KR20220007650A

KR20220007650A - N-(5-(5-((1r,2s)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 결정질 형태

Info

Publication number: KR20220007650A
Application number: KR1020217040220A
Authority: KR
Inventors: 시아오양 왕; 안드레아스 코르디코브슈키
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2019-05-13
Filing date: 2020-05-13
Publication date: 2022-01-18
Also published as: CN114096538A; EP3969453A4; TW202108581A; AU2020274564A1; US20220194936A1; IL287877A; BR112021022685A2; MA55976A; CA3139552A1; MX2021013814A; EP3969453A1; WO2020228746A1; SG11202112281UA; JP2022533340A

Abstract

본 발명은 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 결정질 형태, 특히 형태 A 및 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 결정질 형태의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 상기 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 제약 조성물은 특히 비만-세포 연관 질환, 호흡기 질환, 염증성 장애, 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 자가면역 장애, 대사 질환, 섬유증 질환, 피부과 질환, 폐동맥 고혈압 (PAH) 및 원발성 폐고혈압 (PPH)의 치료 및/또는 예방을 위한 의약으로서 사용될 수 있다.

Description

N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-A]피리딘-3-카르복스아미드의 결정질 형태

본 발명은 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 결정질 형태의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 상기 결정질 형태 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 제약 조성물은 특히 비만-세포 연관 질환, 호흡기 질환, 염증성 장애, 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 자가면역 장애, 대사 질환, 섬유증 질환, 피부과 질환, 폐동맥 고혈압 (PAH) 및 원발성 폐고혈압 (PPH)의 치료를 위한 의약으로서 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 제약 조성물은 천식, 알레르기성 비염, 폐동맥 고혈압 (PAH), 폐 섬유증, 간 섬유증, 심장 섬유증, 경피증, 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 두드러기, 피부병, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉성 피부염, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 흑색종, 위장 기질 종양, 비만 세포 종양, 비만세포증, 아나필락시스성 증후군, 제I형 당뇨병 또는 제II형 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한 의약으로서 사용될 수 있다.

N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드는 비만 세포의 고갈에 유용한 c-kit 키나제의 선택적 억제제이고, 따라서 천식, 알레르기성 비염, 폐동맥 고혈압 (PAH), 폐 섬유증, 간 섬유증, 심장 섬유증, 경피증, 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 두드러기, 피부병, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉성 피부염, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 흑색종, 위장 기질 종양, 비만 세포 종양, 비만세포증, 아나필락시스성 증후군, 제I형 당뇨병 또는 제II형 당뇨병을 포함한 비만-세포 연관 질환을 치료하는데 유용하다.

N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드는 하기 화학식 (A)에 도시된 바와 같은 화학 구조에 의해 나타내어질 수 있다:

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N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드는 WO 2013/033070 A1에 유리 형태 화합물로서 개시되어 있다.

WO 2013/033070 A1은 일반적으로 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 여러 산 부가염, 예컨대 브로민화수소산, 염산, 황산, 질산, 인산, 숙신산, 말레산, 말론산, 만델산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 벤조산, 살리실산, 글루탐산, 아스파르트산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 나프탈렌술폰산, 예컨대 2-나프탈렌술폰산, 또는 헥산산과의 염을 개시하지만, 푸마르산 염은 구체적으로 개시하지 않는다.

공-결정은 염과 달리 그의 성분이 중성 상태이고 비이온적으로 상호작용하기 때문에 염과 구조적으로 용이하게 구별가능하다. 또한, 공-결정은, 결정 격자 내에 분자의 상이한 배열 또는 입체형태를 갖는 단일-성분 결정질 형태만을 포함하는 것으로 정의된 다형체와 구조적으로 상이하며, 대신에 공-결정은 용매화물 및 수화물이 둘 다 결정 격자 내에 1종 초과의 성분을 함유하고 이들 성분 사이의 상호작용이 비이온성이라는 점에서 용매화물 및 수화물과 구조적으로 더 유사하다. 물리 화학적 관점에서, 공-결정은 용매화물 및 수화물의 특별한 경우로서 간주될 수 있으며, 여기서 제2 성분인 공-결정 형성제는 비휘발성이다. (또한 문헌 ["Regulatory Classification of Pharmaceutical Co-Crystals", Guidance for Industry, FDA, Revision 1, August 2016] 참조).

활성 제약 성분 (API)의 상이한 고체-상태 형태는 종종 비제한적으로 용해 속도, 용해도, 화학적 안정성, 물리적 안정성, 흡습성, 융점, 형태, 유동성, 벌크 밀도 및 압축성과 같은 상이한 물리적 및 화학적 특성을 갖는다. API의 통상적인 고체-상태 형태, 예컨대 다형체, 유사다형체 (수화물 및 용매화물) 및 염 이외에, 제약 공-결정은 API의 물리화학적 특성을 공정 또는 임상적 필요성에 따라 맞춤화하는 데 추가적 가능성을 제시한다. 예를 들어, 이들은 약물 제품 생체이용률 및 안정성을 증진시키고 약물 제품 제조 동안 API의 가공성을 증진시키도록 조정될 수 있다.

약물 물질이 환경으로부터 수분을 흡수하는 경향은 약물 제품의 제약 거동 및 품질에 부정적인 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어 수분 흡수는 (예를 들어 가수분해를 통해) 화학적 분해를 유발하고, (예를 들어 수화물 형성을 통해) 물리적 형태의 변화를 촉발하고, 용해 거동의 변화를 유발하고, 분말 특성, 예컨대 유동성, 압축성, 정제화 및 압축 거동 등에 영향을 미칠 수 있다.

또한, 준안정 다형체의 갑작스러운 출현 또는 소멸은 공정 개발에서 문제를 나타낼 수 있다. 유사하게, 고체 상태 변환이 투여 형태에서 발생하는 경우에 제약상 심각한 결과가 발생한다.

따라서, N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드를 포함하는 안전하고 효과적인 약물 제품의 신뢰할 만한 생산을 가능하게 하는 물리화학적 특성을 보유하는, N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 고체 상태 형태를 제공할 필요가 있다. 또한, 본 발명의 목적은 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 푸마르산 염 또는 공-결정을 제공하는 것이다.

본 발명은 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 결정질 형태 (이하, "형태 A"로 또한 지칭됨)를 제공함으로써 상기 언급된 문제 중 하나 이상을 해결한다. 본 발명의 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 "형태 A"는 경구 고체 투여 형태로의 사용이 의도된 약물 물질에 유리한 물리화학적 특성을 보유한다. 상기 특성은 화학적 안정성, 물리적 안정성, 흡습성, 용해도, 용해, 형태, 결정화도, 유동성, 압축성 및 습윤성을 포함한다.

특히, 본 발명의 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 결정질 형태 A는 심지어 가혹한 온도 및/또는 습도 스트레스 조건에 적용되는 경우 또는 다양한 용매 중에 장기간 동안 슬러리화되는 경우에도 그의 결정 구조를 유지한다. 안정한 형태의 화합물을 사용하는 경우, 제조 공정 및 약물 물질의 저장 동안 발생할 수 있는 다형성 전환을 피할 수 있기 때문에 열역학적으로 안정한 형태의 화합물을 사용하는 것이 높이 평가된다. 이는 신뢰할 만한 생체이용률을 보장하고, 따라서 약물 제품의 일관된 효능을 보장한다.

본 발명은 또한 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 제약 공-결정을 제공하고, 특히, 본 발명은 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드와 푸마르산의 제약 공-결정을 제공한다.

약어

PXRD 분말 X선 회절도

DSC 시차 주사 열량측정

TGA 열중량측정 분석

NMR 핵 자기 공명

RT 실온

RH 상대 습도

API 활성 제약 성분

정의

본원에 사용된 용어 "N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A" 또는 "N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 형태 A"는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 결정질 형태를 지칭한다. N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 형태 A는 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 0.15406 nm의 파장을 갖는 Cu-K알파 방사선으로 측정 시 (5.0 ± 0.2)° 및 (13.2 ± 0.2)°의 2-세타 각에서의 반사를 포함하는 분말 X선 회절도를 갖는 것을 특징으로 할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 HA" 또는 "N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 형태 HA"는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 결정질 형태를 지칭한다. N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 형태 A는 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 0.15406 nm의 파장을 갖는 Cu-K알파 방사선으로 측정 시 6.7 ± 0.2)° 및 (18.0 ± 0.2)°의 2-세타 각에서의 반사를 포함하는 분말 X선 회절도를 갖는 것을 특징으로 할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 HB" 또는 "N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 형태 HB"는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 결정질 형태를 지칭한다. N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 형태 A는 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 0.15406 nm의 파장을 갖는 Cu-K알파 방사선으로 측정 시 (6.7 ± 0.2)° 및 (18.0 ± 0.2)°의 2-세타 각에서의 반사를 포함하는 분말 X선 회절도를 갖는 것을 특징으로 할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "공-결정"은 비이온성 및 비공유 결합에 의해 회합된 동일한 결정 격자 내의 2종 이상의 상이한 분자 및/또는 이온성 화합물로 구성된 결정질 물질을 지칭하며, 여기서 개별 분자 및/또는 이온성 화합물 중 적어도 2종은 실온에서 고체이다.

본원에서 상호교환가능하게 사용된 용어 "푸마르산과의 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 공-결정" 또는 "N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드와 푸마르산의 공-결정" 또는 "N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정"은 동일한 결정 격자 내에 활성 제약 성분으로서의 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 및 공-결정 형성제로서의 푸마르산을 포함하는 결정질 화합물을 지칭하며, 여기서 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드와 푸마르산 사이의 상호작용은 비이온성 및 비공유 성질을 갖는다.

본원에 사용된 용어 "N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A"는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 결정질 형태를 지칭한다. N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 형태 A는 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 0.15406 nm의 파장을 갖는 Cu-K알파 방사선으로 측정 시 (13.2 ± 0.2)° 및 (19.7 ± 0.2)°의 2-세타 각에서의 반사를 포함하는 분말 X선 회절도 (PXRD)를 갖는 것을 특징으로 할 수 있다.

본원에 사용된 "실온"이라는 용어는 20 내지 30℃ 범위의 온도를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "20 내지 30℃ 범위의 온도에서 측정된"은 표준 조건 하의 측정을 지칭한다. 전형적으로, 표준 조건은 20 내지 30℃ 범위의 온도, 즉 실온을 의미한다. 표준 조건은 약 22℃의 온도를 의미할 수 있다. 전형적으로, 표준 조건은 추가로 20-50% 상대 습도 하의 측정을 의미할 수 있다.

본원에 사용된 분말 X선 회절과 관련된 용어 "반사"는 고체 물질 중 원자들의 평행 평면에 의해 산란되는 X선으로부터 구조적인 간섭에 의한 특정 회절 각도 (브래그(Bragg) 각)에서 유발되는, 장범위 위치 규칙으로 규칙적이고 반복되는 패턴으로 분포되는 X선 회절도에서의 피크를 의미한다. 이러한 고체 물질은 결정질 물질로 분류되는 반면, 무정형 물질은 장범위 규칙이 없어 단범위 규칙만을 나타내어 광범위한 산란으로 이어지는 고체 물질로 정의된다. 문헌에 따르면, 장범위 규칙은 예를 들어 대략 100 내지 1000개의 원자에 걸쳐 연장되는 반면, 단범위 규칙은 단지 몇몇 원자에 걸쳐 연장된다 (문헌 ["Fundamentals of Powder Diffraction and Structural Characterization of Materials" by Vitalij K. Pecharsky and Peter Y. Zavalij, Kluwer Academic Publishers, 2003, page 3] 참조).

분말 X선 회절과 관련된 용어 "본질적으로 동일한"은 반사 위치 및 반사의 상대 강도에서의 가변성이 고려되어야 한다는 것을 의미한다. 예를 들어, 2-세타 값의 전형적인 정밀도는 ± 0.2° 2-세타의 범위, 바람직하게는 ± 0.1° 2-세타의 범위이다. 따라서, 예를 들어 3.6° 2-세타에서 통상적으로 나타나는 반사는 표준 조건 하에 대부분의 X선 회절계 상에서 3.4° 내지 3.8° 2-세타, 바람직하게는 3.5 내지 3.7° 2-세타에서 나타날 수 있다. 또한, 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 상대 반사 강도가 장치간 가변성 뿐만 아니라 결정화도, 선호 배향, 샘플 제조 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있는 다른 인자로 인한 가변성을 나타낼 것이기 때문에, 단지 정성적인 수단으로서 고려되어야 한다는 것을 인지할 것이다.

본원에 사용된 용어 "고체 형태" 또는 "고체-상태 형태"는 화합물의 임의의 결정질 및/또는 무정형 상을 지칭한다. 결정질 상은 화합물의 무수/비-용매화 형태 및 그의 다형체, 화합물의 수화물 및 용매화물 및 그의 다형체, 화합물의 염 및 공-결정 및 그의 임의의 혼합물을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "무정형"은 결정질이 아닌 화합물의 고체 형태를 지칭한다. 무정형 화합물은 장범위 규칙을 갖지 않으며, 반사를 갖는 명확한 X선 회절 패턴을 나타내지 않는다.

본원에 사용된 용어 "다형체"는 결정을 형성하는 분자, 원자 및/또는 이온의 동일한 화학적 조성을 갖지만 공간적 배열이 상이한 결정질 형태를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "무수" 또는 "무수물"은 물이 결정 구조에 의해 회합 또는 수용되지 않은 결정질 고체를 지칭한다. 무수 형태는, 결정 구조의 일부는 아니지만 표면 상에 흡수되거나 결정의 무질서한 영역에 흡수될 수 있는 잔류 물을 여전히 함유할 수 있다. 전형적으로, 무수 형태는 결정질 형태의 중량을 기준으로 하여 2.0 중량% 이하, 바람직하게는 1.0 중량% 이하로 함유한다. 물 함량은 칼-피셔(Karl-Fischer) 전기량측정에 의해 및/또는 열중량측정 분석 (TGA)에 의해, 예를 들어 10℃/분의 가열 속도로 25에서 180℃, 190℃ 또는 200℃까지의 범위에서의 질량 손실을 측정함으로써 결정될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "수화물"은 물이 결정 구조 내에 회합되거나 그에 의해 수용된, 예를 들어 결정 구조의 일부이거나 결정 내로 포획된 (물 함유물) 결정질 고체를 지칭한다. 그에 의해, 물은 화학량론적 또는 비-화학량론적 양으로 존재할 수 있다. 물이 화학량론적 양으로 존재하는 경우, 수화물은 그리스 숫자 접두어를 추가함으로써 지칭될 수 있다. 예를 들어, 수화물은 물/화합물 화학량론에 따라 반수화물 (hemihydrate) 또는 1수화물 (monohydrate)로서 지칭될 수 있다. 물 함량은, 예를 들어 칼-피셔-전기량측정에 의해 측정될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "탈수하는" 또는 "탈수"는 호스트 분자의 결정 구조로부터 물을 적어도 부분적으로 제거하는 것을 나타낸다.

본원에 사용된 용어 "용매화물"은 1종 이상의 유기 용매(들)가 결정 구조 내에 회합되거나 그에 의해 수용된, 예를 들어 결정 구조의 일부이거나 결정 내에 포획된 (물 함유물) 결정질 고체를 지칭한다. 그에 의해, 1종 이상의 유기 용매(들)는 화학량론적 또는 비-화학량론적 양으로 존재할 수 있다. 1종 이상의 유기 용매(들)가 화학량론적 양(들)으로 존재하는 경우, 용매화물은 그리스 숫자 접두어를 추가함으로써 지칭될 수 있다. 예를 들어, 용매화물은 용매(들)/화합물 화학량론에 따라 반용매화물 (hemisolvate) 또는 1용매화물 (monosolvate)로서 지칭될 수 있다. 용매 함량은, 예를 들어 GC, NMR, SXRD 및/또는 TGA/MS에 의해 측정될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "비-용매화"는, 결정질 고체와 관련하여 언급되는 경우에, 어떠한 유기 용매도 결정 구조 내에 회합되거나 그에 의해 수용되지 않음을 나타낸다. 비-용매화 형태는, 결정 구조의 일부는 아니지만 표면 상에 흡수되거나 결정의 무질서한 영역에 흡수될 수 있는 잔류 유기 용매를 여전히 함유할 수 있다. 전형적으로, 비-용매화 형태는 결정질 형태의 중량을 기준으로 하여 2.0 중량% 이하, 바람직하게는 1.0 중량% 이하, 가장 바람직하게는 0.5 중량% 이하의 유기 용매를 함유한다. 유기 용매 함량은 열중량측정 분석 (TGA)에 의해 예를 들어 10℃/분의 가열 속도로 25에서 180℃, 190℃ 또는 200℃까지의 범위에서의 질량 손실을 측정함으로써, 또는 1H-NMR에 의해 결정될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "등구조 용매화물"은 단위 셀 치수의 단지 작은 왜곡 및 호스트 분자의 동일한 유형의 분자 네트워크를 갖는 동일한 공간군을 갖는 용매화물을 지칭한다. 본원에 정의된 바와 같은 등구조 용매화물은 게스트 분자(들)로서 존재하는 유기 용매(들)의 유형이 상이하다.

본원에 사용된 용어 "탈용매화하는" 또는 "탈용매화"는 호스트 분자의 결정 구조로부터 유기 용매를 적어도 부분적으로 제거하는 것을 나타낸다.

N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A는 본원에서 도면"에 나타낸 바와 같은" 분말 X선 회절도를 특징으로 하는 것으로 지칭될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 기기 유형의 변화, 샘플 방향, 샘플 농도, 샘플 순도, 샘플 이력 및 샘플 제조에서의 반응 및 변화와 같은 인자가 예를 들어 정확한 반사 또는 피크 위치 및 강도와 관련된 변화를 유발할 수 있음을 이해한다. 그러나, 본원의 도면에서의 그래프 데이터를 미지의 물리적 형태에 대해 생성된 그래프 데이터와 비교하고, 2 세트의 그래프 데이터가 동일한 결정 형태에 관련되는지의 확인은 통상의 기술자의 지식 범위 내에 있다.

N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 HA는 본원에서 도면"에 나타낸 바와 같은" 분말 X선 회절도를 특징으로 하는 것으로 지칭될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 기기 유형의 변화, 샘플 방향, 샘플 농도, 샘플 순도, 샘플 이력 및 샘플 제조에서의 반응 및 변화와 같은 인자가 예를 들어 정확한 반사 또는 피크 위치 및 강도와 관련된 변화를 유발할 수 있음을 이해한다. 그러나, 본원의 도면에서의 그래프 데이터를 미지의 물리적 형태에 대해 생성된 그래프 데이터와 비교하고, 2 세트의 그래프 데이터가 동일한 결정 형태에 관련되는지의 확인은 통상의 기술자의 지식 범위 내에 있다.

N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 HB는 본원에서 도면"에 나타낸 바와 같은" 분말 X선 회절도를 특징으로 하는 것으로 지칭될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 기기 유형의 변화, 샘플 방향, 샘플 농도, 샘플 순도, 샘플 이력 및 샘플 제조에서의 반응 및 변화와 같은 인자가 예를 들어 정확한 반사 또는 피크 위치 및 강도와 관련된 변화를 유발할 수 있음을 이해한다. 그러나, 본원의 도면에서의 그래프 데이터를 미지의 물리적 형태에 대해 생성된 그래프 데이터와 비교하고, 2 세트의 그래프 데이터가 동일한 결정 형태에 관련되는지의 확인은 통상의 기술자의 지식 범위 내에 있다.

N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정은 본원에서 도면"에 나타낸 바와 같은" 분말 X선 회절도 (PXRD)를 특징으로 하는 것으로 지칭될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 기기 유형의 변화, 샘플 방향, 샘플 농도, 샘플 순도, 샘플 이력 및 샘플 제조에서의 반응 및 변화와 같은 인자가 예를 들어 정확한 반사 또는 피크 위치 및 강도와 관련된 변화를 유발할 수 있음을 이해한다. 그러나, 본원의 도면에서의 그래프 데이터를 미지의 물리적 형태에 대해 생성된 그래프 데이터와 비교하고, 2 세트의 그래프 데이터가 동일한 결정 형태에 관련되는지의 확인은 통상의 기술자의 지식 범위 내에 있다.

본원에 사용된 용어 "모액"은 용액으로부터의 고체의 결정화 후에 남아있는 상기 용액을 지칭한다.

본 발명의 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 공-결정과 관련하여 본원에 사용된 "미리 결정된 양"은 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 목적하는 투여 농도를 갖는 제약 조성물의 제조에 사용되는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 공-결정의 초기 양을 지칭한다.

본 발명의 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A와 함께 본원에 사용된 용어 "유효량"은 목적하는 치료 또는 예방 효과를 유발하는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 공-결정의 양을 포괄한다.

본원에 사용된 용어 "약"은 통계적으로 의미있는 값의 범위 내를 의미한다. 이러한 범위는 명시된 값 또는 범위의 한 자릿수 이내, 전형적으로는 10% 이내, 보다 전형적으로는 5% 이내, 보다 더 전형적으로는 1% 이내, 가장 전형적으로는 0.1% 이내일 수 있다. 종종, 이러한 범위는 주어진 값 또는 범위의 측정 및/또는 결정에 사용된 표준 방법의 전형적인 실험 오차 이내에 있을 수 있다.

본 발명의 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A를 포함하는 조성물과 관련하여 본원에 사용된 용어 "임의의 다른 고체-상태 형태가 본질적으로 없는"은 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A가 조성물의 중량을 기준으로 하여 최대 20 중량%, 바람직하게는 최대 10 중량%, 보다 바람직하게는 최대 5 중량%, 4 중량%, 3 중량%, 2 중량% 또는 1 중량%의 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 임의의 다른 고체-상태 형태, 특히 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 HA 또는 형태 HB를 함유한다는 것을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 부형제"는 주어진 용량에서 유의한 약리학적 활성을 나타내지 않으며 활성 제약 성분 이외에 제약 조성물에 첨가되는 물질을 지칭한다. 부형제는 특히 비히클, 희석제, 방출제, 붕해제, 용해 개질제, 흡수 증진제, 안정화제 또는 제조 보조제의 기능을 가질 수 있다. 부형제는 충전제 (희석제), 결합제, 붕해제, 윤활제 및 활택제를 포함할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "충전제" 또는 "희석제"는 전달 전에 활성 제약 성분을 희석하는데 사용되는 물질을 지칭한다. 희석제 및 충전제는 또한 안정화제로서 작용할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "결합제"는 응집 및 이산 부분을 유지하기 위해 활성 제약 성분 및 제약상 허용되는 부형제와 함께 결합하는 물질을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "붕해제" 또는 "붕해 작용제"는, 고체 제약 조성물에 첨가 시, 투여 후에 그의 파괴 또는 붕해를 용이하게 하고, 활성 제약 성분의 방출을 가능한 한 효율적으로 허용하여 그의 신속한 용해를 가능하게 하는 물질을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "윤활제"는 압착된 분말 덩어리가 정제화 또는 캡슐화 공정 동안 장비에 점착되는 것을 방지하기 위해 분말 블렌드에 첨가되는 물질을 지칭한다. 이들은 다이로부터 정제의 배출을 돕고, 분말 유동을 개선시킬 수 있다.

본원에 사용된 용어 "활택제"는 정제 압축 동안 유동 특성을 개선시키고 케이킹방지 효과를 생성하기 위해 정제 및 캡슐 제제에 사용되는 물질을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "광안정화제"는 광 노출시 활성 제약 성분의 광분해(photodegradation) 또는 광분해(photodecomposition)를 방지하거나 감소시키는 물질을 지칭한다. 즉, 광안정화제는 광분해 생성물의 형성을 방지하거나 감소시키는 기능을 한다. 전형적으로, 광안정화제는 임의의 파장 범위 내의 광에 대한 분자의 노출을 차단 또는 감소시킴으로써 광 감수성 활성 제약 성분의 광분해를 방지 또는 감소시킨다.

광안정화제와 함께 본원에 사용된 용어 "유효량"은, 활성 제약 성분의 광분해를 방지하거나 감소시켜 생성되는 광분해 생성물의 양을 특정 광 조건 하에 목적하는 최대 수준으로 제한하기에 충분한 광안정화제의 양을 포괄한다.

도 1은 본 발명에 따른 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 형태 A의 대표적인 분말 X선 회절도 (PXRD) 곡선을 나타낸다. x-축은 °2-세타로 나타낸 산란각을 제시하며, y-축은 검출된 광자의 수로 나타낸 산란된 X선 광선의 강도를 제시한다.
도 2는 본 발명에 따른 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 형태 A의 대표적인 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 나타낸다. x-축은 섭씨 온도 (℃)로 나타낸 온도를 제시하며, y-축은 흡열 피크의 진행에 따른 그램당 와트 (W/g)로 나타낸 열 유량을 제시한다.
도 3은 본 발명에 따른 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 형태 A의 대표적인 열중량측정 분석 (TGA) 곡선을 나타낸다. x-축은 섭씨 온도 (℃)로 나타낸 온도를 제시하며, y-축은 중량 퍼센트 (중량%)로 나타낸 샘플의 질량 (손실)을 제시한다.
도 4는 본 발명에 따른 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 형태 HA의 대표적인 분말 X선 회절도 (PXRD) 곡선을 나타낸다. x-축은 °2-세타로 나타낸 산란각을 제시하며, y-축은 검출된 광자의 수로 나타낸 산란된 X선 광선의 강도를 제시한다.
도 5는 본 발명에 따른 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 형태 HA의 대표적인 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 나타낸다. x-축은 섭씨 온도 (℃)로 나타낸 온도를 제시하며, y-축은 흡열 피크의 진행에 따른 그램당 와트 (W/g)로 나타낸 열 유량을 제시한다.
도 6은 본 발명에 따른 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 형태 HA의 대표적인 열중량측정 분석 (TGA) 곡선을 나타낸다. x-축은 섭씨 온도 (℃)로 나타낸 온도를 제시하며, y-축은 중량 퍼센트 (중량%)로 나타낸 샘플의 질량 (손실)을 제시한다.
도 7은 본 발명에 따른 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 형태 HB의 대표적인 분말 X선 회절도 (PXRD) 곡선을 나타낸다. x-축은 °2-세타로 나타낸 산란각을 제시하며, y-축은 검출된 광자의 수로 나타낸 산란된 X선 광선의 강도를 제시한다.
도 8은 본 발명에 따른 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 형태 HB의 대표적인 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 나타낸다. x-축은 섭씨 온도 (℃)로 나타낸 온도를 제시하며, y-축은 흡열 피크의 진행에 따른 그램당 와트 (W/g)로 나타낸 열 유량을 제시한다.
도 9는 본 발명에 따른 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 형태 HB의 대표적인 열중량측정 분석 (TGA) 곡선을 나타낸다. x-축은 섭씨 온도 (℃)로 나타낸 온도를 제시하며, y-축은 중량 퍼센트 (중량%)로 나타낸 샘플의 질량 (손실)을 제시한다.
도 10은 본 발명에 따른 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정의 대표적인 분말 X선 회절도 (PXRD)를 나타낸다. x-축은 °2-세타로 나타낸 산란각을 제시하며, y-축은 검출된 광자의 수로 나타낸 산란된 X선 광선의 강도를 제시한다.
도 11은 본 발명에 따른 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정의 대표적인 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 나타낸다. x-축은 섭씨 온도 (℃)로 나타낸 온도를 제시하며, y-축은 그램당 와트 (W/g)로 나타낸 열 유량을 제시한다.
도 12는 본 발명에 따른 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정의 대표적인 열중량측정 분석 (TGA) 곡선을 나타낸다. x-축은 섭씨 온도 (℃)로 나타낸 온도를 제시하며, y-축은 중량 퍼센트 (중량%)로 나타낸 샘플의 질량 (손실)을 제시한다.

결정질 형태

본 발명은 활성 제약 성분으로서의 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 결정질 형태, 특히 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 결정질 형태 A 및 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 2종의 수화물 형태; 형태 HA 및 형태 HB를 제공한다.

본 발명의 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A는 온도 스트레스에 대해 물리적으로 안정하며, 예를 들어 이는 DSC 실험에서 약 175℃에서 용융되기 시작할 때까지 열 사건을 나타내지 않는다 (도 2). 또한, 본 발명의 형태 A를 사용하여 수행된 TGA 실험은 용융될 때까지 유의한 질량 손실을 나타내지 않았으며 (도 3), 이는 무수 및 비-용매화 고체-상태 형태의 존재를 나타낸다. 또한, 본 발명의 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A는 유리한 용해 거동, 예를 들어 광분해에 대한 우수한 화학적 안정성을 나타내고, 탁월한 분말 특성, 예컨대 우수한 유동성, 높은 벌크 밀도 및 우수한 압축성을 특징으로 한다. 대체로, 이들 유리한 속성은 강건한 제제를 가능하게 하고, 제품의 전체 보관-수명 동안 본 발명의 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 형태 A를 함유하는 약물 제품의 신뢰할 만한 안전성 및 효능 프로파일을 보장한다.

본 발명의 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A는 결정질 고체를 특징화하기 위한 제약 산업 분야에 널리 공지된 분석 방법에 의해 특징화될 수 있다. 이러한 방법은 분말 및 단일 X선 회절, 푸리에 변환 및 라만 분광분석법, DSC, TGA 및 GMS를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 HA는 상기 언급된 분석 방법 중 하나에 의해 또는 이들 중 둘 이상을 조합함으로써 특징화될 수 있다.

본 발명의 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 HA 및 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 HB 둘 다는 온도 스트레스 하에 다수의 열 사건을 나타낸다. 예를 들어, DSC 실험에서, 형태 HA는 약 87℃에서의 용융, 약 125℃에서의 용융, 이어서 재결정화, 약 165℃에서의 용융, 이어서 재결정화, 및 약 175℃의 최종 융점으로 다시 용융을 나타낸다. 유사하게, DSC 실험에서 형태 HB는 약 110℃에서의 용융, 이어서 재결정화, 약 125℃에서의 용융, 이어서 재결정화, 약 165℃에서의 용융, 이어서 재결정화, 및 약 175℃의 최종 융점으로 다시 용융을 나타낸다. 또한, 본 발명의 형태 HA로 수행된 TGA 실험은 용융될 때까지 약 5% 질량 손실을 나타내었고, 형태 HB는 용융될 때까지 약 4.5% 질량 손실을 나타내었다.

본 발명의 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 HA 및 형태 HB는 결정질 고체를 특징화하기 위한 제약 산업 분야에 널리 공지된 분석 방법에 의해 특징화될 수 있다. 이러한 방법은 분말 및 단일 X선 회절, 푸리에 변환 및 라만 분광분석법, DSC, TGA 및 GMS를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 결정질 형태 HA 및 HB는 상기 언급된 분석 방법 중 하나에 의해 또는 이들 중 둘 이상을 조합함으로써 특징화될 수 있다.

본 발명의 결정질 형태는 하기 실시양태 중 어느 하나에 의해 또는 하기 실시양태 중 둘 이상을 조합함으로써 특징화될 수 있다.

실시양태 1: 본원에서 "형태 A"로 지칭되는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 결정질 형태이며, 여기서 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드는 하기 화학식 A에 도시된 바와 같은 화학 구조에 의해 나타내어질 수 있음:

.

실시양태 2: 본원에서 "형태 HA"로 지칭되는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 결정질 형태.

실시양태 3: 본원에서 "형태 HB"로 지칭되는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 결정질 형태.

실시양태 4: 하기의 2-세타 각에서의 반사를 포함하는 분말 X선 회절도를 갖는 것을 특징으로 하는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 결정질 형태:

(5.0 ± 0.2)° 및 (22.1 ± 0.2)°; 또는

(5.0 ± 0.2)°, (8.8 ± 0.2)°, (17.4 ± 0.2)°, (17.6 ± 0.2)°, (22.1 ± 0.2)° 및 (24.5 ± 0.2)°; 또는

(5.0 ± 0.2)°, (8.8 ± 0.2)°, (15.2 ± 0.2)°, (17.1 ± 0.2)°, (17.4 ± 0.2)°, (17.6 ± 0.2)°, (22.1 ± 0.2)° (22.8 ± 0.2)° 및 (24.5 ± 0.2)°; 또는

(5.0 ± 0.2)°, (8.8 ± 0.2)° 및 (9.8 ± 0.2)°; 또는

(5.0 ± 0.2)°, (8.8 ± 0.2)°, (9.8 ± 0.2)° 및 (10.1 ± 0.2)°; 또는

(5.0 ± 0.2)°, (8.8 ± 0.2)°, (9.8 ± 0.2)°, (10.1 ± 0.2)° 및 (11.4 ± 0.2)°; 또는

(5.0 ± 0.2)°, (8.8 ± 0.2)°, (9.8 ± 0.2)°, (10.1 ± 0.2)°, (11.4 ± 0.2)° 및 (13.2 ± 0.2)°; 또는

(5.0 ± 0.2)°, (8.8 ± 0.2)°, (9.8 ± 0.2)°, (10.1 ± 0.2)°, (11.4 ± 0.2)°, (13.2 ± 0.2)° 및 (15.2 ± 0.2)°; 또는

(5.0 ± 0.2)°, (8.8 ± 0.2)°, (9.8 ± 0.2)°, (10.1 ± 0.2)°, (11.4 ± 0.2)°, (13.2 ± 0.2)°, (15.2 ± 0.2)° 및 (17.1 ± 0.2)° 또는

(5.0 ± 0.2)°, (8.8 ± 0.2)°, (9.8 ± 0.2)°, (10.1 ± 0.2)°, (11.4 ± 0.2)°, (13.2 ± 0.2)°, (15.2 ± 0.2)°, (17.1 ± 0.2)° 및 (17.4 ± 0.2)°; 또는

(5.0 ± 0.2)°, (8.8 ± 0.2)°, (9.8 ± 0.2)°, (10.1 ± 0.2)°, (11.4 ± 0.2)°, (13.2 ± 0.2)°, (15.2 ± 0.2)°, (17.1 ± 0.2)°, (17.4 ± 0.2)° 및 (17.6 ± 0.2)°; 또는

(5.0 ± 0.2)°, (8.8 ± 0.2)°, (9.8 ± 0.2)°, (10.1 ± 0.2)°, (11.4 ± 0.2)°, (13.2 ± 0.2)°, (15.2 ± 0.2)°, (17.1 ± 0.2)°, (17.4 ± 0.2)°, (17.6 ± 0.2)° 및 (18.5 ± 0.2)°; 또는

(5.0 ± 0.2)°, (8.8 ± 0.2)°, (9.8 ± 0.2)°, (10.1 ± 0.2)°, (11.4 ± 0.2)°, (13.2 ± 0.2)°, (15.2 ± 0.2)°, (17.1 ± 0.2)°, (17.4 ± 0.2)°, (17.6 ± 0.2)°, (18.5 ± 0.2)° 및 (19.7 ± 0.2)°; 또는

(5.0 ± 0.2)°, (8.8 ± 0.2)°, (9.8 ± 0.2)°, (10.1 ± 0.2)°, (11.4 ± 0.2)°, (13.2 ± 0.2)°, (15.2 ± 0.2)°, (17.1 ± 0.2)°, (17.4 ± 0.2)°, (17.6 ± 0.2)°, (18.5 ± 0.2)°, (19.7 ± 0.2)° 및 (20.3 ± 0.2)°; 또는

(5.0 ± 0.2)°, (8.8 ± 0.2)°, (9.8 ± 0.2)°, (10.1 ± 0.2)°, (11.4 ± 0.2)°, (13.2 ± 0.2)°, (15.2 ± 0.2)°, (17.1 ± 0.2)°, (17.4 ± 0.2)°, (17.6 ± 0.2)°, (18.5 ± 0.2)°, (19.7 ± 0.2)°, (20.3 ± 0.2)° 및 (22.1 ± 0.2)°; 또는

(5.0 ± 0.2)°, (8.8 ± 0.2)°, (9.8 ± 0.2)°, (10.1 ± 0.2)°, (11.4 ± 0.2)°, (13.2 ± 0.2)°, (15.2 ± 0.2)°, (17.1 ± 0.2)°, (17.4 ± 0.2)°, (17.6 ± 0.2)°, (18.5 ± 0.2)°, (19.7 ± 0.2)°, (20.3 ± 0.2)°, (22.1 ± 0.2)° 및 (22.8 ± 0.2)°; 또는

(5.0 ± 0.2)°, (8.8 ± 0.2)°, (9.8 ± 0.2)°, (10.1 ± 0.2)°, (11.4 ± 0.2)°, (13.2 ± 0.2)°, (15.2 ± 0.2)°, (17.1 ± 0.2)°, (17.4 ± 0.2)°, (17.6 ± 0.2)°, (18.5 ± 0.2)°, (19.7 ± 0.2)°, (20.3 ± 0.2)°, (22.1 ± 0.2)°, (22.8 ± 0.2)° 및 (24.5 ± 0.2)°; 또는

(5.0 ± 0.2)°, (8.8 ± 0.2)°, (9.8 ± 0.2)°, (10.1 ± 0.2)°, (11.4 ± 0.2)°, (13.2 ± 0.2)°, (15.2 ± 0.2)°, (17.1 ± 0.2)°, (17.4 ± 0.2)°, (17.6 ± 0.2)°, (18.5 ± 0.2)°, (19.7 ± 0.2)°, (20.3 ± 0.2)°, (22.1 ± 0.2)°, (22.8 ± 0.2)°, (24.5 ± 0.2)° 및 (25.9 ± 0.2); 또는

(5.0 ± 0.2)°, (8.8 ± 0.2)°, (9.8 ± 0.2)°, (10.1 ± 0.2)°, (11.4 ± 0.2)°, (13.2 ± 0.2)°, (15.2 ± 0.2)°, (17.1 ± 0.2)°, (17.4 ± 0.2)°, (17.6 ± 0.2)°, (18.5 ± 0.2)°, (19.7 ± 0.2)°, (20.3 ± 0.2)°, (22.1 ± 0.2)°, (22.8 ± 0.2)°, (24.5 ± 0.2)°, (25.9 ± 0.2)° 및 (26.7 ± 0.2)°,

(RT에서 0.15406 nm의 파장을 갖는 Cu-K알파 방사선으로 측정 시).

실시양태 5: 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 0.15406 nm의 파장을 갖는 Cu-K알파 방사선으로 측정 시 (5.0 ± 0.2)° 및 (22.1 ± 0.2)°의 2-세타 각에서의 반사를 포함하는 분말 X선 회절도를 갖는 것을 특징으로 하는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 결정질 형태.

실시양태 6: 실시양태 5에 있어서, 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 0.15406 nm의 파장을 갖는 Cu-K알파 방사선으로 측정 시 (8.8 ± 0.2)°, (17.4 ± 0.2)°, (17.6 ± 0.2)°, 및 (24.5 ± 0.2)°의 2-세타 각에서의 추가의 반사를 포함하는 분말 X선 회절도를 갖는 것을 특징으로 하는 결정질 형태.

실시양태 7: 하기의 2-세타 각에서의 반사를 포함하는 분말 X선 회절도를 갖는 것을 특징으로 하는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 결정질 형태:

(5.0 ± 0.1)° 및 (22.1 ± 0.1)°; 또는

(5.0 ± 0.1)°, (8.8 ± 0.1)°, (17.4 ± 0.1)°, (17.6 ± 0.1)°, (22.1 ± 0.1)° 및 (24.5 ± 0.1)°; 또는

(5.0 ± 0.1)°, (8.8 ± 0.1)°, (15.2 ± 0.1)°, (17.1 ± 0.1)°, (17.4 ± 0.1)°, (17.6 ± 0.1)°, (22.1 ± 0.1)° (22.8 ± 0.1)° 및 (24.5 ± 0.1)°; 또는

(5.0 ± 0.1)°, (8.8 ± 0.1)° 및 (9.8 ± 0.1)°; 또는

(5.0 ± 0.1)°, (8.8 ± 0.1)°, (9.8 ± 0.1)° 및 (10.1 ± 0.1)°; 또는

(5.0 ± 0.1)°, (8.8 ± 0.1)°, (9.8 ± 0.1)°, (10.1 ± 0.1)° 및 (11.4 ± 0.1)°; 또는

(5.0 ± 0.1)°, (8.8 ± 0.1)°, (9.8 ± 0.1)°, (10.1 ± 0.1)°, (11.4 ± 0.1)° 및 (13.2 ± 0.1)°; 또는

(5.0 ± 0.1)°, (8.8 ± 0.1)°, (9.8 ± 0.1)°, (10.1 ± 0.1)°, (11.4 ± 0.1)°, (13.2 ± 0.1)° 및 (15.2 ± 0.1)°; 또는

(5.0 ± 0.1)°, (8.8 ± 0.1)°, (9.8 ± 0.1)°, (10.1 ± 0.1)°, (11.4 ± 0.1)°, (13.2 ± 0.1)°, (15.2 ± 0.1)° 및 (17.1 ± 0.1)° 또는

(5.0 ± 0.1)°, (8.8 ± 0.1)°, (9.8 ± 0.1)°, (10.1 ± 0.1)°, (11.4 ± 0.1)°, (13.2 ± 0.1)°, (15.2 ± 0.1)°, (17.1 ± 0.1)° 및 (17.4 ± 0.1)°; 또는

(5.0 ± 0.1)°, (8.8 ± 0.1)°, (9.8 ± 0.1)°, (10.1 ± 0.1)°, (11.4 ± 0.1)°, (13.2 ± 0.1)°, (15.2 ± 0.1)°, (17.1 ± 0.1)°, (17.4 ± 0.1)° 및 (17.6 ± 0.1)°; 또는

(5.0 ± 0.1)°, (8.8 ± 0.1)°, (9.8 ± 0.1)°, (10.1 ± 0.1)°, (11.4 ± 0.1)°, (13.2 ± 0.1)°, (15.2 ± 0.1)°, (17.1 ± 0.1)°, (17.4 ± 0.1)°, (17.6 ± 0.1)° 및 (18.5 ± 0.1)°; 또는

(5.0 ± 0.1)°, (8.8 ± 0.1)°, (9.8 ± 0.1)°, (10.1 ± 0.1)°, (11.4 ± 0.1)°, (13.2 ± 0.1)°, (15.2 ± 0.1)°, (17.1 ± 0.1)°, (17.4 ± 0.1)°, (17.6 ± 0.1)°, (18.5 ± 0.1)° 및 (19.7 ± 0.1)°; 또는

(5.0 ± 0.1)°, (8.8 ± 0.1)°, (9.8 ± 0.1)°, (10.1 ± 0.1)°, (11.4 ± 0.1)°, (13.2 ± 0.1)°, (15.2 ± 0.1)°, (17.1 ± 0.1)°, (17.4 ± 0.1)°, (17.6 ± 0.1)°, (18.5 ± 0.1)°, (19.7 ± 0.1)° 및 (20.3 ± 0.1)°; 또는

(5.0 ± 0.1)°, (8.8 ± 0.1)°, (9.8 ± 0.1)°, (10.1 ± 0.1)°, (11.4 ± 0.1)°, (13.2 ± 0.1)°, (15.2 ± 0.1)°, (17.1 ± 0.1)°, (17.4 ± 0.1)°, (17.6 ± 0.1)°, (18.5 ± 0.1)°, (19.7 ± 0.1)°, (20.3 ± 0.1)° 및 (22.1 ± 0.1)°; 또는

(5.0 ± 0.1)°, (8.8 ± 0.1)°, (9.8 ± 0.1)°, (10.1 ± 0.1)°, (11.4 ± 0.1)°, (13.2 ± 0.1)°, (15.2 ± 0.1)°, (17.1 ± 0.1)°, (17.4 ± 0.1)°, (17.6 ± 0.1)°, (18.5 ± 0.1)°, (19.7 ± 0.1)°, (20.3 ± 0.1)°, (22.1 ± 0.1)° 및 (22.8 ± 0.1)°; 또는

(5.0 ± 0.1)°, (8.8 ± 0.1)°, (9.8 ± 0.1)°, (10.1 ± 0.1)°, (11.4 ± 0.1)°, (13.2 ± 0.1)°, (15.2 ± 0.1)°, (17.1 ± 0.1)°, (17.4 ± 0.1)°, (17.6 ± 0.1)°, (18.5 ± 0.1)°, (19.7 ± 0.1)°, (20.3 ± 0.1)°, (22.1 ± 0.1)°, (22.8 ± 0.1)° 및 (24.5 ± 0.1)°; 또는

(5.0 ± 0.1)°, (8.8 ± 0.1)°, (9.8 ± 0.1)°, (10.1 ± 0.1)°, (11.4 ± 0.1)°, (13.2 ± 0.1)°, (15.2 ± 0.1)°, (17.1 ± 0.1)°, (17.4 ± 0.1)°, (17.6 ± 0.1)°, (18.5 ± 0.1)°, (19.7 ± 0.1)°, (20.3 ± 0.1)°, (22.1 ± 0.1)°, (22.8 ± 0.1)°, (24.5 ± 0.1)° 및 (25.9 ± 0.1); 또는

(5.0 ± 0.1)°, (8.8 ± 0.1)°, (9.8 ± 0.1)°, (10.1 ± 0.1)°, (11.4 ± 0.1)°, (13.2 ± 0.1)°, (15.2 ± 0.1)°, (17.1 ± 0.1)°, (17.4 ± 0.1)°, (17.6 ± 0.1)°, (18.5 ± 0.1)°, (19.7 ± 0.1)°, (20.3 ± 0.1)°, (22.1 ± 0.1)°, (22.8 ± 0.1)°, (24.5 ± 0.1)°, (25.9 ± 0.1)° 및 (26.7 ± 0.1)°,

실시양태 8: 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 0.15406 nm의 파장을 갖는 Cu-K알파 방사선으로 측정 시 (5.0 ± 0.1)° 및 (22.1 ± 0.1)°의 2-세타 각에서의 반사를 포함하는 분말 X선 회절도를 갖는 것을 특징으로 하는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 결정질 형태.

실시양태 9: 실시양태 8에 있어서, 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 0.15406 nm의 파장을 갖는 Cu-K알파 방사선으로 측정 시 (8.8 ± 0.1)°, (17.4 ± 0.1)°, (17.6 ± 0.1)° 및 (24.5 ± 0.1)°의 2-세타 각에서의 추가의 반사를 포함하는 분말 X선 회절도를 갖는 것을 특징으로 하는 결정질 형태.

실시양태 10: 실온에서 0.15406 nm의 파장을 갖는 Cu-K알파 방사선으로 측정 시 본 발명의 도 1에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 분말 X선 회절도를 갖는 것을 특징으로 하는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 결정질 형태.

실시양태 11: 무수인 것을 특징으로 하는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 결정질 형태.

실시양태 12: 비-용매화된 것을 특징으로 하는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 결정질 형태.

실시양태 13: 10 K/분의 가열 속도로 측정 시 (175.0 ± 0.5)℃의 개시 온도를 갖는 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량측정 곡선을 갖는 것을 특징으로 하는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 결정질 형태.

실시양태 14: 10 K/분의 가열 속도로 측정 시 (175.2 ± 0.5)℃의 피크 온도를 갖는 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량측정 곡선을 갖는 것을 특징으로 하는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 결정질 형태.

실시양태 15: 10 K/분의 속도로 실온에서 180℃로 가열 시 결정질 형태의 중량을 기준으로 하여 0.01 중량% 이하, 바람직하게는 0.007 중량% 이하의 질량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 곡선을 갖는 것을 특징으로 하는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 결정질 형태.

실시양태 16: 10 K/분의 속도로 30℃에서 180℃로 가열 시 결정질 형태의 중량을 기준으로 하여 0.01 중량% 이하의 질량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 곡선을 갖는 것을 특징으로 하는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 결정질 형태.

실시양태 17: 하기의 2-세타 각에서의 반사를 포함하는 분말 X선 회절도를 갖는 것을 특징으로 하는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 결정질 형태:

(8.0 ± 0.2)° 및 (32.6 ± 0.2)°; 또는

(6.4 ± 0.2)°, (8.0 ± 0.2)° 및 (10.1 ± 0.2)°; 또는

(6.4 ± 0.2)°, (8.0 ± 0.2)°, (10.1 ± 0.2)° 및 (10.7 ± 0.2)°; 또는

(6.4 ± 0.2)°, (8.0 ± 0.2)°, (10.1 ± 0.2)°, (10.7 ± 0.2)° 및 (12.8 ± 0.2)°; 또는

(6.4 ± 0.2)°, (8.0 ± 0.2)°, (10.1 ± 0.2)°, (10.7 ± 0.2)°, (12.8 ± 0.2)° 및 (13.6 ± 0.2)°;

(6.4 ± 0.2)°, (8.0 ± 0.2)°, (10.1 ± 0.2)°, (10.7 ± 0.2)°, (12.8 ± 0.2)°, (13.6 ± 0.2)° 및 (16.3 ± 0.2)°; 또는

(6.4 ± 0.2)°, (8.0 ± 0.2)°, (10.1 ± 0.2)°, (10.7 ± 0.2)°, (12.8 ± 0.2)°, (13.6 ± 0.2)°, (16.3 ± 0.2)° 및 (16.8 ± 0.2)°; 또는

(6.4 ± 0.2)°, (8.0 ± 0.2)°, (10.1 ± 0.2)°, (10.7 ± 0.2)°, (12.8 ± 0.2)°, (13.6 ± 0.2)°, (16.3 ± 0.2)°, (16.8 ± 0.2)° 및 (18.4 ± 0.2)°;

(6.4 ± 0.2)°, (8.0 ± 0.2)°, (10.1 ± 0.2)°, (10.7 ± 0.2)°, (12.8 ± 0.2)°, (13.6 ± 0.2)°, (16.3 ± 0.2)°, (16.8 ± 0.2)°, (18.4 ± 0.2)° 및 (19.3 ± 0.2)°; 또는

(6.4 ± 0.2)°, (8.0 ± 0.2)°, (10.1 ± 0.2)°, (10.7 ± 0.2)°, (12.8 ± 0.2)°, (13.6 ± 0.2)°, (16.3 ± 0.2)°, (16.8 ± 0.2)°, (18.4 ± 0.2)°, (19.3 ± 0.2)° 및 (19.9 ± 0.2)°; 또는

(6.4 ± 0.2)°, (8.0 ± 0.2)°, (10.1 ± 0.2)°, (10.7 ± 0.2)°, (12.8 ± 0.2)°, (13.6 ± 0.2)°, (16.3 ± 0.2)°, (16.8 ± 0.2)°, (18.4 ± 0.2)°, (19.3 ± 0.2)°, (19.9 ± 0.2)° 및 (21.6 ± 0.2)°; 또는

(6.4 ± 0.2)°, (8.0 ± 0.2)°, (10.1 ± 0.2)°, (10.7 ± 0.2)°, (12.8 ± 0.2)°, (13.6 ± 0.2)°, (16.3 ± 0.2)°, (16.8 ± 0.2)°, (18.4 ± 0.2)°, (19.3 ± 0.2)°, (19.9 ± 0.2)°, (21.6 ± 0.2)° 및 (25.9 ± 0.2)°; 또는

(6.4 ± 0.2)°, (8.0 ± 0.2)°, (10.1 ± 0.2)°, (10.7 ± 0.2)°, (12.8 ± 0.2)°, (13.6 ± 0.2)°, (16.3 ± 0.2)°, (16.8 ± 0.2)°, (18.4 ± 0.2)°, (19.3 ± 0.2)°, (19.9 ± 0.2)°, (21.6 ± 0.2)°, (25.9 ± 0.2)° 및 (26.9 ± 0.2)°; 또는

(6.4 ± 0.2)°, (8.0 ± 0.2)°, (10.1 ± 0.2)°, (10.7 ± 0.2)°, (12.8 ± 0.2)°, (13.6 ± 0.2)°, (16.3 ± 0.2)°, (16.8 ± 0.2)°, (18.4 ± 0.2)°, (19.3 ± 0.2)°, (19.9 ± 0.2)°, (21.6 ± 0.2)°, (25.9 ± 0.2)°, (26.9 ± 0.2)° 및 (32.6 ± 0.2)°,

실시양태 18: 실온에서 0.15406 nm의 파장을 갖는 Cu-K알파 방사선으로 측정 시 (8.0 ± 0.2)° 및 (32.6 ± 0.2)°의 2-세타 각에서의 반사를 포함하는 분말 X선 회절도를 갖는 것을 특징으로 하는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 결정질 형태.

실시양태 19: 실시양태 18에 있어서, 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 0.15406 nm의 파장을 갖는 Cu-K알파 방사선으로 측정 시 (12.8 ± 0.2)°, (21.6 ± 0.2)° 및 (25.9 ± 0.2)°의 2-세타 각에서의 추가의 반사를 포함하는 분말 X선 회절도를 갖는 것을 특징으로 하는 결정질 형태.

실시양태 20: 하기의 2-세타 각에서의 반사를 포함하는 분말 X선 회절도를 갖는 것을 특징으로 하는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 결정질 형태:

(8.0 ± 0.1)° 및 (32.6 ± 0.1)°; 또는

(6.4 ± 0.1)°, (8.0 ± 0.1)° 및 (10.1 ± 0.1)°; 또는

(6.4 ± 0.1)°, (8.0 ± 0.1)°, (10.1 ± 0.1)° 및 (10.7 ± 0.1)°; 또는

(6.4 ± 0.1)°, (8.0 ± 0.1)°, (10.1 ± 0.1)°, (10.7 ± 0.1)° 및 (12.8 ± 0.1)°; 또는

(6.4 ± 0.1)°, (8.0 ± 0.1)°, (10.1 ± 0.1)°, (10.7 ± 0.1)°, (12.8 ± 0.1)° 및 (13.6 ± 0.1)°;

(6.4 ± 0.1)°, (8.0 ± 0.1)°, (10.1 ± 0.1)°, (10.7 ± 0.1)°, (12.8 ± 0.1)°, (13.6 ± 0.1)° 및 (16.3 ± 0.1)°; 또는

(6.4 ± 0.1)°, (8.0 ± 0.1)°, (10.1 ± 0.1)°, (10.7 ± 0.1)°, (12.8 ± 0.1)°, (13.6 ± 0.1)°, (16.3 ± 0.1)° 및 (16.8 ± 0.1)°; 또는

(6.4 ± 0.1)°, (8.0 ± 0.1)°, (10.1 ± 0.1)°, (10.7 ± 0.1)°, (12.8 ± 0.1)°, (13.6 ± 0.1)°, (16.3 ± 0.1)°, (16.8 ± 0.1)° 및 (18.4 ± 0.1)°;

(6.4 ± 0.1)°, (8.0 ± 0.1)°, (10.1 ± 0.1)°, (10.7 ± 0.1)°, (12.8 ± 0.1)°, (13.6 ± 0.1)°, (16.3 ± 0.1)°, (16.8 ± 0.1)°, (18.4 ± 0.1)° 및 (19.3 ± 0.1)°; 또는

(6.4 ± 0.1)°, (8.0 ± 0.1)°, (10.1 ± 0.1)°, (10.7 ± 0.1)°, (12.8 ± 0.1)°, (13.6 ± 0.1)°, (16.3 ± 0.1)°, (16.8 ± 0.1)°, (18.4 ± 0.1)°, (19.3 ± 0.1)° 및 (19.9 ± 0.1)°; 또는

(6.4 ± 0.1)°, (8.0 ± 0.1)°, (10.1 ± 0.1)°, (10.7 ± 0.1)°, (12.8 ± 0.1)°, (13.6 ± 0.1)°, (16.3 ± 0.1)°, (16.8 ± 0.1)°, (18.4 ± 0.1)°, (19.3 ± 0.1)°, (19.9 ± 0.1)° 및 (21.6 ± 0.1)°; 또는

(6.4 ± 0.1)°, (8.0 ± 0.1)°, (10.1 ± 0.1)°, (10.7 ± 0.1)°, (12.8 ± 0.1)°, (13.6 ± 0.1)°, (16.3 ± 0.1)°, (16.8 ± 0.1)°, (18.4 ± 0.1)°, (19.3 ± 0.1)°, (19.9 ± 0.1)°, (21.6 ± 0.1)° 및 (25.9 ± 0.1)°; 또는

(6.4 ± 0.1)°, (8.0 ± 0.1)°, (10.1 ± 0.1)°, (10.7 ± 0.1)°, (12.8 ± 0.1)°, (13.6 ± 0.1)°, (16.3 ± 0.1)°, (16.8 ± 0.1)°, (18.4 ± 0.1)°, (19.3 ± 0.1)°, (19.9 ± 0.1)°, (21.6 ± 0.1)°, (25.9 ± 0.1)° 및 (26.9 ± 0.1)°; 또는

(6.4 ± 0.1)°, (8.0 ± 0.1)°, (10.1 ± 0.1)°, (10.7 ± 0.1)°, (12.8 ± 0.1)°, (13.6 ± 0.1)°, (16.3 ± 0.1)°, (16.8 ± 0.1)°, (18.4 ± 0.1)°, (19.3 ± 0.1)°, (19.9 ± 0.1)°, (21.6 ± 0.1)°, (25.9 ± 0.1)°, (26.9 ± 0.1)° 및 (32.6 ± 0.1)°,

실시양태 21: 실온에서 0.15406 nm의 파장을 갖는 Cu-K알파 방사선으로 측정 시 (8.0 ± 0.1)° 및 (32.6 ± 0.1)°의 2-세타 각에서의 반사를 포함하는 분말 X선 회절도를 갖는 것을 특징으로 하는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 결정질 형태.

실시양태 22: 실시양태 21에 있어서, 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 0.15406 nm의 파장을 갖는 Cu-K알파 방사선으로 측정 시 (12.8 ± 0.1)°, (21.6 ± 0.1)° 및 (25.9 ± 0.1)°의 2-세타 각에서의 추가의 반사를 포함하는 분말 X선 회절도를 갖는 것을 특징으로 하는 결정질 형태.

실시양태 23: 실온에서 0.15406 nm의 파장을 갖는 Cu-K알파 방사선으로 측정 시 본 발명의 도 4에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 분말 X선 회절도를 갖는 것을 특징으로 하는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 결정질 형태.

실시양태 24: 10 K/분의 가열 속도로 DSC로 측정 시 도 5에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 시차 주사 열량측정 곡선을 갖는 것을 특징으로 하는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 결정질 형태.

실시양태 25: 10 K/분의 속도로 실온에서 112℃로 가열 시 도 6에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 열중량측정 분석 곡선을 갖는 것을 특징으로 하는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 결정질 형태.

실시양태 26: 10 K/분의 속도로 실온에서 112℃로 가열 시 결정질 형태의 중량을 기준으로 하여 5.5 중량% 이하, 바람직하게는 5.3 중량% 이하의 질량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 곡선을 갖는 것을 특징으로 하는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 결정질 형태.

실시양태 27: 10 K/분의 속도로 30℃에서 112℃로 가열 시 결정질 형태의 중량을 기준으로 하여 5.5 중량% 이하, 바람직하게는 5.3 중량% 이하의 질량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 곡선을 갖는 것을 특징으로 하는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 결정질 형태.

실시양태 28: 하기의 2-세타 각에서의 반사를 포함하는 분말 X선 회절도를 갖는 것을 특징으로 하는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 결정질 형태:

(23.8 ± 0.2)° 및 (29.7 ± 0.2)°; 또는

(23.5 ± 0.2)°, (23.8 ± 0.2)° 및 (28.7 ± 0.2)°; 또는

(6.7 ± 0.2)°, (10.1 ± 0.2)° 및 (10.7 ± 0.2)°; 또는

(6.7 ± 0.2)°, (10.1 ± 0.2)°, (10.7 ± 0.2)° 및 (11.2 ± 0.2)°; 또는

(6.7 ± 0.2)°, (10.1 ± 0.2)°, (10.7 ± 0.2)°, (11.2 ± 0.2)° 및 (13.6 ± 0.2)°; 또는

(6.7 ± 0.2)°, (10.1 ± 0.2)°, (10.7 ± 0.2)°, (11.2 ± 0.2)°, (13.6 ± 0.2)° 및 (16.5 ± 0.2)°; 또는

(6.7 ± 0.2)°, (10.1 ± 0.2)°, (10.7 ± 0.2)°, (11.2 ± 0.2)°, (13.6 ± 0.2)°, (16.5 ± 0.2)° 및 (18.0 ± 0.2)°; 또는

(6.7 ± 0.2)°, (10.1 ± 0.2)°, (10.7 ± 0.2)°, (11.2 ± 0.2)°, (13.6 ± 0.2)°, (16.5 ± 0.2)°, (18.0 ± 0.2)° 및 (19.1 ± 0.2)°; 또는

(6.7 ± 0.2)°, (10.1 ± 0.2)°, (10.7 ± 0.2)°, (11.2 ± 0.2)°, (13.6 ± 0.2)°, (16.5 ± 0.2)°, (18.0 ± 0.2)°, (19.1 ± 0.2)° 및 (20.2 ± 0.2)°; 또는

(6.7 ± 0.2)°, (10.1 ± 0.2)°, (10.7 ± 0.2)°, (11.2 ± 0.2)°, (13.6 ± 0.2)°, (16.5 ± 0.2)°, (18.0 ± 0.2)°, (19.1 ± 0.2)°, (20.2 ± 0.2)° 및 (23.5 ± 0.2)°; 또는

(6.7 ± 0.2)°, (10.1 ± 0.2)°, (10.7 ± 0.2)°, (11.2 ± 0.2)°, (13.6 ± 0.2)°, (16.5 ± 0.2)°, (18.0 ± 0.2)°, (19.1 ± 0.2)°, (20.2 ± 0.2)°, (23.5 ± 0.2)° 및 (23.8 ± 0.2)°; 또는

(6.7 ± 0.2)°, (10.1 ± 0.2)°, (10.7 ± 0.2)°, (11.2 ± 0.2)°, (13.6 ± 0.2)°, (16.5 ± 0.2)°, (18.0 ± 0.2)°, (19.1 ± 0.2)°, (20.2 ± 0.2)°, (23.5 ± 0.2)°, (23.8 ± 0.2)° 및 (25.0 ± 0.2)°;

(6.7 ± 0.2)°, (10.1 ± 0.2)°, (10.7 ± 0.2)°, (11.2 ± 0.2)°, (13.6 ± 0.2)°, (16.5 ± 0.2)°, (18.0 ± 0.2)°, (19.1 ± 0.2)°, (20.2 ± 0.2)°, (23.5 ± 0.2)°, (23.8 ± 0.2)°, (25.0 ± 0.2)° 및 (26.4 ± 0.2)°; 또는

(6.7 ± 0.2)°, (10.1 ± 0.2)°, (10.7 ± 0.2)°, (11.2 ± 0.2)°, (13.6 ± 0.2)°, (16.5 ± 0.2)°, (18.0 ± 0.2)°, (19.1 ± 0.2)°, (20.2 ± 0.2)°, (23.5 ± 0.2)°, (23.8 ± 0.2)°, (25.0 ± 0.2)°, (26.4 ± 0.2)° 및 (28.7 ± 0.2)°; 또는

(6.7 ± 0.2)°, (10.1 ± 0.2)°, (10.7 ± 0.2)°, (11.2 ± 0.2)°, (13.6 ± 0.2)°, (16.5 ± 0.2)°, (18.0 ± 0.2)°, (19.1 ± 0.2)°, (20.2 ± 0.2)°, (23.5 ± 0.2)°, (23.8 ± 0.2)°, (25.0 ± 0.2)°, (26.4 ± 0.2)°, (28.7 ± 0.2)° 및 (29.7 ± 0.2)°,

실시양태 29: 실온에서 0.15406 nm의 파장을 갖는 Cu-K알파 방사선으로 측정 시 (23.8 ± 0.2)° 및 (29.7 ± 0.2)°의 2-세타 각에서의 반사를 포함하는 분말 X선 회절도를 갖는 것을 특징으로 하는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 결정질 형태.

실시양태 30: 실시양태 18에 있어서, 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 0.15406 nm의 파장을 갖는 Cu-K알파 방사선으로 측정 시 (23.5 ± 0.2)°, (23.8 ± 0.2)° 및 (28.7 ± 0.2)°의 2-세타 각에서의 추가의 반사를 포함하는 분말 X선 회절도를 갖는 것을 특징으로 하는 결정질 형태.

실시양태 31: 하기의 2-세타 각에서의 반사를 포함하는 분말 X선 회절도를 갖는 것을 특징으로 하는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드, 형태 HB의 결정질 형태:

(23.8 ± 0.1)° 및 (29.7 ± 0.1)°; 또는

(23.5 ± 0.1)°, (23.8 ± 0.1)° 및 (28.7 ± 0.1)°; 또는

(6.7 ± 0.1)°, (10.1 ± 0.1)° 및 (10.7 ± 0.1)°; 또는

(6.7 ± 0.1)°, (10.1 ± 0.1)°, (10.7 ± 0.1)° 및 (11.2 ± 0.1)°; 또는

(6.7 ± 0.1)°, (10.1 ± 0.1)°, (10.7 ± 0.1)°, (11.2 ± 0.1)° 및 (13.6 ± 0.1)°; 또는

(6.7 ± 0.1)°, (10.1 ± 0.1)°, (10.7 ± 0.1)°, (11.2 ± 0.1)°, (13.6 ± 0.1)° 및 (16.5 ± 0.1)°; 또는

(6.7 ± 0.1)°, (10.1 ± 0.1)°, (10.7 ± 0.1)°, (11.2 ± 0.1)°, (13.6 ± 0.1)°, (16.5 ± 0.1)° 및 (18.0 ± 0.1)°; 또는

(6.7 ± 0.1)°, (10.1 ± 0.1)°, (10.7 ± 0.1)°, (11.2 ± 0.1)°, (13.6 ± 0.1)°, (16.5 ± 0.1)°, (18.0 ± 0.1)° 및 (19.1 ± 0.1)°; 또는

(6.7 ± 0.1)°, (10.1 ± 0.1)°, (10.7 ± 0.1)°, (11.2 ± 0.1)°, (13.6 ± 0.1)°, (16.5 ± 0.1)°, (18.0 ± 0.1)°, (19.1 ± 0.1)° 및 (20.1 ± 0.1)°; 또는

(6.7 ± 0.1)°, (10.1 ± 0.1)°, (10.7 ± 0.1)°, (11.2 ± 0.1)°, (13.6 ± 0.1)°, (16.5 ± 0.1)°, (18.0 ± 0.1)°, (19.1 ± 0.1)°, (20.1 ± 0.1)° 및 (23.5 ± 0.1)°; 또는

(6.7 ± 0.1)°, (10.1 ± 0.1)°, (10.7 ± 0.1)°, (11.2 ± 0.1)°, (13.6 ± 0.1)°, (16.5 ± 0.1)°, (18.0 ± 0.1)°, (19.1 ± 0.1)°, (20.1 ± 0.1)°, (23.5 ± 0.1)° 및 (23.8 ± 0.1)°; 또는

(6.7 ± 0.1)°, (10.1 ± 0.1)°, (10.7 ± 0.1)°, (11.2 ± 0.1)°, (13.6 ± 0.1)°, (16.5 ± 0.1)°, (18.0 ± 0.1)°, (19.1 ± 0.1)°, (20.1 ± 0.1)°, (23.5 ± 0.1)°, (23.8 ± 0.1)° 및 (25.0 ± 0.1)°;

(6.7 ± 0.1)°, (10.1 ± 0.1)°, (10.7 ± 0.1)°, (11.2 ± 0.1)°, (13.6 ± 0.1)°, (16.5 ± 0.1)°, (18.0 ± 0.1)°, (19.1 ± 0.1)°, (20.1 ± 0.1)°, (23.5 ± 0.1)°, (23.8 ± 0.1)°, (25.0 ± 0.1)° 및 (26.4 ± 0.1)°; 또는

(6.7 ± 0.1)°, (10.1 ± 0.1)°, (10.7 ± 0.1)°, (11.2 ± 0.1)°, (13.6 ± 0.1)°, (16.5 ± 0.1)°, (18.0 ± 0.1)°, (19.1 ± 0.1)°, (20.1 ± 0.1)°, (23.5 ± 0.1)°, (23.8 ± 0.1)°, (25.0 ± 0.1)°, (26.4 ± 0.1)° 및 (28.7 ± 0.1)°; 또는

(6.7 ± 0.1)°, (10.1 ± 0.1)°, (10.7 ± 0.1)°, (11.2 ± 0.1)°, (13.6 ± 0.1)°, (16.5 ± 0.1)°, (18.0 ± 0.1)°, (19.1 ± 0.1)°, (20.2 ± 0.1)°, (23.5 ± 0.1)°, (23.8 ± 0.1)°, (25.0 ± 0.1)°, (26.4 ± 0.1)°, (28.7 ± 0.1)° 및 (29.7 ± 0.1)°,

실시양태 32: 실온에서 0.15406 nm의 파장을 갖는 Cu-K알파 방사선으로 측정 시 (23.8 ± 0.1)° 및 (29.7 ± 0.1)°의 2-세타 각에서의 반사를 포함하는 분말 X선 회절도를 갖는 것을 특징으로 하는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 결정질 형태.

실시양태 33: 실시양태 18에 있어서, 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 0.15406 nm의 파장을 갖는 Cu-K알파 방사선으로 측정 시 (23.5 ± 0.1)°, (23.8 ± 0.1)° 및 (28.7 ± 0.1)°의 2-세타 각에서의 추가의 반사를 포함하는 분말 X선 회절도를 갖는 것을 특징으로 하는 결정질 형태.

실시양태 34: 실온에서 0.15406 nm의 파장을 갖는 Cu-K알파 방사선으로 측정 시 본 발명의 도 7에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 분말 X선 회절도를 갖는 것을 특징으로 하는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 결정질 형태.

실시양태 35: 10 K/분의 가열 속도로 DSC로 측정 시 도 8에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 시차 주사 열량측정 곡선을 갖는 것을 특징으로 하는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 결정질 형태.

실시양태 36: 10 K/분의 속도로 실온에서 100℃로 가열 시 도 9에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 열중량측정 분석 곡선을 갖는 것을 특징으로 하는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 결정질 형태.

실시양태 37: 10 K/분의 속도로 실온에서 100℃로 가열 시 결정질 형태의 중량을 기준으로 하여 5.0 중량% 이하, 바람직하게는 4.5 중량% 이하의 질량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 곡선을 갖는 것을 특징으로 하는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 결정질 형태.

실시양태 38: 10 K/분의 속도로 30℃에서 100℃로 가열 시 결정질 형태의 중량을 기준으로 하여 5.0 중량% 이하, 바람직하게는 4.5 중량% 이하의 질량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 곡선을 갖는 것을 특징으로 하는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 결정질 형태.

열 분석, 예컨대 DSC 및 TGA는 본 발명의 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A가 열적으로 고도로 안정하다는 것, 예를 들어 약 175℃에서 용융될 때까지 상 변환 또는 분해를 겪지 않는다는 것을 밝혀내었다.

이는, DSC 실험 동안의 열 사건, 예컨대 용매/물 손실 및 상 변환을 가리키는 탈수/탈용매화 및 재결정화 사건을 나타내는 유리 형태 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 형태 HA 및 형태 HB와 대조적이다. N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 형태 A 및 형태 B는 DSC 실험 동안 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A로 적어도 부분적으로 변환되는 것으로 보인다고 언급될 수 있으며, 이는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A의 용융에 할당될 수 있는 약 175℃의 피크 온도를 갖는 최종 용융 흡열에 의해 나타내어진다.

따라서, 본 발명의 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A의 열 안정성은 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 수화된 형태 HA 및 HB에 비해 우수하다.

공-결정

본 발명은 활성 제약 성분으로서의 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 및 공-결정 형성제로서의 푸마르산으로 구성된 제약 공-결정을 제공한다.

본 발명의 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정은 온도 스트레스에 대해 물리적으로 안정하며, 예를 들어 이는 DSC 실험에서 약 229℃에서 용융되기 시작할 때까지 열 사건을 나타내지 않는다. 또한, 본 발명의 공-결정을 사용하여 수행된 TGA 실험은 용융될 때까지 유의한 질량 손실을 나타내지 않았으며, 이는 무수 및 비-용매화 고체-상태 형태의 존재를 나타낸다. 또한, 본 발명의 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정은 유리한 용해 거동, 예를 들어 광분해에 대한 우수한 화학적 안정성을 나타내고, 탁월한 분말 특성 예컨대 우수한 유동성, 높은 벌크 밀도 및 우수한 압축성을 특징으로 한다. 대체로, 이들 유리한 속성은 강건한 제제를 가능하게 하고, 제품의 전체 보관-수명 동안 본 발명의 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 함유하는 약물 제품의 신뢰할 만한 안전성 및 효능 프로파일을 보장한다.

본 발명의 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정은 결정질 고체를 특징화하기 위한 제약 산업 분야에 널리 공지된 분석 방법에 의해 특징화될 수 있다. 이러한 방법은 분말 및 단일 X선 회절, 푸리에 변환 및 라만 분광분석법, DSC, TGA 및 GMS를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 공-결정은 상기 언급된 분석 방법 중 하나에 의해 또는 이들 중 둘 이상을 조합함으로써 특징화될 수 있다. 특히, 본 발명의 공-결정은 하기 실시양태 중 어느 하나에 의해 또는 하기 실시양태 중 둘 이상을 조합함으로써 특징화될 수 있다.

실시양태 39: N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드와 푸마르산의 공-결정.

실시양태 40: 하기 화학식 B에 도시된 바와 같은 화학 구조를 갖는 것을 특징으로 하는, N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드와 푸마르산의 공-결정:

여기서 n은 1.8 내지 2.2, 바람직하게는 1.9 내지 2.1, 보다 더 바람직하게는 1.95 내지 2.05의 범위이고, 가장 바람직하게는 n은 2.0이다.

실시양태 41: N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 대 푸마르산의 몰비가 1.8 내지 2.2:1 범위인, N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드와 푸마르산의 공-결정.

실시양태 42: N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 대 푸마르산의 몰비가 바람직하게는 1.9 내지 2.1:1의 범위인, N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드와 푸마르산의 공-결정.

실시양태 43: N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 대 푸마르산의 몰비가 보다 더 바람직하게는 1.95 내지 2.05:1의 범위인, N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드와 푸마르산의 공-결정.

실시양태 44: N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 대 푸마르산의 몰비가 가장 바람직하게는 2:1의 범위인, N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드와 푸마르산의 공-결정.

실시양태 45: 하기의 2-세타 각에서의 반사를 포함하는 분말 X선 회절도 (PXRD)를 갖는 것을 특징으로 하는, N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드와 푸마르산의 공-결정:

(12.3 ± 0.2)° 및 (27.3 ± 0.2)°; 또는

(4.9 ± 0.2)°, (10.0 ± 0.2)° 및 (11.5 ± 0.2)°; 또는

(4.9 ± 0.2)°, (10.0 ± 0.2)°, (11.5 ± 0.2)° 및 (12.3 ± 0.2)°; 또는

(4.9 ± 0.2)°, (10.0 ± 0.2)°, (11.5 ± 0.2)°, (12.3 ± 0.2)° 및 (14.9 ± 0.2)°; 또는

(4.9 ± 0.2)°, (10.0 ± 0.2)°, (11.5 ± 0.2)°, (12.3 ± 0.2)°, (14.9 ± 0.2)° 및 (15.6 ± 0.2)°; 또는

(4.9 ± 0.2)°, (10.0 ± 0.2)°, (11.5 ± 0.2)°, (12.3 ± 0.2)°, (14.9 ± 0.2)°, (15.6 ± 0.2)° 및 (16.5 ± 0.2)°; 또는

(4.9 ± 0.2)°, (10.0 ± 0.2)°, (11.5 ± 0.2)°, (12.3 ± 0.2)°, (14.9 ± 0.2)°, (15.6 ± 0.2)°, (16.5 ± 0.2)° 및 (18.6 ± 0.2)°; 또는

(4.9 ± 0.2)°, (10.0 ± 0.2)°, (11.5 ± 0.2)°, (12.3 ± 0.2)°, (14.9 ± 0.2)°, (15.6 ± 0.2)°, (16.5 ± 0.2)°, (18.6 ± 0.2)° 및 (20.1 ± 0.2)°; 또는

(4.9 ± 0.2)°, (10.0 ± 0.2)°, (11.5 ± 0.2)°, (12.3 ± 0.2)°, (14.9 ± 0.2)°, (15.6 ± 0.2)°, (16.5 ± 0.2)°, (18.6 ± 0.2)°, (20.1 ± 0.2)° 및 (21.2 ± 0.2)°; 또는

(4.9 ± 0.2)°, (10.0 ± 0.2)°, (11.5 ± 0.2)°, (12.3 ± 0.2)°, (14.9 ± 0.2)°, (15.6 ± 0.2)°, (16.5 ± 0.2)°, (18.6 ± 0.2)°, (20.1 ± 0.2)°, (21.2 ± 0.2)° 및 (22.6 ± 0.2)°; 또는

(4.9 ± 0.2)°, (10.0 ± 0.2)°, (11.5 ± 0.2)°, (12.3 ± 0.2)°, (14.9 ± 0.2)°, (15.6 ± 0.2)°, (16.5 ± 0.2)°, (18.6 ± 0.2)°, (20.1 ± 0.2)°, (21.2 ± 0.2)°, (22.6 ± 0.2)° 및 (22.8 ± 0.2)°; 또는

(4.9 ± 0.2)°, (10.0 ± 0.2)°, (11.5 ± 0.2)°, (12.3 ± 0.2)°, (14.9 ± 0.2)°, (15.6 ± 0.2)°, (16.5 ± 0.2)°, (18.6 ± 0.2)°, (20.1 ± 0.2)°, (21.2 ± 0.2)°, (22.6 ± 0.2)°, (22.8 ± 0.2)° 및 (25.4 ± 0.2)°; 또는

(4.9 ± 0.2)°, (10.0 ± 0.2)°, (11.5 ± 0.2)°, (12.3 ± 0.2)°, (14.9 ± 0.2)°, (15.6 ± 0.2)°, (16.5 ± 0.2)°, (18.6 ± 0.2)°, (20.1 ± 0.2)°, (21.2 ± 0.2)°, (22.6 ± 0.2)°, (22.8 ± 0.2)°, (25.4 ± 0.2)° 및 (26.5 ± 0.2)°; 또는

(4.9 ± 0.2)°, (10.0 ± 0.2)°, (11.5 ± 0.2)°, (12.3 ± 0.2)°, (14.9 ± 0.2)°, (15.6 ± 0.2)°, (16.5 ± 0.2)°, (18.6 ± 0.2)°, (20.1 ± 0.2)°, (21.2 ± 0.2)°, (22.6 ± 0.2)°, (22.8 ± 0.2)°, (25.4 ± 0.2)°, (26.5 ± 0.2)° 및 (27.3 ± 0.2)°,

실시양태 46: 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 0.15406 nm의 파장을 갖는 Cu-K알파 방사선으로 측정 시 (12.3 ± 0.2)° 및 (27.3 ± 0.2)°의 2-세타 각에서의 반사를 포함하는 분말 X선 회절도 (PXRD)를 갖는 것을 특징으로 하는, N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드와 푸마르산의 공-결정.

실시양태 47: 실시양태 8에 있어서, 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 0.15406 nm의 파장을 갖는 Cu-K알파 방사선으로 측정 시 (14.9.0 ± 0.2)°, (16.5 ± 0.2)°, (21.2 ± 0.2)° 및 (25.4 ± 0.2)°의 2-세타 각에서의 추가의 반사를 포함하는 분말 X선 회절도 (PXRD)를 갖는 것을 특징으로 하는 공-결정.

실시양태 48: 하기의 2-세타 각에서의 반사를 포함하는 분말 X선 회절도 (PXRD)를 갖는 것을 특징으로 하는, N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드와 푸마르산의 공-결정:

(12.3 ± 0.1)° 및 (27.3 ± 0.1)°; 또는

(4.9 ± 0.1)°, (10.0 ± 0.1)° 및 (11.5 ± 0.1)°; 또는

(4.9 ± 0.1)°, (10.0 ± 0.1)°, (11.5 ± 0.1)° 및 (12.3 ± 0.1)°; 또는

(4.9 ± 0.1)°, (10.0 ± 0.1)°, (11.5 ± 0.1)°, (12.3 ± 0.1)° 및 (14.9 ± 0.1)°; 또는

(4.9 ± 0.1)°, (10.0 ± 0.1)°, (11.5 ± 0.1)°, (12.3 ± 0.1)°, (14.9 ± 0.1)° 및 (15.6 ± 0.1)°; 또는

(4.9 ± 0.1)°, (10.0 ± 0.1)°, (11.5 ± 0.1)°, (12.3 ± 0.1)°, (14.9 ± 0.1)°, (15.6 ± 0.1)° 및 (16.5 ± 0.1)°; 또는

(4.9 ± 0.1)°, (10.0 ± 0.1)°, (11.5 ± 0.1)°, (12.3 ± 0.1)°, (14.9 ± 0.1)°, (15.6 ± 0.1)°, (16.5 ± 0.1)° 및 (18.6 ± 0.1)°; 또는

(4.9 ± 0.1)°, (10.0 ± 0.1)°, (11.5 ± 0.1)°, (12.3 ± 0.1)°, (14.9 ± 0.1)°, (15.6 ± 0.1)°, (16.5 ± 0.1)°, (18.6 ± 0.1)° 및 (20.1 ± 0.1)°; 또는

(4.9 ± 0.1)°, (10.0 ± 0.1)°, (11.5 ± 0.1)°, (12.3 ± 0.1)°, (14.9 ± 0.1)°, (15.6 ± 0.1)°, (16.5 ± 0.1)°, (18.6 ± 0.1)°, (20.1 ± 0.1)° 및 (21.2 ± 0.1)°; 또는

(4.9 ± 0.1)°, (10.0 ± 0.1)°, (11.5 ± 0.1)°, (12.3 ± 0.1)°, (14.9 ± 0.1)°, (15.6 ± 0.1)°, (16.5 ± 0.1)°, (18.6 ± 0.1)°, (20.1 ± 0.1)°, (21.2 ± 0.1)° 및 (22.6 ± 0.1)°; 또는

(4.9 ± 0.1)°, (10.0 ± 0.1)°, (11.5 ± 0.1)°, (12.3 ± 0.1)°, (14.9 ± 0.1)°, (15.6 ± 0.1)°, (16.5 ± 0.1)°, (18.6 ± 0.1)°, (20.1 ± 0.1)°, (21.2 ± 0.1)°, (22.6 ± 0.1)° 및 (22.8 ± 0.1)°; 또는

(4.9 ± 0.1)°, (10.0 ± 0.1)°, (11.5 ± 0.1)°, (12.3 ± 0.1)°, (14.9 ± 0.1)°, (15.6 ± 0.1)°, (16.5 ± 0.1)°, (18.6 ± 0.1)°, (20.1 ± 0.1)°, (21.2 ± 0.1)°, (22.6 ± 0.1)°, (22.8 ± 0.1)° 및 (25.4 ± 0.1)°; 또는

(4.9 ± 0.1)°, (10.0 ± 0.1)°, (11.5 ± 0.1)°, (12.3 ± 0.1)°, (14.9 ± 0.1)°, (15.6 ± 0.1)°, (16.5 ± 0.1)°, (18.6 ± 0.1)°, (20.1 ± 0.1)°, (21.2 ± 0.1)°, (22.6 ± 0.1)°, (22.8 ± 0.1)°, (25.4 ± 0.1)° 및 (26.5 ± 0.1)°; 또는

(4.9 ± 0.1)°, (10.0 ± 0.1)°, (11.5 ± 0.1)°, (12.3 ± 0.1)°, (14.9 ± 0.1)°, (15.6 ± 0.1)°, (16.5 ± 0.1)°, (18.6 ± 0.1)°, (20.1 ± 0.1)°, (21.2 ± 0.1)°, (22.6 ± 0.1)°, (22.8 ± 0.1)°, (25.4 ± 0.1)°, (26.5 ± 0.1)° 및 (27.3 ± 0.1)°,

실시양태 49: 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 0.15406 nm의 파장을 갖는 Cu-K알파 방사선으로 측정 시 (12.3 ± 0.1)° 및 (27.3 ± 0.1)°의 2-세타 각에서의 반사를 포함하는 분말 X선 회절도 (PXRD)를 갖는 것을 특징으로 하는, N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드와 푸마르산의 공-결정.

실시양태 50: 실시양태 11에 있어서, 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 0.15406 nm의 파장을 갖는 Cu-K알파 방사선으로 측정 시 (14.9.0 ± 0.1)°, (16.5 ± 0.1)°, (21.2 ± 0.1)° 및 (25.4 ± 0.1)°의 2-세타 각에서의 추가의 반사를 포함하는 분말 X선 회절도 (PXRD)를 갖는 것을 특징으로 하는 공-결정.

실시양태 51: 실온에서 0.15406 nm의 파장을 갖는 Cu-K알파 방사선으로 측정 시 본 발명의 도 1에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 분말 X선 회절도 (PXRD)를 갖는 것을 특징으로 하는, N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드와 푸마르산의 공-결정.

실시양태 52: 무수인 것을 특징으로 하는, N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드와 푸마르산의 공-결정.

실시양태 53: 비-용매화된 것을 특징으로 하는, N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드와 푸마르산의 공-결정.

실시양태 54: 10 K/분의 가열 속도로 DSC를 사용하여 측정 시 (227 ± 1)℃의 개시 온도를 갖는 흡열 피크, 바람직하게는 단일 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 갖는 것을 특징으로 하는, N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드와 푸마르산의 공-결정.

실시양태 55: 10 K/분의 가열 속도로 DSC를 사용하여 측정 시 (229 ± 1)℃의 피크 온도를 갖는 흡열 피크, 바람직하게는 단일 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 갖는 것을 특징으로 하는, N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드와 푸마르산의 공-결정.

실시양태 56: 10 K/분의 속도로 실온에서 150℃로 가열 시 공-결정의 중량을 기준으로 하여 1.5 중량% 이하, 바람직하게는 1.4 중량% 이하의 질량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 (TGA) 곡선을 갖는 것을 특징으로 하는, N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드와 푸마르산의 공-결정.

실시양태 57: 10 K/분의 속도로 RT에서 200℃로 가열 시 공-결정의 중량을 기준으로 하여 2.5 중량% 이하, 바람직하게는 2.0 중량% 이하의 질량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 (TGA) 곡선을 갖는 것을 특징으로 하는, N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드와 푸마르산의 공-결정.

열 분석 예컨대 DSC 및 TGA는 본 발명의 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정이 열적으로 고도로 안정하다는 것, 예를 들어 약 229℃에서 용융될 때까지 상 변환 또는 분해를 겪지 않는다는 것을 밝혀내었다.

이는, DSC 실험 동안 열 사건, 예컨대 용매/물 손실 및 상 변환을 가리키는 탈수/탈용매화 및 재결정화 사건을 나타내는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 형태 A 및 형태 B와 대조적이다. N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 형태 A 및 형태 B는 DSC 실험 동안 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A로 적어도 부분적으로 변환되는 것으로 보인다고 언급될 수 있으며, 이는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A의 용융에 할당될 수 있는 약 175℃의 피크 온도를 갖는 최종 용융 흡열에 의해 나타내어진다.

따라서, 본 발명의 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정의 열 안정성은 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 수화된 형태 HA 및 HB에 비해 우수하다.

조성물

또 다른 측면에서, 본 발명은 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 결정질 형태를 포함하는 조성물에 관한 것이며, 여기서 결정질 형태는 상기 기재된 임의의 실시양태에 정의된 바와 같은 본 발명의 형태 A, 형태 HA 또는 형태 HB 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정일 수 있다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 기재된 임의의 실시양태에 정의된 바와 같은 본 발명의 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 조성물에 관한 것이며, 상기 조성물은 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 임의의 다른 고체-상태 형태를 본질적으로 함유하지 않는다. 예를 들어, 본 발명의 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 하여 최대 20 중량%, 바람직하게는 최대 10 중량%, 보다 바람직하게는 최대 5 중량%, 4 중량%, 3 중량%, 2 중량% 또는 1 중량%의 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 임의의 다른 고체-상태 형태를 포함한다. N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 임의의 다른 고체-상태 형태는, 특히 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 0.15406 nm의 파장을 갖는 Cu-K알파 방사선으로 측정 시 (12.8 ± 0.2)° 및 (13.6 ± 0.2)°의 2-세타 각에서의 특징적인 반사를 포함하는 PXRD를 갖는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 형태 HA일 수 있다. 따라서, PXRD에서 (12.8 ± 0.2)° 및 (13.6 ± 0.2)°의 2-세타 각에서의 반사의 부재는 조성물 중 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 HA의 부재를 확인시켜 준다. 또한, N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 임의의 다른 고체-상태 형태는, 특히 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 0.15406 nm의 파장을 갖는 Cu-K알파 방사선으로 측정 시 (6.7 ± 0.2)° 및 (18.0 ± 0.2)°의 2-세타 각에서의 특징적인 반사를 포함하는 PXRD를 갖는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 형태 HB일 수 있다. 따라서, PXRD에서 (6.7 ± 0.2)° 및 (18.0 ± 0.2)°의 2-세타 각에서의 반사의 부재는 조성물 중 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 HB의 부재를 확인시켜 준다.

조성물이 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 경우에, 바람직하게는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 임의의 다른 고체-상태 형태는 형태 A이다.

따라서, 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 상기 기재된 임의의 실시양태에 정의된 바와 같은 본 발명의 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A를 포함하는 조성물에 관한 것이며, 상기 조성물은 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 0.15406 nm의 파장을 갖는 Cu-K알파 방사선으로 측정 시 (12.8 ± 0.2)° 및 (13.6 ± 0.2)°의 2-세타 각에서의 반사를 포함하지 않는 PXRD를 갖거나, 또는 상기 조성물은 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 0.15406 nm의 파장을 갖는 Cu-K알파 방사선으로 측정 시 (6.7 ± 0.2)° 및 (18.0 ± 0.2)°의 2-세타 각에서의 반사를 포함하지 않는 PXRD를 갖거나, 또는 상기 조성물은 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 0.15406 nm의 파장을 갖는 Cu-K알파 방사선으로 측정 시 (6.7 ± 0.2)°, (12.8 ± 0.2)°, (13.6 ± 0.2)° 및 (18.0 ± 0.2)°의 2-세타 각에서의 반사를 포함하지 않는 PXRD를 갖는다.

또한, 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 상기 기재된 임의의 실시양태에 정의된 바와 같은 본 발명의 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A를 포함하는 조성물에 관한 것이며, 상기 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 하여 최대 20 중량%, 10 중량%, 5 중량%, 2 중량% 또는 1 중량%의 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 HA를 포함하며, 여기서 형태 HA는 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 0.15406 nm의 파장을 갖는 Cu-K알파 방사선으로 측정 시 (12.8 ± 0.2)° 및 (13.6 ± 0.2)°의 2-세타 각에서의 반사를 포함하는 분말 X선 회절도를 갖는 것을 특징으로 한다.

또한, 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 상기 기재된 임의의 실시양태에 정의된 바와 같은 본 발명의 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 HB를 포함하는 조성물에 관한 것이며, 상기 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 하여 최대 20 중량%, 10 중량%, 5 중량%, 2 중량% 또는 1 중량%의 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 HA를 포함하며, 여기서 형태 HA는 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 0.15406 nm의 파장을 갖는 Cu-K알파 방사선으로 측정 시 (6.7 ± 0.2)° 및 (18.0 ± 0.2)°의 2-세타 각에서의 반사를 포함하는 분말 X선 회절도를 갖는 것을 특징으로 한다.

따라서, 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 상기 기재된 임의의 실시양태에 정의된 바와 같은 본 발명의 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 조성물에 관한 것이며, 상기 조성물은 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 0.15406 nm의 파장을 갖는 Cu-K알파 방사선으로 측정 시 (13.2 ± 0.2)° 및 (19.7 ± 0.2)°의 2-세타 각에서의 반사를 포함하지 않는 분말 X선 회절도 (PXRD)를 갖는다.

또한, 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 상기 기재된 임의의 실시양태에 정의된 바와 같은 본 발명의 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 조성물에 관한 것이며, 상기 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 하여 최대 20 중량%, 10 중량%, 5 중량%, 2 중량% 또는 1 중량%의 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A를 포함하며, 여기서 형태 A는 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 0.15406 nm의 파장을 갖는 Cu-K알파 방사선으로 측정 시 (13.2 ± 0.2)° 및 (19.7 ± 0.2)°의 2-세타 각에서의 반사를 포함하는 분말 X선 회절도 (PXRD)를 갖는 것을 특징으로 한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 적어도 90 중량%, 예컨대 적어도 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 및 99 중량%, 또한 예컨대 약 100 중량%의 상기 기재된 실시양태 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 나머지 물질은 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 다른 고체 형태(들), 및/또는 조성물의 제조로부터 발생하는 반응 불순물 및/또는 가공 불순물을 포함할 수 있다.

방법

추가 측면에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 본 발명의 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 상기 기재된 측면 및 그의 상응하는 실시양태 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A를 포함하는 조성물의 제조 방법에 관한 것이다:

(i) N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드를 고체 형태로 제공하는 단계;

(ii) 단계 (i)에서 제공된 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드를 승온에서 기계적 교반 하에 용매 중에 용해시키는 단계;

(iii) (ii)로부터의 용액을 기계적 교반 하에 실온으로 냉각시키는 단계;

(iv) 단계 (iii)에서 수득된 결정의 적어도 일부를 모액으로부터 분리하는 단계;

(v) 임의로, 단계 (iv)에서 수득된 단리된 결정을 세척하는 단계; 및

(vi) 단계 (iii) 또는 (iv)에서 수득된 결정을 건조시키는 단계.

N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드는 예를 들어 WO 2013/033070 A1의 실시예 F110에 제공된 절차에 따라 제조될 수 있다. N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드는 상기 기재된 절차의 단계 (i)에서 결정질 및/또는 무정형 물질로서 적용될 수 있다.

N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드를 교반하면서 용매 중에 용해시키고, 생성된 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드는 약 20 내지 60 g/L 범위의 농도이고, 바람직하게는 (ii)에서 제공된 용액 중 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 농도는 약 30 내지 60 g/L 범위의 농도이고, 보다 바람직하게는 (ii)에서 제공된 용액 중 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 농도는 약 40 내지 60 g/L 범위의 농도이고, 가장 바람직하게는 (ii)에서 제공된 용액 중 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 농도는 약 50 g/L이다.

(ii)에서 제공된 용액에 사용된 용매는 2-프로판올, 아세톤, 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE), 95%에탄올 또는 디클로로메탄 (DCM)이다. 바람직하게는, (ii)에서 제공되는 용액에 사용되는 용매는 2-프로판올이다.

기계적 교반 이외에도, 용해 단계 (ii)는, 비제한적으로 예를 들어 교반, 혼합, 진탕, 진동, 초음파처리, 습식 밀링 등에 의해 유발되는, 용매 중에 현탁된 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 임의의 종류의 이동을 포함할 수 있다. 용해 단계 (ii)는 승온, 예를 들어 약 40 내지 80℃ 범위의 온도에서 수행되고, 이어서 생성된 용액은 실온으로 냉각된다. 바람직하게는, (i)에서 제공된 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드를 승온에서, 예를 들어 약 50 내지 80℃ 범위의 온도에서 기계적 교반 하에 용매 중에 용해시킨 다음, 용액이 실온으로 냉각되도록 3-24시간 동안 지속적으로 교반한다. 보다 바람직하게는, (i)에서 제공된 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드를 승온에서, 예를 들어 약 60 내지 80℃ 범위의 온도에서 기계적 교반 하에 용매 중에 용해시킨 다음, 용액이 실온으로 냉각되도록 3-24시간 동안 지속적으로 교반한다. 가장 바람직하게는, (i)에서 제공된 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드를 70℃에서 기계적 교반 하에 용매 중에 용해시킨 다음, 용액이 실온으로 냉각되도록 3-24시간 동안 지속적으로 교반한다.

단계 (ii) 내지 (iii)은 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 출발 물질의 적어도 실질적인 부분, 바람직하게는 전부가 본 발명의 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A로 전환되기에 충분한 시간 동안 수행될 수 있다. 바람직하게는 단계 (ii)는 수시간 내지 수일 범위의 기간 동안 수행된다. 단계 (ii)는 예를 들어 2시간 내지 7일 범위의 기간 동안 수행될 수 있다. 보다 바람직하게는, 단계 (ii)는 2시간 내지 40시간 범위의 기간 동안 수행된다. 가장 바람직하게는 단계 (ii)는 3시간 내지 30시간 범위의 기간 동안 수행된다. 바람직하게는 단계 (iii)은 수시간 내지 수일 범위의 기간 동안 수행된다. 단계 (iii)은 예를 들어 2시간 내지 7일 범위의 기간 동안 수행될 수 있다. 보다 바람직하게는 단계 (iii)은 2시간 내지 40시간 범위의 기간 동안 수행된다. 가장 바람직하게는 단계 (iii)은 3시간 내지 30시간 범위의 기간 동안 수행된다. 통상의 기술자는 슬러리로부터 샘플을 회수하고, 예를 들어 분말 X선 회절에 의해 샘플을 분석함으로써 본 발명의 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A로의 전환을 모니터링할 수 있다.

본 발명의 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A가 수득되거나 또는 바람직하게는 본질적으로 순수한 형태로 일단 수득되면, 결정의 적어도 일부를 임의로 모액으로부터 분리할 수 있다. 바람직하게는, 결정은 임의의 통상적인 방법, 예컨대 여과, 원심분리, 용매 증발 또는 경사분리, 보다 바람직하게는 여과 또는 원심분리, 가장 바람직하게는 여과에 의해 그의 모액으로부터 분리된다.

추가의 단계에서, 단리된 결정을 2-프로판올, 아세톤, 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE), 95% 에탄올 또는 디클로로메탄 (DCM)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 용매로 세척한다. 바람직하게는, 2-프로판올이 사용된다.

이어서 수득된 결정을 임의로 건조시킬 수 있다. 건조는 약 20 내지 80℃ 범위, 바람직하게는 약 20 내지 70℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있고, 가장 바람직하게는 건조는 60℃에서 수행된다. 건조는 약 1 내지 72시간, 바람직하게는 약 2 내지 48시간, 보다 바람직하게는 약 4 내지 36시간, 가장 바람직하게는 약 6 내지 24시간 범위의 기간 동안 수행될 수 있다. 건조는 주위 압력에서 및/또는 감압 하에 수행될 수 있다. 바람직하게는, 건조는 약 100 mbar 이하, 보다 바람직하게는 약 50 mbar 이하, 가장 바람직하게는 약 30 mbar 이하의 압력에서 수행되고, 예를 들어 건조를 위해 약 25 mbar의 진공이 적용된다.

추가 측면에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 본 발명의 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정 또는 상기 기재된 측면 및 그의 상응하는 실시양태 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 조성물의 제조 방법에 관한 것이다:

(a) 용매 중에서 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 및 푸마르산의 분말 혼합물을 슬러리화하는 단계;

(b) (a)에서 제공된 현탁액을 교반 하에 가열하는 단계;

(c) (b)에서의 현탁액을 교반 하에 실온으로 냉각시키는 단계;

(d) (b) 또는 (c)에서 수득된 결정의 적어도 일부를 모액으로부터 분리하는 단계;

(e) (d)에서 수득된 단리된 결정을 세척하는 단계; 및

(f) 임의로, 단계 (d) 또는 (e) 중 어느 하나에서 수득된 결정을 건조시키는 단계.

N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드는 예를 들어 WO 2013/033070 A1의 실시예 F110에 제공된 절차에 따라 제조될 수 있다. N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드는 상기 기재된 절차의 단계 (a)에서 결정질 및/또는 무정형 물질로서 적용될 수 있다. 사용될 수 있는 적합한 결정질 형태는 예를 들어 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A이다.

N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 및 푸마르산을 합하여 분말 혼합물을 형성한 다음, 이를 교반하였다. 분말 혼합물 중 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 대 푸마르산의 몰비는 1.0:0.4 내지 1.0:1.2, 바람직하게는 1.0:0.4 내지 1.0:1.1, 보다 바람직하게는 1.0:0.4 내지 1.0:1.05, 보다 더 바람직하게는 1.0:0.5 내지 1.0:1.0의 범위이고, 가장 바람직하게는 몰비는 1.0:0.5이다. 이어서 분말 혼합물을 용매의 첨가로 슬러리화하고, 생성된 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드는 약 20 내지 60 g/L 범위의 농도이고, 바람직하게는 (a)에서 제공된 슬러리 중 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 농도는 약 30 내지 60 g/L 범위의 농도이고, 보다 바람직하게는 (a)에서 제공된 슬러리 중 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 농도는 약 40 내지 60 g/L 범위의 농도이고, 가장 바람직하게는 (a)에서 제공된 슬러리 중 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 농도는 약 50 g/L이다. 추가로, (a)에서 제공된 슬러리 중 푸마르산 농도는 약 2.5 내지 22 g/L 범위의 농도이고, 바람직하게는 (a)에서 제공된 슬러리 중 푸마르산 농도는 약 3.5 내지 22 g/L 범위의 농도이고, 보다 바람직하게는 (a)에서 제공된 슬러리 중 푸마르산 농도는 약 5 내지 22 g/L 범위의 농도이고, 보다 더 바람직하게는 (a)에서 제공된 슬러리 중 푸마르산 농도는 약 5 내지 10 g/L 범위의 농도이고, 가장 바람직하게는 (a)에서 제공된 슬러리 중 푸마르산 농도는 약 7.5 g/L이다.

(a)에서 제공된 현탁액에 사용된 용매는 2-프로판올, 아세톤, 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE), 95% 에탄올 또는 디클로로메탄 (DCM)이다. 바람직하게는, (a)에서 제공되는 현탁액에 사용되는 용매는 2-프로판올이다.

슬러리화는, 비제한적으로 예를 들어 교반, 혼합, 진탕, 진동, 초음파처리, 습식 밀링 등에 의해 유발되는, 용매 중에 현탁된 분말 혼합물의 임의의 종류의 이동을 포괄한다. (a)에서 제공된 분말 혼합물은 초기에 실온에서 슬러리화되고, 승온, 예를 들어 약 40 내지 80℃ 범위의 온도에서 추가의 슬러리화가 수행되고, 이어서 슬러리가 실온으로 냉각됨에 따라 추가의 슬러리화가 수행된다. 바람직하게는, (a)에서 제공된 분말 혼합물은 초기에 실온에서 기계적 교반에 의해 슬러리화되고, 승온, 예를 들어 약 50 내지 80℃ 범위의 온도에서 추가로 슬러리화되고, 이어서 슬러리가 실온으로 냉각됨에 따라 추가의 슬러리화가 수행된다. 보다 바람직하게는, (a)에서 제공된 분말 혼합물은 초기에 실온에서 기계적 교반에 의해 슬러리화되고, 승온, 예를 들어 약 60 내지 80℃ 범위의 온도에서 추가로 슬러리화되고, 이어서 슬러리가 실온으로 냉각됨에 따라 추가의 슬러리화가 수행된다. 가장 바람직하게는, (a)에서 제공된 분말 혼합물은 초기에 실온에서 기계적 교반에 의해 슬러리화되고, 70℃에서 추가로 슬러리화되고, 이어서 슬러리가 실온으로 냉각됨에 따라 추가의 슬러리화가 수행된다.

슬러리화는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 출발 물질의 적어도 실질적인 부분, 바람직하게는 전부가 본 발명의 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정으로 전환되기에 충분한 시간 동안 수행될 수 있다. 바람직하게는 슬러리화는 수시간 내지 수일 범위의 기간 동안 수행된다. 슬러리화는 예를 들어 2시간 내지 7일 범위의 기간 동안 수행될 수 있다. 보다 바람직하게는, 슬러리화는 2시간 내지 40시간 범위의 기간 동안 수행된다. 가장 바람직하게는, 슬러리화는 3시간 내지 30시간 범위의 기간 동안 수행된다. 통상의 기술자는 슬러리로부터 샘플을 회수하고, 예를 들어 분말 X선 회절에 의해 샘플을 분석함으로써 본 발명의 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정으로의 전환을 모니터링할 수 있다.

본 발명의 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정이 수득되거나 또는 바람직하게는 본질적으로 순수한 형태로 일단 수득되면, 결정의 적어도 일부를 임의로 모액으로부터 분리할 수 있다. 바람직하게는, 결정은 임의의 통상적인 방법, 예컨대 여과, 원심분리, 용매 증발 또는 경사분리, 보다 바람직하게는 여과 또는 원심분리, 가장 바람직하게는 여과에 의해 그의 모액으로부터 분리된다.

이어서 수득된 결정을 임의로 건조시킬 수 있다. 건조는 약 20 내지 80℃ 범위, 바람직하게는 약 20 내지 70℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있고, 가장 바람직하게는 건조는 60℃에서 수행된다. 건조는 약 1 내지 72시간, 바람직하게는 약 2 내지 48시간, 보다 바람직하게는 약 4 내지 36시간, 가장 바람직하게는 약 6 내지 24시간 범위의 기간 동안 수행될 수 있다. 건조는 주위 압력에서 및/또는 감압 하에 수행될 수 있다. 바람직하게는, 건조는 약 100 mbar 이하, 보다 바람직하게는 약 50 mbar 이하, 가장 바람직하게는 의 압력에서 수행된다.

제약 조성물 및 용도

추가 측면에서, 본 발명은 제약 조성물의 제조를 위한, 본 발명의 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정 또는 상기 기재된 측면 및 그의 상응하는 실시양태 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.

추가 측면에서, 본 발명은, 바람직하게는 유효량 및/또는 미리 결정된 양으로, 본 발명의 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 제약 조성물 또는 상기 기재된 측면 및 그의 상응하는 실시양태 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.

바람직하게는, 상기 기재된 측면 및 그의 상응하는 실시양태 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정, 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 조성물의 미리 결정된 양 및/또는 유효량은 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드로 계산하여 약 10 mg 내지 약 500 mg의 범위이다. 예를 들어 상기 기재된 측면 및 그의 상응하는 실시양태 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정, 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 조성물의 미리 결정된 및/또는 유효량은 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드로 계산하여 10 mg, 20 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg 또는 500 mg, 바람직하게는 50 mg, 100 mg, 300 mg 또는 500 mg, 가장 바람직하게는 300 또는 500 mg이다. 이러한 용량은 경구 투여를 위한 것일 수 있고, 매일 투여 (예를 들어 1일 1회 또는 2회 투여)를 위한 것일 수 있다.

본 발명의 제약 조성물에 포함되는 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제는 바람직하게는 충전제, 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

바람직한 실시양태에서, 상기 기재된 측면 및 그의 상응하는 실시양태 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 제약 조성물 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 조성물은 경구 고체 투여 형태이다. 바람직하게는 경구 고체 투여 형태는 정제, 캡슐 등으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특히 바람직한 실시양태에서, 경구 투여 형태는 정제 또는 캡슐, 가장 바람직하게는 정제이다.

정제는 상기 기재된 측면 및 그의 상응하는 실시양태 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정, 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 조성물을 적어도 1종의 부형제 예컨대 충전제, 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제 또는 그의 조합과 혼합함으로써 제조될 수 있다. 임의로, 과립화 단계, 예컨대 건식 또는 습식 과립화 단계를 압축 전에 수행한다.

캡슐은 상기 기재된 측면 및 그의 상응하는 실시양태 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정, 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 조성물을 적어도 1종의 부형제, 예컨대 충전제, 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제 또는 그의 조합과 혼합하고, 블렌드를 캡슐 내에 충전함으로써 제조될 수 있다. 캡슐 쉘은 젤라틴 쉘 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC) 쉘일 수 있다.

추가 측면에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한, 상기 기재된 측면 및 그의 상응하는 실시양태 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정, N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 조성물, 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 비만-세포 연관 질환, 호흡기 질환, 염증성 장애, 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 자가면역 장애, 대사 질환, 섬유증 질환, 피부과 질환, 폐동맥 고혈압 (PAH) 및 원발성 폐고혈압 (PPH)의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 상기 기재된 측면 및 그의 상응하는 실시양태 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정, N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 조성물, 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 특히, 천식, 알레르기성 비염, 폐동맥 고혈압 (PAH), 폐 섬유증, 간 섬유증, 심장 섬유증, 경피증, 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 두드러기, 피부병, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉성 피부염, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 흑색종, 위장 기질 종양, 비만 세포 종양, 비만세포증, 아나필락시스성 증후군, 제I형 당뇨병 또는 제II형 당뇨병의 치료 및/또는 예방.

또 다른 측면에서, 본 발명은 천식 또는 알레르기성 비염의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 상기 기재된 측면 및 그의 상응하는 실시양태 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정, N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 조성물, 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 폐동맥 고혈압 (PAH)의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 상기 기재된 측면 및 그의 상응하는 실시양태 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정, N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 조성물, 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 과민성 장 증후군 (IBS) 또는 염증성 장 질환 (IBD)의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 상기 기재된 측면 및 그의 상응하는 실시양태 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정, N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 조성물, 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 두드러기, 피부병, 아토피성 피부염 또는 알레르기성 접촉성 피부염의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 상기 기재된 측면 및 그의 상응하는 실시양태 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정, N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 조성물, 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 두드러기의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 상기 기재된 측면 및 그의 상응하는 실시양태 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정, N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 조성물, 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 비만-세포 연관 질환, 호흡기 질환, 염증성 장애, 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 자가면역 장애, 대사 질환, 섬유증 질환, 피부과 질환, 폐동맥 고혈압 (PAH) 및 원발성 폐고혈압 (PPH)의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 상기 기재된 측면 및 그의 상응하는 실시양태 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정, N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 조성물, 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다. 특히, 천식, 알레르기성 비염, 폐동맥 고혈압 (PAH), 폐 섬유증, 간 섬유증, 심장 섬유증, 경피증, 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 두드러기, 피부병, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉성 피부염, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 흑색종, 위장 기질 종양, 비만 세포 종양, 비만세포증, 아나필락시스성 증후군, 제I형 당뇨병 또는 제II형 당뇨병의 치료 및/또는 예방.

또 다른 측면에서, 본 발명은 천식 또는 알레르기성 비염의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 상기 기재된 측면 및 그의 상응하는 실시양태 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정, N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 조성물, 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 폐동맥 고혈압 (PAH)의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 상기 기재된 측면 및 그의 상응하는 실시양태 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정, N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 조성물, 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 과민성 장 증후군 (IBS) 또는 염증성 장 질환 (IBD)의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 상기 기재된 측면 및 그의 상응하는 실시양태 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정, N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 조성물, 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 두드러기, 피부병, 아토피성 피부염 또는 알레르기성 접촉성 피부염의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 상기 기재된 측면 및 그의 상응하는 실시양태 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정, N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 조성물, 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 두드러기의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 상기 기재된 측면 및 그의 상응하는 실시양태 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정, N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 조성물, 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 비만-세포 연관 질환, 호흡기 질환, 염증성 장애, 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 자가면역 장애, 대사 질환, 섬유증 질환, 피부과 질환, 폐동맥 고혈압 (PAH) 및 원발성 폐고혈압 (PPH)의 치료 및/또는 예방을 위한, 상기 기재된 측면 및 그의 상응하는 실시양태 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정, N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 조성물, 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다. 특히, 천식, 알레르기성 비염, 폐동맥 고혈압 (PAH), 폐 섬유증, 간 섬유증, 심장 섬유증, 경피증, 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 두드러기, 피부병, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉성 피부염, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 흑색종, 위장 기질 종양, 비만 세포 종양, 비만세포증, 아나필락시스성 증후군, 제I형 당뇨병 또는 제II형 당뇨병의 치료 및/또는 예방.

또 다른 측면에서, 본 발명은 천식 또는 알레르기성 비염의 치료 및/또는 예방을 위한, 상기 기재된 측면 및 그의 상응하는 실시양태 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정, N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 조성물, 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 폐동맥 고혈압 (PAH)의 치료 및/또는 예방을 위한, 상기 기재된 측면 및 그의 상응하는 실시양태 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정, N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 조성물, 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 과민성 장 증후군 (IBS) 또는 염증성 장 질환 (IBD)의 치료 및/또는 예방을 위한, 상기 기재된 측면 및 그의 상응하는 실시양태 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정, N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 조성물, 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 두드러기, 피부병, 아토피성 피부염 또는 알레르기성 접촉성 피부염의 치료 및/또는 예방을 위한, 상기 기재된 측면 및 그의 상응하는 실시양태 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정, N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 조성물, 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 두드러기의 치료 및/또는 예방을 위한, 상기 기재된 측면 및 그의 상응하는 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정, N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 조성물, 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 비만-세포 연관 질환, 호흡기 질환, 염증성 장애, 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 자가면역 장애, 대사 질환, 섬유증 질환, 피부과 질환, 폐동맥 고혈압 (PAH) 및 원발성 폐고혈압 (PPH)의 치료 및/또는 예방을 위한, 상기 기재된 측면 및 그의 상응하는 실시양태 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정, N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 조성물, 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 특히, 천식, 알레르기성 비염, 폐동맥 고혈압 (PAH), 폐 섬유증, 간 섬유증, 심장 섬유증, 경피증, 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 두드러기, 피부병, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉성 피부염, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 흑색종, 위장 기질 종양, 비만 세포 종양, 비만세포증, 아나필락시스성 증후군, 제I형 당뇨병 또는 제II형 당뇨병의 치료 및/또는 예방.

또 다른 측면에서, 본 발명은 천식 또는 알레르기성 비염의 치료 및/또는 예방을 위한, 상기 기재된 측면 및 그의 상응하는 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정, N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 조성물, 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 폐동맥 고혈압 (PAH)의 치료 및/또는 예방을 위한, 상기 기재된 측면 및 그의 상응하는 실시양태 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정, N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 조성물, 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 과민성 장 증후군 (IBS) 또는 염증성 장 질환 (IBD)의 치료 및/또는 예방을 위한, 상기 기재된 측면 및 그의 상응하는 실시양태 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정, N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 조성물, 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 두드러기, 피부병, 아토피성 피부염 또는 알레르기성 접촉성 피부염의 치료 및/또는 예방을 위한, 상기 기재된 측면 및 그의 상응하는 실시양태 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정, N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 조성물, 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 두드러기의 치료 및/또는 예방을 위한, 상기 기재된 측면 및 그의 상응하는 실시양태 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정, N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 조성물, 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 상기 기재된 측면 및 그의 상응하는 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정, N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 조성물, 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 비만-세포 연관 질환, 호흡기 질환, 염증성 장애, 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 자가면역 장애, 대사 질환, 섬유증 질환, 피부과 질환, 폐동맥 고혈압 (PAH) 및 원발성 폐고혈압 (PPH)을 치료하는 방법에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 상기 기재된 측면 및 그의 상응하는 실시양태 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정, N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 조성물, 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 천식, 알레르기성 비염, 폐동맥 고혈압 (PAH), 폐 섬유증, 간 섬유증, 심장 섬유증, 경피증, 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 두드러기, 피부병, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉성 피부염, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 흑색종, 위장 기질 종양, 비만 세포 종양, 비만세포증, 아나필락시스성 증후군, 제I형 당뇨병 또는 제II형 당뇨병을 치료하는 방법에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 상기 기재된 측면 및 그의 상응하는 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정, N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 조성물, 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 천식 또는 알레르기성 비염을 치료하는 방법에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 상기 기재된 측면 및 그의 상응하는 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정, N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 조성물, 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 폐동맥 고혈압 (PAH)을 치료하는 방법에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 상기 기재된 측면 및 그의 상응하는 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정, N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 조성물, 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 과민성 장 증후군 (IBS) 또는 염증성 장 질환 (IBD)을 치료하는 방법에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 상기 기재된 측면 및 그의 상응하는 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정, N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 조성물, 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 두드러기, 피부병, 아토피성 피부염 또는 알레르기성 접촉성 피부염을 치료하는 방법에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 상기 기재된 측면 및 그의 상응하는 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정, N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 조성물, 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 또는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 두드러기를 치료하는 방법에 관한 것이다.

실시예

하기 비-제한적 실시예는 본 개시내용에 대한 예시이며, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

실시예 1: 본 발명의 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A의 제조

N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (2.0 g, 예를 들어 WO 2013/033070 A1의 실시예 F110에 개시된 방법에 따라 제조됨)를 70℃에서 2-프로판올 40 mL 중에 용해시키고, 3시간 동안 기계적으로 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 이어서 용액을 실온으로 3시간 내에 냉각시키고, 계속해서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과하고, 2-프로판올로 세척하고, 진공 하에 60℃에서 밤새 건조시켜 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A 1062 mg (수율: 53%)을 수득하였다.

브루커 아반스(Bruker Avance) III를 사용하여 400 MHz에서 수득된 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A의 NMR (d⁶-DMSO 중)을 도 13에 제시한다.

실시예 2: 분말 X선 회절-형태 A

본 발명에 따른 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A를 분말 X선 회절에 의해 조사하였으며, 이를 브루커 D8 어드밴스(Bruker D8 advance), Cu-K알파 방사선 (파장 0.15406 nm) 및 링스아이(Lynxeye) (1D) 검출기로 수행하였다.

회절도를 40 kV의 튜브 전압 및 40 mA의 전류에서 기록하였다. 스텝 크기는 0.017°였고, 체류 시간은 스텝당 0.3초였다. 회절도는 2-45° 2세타 사이에서 측정하였다.

2-세타 값의 전형적인 정밀도는 ± 0.2° 2-세타, 바람직하게는 ± 0.1° 2-세타의 범위이다. 따라서, 5.0° 2-세타에서의 본 발명의 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A의 회절 피크는 표준 조건 하에 대부분의 X선 회절계 상에서 4.8 내지 5.2° 2-세타의 범위, 바람직하게는 4.9 내지 5.1° 2-세타의 범위에서 나타날 수 있다.

본 발명에 따른 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A의 대표적인 회절도를 도 1에 나타내고, 3 내지 30° 2-세타의 상응하는 반사 목록 (피크 목록) 및 상대 피크 강도를 하기 표 1에 제공한다.

표 1

표 1: 3 내지 45° 2-세타 범위에서의 본 발명에 따른 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A의 반사 (피크) 위치; 2-세타 값의 전형적인 정밀도는 ± 0.2° 2-세타, 바람직하게는± 0.1° 2-세타 범위이다.

실시예 3: 시차 주사 열량측정 (DSC)-형태 A

본 발명에 따른 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A를 DSC에 의해 조사하였으며, 이를 TA 디스커버리 인스트루먼트(TA Discovery instrument) 상에서 수행하였다. 대략 2-4 mg의 샘플을 천공된 뚜껑을 갖는 알루미늄 팬에서 10 K/분의 속도로 25에서 300℃로 가열하였다. 질소 (50 mL/분)를 퍼지 기체로서 사용하였다.

형태 A의 DSC 곡선 (도 2)은 약 175.0℃의 개시 온도 및 약 175.2℃의 피크 온도를 갖는 단일 흡열 피크를 나타내며, 이는 샘플의 용융으로 인한 것이다. 형태 A의 무수 및 비-용매화 성질 및 그의 탁월한 열 안정성은 샘플이 용융될 때까지 어떠한 상 변화도 탈용매화 사건도 검출가능하지 않다는 사실에 의해 입증된다.

실시예 4: 열중량측정 분석 (TGA)-형태 A

본 발명에 따른 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A를 TGA에 의해 조사하였으며, 이를 TA 디스커버리 인스트루먼트 상에서 수행하였다. 대략 15 mg의 샘플을 알루미늄 뚜껑으로 밀폐된 100 마이크로리터 알루미늄 팬에서 가열하였다. 뚜껑은 측정 개시 시에 자동으로 천공되었다. 샘플을 10℃/분의 속도로 30에서 300℃로 가열하였다. 질소 (20 mL/분)를 퍼지 기체로서 사용하였다.

TGA 곡선 (도 3)은 샘플이 용융될 때까지 유의한 질량 손실을 나타내지 않는다. 예를 들어, 약 180℃의 온도까지 단지 약 0.007 중량%의 질량 손실이 관찰되었으며, 이는 또한 무수 및 비-용매화 형태 A의 존재를 입증한다.

실시예 5: N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 HA의 제조

N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 HA를 수분 활성 평가-결정 변형 분석 (실시예 13-7)으로부터 수득하였다.

실시예 6: 분말 X선 회절-형태 HA

본 발명에 따른 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 HA를 분말 X선 회절에 의해 조사하였으며, 이를 브루커 D8 어드밴스, Cu-K알파 방사선 (파장 0.15406 nm) 및 링스아이 (1D) 검출기로 수행하였다.

2-세타 값의 전형적인 정밀도는 ± 0.2° 2-세타, 바람직하게는 ± 0.1° 2-세타의 범위이다. 따라서, 6.4° 2-세타에서의 본 발명의 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 HA의 회절 피크는 표준 조건 하에 대부분의 X선 회절계 상에서 6.2 내지 6.6° 2-세타의 범위, 바람직하게는 6.3 내지 6.5° 2-세타의 범위에서 나타날 수 있다.

본 발명에 따른 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 HA의 대표적인 회절도를 도 4에 나타내고, 3 내지 45° 2-세타의 상응하는 반사 목록 (피크 목록) 및 상대 피크 강도를 하기 표 2에 제공한다.

표 2

표 2: 3 내지 45° 2-세타 범위에서의 본 발명에 따른 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 HA의 반사 (피크) 위치; 2-세타 값의 전형적인 정밀도는 ± 0.2° 2-세타, 바람직하게는 ± 0.1° 2-세타 범위이다.

실시예 7: 시차 주사 열량측정 (DSC)-형태 HA

본 발명에 따른 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 HA를 DSC에 의해 조사하였으며, 이를 TA 디스커버리 인스트루먼트 상에서 수행하였다. 약 2-4 mg의 샘플을 천공된 뚜껑을 갖는 알루미늄 팬에서 10 K/분의 속도로 25에서 300℃로 가열하였다. 질소 (50 mL/분)를 퍼지 기체로서 사용하였다.

형태 HA의 DSC 곡선 (도 5)은 다수의 열 사건, 특히 약 87℃에서의 용융, 이어서 약 125℃에서의 용융, 이어서 재결정화, 약 165℃에서의 용융, 이어서 재결정화, 및 약 175℃의 최종 융점으로 다시 용융을 나타낸다. 첫번째 흡열은 탈수이고, 이어서 용융 및 재결정화 (발열) 및 또 다른 용융/재결정화 사건이다. 175℃에서의 최종 용융은 형태 A의 용융과 동일할 가능성이 있다.

실시예 8: 열중량측정 분석 (TGA)-형태 HA

본 발명에 따른 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 HA를 TGA에 의해 조사하였으며, 이를 TA 디스커버리 인스트루먼트 상에서 수행하였다. 대략 15 mg의 샘플을 알루미늄 뚜껑으로 밀폐된 100 마이크로리터 알루미늄 팬에서 가열하였다. 뚜껑은 측정 개시 시에 자동으로 천공되었다. 샘플을 10℃/분의 속도로 30에서 300℃로 가열하였다. 질소 (20 mL/분)를 퍼지 기체로서 사용하였다.

TGA 곡선 (도 6)은 약 112℃의 온도까지 약 5% 질량 손실을 나타내었고, 이는 또한 용융 전 탈수에 상응한다.

실시예 9: N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 HB의 제조

N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 HB를 2주 동안의 물에서의 평형화 후 결정 변형 연구 (실시예 13-6)으로부터 수득하였다.

실시예 10: 분말 X선 회절-형태 HB

본 발명에 따른 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 HB를 분말 X선 회절에 의해 조사하였으며, 이를 브루커 D8 어드밴스, Cu-K알파 방사선 (파장 0.15406 nm) 및 링스아이 (1D) 검출기로 수행하였다.

2-세타 값의 전형적인 정밀도는 ± 0.2° 2-세타, 바람직하게는 ± 0.1° 2-세타의 범위이다. 따라서, 6.7° 2-세타에서의 본 발명의 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 HB의 회절 피크는 표준 조건 하에 대부분의 X선 회절계 상에서 6.5 내지 6.9° 2-세타의 범위, 바람직하게는 6.6 내지 6.8° 2-세타의 범위에서 나타날 수 있다.

본 발명에 따른 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 HB의 대표적인 회절도를 도 7에 나타내고, 3 내지 45° 2-세타의 상응하는 반사 목록 (피크 목록) 및 상대 피크 강도를 하기 표 3에 제공한다.

표 3

표 3: 3 내지 45° 2-세타 범위에서의 본 발명에 따른 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 HB의 반사 (피크) 위치; 2-세타 값의 전형적인 정밀도는 ± 0.2° 2-세타, 바람직하게는 ± 0.1° 2-세타 범위이다.

실시예 11: 시차 주사 열량측정 (DSC)-형태 HB

본 발명에 따른 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 HB를 DSC에 의해 조사하였으며, 이를 TA 디스커버리 인스트루먼트 상에서 수행하였다. 약 2-4 mg의 샘플을 천공된 뚜껑을 갖는 알루미늄 팬에서 10 K/분의 속도로 25에서 300℃로 가열하였다. 질소 (50 mL/분)를 퍼지 기체로서 사용하였다.

형태 HB의 DSC 곡선 (도 8)은 다수의 열 사건, 특히 약 110℃에서의 용융, 이어서 재결정화, 약 125℃에서의 용융, 이어서 재결정화, 약 165℃에서의 용융, 이어서 재결정화, 및 약 173℃의 최종 융점으로 다시 용융을 나타낸다. 첫번째 흡열은 탈수이고, 이어서 재결정화 (발열) 및 이어서 다수의 전환이다. 173℃에서의 최종 용융은 형태 A의 용융과 동일할 가능성이 있다.

실시예 12: 열중량측정 분석 (TGA)-형태 HB

본 발명에 따른 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 HB를 TGA에 의해 조사하였으며, 이를 TA 디스커버리 인스트루먼트 상에서 수행하였다. 대략 15 mg의 샘플을 알루미늄 뚜껑으로 밀폐된 100 마이크로리터 알루미늄 팬에서 가열하였다. 뚜껑은 측정 개시 시에 자동으로 천공되었다. 샘플을 10℃/분의 속도로 30에서 300℃로 가열하였다. 질소 (20 mL/분)를 퍼지 기체로서 사용하였다.

TGA 곡선 (도 9)은 약 100℃의 온도까지 약 4.5% 질량 손실을 나타내었고, 이는 또한 용융 전 탈수에 상응한다.

실시예 13: 형태 A의 안정성

실시예 13-1: 승온에서의 습도의 평가

(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A (10 mg)를 50℃에서 1주 동안 75% 상대 습도 (RH) 챔버 중에 개방 바이알에 두고, 또한 80℃에서 1주 동안 75% 상대 습도 (RH) 챔버 중에 개방 바이알에 두었다. (5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A의 초기 순도는 99.7%였다.

샘플을 물리적 안정성 결정을 위해 XRPD에 의해 및 분해 생성물 (DP)의 존재에 의해 나타나는 화학적 안정성 결정을 위해 HPLC에 의해 검사하였다.

사용된 HPLC 방법은 하기와 같다:

샘플의 색 (CL)을 시각적 관찰에 의해 평가하였다.

수득된 결과를 하기에 제시하며, 이는 (5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A가 시험된 조건 하에 안정하다는 것을 나타낸다.

고체 상태, 1주, 50℃, 75% RH

고체 상태, 1주, 80℃, 75% RH

실시예 13-2: 밀폐된 용기에서의 열 분해의 평가

5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A (10 mg)를 50℃ 및 80℃ 챔버에서 1주 동안 밀폐된 바이알에 두었다. (5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A의 초기 순도는 99.7%였다.

샘플을 물리적 안정성 결정을 위해 XRPD에 의해 및 분해 생성물 (DP)의 존재에 의해 나타나는 화학적 안정성 결정을 위해 HPLC에 의해 검사하였다. 사용된 HPLC 방법은 실시예 13-1에 기재되어 있다. 샘플의 색 (CL)을 시각적 관찰에 의해 평가하였다.

수득된 결과를 하기에 제시하며, 이는 (5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A가 시험된 조건 하에 안정하다는 것을 나타낸다:

고체 상태, 1주, 50℃, 밀폐 용기

고체 상태, 1주, 80℃, 밀폐 용기

실시예 13-3: 크세논 광 노출의 평가

5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A (10 mg)를 용기에 넣고, 25℃에서 대략 1200 kLuxh의 크세논 광에 노출시켰다. 샘플을 물리적 안정성 결정을 위해 XRPD에 의해 및 분해 생성물 (DP)의 존재에 의해 나타나는 화학적 안정성 결정을 위해 HPLC에 의해 검사하였다. 사용된 HPLC 방법은 실시예 13-1에 기재되어 있다. 샘플의 색 (CL)을 시각적 관찰에 의해 평가하였다.

크세논 광 (대략 1200 kLuxh, 25℃)

실시예 13-4: 분쇄 및 과립화 효과의 평가

5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A (10 mg)를 용기에 넣고, 물 또는 에탄올을 첨가하여 분쇄하였다. 물 또는 에탄올의 첨가를 사용한 분쇄 및 과립화는 고체 상태에서의 변화를 나타내지 않았으며, 따라서 (5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A는 시험된 조건 하에 안정하다.

실시예 13-5: 흡습성

5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A의 흡습성을 25℃ 및 다양한 RH 값에서 DVS에 의해 평가하였다. 샘플을 물리적 안정성 결정을 위해 XRPD에 의해 검사하였다. 수득된 결과를 하기 표 4에 제시하며, 이는 (5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A가 시험된 조건 하에 안정하다는 것을 나타낸다.

표 4

실시예 13-6: 2주 동안의 물에서의 평형화 후의 결정 변형

5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A (10 mg)를 물을 함유하는 바이알에 2주 동안 둔 다음, 샘플을 물리적 안정성 결정을 위해 XRPD에 의해 검사하였다. 물 중에서 2주 후에 5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A가 5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 HB로 전환된 것으로 관찰되었다.

실시예 13-7: 수분 활성 평가-결정 변형

5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A (10 mg)를 다양한 비의 물 및 에탄올을 함유하는 바이알에 넣고, 2주 동안 평형화되도록 하였다. 이어서 샘플을 물리적 안정성 결정을 위해 XRPD에 의해 검사하였다. 결과를 하기 표 5에 제시하며, 이는 형태 HA 및 형태 HB로의 전환이 수분 활성에 따라 일어난다는 것을 나타낸다.

표 5

실시예 14: 형태 A의 용해도

다양한 매질 (1 mL) 중 5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A (10 mg)를 유리 바이알에서 혼합하여 슬러리를 제조하였다. 각각의 샘플을 24시간 동안 25℃에서 평형화시키고, 0.2 μm 막으로 3분 동안 13400 r.p.m.에서 원심분리하여 액체로부터 고체를 분리하였다. 액체를 사용하여 HPLC에 의해 용해도를 측정하였다. 표 6은 24시간 평형화 후 25℃에서의 5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A의 용해도 데이터 및 샘플의 최종 pH를 제공한다.

표 6

*LOQ (정량 한계 +/- 0.5 μg/ml)

실시예 15: 본 발명의 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정의 제조

N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (2.0 g, 예를 들어 WO 2013/033070 A1의 실시예 F110에 개시된 방법에 따라 제조됨) 및 푸마르산 (310.7 mg, 시그마 알드리치(Sigma Aldrich)로부터의 상업적 샘플)을 반응기에서 혼합하고, 2-프로판올 40 mL을 교반 분말 혼합물에 첨가하면서 기계적으로 교반하였다. 이어서 현탁액을 교반 하에 70℃로 또는 3시간 동안 가열하였다. 투명한 용액은 수득되지 않았다. 이어서 현탁액을 3시간 내에 실온으로 냉각시키고, 밤새 계속 교반하였다. 침전물을 여과하고, 2-프로판올로 세척하고, 진공 하에 60℃에서 밤새 건조시켜 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정 2047 mg (수율: 89%)을 수득하였다.

브루커 아반스 III를 사용하여 400 MHz에서 수득된 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정의 NMR을 도 14에 제시한다.

실시예 16: 분말 X선 회절

본 발명에 따른 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 분말 X선 회절에 의해 조사하였으며, 이를 브루커 D8 어드밴스, Cu-K알파 방사선 (파장 0.15406 nm) 및 링스아이 (1D) 검출기로 수행하였다.

2-세타 값의 전형적인 정밀도는 ± 0.2° 2-세타, 바람직하게는 ± 0.1° 2-세타의 범위이다. 따라서, 14.9° 2-세타에서의 본 발명의 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정의 회절 피크는 표준 조건 하에 대부분의 X선 회절계 상에서 14.7 내지 15.1° 2-세타의 범위, 바람직하게는 14.6 내지 15.0° 2-세타의 범위에서 나타날 수 있다.

본 발명에 따른 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정의 대표적인 회절도를 도 10에 나타내고, 3 내지 30° 2-세타의 상응하는 반사 목록 (피크 목록) 및 상대 피크 강도를 하기 표 7에 제공한다.

표 7

표 1: N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필의 반사 (피크) 위치

표 7: 3 내지 30° 2-세타 범위에서의 본 발명에 따른 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정의 반사 (피크) 위치; 2-세타 값의 전형적인 정밀도는 ± 0.2° 2-세타, 바람직하게는 ± 0.1° 2-세타 범위이다.

실시예 17: 시차 주사 열량측정 (DSC)

본 발명에 따른 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 DSC에 의해 조사하였으며, 이를 TA 디스커버리 인스트루먼트 상에서 수행하였다. 약 2-4 mg의 샘플을 천공된 뚜껑을 갖는 알루미늄 팬에서 10 K/분의 속도로 25에서 300℃로 가열하였다. 질소 (퍼지 속도 50 mL/분)를 퍼지 기체로서 사용하였다.

시차 주사 열량측정 곡선 (도 11)은 약 227℃의 개시 온도 및 약 229℃의 피크 온도를 갖는 단일 흡열 피크를 나타내며, 이는 샘플의 용융으로 인한 것이다. 공-결정의 무수 및 비-용매화 성질 및 그의 탁월한 열 안정성은 샘플이 용융될 때까지 어떠한 상 변화도 탈용매화 사건도 검출가능하지 않다는 사실에 의해 입증된다.

실시예 18: 열중량측정 분석 (TGA)

본 발명에 따른 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정을 TGA에 의해 조사하였으며, 이를 TA 디스커버리 인스트루먼트 상에서 수행하였다. 대략 15 mg의 샘플을 알루미늄 뚜껑으로 밀폐된 100 마이크로리터 알루미늄 팬에서 가열하였다. 뚜껑은 측정 개시 시에 자동으로 천공되었다. 샘플을 10℃/분의 속도로 30에서 300℃로 가열하였다. 질소 (퍼지 속도 20 mL/분)를 퍼지 기체로서 사용하였다.

TGA 곡선 (도 12)은 샘플이 용융될 때까지 유의한 질량 손실을 나타내지 않는다. 예를 들어 약 200℃의 온도까지 단지 약 2 중량%의 질량 손실이 관찰되었으며, 이는 또한 무수 및 비-용매화 공-결정의 존재를 입증한다.

실시예 19: (5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정의 안정성

실시예 19-1: 승온에서의 습도의 평가

(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정 (10 mg)을 50℃에서 1주 동안 75% 상대 습도 (RH) 챔버 중에 개방 바이알에 두고, 또한 80℃에서 1주 동안 75% 상대 습도 (RH) 챔버 중에 개방 바이알에 두었다. (5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정의 초기 순도는 99.7%였다.

사용된 HPLC 방법은 하기와 같다:

샘플의 색 (CL)을 시각적 관찰에 의해 평가하였다.

수득된 결과를 하기에 제시하며, 이는 (5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정이 시험된 조건 하에 안정하다는 것을 나타낸다.

고체 상태, 1주, 50℃, 75% RH

고체 상태, 1주, 80℃, 75% RH

실시예 19-2: 밀폐된 용기에서의 열 분해의 평가

(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정 (10 mg)을 50℃ 및 80℃ 챔버에서 1주 동안 밀폐된 바이알에 두었다. (5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정의 초기 순도는 99.7%였다.

샘플을 물리적 안정성 결정을 위해 XRPD에 의해 및 분해 생성물 (DP)의 존재에 의해 나타나는 화학적 안정성 결정을 위해 HPLC에 의해 검사하였다. 사용된 HPLC 방법은 실시예 19-1에 기재되어 있다. 샘플의 색 (CL)을 시각적 관찰에 의해 평가하였다.

수득된 결과를 하기에 제시하며, 이는 (5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정이 시험된 조건 하에 안정하다는 것을 나타낸다:

고체 상태, 1주, 50℃, 밀폐 용기

고체 상태, 1주, 80℃, 밀폐 용기

실시예 19-3: 크세논 광 노출의 평가

5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정 (10 mg)을 용기에 넣고, 25℃에서 대략 1200 kLuxh의 크세논 광에 노출시켰다. 샘플을 물리적 안정성 결정을 위해 XRPD에 의해 및 분해 생성물 (DP)의 존재에 의해 나타나는 화학적 안정성 결정을 위해 HPLC에 의해 검사하였다. 사용된 HPLC 방법은 실시예 19-1에 기재되어 있다. 샘플의 색 (CL)을 시각적 관찰에 의해 평가하였다.

크세논 광 (대략 1200 kLuxh, 25℃)

실시예 19-4: 분쇄 및 과립화 효과의 평가

5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정 (10 mg)을 용기에 넣고, 물 또는 에탄올을 첨가하여 분쇄하였다. 물 또는 에탄올의 첨가를 사용한 분쇄 및 과립화는 고체 상태에서의 변화를 나타내지 않았으며, 따라서 (5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정은 시험된 조건 하에 안정하다.

실시예 19-5: 흡습성

5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정의 흡습성을 25℃ 및 다양한 RH 값에서 DVS에 의해 평가하였다. 샘플을 물리적 안정성 결정을 위해 XRPD에 의해 검사하였다. 수득된 결과를 하기 표 8에 제시하며, 이는 (5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정이 시험된 조건 하에 안정하다는 것을 나타낸다.

표 8

실시예 19-6: 2주 동안의 물에서의 평형화 후의 결정 변형

5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정 (10 mg)을 물을 함유하는 바이알에 2주 동안 둔 다음, 샘플을 물리적 안정성 결정을 위해 XRPD에 의해 검사하였다. 물에서 2주 후 XRPD의 변화가 관찰되지 않았다.

실시예 19-7: 수분 활성 평가-결정 변형

5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정 (10 mg)을 다양한 비의 물 및 에탄올을 함유하는 바이알에 넣고, 2주 동안 평형화되도록 하였다. 이어서 샘플을 물리적 안정성 결정을 위해 XRPD에 의해 검사하였다. 결과를 하기 표 9에 제시하며, 이는 XRPD에서 변화가 없음을 나타낸다.

표 9

실시예 20: 5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정의 용해도

다양한 매질 (1 mL) 중 5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정 (10 mg)을 유리 바이알에서 혼합하여 슬러리를 제조하였다. 각각의 샘플을 24시간 동안 25℃에서 평형화시키고, 0.2 μm 막으로 3분 동안 13400 r.p.m.에서 원심분리하여 액체로부터 고체를 분리하였다. 액체를 사용하여 HPLC에 의해 용해도를 측정하였다. 표 10은 24시간 평형화 후 25℃에서의 5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 푸마르산 공-결정의 용해도 데이터 및 샘플의 최종 pH를 제공한다.

표 10

*LOQ (정량 한계: +/- 0.5 μg/ml)

Claims

20 내지 30℃ 범위의 온도에서 0.15406 nm의 파장을 갖는 Cu-K알파 방사선으로 측정 시 (5.0 ± 0.2)° 및 (22.1 ± 0.2)°의 2-세타 각에서의 반사를 포함하는 분말 X선 회절도를 갖는 것을 특징으로 하는 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 형태 A의 결정질 형태.
제1항에 있어서, 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 0.15406 nm의 파장을 갖는 Cu-K알파 방사선으로 측정 시 (8.8 ± 0.2)°, (17.4 ± 0.2)°, (17.6 ± 0.2)° 및 (24.5 ± 0.2)°의 2-세타 각에서의 추가의 반사를 포함하는 분말 X선 회절도를 갖는 것을 특징으로 하는 결정질 형태.
제1항에 있어서, 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 0.15406 nm의 파장을 갖는 Cu-K알파 방사선으로 측정 시 (8.8 ± 0.2)°, (15.2 ± 0.2)°, (17.1 ± 0.2)°, (17.4 ± 0.2)°, (17.6 ± 0.2)°, (22.8 ± 0.2)° 및 (24.5 ± 0.2)°의 2-세타 각에서의 추가의 반사를 포함하는 분말 X선 회절도를 갖는 것을 특징으로 하는 결정질 형태.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 0.15406 nm의 파장을 갖는 Cu-K알파 방사선으로 측정 시 (9.8 ± 0.2)°, (10.1 ± 0.2)°, (11.4 ± 0.2)°, (13.2 ± 0.2)°, (18.5 ± 0.2)°, (19.7 ± 0.2)°, (20.3 ± 0.2)°, (25.9 ± 0.2)° 및 (26.7 ± 0.2)°의 2-세타 각에서의 추가의 반사를 포함하는 분말 X선 회절도를 갖는 것을 특징으로 하는 결정질 형태.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 10 K/분의 가열 속도로 측정 시 (175.2 ± 0.5)℃의 피크 온도를 갖는 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량측정 곡선을 갖는 것을 특징으로 하는 결정질 형태.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 10 K/분의 속도로 30℃에서 180℃로 가열 시 결정질 형태의 중량을 기준으로 하여 0.01 중량% 이하의 질량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 곡선을 갖는 것을 특징으로 하는 결정질 형태.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 10 내지 100% 범위의 상대 습도 및 (25 ± 1)℃의 온도에서 중량측정 수분 수착으로 측정 시 결정질 형태의 중량을 기준으로 하여 0.2 중량% 이하의 질량 변화를 나타내는 것을 특징으로 하는 결정질 형태.
N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드와 푸마르산의 염 또는 공-결정.
제8항에 있어서, N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 대 푸마르산의 몰비가 1.8-2.2:1인 공-결정.
제8항에 있어서, N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 대 푸마르산의 몰비가 1.9-2.1:1인 공-결정.
제8항에 있어서, N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 대 푸마르산의 몰비가 1.95-2.05:1인 공-결정.
제8항에 있어서, N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 대 푸마르산의 몰비가 2:1인 공-결정.
제8항에 있어서, 하기 화학식 B에 따른 화학 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 공-결정:

여기서 n은 1.8 내지 2.2; 1.9 내지 2.1; 1.95 내지 2.05 또는 2.0으로부터 선택되는 범위이다.
제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 0.15406 nm의 파장을 갖는 Cu-K알파 방사선으로 측정 시 (12.3 ± 0.2) 및 (27.3 ± 0.2)°의 2-세타 각에서의 반사를 포함하는 분말 X선 회절도 (PXRD)를 갖는 것을 특징으로 하는 공-결정.
제14항에 있어서, 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 0.15406 nm의 파장을 갖는 Cu-K알파 방사선으로 측정 시 (14.9.0 ± 0.2)°, (16.5 ± 0.2)°, (21.2 ± 0.2)° 및 (25.4 ± 0.2)°의 2-세타 각에서의 추가의 반사를 포함하는 분말 X선 회절도 (PXRD)를 갖는 것을 특징으로 하는 공-결정.
제14항 또는 제15항에 있어서, 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 0.15406 nm의 파장을 갖는 Cu-K알파 방사선으로 측정 시 (4.9 ± 0.2)°, (10.0 ± 0.2)°, (11.5 ± 0.2)°, (15.6 ± 0.2)°, (18.6 ± 0.2)°, (20.1 ± 0.2)°, (22.6 ± 0.2)°, (22.8 ± 0.2)° 및 (26.5 ± 0.2)°의 2-세타 각에서의 추가의 반사를 포함하는 분말 X선 회절도 (PXRD)를 갖는 것을 특징으로 하는 공-결정.
제8항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 10 K/분의 가열 속도로 측정 시 (227 ± 1)℃의 개시 온도를 갖는 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 갖는 것을 특징으로 하는 공-결정.
제8항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 10 K/분의 가열 속도로 측정 시 (229 ± 1)℃의 피크 온도를 갖는 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 갖는 것을 특징으로 하는 공-결정.
제8항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 10℃/분의 속도로 30℃에서 200℃로 가열 시 공-결정의 중량을 기준으로 하여 2.5 중량% 이하의 질량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 (TGA) 곡선을 갖는 것을 특징으로 하는 공-결정.
제8항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 10 내지 100% 범위의 상대 습도 및 (25 ± 1)℃의 온도에서 중량측정 수분 수착으로 측정 시 공-결정의 중량을 기준으로 하여 0.2 중량% 이하의 질량 변화를 나타내는 것을 특징으로 하는 공-결정.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 결정질 형태, 및 조성물의 중량을 기준으로 하여 최대 20 중량%, 10 중량%, 5 중량%, 2 중량% 또는 1 중량%의 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 임의의 다른 고체-상태 형태를 포함하는 조성물.
제21항에 있어서, 결정질 형태가 제8항 또는 제9항의 공-결정이고, N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 다른 고체-상태 형태가 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 0.15406 nm의 파장을 갖는 Cu-K알파 방사선으로 측정 시 (13.2 ± 0.2)° 및 (19.7 ± 0.2)°의 2-세타 각에서의 반사를 포함하는 분말 X선 회절도 (PXRD)를 갖는 것을 특징으로 하는 형태 A인 조성물.
제21항에 있어서, N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 다른 고체-상태 형태가 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 0.15406 nm의 파장을 갖는 Cu-K알파 방사선으로 측정 시 (12.8 ± 0.2)° 및 (13.6 ± 0.2)°의 2-세타 각에서의 반사를 포함하는 분말 X선 회절도를 갖는 것을 특징으로 하는 형태 HA인 조성물.
제21항에 있어서, N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 다른 물리적 형태가 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 0.15406 nm의 파장을 갖는 Cu-K알파 방사선으로 측정 시 (6.7 ± 0.2)° 및 (18.0 ± 0.2)°의 2-세타 각에서의 반사를 포함하는 분말 X선 회절도를 갖는 것을 특징으로 하는 형태 HB인 조성물.
제약 조성물의 제조를 위한, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 결정질 형태 또는 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 조성물의 용도.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 결정질 형태 또는 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 조성물 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
제26항에 있어서, 경구 고체 투여 형태인 제약 조성물.
제1항 내지 제24항, 제26항 및 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 결정질 형태 또는 조성물 또는 제약 조성물.
제1항 내지 제24항, 제26항 및 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 천식, 알레르기성 비염, 폐동맥 고혈압 (PAH), 폐 섬유증, 간 섬유증, 심장 섬유증, 경피증, 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 두드러기, 피부병, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉성 피부염, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 흑색종, 위장 기질 종양, 비만 세포 종양, 비만세포증, 아나필락시스성 증후군, 제I형 당뇨병 또는 제II형 당뇨병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 결정질 형태 또는 조성물 또는 제약 조성물.
제1항 내지 제24항, 제26항 및 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 두드러기의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 결정질 형태 또는 조성물 또는 제약 조성물.
(i) N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드를 고체 형태로 제공하는 단계;
(ii) 단계 (i)에서 제공된 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드를 승온에서 기계적 교반 하에 용매 중에 용해시키는 단계;
(iii) (ii)로부터의 용액을 기계적 교반 하에 실온으로 냉각시키는 단계;
(iv) 단계 (iii)에서 수득된 결정의 적어도 일부를 모액으로부터 분리하는 단계;
(v) 임의로, 단계 (iv)에서 수득된 단리된 결정을 세척하는 단계; 및
(vi) 단계 (iii) 또는 (iv)에서 수득된 결정을 건조시키는 단계
를 포함하는, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 결정질 형태 또는 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 조성물의 제조 방법.
(a) 용매 중에서 N-(5-(5-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 및 푸마르산의 분말 혼합물을 슬러리화하는 단계;
(b) (a)에서 제공된 현탁액을 교반 하에 가열하는 단계;
(c) (b)에서의 현탁액을 교반 하에 실온으로 냉각시키는 단계;
(d) (b) 또는 (c)에서 수득된 결정의 적어도 일부를 모액으로부터 분리하는 단계;
(e) (d)에서 수득된 단리된 결정을 세척하는 단계; 및
(f) 임의로, 단계 (d) 또는 (e) 중 어느 하나에서 수득된 결정을 건조시키는 단계
를 포함하는, 제8항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 공-결정 또는 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 조성물의 제조 방법.