15
US4734416A (en) 1988-03-29
DK128679A (da) 1979-10-26
ZA791516B (en) 1980-04-30
SE7902794L (sv) 1979-10-01
ES486992A1 (es) 1980-10-01
ES486991A1 (es) 1980-10-01
ES479134A1 (es) 1980-06-16
IT7967674A0 (it) 1979-03-30
DE2912105A1 (de) 1979-10-11
AU4548079A (en) 1979-10-04
DK158225B (da) 1990-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI70704B (fi) Foerfarande foer framstaellning av ett karbostyrilderivat med antihistamineffekt och inverkan pao centrala nervsystemet
WO2000006550A1 (fr) Composes phenylazole, procede de production desdits composes et medicaments pour le traitement de l&#39;hyperlipidemie
HU218666B (hu) Pirazolo-piridin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
RO113242B1 (ro) Derivati de indol, procedee de preparare, compozitie farmaceutica si metoda de tratament
KR100395356B1 (ko) 알파-2 아드레날린수용체 아고니스트로서 유용한 2-이미다졸리닐아미노인돌 화합물
JPH0587077B2 (fi)
CA2400657A1 (en) Derivatives of quinoline as alpha-2 antagonists
NZ514814A (en) Quinoline derivatives as inhibitors of MEK enzymes
KR970011298B1 (ko) 벤즈이미다졸류로부터 유도된 무진정성 항히스타민제
FI76322C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara karbostyrilderivat.
HU215125B (hu) Eljárás 3-[aril-(tio)karbonil]-1-amino-alkil-1H-indol-származékokat tartalmazó, glaukóma-elleni gyógyszerkészítmények előállítására
EP0577325A1 (en) Carbostyril derivatives and antiallergic agent
WO1999026942A1 (en) 5-(2-imidazolinylamino)-benzimidazole derivatives, their preparation and their use as .alpha.-adrenoceptor agonists with improved metabolic stability
KR910009934B1 (ko) 카르바모일-2-피롤리디논 화합물
WO1989005803A1 (en) 3,4-dihydro-2h-1,3-benzoxazine derivatives and their medicinal use
KR930009355B1 (ko) 피리도[1, 2-a]피리미딘 유도체의 제조법
RU2138501C1 (ru) Имидазопиридиназолидиноны, их соли и лекарственное средство
EP2970210B1 (en) Pyrazolylbenzo[d]imidazole derivatives
WO2008135578A1 (en) Pyrazolo [3, 4-d] pyrimidine derivatives for the treatment of inflammation and/or allergic conditions
US6593324B2 (en) Dervatives of quinoline as alpha-2 antagonists
EP0204003A1 (en) 2-(1-piperazinyl)-4-substituted phenylquinoline derivatives, process for their preparation, and medicinal composition containing same
KR820002231B1 (ko) 신규 카르보스티릴 유도체의 제조방법
JPS6331445B2 (fi)
EP0686630B1 (en) Quinoline derivatives and pharmaceutical composition containing them
KR20000069104A (ko) 알파-2 아드레날린수용체 아고니스트로서 유용한 2-이미다졸리닐아미노인다졸 화합물

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired
MA Patent expired

Owner name: OTSUKA PHARMACEUTICAL CO., LTD.