TW201309651A - 阿立哌唑（ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）無水物Ｂ形結晶微粒子之製造方法 - Google Patents

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Katsuhiko Yano
Makoto Fukana
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Abstract

本發明的課題係在於提供一種阿立哌唑(aripiprazole)無水物B形結晶微粒子之新穎製造方法。本發明的解決手段為一種阿立哌唑(aripiprazole)無水物B形結晶微粒子之製造方法，包含有以下步驟：(a)將粗製的阿立哌唑加熱溶解於低級醇之後，冷卻使結晶析出而得到阿立哌唑之低級醇合物結晶之步驟；(b)在包含低級醇之漿體狀態下濕式粉碎阿立哌唑之低級醇合物結晶的步驟；及(c)將濕式粉碎後的結晶之分散液進行固液分離而取得結晶，並加熱該結晶的步驟。

Description

阿立哌唑(aripiprazole)無水物B形結晶微粒子之製造方法 技術領域
本發明係有關於一種阿立哌唑(aripiprazole)無水物B形結晶微粒子之新穎製造方法。
背景技術
阿立哌唑，即7-{4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌基]丁氧基}-3,4-二氫-2-羥喹啉或7-{4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌基]丁氧基}-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮係對精神分裂症等之治療有用的抗精神病藥(專利文獻1及專利文獻2)。
阿立哌唑中存在有各種形態，已知有以一水合物形態(阿立哌唑水合物A)以及多數的無水物形態，即無水物B形結晶、無水物C形結晶、無水物D形結晶、無水物E形結晶、無水物F形結晶及無水物G形結晶之形態存在。
阿立哌唑可以微粒子狀的無水物B形結晶形態作為醫藥品使用。
在以小粒徑(小於50μm)使用阿立哌唑無水物B形結晶時，必須要粉碎粒徑大的無水物B形結晶。然而，在直接粉碎無水物B形結晶時，會有被粉碎的藥物在粉碎機內互相附著的問題，因此在工業上係難以製造粒徑小的阿立哌唑無水物B形結晶(請參照專利文獻3之第0249段)。
為了解決此問題，已發現：可藉由含水乙醇(含水量20體積%)使粗製阿立哌唑結晶化而製備易於一時粉碎的阿立 哌唑之水合物A形結晶，且將此水合物A形結晶進行乾式粉碎(使用小型粉化器)而成為粒徑(20~25μm)為止之後，於90~125℃加熱以製備粒徑小的阿立哌唑無水物B形結晶(請參照專利文獻3之第0250~0251段、參考例1~2及實施例1~4)。
然而，由於在此阿立哌唑無水物B形結晶之製造方法中，必須要有一時取得阿立哌唑之水合物A形結晶、將其進行乾式粉碎之後、再進行加熱處理如此的多階段製程，因此從成本及勞力的觀點來看，希望能更為縮短製程。
於是，在專利文獻4中有記載到阿立哌唑之醇合物(甲醇合物及乙醇合物)的結晶形態，且記載到可從該醇合物結晶來製備無溶劑(solvent-free)阿立哌唑B形結晶。然而，在專利文獻4中，完全未教示到作為醫藥品所希望之形態的微粒子(平均粒徑小於50μm)的阿立哌唑無水物B形結晶的製備。
事實上，專利文獻4之第6頁第1~7行有教示到，阿立哌唑之半乙醇合物對粉碎(milling)並不穩定，以粉碎得到的生成物並非眾所皆知的無溶劑(solvent-free)阿立哌唑之任何形態，而可能為B形、E形或新形態的混合物。也就是說，專利文獻4中暗示到，藉由將阿立哌唑之半乙醇合物進行粉碎(milling)而微粒子化會含有不純物，結果會無法得到純度高的阿立哌唑無溶劑B形結晶之微粒子。
在如此的狀況下，依然極度希望能有可以工業規模且可以短製程且有效率地製備微粒子狀之高純度阿立哌唑無 水物B形結晶的方法。
習知技術文獻 專利文獻
【專利文獻1】美國專利第4,734,416號說明書
【專利文獻2】美國專利第5,006,528號說明書
【專利文獻3】日本專利特開2003-212852號公報
【專利文獻4】WO 2006/053780號小冊
發明概要
本發明之目的在於提供一種阿立哌唑無水物B形結晶微粒子之新穎製造方法。具體而言，本發明之目的在於提供一種可以短製程且有效率地製造高純度阿立哌唑無水物B形結晶之微粒子的方法。
本發明人為了解決上述課題而全心進行研究，結果發現到藉由在乙醇中將粗製阿立哌唑進行再結晶，且於該再結晶溶劑中將析出的阿立哌唑之半乙醇合物(1/2乙醇合物)進行濕式粉碎而得到微粒子(15~20μm)之阿立哌唑之半乙醇合物結晶，並加熱(乾燥)該結晶，可簡便且有效率地製造高純度阿立哌唑無水物B形結晶之微粒子。基於此創見進一步進行研究，結果完成了本發明。
本發明係提供一種以下所示的阿立哌唑無水物B形結晶微粒子之製造方法。
第1項.一種阿立哌唑無水物B形結晶微粒子之製造方法，包含有以下步驟：(a)將粗製的阿立哌唑加熱溶解於低級醇之後，冷卻使結晶析出而得到阿立哌唑之低級醇合物結晶之步驟；(b)在包含低級醇之漿體狀態下濕式粉碎阿立哌唑之低級醇合物結晶的步驟；及(c)將濕式粉碎後的結晶之分散液進行固液分離而取得結晶，並加熱該結晶的步驟。
第2項.如第1項所記載之製造方法，其中所得到的阿立哌唑無水物B形結晶微粒子之體積平均粒徑係小於50μm(以5~40μm為佳，且以10~30μm更佳，並以15~25μm更佳，又以15~20μm特佳)。
第3項.如第1或2項所記載之製造方法，其中低級醇為甲醇或乙醇。
第4項.如第1至3項中任一項所記載之製造方法，其中低級醇為乙醇。
第5項.如第1至4項中任一項所記載之製造方法，其中低級醇係實質不含水。
第6項.如第1至5項中任一項所記載之製造方法，其中低級醇中的水含量係小於10體積%(以小於5體積%為佳，且以小於3體積%更佳，並以小於2體積%更佳，又以小於1體積%特佳)。
第7項.如第1至6項中任一項所記載之製造方法，其中，在步驟(b)中的濕式粉碎後之結晶的體積平均粒徑係小 於50μm(以5~40μm為佳，且以10~30μm更佳，並以15~25μm更佳，又以15~20μm特佳)。
第8項.如第7項所記載之製造方法，其中，在步驟(b)中的濕式粉碎後之結晶的體積平均粒徑係15~20μm。
第9項.如第1至8項中任一項所記載之製造方法，其中，在步驟(c)中的加熱溫度係在從低級醇之沸點附近至125℃左右的範圍。
第10項.如第1至9項中任一項所記載之製造方法，其中低級醇為乙醇，且於步驟(c)中的加熱溫度係在78℃~125℃左右之範圍。
第11項.一種阿立哌唑無水物B形結晶微粒子之製造方法，包含有以下步驟：(b)在包含低級醇之漿體狀態下濕式粉碎阿立哌唑之低級醇合物結晶的步驟；及(c)將濕式粉碎後的結晶之分散液進行固液分離而取得結晶，並加熱該結晶的步驟。
藉由本發明之製造方法，可簡便且有效率地製造高純度阿立哌唑無水物B形結晶微粒子。特別是，由於可以短製程且有效率地製造身為醫藥品形態所希望的微粒子狀高純度阿立哌唑無水物B形結晶，因此作為工業規模之製造方法係極為有用。
用以實施發明之形態
以下，具體說明本發明。
1.阿立哌唑無水物B形結晶
當作本發明對象的阿立哌唑無水物B形結晶係具有下列(1)~(5)所示的物理化學性質。
(1)在1H-NMR光譜(DMSO-d6、TMS)δ：1.55~1.63ppm(m,2H)、1.68~1.78ppm(m,2H)、2.35~2.46ppm(m,4H)、2.48~2.56ppm(m,4H+DMSO)、2.78ppm(t,J=7.4Hz,2H)、2.97ppm(brt,J=4.6Hz,4H)、3.92ppm(t,J=6.3Hz,2H)、6.43ppm(d,J=2.4Hz,1H)、6.49ppm(dd,J=8.4Hz,J=2.4Hz,1H)、7.04ppm(d,J=8.1Hz,1H)、7.11~7.17ppm(m,1H)、7.28~7.32ppm(m,2H)、及10.00ppm(s,1H)具有特徴性的峰值。亦包含具有與上述1H-NMR光譜實質相同的1H-NMR光譜者。
(2)在粉末X光繞射光譜、2θ=11.0°、16.6°、19.3°、20.3°及22.1°具有特徴性的峰值。亦包含具有與上述粉末X光繞射光譜實質相同的粉末X光繞射光譜者。
(3)在IR(KBr)光譜中，於2945、2812、1678、1627、1448,1377、1173,960及779cm-1具有顯著的紅外線吸收頻帶。亦包含具有與上述IR(KBr)光譜實質相同的IR光譜者。
(4)在熱重量測量/示差熱分析(昇溫速度5℃/分鐘)中於約141.5℃附近顯示吸熱峰值。
(5)在示差掃描熱量分析(昇溫速度5℃/分)中於約140.7℃附近顯示吸熱峰值。
阿立哌唑無水物B形結晶係低吸濕性，例如在設定為溫 度60℃、濕度100%之乾燥器內24小時後，水分含量會維持在0.4%以下，且進一步在0.1%以下。水分含量之測量方法，只要是慣用來測量結晶水分的方法即可使用眾所皆知的水分測量方法。例如，可適當使用卡爾費雪法(Karl Fischer method)等。
2.阿立哌唑無水物B形結晶微粒子之製造方法
阿立哌唑無水物B形結晶微粒子可藉由例如以下述般進行來製造。
本發明之製造方法所使用的粗製阿立哌唑，舉例而言，可依專利文獻3之參考例1所記載的方法或以其為準來製備。
(a)阿立哌唑之低級醇合物結晶之製造
藉由低級醇來使所得到的粗製阿立哌唑進行再結晶而取得阿立哌唑之低級醇合物的結晶。具體而言，在將粗製阿立哌唑加熱溶解於低級醇之後，冷卻並使結晶析出而取得阿立哌唑之低級醇合物的結晶。加熱溫度通常為50℃~低級醇之沸點附近，且特別是以使低級醇回流而溶解為佳。冷卻溫度通常為0℃~20℃左右，且特別是以5~15℃左右為佳。
低級醇可列舉甲醇或乙醇，而考慮到投予後對生物體的安全性則以乙醇為佳。
於本步驟中，為了抑制阿立哌唑水合物的生成，低級醇係以實質不含水的低級醇為佳。於此，實質不含水係指水的含量小於10體積%，以小於5體積%為佳，且以小於3 體積%更佳，並以小於2體積%更佳，又以小於1體積%特佳之意。換言之，係指低級醇之含量在90體積%以上，以95體積%以上為佳，且以97體積%以上更佳，並以98體積%以上更佳，又以99體積%以上特佳之意。
將甲醇作為低級醇使用而進行再結晶時，通常會製備出阿立哌唑之單甲醇合物，而在使用乙醇作為低級醇進行再結晶時，通常則會製備出阿立哌唑之半乙醇合物(1/2乙醇合物)。
(b)濕式粉碎
將所得到的阿立哌唑之低級醇合物以包含低級醇的漿體之狀態來進行濕式粉碎(wet-milling)。可將再結晶後的低級醇中分散有阿立哌唑低級醇合物結晶而成的漿體直接進行濕式粉碎，或者亦可因應需要增加或減少低級醇來進行濕式粉碎。
藉由此濕式粉碎，可從再結晶後的漿體將阿立哌唑之低級醇合物之結晶以不分離的方式在低級醇中粉碎，因此不僅製程變得簡便，亦具有可在維持高純度的狀態下將阿立哌唑之低級醇合物結晶進行微粒子化之優點。
藉由濕式粉碎，阿立哌唑之低級醇合物的結晶會被微粒子化，而粉碎後的體積平均粒徑係小於50μm，以5~40μm為佳，且以10~30μm更佳，並以15~25μm更佳，又以15~20μm特佳。
所使用的濕式粉碎機並無特別限定，可舉例如膠體研磨機、錐形磨、ULTRA-TURRAX(IKA Japan公司製)、T.K. Auto Homomixer(PRIMIX公司製)、T.K.Pipeline Homomixer(PRIMIX公司製)、T.K.Filmix(PRIMIX公司製)、T.K.Robomix(PRIMIX(股)製)、CLEARMIX(M Technique公司製)、CLEAR SS5(M Technique公司製)、Cavitron(Eurotech公司製)、Fine Flow Mill(太平洋機工公司製)般的轉子-定子型攪拌機；Viscomill(Aimex製)、Apex Mill(壽工業公司製)、Star Mill(Ashizawa Finetech公司製)、DCP Superflow(Nippon Eirich公司製)、MP Mill(井上製作所公司製)、Spike Mill(井上製作所公司製)、Mighty Mill(井上製作所公司製)、SC Mil l(三井礦山公司製)等之媒體攪拌機、超音波均質機等。
典型例係使用M Technique(股)製的CLEARMIX W-Motion等，可以旋轉數為轉子速度15,000~22,000rpm、響應速度15,000~20,000rpm的方式進行10~40分鐘循環粉碎。
濕式粉碎時的溫度通常在5~60℃左右，且以15~25℃為佳，在粉碎時產生發熱情況時，可適當使用冷媒(例如冰水)等來將漿體溫度冷卻至上述範圍內。
體積平均粒徑係使用雷射繞射、散射式粒度分析計來測量。可舉例如，Seishin企業(股)製的LMS-2000e、(股)島津製作所製的SALD-2200等。
(c)結晶之加熱處理
將濕式粉碎後的結晶之分散液(循環液或漿體)進行固液分離而取得結晶，並加熱該結晶，而得到阿立哌唑無水 物B形結晶微粒子。固液分離的方法例如可使用過濾等一般分離手段。加熱處理(乾燥)之溫度可從低級醇(甲醇或乙醇)之沸點附近至125℃左右的範圍內進行選擇。典型而言，在將乙醇作為低級醇使用時，通常係在78℃~125℃左右，且以79℃~120℃為佳。加熱時間通常為10~50小時左右。
雖然在習知的阿立哌唑無水物B形結晶微粒子之製造方法(專利文獻3)中，係於比90℃~125℃高的溫度下加熱處理一時粉碎後的阿立哌唑水合物A形結晶來製造阿立哌唑無水物B形結晶微粒子，但是，若採用本發明之方法，由於係使用包含比水沸點更低的低級醇之阿立哌唑的低級醇合物，因此可設定成較溫和的加熱溫度。舉例而言，在加熱阿立哌唑之半乙醇合物(hemiethanolates)時，通常可採用78~85℃，進一步可採用79~82℃，且特別是可採用80℃附近的加熱溫度。
加熱處理(乾燥)後的微粒子係阿立哌唑無水物B形結晶之微粒子，其體積平均粒徑係同等於濕式粉碎後的阿立哌唑之低級醇合物之微粒子的體積平均粒徑，係小於50μm，且以5~40μm為佳，且以10~30μm更佳，並以15~25μm更佳，又以15~20μm特佳。
加熱處理(乾燥)後的結晶微粒子係阿立哌唑無水物B形結晶微粒子。其係具有前述(1)~(5)所示的物理化學性質，且同時具有吸濕性低的特性，其在放置於調整成濕度100%、溫度60℃之乾燥器中24小時後的水分含量係在0.4%以下，且進一步在0.2%以下，又特別是在0.1%以下。
3.醫藥組成物
以本發明方法製造的阿立哌唑無水物B形結晶微粒子可與藥學上可容許的載劑一起製備成醫藥組成物。
藥學上可容許的載劑係可列舉通常在醫藥製劑中被使用的填充劑、增量劑、結合劑、潤溼劑、崩解劑、界面活性劑、潤滑劑等稀釋劑、賦形劑等。
本發明醫藥組成物之製劑形態可為一般的醫藥製劑形態，而可舉例如錠剤、快速熔化錠劑(flash-melt tablet)、丸劑、散劑、液劑、懸浮劑、乳劑、顆粒劑、膠囊劑、栓劑、注射劑(液劑、懸浮劑等)等。
具體而言，可製備專利文獻3中所記載的包含阿立哌唑無水物B形結晶微粒子之醫藥組成物。
實施例
接下來雖利用參考例及實施例來具體說明本發明，但本發明當不限定於此。
參考例1
將碳酸鉀8.39g溶解於水140ml中，於其中添加7-(4-氯丁氧基)-3,4-二氫-2-羥喹啉19.4g及1-(2,3-二氯苯基)哌一鹽酸鹽16.2g，在攪拌下回流約3小時。反應後進行冷卻，且濾取析出的結晶。將此結晶溶解於乙酸乙酯350ml中，在回流下蒸餾去除約210ml之水/乙酸乙酯共沸物。冷卻留下來的溶液，並濾取析出的晶體。於60℃乾燥所得到的結晶14小時，而得到粗製阿立哌唑20.4g(產率74.2%)。
實施例1
將以參考例1相同的方法得到的粗製阿立哌唑50g於無水乙醇(99.5%濃度)1000ml(20倍量)加熱攪拌而使其溶解。溶解後冷卻至10℃而使結晶析出。將所得到的包含半乙醇合物(體積平均粒徑100μm~200μm)之漿體液進行濕式粉碎。濕式粉碎機係使用M Technique(股)製的CLEARMIX W-Motion。旋轉數係設為轉子速度19,800rpm、響應速度17,800rpm，來進行循環粉碎30分鐘。於5分鐘時結晶的體積平均粒徑係達到15μm~20μm。之後將循環液(結晶之分散液)進行固液分離，並於80℃將所得到的結晶加熱乾燥40小時，而得到阿立哌唑無水物B形結晶微粒子。產量為40g(產率90%)。結晶之體積平均粒徑為15~20μm。
藉由上述而得到的阿立哌唑無水物B形結晶微粒子即便放置於調整成濕度100%、溫度60℃之乾燥器中24小時，而不會呈現0.4%以上的吸濕性(請參照表1)。
藉此，可使用上述方法而以短製程並以溫和的條件得到所希望的高純度阿立哌唑無水物B形結晶微粒子。
實施例2
將藉與前述參考例1相同的方法所得到的粗製阿立哌唑50g於無水乙醇(99.5%濃度)1000ml(20倍量)中加熱攪拌而使其溶解，且在溶解後冷卻至10℃而使結晶析出。使用濕式粉碎機(M Technique(股)製之CLEARMIX Single Motion)濕式粉碎所得到的包含半乙醇合物(體積平均粒徑100μm~200μm)之漿體液。以旋轉數為轉子速度19,800rpm進行循環粉碎30分鐘。於30分鐘時的結晶之體積平均粒徑係達到15μm~20μm。之後將循環液(結晶之分散液)進行固液分離，並於80℃將所得到的結晶乾燥40小時，而得到阿立哌唑無水物B形結晶微粒子。產量為40g(產率90%)。結晶之體積平均粒徑為15~20μm。
所得到的結晶之水分含量為0.01%。將該結晶放置於調整成濕度100%、溫度60℃之乾燥器中24小時後的水分含量係在0.01%以下。
實施例3
於燒瓶內，將粗製阿立哌唑7g在甲醇560ml(80倍量)中加熱攪拌。追加甲醇直到溶解為止，最終確認到係以700ml(100倍量)進行溶解。之後，冷卻至10℃而使結晶析出。將所得到的包含單甲醇合物之漿體液移至燒杯中，並以均質機進行濕式粉碎。均質機係使用PRIMIX(股)製的TK Robomix。以旋轉數為轉子速度12,000rpm的方式進行粉碎1小時。當時，由於有發熱的情況而以冰水冷卻燒杯外部。粉碎後的結晶之體積平均粒徑係達到15μm~26μm。將所得到的漿體液(結晶之分散液)進行固液分離，並於80℃乾燥結晶40小時，而得到阿立哌唑無水物B形結晶微粒子。產量為6.11g(產率87.3%)。結晶之體積平均粒徑為15μm~22μm。
所得到的結晶之水分含量為0.08%。將該結晶放置於調 整成濕度100%、溫度60℃之乾燥器中24小時後的水分含量為0.17%。
本說明書所記載的文獻係作為參照而被引用。

Claims (10)

  1. 一種阿立哌唑(aripiprazole)無水物B形結晶微粒子之製造方法，包含有以下步驟：(a)將粗製的阿立哌唑加熱溶解於低級醇之後，冷卻使結晶析出而得到阿立哌唑之低級醇合物結晶之步驟；(b)在包含低級醇之漿體狀態下濕式粉碎阿立哌唑之低級醇合物結晶的步驟；及(c)將濕式粉碎後的結晶之分散液進行固液分離而取得結晶，並加熱該結晶的步驟。
  2. 如申請專利範圍第1項之阿立哌唑(aripiprazole)無水物B形結晶微粒子之製造方法，其中所得到的阿立哌唑無水物B形結晶微粒子之體積平均粒徑係小於50μm。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之阿立哌唑(aripiprazole)無水物B形結晶微粒子之製造方法，其中低級醇為甲醇或乙醇。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之阿立哌唑(aripiprazole)無水物B形結晶微粒子之製造方法，其中低級醇為乙醇。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之阿立哌唑(aripiprazole)無水物B形結晶微粒子之製造方法，其中低級醇係實質不含水。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之阿立哌唑(aripiprazole)無水物B形結晶微粒子之製造方法，其中低級醇中的水含量係小於10體積%。
  7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之阿立哌唑(aripiprazole)無水物B形結晶微粒子之製造方法，其中，在步驟(b)中的濕式粉碎後之結晶的體積平均粒徑係小於50μm。
  8. 如申請專利範圍第7項之阿立哌唑(aripiprazole)無水物B形結晶微粒子之製造方法，其中，在步驟(b)中的濕式粉碎後之結晶的體積平均粒徑係15~20μm。
  9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之製造方法，其中，在步驟(c)中的加熱溫度係在從低級醇之沸點附近至125℃左右之範圍。
  10. 如申請專利範圍第1至9項中任一項之阿立哌唑(aripiprazole)無水物B形結晶微粒子之製造方法，其中低級醇為乙醇，且於步驟(c)中的加熱溫度係在78℃~125℃左右之範圍。
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