JP2014525450A - c−Kitキナーゼ阻害剤としての化合物および組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、タンパク質キナーゼ阻害剤として有用な化合物およびその医薬組成物ならびに異常または調節解除されたキナーゼ活性に関連する状態の処置、軽減または予防のためのこのような化合物の使用方法を提供する。ある態様において、本発明はc−kitまたはc−kitおよびPDGFR(PDGFRα、PDGFRβ)キナーゼ群の異常活性化が関与する疾患または障害の処置、軽減または予防のためのこのような化合物の使用方法を提供する。
Description
発明の分野
本発明は、PDGFRおよび/またはc−kitキナーゼ群の阻害剤およびこのような化合物の使用方法に関する。
本発明は、PDGFRおよび/またはc−kitキナーゼ群の阻害剤およびこのような化合物の使用方法に関する。
発明の背景
タンパク質キナーゼ群(PK)は、高度に保存された構造および触媒機能を有する、構造的に関連するホスホリルトランスフェラーゼ群の大きな一団である。タンパク質キナーゼ群は、シグナル伝達経路の酵素要素であり、これは末端ホスフェートのATPからタンパク質のチロシン、セリンおよび/またはスレオニン残基のヒドロキシ基への伝達を触媒し、従ってリン酸化する基質によりタンパク質チロシンキナーゼ群(PTK)およびタンパク質セリン/スレオニンキナーゼ群のファミリーに分類されている。
タンパク質キナーゼ群(PK)は、高度に保存された構造および触媒機能を有する、構造的に関連するホスホリルトランスフェラーゼ群の大きな一団である。タンパク質キナーゼ群は、シグナル伝達経路の酵素要素であり、これは末端ホスフェートのATPからタンパク質のチロシン、セリンおよび/またはスレオニン残基のヒドロキシ基への伝達を触媒し、従ってリン酸化する基質によりタンパク質チロシンキナーゼ群(PTK)およびタンパク質セリン/スレオニンキナーゼ群のファミリーに分類されている。
タンパク質キナーゼ群は細胞増殖および分化の制御に重要な役割を有し、多種多様な細胞シグナル伝達過程の制御を担い、ここで、タンパク質キナーゼ群は増殖因子およびサイトカイン類の産生を誘導する細胞シグナルのキー・メディエーターである。正常または変異体タンパク質キナーゼ群の過発現または不適切な発現は、アルツハイマーのような中枢神経系障害、関節炎のような炎症性障害、骨粗鬆症のような骨疾患、糖尿病のような代謝障害、血管形成のような血管増殖性障害、リウマチ性関節炎のような自己免疫性疾患、眼疾患、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、癌、血栓症、乾癬、再狭窄、統合失調症、痛覚異常、移植片拒絶ならびにウイルスおよび真菌感染症のような感染症を含む多くの疾患および障害の発症において顕著な役割を演ずる。
発明の要約
ここに提供されるのは、c−kitキナーゼの阻害剤またはc−kitとPDGFR(PDGFRαおよびPDGFRβ)キナーゼ群の阻害剤である、化合物およびその薬学的に許容される塩類、薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、N−オキシド誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物である。
ここに提供されるのは、c−kitキナーゼの阻害剤またはc−kitとPDGFR(PDGFRαおよびPDGFRβ)キナーゼ群の阻害剤である、化合物およびその薬学的に許容される塩類、薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、N−オキシド誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物である。
ここで提供される一つの面において、このような化合物およびその薬学的に許容される塩類、薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、N−オキシド誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物は式(I)または式(II):
〔式中、
mは1であり、かつR20はH、ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、重水素、重水素化C1−C6アルキル、−CN、−(CR9 2)nOR4、−C(O)R4、−(CR9 2)nC(=O)OR4、R10、−(CR9 2)nR10、−((CR9 2)nO)tR4、−(CR9 2)nO(CR9 2)nR7、−(CR9 2)nC(=O)R4、−C(=O)N(R4)2、−OR4および−(CR9 2)nCNから選択されるか;
またはmは4であり、かつR20は重水素であり;
R1はC1−C6アルキルおよびハロから選択され;
各R11はH、ハロおよびC1−C6アルキルから独立して選択され;
L1は結合、−NH−または−C(O)NH−であり;
L2は−(CR9 2)n−、−CHR6−、−(CR9 2)nO−、−NH−、−(CR9 2)nC(=O)−、−C(=O)O(CR9 2)n−、−(CR9 2)nOC(=O)NR4−、−(CR9 2)nNR4C(=O)(CR9 2)n−、−(CR9 2)nNR4C(=O)−または−(CR9 2)nNR4C(=O)O−であり;
R2はR3またはL2R3であり;
R3は非置換フェニル、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する非置換5員ヘテロアリール、2,3−ジヒドロベンゾフラン、置換フェニル、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換5員ヘテロアリールおよびN、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリールから選択され、ここで、R3の該置換フェニルおよび置換ヘテロアリールはC1−C6アルキル、ハロ、−CN、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、−OR4、−C(=O)OR4、−C(=O)R4、−C(=O)R7、−C(=O)OR5、−(CR9 2)nOR4、−O(CR9 2)nOR4、−C(=O)O(CR9 2)nOR4、−N(R4)2、−C(=O)NR4 2、−NR4C(=O)OR4、−NR4C(=O)(CR9 2)nOR4、−NR4(CR9 2)nOR4、−NR4S(=O)2R4、−N(C(=O)OR4)2、R8、−(CR9 2)nR8、重水素化C1−C6アルコキシ、−S(=O)2R4、−S(=O)2R7、−S(=O)2R8、−S(=O)2N(R4)2、−S(=O)2NHC(=O)OR4および−S(=O)2(CR9 2)nC(=O)OR4から独立して選択される1〜4個の基で置換されており;
各R4はHおよびC1−C6アルキルから独立して選択され;
R5は非置換C3−C8シクロアルキル、NまたはOから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロシクロアルキルまたはC1−C6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているC3−C8シクロアルキルであり;
各R6−NHC(O)OR4、−OR4および−(CR9 2)nOR4から独立して選択され;
各R7はC1−C6ハロアルキルであり;
R8は非置換フェニル、N、OまたはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する非置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C8シクロアルキル、N、OまたはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、置換フェニル、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、置換C3−C8シクロアルキル、テトラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]ピラジン−3(5H)−オン、オキサゾリジン−2−オン、ピロリジノンおよびピロリジン−2−オンから選択され、
ここで、R8の該置換フェニル、該N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、該Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、置換C3−C8シクロアルキルおよび置換4〜6員ヘテロシクロアルキルはC1−C6アルキル、−(C(R9)2)nOR4、−(C(R9)2)nR5、−(C(R9)2)nC(O)OR4、−C(O)OR4および−S(O)2R4から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
各R9はHおよびC1−C6アルキルから独立して選択され;
R10は非置換フェニル、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する非置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C8シクロアルキル、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、置換フェニル、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、置換C3−C8シクロアルキル、オキサゾリジン−2−オン、ピロリジノンおよびピロリジン−2−オンから選択され、
ここで、R8の該置換フェニル、該N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、該Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、置換C3−C8シクロアルキルおよび置換4〜6員ヘテロシクロアルキルはC1−C6アルキル、−(C(R9)2)nOR4、−(C(R9)2)nR5、−(C(R9)2)nC(O)OR4および−S(O)2R4から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
tは1、2または3であり、
各nは1、2、3および4から独立して選択される。〕
で表される構造を有する。
mは1であり、かつR20はH、ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、重水素、重水素化C1−C6アルキル、−CN、−(CR9 2)nOR4、−C(O)R4、−(CR9 2)nC(=O)OR4、R10、−(CR9 2)nR10、−((CR9 2)nO)tR4、−(CR9 2)nO(CR9 2)nR7、−(CR9 2)nC(=O)R4、−C(=O)N(R4)2、−OR4および−(CR9 2)nCNから選択されるか;
またはmは4であり、かつR20は重水素であり;
R1はC1−C6アルキルおよびハロから選択され;
各R11はH、ハロおよびC1−C6アルキルから独立して選択され;
L1は結合、−NH−または−C(O)NH−であり;
L2は−(CR9 2)n−、−CHR6−、−(CR9 2)nO−、−NH−、−(CR9 2)nC(=O)−、−C(=O)O(CR9 2)n−、−(CR9 2)nOC(=O)NR4−、−(CR9 2)nNR4C(=O)(CR9 2)n−、−(CR9 2)nNR4C(=O)−または−(CR9 2)nNR4C(=O)O−であり;
R2はR3またはL2R3であり;
R3は非置換フェニル、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する非置換5員ヘテロアリール、2,3−ジヒドロベンゾフラン、置換フェニル、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換5員ヘテロアリールおよびN、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリールから選択され、ここで、R3の該置換フェニルおよび置換ヘテロアリールはC1−C6アルキル、ハロ、−CN、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、−OR4、−C(=O)OR4、−C(=O)R4、−C(=O)R7、−C(=O)OR5、−(CR9 2)nOR4、−O(CR9 2)nOR4、−C(=O)O(CR9 2)nOR4、−N(R4)2、−C(=O)NR4 2、−NR4C(=O)OR4、−NR4C(=O)(CR9 2)nOR4、−NR4(CR9 2)nOR4、−NR4S(=O)2R4、−N(C(=O)OR4)2、R8、−(CR9 2)nR8、重水素化C1−C6アルコキシ、−S(=O)2R4、−S(=O)2R7、−S(=O)2R8、−S(=O)2N(R4)2、−S(=O)2NHC(=O)OR4および−S(=O)2(CR9 2)nC(=O)OR4から独立して選択される1〜4個の基で置換されており;
各R4はHおよびC1−C6アルキルから独立して選択され;
R5は非置換C3−C8シクロアルキル、NまたはOから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロシクロアルキルまたはC1−C6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているC3−C8シクロアルキルであり;
各R6−NHC(O)OR4、−OR4および−(CR9 2)nOR4から独立して選択され;
各R7はC1−C6ハロアルキルであり;
R8は非置換フェニル、N、OまたはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する非置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C8シクロアルキル、N、OまたはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、置換フェニル、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、置換C3−C8シクロアルキル、テトラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]ピラジン−3(5H)−オン、オキサゾリジン−2−オン、ピロリジノンおよびピロリジン−2−オンから選択され、
ここで、R8の該置換フェニル、該N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、該Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、置換C3−C8シクロアルキルおよび置換4〜6員ヘテロシクロアルキルはC1−C6アルキル、−(C(R9)2)nOR4、−(C(R9)2)nR5、−(C(R9)2)nC(O)OR4、−C(O)OR4および−S(O)2R4から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
各R9はHおよびC1−C6アルキルから独立して選択され;
R10は非置換フェニル、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する非置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C8シクロアルキル、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、置換フェニル、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、置換C3−C8シクロアルキル、オキサゾリジン−2−オン、ピロリジノンおよびピロリジン−2−オンから選択され、
ここで、R8の該置換フェニル、該N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、該Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、置換C3−C8シクロアルキルおよび置換4〜6員ヘテロシクロアルキルはC1−C6アルキル、−(C(R9)2)nOR4、−(C(R9)2)nR5、−(C(R9)2)nC(O)OR4および−S(O)2R4から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
tは1、2または3であり、
各nは1、2、3および4から独立して選択される。〕
で表される構造を有する。
式(I)または式(II)の化合物のある態様において、
mは1であり、かつR20はH、−F、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、重水素、重水素化C1−C6アルキル、−CN、−(CR9 2)nOR4、−C(O)R4、−(CR9 2)nC(=O)OR4、R10、−(CR9 2)nR10、−((CR9 2)nO)tR4、−(CR9 2)nO(CR9 2)nR7、−(CR9 2)nC(=O)R4、−C(=O)N(R4)2、−OR4および−(CR9 2)nCNから選択されるか;
またはmは4であり、かつR20は重水素であり;
R1はC1−C6アルキルおよびハロから選択され;
各R11はH、ハロおよびC1−C6アルキルから独立して選択され;
L1は結合、−NH−または−C(O)NH−であり;
L2は−(CR9 2)n−、−CHR6−、−(CR9 2)nO−、−NH−、−(CR9 2)nC(=O)−、−C(=O)O(CR9 2)n−、−(CR9 2)nOC(=O)NR4−、−(CR9 2)nNR4C(=O)(CR9 2)n−、−(CR9 2)nNR4C(=O)−または−(CR9 2)nNR4C(=O)O−であり;
R2はR3またはL2R3であり;
R3は非置換フェニル、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する非置換5員ヘテロアリール、2,3−ジヒドロベンゾフラン、置換フェニル、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換5員ヘテロアリールおよびN、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリールから選択され、ここで、R3の該置換フェニルおよび置換ヘテロアリールはC1−C6アルキル、ハロ、−CN、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、−OR4、−C(=O)OR4、−C(=O)R4、−C(=O)R7、−C(=O)OR5、−(CR9 2)nOR4、−O(CR9 2)nOR4、−C(=O)O(CR9 2)nOR4、−N(R4)2、−C(=O)NR4 2、−NR4C(=O)OR4、−NR4C(=O)(CR9 2)nOR4、−NR4(CR9 2)nOR4、−NR4S(=O)2R4、−N(C(=O)OR4)2、R8、−(CR9 2)nR8、重水素化C1−C6アルコキシ、−S(=O)2R4、−S(=O)2R7、−S(=O)2R8、−S(=O)2N(R4)2、−S(=O)2NHC(=O)OR4および−S(=O)2(CR9 2)nC(=O)OR4から独立して選択される1〜4個の基で置換されており;
各R4はHおよびC1−C6アルキルから独立して選択され;
R5は非置換C3−C8シクロアルキル、NまたはOから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロシクロアルキルまたはC1−C6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているC3−C8シクロアルキルであり;
各R6−NHC(O)OR4、−OR4および−(CR9 2)nOR4から独立して選択され;
各R7はC1−C6ハロアルキルであり;
R8は非置換フェニル、N、OまたはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する非置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C8シクロアルキル、N、OまたはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、置換フェニル、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、置換C3−C8シクロアルキル、テトラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]ピラジン−3(5H)−オン、オキサゾリジン−2−オン、ピロリジノンおよびピロリジン−2−オンから選択され、
ここで、R8の該置換フェニル、該N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、該Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、置換C3−C8シクロアルキルおよび置換4〜6員ヘテロシクロアルキルはC1−C6アルキル、−(C(R9)2)nOR4、−(C(R9)2)nR5、−(C(R9)2)nC(O)OR4、−C(O)OR4および−S(O)2R4から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
各R9はHおよびC1−C6アルキルから独立して選択され;
R10は非置換フェニル、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する非置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C8シクロアルキル、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、置換フェニル、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、置換C3−C8シクロアルキル、オキサゾリジン−2−オン、ピロリジノンおよびピロリジン−2−オンから選択され、
ここで、R8の該置換フェニル、該N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、該Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、置換C3−C8シクロアルキルおよび置換4〜6員ヘテロシクロアルキルはC1−C6アルキル、−(C(R9)2)nOR4、−(C(R9)2)nR5、−(C(R9)2)nC(O)OR4および−S(O)2R4から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
tは1、2または3であり、
各nは1、2、3および4から独立して選択される。
mは1であり、かつR20はH、−F、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、重水素、重水素化C1−C6アルキル、−CN、−(CR9 2)nOR4、−C(O)R4、−(CR9 2)nC(=O)OR4、R10、−(CR9 2)nR10、−((CR9 2)nO)tR4、−(CR9 2)nO(CR9 2)nR7、−(CR9 2)nC(=O)R4、−C(=O)N(R4)2、−OR4および−(CR9 2)nCNから選択されるか;
またはmは4であり、かつR20は重水素であり;
R1はC1−C6アルキルおよびハロから選択され;
各R11はH、ハロおよびC1−C6アルキルから独立して選択され;
L1は結合、−NH−または−C(O)NH−であり;
L2は−(CR9 2)n−、−CHR6−、−(CR9 2)nO−、−NH−、−(CR9 2)nC(=O)−、−C(=O)O(CR9 2)n−、−(CR9 2)nOC(=O)NR4−、−(CR9 2)nNR4C(=O)(CR9 2)n−、−(CR9 2)nNR4C(=O)−または−(CR9 2)nNR4C(=O)O−であり;
R2はR3またはL2R3であり;
R3は非置換フェニル、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する非置換5員ヘテロアリール、2,3−ジヒドロベンゾフラン、置換フェニル、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換5員ヘテロアリールおよびN、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリールから選択され、ここで、R3の該置換フェニルおよび置換ヘテロアリールはC1−C6アルキル、ハロ、−CN、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、−OR4、−C(=O)OR4、−C(=O)R4、−C(=O)R7、−C(=O)OR5、−(CR9 2)nOR4、−O(CR9 2)nOR4、−C(=O)O(CR9 2)nOR4、−N(R4)2、−C(=O)NR4 2、−NR4C(=O)OR4、−NR4C(=O)(CR9 2)nOR4、−NR4(CR9 2)nOR4、−NR4S(=O)2R4、−N(C(=O)OR4)2、R8、−(CR9 2)nR8、重水素化C1−C6アルコキシ、−S(=O)2R4、−S(=O)2R7、−S(=O)2R8、−S(=O)2N(R4)2、−S(=O)2NHC(=O)OR4および−S(=O)2(CR9 2)nC(=O)OR4から独立して選択される1〜4個の基で置換されており;
各R4はHおよびC1−C6アルキルから独立して選択され;
R5は非置換C3−C8シクロアルキル、NまたはOから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロシクロアルキルまたはC1−C6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているC3−C8シクロアルキルであり;
各R6−NHC(O)OR4、−OR4および−(CR9 2)nOR4から独立して選択され;
各R7はC1−C6ハロアルキルであり;
R8は非置換フェニル、N、OまたはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する非置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C8シクロアルキル、N、OまたはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、置換フェニル、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、置換C3−C8シクロアルキル、テトラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]ピラジン−3(5H)−オン、オキサゾリジン−2−オン、ピロリジノンおよびピロリジン−2−オンから選択され、
ここで、R8の該置換フェニル、該N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、該Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、置換C3−C8シクロアルキルおよび置換4〜6員ヘテロシクロアルキルはC1−C6アルキル、−(C(R9)2)nOR4、−(C(R9)2)nR5、−(C(R9)2)nC(O)OR4、−C(O)OR4および−S(O)2R4から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
各R9はHおよびC1−C6アルキルから独立して選択され;
R10は非置換フェニル、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する非置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C8シクロアルキル、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、置換フェニル、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、置換C3−C8シクロアルキル、オキサゾリジン−2−オン、ピロリジノンおよびピロリジン−2−オンから選択され、
ここで、R8の該置換フェニル、該N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、該Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、置換C3−C8シクロアルキルおよび置換4〜6員ヘテロシクロアルキルはC1−C6アルキル、−(C(R9)2)nOR4、−(C(R9)2)nR5、−(C(R9)2)nC(O)OR4および−S(O)2R4から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
tは1、2または3であり、
各nは1、2、3および4から独立して選択される。
式(I)または式(II)の化合物およびその薬学的に許容される塩類、薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、N−オキシド誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物のある態様において、該式(I)または式(II)の化合物は式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)または式(IIf)
〔式中、
mは1であり、かつR20はH、ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、重水素、重水素化C1−C6アルキル、−CN、−(CR9 2)nOR4、−C(O)R4、−(CR9 2)nC(=O)OR4、R10、−(CR9 2)nR10、−((CR9 2)nO)tR4、−(CR9 2)nO(CR9 2)nR7、−(CR9 2)nC(=O)R4、−C(=O)N(R4)2、−OR4および−(CR9 2)nCNから選択されるか;
またはmは4であり、かつR20は重水素であり;
R1はC1−C6アルキルおよびハロから選択され;
各R11はH、ハロおよびC1−C6アルキルから独立して選択され;
L2は−(CR9 2)n−、−CHR6−、−(CR9 2)nO−、−NH−、−(CR9 2)nC(=O)−、−C(=O)O(CR9 2)n−、−(CR9 2)nOC(=O)NR4−、−(CR9 2)nNR4C(=O)(CR9 2)n−、−(CR9 2)nNR4C(=O)−または−(CR9 2)nNR4C(=O)O−であり;
R2はR3またはL2R3であり;
R3は非置換フェニル、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する非置換5員ヘテロアリール、2,3−ジヒドロベンゾフラン、置換フェニル、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換5員ヘテロアリールおよびN、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリールから選択され、ここで、R3の該置換フェニルおよび置換ヘテロアリールはC1−C6アルキル、ハロ、−CN、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、−OR4、−C(=O)OR4、−C(=O)R4、−C(=O)R7、−C(=O)OR5、−(CR9 2)nOR4、−O(CR9 2)nOR4、−C(=O)O(CR9 2)nOR4、−N(R4)2、−C(=O)NR4 2、−NR4C(=O)OR4、−NR4C(=O)(CR9 2)nOR4、−NR4(CR9 2)nOR4、−NR4S(=O)2R4、−N(C(=O)OR4)2、R8、−(CR9 2)nR8、重水素化C1−C6アルコキシ、−S(=O)2R4、−S(=O)2R7、−S(=O)2R8、−S(=O)2N(R4)2、−S(=O)2NHC(=O)OR4および−S(=O)2(CR9 2)nC(=O)OR4から独立して選択される1〜4個の基で置換されており;
各R4はHおよびC1−C6アルキルから独立して選択され;
R5は非置換C3−C8シクロアルキル、NまたはOから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロシクロアルキルまたはC1−C6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているC3−C8シクロアルキルであり;
各R6−NHC(O)OR4、−OR4および−(CR9 2)nOR4から独立して選択され;
各R7はC1−C6ハロアルキルであり;
R8は非置換フェニル、N、OまたはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する非置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C8シクロアルキル、N、OまたはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、置換フェニル、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、置換C3−C8シクロアルキル、テトラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]ピラジン−3(5H)−オン、オキサゾリジン−2−オン、ピロリジノンおよびピロリジン−2−オンから選択され、
ここで、R8の該置換フェニル、該N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、該Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、置換C3−C8シクロアルキルおよび置換4〜6員ヘテロシクロアルキルはC1−C6アルキル、−(C(R9)2)nOR4、−(C(R9)2)nR5、−(C(R9)2)nC(O)OR4、−C(O)OR4および−S(O)2R4から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
各R9はHおよびC1−C6アルキルから独立して選択され;
R10は非置換フェニル、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する非置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C8シクロアルキル、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、置換フェニル、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、置換C3−C8シクロアルキル、オキサゾリジン−2−オン、ピロリジノンおよびピロリジン−2−オンから選択され、
ここで、R8の該置換フェニル、該N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、該Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、置換C3−C8シクロアルキルおよび置換4〜6員ヘテロシクロアルキルはC1−C6アルキル、−(C(R9)2)nOR4、−(C(R9)2)nR5、−(C(R9)2)nC(O)OR4および−S(O)2R4から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
tは1、2または3であり、
各nは1、2、3および4から独立して選択される。〕
の構造を有する化合物である。
mは1であり、かつR20はH、ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、重水素、重水素化C1−C6アルキル、−CN、−(CR9 2)nOR4、−C(O)R4、−(CR9 2)nC(=O)OR4、R10、−(CR9 2)nR10、−((CR9 2)nO)tR4、−(CR9 2)nO(CR9 2)nR7、−(CR9 2)nC(=O)R4、−C(=O)N(R4)2、−OR4および−(CR9 2)nCNから選択されるか;
またはmは4であり、かつR20は重水素であり;
R1はC1−C6アルキルおよびハロから選択され;
各R11はH、ハロおよびC1−C6アルキルから独立して選択され;
L2は−(CR9 2)n−、−CHR6−、−(CR9 2)nO−、−NH−、−(CR9 2)nC(=O)−、−C(=O)O(CR9 2)n−、−(CR9 2)nOC(=O)NR4−、−(CR9 2)nNR4C(=O)(CR9 2)n−、−(CR9 2)nNR4C(=O)−または−(CR9 2)nNR4C(=O)O−であり;
R2はR3またはL2R3であり;
R3は非置換フェニル、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する非置換5員ヘテロアリール、2,3−ジヒドロベンゾフラン、置換フェニル、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換5員ヘテロアリールおよびN、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリールから選択され、ここで、R3の該置換フェニルおよび置換ヘテロアリールはC1−C6アルキル、ハロ、−CN、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、−OR4、−C(=O)OR4、−C(=O)R4、−C(=O)R7、−C(=O)OR5、−(CR9 2)nOR4、−O(CR9 2)nOR4、−C(=O)O(CR9 2)nOR4、−N(R4)2、−C(=O)NR4 2、−NR4C(=O)OR4、−NR4C(=O)(CR9 2)nOR4、−NR4(CR9 2)nOR4、−NR4S(=O)2R4、−N(C(=O)OR4)2、R8、−(CR9 2)nR8、重水素化C1−C6アルコキシ、−S(=O)2R4、−S(=O)2R7、−S(=O)2R8、−S(=O)2N(R4)2、−S(=O)2NHC(=O)OR4および−S(=O)2(CR9 2)nC(=O)OR4から独立して選択される1〜4個の基で置換されており;
各R4はHおよびC1−C6アルキルから独立して選択され;
R5は非置換C3−C8シクロアルキル、NまたはOから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロシクロアルキルまたはC1−C6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているC3−C8シクロアルキルであり;
各R6−NHC(O)OR4、−OR4および−(CR9 2)nOR4から独立して選択され;
各R7はC1−C6ハロアルキルであり;
R8は非置換フェニル、N、OまたはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する非置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C8シクロアルキル、N、OまたはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、置換フェニル、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、置換C3−C8シクロアルキル、テトラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]ピラジン−3(5H)−オン、オキサゾリジン−2−オン、ピロリジノンおよびピロリジン−2−オンから選択され、
ここで、R8の該置換フェニル、該N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、該Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、置換C3−C8シクロアルキルおよび置換4〜6員ヘテロシクロアルキルはC1−C6アルキル、−(C(R9)2)nOR4、−(C(R9)2)nR5、−(C(R9)2)nC(O)OR4、−C(O)OR4および−S(O)2R4から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
各R9はHおよびC1−C6アルキルから独立して選択され;
R10は非置換フェニル、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する非置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C8シクロアルキル、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、置換フェニル、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、置換C3−C8シクロアルキル、オキサゾリジン−2−オン、ピロリジノンおよびピロリジン−2−オンから選択され、
ここで、R8の該置換フェニル、該N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、該Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、置換C3−C8シクロアルキルおよび置換4〜6員ヘテロシクロアルキルはC1−C6アルキル、−(C(R9)2)nOR4、−(C(R9)2)nR5、−(C(R9)2)nC(O)OR4および−S(O)2R4から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
tは1、2または3であり、
各nは1、2、3および4から独立して選択される。〕
の構造を有する化合物である。
式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)または式(IIf)の化合物のある態様において、
mは1であり、かつR20はH、−F、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、重水素、重水素化C1−C6アルキル、−CN、−(CR9 2)nOR4、−C(O)R4、−(CR9 2)nC(=O)OR4、R10、−(CR9 2)nR10、−((CR9 2)nO)tR4、−(CR9 2)nO(CR9 2)nR7、−(CR9 2)nC(=O)R4、−C(=O)N(R4)2、−OR4および−(CR9 2)nCNから選択されるか;
またはmは4であり、かつR20は重水素であり;
R1はC1−C6アルキルおよびハロから選択され;
各R11はH、ハロおよびC1−C6アルキルから独立して選択され;
L2は−(CR9 2)n−、−CHR6−、−(CR9 2)nO−、−NH−、−(CR9 2)nC(=O)−、−C(=O)O(CR9 2)n−、−(CR9 2)nOC(=O)NR4−、−(CR9 2)nNR4C(=O)(CR9 2)n−、−(CR9 2)nNR4C(=O)−または−(CR9 2)nNR4C(=O)O−であり;
R2はR3またはL2R3であり;
R3は非置換フェニル、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する非置換5員ヘテロアリール、2,3−ジヒドロベンゾフラン、置換フェニル、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換5員ヘテロアリールおよびN、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリールから選択され、ここで、R3の該置換フェニルおよび置換ヘテロアリールはC1−C6アルキル、ハロ、−CN、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、−OR4、−C(=O)OR4、−C(=O)R4、−C(=O)R7、−C(=O)OR5、−(CR9 2)nOR4、−O(CR9 2)nOR4、−C(=O)O(CR9 2)nOR4、−N(R4)2、−C(=O)NR4 2、−NR4C(=O)OR4、−NR4C(=O)(CR9 2)nOR4、−NR4(CR9 2)nOR4、−NR4S(=O)2R4、−N(C(=O)OR4)2、R8、−(CR9 2)nR8、重水素化C1−C6アルコキシ、−S(=O)2R4、−S(=O)2R7、−S(=O)2R8、−S(=O)2N(R4)2、−S(=O)2NHC(=O)OR4および−S(=O)2(CR9 2)nC(=O)OR4から独立して選択される1〜4個の基で置換されており;
各R4はHおよびC1−C6アルキルから独立して選択され;
R5は非置換C3−C8シクロアルキル、NまたはOから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロシクロアルキルまたはC1−C6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているC3−C8シクロアルキルであり;
各R6−NHC(O)OR4、−OR4および−(CR9 2)nOR4から独立して選択され;
各R7はC1−C6ハロアルキルであり;
R8は非置換フェニル、N、OまたはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する非置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C8シクロアルキル、N、OまたはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、置換フェニル、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、置換C3−C8シクロアルキル、テトラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]ピラジン−3(5H)−オン、オキサゾリジン−2−オン、ピロリジノンおよびピロリジン−2−オンから選択され、
ここで、R8の該置換フェニル、該N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、該Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、置換C3−C8シクロアルキルおよび置換4〜6員ヘテロシクロアルキルはC1−C6アルキル、−(C(R9)2)nOR4、−(C(R9)2)nR5、−(C(R9)2)nC(O)OR4、−C(O)OR4および−S(O)2R4から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
各R9はHおよびC1−C6アルキルから独立して選択され;
R10は非置換フェニル、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する非置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C8シクロアルキル、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、置換フェニル、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、置換C3−C8シクロアルキル、オキサゾリジン−2−オン、ピロリジノンおよびピロリジン−2−オンから選択され、
ここで、R8の該置換フェニル、該N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、該Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、置換C3−C8シクロアルキルおよび置換4〜6員ヘテロシクロアルキルはC1−C6アルキル、−(C(R9)2)nOR4、−(C(R9)2)nR5、−(C(R9)2)nC(O)OR4および−S(O)2R4から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
tは1、2または3であり、
各nは1、2、3および4から独立して選択される。
mは1であり、かつR20はH、−F、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、重水素、重水素化C1−C6アルキル、−CN、−(CR9 2)nOR4、−C(O)R4、−(CR9 2)nC(=O)OR4、R10、−(CR9 2)nR10、−((CR9 2)nO)tR4、−(CR9 2)nO(CR9 2)nR7、−(CR9 2)nC(=O)R4、−C(=O)N(R4)2、−OR4および−(CR9 2)nCNから選択されるか;
またはmは4であり、かつR20は重水素であり;
R1はC1−C6アルキルおよびハロから選択され;
各R11はH、ハロおよびC1−C6アルキルから独立して選択され;
L2は−(CR9 2)n−、−CHR6−、−(CR9 2)nO−、−NH−、−(CR9 2)nC(=O)−、−C(=O)O(CR9 2)n−、−(CR9 2)nOC(=O)NR4−、−(CR9 2)nNR4C(=O)(CR9 2)n−、−(CR9 2)nNR4C(=O)−または−(CR9 2)nNR4C(=O)O−であり;
R2はR3またはL2R3であり;
R3は非置換フェニル、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する非置換5員ヘテロアリール、2,3−ジヒドロベンゾフラン、置換フェニル、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換5員ヘテロアリールおよびN、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリールから選択され、ここで、R3の該置換フェニルおよび置換ヘテロアリールはC1−C6アルキル、ハロ、−CN、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、−OR4、−C(=O)OR4、−C(=O)R4、−C(=O)R7、−C(=O)OR5、−(CR9 2)nOR4、−O(CR9 2)nOR4、−C(=O)O(CR9 2)nOR4、−N(R4)2、−C(=O)NR4 2、−NR4C(=O)OR4、−NR4C(=O)(CR9 2)nOR4、−NR4(CR9 2)nOR4、−NR4S(=O)2R4、−N(C(=O)OR4)2、R8、−(CR9 2)nR8、重水素化C1−C6アルコキシ、−S(=O)2R4、−S(=O)2R7、−S(=O)2R8、−S(=O)2N(R4)2、−S(=O)2NHC(=O)OR4および−S(=O)2(CR9 2)nC(=O)OR4から独立して選択される1〜4個の基で置換されており;
各R4はHおよびC1−C6アルキルから独立して選択され;
R5は非置換C3−C8シクロアルキル、NまたはOから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロシクロアルキルまたはC1−C6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているC3−C8シクロアルキルであり;
各R6−NHC(O)OR4、−OR4および−(CR9 2)nOR4から独立して選択され;
各R7はC1−C6ハロアルキルであり;
R8は非置換フェニル、N、OまたはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する非置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C8シクロアルキル、N、OまたはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、置換フェニル、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、置換C3−C8シクロアルキル、テトラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]ピラジン−3(5H)−オン、オキサゾリジン−2−オン、ピロリジノンおよびピロリジン−2−オンから選択され、
ここで、R8の該置換フェニル、該N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、該Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、置換C3−C8シクロアルキルおよび置換4〜6員ヘテロシクロアルキルはC1−C6アルキル、−(C(R9)2)nOR4、−(C(R9)2)nR5、−(C(R9)2)nC(O)OR4、−C(O)OR4および−S(O)2R4から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
各R9はHおよびC1−C6アルキルから独立して選択され;
R10は非置換フェニル、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する非置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C8シクロアルキル、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、置換フェニル、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、置換C3−C8シクロアルキル、オキサゾリジン−2−オン、ピロリジノンおよびピロリジン−2−オンから選択され、
ここで、R8の該置換フェニル、該N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、該Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、置換C3−C8シクロアルキルおよび置換4〜6員ヘテロシクロアルキルはC1−C6アルキル、−(C(R9)2)nOR4、−(C(R9)2)nR5、−(C(R9)2)nC(O)OR4および−S(O)2R4から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
tは1、2または3であり、
各nは1、2、3および4から独立して選択される。
式(I)または式(II)の化合物およびその薬学的に許容される塩類、薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、N−オキシド誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物のある態様において、該式(I)または式(II)の化合物は
式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)または式(IIb)
〔式中、
mは1であり、かつR20はH、ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、重水素、重水素化C1−C6アルキル、−CN、−(CR9 2)nOR4、−C(O)R4、−(CR9 2)nC(=O)OR4、R10、−(CR9 2)nR10、−((CR9 2)nO)tR4、−(CR9 2)nO(CR9 2)nR7、−(CR9 2)nC(=O)R4、−C(=O)N(R4)2、−OR4および−(CR9 2)nCNから選択されるか;
またはmは4であり、かつR20は重水素であり;
R1はC1−C6アルキルおよびハロから選択され;
各R11はH、ハロおよびC1−C6アルキルから独立して選択され;
L2は−(CR9 2)n−、−CHR6−、−(CR9 2)nO−、−NH−、−(CR9 2)nC(=O)−、−C(=O)O(CR9 2)n−、−(CR9 2)nOC(=O)NR4−、−(CR9 2)nNR4C(=O)(CR9 2)n−、−(CR9 2)nNR4C(=O)−または−(CR9 2)nNR4C(=O)O−であり;
R2はR3またはL2R3であり;
R3は非置換フェニル、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する非置換5員ヘテロアリール、2,3−ジヒドロベンゾフラン、置換フェニル、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換5員ヘテロアリールおよびN、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリールから選択され、ここで、R3の該置換フェニルおよび置換ヘテロアリールはC1−C6アルキル、ハロ、−CN、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、−OR4、−C(=O)OR4、−C(=O)R4、−C(=O)R7、−C(=O)OR5、−(CR9 2)nOR4、−O(CR9 2)nOR4、−C(=O)O(CR9 2)nOR4、−N(R4)2、−C(=O)NR4 2、−NR4C(=O)OR4、−NR4C(=O)(CR9 2)nOR4、−NR4(CR9 2)nOR4、−NR4S(=O)2R4、−N(C(=O)OR4)2、R8、−(CR9 2)nR8、重水素化C1−C6アルコキシ、−S(=O)2R4、−S(=O)2R7、−S(=O)2R8、−S(=O)2N(R4)2、−S(=O)2NHC(=O)OR4および−S(=O)2(CR9 2)nC(=O)OR4から独立して選択される1〜4個の基で置換されており;
各R4はHおよびC1−C6アルキルから独立して選択され;
R5は非置換C3−C8シクロアルキル、NまたはOから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロシクロアルキルまたはC1−C6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているC3−C8シクロアルキルであり;
各R6−NHC(O)OR4、−OR4および−(CR9 2)nOR4から独立して選択され;
各R7はC1−C6ハロアルキルであり;
R8は非置換フェニル、N、OまたはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する非置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C8シクロアルキル、N、OまたはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、置換フェニル、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、置換C3−C8シクロアルキル、テトラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]ピラジン−3(5H)−オン、オキサゾリジン−2−オン、ピロリジノンおよびピロリジン−2−オンから選択され、
ここで、R8の該置換フェニル、該N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、該Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、置換C3−C8シクロアルキルおよび置換4〜6員ヘテロシクロアルキルはC1−C6アルキル、−(C(R9)2)nOR4、−(C(R9)2)nR5、−(C(R9)2)nC(O)OR4、−C(O)OR4および−S(O)2R4から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
各R9はHおよびC1−C6アルキルから独立して選択され;
R10は非置換フェニル、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する非置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C8シクロアルキル、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、置換フェニル、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、置換C3−C8シクロアルキル、オキサゾリジン−2−オン、ピロリジノンおよびピロリジン−2−オンから選択され、
ここで、R8の該置換フェニル、該N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、該Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、置換C3−C8シクロアルキルおよび置換4〜6員ヘテロシクロアルキルはC1−C6アルキル、−(C(R9)2)nOR4、−(C(R9)2)nR5、−(C(R9)2)nC(O)OR4および−S(O)2R4から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
tは1、2または3であり、
各nは1、2、3および4から独立して選択される。〕
の構造を有する。
式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)または式(IIb)
mは1であり、かつR20はH、ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、重水素、重水素化C1−C6アルキル、−CN、−(CR9 2)nOR4、−C(O)R4、−(CR9 2)nC(=O)OR4、R10、−(CR9 2)nR10、−((CR9 2)nO)tR4、−(CR9 2)nO(CR9 2)nR7、−(CR9 2)nC(=O)R4、−C(=O)N(R4)2、−OR4および−(CR9 2)nCNから選択されるか;
またはmは4であり、かつR20は重水素であり;
R1はC1−C6アルキルおよびハロから選択され;
各R11はH、ハロおよびC1−C6アルキルから独立して選択され;
L2は−(CR9 2)n−、−CHR6−、−(CR9 2)nO−、−NH−、−(CR9 2)nC(=O)−、−C(=O)O(CR9 2)n−、−(CR9 2)nOC(=O)NR4−、−(CR9 2)nNR4C(=O)(CR9 2)n−、−(CR9 2)nNR4C(=O)−または−(CR9 2)nNR4C(=O)O−であり;
R2はR3またはL2R3であり;
R3は非置換フェニル、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する非置換5員ヘテロアリール、2,3−ジヒドロベンゾフラン、置換フェニル、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換5員ヘテロアリールおよびN、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリールから選択され、ここで、R3の該置換フェニルおよび置換ヘテロアリールはC1−C6アルキル、ハロ、−CN、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、−OR4、−C(=O)OR4、−C(=O)R4、−C(=O)R7、−C(=O)OR5、−(CR9 2)nOR4、−O(CR9 2)nOR4、−C(=O)O(CR9 2)nOR4、−N(R4)2、−C(=O)NR4 2、−NR4C(=O)OR4、−NR4C(=O)(CR9 2)nOR4、−NR4(CR9 2)nOR4、−NR4S(=O)2R4、−N(C(=O)OR4)2、R8、−(CR9 2)nR8、重水素化C1−C6アルコキシ、−S(=O)2R4、−S(=O)2R7、−S(=O)2R8、−S(=O)2N(R4)2、−S(=O)2NHC(=O)OR4および−S(=O)2(CR9 2)nC(=O)OR4から独立して選択される1〜4個の基で置換されており;
各R4はHおよびC1−C6アルキルから独立して選択され;
R5は非置換C3−C8シクロアルキル、NまたはOから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロシクロアルキルまたはC1−C6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているC3−C8シクロアルキルであり;
各R6−NHC(O)OR4、−OR4および−(CR9 2)nOR4から独立して選択され;
各R7はC1−C6ハロアルキルであり;
R8は非置換フェニル、N、OまたはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する非置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C8シクロアルキル、N、OまたはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、置換フェニル、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、置換C3−C8シクロアルキル、テトラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]ピラジン−3(5H)−オン、オキサゾリジン−2−オン、ピロリジノンおよびピロリジン−2−オンから選択され、
ここで、R8の該置換フェニル、該N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、該Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、置換C3−C8シクロアルキルおよび置換4〜6員ヘテロシクロアルキルはC1−C6アルキル、−(C(R9)2)nOR4、−(C(R9)2)nR5、−(C(R9)2)nC(O)OR4、−C(O)OR4および−S(O)2R4から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
各R9はHおよびC1−C6アルキルから独立して選択され;
R10は非置換フェニル、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する非置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C8シクロアルキル、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、置換フェニル、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、置換C3−C8シクロアルキル、オキサゾリジン−2−オン、ピロリジノンおよびピロリジン−2−オンから選択され、
ここで、R8の該置換フェニル、該N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、該Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、置換C3−C8シクロアルキルおよび置換4〜6員ヘテロシクロアルキルはC1−C6アルキル、−(C(R9)2)nOR4、−(C(R9)2)nR5、−(C(R9)2)nC(O)OR4および−S(O)2R4から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
tは1、2または3であり、
各nは1、2、3および4から独立して選択される。〕
の構造を有する。
式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)または式(IIb)の化合物のある態様において、
mは1であり、かつR20はH、−F、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、重水素、重水素化C1−C6アルキル、−CN、−(CR9 2)nOR4、−C(O)R4、−(CR9 2)nC(=O)OR4、R10、−(CR9 2)nR10、−((CR9 2)nO)tR4、−(CR9 2)nO(CR9 2)nR7、−(CR9 2)nC(=O)R4、−C(=O)N(R4)2、−OR4および−(CR9 2)nCNから選択されるか;
またはmは4であり、かつR20は重水素であり;
R1はC1−C6アルキルおよびハロから選択され;
各R11はH、ハロおよびC1−C6アルキルから独立して選択され;
L2は−(CR9 2)n−、−CHR6−、−(CR9 2)nO−、−NH−、−(CR9 2)nC(=O)−、−C(=O)O(CR9 2)n−、−(CR9 2)nOC(=O)NR4−、−(CR9 2)nNR4C(=O)(CR9 2)n−、−(CR9 2)nNR4C(=O)−または−(CR9 2)nNR4C(=O)O−であり;
R2はR3またはL2R3であり;
R3は非置換フェニル、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する非置換5員ヘテロアリール、2,3−ジヒドロベンゾフラン、置換フェニル、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換5員ヘテロアリールおよびN、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリールから選択され、ここで、R3の該置換フェニルおよび置換ヘテロアリールはC1−C6アルキル、ハロ、−CN、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、−OR4、−C(=O)OR4、−C(=O)R4、−C(=O)R7、−C(=O)OR5、−(CR9 2)nOR4、−O(CR9 2)nOR4、−C(=O)O(CR9 2)nOR4、−N(R4)2、−C(=O)NR4 2、−NR4C(=O)OR4、−NR4C(=O)(CR9 2)nOR4、−NR4(CR9 2)nOR4、−NR4S(=O)2R4、−N(C(=O)OR4)2、R8、−(CR9 2)nR8、重水素化C1−C6アルコキシ、−S(=O)2R4、−S(=O)2R7、−S(=O)2R8、−S(=O)2N(R4)2、−S(=O)2NHC(=O)OR4および−S(=O)2(CR9 2)nC(=O)OR4から独立して選択される1〜4個の基で置換されており;
各R4はHおよびC1−C6アルキルから独立して選択され;
R5は非置換C3−C8シクロアルキル、NまたはOから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロシクロアルキルまたはC1−C6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているC3−C8シクロアルキルであり;
各R6−NHC(O)OR4、−OR4および−(CR9 2)nOR4から独立して選択され;
各R7はC1−C6ハロアルキルであり;
R8は非置換フェニル、N、OまたはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する非置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C8シクロアルキル、N、OまたはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、置換フェニル、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、置換C3−C8シクロアルキル、テトラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]ピラジン−3(5H)−オン、オキサゾリジン−2−オン、ピロリジノンおよびピロリジン−2−オンから選択され、
ここで、R8の該置換フェニル、該N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、該Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、置換C3−C8シクロアルキルおよび置換4〜6員ヘテロシクロアルキルはC1−C6アルキル、−(C(R9)2)nOR4、−(C(R9)2)nR5、−(C(R9)2)nC(O)OR4、−C(O)OR4および−S(O)2R4から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
各R9はHおよびC1−C6アルキルから独立して選択され;
R10は非置換フェニル、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する非置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C8シクロアルキル、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、置換フェニル、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、置換C3−C8シクロアルキル、オキサゾリジン−2−オン、ピロリジノンおよびピロリジン−2−オンから選択され、
ここで、R8の該置換フェニル、該N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、該Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、置換C3−C8シクロアルキルおよび置換4〜6員ヘテロシクロアルキルはC1−C6アルキル、−(C(R9)2)nOR4、−(C(R9)2)nR5、−(C(R9)2)nC(O)OR4および−S(O)2R4から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
tは1、2または3であり、
各nは1、2、3および4から独立して選択される。
mは1であり、かつR20はH、−F、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、重水素、重水素化C1−C6アルキル、−CN、−(CR9 2)nOR4、−C(O)R4、−(CR9 2)nC(=O)OR4、R10、−(CR9 2)nR10、−((CR9 2)nO)tR4、−(CR9 2)nO(CR9 2)nR7、−(CR9 2)nC(=O)R4、−C(=O)N(R4)2、−OR4および−(CR9 2)nCNから選択されるか;
またはmは4であり、かつR20は重水素であり;
R1はC1−C6アルキルおよびハロから選択され;
各R11はH、ハロおよびC1−C6アルキルから独立して選択され;
L2は−(CR9 2)n−、−CHR6−、−(CR9 2)nO−、−NH−、−(CR9 2)nC(=O)−、−C(=O)O(CR9 2)n−、−(CR9 2)nOC(=O)NR4−、−(CR9 2)nNR4C(=O)(CR9 2)n−、−(CR9 2)nNR4C(=O)−または−(CR9 2)nNR4C(=O)O−であり;
R2はR3またはL2R3であり;
R3は非置換フェニル、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する非置換5員ヘテロアリール、2,3−ジヒドロベンゾフラン、置換フェニル、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換5員ヘテロアリールおよびN、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリールから選択され、ここで、R3の該置換フェニルおよび置換ヘテロアリールはC1−C6アルキル、ハロ、−CN、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、−OR4、−C(=O)OR4、−C(=O)R4、−C(=O)R7、−C(=O)OR5、−(CR9 2)nOR4、−O(CR9 2)nOR4、−C(=O)O(CR9 2)nOR4、−N(R4)2、−C(=O)NR4 2、−NR4C(=O)OR4、−NR4C(=O)(CR9 2)nOR4、−NR4(CR9 2)nOR4、−NR4S(=O)2R4、−N(C(=O)OR4)2、R8、−(CR9 2)nR8、重水素化C1−C6アルコキシ、−S(=O)2R4、−S(=O)2R7、−S(=O)2R8、−S(=O)2N(R4)2、−S(=O)2NHC(=O)OR4および−S(=O)2(CR9 2)nC(=O)OR4から独立して選択される1〜4個の基で置換されており;
各R4はHおよびC1−C6アルキルから独立して選択され;
R5は非置換C3−C8シクロアルキル、NまたはOから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロシクロアルキルまたはC1−C6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているC3−C8シクロアルキルであり;
各R6−NHC(O)OR4、−OR4および−(CR9 2)nOR4から独立して選択され;
各R7はC1−C6ハロアルキルであり;
R8は非置換フェニル、N、OまたはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する非置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C8シクロアルキル、N、OまたはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、置換フェニル、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、置換C3−C8シクロアルキル、テトラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]ピラジン−3(5H)−オン、オキサゾリジン−2−オン、ピロリジノンおよびピロリジン−2−オンから選択され、
ここで、R8の該置換フェニル、該N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、該Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、置換C3−C8シクロアルキルおよび置換4〜6員ヘテロシクロアルキルはC1−C6アルキル、−(C(R9)2)nOR4、−(C(R9)2)nR5、−(C(R9)2)nC(O)OR4、−C(O)OR4および−S(O)2R4から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
各R9はHおよびC1−C6アルキルから独立して選択され;
R10は非置換フェニル、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する非置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C8シクロアルキル、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、置換フェニル、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、置換C3−C8シクロアルキル、オキサゾリジン−2−オン、ピロリジノンおよびピロリジン−2−オンから選択され、
ここで、R8の該置換フェニル、該N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、該Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、置換C3−C8シクロアルキルおよび置換4〜6員ヘテロシクロアルキルはC1−C6アルキル、−(C(R9)2)nOR4、−(C(R9)2)nR5、−(C(R9)2)nC(O)OR4および−S(O)2R4から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
tは1、2または3であり、
各nは1、2、3および4から独立して選択される。
上記式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)または式(IIf)の化合物のいずれかのある態様において、R1は−CH3およびFから選択される。
上記式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)または式(IIf)の化合物のいずれかのある態様において、R1は−CH3である。
上記式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)または式(IIf)の化合物のいずれかのある態様において、各R11はH、Fおよび−CH3から独立して選択される。
上記式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)または式(IIf)の化合物のいずれかのある態様において、各R11はHである。
上記式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)または式(IIf)の化合物のいずれかのある態様において、R3は非置換フェニル、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する非置換5員ヘテロアリール、2,3−ジヒドロベンゾフラン、置換フェニル、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換5員ヘテロアリールおよびN、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリールから選択され、ここで、R3の該置換フェニルおよび置換ヘテロアリールはC1−C6アルキル、ハロ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、−OR4、R8および−(CR9 2)nR8から独立して選択される1〜4個の基で置換されている。
上記式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)または式(IIf)の化合物のいずれかのある態様において、各R4はH、メチル、エチル、プロピル、ブチル、i−プロピルおよびt−ブチルから独立して選択される。
上記式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)または式(IIf)の化合物のいずれかのある態様において、各R5はシクロプロピルまたはモルホリニルから独立して選択される。
上記式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)または式(IIf)の化合物のいずれかのある態様において、各R7はCH2F、−CHF2、−CH2CHF2、−CH2CF3および−CF3から独立して選択される。
上記式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)または式(IIf)の化合物のいずれかのある態様において、各R9はH、メチルおよびエチルから独立して選択される。
上記式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)または式(IIf)の化合物のいずれかのある態様において、R8はNおよびOから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換4〜6員ヘテロシクロアルキルおよびNおよびOから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換4〜6員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、R8の該置換4〜6員ヘテロシクロアルキルはC1−C6アルキル、−(C(R9)2)nOR4、−(C(R9)2)nR5、−(C(R9)2)nC(O)OR4、−C(O)OR4および−S(O)2R4から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている。
上記式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)または式(IIf)の化合物のいずれかのある態様において、R2はR3である。
上記式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)または式(IIf)の化合物のいずれかのある態様において、R3はフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリルおよび2,3−ジヒドロベンゾフラニルから選択され、この各々は非置換であるかまたはこの各々は−F、−Cl、−CH3、−CF3、−OCH3、−OCH2CH3、−OCF3、−OCH2CF3、モルホリニル、ピペラジニルおよびメチルで置換されたピペラジンから独立して選択される1〜4個の基で置換されている。
上記式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)または式(IIf)の化合物のいずれかのある態様において、mは1であり、R20はH、ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、重水素化C1−C6アルキル、−CN、−(CR9 2)nOR4、−(CR9 2)nC(=O)OR4、R10、−(CR9 2)nR10、−((CR9 2)nO)tR4、−(CR9 2)nO(CR9 2)nR7、−(CR9 2)nC(=O)R4および−C(=O)N(R4)2から選択される。
上記式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)または式(IIf)の化合物のいずれかのある態様において、mは1であり、R20はH、−F、−CH3、−CF3、−CD3、−CN、−OCHF2、−C(CH3)OH、−CH2CH2C(=O)OC(CH3)3、−CH2OCH2CH2OH、−CH2OCH2CF3、−C(=O)NH2、−CH2CH2C(CH3)2OH、−CH2OCH2CH2OCH3、−CH2OCH2CH2F、−CH2CH2C(=O)CH3、−CH2OHおよび−CH2OCH3から選択される。
上記式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)または式(IIf)の化合物のいずれかのある態様において、mは1であり、R20は−CH3である。
上記式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)または式(IIf)の化合物のいずれかのある態様において、mは1であり、R20はHである。
上記式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)または式(IIf)の化合物のいずれかのある態様において、R10はモルホリニル、ピペリジニル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ピペラジニル、ピペラジン−1−イル、ピラゾリル、ピラゾール−1−イル、ピラゾール−3−イル、ピラゾール−4−イル、トリアゾリル、1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル、4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル、1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル、チアゾリル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、イミダゾリル、イミダゾール−1−イル、イミダゾール−2−イルから選択され、この各々は非置換であるかまたはこの各々はC1−C6アルキル、−(CR9 2)nOR4、−(C(R9)2)nC(O)OR4、−(C(R9)2)nR5および−S(=O)2R4から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されておりまたはR10はオキサゾリジン−2−オンおよびピロリジン−2−オンから選択される。
上記式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)または式(IIf)の化合物のいずれかのある態様において、R10はモルホリニル、ピペリジニル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ピペラジニル、ピペラジン−1−イル、ピラゾリル、ピラゾール−1−イル、ピラゾール−3−イル、ピラゾール−4−イル、トリアゾリル、1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル、4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル、1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル、チアゾリル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、イミダゾリル、イミダゾール−1−イル、イミダゾール−2−イルから選択され、この各々は非置換であるかまたはこの各々はから−CH3、−CH2CH2OH、−CH2C(O)OH、−CH2CH2OH、−CH2C(CH3)2OH、−S(O)2CH3および−CH2CH2−R5独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている。
上記式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)または式(IIb)の化合物のいずれかのある態様において、mは4であり、R20は重水素である。
式(I)または式(II)の化合物のある態様において、
N−{2−メチル−5−[3−(フェニルアミノ)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]フェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−[2−メチル−5−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−[5−(3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−メチルフェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(2−メチル−5−{3−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−{5−[3−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−メチルフェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(2−メチル−5−{3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(2−メチル−5−{3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−{5−[3−(3−エトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−メチルフェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(5−{3−[(2−フルオロフェニル)メチル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−{2−メチル−5−[3−(4−メチルピリジン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]フェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−{2−メチル−5−[5−(ピリジン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]フェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−[2−メチル−5−({5−[2−(モルホリン−4−イル)ピリジン−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}アミノ)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−[2−メチル−5−({5−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}アミノ)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−[2−メチル−5−({5−[3−(モルホリン−4−イル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}アミノ)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(2−メチル−5−{[5−(1,3−チアゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]アミノ}フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(2−メチル−5−{[5−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]アミノ}フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(2−メチル−5−{[5−(6−メチルピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]アミノ}フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(2−メチル−5−{[5−(ピラジン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]アミノ}フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(2−メチル−5−{[5−(ピリミジン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]アミノ}フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−{2−メチル−5−[(5−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)アミノ]フェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(2−メチル−5−{[5−(ピリジン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]アミノ}フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(2−メチル−5−{5−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1,3−オキサゾール−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミドおよび
N−(2−メチル−5−{5−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−5−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド
から選択される。
N−{2−メチル−5−[3−(フェニルアミノ)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]フェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−[2−メチル−5−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−[5−(3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−メチルフェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(2−メチル−5−{3−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−{5−[3−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−メチルフェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(2−メチル−5−{3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(2−メチル−5−{3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−{5−[3−(3−エトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−メチルフェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(5−{3−[(2−フルオロフェニル)メチル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−{2−メチル−5−[3−(4−メチルピリジン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]フェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−{2−メチル−5−[5−(ピリジン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]フェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−[2−メチル−5−({5−[2−(モルホリン−4−イル)ピリジン−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}アミノ)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−[2−メチル−5−({5−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}アミノ)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−[2−メチル−5−({5−[3−(モルホリン−4−イル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}アミノ)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(2−メチル−5−{[5−(1,3−チアゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]アミノ}フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(2−メチル−5−{[5−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]アミノ}フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(2−メチル−5−{[5−(6−メチルピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]アミノ}フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(2−メチル−5−{[5−(ピラジン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]アミノ}フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(2−メチル−5−{[5−(ピリミジン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]アミノ}フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−{2−メチル−5−[(5−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)アミノ]フェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(2−メチル−5−{[5−(ピリジン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]アミノ}フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(2−メチル−5−{5−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1,3−オキサゾール−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミドおよび
N−(2−メチル−5−{5−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−5−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド
から選択される。
式(I)または式(II)の化合物のある態様において
N−{2−メチル−5−[3−(ピリジン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]フェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−{2−メチル−5−[3−(ピラジン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]フェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−{5−[3−(2,6−ジクロロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−メチルフェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−{5−[3−(4−クロロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−メチルフェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−{2−メチル−5−[3−(6−メチルピリジン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]フェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−{5−[3−(3−フルオロピリジン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−メチルフェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(2−メチル−5−{3−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(2−メチル−5−{3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−{2−メチル−5−[3−(フェノキシメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]フェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−{5−[3−(4−メトキシピリジン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−メチルフェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−{2−メチル−5−[3−(4−メチルピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]フェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−{2−メチル−5−[3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]フェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−{5−[3−(3−フルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−メチルフェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−{2−メチル−5−[3−(5−メチルピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]フェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(2−メチル−5−{3−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−{5−[3−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−メチルフェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−{5−[3−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−メチルフェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−[5−(5−{[1−(4−フルオロフェニル)エチル]アミノ}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−メチルフェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−{2−メチル−5−[5−(ピリジン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]フェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−[2−メチル−5−(3−{[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−{5−[3−(2−クロロピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−メチルフェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(5−{3−[(2−メトキシフェニル)メチル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−[2−メチル−5−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−[2−メチル−5−(5−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−{2−メチル−5−[5−(ピリミジン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]フェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−{2−メチル−5−[5−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]フェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−{2−メチル−5−[5−(6−メチルピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]フェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(2−メチル−5−{5−[2−(モルホリン−4−イル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(2−メチル−5−{5−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(2−メチル−5−{5−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(2−メチル−5−{5−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(2−メチル−5−{5−[3−(モルホリン−4−イル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(2−メチル−5−{5−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)エチル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(5−{5−[2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−2−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(2−メチル−5−{5−[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エチル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−{2−メチル−5−[5−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−1−イルメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]フェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(2−メチル−5−{5−[(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−{5−[5−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−2−メチルフェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−{2−メチル−5−[5−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]フェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(2−メチル−5−{[5−(ピリダジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]アミノ}フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(2−メチル−5−{5−[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミドおよび
N−[2−メチル−5−(5−{[6−(モルホリン−4−イル)ピリジン−3−イル]アミノ}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド
から選択される。
N−{2−メチル−5−[3−(ピリジン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]フェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−{2−メチル−5−[3−(ピラジン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]フェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−{5−[3−(2,6−ジクロロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−メチルフェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−{5−[3−(4−クロロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−メチルフェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−{2−メチル−5−[3−(6−メチルピリジン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]フェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−{5−[3−(3−フルオロピリジン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−メチルフェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(2−メチル−5−{3−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(2−メチル−5−{3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−{2−メチル−5−[3−(フェノキシメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]フェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−{5−[3−(4−メトキシピリジン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−メチルフェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−{2−メチル−5−[3−(4−メチルピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]フェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−{2−メチル−5−[3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]フェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−{5−[3−(3−フルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−メチルフェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−{2−メチル−5−[3−(5−メチルピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]フェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(2−メチル−5−{3−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−{5−[3−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−メチルフェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−{5−[3−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−メチルフェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−[5−(5−{[1−(4−フルオロフェニル)エチル]アミノ}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−メチルフェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−{2−メチル−5−[5−(ピリジン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]フェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−[2−メチル−5−(3−{[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−{5−[3−(2−クロロピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−メチルフェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(5−{3−[(2−メトキシフェニル)メチル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−[2−メチル−5−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−[2−メチル−5−(5−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−{2−メチル−5−[5−(ピリミジン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]フェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−{2−メチル−5−[5−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]フェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−{2−メチル−5−[5−(6−メチルピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]フェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(2−メチル−5−{5−[2−(モルホリン−4−イル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(2−メチル−5−{5−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(2−メチル−5−{5−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(2−メチル−5−{5−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(2−メチル−5−{5−[3−(モルホリン−4−イル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(2−メチル−5−{5−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)エチル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(5−{5−[2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−2−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(2−メチル−5−{5−[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エチル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−{2−メチル−5−[5−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−1−イルメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]フェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(2−メチル−5−{5−[(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−{5−[5−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−2−メチルフェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−{2−メチル−5−[5−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]フェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(2−メチル−5−{[5−(ピリダジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]アミノ}フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(2−メチル−5−{5−[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミドおよび
N−[2−メチル−5−(5−{[6−(モルホリン−4−イル)ピリジン−3−イル]アミノ}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド
から選択される。
ここに提供される他の面は、治療有効量の式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)または式(IIf)の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物である。このような医薬組成物のある態様において、該医薬組成物は静脈内投与、硝子体内投与、筋肉内投与、経口投与、直腸投与、経皮投与、肺投与、吸入投与、経鼻投与、局所投与、眼投与または耳投与用に製剤される。他の態様において、このような医薬組成物は錠剤、丸剤、カプセル剤、液体剤、吸入剤、経鼻スプレー溶液剤、坐薬、溶液剤、エマルジョン剤、軟膏剤、点眼剤または点耳剤の形であり得る。他の態様において、このような医薬組成物は経口投与用に製剤され、錠剤、丸剤、カプセル剤、液体剤、溶液剤またはエマルジョン剤の形である。他の態様において、このような医薬組成物は経口投与用に製剤され、錠剤、丸剤またはカプセル剤の形態である。他の態様において、このような医薬組成物はさらに1種以上の付加的治療剤を含む。
ここに提供される他の面は、c−kitもしくはPDGFRキナーゼ活性またはc−kit活性とPDGFRキナーゼ活性に関連する疾患または障害を有する患者の処置用医薬であり、このような医薬は治療有効量の式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)または式(IIf)の化合物を含む。この面のある態様において、疾患は肥満細胞関連疾患、呼吸器疾患、炎症性障害、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、自己免疫性障害、代謝疾患、線維症疾患、皮膚疾患、肺動脈性高血圧(PAH)または原発性肺高血圧(PPH)である。この面の他の態様において、疾患は喘息、アレルギー性鼻炎、肺動脈性高血圧(PAH)、肺線維症、肝線維症、心線維症、強皮症、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、蕁麻疹、皮膚症、I型糖尿病またはII型糖尿病である。
ここに提供される他の面は、c−kitもしくはPDGFRキナーゼ活性またはc−kit活性とPDGFRキナーゼ活性が介在する疾患を、処置を必要とする患者において処置するための医薬であり、このような医薬は治療有効量の式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)または式(IIf)の化合物を含み、疾患は肥満細胞関連疾患、呼吸器疾患、炎症性障害、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、自己免疫性障害、代謝疾患、線維症疾患、皮膚疾患、肺動脈性高血圧(PAH)または原発性肺高血圧(PPH)である。
この面のある態様において、疾患は喘息、アレルギー性鼻炎、肺動脈性高血圧(PAH)、肺線維症、肝線維症、心線維症、強皮症、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、蕁麻疹、皮膚症、I型糖尿病またはII型糖尿病である。
ここに提供される他の面は患者におけるc−kitもしくはPDGFRキナーゼ活性またはc−kit活性とPDGFRキナーゼ活性が関与する疾患または障害の処置用医薬の製造における、式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)または式(IIf)の化合物の使用である。
ここに提供される他の面は、c−kitもしくはPDGFRキナーゼ活性またはc−kit活性とPDGFRキナーゼ活性が関与する疾患または障害の処置方法であって、該方法は処置を必要とする系または対象に式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)または式(IIf)の化合物または薬学的に許容される塩類またはその医薬組成物の有効量を投与し、それにより該疾患または障害を処置することを含む。このような方法のある態様において、方法は、本化合物を細胞もしくは組織系またはヒトもしくは動物対象に投与することを含む。このような方法のある態様において、疾患または状態は代謝疾患、線維性疾患、呼吸器疾患、炎症性疾患または障害、皮膚疾患または自己免疫性疾患である。このような方法のある態様において、疾患または状態は喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、肺動脈性高血圧(PAH)、肺線維症、肝線維症、心線維症、強皮症、蕁麻疹、皮膚疾患、アトピー性皮膚炎、I型糖尿病またはII型糖尿病である。
ここに提供される他の面は、c−kit、PDGFRα、PDGFRβまたはこれらの組み合わせが介在する疾患の処置に使用するための式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)または式(IIf)の化合物であって、ここで、疾患は肥満細胞関連疾患、呼吸器疾患、炎症性障害、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、自己免疫性障害、代謝疾患、線維症疾患、皮膚疾患、肺動脈性高血圧(PAH)および原発性肺高血圧(PPH)から選択される。この面のある態様において、疾患は肥満細胞関連疾患、呼吸器疾患、炎症性障害、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、自己免疫性障害、代謝疾患、線維症疾患、皮膚疾患、肺動脈性高血圧(PAH)および原発性肺高血圧(PPH)から選択される。他の態様において、疾患は喘息、アレルギー性鼻炎、肺動脈性高血圧(PAH)、肺線維症、肝線維症、心線維症、強皮症、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、蕁麻疹、皮膚症、I型糖尿病またはII型糖尿病である。
発明の詳細な記載
定義
ここで使用する用語“アルキル”は、飽和分枝鎖または直鎖炭化水素を言う。ある態様において、このようなアルキル基は場合により置換されていてよい。ここで使用する用語“C1−C3アルキル”、“C1−C4アルキル”、“C1−C5アルキル”、“C1−C6アルキル”、“C1−C7アルキル”および“C1−C8アルキル”は、少なくとも1個、そしてそれぞれ最大3個、4個、5個、6個、7個または8個の炭素原子を含むアルキル基を言う。特に断らない限り、アルキル基は、一般的に、C1−C6アルキルである。ここで使用するアルキル基の例はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどを含むが、これらに限定されない。
定義
ここで使用する用語“アルキル”は、飽和分枝鎖または直鎖炭化水素を言う。ある態様において、このようなアルキル基は場合により置換されていてよい。ここで使用する用語“C1−C3アルキル”、“C1−C4アルキル”、“C1−C5アルキル”、“C1−C6アルキル”、“C1−C7アルキル”および“C1−C8アルキル”は、少なくとも1個、そしてそれぞれ最大3個、4個、5個、6個、7個または8個の炭素原子を含むアルキル基を言う。特に断らない限り、アルキル基は、一般的に、C1−C6アルキルである。ここで使用するアルキル基の例はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどを含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“アルコキシ”は、基−ORa(ここで、Raはここに定義したアルキル基である)を言う。ここで使用する用語“C1−C3アルコキシ”、“C1−C4アルコキシ”、“C1−C5アルコキシ”、“C1−C6アルコキシ”、“C1−C7アルコキシ”および“C1−C8アルコキシ”は、アルキル部分が少なくとも1個、そして最大3個、4個、5個、6個、7個または8個の炭素原子を含むアルコキシ基を言う。ここで使用するアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブチルオキシ、t−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシなどを含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“シクロアルキル”は、飽和、単環式、縮合二環式、縮合三環式、スピロ環式または架橋多環式環集合体を言う。ここで使用する用語“C3−C5シクロアルキル”、“C3−C6シクロアルキル”、“C3−C7シクロアルキル”、“C3−C8シクロアルキル”、“C3−C9シクロアルキル”および“C3−C10シクロアルキル”は、飽和単環式、縮合二環式または架橋多環式環集合体が少なくとも3個、そして最大5個、6個、7個、8個、9個または10個の炭素原子を含む、シクロアルキル基を言う。ここで使用するシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシルなどを含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“ハロ”は、フッ素(F)、塩素(Cl)、臭素(Br)またはヨウ素(I)置換基を言う。
ここで使用する用語“ハロアルキル”または“ハロ−置換アルキル”は、1個以上のここに定義するハロ基で置換されている、ここに定義するアルキル基を言う。ハロ基は同一または異なる。ハロアルキルはモノハロアルキル、ジハロアルキルまたはペルハロアルキルを含むポリハロアルキルであり得る。ペルハロ−アルキルは、全水素原子がハロ原子に置き換わっているアルキルを言う。モノハロアルキルは、アルキル基内に1個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有し得る。ジハロアルキル基およびポリハロアルキル基は、アルキル内に2個以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組み合わせを有し得る。このようなハロアルキル基はまた“C1−C3ハロアルキル”、“C1−C4ハロアルキル”、“C1−C5ハロアルキル”、“C1−C6ハロアルキル”、“C1−C7ハロアルキル”および“C1−C8ハロアルキル”とも呼び、ここで、アルキル基は少なくとも1個、そしてそれぞれ最大3個、4個、5個、6個、7個または8個の炭素原子を含む。ここで使用するこのような分枝鎖または直鎖ハロアルキル基の例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルを含むが、これらに限定されない。ある態様において、ハロアルキル基はトリフルオロメチルである。
ここで使用する用語“ヘテロアリール”は、1〜4個の窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族単環式環、1〜4個の窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を有し、環の少なくとも1個が芳香族である8〜10員縮合二環式環または1〜4個の窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を有し、環の少なくとも1個が芳香族である12〜14員縮合三環式環を言う。このような縮合二環式および三環式環系は、1個以上のアリール環、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環と縮合し得る。ここで使用するヘテロアリール基の例は、2−または3−フリル;1−、2−、4−または5−イミダゾリル;3−、4−または5−イソチアゾリル;3−、4−または5−イソオキサゾリル;2−、4−または5−オキサゾリル;4−または5−1,2,3−オキサジアゾリル;2−または3−ピラジニル;1−、3−、4−または5−ピラゾリル;3−、4−、5−または6−ピリダジニル;2−、3−または4−ピリジル;2−、4−、5−または6−ピリミジニル;1−、2−または3−ピロリル;1−または5−テトラゾリル;2−または5−1,3,4−チアジアゾリル;2−、4−または5−チアゾリル;2−または3−チエニル;2−、4−または6−1,3,5−トリアジニル;1−、3−または5−1,2,4−トリアゾリル;1−、4−または5−1,2,3−トリアゾリル;1−、2−、3−、4−、5−、6−、7−、8−または9−アクリジニル;1−、3−、4−、5−、6−、7−、8−、9−または10−ベンゾ[g]イソキノリン;2−、4−、5−、6−または7−ベンゾオキサゾリル;1−、2−、4−、5−、6−または7−ベンゾイミダゾリル;2−、4−、5−、6−または7−ベンゾチアゾリル;2−、3−、4−、5−、6−、7−ベンゾ[b]チエニル;2−、3−、4−、5−、6−、7−、8−、9−ベンゾ[b]オキセピン;2−、4−、5−、6−、7−または8−ベンゾオキサジニル;1−、2−、3−、4−、5−、6−、7−、8または9−カルバゾリル;3−、4−、5−、6−、7−または8−シンノリニル;2−、4−または5−4H−イミダゾ[4,5−d]チアゾリル;2−、3−、5−または6−イミダゾ[2,1−b]チアゾリル;2−、3−、6−または7−イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジニル;1−、3−、4−、5−、6−または7−インダゾリル;1−、2−、3−、5−、6−、7−または8−インドリジニル;1−、2−、3−、4−、5−、6−または7−インドリル;1−、2−、3−、4−、5−、6−または7−イソインドリル;1−、3−、4−、5−、6−、7−または8−イソキノリル;2−、3−、4−、5−、6−または7−ナフチリジニル;1−、2−、4−、5−、6−、7−、8−または9−ペリミジニル;1−、2−、3−、4−、6−、7−、8−、9−または10−フェナントリジニル;1−、2−、3−、4−、5−、6−、7−、8−、9−または10−フェナトロリニル;1−、2−、3−、4−、6−、7−、8−または9−フェナジニル;1−、2−、3−、4−、6−、7−、8−、9−または10−フェノチアジニル;1−、2−、3−、4−、6−、7−、8−、9−または10−フェノキサジニル;1−、4−、5−、6−、7−または8−フタラジニル;2−、4−、6−または7−プテリジニル;2−、6−、7−または8−プリニル;2−、3−、5−、6−、7−、8−、9−、10−または11−7H−ピラジノ[2,3−c]カルバゾリル;2−、3−、5−、6−または7−フロ[3,2−b]−ピラニル;1−、3−または5−1H−ピラゾロ[4,3−d]−オキサゾリル;2−、3−、5−または8−ピラジノ[2,3−d]ピリダジニル;1−、2−、3−、4−、5−または8−5H−ピリド[2,3−d]−o−オキサジニル;1−、2−、3−、4−、6−、7−、8−または9−キノリジニル;2−、3−、4−、5−、6−、7−または8−キノリニル;2−、3−、4−、5−、6−、7−または8−キナゾリニル;2−、3−、4−または5−チエノ[2,3−b]フラニルおよび1−、3−、6−、7−、8−または9−フロ[3,4−c]シンノリニルを含む。
ここで使用する用語“ヘテロ原子”は、窒素(N)、酸素(O)または硫黄(S)原子を言う。
ここで使用する用語“ヘテロシクロアルキル”は、炭化水素環構造中の1〜4個の環炭素が−O−、−NR−または−S−(ここで、Rは水素、C1−C4アルキルまたはアミノ保護基である)から独立して選択される1〜4個の基に置き換わっている、飽和3〜6員単環式炭化水素環構造、飽和6〜9員縮合二環式炭化水素環構造または飽和10〜14員縮合三環式炭化水素環構造を言う。
ここで使用するヘテロシクロアルキル基の例は、アジリジニル、アジリジン−1−イル、アジリジン−2−イル、アジリジン−3−イル、オキシラニル、オキシラン−2−イル、オキシラン−3−イル、チイラニル、チイラン−2−イル、チイラン−3−イル、アゼタジニル、アゼタジン−1−イル、アゼタジン−2−イル、アゼタジン−3−イル、オキセタニル、オキセタン−2−イル、オキセタン−3−イル、オキセタン−4−イル、チエタニル、チエタン−2−イル、チエタン−3−イル、チエタン−4−イル、ピロリジニル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−4−イル、ピロリジン−5−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロフラン−4−イル、テトラヒドロフラン−5−イル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエン−2−イル、テトラヒドロチエン−3−イル、テトラヒドロチエン−4−イル、テトラヒドロチエン−5−イル、ピペリジニル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ピペリジン−5−イル、ピペリジン−6−イル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラン−2−イル、テトラヒドロピラン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、テトラヒドロピラン−5−イル、テトラヒドロピラン−6−イル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラン−2−イル、テトラヒドロチオピラン−3−イル、テトラヒドロチオピラン−4−イル、テトラヒドロチオピラン−5−イル、テトラヒドロチオピラン−6−イル、ピペラジニル、ピペラジン−1−イル、ピペラジン−2−イル、ピペラジン−3−イル、ピペラジン−4−イル、ピペラジン−5−イル、ピペラジン−6−イル、モルホリニル、モルホリン−2−イル、モルホリン−3−イル、モルホリン−4−イル、モルホリン−5−イル、モルホリン−6−イル、チオモルホリニル、チオモルホリン−2−イル、チオモルホリン−3−イル、チオモルホリン−4−イル、チオモルホリン−5−イル、チオモルホリン−6−イル、オキサチアニル、オキサチアン−2−イル、オキサチアン−3−イル、オキサチアン−5−イル、オキサチアン−6−イル、ジチアニル、ジチアン−2−イル、ジチアン−3−イル、ジチアン−5−イル、ジチアン−6−イル、アゼパニル、アゼパン−1−イル、アゼパン−2−イル、アゼパン−3−イル、アゼパン−4−イル、アゼパン−5−イル、アゼパン−6−イル、アゼパン−7−イル、オキセパニル、オキセパン−2−イル、オキセパン−3−イル、オキセパン−4−イル、オキセパン−5−イル、オキセパン−6−イル、オキセパン−7−イル、チエパニル、チエパン−2−イル、チエパン−3−イル、チエパン−4−イル、チエパン−5−イル、チエパン−6−イル、チエパン−7−イル、ジオキソラニル、ジオキソラン−2−イル、ジオキソラン−4−イル、ジオキソラン−5−イル、チオキサニル、チオキサン−2−イル、チオキサン−3−イル、チオキサン−4−イル、チオキサン−5−イル、ジチオラニル、ジチオラン−2−イル、ジチオラン−4−イル、ジチオラン−5−イル、ピロリニル、ピロリン−1−イル、ピロリン−2−イル、ピロリン−3−イル、ピロリン−4−イル、ピロリン−5−イル、イミダゾリニル、イミダゾリン−1−イル、イミダゾリン−3−イル、イミダゾリン−4−イル、イミダゾリン−5−イル、イミダゾリジニル、イミダゾリジン−1−イル、イミダゾリジン−2−イル、イミダゾリジン−3−イル、イミダゾリジン−4−イル、イミダゾリジン−4−イル、ピラゾリニル、ピラゾリン−1−イル、ピラゾリン−3−イル、ピラゾリン−4−イル、ピラゾリン−5−イル、ピラゾリジニル、ピラゾリジン−1−イル、ピラゾリジン−2−イル、ピラゾリジン−3−イル、ピラゾリジン−4−イル、ピラゾリジン−5−イル、ヘキサヒドロ−1,4−ジアゼピニル、ジヒドロフラニルジヒドロピラニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ピロリジニル−2−オン、ピペリジニル−3−オン、ピペリジニル−2−オン、ピペリジニル−4−オンおよび2H−ピロリルを含むが、これらに限定されない。
化合物、製剤、組成物または成分に関連してここで使用する用語“許容される”は、処置対象の一般的健康に対する持続性有害効果を有しないことを意味する。
対象化合物の“投与”または“投与する”なる用語は、式(I)または式(II)の化合物、その薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物または溶媒和物の、処置を必要とする対象への提供を意味する。
ここで使用する用語“自己免疫性疾患”または“自己免疫性障害”は、細胞が自分の身体の組織および臓器を未制御に攻撃し(自己免疫)、炎症性反応ならびに他の重篤な症状および疾患を起こす疾患を言う。自己免疫性疾患の例は、特発性血小板減少性紫斑病、溶血性貧血、全身性エリテマトーデス、リウマチ性関節炎(RA)、多発性硬化症(MS)、免疫介在または1型糖尿病、免疫介在糸球体腎炎、強皮症、悪性貧血、脱毛症、天疱瘡、尋常性天疱瘡、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、自己免疫性甲状腺疾患および橋本病、橋本甲状腺炎、皮膚筋炎、グッドパスチャー症候群、重症偽性麻痺性筋無力症、交感性眼炎、水晶体起因性ブドウ膜炎、慢性劇症肝炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性溶血性貧血、ウェルホーフ疾患、尋常性白斑、ベーチェット病、コラーゲン疾患、ブドウ膜炎、シェーグレン症候群、自己免疫性心筋炎、自己免疫性肝臓疾患、自己免疫性胃炎、天疱瘡、ギランバレー症候群およびHTLV−1関連脊髄症を含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“担体”は、ここに記載する化合物の細胞または組織への取り込みを促進する化合物または薬剤を言う。
ここで使用する用語“共投与”または“組み合わせ投与”などは、選択した複数治療剤の一患者への投与を包含することを意図し、複数薬物が必ずしも同じ投与経路でまたは同時に投与されない処置レジメンを含むことを意図する。
ここで使用する用語“皮膚疾患”または“皮膚障害”は皮膚障害を言う。このような皮膚障害は、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、接触性皮膚炎湿疹、川崎病、酒さ、シェーグレン・ラルソン(Sjogren-Larsso)症候群、光線性角化症、基底細胞癌および蕁麻疹のような皮膚の増殖性または炎症性障害を含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“希釈剤”は、患者への使用前にここに記載する化合物を希釈するために使用する化合物を言う。希釈剤はまたここに記載する化合物の安定化にも使用できる。
ここで使用する用語“有効量”または“治療有効量”は、処置する疾患または状態の症状の一つ以上を、ある程度軽減するのに十分なここに記載する化合物の投与する量を言う。結果は、疾患の徴候、症状または原因の減少および/または軽減または何らかの他の所望の生体系での変化であり得る。例えば、治療用の“有効量”は、疾患症状を臨床的に顕著に低減させるために必要なここに開示する化合物を含む組成物の量である。個々の例における適当な“有効”量は、用量漸増試験のような方法を使用して決定し得る。
ここで使用する用語“増強”または“増強する”は、所望の効果の効果を高めるまたは作用時間を延長することを意味する。故に、治療剤の効果の増強に関して、用語“増強する”は、作用系において他の治療剤の効果を高めるまたは作用期間を延長する能力を言う。ここで使用する“増強有効量”は、所望の作用系で他の治療剤の効果の増強に適する量を言う。
ここで使用する用語“線維症”または“線維症疾患”は、急性または慢性炎症に続き、細胞および/またはコラーゲンの異常蓄積に関連する状態を言い、心臓、腎臓、関節、肺または皮膚のような個々の臓器または組織の線維症を含むが、これらに限定されず、特発性肺線維症および特発性間質性肺炎のような障害を含む。
ここで使用する用語“炎症性疾患または障害”は、疼痛(痛み、侵害性物質産生および神経の刺激による)、熱感(熱、血管拡張による)、赤味(発赤、血管拡張および血流増加による)、腫脹(腫瘍、流体の過剰な流入または制限された流出による)および機能の喪失(機能喪失、これは、部分的もしくは完全、一過性もしくは永続性であり得る)の徴候の一つ以上により特徴付けられる疾患または状態である。炎症は多くの形態を取り、急性、癒着性、萎縮性、カタル性、慢性、硬化性、汎発性、播種性、滲出性、線維素性、線維化、限局性、肉芽腫性、過形成性、肥大型、間質性、転移、壊死性、閉塞性、実質性、可塑性、増量性、増殖性、偽膜性、化膿性、硬化性、漿液可塑性、漿液性、単純、特異性、亜急性、膿性、毒性、外傷性および/または潰瘍性の一つ以上である炎症を含むが、これらに限定されない。炎症性障害は、さらに、血管(多発動脈炎、側頭動脈炎)、関節(関節炎:結晶、骨、乾癬性、反応性、リウマチ様、ライター)、消化管(疾患)、皮膚(皮膚炎)、または多くの臓器および組織(全身性エリテマトーデス)に影響するものを含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“阻害”または“阻害する”は、ある状態、症状または障害または疾患の軽減または抑制または生物学的活性または過程のベースライン活性の顕著な減少を意味する。
ここで使用する用語“薬学的に許容される”は、ここに記載する化合物の生物学的活性または特性を抑止しない、担体または希釈剤のような物質を言う。このような物質は、望まない生物学的効果を起こすことなく、またはそれが含まれる組成物のあらゆる他の成分と有害な方法で相互作用することなく、個体に投与される。
ここで使用する用語“薬学的に許容される担体”は、当業者に知られるとおり、任意のおよび全ての溶媒、分散媒体、コーティング剤、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤(例えば、抗細菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩類、防腐剤、薬物安定化剤、結合剤、添加物、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、風味剤、色素などおよびこれらの組み合わせを含む(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289 - 1329参照)。任意の慣用の担体が活性成分と不適合でない限り、治療または医薬組成物におけるその使用が意図される。
ここで使用する用語“薬学的に許容される塩”は、投与する生物に対して顕著な刺激を起こさず、ここに記載する化合物の生物学的活性および特性を抑止しない、化合物の製剤を言う。
ここで使用する用語“組み合わせ剤”または“医薬組み合わせ剤”は、1種を超える活性成分の混合または組み合わせにより得られる製品を意味し、複数活性成分の固定されたおよび固定されていない組み合わせ剤のいずれも包含する。用語“固定された組み合わせ剤”は、複数活性成分、一例として、式(I)または式(II)の化合物および付加的治療剤のいずれも、一患者に同時に一つのものまたは投与量の形態で投与することを意味する。用語“固定されていない組み合わせ剤”は、複数活性成分、一例として、式(I)または式(II)の化合物および付加的治療剤のいずれも、一患者に、別々のものとして、同時に、一緒にまたは特定の時間制限なく逐次に投与することを意味し、ここで、このような投与は、患者体内の2化合物の治療有効レベルを提供する。後者はまたカクテル療法、例えば3種以上の活性成分の投与にも適用される。
ここで使用する用語“組成物”または“医薬組成物”は、ここに提供する式(I)または式(II)の化合物のような少なくとも1種の化合物と、少なくとも1種および所望により1種を超える担体、安定化剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、濃化剤および/または添加物のような薬学的に許容される化学成分の混合物を言う。
ここで使用する用語“呼吸器疾患”は、鼻、咽頭、喉頭、気管、気管支および肺のような呼吸に関与する臓器に影響する疾患である。呼吸器疾患は、喘息、成人呼吸窮迫症候群およびアレルギー性(外因性)喘息、非アレルギー性(内因性)喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床的喘息、夜間喘息、アレルゲン誘導性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス性過換気症、小児発症喘息、成人発症喘息、咳喘息、職業性喘息、ステロイド耐性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性気管支炎または気腫を含む慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧、間質性肺線維症および/または気道炎症および嚢胞性線維症および低酸素症を含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“対象”または“患者”は、哺乳動物および非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例は、ヒト、チンパンジー、類人猿、サル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、モルモットなどを含むが、これらに限定されない。非哺乳動物の例は、鳥類、魚類などを含むが、これらに限定されない。しばしば対象はヒトであり、ここに開示する疾患または障害の処置が必要であると診断されているヒトであり得る。
ここで使用する対象は、このような対象が生物学的に、医学的にまたはクオリティ・オブ・ライフの点でこのような処置による利益を得るならば、“処置を必要とする”。
ここで使用する用語“c−kit阻害剤”は、c−kitキナーゼを阻害する化合物を言う。
ここで使用する用語“c−kit活性に関連する疾患または障害”は、c−kitキナーゼに関連するあらゆる疾患状態を言う。このような疾患または障害は、単なる例として、喘息、皮膚炎、アレルギー性鼻炎、肺線維症、肝線維症、心線維症、強皮症、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、蕁麻疹、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、蕁麻疹、肺動脈性高血圧(PAH)、原発性肺高血圧(PPH)、皮膚症、糖尿病、I型糖尿病およびII型糖尿病のような、肥満細胞関連疾患、炎症性疾患、呼吸器疾患、線維症疾患、皮膚疾患、代謝疾患および自己免疫性疾患を含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“PDGFR阻害剤”は、PDGFRキナーゼを阻害する化合物を言う。
ここで使用する用語“PDGFR活性に関連する疾患または障害”は、PDGFRキナーゼに関連するあらゆる疾患状態を言う。このような疾患または障害は、単なる例として、喘息、皮膚炎、アレルギー性鼻炎、強皮症、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、蕁麻疹、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、肺動脈性高血圧および糖尿病のような炎症性疾患、呼吸器疾患、線維症疾患、代謝疾患および自己免疫性疾患を含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“光学異性体”または“立体異性体”は、ある種の本発明の化合物に存在し得る、幾何異性体を含む種々の立体異性配置のいずれかを意味する。置換基は、キラル中心の炭素原子に結合し得ると理解される。用語“キラル”は、鏡像パートナーと重なり合わない特性を有する分子を意味し、一方、用語“アキラル”は、鏡像パートナーと重なり合う分子を言う。それ故に、本発明は、本化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。“エナンチオマー”は、互いに重なり合わない鏡像である立体異性体の対である。エナンチオマー対の1:1混合物は“ラセミ”混合物である。本用語は、適当なときラセミ混合物を言うために使用する。“ジアステレオ異性体”は、少なくとも2個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン・インゴールド・プレローグR−S順位則に従い特定できる。化合物が純粋エナンチオマーであるとき、各キラル炭素での立体化学はRまたはSに特定し得る。絶対配置が未知である分離させた化合物は、ナトリウムD線波長での平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)により、(+)または(−)と割り当て得る。ある種のここに記載する化合物は1箇所以上の不斉中心または軸を含み、故に、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび絶対立体化学の点で(R)−または(S)−と定義し得る他の立体異性形態を生じ得る。
ここで使用する本発明の化合物の“治療有効量”なる用語は、対象の生物学的または医学的応答、例えば、酵素またはタンパク質活性の低下または阻害または症状緩和、状態軽減、疾患進行遅延または減速または疾患予防などを起こす本発明の化合物の量である。一つの限定を意図しない態様において、用語“治療有効量”は、対象に投与したとき、(1)(i)c−kitキナーゼまたはc−kitキナーゼ群とPDGFRキナーゼ群が介在するまたは(ii)c−kitキナーゼまたはc−kit活性とPDGFRキナーゼ活性に関連するまたは(iii)c−kitキナーゼまたはc−kitキナーゼ群とPDGFRキナーゼ群の活性(正常または異常)により特徴付けられる状態または障害または疾患を少なくとも一部軽減する、阻止する、予防するおよび/または寛解させる;または(2)c−kitキナーゼまたはc−kitキナーゼ群とPDGFRキナーゼ群の活性を低下または阻害する;または(3)c−kitキナーゼまたはc−kitキナーゼ群とPDGFRキナーゼ群の発現を減少または阻害するのに有効である本発明の化合物の量を言う。他の限定を意図しない態様において、用語“治療有効量”は、細胞または組織または非細胞生物学的物質または培地に投与したとき、c−kitキナーゼまたはc−kitキナーゼ群とPDGFRキナーゼ群の活性を少なくとも一部低下または阻害する;またはc−kitキナーゼまたはc−kitキナーゼ群とPDGFRキナーゼ群の発現を少なくとも一部減少または阻害するのに有効である本発明の化合物の量を言う。
ここで使用する用語“処置”または“処置する”は、疾患または状態の症状を軽減する、緩和するまたは寛解させる、さらなる症状を予防する、症状の根底の代謝の原因を寛解させるまたは予防する、疾患または状態を阻止する、疾患または状態の進行を停止させる、疾患または状態を緩和する、疾患または状態の緩解を生じする、疾患または状態が原因の状態を緩和するまたは疾患または状態の症状を予防的および/または治療的に停止させる方法を言う。
さらに、ここで使用するあらゆる疾患または障害の“処置”または“処置する”なる用語は、一つの態様において、疾患または障害を寛解させる(すなわち、疾患またはその臨床的症状の少なくとも一つの進行を遅延させるまたは停止させるまたは軽減させる)ことを言う。他の態様において、“処置”または“処置する”は、患者が認識できないものも含む身体的パラメータの少なくとも一つの軽減または改善を言う。さらに他の態様において、“処置”または“処置する”は、身体的(例えば、認識できる症状の安定化)、生理学的(例えば、身体的パラメータの安定化)のいずれかまたは両者での、疾患または障害の調節を言う。さらに他の態様において、“処置”または“処置する”は、疾患または障害の発現または発症または進行の予防または遅延を言う。
ここに記載する化合物名は、ChemDraw Ultra 10.0(CambridgeSoft(登録商標))またはJChem version 5.3.1(ChemAxon)を使用して得た。
特に断らない限り、用語“本願発明の化合物”または“ここに提供する化合物”は、式(I)および式(II)の化合物およびその下位式(例えば式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)および式(IIf))およびその薬学的に許容される塩類、水和物または溶媒和物、立体異性体(ジアステレオ異性体およびエナンチオマーを含む)、互変異性体および同位体標識された化合物(重水素置換を含む)を言う。本発明の化合物は、さらに、式(I)および式(II)の化合物(またはその下位式)およびその塩類の多形を含む。
ここで使用する、用語単数表現および本明細書の文脈、特に特許請求の範囲の文脈で使用する類似表現は、ここで特記しない限りまたは文脈から明らかに矛盾しない限り、単数および複数のいずれも包含すると解釈すべきである。
ここで使用する方法は、ここで特記しない限りまたは文脈から明らかに矛盾しない限り、任意の順番で行うことができる。ここに提供する何れかのおよび全ての例または例示用語、例えば“のような”は単に本発明をより明確にすることを意図するものであり、他に請求しない限り、本発明の範囲を限定するものではない。
本発明の種々の示す態様をここに記載する。各態様において特定した特性を、他に特定した特性と組み合わせて、本発明のさらなる態様を提供し得ることは認識される。
好ましい態様の記載
ここに提供されるのは、c−kitキナーゼの阻害剤またはc−kitキナーゼ群とPDGFRキナーゼ群である化合物、その薬学的に許容される塩類、溶媒和物、N−オキシドおよび異性体である。ここに提供する化合物のある種の態様は、750〜1000の範囲のPDGFR阻害IC50対c−kit阻害IC50比(IC50 PDGFR/IC50 c-kit)を有する。ここに提供する化合物のある種の態様は、500〜750の範囲のPDGFR阻害IC50対c−kit阻害IC50比(IC50 PDGFR/IC50 c-kit)を有する。ここに提供する化合物のある種の態様は、250〜500の範囲のPDGFR阻害IC50対c−kit阻害IC50比(IC50 PDGFR/IC50 c-kit)を有する。ここに提供する化合物のある種の態様は、100〜250の範囲のPDGFR阻害IC50対c−kit阻害IC50比(IC50 PDGFR/IC50 c-kit)を有する。ここに提供する化合物のある種の態様は、75〜100の範囲のPDGFR阻害IC50対c−kit阻害IC50比(IC50 PDGFR/IC50 c-kit)を有する。ここに提供する化合物のある種の態様は、50〜75の範囲のPDGFR阻害IC50対c−kit阻害IC50比(IC50 PDGFR/IC50 c-kit)を有する。ここに提供する化合物のある種の態様は、25〜50の範囲のPDGFR阻害IC50対c−kit阻害IC50比(IC50 PDGFR/IC50 c-kit)を有する。ここに提供する化合物のある種の態様は、10〜25の範囲のPDGFR阻害IC50対c−kit阻害IC50比(IC50 PDGFR/IC50 c-kit)を有する。ここに提供する化合物のある種の態様は、7.5〜10の範囲のPDGFR阻害IC50対c−kit阻害IC50比(IC50 PDGFR/IC50 c-kit)を有する。ここに提供する化合物のある種の態様は、5〜7.5の範囲のPDGFR阻害IC50対c−kit阻害IC50比(IC50 PDGFR/IC50 c-kit)を有する。ここに提供する化合物のある種の態様は、2.5〜5の範囲のPDGFR阻害IC50対c−kit阻害IC50比(IC50 PDGFR/IC50 c-kit)を有する。ここに提供する化合物のある種の態様は、1〜2.5の範囲のPDGFR阻害IC50対c−kit阻害IC50比(IC50 PDGFR/IC50 c-kit)を有する。ここに提供する化合物のある種の態様は、0.95〜2.5の範囲のPDGFR阻害IC50対c−kit阻害IC50比(IC50 PDGFR/IC50 c-kit)を有する。
ここに提供されるのは、c−kitキナーゼの阻害剤またはc−kitキナーゼ群とPDGFRキナーゼ群である化合物、その薬学的に許容される塩類、溶媒和物、N−オキシドおよび異性体である。ここに提供する化合物のある種の態様は、750〜1000の範囲のPDGFR阻害IC50対c−kit阻害IC50比(IC50 PDGFR/IC50 c-kit)を有する。ここに提供する化合物のある種の態様は、500〜750の範囲のPDGFR阻害IC50対c−kit阻害IC50比(IC50 PDGFR/IC50 c-kit)を有する。ここに提供する化合物のある種の態様は、250〜500の範囲のPDGFR阻害IC50対c−kit阻害IC50比(IC50 PDGFR/IC50 c-kit)を有する。ここに提供する化合物のある種の態様は、100〜250の範囲のPDGFR阻害IC50対c−kit阻害IC50比(IC50 PDGFR/IC50 c-kit)を有する。ここに提供する化合物のある種の態様は、75〜100の範囲のPDGFR阻害IC50対c−kit阻害IC50比(IC50 PDGFR/IC50 c-kit)を有する。ここに提供する化合物のある種の態様は、50〜75の範囲のPDGFR阻害IC50対c−kit阻害IC50比(IC50 PDGFR/IC50 c-kit)を有する。ここに提供する化合物のある種の態様は、25〜50の範囲のPDGFR阻害IC50対c−kit阻害IC50比(IC50 PDGFR/IC50 c-kit)を有する。ここに提供する化合物のある種の態様は、10〜25の範囲のPDGFR阻害IC50対c−kit阻害IC50比(IC50 PDGFR/IC50 c-kit)を有する。ここに提供する化合物のある種の態様は、7.5〜10の範囲のPDGFR阻害IC50対c−kit阻害IC50比(IC50 PDGFR/IC50 c-kit)を有する。ここに提供する化合物のある種の態様は、5〜7.5の範囲のPDGFR阻害IC50対c−kit阻害IC50比(IC50 PDGFR/IC50 c-kit)を有する。ここに提供する化合物のある種の態様は、2.5〜5の範囲のPDGFR阻害IC50対c−kit阻害IC50比(IC50 PDGFR/IC50 c-kit)を有する。ここに提供する化合物のある種の態様は、1〜2.5の範囲のPDGFR阻害IC50対c−kit阻害IC50比(IC50 PDGFR/IC50 c-kit)を有する。ここに提供する化合物のある種の態様は、0.95〜2.5の範囲のPDGFR阻害IC50対c−kit阻害IC50比(IC50 PDGFR/IC50 c-kit)を有する。
また、ここに提供されるのは、このような化合物を含む医薬組成物である。さらにここに提供されるのは、このような化合物および医薬組成物を使用する、c−kitキナーゼまたはc−kitキナーゼ群とPDGFRキナーゼ群に関連する疾患および/または障害の処置方法である。
本発明のc−kitキナーゼまたはc−kitとPDGFRキナーゼの阻害剤は、式(I)または式(II)
〔式中、
mは1であり、かつR20はH、ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、重水素、重水素化C1−C6アルキル、−CN、−(CR9 2)nOR4、−C(O)R4、−(CR9 2)nC(=O)OR4、R10、−(CR9 2)nR10、−((CR9 2)nO)tR4、−(CR9 2)nO(CR9 2)nR7、−(CR9 2)nC(=O)R4、−C(=O)N(R4)2、−OR4および−(CR9 2)nCNから選択されるか;
またはmは4であり、かつR20は重水素であり;
R1はC1−C6アルキルおよびハロから選択され;
各R11はH、ハロおよびC1−C6アルキルから独立して選択され;
L1は結合、−NH−または−C(O)NH−であり;
L2は−(CR9 2)n−、−CHR6−、−(CR9 2)nO−、−NH−、−(CR9 2)nC(=O)−、−C(=O)O(CR9 2)n−、−(CR9 2)nOC(=O)NR4−、−(CR9 2)nNR4C(=O)(CR9 2)n−、−(CR9 2)nNR4C(=O)−または−(CR9 2)nNR4C(=O)O−であり;
R2はR3またはL2R3であり;
R3は非置換フェニル、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する非置換5員ヘテロアリール、2,3−ジヒドロベンゾフラン、置換フェニル、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換5員ヘテロアリールおよびN、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリールから選択され、ここで、R3の該置換フェニルおよび置換ヘテロアリールはC1−C6アルキル、ハロ、−CN、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、−OR4、−C(=O)OR4、−C(=O)R4、−C(=O)R7、−C(=O)OR5、−(CR9 2)nOR4、−O(CR9 2)nOR4、−C(=O)O(CR9 2)nOR4、−N(R4)2、−C(=O)NR4 2、−NR4C(=O)OR4、−NR4C(=O)(CR9 2)nOR4、−NR4(CR9 2)nOR4、−NR4S(=O)2R4、−N(C(=O)OR4)2、R8、−(CR9 2)nR8、重水素化C1−C6アルコキシ、−S(=O)2R4、−S(=O)2R7、−S(=O)2R8、−S(=O)2N(R4)2、−S(=O)2NHC(=O)OR4および−S(=O)2(CR9 2)nC(=O)OR4から独立して選択される1〜4個の基で置換されており;
各R4はHおよびC1−C6アルキルから独立して選択され;
R5は非置換C3−C8シクロアルキル、NまたはOから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロシクロアルキルまたはC1−C6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているC3−C8シクロアルキルであり;
各R6−NHC(O)OR4、−OR4および−(CR9 2)nOR4から独立して選択され;
各R7はC1−C6ハロアルキルであり;
R8は非置換フェニル、N、OまたはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する非置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C8シクロアルキル、N、OまたはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、置換フェニル、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、置換C3−C8シクロアルキル、テトラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]ピラジン−3(5H)−オン、オキサゾリジン−2−オン、ピロリジノンおよびピロリジン−2−オンから選択され、
ここで、R8の該置換フェニル、該N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、該Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、置換C3−C8シクロアルキルおよび置換4〜6員ヘテロシクロアルキルはC1−C6アルキル、−(C(R9)2)nOR4、−(C(R9)2)nR5、−(C(R9)2)nC(O)OR4、−C(O)OR4および−S(O)2R4から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
各R9はHおよびC1−C6アルキルから独立して選択され;
R10は非置換フェニル、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する非置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C8シクロアルキル、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、置換フェニル、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、置換C3−C8シクロアルキル、オキサゾリジン−2−オン、ピロリジノンおよびピロリジン−2−オンから選択され、
ここで、R8の該置換フェニル、該N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、該Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、置換C3−C8シクロアルキルおよび置換4〜6員ヘテロシクロアルキルはC1−C6アルキル、−(C(R9)2)nOR4、−(C(R9)2)nR5、−(C(R9)2)nC(O)OR4および−S(O)2R4から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
tは1、2または3であり、
各nは1、2、3および4から独立して選択される。〕
の構造を有する化合物およびその薬学的に許容される塩類、薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、N−オキシド誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物である。
mは1であり、かつR20はH、ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、重水素、重水素化C1−C6アルキル、−CN、−(CR9 2)nOR4、−C(O)R4、−(CR9 2)nC(=O)OR4、R10、−(CR9 2)nR10、−((CR9 2)nO)tR4、−(CR9 2)nO(CR9 2)nR7、−(CR9 2)nC(=O)R4、−C(=O)N(R4)2、−OR4および−(CR9 2)nCNから選択されるか;
またはmは4であり、かつR20は重水素であり;
R1はC1−C6アルキルおよびハロから選択され;
各R11はH、ハロおよびC1−C6アルキルから独立して選択され;
L1は結合、−NH−または−C(O)NH−であり;
L2は−(CR9 2)n−、−CHR6−、−(CR9 2)nO−、−NH−、−(CR9 2)nC(=O)−、−C(=O)O(CR9 2)n−、−(CR9 2)nOC(=O)NR4−、−(CR9 2)nNR4C(=O)(CR9 2)n−、−(CR9 2)nNR4C(=O)−または−(CR9 2)nNR4C(=O)O−であり;
R2はR3またはL2R3であり;
R3は非置換フェニル、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する非置換5員ヘテロアリール、2,3−ジヒドロベンゾフラン、置換フェニル、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換5員ヘテロアリールおよびN、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリールから選択され、ここで、R3の該置換フェニルおよび置換ヘテロアリールはC1−C6アルキル、ハロ、−CN、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、−OR4、−C(=O)OR4、−C(=O)R4、−C(=O)R7、−C(=O)OR5、−(CR9 2)nOR4、−O(CR9 2)nOR4、−C(=O)O(CR9 2)nOR4、−N(R4)2、−C(=O)NR4 2、−NR4C(=O)OR4、−NR4C(=O)(CR9 2)nOR4、−NR4(CR9 2)nOR4、−NR4S(=O)2R4、−N(C(=O)OR4)2、R8、−(CR9 2)nR8、重水素化C1−C6アルコキシ、−S(=O)2R4、−S(=O)2R7、−S(=O)2R8、−S(=O)2N(R4)2、−S(=O)2NHC(=O)OR4および−S(=O)2(CR9 2)nC(=O)OR4から独立して選択される1〜4個の基で置換されており;
各R4はHおよびC1−C6アルキルから独立して選択され;
R5は非置換C3−C8シクロアルキル、NまたはOから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロシクロアルキルまたはC1−C6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているC3−C8シクロアルキルであり;
各R6−NHC(O)OR4、−OR4および−(CR9 2)nOR4から独立して選択され;
各R7はC1−C6ハロアルキルであり;
R8は非置換フェニル、N、OまたはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する非置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C8シクロアルキル、N、OまたはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、置換フェニル、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、置換C3−C8シクロアルキル、テトラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]ピラジン−3(5H)−オン、オキサゾリジン−2−オン、ピロリジノンおよびピロリジン−2−オンから選択され、
ここで、R8の該置換フェニル、該N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、該Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、置換C3−C8シクロアルキルおよび置換4〜6員ヘテロシクロアルキルはC1−C6アルキル、−(C(R9)2)nOR4、−(C(R9)2)nR5、−(C(R9)2)nC(O)OR4、−C(O)OR4および−S(O)2R4から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
各R9はHおよびC1−C6アルキルから独立して選択され;
R10は非置換フェニル、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する非置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C8シクロアルキル、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、置換フェニル、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、置換C3−C8シクロアルキル、オキサゾリジン−2−オン、ピロリジノンおよびピロリジン−2−オンから選択され、
ここで、R8の該置換フェニル、該N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、該Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、置換C3−C8シクロアルキルおよび置換4〜6員ヘテロシクロアルキルはC1−C6アルキル、−(C(R9)2)nOR4、−(C(R9)2)nR5、−(C(R9)2)nC(O)OR4および−S(O)2R4から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
tは1、2または3であり、
各nは1、2、3および4から独立して選択される。〕
の構造を有する化合物およびその薬学的に許容される塩類、薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、N−オキシド誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物である。
式(I)または式(II)の化合物およびその薬学的に許容される塩類、薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、N−オキシド誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物のある態様において、該式(I)または式(II)の化合物は式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)または式(IIb)
〔式中、
mは1であり、かつR20はH、ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、重水素、重水素化C1−C6アルキル、−CN、−(CR9 2)nOR4、−C(O)R4、−(CR9 2)nC(=O)OR4、R10、−(CR9 2)nR10、−((CR9 2)nO)tR4、−(CR9 2)nO(CR9 2)nR7、−(CR9 2)nC(=O)R4、−C(=O)N(R4)2、−OR4および−(CR9 2)nCNから選択されるか;
またはmは4であり、かつR20は重水素であり;
R1はC1−C6アルキルおよびハロから選択され;
各R11はH、ハロおよびC1−C6アルキルから独立して選択され;
L2は−(CR9 2)n−、−CHR6−、−(CR9 2)nO−、−NH−、−(CR9 2)nC(=O)−、−C(=O)O(CR9 2)n−、−(CR9 2)nOC(=O)NR4−、−(CR9 2)nNR4C(=O)(CR9 2)n−、−(CR9 2)nNR4C(=O)−または−(CR9 2)nNR4C(=O)O−であり;
R2はR3またはL2R3であり;
R3は非置換フェニル、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する非置換5員ヘテロアリール、2,3−ジヒドロベンゾフラン、置換フェニル、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換5員ヘテロアリールおよびN、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリールから選択され、ここで、R3の該置換フェニルおよび置換ヘテロアリールはC1−C6アルキル、ハロ、−CN、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、−OR4、−C(=O)OR4、−C(=O)R4、−C(=O)R7、−C(=O)OR5、−(CR9 2)nOR4、−O(CR9 2)nOR4、−C(=O)O(CR9 2)nOR4、−N(R4)2、−C(=O)NR4 2、−NR4C(=O)OR4、−NR4C(=O)(CR9 2)nOR4、−NR4(CR9 2)nOR4、−NR4S(=O)2R4、−N(C(=O)OR4)2、R8、−(CR9 2)nR8、重水素化C1−C6アルコキシ、−S(=O)2R4、−S(=O)2R7、−S(=O)2R8、−S(=O)2N(R4)2、−S(=O)2NHC(=O)OR4および−S(=O)2(CR9 2)nC(=O)OR4から独立して選択される1〜4個の基で置換されており;
各R4はHおよびC1−C6アルキルから独立して選択され;
R5は非置換C3−C8シクロアルキル、NまたはOから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロシクロアルキルまたはC1−C6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているC3−C8シクロアルキルであり;
各R6−NHC(O)OR4、−OR4および−(CR9 2)nOR4から独立して選択され;
各R7はC1−C6ハロアルキルであり;
R8は非置換フェニル、N、OまたはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する非置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C8シクロアルキル、N、OまたはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、置換フェニル、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、置換C3−C8シクロアルキル、テトラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]ピラジン−3(5H)−オン、オキサゾリジン−2−オン、ピロリジノンおよびピロリジン−2−オンから選択され、
ここで、R8の該置換フェニル、該N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、該Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、置換C3−C8シクロアルキルおよび置換4〜6員ヘテロシクロアルキルはC1−C6アルキル、−(C(R9)2)nOR4、−(C(R9)2)nR5、−(C(R9)2)nC(O)OR4、−C(O)OR4および−S(O)2R4から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
各R9はHおよびC1−C6アルキルから独立して選択され;
R10は非置換フェニル、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する非置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C8シクロアルキル、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、置換フェニル、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、置換C3−C8シクロアルキル、オキサゾリジン−2−オン、ピロリジノンおよびピロリジン−2−オンから選択され、
ここで、R8の該置換フェニル、該N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、該Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、置換C3−C8シクロアルキルおよび置換4〜6員ヘテロシクロアルキルはC1−C6アルキル、−(C(R9)2)nOR4、−(C(R9)2)nR5、−(C(R9)2)nC(O)OR4および−S(O)2R4から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
tは1、2または3であり、
各nは1、2、3および4から独立して選択される。〕
の構造を有する化合物である。
mは1であり、かつR20はH、ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、重水素、重水素化C1−C6アルキル、−CN、−(CR9 2)nOR4、−C(O)R4、−(CR9 2)nC(=O)OR4、R10、−(CR9 2)nR10、−((CR9 2)nO)tR4、−(CR9 2)nO(CR9 2)nR7、−(CR9 2)nC(=O)R4、−C(=O)N(R4)2、−OR4および−(CR9 2)nCNから選択されるか;
またはmは4であり、かつR20は重水素であり;
R1はC1−C6アルキルおよびハロから選択され;
各R11はH、ハロおよびC1−C6アルキルから独立して選択され;
L2は−(CR9 2)n−、−CHR6−、−(CR9 2)nO−、−NH−、−(CR9 2)nC(=O)−、−C(=O)O(CR9 2)n−、−(CR9 2)nOC(=O)NR4−、−(CR9 2)nNR4C(=O)(CR9 2)n−、−(CR9 2)nNR4C(=O)−または−(CR9 2)nNR4C(=O)O−であり;
R2はR3またはL2R3であり;
R3は非置換フェニル、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する非置換5員ヘテロアリール、2,3−ジヒドロベンゾフラン、置換フェニル、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換5員ヘテロアリールおよびN、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリールから選択され、ここで、R3の該置換フェニルおよび置換ヘテロアリールはC1−C6アルキル、ハロ、−CN、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、−OR4、−C(=O)OR4、−C(=O)R4、−C(=O)R7、−C(=O)OR5、−(CR9 2)nOR4、−O(CR9 2)nOR4、−C(=O)O(CR9 2)nOR4、−N(R4)2、−C(=O)NR4 2、−NR4C(=O)OR4、−NR4C(=O)(CR9 2)nOR4、−NR4(CR9 2)nOR4、−NR4S(=O)2R4、−N(C(=O)OR4)2、R8、−(CR9 2)nR8、重水素化C1−C6アルコキシ、−S(=O)2R4、−S(=O)2R7、−S(=O)2R8、−S(=O)2N(R4)2、−S(=O)2NHC(=O)OR4および−S(=O)2(CR9 2)nC(=O)OR4から独立して選択される1〜4個の基で置換されており;
各R4はHおよびC1−C6アルキルから独立して選択され;
R5は非置換C3−C8シクロアルキル、NまたはOから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロシクロアルキルまたはC1−C6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているC3−C8シクロアルキルであり;
各R6−NHC(O)OR4、−OR4および−(CR9 2)nOR4から独立して選択され;
各R7はC1−C6ハロアルキルであり;
R8は非置換フェニル、N、OまたはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する非置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C8シクロアルキル、N、OまたはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、置換フェニル、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、置換C3−C8シクロアルキル、テトラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]ピラジン−3(5H)−オン、オキサゾリジン−2−オン、ピロリジノンおよびピロリジン−2−オンから選択され、
ここで、R8の該置換フェニル、該N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、該Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、置換C3−C8シクロアルキルおよび置換4〜6員ヘテロシクロアルキルはC1−C6アルキル、−(C(R9)2)nOR4、−(C(R9)2)nR5、−(C(R9)2)nC(O)OR4、−C(O)OR4および−S(O)2R4から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
各R9はHおよびC1−C6アルキルから独立して選択され;
R10は非置換フェニル、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する非置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C8シクロアルキル、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、置換フェニル、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、置換C3−C8シクロアルキル、オキサゾリジン−2−オン、ピロリジノンおよびピロリジン−2−オンから選択され、
ここで、R8の該置換フェニル、該N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、該Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、置換C3−C8シクロアルキルおよび置換4〜6員ヘテロシクロアルキルはC1−C6アルキル、−(C(R9)2)nOR4、−(C(R9)2)nR5、−(C(R9)2)nC(O)OR4および−S(O)2R4から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
tは1、2または3であり、
各nは1、2、3および4から独立して選択される。〕
の構造を有する化合物である。
式(I)または式(II)の化合物およびその薬学的に許容される塩類、薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、N−オキシド誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物のある態様において、該式(I)または式(II)の化合物は、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)または式(IIf)
〔式中、
mは1であり、かつR20はH、ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、重水素、重水素化C1−C6アルキル、−CN、−(CR9 2)nOR4、−C(O)R4、−(CR9 2)nC(=O)OR4、R10、−(CR9 2)nR10、−((CR9 2)nO)tR4、−(CR9 2)nO(CR9 2)nR7、−(CR9 2)nC(=O)R4、−C(=O)N(R4)2、−OR4および−(CR9 2)nCNから選択されるか;
またはmは4であり、かつR20は重水素であり;
R1はC1−C6アルキルおよびハロから選択され;
各R11はH、ハロおよびC1−C6アルキルから独立して選択され;
L2は−(CR9 2)n−、−CHR6−、−(CR9 2)nO−、−NH−、−(CR9 2)nC(=O)−、−C(=O)O(CR9 2)n−、−(CR9 2)nOC(=O)NR4−、−(CR9 2)nNR4C(=O)(CR9 2)n−、−(CR9 2)nNR4C(=O)−または−(CR9 2)nNR4C(=O)O−であり;
R2はR3またはL2R3であり;
R3は非置換フェニル、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する非置換5員ヘテロアリール、2,3−ジヒドロベンゾフラン、置換フェニル、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換5員ヘテロアリールおよびN、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリールから選択され、ここで、R3の該置換フェニルおよび置換ヘテロアリールはC1−C6アルキル、ハロ、−CN、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、−OR4、−C(=O)OR4、−C(=O)R4、−C(=O)R7、−C(=O)OR5、−(CR9 2)nOR4、−O(CR9 2)nOR4、−C(=O)O(CR9 2)nOR4、−N(R4)2、−C(=O)NR4 2、−NR4C(=O)OR4、−NR4C(=O)(CR9 2)nOR4、−NR4(CR9 2)nOR4、−NR4S(=O)2R4、−N(C(=O)OR4)2、R8、−(CR9 2)nR8、重水素化C1−C6アルコキシ、−S(=O)2R4、−S(=O)2R7、−S(=O)2R8、−S(=O)2N(R4)2、−S(=O)2NHC(=O)OR4および−S(=O)2(CR9 2)nC(=O)OR4から独立して選択される1〜4個の基で置換されており;
各R4はHおよびC1−C6アルキルから独立して選択され;
R5は非置換C3−C8シクロアルキル、NまたはOから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロシクロアルキルまたはC1−C6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているC3−C8シクロアルキルであり;
各R6−NHC(O)OR4、−OR4および−(CR9 2)nOR4から独立して選択され;
各R7はC1−C6ハロアルキルであり;
R8は非置換フェニル、N、OまたはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する非置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C8シクロアルキル、N、OまたはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、置換フェニル、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、置換C3−C8シクロアルキル、テトラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]ピラジン−3(5H)−オン、オキサゾリジン−2−オン、ピロリジノンおよびピロリジン−2−オンから選択され、
ここで、R8の該置換フェニル、該N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、該Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、置換C3−C8シクロアルキルおよび置換4〜6員ヘテロシクロアルキルはC1−C6アルキル、−(C(R9)2)nOR4、−(C(R9)2)nR5、−(C(R9)2)nC(O)OR4、−C(O)OR4および−S(O)2R4から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
各R9はHおよびC1−C6アルキルから独立して選択され;
R10は非置換フェニル、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する非置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C8シクロアルキル、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、置換フェニル、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、置換C3−C8シクロアルキル、オキサゾリジン−2−オン、ピロリジノンおよびピロリジン−2−オンから選択され、
ここで、R8の該置換フェニル、該N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、該Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、置換C3−C8シクロアルキルおよび置換4〜6員ヘテロシクロアルキルはC1−C6アルキル、−(C(R9)2)nOR4、−(C(R9)2)nR5、−(C(R9)2)nC(O)OR4および−S(O)2R4から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
tは1、2または3であり、
各nは1、2、3および4から独立して選択される。〕
の構造を有する化合物である。
mは1であり、かつR20はH、ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、重水素、重水素化C1−C6アルキル、−CN、−(CR9 2)nOR4、−C(O)R4、−(CR9 2)nC(=O)OR4、R10、−(CR9 2)nR10、−((CR9 2)nO)tR4、−(CR9 2)nO(CR9 2)nR7、−(CR9 2)nC(=O)R4、−C(=O)N(R4)2、−OR4および−(CR9 2)nCNから選択されるか;
またはmは4であり、かつR20は重水素であり;
R1はC1−C6アルキルおよびハロから選択され;
各R11はH、ハロおよびC1−C6アルキルから独立して選択され;
L2は−(CR9 2)n−、−CHR6−、−(CR9 2)nO−、−NH−、−(CR9 2)nC(=O)−、−C(=O)O(CR9 2)n−、−(CR9 2)nOC(=O)NR4−、−(CR9 2)nNR4C(=O)(CR9 2)n−、−(CR9 2)nNR4C(=O)−または−(CR9 2)nNR4C(=O)O−であり;
R2はR3またはL2R3であり;
R3は非置換フェニル、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する非置換5員ヘテロアリール、2,3−ジヒドロベンゾフラン、置換フェニル、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換5員ヘテロアリールおよびN、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリールから選択され、ここで、R3の該置換フェニルおよび置換ヘテロアリールはC1−C6アルキル、ハロ、−CN、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、−OR4、−C(=O)OR4、−C(=O)R4、−C(=O)R7、−C(=O)OR5、−(CR9 2)nOR4、−O(CR9 2)nOR4、−C(=O)O(CR9 2)nOR4、−N(R4)2、−C(=O)NR4 2、−NR4C(=O)OR4、−NR4C(=O)(CR9 2)nOR4、−NR4(CR9 2)nOR4、−NR4S(=O)2R4、−N(C(=O)OR4)2、R8、−(CR9 2)nR8、重水素化C1−C6アルコキシ、−S(=O)2R4、−S(=O)2R7、−S(=O)2R8、−S(=O)2N(R4)2、−S(=O)2NHC(=O)OR4および−S(=O)2(CR9 2)nC(=O)OR4から独立して選択される1〜4個の基で置換されており;
各R4はHおよびC1−C6アルキルから独立して選択され;
R5は非置換C3−C8シクロアルキル、NまたはOから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロシクロアルキルまたはC1−C6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているC3−C8シクロアルキルであり;
各R6−NHC(O)OR4、−OR4および−(CR9 2)nOR4から独立して選択され;
各R7はC1−C6ハロアルキルであり;
R8は非置換フェニル、N、OまたはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する非置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C8シクロアルキル、N、OまたはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、置換フェニル、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、置換C3−C8シクロアルキル、テトラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]ピラジン−3(5H)−オン、オキサゾリジン−2−オン、ピロリジノンおよびピロリジン−2−オンから選択され、
ここで、R8の該置換フェニル、該N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、該Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、置換C3−C8シクロアルキルおよび置換4〜6員ヘテロシクロアルキルはC1−C6アルキル、−(C(R9)2)nOR4、−(C(R9)2)nR5、−(C(R9)2)nC(O)OR4、−C(O)OR4および−S(O)2R4から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
各R9はHおよびC1−C6アルキルから独立して選択され;
R10は非置換フェニル、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する非置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C8シクロアルキル、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、置換フェニル、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、置換C3−C8シクロアルキル、オキサゾリジン−2−オン、ピロリジノンおよびピロリジン−2−オンから選択され、
ここで、R8の該置換フェニル、該N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、該Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、置換C3−C8シクロアルキルおよび置換4〜6員ヘテロシクロアルキルはC1−C6アルキル、−(C(R9)2)nOR4、−(C(R9)2)nR5、−(C(R9)2)nC(O)OR4および−S(O)2R4から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
tは1、2または3であり、
各nは1、2、3および4から独立して選択される。〕
の構造を有する化合物である。
ここに提供される式(I)または式(II)の化合物、その薬学的に許容される塩類、溶媒和物、N−オキシドおよび異性体および医薬組成物はまたこのような化合物およびその薬学的に許容される塩類、溶媒和物、N−オキシドおよび異性体および医薬組成物の全ての適切な同位体化合物を含む。それ故に、ここに提供するあらゆる式はまた化合物の非標識形態ならびに同位体標識された形態も意図する。同位体標識された化合物は、1個以上の原子が、選択した原子質量または質量数を有する原子で置き換えられている以外、ここに記載する式により表される構造を有する。本発明の化合物に取り込み得る同位体の例は、水素の同位体、炭素の同位体、窒素の同位体、酸素の同位体、リンの同位体、フッ素の同位体および塩素の同位体、例えばそれぞれ2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125Iを含む。本発明は、種々の同位体標識されたここに定義する化合物、例えば3Hおよび14Cのような放射性同位体または2Hおよび13Cのような非放射性同位体が存在するものを含む。このような同位体標識された化合物は、代謝試験(14Cで)、反応速度研究(例えば2Hまたは3Hで)、薬物または基質組織分布アッセイを含む陽電子放出断層撮影(PET)または単光子放射型コンピュータ断層撮影法(SPECT)のような検出または造影技術または患者の放射性処置に有用である。特に、18Fまたは標識化合物は、特にPETまたはSPECT試験に望ましいことがある。同位体標識した式(I)の化合物は、一般的に当業者に知られた慣用法によりまたは添付する実施例および製造に記載したものに準じる方法により、先に用いた標識していない反応材に代えて適当な同位体標識した反応材を使用して製造できる。
さらに、重い同位体、特に重水素(すなわち、2HまたはD)での置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の治療利益、例えばインビボ半減期延長または必要投与量減少または治療指数改善を提供し得る。この状況での重水素は、式(I)の化合物の置換基とみなす。このような重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数により定義し得る。ここで使用する用語“同位体濃縮係数”は、特定同位体の同位体存在度と天然存在度の比である。本発明の化合物における置換基が重水素であると記されているならば、このような化合物は、各指定された重水素原子について少なくとも3500(各指定された重水素原子で52.5%重水素取り込み)、少なくとも4000(60%重水素取り込み)、少なくとも4500(67.5%重水素取り込み)、少なくとも5000(75%重水素取り込み)、少なくとも5500(82.5%重水素取り込み)、少なくとも6000(90%重水素取り込み)、少なくとも6333.3(95%重水素取り込み)、少なくとも6466.7(97%重水素取り込み)、少なくとも6600(99%重水素取り込み)または少なくとも6633.3(99.5%重水素取り込み)の同位体濃縮係数を有する。
本発明における薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化溶媒が同位体置換されていてよい、例えばD2O、d6−アセトン、d6−DMSOであるものを含む。
水素結合のドナーおよび/またはアクセプターとして作用できる基を含む本発明の化合物、すなわち式(I)および式(II)の化合物は、適当な共結晶形成剤と共結晶を形成できるかもしれない。これらの共結晶は、式(I)の化合物の化合物から、既知の共結晶形成法により製造し得る。このような方法は、式(I)の化合物と共結晶形成剤を、粉砕、加熱、共昇華、共融解または溶液中で結晶化条件下に接触させ、それにより形成した共結晶を単離することを含む。適当な共結晶形成剤は、WO2004/078163に記載のものを含む。それ故に、本発明は、さらに、式(I)および式(II)の化合物を含む共結晶を提供する。
式(I)または式(II)の化合物の製造方法
式(I)または式(II)の化合物の一般的製造方法を下の実施例に記載する。記載する反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ基、アミノ基、イミノ基、チオ基またはカルボキシ基は、これらが最終生成物において望まれるとき、望まない反応への参加を避けるために保護してよい。慣用の保護基は標準法に従い使用し得る(例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry,” John Wiley and Sons, 1991参照)。
式(I)または式(II)の化合物の一般的製造方法を下の実施例に記載する。記載する反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ基、アミノ基、イミノ基、チオ基またはカルボキシ基は、これらが最終生成物において望まれるとき、望まない反応への参加を避けるために保護してよい。慣用の保護基は標準法に従い使用し得る(例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry,” John Wiley and Sons, 1991参照)。
ある態様において、ここに提供される式(I)または式(II)の化合物は、遊離塩基形態の式(I)または式(II)の化合物と化学量論量の適当な薬学的に許容される有機酸または無機酸または適切なアニオン交換体を反応させることにより、薬学的に許容される酸付加塩として製造する。他の態様において、式(I)または式(II)の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を、遊離酸形態の式(I)または式(II)の化合物と化学量論量の適当な薬学的に許容される有機塩基または無機塩基または適切なイオン交換体を反応させることにより製造する。このような反応は、典型的に水または有機溶媒またはこれら2者の混合物中で行う。一般的に、実用的であるとき、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が望ましい。
あるいは、塩形態の式(I)または式(II)の化合物は、出発物質または中間体の塩類を使用して製造する。ある態様において、式(I)または式(II)の化合物は、シュウ酸塩およびトリフルオロ酢酸塩を含むが、これらに限定されない他の塩類の形態である。ある態様において、酸類および塩基類のヘミ塩類、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩が形成される。
このような式(I)または式(II)の化合物の薬学的に許容される酸付加塩類は、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩/炭酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、クロロテオフィリン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩(例えば2−ナフタレンスルホン酸塩)、ヘキサン酸塩、重硫酸塩/硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩/塩化物塩、臭化水素酸塩/臭化物塩、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ナフチル酸塩、2−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素塩/リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、スルホサリチル酸塩、タンニン酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシナホ酸塩を含むが、これらに限定されない。
式(I)または式(II)の化合物のある種の薬学的に許容される酸付加塩類の形成に使用する有機酸または無機酸類は、臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、例えば2−ナフタレンスルホン酸またはヘキサン酸を含むが、これらに限定されない。
このような式(I)または式(II)の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、アンモニウム塩、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、銅塩、ジエチルアミン塩、ジオールアミン塩、グリシン塩、イソプロピルアミン塩、コリナート塩、ジエタノールアミン塩、ピペラジン塩、鉄塩、リシン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、銀塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩および亜鉛塩を含むが、これらに限定されない。
式(I)または式(II)の化合物のある種の薬学的に許容される塩基付加塩を形成するために使用する有機または無機塩基は、アンモニウム塩類および周期律表のI〜XII欄の金属由来の塩類または1級、2級および3級アミン類、天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環式アミン類、塩基性イオン交換樹脂由来の塩類などを含むが、これらに限定されない。
ある態様において、遊離酸または遊塩基形態のここに提供する式(I)または式(II)の化合物は、それぞれ対応する塩基付加塩または酸付加塩形態から製造される。例えば酸付加塩形態の式(I)の化合物を、適切な塩基(単なる例として、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど)で処理することにより対応する遊離塩基に変換する。例えば、塩基付加塩形態の式(I)の化合物を、適切な酸(単なる例として、塩酸)での処理により対応する遊離酸に変換する。
さらなる適切な塩類の一覧は、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985);および“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002に見ることができる。
ある態様において、酸化されていない形態の式(I)または式(II)の化合物を、還元剤(単なる例として、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、リチウムボロハイドライド、水素化ホウ素ナトリウム、リントリクロライド、トリブロマイドなど)で、適切な不活性有機溶媒(単なる例として、アセトニトリル、エタノール、ジオキサン水溶液など)中、0〜80℃で処理することにより、式(I)または式(II)の化合物のN−オキシドから製造する。
ある態様において、式(I)または式(II)の化合物は、当業者に知られた方法を使用して、被保護誘導体として製造する。保護基の製造およびその除去について適用可能な技術の詳細は、T. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry,” 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999に見ることができる。
ある態様において、式(I)または式(II)の化合物は、溶媒和物(例えば、水和物)として製造し、または形成される。ある態様において、式(I)または式(II)の化合物の水和物は、水性/有機溶媒混合物から、ジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を使用する再結晶により製造する。
さらに、本発明の化合物は、その塩類を含み、その水和物の形態で得ることもできまたはその結晶化に使用した他の溶媒を含む。本発明の化合物は、本質的にまたは設計により、薬学的に許容される溶媒(水を含む)と溶媒和物を形成でき、それ故に、本発明は溶媒和されているおよび溶媒和されていない両者の形態を含むことを意図する。用語“溶媒和物”は、本発明の化合物(薬学的に許容されるその塩類を含む)と1個以上の溶媒分子の分子複合体を言う。このような溶媒分子は、受容者に無害であることが知られている、医薬分野で一般的に使用されるもの、例えば、水、エタノールなどである。用語“水和物”は、溶媒分子が水である該複合体を言う。
本発明の化合物は、その塩類、水和物および溶媒和物を含み、本質的にまたは設計により多形を形成し得る。
本発明の化合物のあらゆる不斉原子(例えば、炭素など)は、ラセミまたはエナンチオマー的に富化された、例えば(R)−、(S)−または(R,S)−配置で存在できる。ある態様において、各不斉原子は(R)−または(S)−配置において少なくとも50%エナンチオマー過剰、少なくとも60%エナンチオマー過剰、少なくとも70%エナンチオマー過剰、少なくとも80%エナンチオマー過剰、少なくとも90%エナンチオマー過剰、少なくとも95%エナンチオマー過剰または少なくとも99%エナンチオマー過剰である。不飽和二重結合を有する原子での置換基は、可能であれば、cis−(Z)−またはtrans−(E)−形態で存在し得る。
従って、ここで使用する本発明の化合物は可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体の一つまたはそれらの混合物の形、例えば、実質的に純粋な幾何(cisまたはtrans)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(アンチポード)、ラセミ体またはその混合物の形であり得る。
あらゆる得られる異性体の混合物は、構成要素の物理化学的差異を利用して、例えば、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶により、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分割できる。
最終生成物または中間体のあらゆる得られるラセミ体を、知られた方法により、例えば、光学活性酸または塩基を用いて得たそのジアステレオマー塩類を分割し、光学活性酸性または塩基性化合物を遊離することにより、光学アンチポードに分割できる。特に、塩基性部分をこのように用いて、本発明の化合物をその光学アンチポードに、例えば光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−O,O’−p−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−10−スルホン酸と形成された塩の分別結晶により分割し得る。ラセミ生成物も、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用する高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により分離できる。
ある態様において、式(I)または式(II)の化合物をその個々の立体異性体として製造する。他の態様において、ここに提供する式(I)または式(II)の化合物を、本化合物のラセミ混合物と光学活性分割剤を反応させてジアステレオ異性化合物の対を形成させ、ジアステレオマーを分割し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより個々の立体異性体として製造する。ある態様において、エナンチオマーの分割を、式(I)または式(II)の化合物の共有結合ジアステレオマー誘導体を使用してまたは解離可能な複合体(例えば、結晶ジアステレオマー塩類)を使用して行う。ジアステレオマーは異なる物理特性(例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など)を有し、これらの差異を利用して容易に分割される。ある態様において、ジアステレオマーをクロマトグラフィーによりまたは溶解度の差異を利用した分離/分割技術により分割する。光学的に純粋なエナンチオマーを、次いで、分割剤と共に、ラセミ化を生じない任意の実際的手段により回収する。化合物の立体異性体のそのラセミ混合物の分割に適用可能な技術のさらなる詳細は、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions,” John Wiley And Sons, Inc., 1981に見ることができる。
本発明によって得られる異性体の混合物を、当業者に知られる方法で、個々の異性体に分割できる;ジアステレオ異性体は、例えば、多相溶媒混合物への分配、再結晶および/または、例えばシリカゲル上のクロマトグラフ分割または例えば逆相カラム上の中速液体クロマトグラフィーにより分割でき、そしてラセミ体は、例えば、光学的に純粋な塩形成剤との塩類の形成と、そうして得られるジアステレオ異性体の混合物の、例えば分別結晶または光学活性カラム物質上のクロマトグラフィーの手段による分割により分割できる。
出発物質および方法の選択によって、本発明の化合物のある種の態様は、可能な異性体の一つの形態でまたはその混合物として、例えば純粋光学異性体または異性体混合物として、例えば不斉炭素原子数によってラセミ体およびジアステレオ異性体混合物として存在する。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物および光学的に純粋な形態を含む全てのこのような可能な異性体を包含することを意図する。光学活性(R)−および(S)−異性体は、キラルシントンまたはキラル剤を使用して製造してよくまたは慣用法を使用して分離させ得る。本化合物が二重結合を含むとき、置換基はEまたはZ配置であり得る。本化合物が二置換シクロアルキルを含むとき、シクロアルキル置換基はcis−またはtrans−配置を有し得る。全ての互変異性形態もまた包含されることを意図する。
式(I)または式(II)の化合物はここに記載する方法により、そして実施例において説明するとおり製造する。中間体および最終生成物は、標準法に従い、例えばクロマトグラフィー法、分配法、(再)結晶化などを使用して後処理および/または精製できる。本発明はまた本方法の任意の段階で中間体として得られる化合物を出発物質として使用し、残りの工程を行うかまたは出発物質を本反応条件下で形成させるかまたは誘導体の形態、例えば保護された形態または塩の形態で使用するかまたは本発明の方法により得られる化合物を本方法条件下で製造し、さらにインサイチュで処理する形態の方法にも関する。本発明の化合物の合成に使用する全ての出発物質、構成要素、反応材、酸類、塩基、脱水剤、溶媒および触媒は市販されているかまたは当業者に知られた有機合成法により製造できる。
本発明の化合物の製造に使用する合成スキームの限定を意図しない例を、反応スキーム(I)−(IV)に記載する。R1基、R20基、R11基およびR2基はここに定義するとおりである。
スキーム(I)は、塩基およびカップリング剤の存在下にアミンとカルボン酸をカップリングさせることによる式(I)の化合物の合成を説明する。単なる一例として、カップリング剤はHATUであり、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。
スキーム(II)は、塩基およびカップリング剤の存在下にアミンとカルボン酸をカップリングさせることによる式(II)の化合物の合成を説明する。単なる一例として、カップリング剤はHATUであり、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。
スキーム(III)は、対応するN’−ヒドロキシホルムイミドアミドおよびカルボン酸からオキサジアゾールを形成することによる式(I)の化合物の合成を説明する。
スキーム(IV)は、対応するN’−ヒドロキシホルムイミドアミドおよびカルボン酸からオキサジアゾールを形成することによる式(II)の化合物の合成を記載する。
ここに提供される実施例は、ここに提供する式(I)または式(II)の化合物およびこのような化合物の製造を説明するために提供するが、これを限定しない。
薬理学および有用性
タンパク質チロシンキナーゼ群(PTK)は、広範な細胞過程の制御および細胞機能に対する制御の維持において中心的役割を有する。タンパク質キナーゼ群はリン酸化の過程を触媒および制御し、それによりキナーゼ群は、多様な細胞外シグナルに応答してリン酸基をタンパク質または脂質標的に共有結合的に結合させる。このような刺激の例は、ホルモン類、神経伝達物質、増殖および分化因子、細胞周期事象、環境的ストレスおよび栄養的ストレスを含む。細胞外刺激は細胞増殖、遊走、分化、ホルモン類の分泌、転写因子活性化、筋肉収縮、グルコース代謝、タンパク質合成の制御および細胞周期の制御に関連する1種以上の細胞応答に影響し得る。
タンパク質チロシンキナーゼ群(PTK)は、広範な細胞過程の制御および細胞機能に対する制御の維持において中心的役割を有する。タンパク質キナーゼ群はリン酸化の過程を触媒および制御し、それによりキナーゼ群は、多様な細胞外シグナルに応答してリン酸基をタンパク質または脂質標的に共有結合的に結合させる。このような刺激の例は、ホルモン類、神経伝達物質、増殖および分化因子、細胞周期事象、環境的ストレスおよび栄養的ストレスを含む。細胞外刺激は細胞増殖、遊走、分化、ホルモン類の分泌、転写因子活性化、筋肉収縮、グルコース代謝、タンパク質合成の制御および細胞周期の制御に関連する1種以上の細胞応答に影響し得る。
異常細胞応答に関連する多くの疾患はタンパク質キナーゼ介在事象が誘引である。これらの疾患は、自己免疫性疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝疾患、神経学および神経変性疾患、癌、心血管疾患、呼吸器疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病およびホルモン関連疾患を含むが、これらに限定されない。
タンパク質−チロシンキナーゼ群の例は、次のものを含むが、これらに限定されない:
(a) チロシンキナーゼ群、例えばIrk、IGFR−1、Zap−70、Bmx、Btk、CHK(Csk相同キナーゼ)、CSK(C末端Srcキナーゼ)、Itk−1、Src(c−Src、Lyn、Fyn、Lck、Syk、Hck、Yes、Blk、FgrおよびFrk)、Tec、Txk/Rlk、Abl、EGFR(EGFR−1/ErbB−1、ErbB−2/NEU/HER−2、ErbB−3およびErbB−4)、FAK、FGF1R(別名FGFR1またはFGR−1)、FGF2R(別名FGR−2)、MET(別名Met−Iまたはc−MET)、PDGFR(αおよびβ)、Tie−1、Tie−2(別名Tek−1またはTek)、VEGFR1(別名FLT−1)、VEGFR2(別名KDR)、FLT−3、FLT−4、c−KIT、JAK1、JAK2、JAK3、TYK2、LOK、RET、TRKA、PYK2、ALK(未分化リンパ腫キナーゼ)、EPHA(1−8)、EPHB(1−6)、RON、Fes、FerまたはEPHB4(別名EPHB4−1)および
(b) セリン/スレオニンキナーゼ群、例えばAurora、c−RAF、SGK、MAPキナーゼ群(例えば、MKK4、MKK6など)、SAPK2α、SAPK2β、Ark、ATM(1−3)、CamK(1−IV)、CamKK、Chk1および2(チェックポイントキナーゼ群)、CKI、CK2、Erk、IKK−I(別名IKK−αまたはCHUK)、IKK−2(別名IKK−β)、Ilk、Jnk(1−3)、LimK(1および2)、MLK3Raf(A、BおよびC)、CDK(1−10)、PKC(全PKCサブタイプを含む)、Plk(1−3)、NIK、Pak(1−3)、PDK1、PKR、RhoK、RIP、RIP−2、GSK3(αおよびβ)、PKA、P38、Erk(1−3)、PKB(全PKBサブタイプを含む)(別名AKT−1、AKT−2、AKT−3またはAKT3−1)、IRAK1、FRK、SGK、TAK1およびTp1−2(別名COT)。
(a) チロシンキナーゼ群、例えばIrk、IGFR−1、Zap−70、Bmx、Btk、CHK(Csk相同キナーゼ)、CSK(C末端Srcキナーゼ)、Itk−1、Src(c−Src、Lyn、Fyn、Lck、Syk、Hck、Yes、Blk、FgrおよびFrk)、Tec、Txk/Rlk、Abl、EGFR(EGFR−1/ErbB−1、ErbB−2/NEU/HER−2、ErbB−3およびErbB−4)、FAK、FGF1R(別名FGFR1またはFGR−1)、FGF2R(別名FGR−2)、MET(別名Met−Iまたはc−MET)、PDGFR(αおよびβ)、Tie−1、Tie−2(別名Tek−1またはTek)、VEGFR1(別名FLT−1)、VEGFR2(別名KDR)、FLT−3、FLT−4、c−KIT、JAK1、JAK2、JAK3、TYK2、LOK、RET、TRKA、PYK2、ALK(未分化リンパ腫キナーゼ)、EPHA(1−8)、EPHB(1−6)、RON、Fes、FerまたはEPHB4(別名EPHB4−1)および
(b) セリン/スレオニンキナーゼ群、例えばAurora、c−RAF、SGK、MAPキナーゼ群(例えば、MKK4、MKK6など)、SAPK2α、SAPK2β、Ark、ATM(1−3)、CamK(1−IV)、CamKK、Chk1および2(チェックポイントキナーゼ群)、CKI、CK2、Erk、IKK−I(別名IKK−αまたはCHUK)、IKK−2(別名IKK−β)、Ilk、Jnk(1−3)、LimK(1および2)、MLK3Raf(A、BおよびC)、CDK(1−10)、PKC(全PKCサブタイプを含む)、Plk(1−3)、NIK、Pak(1−3)、PDK1、PKR、RhoK、RIP、RIP−2、GSK3(αおよびβ)、PKA、P38、Erk(1−3)、PKB(全PKBサブタイプを含む)(別名AKT−1、AKT−2、AKT−3またはAKT3−1)、IRAK1、FRK、SGK、TAK1およびTp1−2(別名COT)。
リン酸化は増殖、増殖、分化、代謝、アポトーシス、運動性、転写、翻訳および他のシグナル伝達過程のような多様な細胞過程を調節または制御する。異常または過剰PTK活性が、良性および悪性増殖性障害、免疫系の不適切な活性化に起因する疾患および神経系の不適切な活性化に起因する疾患を含むが、これらに限定されない、多くの疾患状態で観察されている。特定の疾患および疾患状態は、自己免疫性障害、同種移植片拒絶反応、移植片対宿主病、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症による脈絡膜血管新生、乾癬、関節炎、骨関節症、リウマチ性関節炎、関節炎における滑膜パンヌス侵襲、多発性硬化症、重症筋無力症、糖尿病、糖尿病性血管障害、未熟児網膜症、小児血管腫、非小細胞肺、膀胱および頭頸部癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、胃および膵癌、乾癬、線維症、リウマチ性関節炎、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、自己免疫疾患、アレルギー、呼吸器疾患、喘息、移植拒絶反応、炎症、血栓症、網膜血管増殖、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、骨疾患、移植片または骨髄移植片拒絶、狼瘡、慢性膵炎、カヘキシー、敗血症性ショック、線維増殖性および分化性皮膚疾患または障害、中枢神経系疾患、脳または脊髄傷害に続く神経損傷および軸索変性に関連する神経変性疾患、障害または状態、急性または慢性癌、眼疾患、ウイルス感染症、心臓疾患、肺または肺疾患または腎臓または腎臓疾患および気管支炎を含むが、これらに限定されない。
チロシンキナーゼ群は、広く受容体型(細胞外、膜貫通型および細胞内ドメインを有する)または非受容体型(完全に細胞内)タンパク質チロシンキナーゼ群に分類できる。チロシンキナーゼ群は、ATPの末端リン酸をタンパク質のチロシン残基に伝達し、それによりシグナル伝達経路を活性化または不活性化する。例えば過発現または変異による多くのこれらのキナーゼの不適切なまたは制御されない活性化(異常タンパク質チロシンキナーゼ活性)が制御されない細胞増殖を生じる。タンパク質チロシンキナーゼ群の多くが、受容体チロシンキナーゼであれ、非受容体チロシンキナーゼであれ、免疫調節、炎症または癌のような増殖性障害を含むが、これらに限定されない多くの発症状態に関与する細胞シグナル伝達経路に関与することが判明している。
c−Kit
肥満細胞は、CD34、c−kitおよびCD13抗原を発現する造血幹細胞の特定のサブセットに由来する組織要素である。肥満細胞は、組織位置および構造に関するだけでなく、機能的および組織化学的レベルに関しても、その不均一性により特徴付けられる。未熟肥満細胞前駆細胞は血流を循環し、種々の組織に分化する。これらの分化および増殖過程はサイトカイン類の影響下にあり、その重要な一つはc−Kitリガンド、造血幹細胞因子または肥満細胞増殖因子とも呼ばれる幹細胞因子(SCF)である。幹細胞因子受容体は癌原遺伝子であるc−kitによりコードされ、これは造血前駆細胞、肥満細胞、胚細胞、カハール介在細胞(ICC)およびいくつかのヒト腫瘍で発現され、また非造血細胞によっても発現される。
肥満細胞は、CD34、c−kitおよびCD13抗原を発現する造血幹細胞の特定のサブセットに由来する組織要素である。肥満細胞は、組織位置および構造に関するだけでなく、機能的および組織化学的レベルに関しても、その不均一性により特徴付けられる。未熟肥満細胞前駆細胞は血流を循環し、種々の組織に分化する。これらの分化および増殖過程はサイトカイン類の影響下にあり、その重要な一つはc−Kitリガンド、造血幹細胞因子または肥満細胞増殖因子とも呼ばれる幹細胞因子(SCF)である。幹細胞因子受容体は癌原遺伝子であるc−kitによりコードされ、これは造血前駆細胞、肥満細胞、胚細胞、カハール介在細胞(ICC)およびいくつかのヒト腫瘍で発現され、また非造血細胞によっても発現される。
幹細胞因子(SCF)は、c−kitリガンドとしても知られ、ヒト肥満細胞増殖および機能の一次制御因子である。SCF受容体、c−kit受容体はIII型膜貫通型受容体タンパク質チロシンキナーゼであり、これはSCF結合に応答して細胞増殖および増殖シグナル伝達カスケードを開始させる。SCFによるc−kit受容体のライゲーションはその二量体化と、続くトランスリン酸化を誘発し、種々の細胞質内基質の動員および活性化を生じる。これらの活性化基質は、細胞増殖および活性化を担う複数の細胞内シグナル伝達経路を誘発する。これらのタンパク質は、妨害されたとき、異常細胞増殖および遊走、ならびに炎症のような障害に至る多くの細胞機構に関与することが知られる。
肥満細胞、SCFおよびc−kit受容体の関係は次の文献に議論されている:Huang, E. et al., “The hematopoietic growth factor KL is encoded by the Sl locus and is the ligand of the c-kit receptor, the gene product of the W locus”, Cell, 63, 225-233, 1990; Zsebo, K.M. et al., “Stem cell factor is encoded at the Sl locus of the mouse and is the ligand for the c-kit tyrosine kinase receptor”, Cell, 63, 213-224, 1990; Zhang, S. et al., “Cytokine production by cell cultures from bronchial subepithelial myofibroblasts”, J. Pathol., 180, 95-10, 1996; Zhang, S. et al., “Human mast cells express stem cell factor”, J. Pathol., 186, 59-66, 1998; Kassel, O. et al., “Up and down-regulation by glucocorticoids of the constitutive expression of the mast cell growth factor stem cell factor by human lung fibroblasts in culture”, Mol. Pharmacol., 54, 1073-1079, 1998; Kassel, O. et al., “Human bronchial smooth muscle cells in culture produce Stem Cell Factor”, Eur. Respir. J., 13, 951-954, 1999; Kassel, O. et al., “The Stem Cell Factor, Stem cell factor, its Properties and Potential Role in the Airways”, Pulmonary Pharmacology & Therapeutics”, 14, 227-288, 2001; de Paulis, A. et al, “Stem cell factor is localized in, released from, and cleaved by human mast cells”, J. Immunol., 163, 2799-2808, 1999; Mol, C.D. et al., “Structure of a c-kit product complex reveals the basis for kinase transactivation”, J. Biol. Chem., 278, 31461-31464, 2003; Iemura, A. et al., “The c-kit ligand, stem cell factor, promotes mast cell survival by suppressing apoptosis”, Am. J. Pathol., 144, 321-328, 1994; Nilsson, G. et al., “Stem cell factor is a chemotactic factor for human mast cells”, J. Immunol., 153, 3717-3723, 1994; Meininger, C.J. et al., “The c-kit receptor ligand functions as a mast cell chemoattractant”, Blood, 79, 958-963, 1992, and Kinashi, T. et al., “Steel factor and c-kit regulate cell-matrix adhesion”, Blood, 83, 1033-1038, 1994。
次の文献は、c−kitシグナル伝達経路およびその種々の下流経路との関係および肥満細胞に関連する疾患との関係を議論する:Thommes, K. et al., “Identification of Tyr-703 and Tyr-936 as the primary association sites for Grb2 and Grb7 in the c-Kit/stem cell factor receptor”, Biochem., J. 341, 211-216, 1999; Ishizuka, T. et al., “Stem cell factor augments Fc epsilon RI-mediated TNF-alpha production and stimulates MAP kinases via a different pathway in MC/9 mast cells”, J. Immunol., 161, 3624-3630, 1998; Timokhina, I. et al., “Kit signaling through PI 3-kinase and Src kinase pathways: an essential role for Rac1 and JNK activation in mast cell proliferation”, EMBO J., 17, 6250-6262, 1998; Tang, B. et al., “Tec kinase associates with c-kit and is tyrosine phosphorylated and activated following stem cell factor binding”, Mol. Cell. Biol., 14, 8432-8437, 1994, and Ueda, S. et al., “Critical roles of c-Kit tyrosine residues 567 and 719 in stem cell factor-induced chemotaxis: contribution of src family kinase and PI3-kinase on calcium mobilization and cell migration”, Blood, 99, 3342-3349, 2002。
肥満細胞は、アレルギー性炎症における一次エフェクター細胞である。肥満細胞はまた急性炎症および線維症のような他の病原性過程にも関与する。肥満細胞は、自己免疫性疾患(多発性硬化症、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患(IBD))、アレルギー性疾患(アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎、アナフィラキシー症候群、蕁麻疹、血管浮腫、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、結節性紅斑、多形性紅斑、皮膚壊死性血管炎および咬虫皮膚炎症および気管支喘息)、腫瘍血管形成、胚細胞腫瘍、肥満細胞腫瘍、消化器間質腫瘍、小細胞肺癌、黒色腫、乳癌、急性骨髄性白血病、神経膠芽腫、神経芽腫および肥満細胞症、炎症性疾患、糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、過敏性腸症候群(IBS)、CNS障害および間質性膀胱炎のような疾患の発生に関与するまたは貢献する患者組織に存在する。これらの疾患において、肥満細胞は、プロテアーゼ群ならびに予め形成された顆粒関連メディエーター類(ヒスタミン、プロテオグリカン類および中性プロテアーゼ群)、脂質由来メディエーター類(プロスタグランジン類、トロンボキサン類およびロイコトリエン類)および種々のサイトカイン類(IL−1、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−8、TNF−α、GM−CSF、MIP−Lα、MIP−lβ、MIP−2およびIFN−γ)の3群に分類される種々のメディエーター類のカクテルを遊離することにより組織破壊に参加する。肥満細胞活性化によるメディエーター類(TNF−α、ヒスタミン、ロイコトリエン類、プロスタグランジン類など)ならびにプロテアーゼ群の遊離は、i)炎症および血管拡張を誘発でき、そしてii)組織破壊過程に関与する。
さらに、肥満細胞活性化は、アレルギー性メディエーター類、プロテアーゼ群、MCP−1およびRANTESのようなケモカイン類、ロイコトリエン類、プロスタグランジン類およびニューロトロフィン類の分泌およびサイトカイン遺伝子転写(IL−4、IL−5、IL−6、IL−13、TNF−αおよびGM−CSF)のような多様なエフェクター応答を誘発する。これらのメディエーター類は、内皮細胞、平滑筋細胞および線維芽細胞および細胞外マトリックスに対するその影響によりおよび他の炎症性細胞動員により、喘息性表現型の構築に関与する。
喘息は気流閉塞、気管支過敏性および気道炎症により特徴付けられる。気道炎症は、喘息の発症および永続化の主因子である。アレルギー性喘息において、アレルゲンはTリンパ球介在応答(TH2)を誘発することにより炎症過程を誘発し、これがアレルゲン特異的IgE産生を生じると考えられる。IgEは、肺肥満細胞上のその高親和性受容体FcεRIに結合し、I型(IgE介在)即時アレルギー性応答を惹起する。故に、肥満細胞は喘息において役割を有する。
ストレス、外傷、感染および神経伝達物質のような種々の刺激による肥満細胞の活性化も、CNS障害を起こす化学物質アンバランスの増悪に関与する。より具体的に、肥満細胞脱顆粒は、ニューロテンシン、ソマトスタチン、サブスタンスPおよびアセチルコリンのような一般的神経伝達物質により、特にNGFのような増殖または生存因子により刺激を受ける。このような刺激に対する応答に関与する肥満細胞は脳の肥満細胞だけでなく、最終的に感覚性、運動または脳神経細胞に到達する顆粒の内容物を血流に放出する他の肥満細胞であり得る。肥満細胞活性化後、放出された顆粒は神経伝達および神経細胞生存の調節および変更が可能な種々の因子を遊離する。このような因子の中で、遊離セロトニンレベルの増加が抑うつ患者で観察されているため、セロトニンが重要である。あるいは、セロトニン不足の期間の後にセロトニン激発が続き、疼痛および片頭痛に至り得る。この結果、肥満細胞が、自己分泌または傍分泌方法で、神経伝達の調節解除を悪化させると考えられている。例えば、セロトニンのような神経伝達物質の不安またはストレス誘発放出は肥満細胞を活性化させ、これが次にその顆粒の内容物を遊離させ、さらに脳における化学物質アンバランスに貢献して、CNS障害に至る。
肥満細胞により遊離される他のメディエーター類は、血管作動性、疼痛受容性、炎症誘発性および他の神経伝達物質に分類できる。合わせて考えて、これらの因子は、感覚性神経細胞であれ、運動神経細胞であれ、CNS神経細胞であれ、神経細胞における活性の障害を誘発できる。さらに、肥満細胞症に罹患している患者は、正常集団よりもCNS障害を発症する傾向にある。これは、肥満細胞の脱顆粒および化学物質アンバランスおよび神経伝達変更に関与する因子の突発を誘発するc−kit受容体の活性化変異の存在により説明できる。
サリチル誘導体、モルヒネ誘導体、オピオイド、ヘロイン、アンフェタミン類、アルコール、ニコチン、鎮痛剤、麻酔剤および抗不安剤を含むが、これらに限定されない種々の薬物による肥満細胞活性化は、薬物嗜癖および退薬症候群の原因である化学物質アンバランスの増悪に関与する、肥満細胞脱顆粒を生じる。肥満細胞活性化後、放出された顆粒は神経伝達の調節および変更が可能な種々の因子を遊離する。特に、このような因子は、肥満細胞顆粒に結合するまたはその中に貯蔵されるモルヒネである。タバコ煙もまたイヌ肥満細胞からのメディエーター類遊離を誘発し、プロスタグランジン産生を調節し、喘息に至る。さらに、肥満細胞症に罹患している患者は、正常集団よりも物質使用障害を発症する傾向にある。これは、肥満細胞の脱顆粒および化学物質アンバランスおよび神経伝達変更に関与する因子の突発を誘発するc−kit受容体の活性化変異の存在により説明できる。
肥満細胞はまた薬物依存および禁断症状に関与するまたは貢献すると同定されている。
肥満細胞はまた薬物依存および禁断症状に関与するまたは貢献すると同定されている。
種々の疾患における肥満細胞、SCFおよびc−kitキナーゼの関係が次の文献に記載されている:Oliveira et al., “Stem Cell Factor: A Hemopoietic Cytokine with Important Targets in Asthma”, Current Drug Targets, 2: 313-318, 2003; Puxeddu et al., “Mast cells in allergy and beyond”, The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 35: 1601-1607, 2003; Rottem et al., “Mast cells and autoimmunity”, Autoimmunity Reviews, 4: 21-27, 2005; Woolley, D.E. et al., “The mast cell in inflammatory arthritis”, N. Engl. J. Med., 348:1709-1711, 2003; Benoist, C. et al., “Mast cells in autoimmune disease”, Nature, 420:875-878, 2002; Nigrovic, P.A. et al., “Mast cells in inflammatory arthritis”, Arthritis Res. Ther., 7:1-11, 2005; Wang, H.W. et al., “Mast cell accumulation and cytokine expression in the tight skin mouse model of scleroderma”, Exp. Dermatol., 14, 295-302, 2005; Olsson, N. et al., “Demonstration of mast cell chemotactic activity in bronchoalveolar lavage fluid collected from asthmatic patients before and during pollen season”, J. Allergy Clin. Immunol., 105, 455-461, 2000; Ma, Y. et al., “Indolinone derivatives inhibit constitutively activated KIT mutants and kill neoplastic mast cells”, J. Invest. Dermatol., 114, 392-394, 2000; Kobayashi, Y. et al., “Mst Cells as a Target of Rheumatoid Arthritis Treatment”, Jpn. J. Pharmacol., 7-11, 2002, and Al-Muhsen, S.Z. et al., “The expression of stem cell factor and c-kit receptor in human asthmatic airways”, Clin. Exp. Allergy, 34, 911-916, 2004。
さらに、c−kit阻害剤投与による喘息および関節炎の処置が、次の文献において提案されている:Takeuchi et al., “STI571 inhibits growth and adhesion of human mast cells in culture”, Journal of Leukocyte Biology, 74: 1026-1034, 2003; Berlin et al., “Treatment of Cockroach Allergen Asthma Model with Imatinib Attenuates Airway Responses”, American Journal of Respiratory and Critical care Medicine, 171: 35-39, 2005; Ekland et al., “Treatment of rheumatoid arthritis with imatinib mesylate: clinical improvement in three refractory cases”, Annals of Medicine, 35: 362-367, 2003; Miyachi et al., “Efficacy of imatinib mesylate (STI571) treatment for a patient with rheumatoid arthritis developing chronic myelogenous leukemia”, Clinical Rheumatology, 22: 329-332, 2003; Juurikivi et al., “Inhibition of c-kit tyrosine kinase by imatinib mesylate induces apoptosis in mast cells in rheumatoid synovial: a potential approach to the treatment of arthritis”, Ann. Rheum. Dis., 64: 1126-1131, 2005; Wolf, A.M., et al., “The kinase inhibitor imatinib mesylate inhibits TNF-alpha production in vitro and prevents TNF-dependent acute hepatic inflammation”, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 102:13622-13627, 2005; Leath et al., “Novel and emerging therapies for asthma”, Drug Discovery Today, 10(23/24): 1647-1655, 2005; Berlin et al., “Inhibition of SCF attenuates peribronchial remodeling in chronic cockroach allergen-induced asthma”, Laboratory Investigations, 86: 557-565, 2006; Paniagua et al., “Selective tyrosine kinase inhibition by imatinib mesylate for the treatment of autoimmune arthritis”, The Journal of Clinical Investigation, 116(10): 2633-2642, 2006; Wenzel et al., “Update in Asthma”, American Journal of Respiratory and Critical care Medicine, 173: 698-706, 2006; Chaudhary et al., “Pharmacological Differentiation of Inflammation and Fibrosis in the Bleomycin Model”, American Journal of Respiratory and Critical care Medicine, 173: 769-776, 2006, and Reber et al., “Review: Stem cell factor and its receptor c-Kit as targets for inflammatory diseases”, European Journal of Pharmacology, 533: 327-340, 2006。
c−kit受容体の活性は正常細胞で制御され、このc−kit遺伝子産物の正常機能活性は正常造血、メラニン形成、配偶子形成ならびに肥満細胞の増殖および分化の維持に重要である。c−kitキナーゼ活性阻害は肥満細胞の増殖および分化を減少させ、それにより、肥満細胞に関連する疾患および/または状態、例えば自己免疫性疾患、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患(IBD)、呼吸器疾患、アレルギー性疾患、アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎、アナフィラキシー症候群、蕁麻疹、血管浮腫、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、結節性紅斑、多形性紅斑、皮膚壊死性血管炎および咬虫皮膚炎症、気管支喘息、腫瘍血管形成、胚細胞腫瘍、肥満細胞腫瘍、消化器間質腫瘍、小細胞肺癌、黒色腫、乳癌、急性骨髄性白血病、神経膠芽腫、神経芽腫および肥満細胞症、炎症性疾患、糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、過敏性腸症候群(IBS)、CNS障害および間質性膀胱炎を低減する。
正常細胞の生理的活動における重要性に加えて、c−kitキナーゼは、ある種のヒト癌の生物学的側面において役割を有し、未制御c−kitキナーゼ活性はヒト癌およびある種の腫瘍の病因に関与する。c−kitが介在する腫瘍細胞増殖の増加は、リガンド非依存的活性化をもたらすc−kitポリペチドの特異的変異によりまたは受容体の自己分泌刺激により起こり得る。前者の場合、SCF結合非存在下でc−kitキナーゼ活性の構成的活性化をもたらす変異が、胚細胞腫瘍、肥満細胞腫瘍、消化器間質腫瘍、小細胞肺癌、黒色腫、乳癌、急性骨髄性白血病、神経膠芽腫、神経芽腫および肥満細胞症を含む悪性ヒト癌に関与する。
c−kit阻害剤およびPDGFR阻害剤の効果を評価するための増殖アッセイは、Kuriu et al., “Proliferation of human myeloid leukemia cell line associated with the tyrosine-phosphorylation and activation of the proto-oncogene c-kit product”, Blood, 78(11): 2834-2840 , 1991; Heinrich et al., “Inhibition of c-kit receptor tyrosine kinase activity by STI571, a selective tyrosine kinase inhibitor”, Blood, 96(3): 925-932, 2000; Buchdunger et al., “Abl Protein-Tyrosine Kinase Inhibitor STI571 Inhibits In Vitro Signal Transduction Mediated by c-Kit and Platelet-Derived Growth Factor Receptors”, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 295(1): 139-145, 2000;およびSmolich et al., “The antiangiogenic protein kinase inhibitors SU5416 and SU6668 inhibit the SCF receptor (c-kit) in a human myeloid leukemia cell line and in acute myeloid leukemia blasts”, Blood, 97(5): 1413-1421, 2001に記載されている。このアッセイは、増殖に関してSCF依存性であるヒト前巨核球性白血病細胞株であるMO7e細胞を使用する。これらの文献とBerlin et al.、Ekland et al.およびMiyachi et al.(上に記載)の組み合わせは、この増殖アッセイによりスクリーニングされたc−kitキナーゼ阻害剤が、後にリウマチ性関節炎および喘息を処置することが判明したことを示す。
さらに、Ba/F3細胞およびBa/F3由来細胞を利用する増殖アッセイ(WO2004/01903参照)を使用してc−kit阻害剤としての効果が最初に評価された化合物は、後に肥満細胞腫瘍および喘息の処置に有効であることが判明した(Bellamy F. et al., “Pharmacokinetics of masitinib in cats”, Vet. Res. Commun., June 16 (epub) 2009; Hahn K.A. et al., “Mastinib is safe and effective for treatment of canine mact cell tumours', J. Vet. Intern. Med., 22, 1301-1309, 2008およびHumbert M. et al., “Mastinib, a c-kit/PDGF receptor tyrosine kinase inhibitor, improves disease control in severe corticosteroid-dependent asthmatics”, 64, 1194-1201, 2009参照)。
c−kit受容体は、PDGF受容体およびtCSF−1受容体(c−Fms)と、相当な相同性を有する。
血小板由来増殖因子(PDGF)受容体ファミリー
PDGF(血小板由来増殖因子)は、正常増殖および病理学的細胞増殖の両者に重要な役割を有する、一般に見られる増殖因子である。一例として、発癌および血管平滑筋細胞の疾患、例えばアテローム性動脈硬化症および血栓症として見られるものがある。PDGF増殖因子ファミリーはPDGF−A、PDGF−B、PDGF−CおよびPDGF−Dから成り、これらはタンパク質チロシンキナーゼ受容体PDGFR−αおよびPDGFR−βに結合するホモまたはヘテロ二量体(AA、AB、BB、CC、DD)を形成する。増殖因子の二量体化は、単量体形態が不活性であるために、本キナーゼの活性化に必須である。2個の受容体アイソフォームが結合により二量体化し、3個の可能な受容体組み合わせ、PDGFR−αα、PDGFR−ββおよびPDGFR−αβを生じる。増殖因子AAは−ααとしか結合せず、増殖因子BBは−αα、−ββおよび−αβと結合でき、増殖因子CCおよびABは−ααおよび−αβと特異的に相互作用し、増殖因子DDは−ββと結合する。PDGF受容体は、造血および非造血細胞の維持、増殖および発達における重要な役割を有する。
PDGF(血小板由来増殖因子)は、正常増殖および病理学的細胞増殖の両者に重要な役割を有する、一般に見られる増殖因子である。一例として、発癌および血管平滑筋細胞の疾患、例えばアテローム性動脈硬化症および血栓症として見られるものがある。PDGF増殖因子ファミリーはPDGF−A、PDGF−B、PDGF−CおよびPDGF−Dから成り、これらはタンパク質チロシンキナーゼ受容体PDGFR−αおよびPDGFR−βに結合するホモまたはヘテロ二量体(AA、AB、BB、CC、DD)を形成する。増殖因子の二量体化は、単量体形態が不活性であるために、本キナーゼの活性化に必須である。2個の受容体アイソフォームが結合により二量体化し、3個の可能な受容体組み合わせ、PDGFR−αα、PDGFR−ββおよびPDGFR−αβを生じる。増殖因子AAは−ααとしか結合せず、増殖因子BBは−αα、−ββおよび−αβと結合でき、増殖因子CCおよびABは−ααおよび−αβと特異的に相互作用し、増殖因子DDは−ββと結合する。PDGF受容体は、造血および非造血細胞の維持、増殖および発達における重要な役割を有する。
PDGFRシグナル伝達の鍵となる下流メディエーターは、Ras/マイトージェン−活性タンパク質キナーゼ(MAPK)、PI−3キナーゼおよびホスホリパーゼ−γ(PLCγ)経路である。MAPKファミリーメンバーは、標的分子(転写因子および他のキナーゼ群)のリン酸化により種々の生物学的機能を制御し、それ故に、増殖、分化、アポトーシスおよび免疫応答のような細胞過程の制御に関与する。PI−3キナーゼ活性化はPIP3を産生し、これは下流チロシンキナーゼ群BtkおよびItk、Ser/Thrキナーゼ群PDK1およびAkt(PKB)の活性化のための二次メッセンジャーとして機能する。Akt活性化は生存、増殖および細胞増殖に関与する。活性化後、PLCγはその基質であるPtdIns(4,5)P2を加水分解し、2個の二次メッセンジャー、ジアシルグリセロールおよびIns(1,4,5)P3を形成し、これが増殖、血管形成および細胞運動性のような細胞内過程を刺激する。
PDGFRは初期幹細胞、肥満細胞、骨髄球性細胞、間葉性細胞および平滑筋細胞に発現される。PDGFR−βのみが骨髄球性白血病に関連する− 通常Tel、ハンチンチン相互作用タンパク質(HIP1)またはラバプチン5との転座パートナーとして。PDGFR−αキナーゼドメインの活性化変異は消化器間質腫瘍(GIST)に関連する。
ここに提供する式(I)および式(II)の化合物のある態様は、PDGF受容体(PDGFRαおよびPDGFRβ)活性およびc−kitキナーゼ活性を阻害し、PDGF受容体キナーゼ阻害に応答する疾患の処置に有用である。それ故に、ここに提供するある種の式(I)および式(II)の化合物は、神経膠腫、肉腫、前立腺腫瘍、小細胞肺癌ならびに結腸、乳房および卵巣の腫瘍のような腫瘍疾患の処置に有用である。さらにここに提供する式(I)および式(II)の化合物のある態様は、血栓症、乾癬、強皮症、線維症、喘息、代謝疾患および過好酸球増加症のような障害の処置に有用である。ここに提供する式(I)および式(II)の化合物は、また、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症のような血管平滑筋細胞遊走および増殖に関連する疾患に対しても有効である。
同種異系間肺移植の慢性拒絶である閉塞性細気管支炎(OB)の患者は、しばしば、気管支肺胞洗浄液のPDGF濃度上昇を示す。ある態様において、ここに提供する式(I)および式(II)の化合物は、移植、例えば、同種異系間移植の結果として起こる障害、特に閉塞性細気管支炎(OB)のような組織拒絶反応の処置に有用な効果を示す。
ある態様において、ここに提供する式(I)および式(II)の化合物は、例えば、5−フルオロウラシルのような化学療法剤の血液毒作用に打ち勝つための、幹細胞の保護に有用である。
ここに提供する式(I)および式(II)の化合物およびその薬学的に許容される塩類、薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、N−オキシド誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物は、c−kitキナーゼ活性の阻害剤またはc−kitキナーゼ活性とPDGFR(αおよびβ)キナーゼ活性の阻害剤である。ある態様において、ここに提供する式(I)および式(II)の化合物およびその薬学的に許容される塩類、薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、N−オキシド誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物は、c−kitキナーゼ活性とPDGFR(αおよびβ)キナーゼ活性の阻害剤である。他の態様において、ここに提供する式(I)および式(II)の化合物およびその薬学的に許容される塩類、薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、N−オキシド誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物は、いずれかのc−kitキナーゼ活性の阻害剤である。このようなここに提供する式(I)および式(II)の化合物およびその薬学的に許容される塩類、薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、N−オキシド誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物は、c−kitキナーゼまたはc−kitキナーゼとPDGFR(αおよび/またはβ)キナーゼが疾患または障害の病理および/または総体症状に関与する疾患または障害の処置に有用である。このような疾患または障害は、肥満細胞関連疾患、炎症性疾患、呼吸器疾患、アレルギー障害、線維症疾患、代謝疾患、自己免疫性疾患、CNS関連障害、神経変性障害、神経学疾患、皮膚疾患、移植片対宿主病、疼痛状態、新生物障害、心血管疾患および癌を含むが、これらに限定されない。
このような疾患の例は、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎、気管支喘息、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、肺動脈性高血圧(PAH)、特発性動脈性高血圧(IPAH)、原発性肺高血圧(PPH)、肺線維症、肝線維症、心線維症、強皮症、蕁麻疹、皮膚疾患、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、血球減少症(単なる例として、貧血、白血球減少症、好中球減少症、血小板減少症、顆粒球減少症、汎血球減少症および特発性血小板減少性紫斑病)、全身性エリテマトーデス、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、リンパ腫(単なる例として、BおよびT細胞リンパ腫)、骨髄異形成症候群、乳癌、膵癌、乳頭甲状腺癌、卵巣癌、ヒト腺様嚢胞癌、非小細胞肺癌、分泌性乳癌、先天性線維肉腫、先天性中胚葉腎腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄球性白血病転移、癌関連疼痛、神経芽腫、骨肉腫、黒色腫、骨転移、乳、腎臓、肺、前立腺、膵臓、結腸、卵巣、甲状腺の腫瘍、結腸直腸腫瘍、神経細胞腫瘍、子宮腫瘍、消化器間質腫瘍(GIST)、神経膠腫、肉腫、腫瘍血管形成、胚細胞腫瘍、肥満細胞腫瘍、神経膠芽腫、神経芽腫、肥満細胞症、骨粗鬆症、過好酸球増加症、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、アナフィラキシー症候群、血管浮腫、結節性紅斑、多形性紅斑、皮膚壊死性血管炎、咬虫皮膚炎症、CNS障害および間質性膀胱炎を含むが、これらに限定されない。
ある態様において、ここに提供する式(I)および式(II)の化合物およびその薬学的に許容される塩類、薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、N−オキシド誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物は、c−kitキナーゼが疾患または障害の病理および/または総体症状に関与する疾患または障害の処置に有用である。このような疾患の例は、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎、気管支喘息、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、肺動脈性高血圧(PAH)、肺線維症、肝線維症、心線維症、強皮症、蕁麻疹、皮膚疾患、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、血球減少症(単なる例として、貧血、白血球減少症、好中球減少症、血小板減少症、顆粒球減少症、汎血球減少症および特発性血小板減少性紫斑病)、全身性エリテマトーデス、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、リンパ腫(単なる例として、BおよびT細胞リンパ腫)、骨髄異形成症候群、乳癌、膵癌、乳頭甲状腺癌、卵巣癌、ヒト腺様嚢胞癌、非小細胞肺癌、分泌性乳癌、先天性線維肉腫、先天性中胚葉腎腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄球性白血病転移、癌関連疼痛、神経芽腫、骨肉腫、黒色腫、骨転移、乳、腎臓、肺、前立腺、膵臓、結腸、卵巣、甲状腺の腫瘍、結腸直腸腫瘍、神経細胞腫瘍、子宮腫瘍、消化器間質腫瘍(GIST)、神経膠腫、肉腫、腫瘍血管形成、胚細胞腫瘍、肥満細胞腫瘍、神経膠芽腫、神経芽腫、肥満細胞症、骨粗鬆症、過好酸球増加症、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、アナフィラキシー症候群、血管浮腫、結節性紅斑、多形性紅斑、皮膚壊死性血管炎、咬虫皮膚炎症、CNS障害および間質性膀胱炎を含むが、これらに限定されない。
ある態様において、ここに提供する式(I)および式(II)の化合物およびその薬学的に許容される塩類、薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、N−オキシド誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物は、c−kitキナーゼおよびPDGFR(αおよび/またはβ)キナーゼが疾患または障害の病理および/または総体症状に関与する疾患または障害の処置に有用である。このような疾患の例は、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎、気管支喘息、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、肺動脈性高血圧(PAH)、肺線維症、肝線維症、心線維症、強皮症、蕁麻疹、皮膚疾患、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、血球減少症(単なる例として、貧血、白血球減少症、好中球減少症、血小板減少症、顆粒球減少症、汎血球減少症および特発性血小板減少性紫斑病)、全身性エリテマトーデス、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、リンパ腫(単なる例として、BおよびT細胞リンパ腫)、骨髄異形成症候群、乳癌、膵癌、乳頭甲状腺癌、卵巣癌、ヒト腺様嚢胞癌、非小細胞肺癌、分泌性乳癌、先天性線維肉腫、先天性中胚葉腎腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄球性白血病転移、癌関連疼痛、神経芽腫、骨肉腫、黒色腫、骨転移、乳、腎臓、肺、前立腺、膵臓、結腸、卵巣、甲状腺の腫瘍、結腸直腸腫瘍、神経細胞腫瘍、子宮腫瘍、消化器間質腫瘍(GIST)、神経膠腫、肉腫、腫瘍血管形成、胚細胞腫瘍、肥満細胞腫瘍、神経膠芽腫、神経芽腫、肥満細胞症、骨粗鬆症、過好酸球増加症、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、アナフィラキシー症候群、血管浮腫、結節性紅斑、多形性紅斑、皮膚壊死性血管炎、咬虫皮膚炎症、CNS障害および間質性膀胱炎を含むが、これらに限定されない。
ここに提供される他の面は、処置を必要とする系または対象に式(I)および式(II)の化合物または薬学的に許容される塩類またはその医薬組成物の有効量を投与することを含む、細胞増殖性疾患の処置方法であり、ここで、細胞増殖性疾患はリンパ腫、骨肉腫、黒色腫または乳、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、神経細胞、肺、子宮の腫瘍または消化器腫瘍である。
ある態様において、ここに提供する式(I)および式(II)の化合物、その薬学的に許容される塩類、溶媒和物、N−オキシドおよび異性体、医薬組成物および/または組み合わせは、喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、運動誘発性喘息、薬剤誘発性喘息(アスピリンおよびNSAID誘発性を含む)および粉塵誘発性喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD);感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎;気腫;気管支拡張症;嚢胞性線維症;サルコイドーシス;農夫肺および関連疾患;過敏性肺炎;特発性間質性肺炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療および結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染症を含む慢性感染に合併する線維症を含む肺線維症;肺移植の合併症;肺脈管構造の血管炎性および血栓性障害および肺高血圧;気道の炎症および分泌状態に関連する慢性咳および医原性咳の処置を含む鎮咳活性;薬物性鼻炎および血管運動神経性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎;神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎;鼻のポリープ症;一般的な風邪および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(SARSを含む)およびアデノウイルスによる感染を含む急性ウイルス感染を含むが、これらに限定されない疾患および/または障害の処置に使用される。
ある態様において、ここに提供する式(I)および式(II)の化合物、その薬学的に許容される塩類、溶媒和物、N−オキシドおよび異性体、医薬組成物および/または組み合わせは、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎および遅延型過敏症反応;植物および光皮膚炎;脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、基底細胞癌、光線性角化症、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭、スイート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑;感染性および非感染性両方の蜂巣炎;脂肪織炎;皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常病巣;固定薬疹を含む薬剤誘発性障害を含むが、これらに限定されない皮膚障害の処置に使用される。
ある態様において、ここに提供する式(I)および式(II)の化合物、その薬学的に許容される塩類、溶媒和物、N−オキシドおよび異性体、医薬組成物および/または組み合わせは、リウマチ性関節炎、過敏性腸症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、クローン病、炎症性腸疾患(IBD)、グレーブス病、アジソン病、糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高IgE症候群、抗リン脂質抗体症候群およびセザリー症候群の処置に使用される。
ある態様において、ここに提供する式(I)および式(II)の化合物、その薬学的に許容される塩類、溶媒和物、N−オキシドおよび異性体および医薬組成物は、転移疾患および腫瘍再発および新生物随伴症候群の予防および処置を含む、前立腺、乳、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳腫瘍および骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖系に影響する悪性腫瘍、例えばホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を含むが、これらに限定されない癌の処置に使用される。
ここに提供されるのは、c−kitキナーゼ活性またはc−kitキナーゼとPDGFR(αおよび/またはβ)キナーゼ活性の活性化に使用し、それにより、c−kitキナーゼ活性またはc−kitキナーゼとPDGFR(αおよび/またはβ)キナーゼ活性に関連する疾患および/または障害の予防または処置に使用される、式(I)および式(II)の化合物、その薬学的に許容される塩類、薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、N−オキシド誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物および少なくとも1種の式(I)または式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩類、薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、N−オキシド誘導体、被保護誘導体、個々の異性体または異性体混合物を含む医薬組成物である。
またここに提供されるのは、処置を必要とする対象に式(I)または式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩類、薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、N−オキシド誘導体、被保護誘導体、個々の異性体または異性体混合物の有効量を、単独でまたはここに記載する医薬組成物の一部として投与することを含む、c−kitキナーゼ活性に関連する疾患および/または障害を有する対象の処置方法である。
またここに提供されるのは、処置を必要とする対象に式(I)または式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩類、薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、N−オキシド誘導体、被保護誘導体、個々の異性体または異性体混合物の有効量を、単独でまたはここに記載する医薬組成物の一部として投与することを含む、c−kitキナーゼ活性およびPDGFR(αおよび/またはβ)キナーゼ活性に関連する疾患および/または障害を有する対象の処置方法である。
ここに提供されるのは、c−kitキナーゼ活性に関連する疾患または障害の処置用医薬の製造における、式(I)または式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩類、薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、N−オキシド誘導体、被保護誘導体、個々の異性体または異性体混合物の使用である。また、ここに提供されるのは、c−kitキナーゼ活性およびPDGFR(αおよび/またはβ)キナーゼ活性に関連する疾患または障害の処置用医薬の製造における、式(I)または式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩類、薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、N−オキシド誘導体、被保護誘導体、個々の異性体または異性体混合物の使用である。
さらに、ここに提供されるのは、キナーゼ活性、特にc−kitまたはc−kitとPDGFR(αおよびβ)により調節される疾患または状態の処置用医薬の製造における、式(I)または式(II)の化合物または薬学的に許容される塩類またはその医薬組成物および所望により治療有効量の第二剤と組み合わせた使用である。
前記によって、本発明は、さらに、対象に式(I)または式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、処置を必要とする対象における、上記疾患または障害のいずれかの予防または処置方法を提供する。上記の全ての使用について、必要投与量は投与方法、処置する特定の状態および所望の効果により変わる。(下記“投与および医薬組成物”参照)。
投与および医薬組成物
ここに記載する式(I)および式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩類、溶媒和物、N−オキシドまたは異性体の治療的使用について、このような化合物は、治療有効量で単独でまたは医薬組成物の一部として投与される。従って、ここに提供されるのは、少なくとも1種の式(I)または式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩類、溶媒和物、N−オキシド類または異性体および1種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または添加物を含む医薬組成物である。さらに、このような化合物および組成物は、単独でまたは1種以上の付加的治療剤と組み合わせて投与される。このような化合物および組成物の投与方法は、経口投与、直腸投与、経皮投与、非経腸、静脈内投与、硝子体内投与、筋肉内投与、肺投与、吸入投与、鼻腔内投与、局所投与、眼投与または耳投与を含むが、これらに限定されない。ある態様においてこのような化合物および組成物の投与方法は経口投与である。他の態様においてこのような化合物および組成物の投与方法は肺投与、吸入投与または鼻腔内投与である。
ここに記載する式(I)および式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩類、溶媒和物、N−オキシドまたは異性体の治療的使用について、このような化合物は、治療有効量で単独でまたは医薬組成物の一部として投与される。従って、ここに提供されるのは、少なくとも1種の式(I)または式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩類、溶媒和物、N−オキシド類または異性体および1種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または添加物を含む医薬組成物である。さらに、このような化合物および組成物は、単独でまたは1種以上の付加的治療剤と組み合わせて投与される。このような化合物および組成物の投与方法は、経口投与、直腸投与、経皮投与、非経腸、静脈内投与、硝子体内投与、筋肉内投与、肺投与、吸入投与、鼻腔内投与、局所投与、眼投与または耳投与を含むが、これらに限定されない。ある態様においてこのような化合物および組成物の投与方法は経口投与である。他の態様においてこのような化合物および組成物の投与方法は肺投与、吸入投与または鼻腔内投与である。
治療有効量は、特に、指示される疾患、疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康状態、投与化合物の効果、投与方法および望む処置により変わる。ある態様において、式(I)および式(II)の化合物の1日投与量は、約0.03〜2.5mg/kg体重の1日投与量で全身的に満足いく結果が得られることが示される。ある態様において、式(I)および式(II)の化合物の1日投与量は、吸入により投与して、0.05マイクログラム/キログラム体重(μg/kg)〜100マイクログラム/キログラム体重(μg/kg)の範囲である。他の態様において、式(I)および式(II)の化合物の1日投与量は、経口で投与して、0.01マイクログラム/キログラム体重(μg/kg)〜100ミリグラム/キログラム体重(mg/kg)の範囲である。大型哺乳動物、例えばヒトで指示される1日投与量は、約0.5mg〜約100mgの範囲の式(I)および式(II)の化合物であり、好都合には、例えば1日4回までの分割投与量でまたは制御放出形態で投与する。ある態様において、経口投与用の単位投与形態は約1〜50mgの式(I)および式(II)の化合物を含む。
ここに提供する他の面は、少なくとも1種の式(I)または式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩類、溶媒和物、N−オキシド類または異性体を含む医薬組成物の製造方法である。ある態様において、このような方法は、式(I)または式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩類、溶媒和物、N−オキシド類または異性体と1種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または添加物の混合を含む。ある態様において、遊離形態または薬学的に許容される塩、溶媒和物、N−オキシドまたは異性体形態の式(I)または式(II)の化合物を少なくとも1種の薬学的に許容される担体、希釈剤または添加物とともに含む医薬組成物は、混合、造粒および/またはコーティング法により製造する。他の態様において、このような組成物は、所望により、保存剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩類および/または緩衝液のような添加物を含み得る。他の態様において、このような組成物は滅菌される。
ある態様において、少なくとも1種の式(I)または式(II)の化合物を含む医薬組成物は、c−kitキナーゼ活性に関連する疾患および/または障害の処置のための経口投与に適する。他の態様において、少なくとも1種の式(I)または式(II)の化合物を含む医薬組成物は、c−kitキナーゼとPDGFR(αおよび/またはβ)キナーゼ活性に関連する疾患および/または障害の処置のための経口投与に適する。
ある態様において、少なくとも1種の式(I)または式(II)の化合物を含む医薬組成物は、c−kitキナーゼ活性に関連する疾患および/または障害の処置のための肺投与、吸入投与または鼻腔内投与を含む吸入投与に適する。他の態様において、少なくとも1種の式(I)または式(II)の化合物を含む医薬組成物は、c−kitキナーゼとPDGFR(αおよび/またはβ)キナーゼ活性に関連する疾患および/または障害の処置のための肺投与、吸入投与または鼻腔内投与を含む吸入投与に適する。
ある態様において、少なくとも1種の式(I)または式(II)の化合物を含む医薬組成物は、c−kitキナーゼ活性に関連する呼吸器疾患の処置のための肺投与、吸入投与または鼻腔内投与を含む吸入投与に適する。ある態様において、呼吸器疾患はアレルギー性鼻炎または喘息である。他の態様において、少なくとも1種の式(I)または式(II)の化合物を含む医薬組成物は、c−kitキナーゼとPDGFR(αおよび/またはβ)キナーゼ活性に関連する呼吸器疾患の処置のための肺投与、吸入投与または鼻腔内投与を含む吸入投与に適する。ある態様において、呼吸器疾患はアレルギー性鼻炎または喘息である。
ある態様において、少なくとも1種の式(I)または式(II)の化合物を含む医薬組成物は、c−kitキナーゼ活性に関連する疾患および/または障害の処置のための非経腸または静脈内投与に適する。他の態様において、少なくとも1種の式(I)または式(II)の化合物を含む医薬組成物は、c−kitキナーゼとPDGFR(αおよび/またはβ)キナーゼ活性に関連する疾患および/または障害の処置のための非経腸または静脈内投与に適する。
経口投与形態
ある態様において、少なくとも1種の式(I)または式(II)の化合物を含む医薬組成物は、分離した投与形態として経口投与され、ここで、このような投与形態は、カプセル剤、ゼラチンカプセル剤、カプレット剤、錠剤、チュワブル錠剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、風味付けしたシロップ剤、水性または非水性液体中の溶液または懸濁液、可食フォーム剤またはホイップ剤および水中油型液体エマルジョン剤または油中水型液体エマルジョン剤を含むが、これらに限定されない。
ある態様において、少なくとも1種の式(I)または式(II)の化合物を含む医薬組成物は、分離した投与形態として経口投与され、ここで、このような投与形態は、カプセル剤、ゼラチンカプセル剤、カプレット剤、錠剤、チュワブル錠剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、風味付けしたシロップ剤、水性または非水性液体中の溶液または懸濁液、可食フォーム剤またはホイップ剤および水中油型液体エマルジョン剤または油中水型液体エマルジョン剤を含むが、これらに限定されない。
少なくとも1種の式(I)および式(II)の化合物の経口投与に使用するカプセル剤、ゼラチンカプセル剤、カプレット剤、錠剤、チュワブル錠剤、散剤または顆粒は、少なくとも1種の式(I)および式(II)の化合物(活性成分)と少なくとも1種の添加物の、慣用的医薬混合法を使用する混合により製造する。ここに記載する経口投与形態に使用する添加物の例は、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、吸収剤、着色剤、香味剤、防腐剤および甘味剤を含むが、これらに限定されない。
このような結合剤の例は、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、デンプンペースト、アルファ化デンプンまたは他のデンプン類、糖類、ゼラチン、アカシアのような天然および合成ガム類、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギネート、トラガカント、グアーガム、セルロースおよびその誘導体(単なる例として、エチルセルロース、セルロースアセテート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび微結晶セルロース)、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、ポリビニルピロリドンおよびこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
このような充填剤の例は、タルク、炭酸カルシウム(例えば、顆粒または粉末)、微結晶セルロース、粉末化セルロース、デキストレイト類、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプンおよびこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。ある態様において、ここに提供する医薬組成物中の結合剤または増量剤は、医薬組成物または投与形態の約50〜約99重量%存在する。
このような崩壊剤の例は、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン類、クレイ類、他のアルギン類、他のセルロース類、ガム類およびこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。ある態様において、ここに提供する医薬組成物で使用する崩壊剤の量は約0.5〜約15重量%であり、他の態様において量は約1〜約5重量%の崩壊剤である。
このような滑沢剤の例は、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール類、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油(単なる例として、ピーナツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、シリカ、syloidシリカゲル(AEROSIL 200, Baltimore, Md.のW.R. Grace Co. により製造)、合成シリカの凝固エアロゾル(Plano, Tex.のDegussa Co. により販売)、CAB-O-SIL(Boston, Mass.のCabot Co. により販売される火成二酸化ケイ素製品)およびこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。ある態様において、ここに提供する医薬組成物で使用する滑沢剤の量は、医薬組成物または投与形態の約1重量%未満の量である。
このような希釈剤の例は、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリシンまたはこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
ある態様において、錠剤およびカプセル剤は、少なくとも1種の式(I)または式(II)の化合物(活性成分)と液体担体、微粉砕固体担体またその両者を均一に混合し、必要であれば生成物を所望の形に成型することにより製造する。ある態様において、錠剤は圧縮により製造される。他の態様において、錠剤は鋳造により製造される。
ある態様において、少なくとも1種の式(I)または式(II)の化合物を、制御放出投与形態として経口投与する。このような投与形態は、1種以上の式(I)または式(II)の化合物の遅延または制御放出を提供するために使用する。制御放出は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、マイクロスフェアまたはこれらの組み合わせを使用して得られる。ある態様において、制御放出投与形態を使用して、式(I)または式(II)の化合物の活性を延長し、投与頻度を減らし、そして患者コンプライアンスを高める。
溶液剤、シロップ剤およびエリキシル剤のような経口流体としての式(I)または式(II)の化合物の投与は、一定量の溶液、シロップ剤またはエリキシル剤が予定量の式(I)または式(II)の化合物を含むように単位形態で調製する。シロップ剤は、化合物を適当に風味付けした水溶液に溶解することにより製造し、エリキシル剤は非毒性アルコール媒体の使用を介して製造する。懸濁液は、化合物を非毒性媒体に分散させることにより製造する。経口投与用経口流体として使用する添加物の例は、可溶化剤、乳化剤、風味剤、防腐剤および着色剤を含むが、これらに限定されない。可溶化剤および乳化剤の例は、水、グリコール類、油類、アルコール類、エトキシル化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類を含むが、これらに限定されない。防腐剤の例は、安息香酸ナトリウムを含むが、これに限定されない。風味剤の例は、を含むが、ペパーミント油または天然甘味剤またはサッカリンまたは他の人工甘味剤これらに限定されない。
非経腸投与形態
ある態様において、少なくとも1種の式(I)または式(II)の化合物を含む医薬組成物を、皮下、静脈内(ボーラス注射を含む)、筋肉内および動脈内を含むが、これらに限定されない種々の経路により非経腸的に投与する。
ある態様において、少なくとも1種の式(I)または式(II)の化合物を含む医薬組成物を、皮下、静脈内(ボーラス注射を含む)、筋肉内および動脈内を含むが、これらに限定されない種々の経路により非経腸的に投与する。
このような非経腸投与形態は、無菌または滅菌可能注射溶液、懸濁液、薬学的に許容される注射用媒体(再構成可能粉末)およびエマルジョンに溶解または懸濁する準備がされた乾燥および/または凍結乾燥生成物の形態で投与される。このような投与形態に使用する媒体は、注射用水USP、塩化ナトリウム注射、リンゲル注射、デキストロース注射、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射および乳化リンゲル注射のような、しかしこれらに限定されない水性媒体、エチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールのような、しかしこれらに限定されない水混和性媒体、およびトウモロコシ油、綿実油、ピーナツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルおよび安息香酸ベンジルのような、しかしこれらに限定されない非水性媒体を含むが、これらに限定されない。
経皮投与形態
ある態様において、少なくとも1種の式(I)または式(II)の化合物を含む医薬組成物を経皮的投与する。このような経皮投与形態は、皮膚に適用し、一定期間所望量の式(I)または式(II)の化合物の浸透を可能にするために貼り付けられる“貯蔵部タイプ”または“マトリックスタイプ”パッチを含む。単なる例として、このような経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、所望により化合物を宿主皮膚に制御されおよび予定された速度で長時間にわたり送達するための速度制御バリアおよび該デバイスを皮膚に固定するための手段を含むバンデージの形態である。他の態様において、マトリックス経皮製剤を使用する。
ある態様において、少なくとも1種の式(I)または式(II)の化合物を含む医薬組成物を経皮的投与する。このような経皮投与形態は、皮膚に適用し、一定期間所望量の式(I)または式(II)の化合物の浸透を可能にするために貼り付けられる“貯蔵部タイプ”または“マトリックスタイプ”パッチを含む。単なる例として、このような経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、所望により化合物を宿主皮膚に制御されおよび予定された速度で長時間にわたり送達するための速度制御バリアおよび該デバイスを皮膚に固定するための手段を含むバンデージの形態である。他の態様において、マトリックス経皮製剤を使用する。
式(I)または式(II)の化合物の経皮送達用製剤は、有効量の式(I)または式(II)の化合物、担体および任意に希釈剤を含む。担体は、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−1,3−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油およびこれらの組み合わせのような、宿主皮膚の通貨を助けるための吸収の性薬理学的に許容される溶媒を含む。
ある態様において、このような経皮送達系は、組織への1種以上の式(I)または式(II)の化合物の送達を助けるための浸透増強剤を含む。このような浸透増強剤は、アセトン、エタノール、オレイルおよびテトラヒドロフリルのような種々のアルコール類;ジメチルスルホキシドのようなアルキルスルホキシド類;ジメチルアセトアミド;ジメチルホルムアミド;ポリエチレングリコール;ポリビニルピロリドンのようなピロリドン類;Kollidonグレード(Povidone、Polyvidone);ウレア;およびTween 80(ポリソルベート80)およびSpan 60(ソルビタンモノステアレート)のような種々の水可溶性または不溶性糖エステル類を含むが、これらに限定されない。
他の態様において、このような経皮医薬組成物もしくは投与形態または医薬組成物もしくは投与形態を適用する組織のpHを、1種以上の式(I)または式(II)の化合物の送達の改善のために調節する。他の態様において、溶媒担体の極性、そのイオン強度または張性を送達を改善するために調節する。他の態様において、ステアレートのような化合物を添加して、1種以上の式(I)または式(II)の化合物の親水性または親油性を送達が改善するように有利に変える。ある態様において、このようなステアレートは、製剤の脂質媒体として、乳化剤または界面活性剤としておよび送達増強または浸透増強剤として働く。他の態様において、式(I)または式(II)の化合物の異なる塩類、水和物または溶媒和物を使用して、さらに得られた組成物の特性を調節する。
ある態様において式(I)または式(II)の化合物を、イオン泳動によりパッチから経皮送達する。
局所投与形態
ある態様において、少なくとも1種の式(I)または式(II)の化合物を、ローション、ゲル、軟膏、溶液、エマルジョン、懸濁液またはクリームの形態の少なくとも1種の式(I)または式(II)の化合物を含む医薬組成物の局所適用により投与する。皮膚への局所適用のための適切な製剤は水溶液、軟膏、クリームまたはゲルであり、眼投与用製剤は水溶液である。このような製剤は所望により可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝液および防腐剤を含む。
ある態様において、少なくとも1種の式(I)または式(II)の化合物を、ローション、ゲル、軟膏、溶液、エマルジョン、懸濁液またはクリームの形態の少なくとも1種の式(I)または式(II)の化合物を含む医薬組成物の局所適用により投与する。皮膚への局所適用のための適切な製剤は水溶液、軟膏、クリームまたはゲルであり、眼投与用製剤は水溶液である。このような製剤は所望により可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝液および防腐剤を含む。
このような局所製剤は少なくとも1種の担体および所望により少なくとも1種の希釈剤を含む。このような担体および希釈剤は、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−1,3−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油およびこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
ある態様において、このような局所製剤は、組織への1種以上の式(I)または式(II)の化合物の送達を助けるための浸透増強剤を含む。このような浸透増強剤は、アセトン;エタノール、オレイルおよびテトラヒドロフリルのような種々のアルコール類;ジメチルスルホキシドのようなアルキルスルホキシド類;ジメチルアセトアミド;ジメチルホルムアミド;ポリエチレングリコール;ポリビニルピロリドンのようなピロリドン類;Kollidonグレード(Povidone、Polyvidone);ウレア;およびTween 80(ポリソルベート80)およびSpan 60(ソルビタンモノステアレート)のような種々の水可溶性または不溶性糖エステル類を含むが、これらに限定されない。
吸入投与
ある態様において、少なくとも1種の式(I)または式(II)の化合物を含む医薬組成物は吸入により投与する。吸入は、口を介して吸入されるものであれ、経鼻経路を介するものであれ、患者肺への投与を言う。吸入投与用投与形態は、エアロゾル、乾燥粉末、懸濁液または溶液組成物として製剤する。乾燥粉末組成物は、微粉砕粉末としての少なくとも1種の式(I)または式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、微粉砕粉末としての1種以上の薬学的に許容される添加物とともに含む。乾燥粉末に使用するこのような薬学的に許容される添加物は、ラクトース、デンプン、マンニトールおよび単、二および多糖類を含むが、これらに限定されない。ある態様において、微粉砕粉末は、微粒子化および製粉により製造し、ここで、小さくされた(微粉化)化合物は、約1〜約10ミクロンのD50値により定義される。
ある態様において、少なくとも1種の式(I)または式(II)の化合物を含む医薬組成物は吸入により投与する。吸入は、口を介して吸入されるものであれ、経鼻経路を介するものであれ、患者肺への投与を言う。吸入投与用投与形態は、エアロゾル、乾燥粉末、懸濁液または溶液組成物として製剤する。乾燥粉末組成物は、微粉砕粉末としての少なくとも1種の式(I)または式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、微粉砕粉末としての1種以上の薬学的に許容される添加物とともに含む。乾燥粉末に使用するこのような薬学的に許容される添加物は、ラクトース、デンプン、マンニトールおよび単、二および多糖類を含むが、これらに限定されない。ある態様において、微粉砕粉末は、微粒子化および製粉により製造し、ここで、小さくされた(微粉化)化合物は、約1〜約10ミクロンのD50値により定義される。
吸入投与用エアロゾル製剤は、薬学的に許容される水性または非水性溶媒/噴射剤中の少なくとも1種の式(I)または式(II)の化合物の溶液または微懸濁液を含む。適切な噴射剤は、ハロカーボン類、炭化水素類および他の液化ガス類を含む。代表的噴射剤はトリクロロフルオロメタン(噴射剤11)、ジクロロフルオロメタン(噴射剤12)、ジクロロテトラフルオロエタン(噴射剤114)、テトラフルオロエタン(HFA−134a)、1,1−ジフルオロエタン(HFA−152a)、ジフルオロメタン(HFA−32)、ペンタフルオロエタン(HFA−12)、ヘプタフルオロプロパン(HFA−227a)、ペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタン、ペルフルオロペンタン、ブタン、イソブタンおよびペンタンを含む。さらに、このような医薬組成物は、所望によりラクトース、グルコース、トレハロース、マンニトールまたはデンプンのような粉末基材を含んでよく、そして所望によりL−ロイシンまたは他のアミノ酸および/またはステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムのようなステアリン酸の鉱物塩類のような性能修飾剤を含んでよい。エアロゾルはまた所望により、界面活性剤、滑沢剤、共溶媒および製剤の物理的安定性を改善するための、溶解度を改善するためのまたは味を改善するための他の添加物のようなさらなる薬学的に許容される添加物を含む。
エアロゾル製剤に含まれる微粉化式(I)または式(II)の化合物の粒子径は100ミクロン未満であり、他の態様において20ミクロン未満である。ある態様において、粒子径は1〜10ミクロンの範囲であり、他の態様において1〜5ミクロンの範囲であり、さらに他の態様において2〜3ミクロンである。
こうして、ここに提供されるのは、少なくとも1種の式(I)または式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩および噴射剤としてフッ化炭素または水素含有クロロフッ化炭素を、所望により界面活性剤および/または共溶媒と組み合わせて含む医薬エアロゾル製剤である。ある態様において、このような医薬エアロゾル製剤において、噴射剤は1,1,1,2−テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロ−n−プロパンおよびこれらの混合物から選択される。
ある態様において、吸入投与用に製剤された少なくとも1種の式(I)または式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む懸濁液および溶液は、ネブライザーを介して投与される。噴霧に使用する溶媒または懸濁液剤は、水、水性食塩水、アルコール類またはグリコール類(単なる例として、エタノール、イソプロピルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールまたはこれらの混合物)のようなあらゆる薬学的に許容される液体である。食塩水溶液は、投与後に薬理学的活性をほとんど示さないまたはまったく示さない塩類を使用する。このような塩は、アルカリ金属またはアンモニウムハロゲン塩類または有機酸類(単なる例として、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸および酒石酸)を含むが、これらに限定されない。このような懸濁液は、所望によりここに提供する他の薬学的に許容される添加物を含む。
ある態様において、式(I)または式(II)の化合物は、適切な低沸点噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスを含むキャニスターを利用する定量吸入器(“MDI”)または容器内にその後患者により吸入される乾燥粉末の雲を作るためにガスの突発を使用する乾燥粉末吸入器(DPI)デバイスを使用する吸入により、肺に直接投与する。ある態様において、吸入器または吹き入れ器(insufflator)に使用するためのゼラチンのカプセルおよびカートリッジを、式(I)または式(II)の化合物およびラクトースまたはデンプンのような粉末基材の粉末混合物を含んで製剤する。ある態様において、式(I)または式(II)の化合物を、液体スプレーデバイスを使用して肺に送達させ、ここで、このようなデバイスは、液体薬物製剤をエアロゾル化するための極小ノズル穴を有し、次いで、それが直ちに肺に吸入される。他の態様において、式(I)または式(II)の化合物は、肺にネブライザーデバイスを使用して送達され、ここで、ネブライザーは、容易に吸入され得る微粒子を形成するために超音波エネルギーを使用する液体薬物製剤のエアロゾルを作る。他の態様において、式(I)または式(II)の化合物は、肺に電気流体力学(“EHD”)エアロゾルデバイスを使用して送達され、ここで、このようなEHDエアロゾルデバイスは、液体薬物溶液または懸濁液をエアロゾル化するために電気エネルギーを使用する。
ある態様において、吸入または吹き入れ(insufflation)に使用するための粉末中の式(I)または式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩の割合は、0.1〜10%の範囲である。他の態様において、吸入または吹き入れ(insufflation)に使用するための粉末中の式(I)または式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩の割合は、0.1〜5%の範囲である。ある態様において、エアロゾル製剤は、20μg〜10mgの式(I)または式(II)の化合物を含み、他の態様において、エアロゾル製剤は20μg〜2000μgの式(I)または式(II)の化合物を含む。ある態様において、エアロゾル製剤は20μg〜500μgの式(I)または式(II)の化合物を含む。ある態様において、式(I)または式(II)の化合物を吸入投与により1日1回投与し、他の態様において式(I)または式(II)の化合物を吸入投与により1日数回投与し、単なる例として、このような複数1日投与を、1日2回、3回、4回または8回行い、例えば各回1、2または3投与量投与する。
ある態様において、ここに記載する少なくとも1種の式(I)または式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩類および溶媒和物を含む医薬組成物はまた1種以上の吸収増強剤を含む。ある態様において、このような吸収増強剤は、グリココール酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、N−ラウリル−β−D−マルトピラノシド、EDTAおよび混合ミセルを含むが、これらに限定されない。
ある態様において、少なくとも1種の式(I)または式(II)の化合物を含む医薬組成物は、鼻腔内投与する。経鼻投与用投与形態は、エアロゾル、溶液、液滴、ゲルまたは乾燥粉末として製剤する。肺または鼻に投与するための水性製剤は、所望により緩衝剤、張性修飾剤などのようなここに提供する慣用の添加物を含む。
直腸投与
ある態様において、少なくとも1種の式(I)または式(II)の化合物を含む医薬組成物を、直腸に、坐薬、浣腸剤、軟膏剤、クリーム剤、直腸フォーム剤または直腸ゲル剤の形態で投与する。ある態様において、このような坐薬を脂肪エマルジョンまたは懸濁液、カカオバターまたは他のグリセリド類から製造する。
ある態様において、少なくとも1種の式(I)または式(II)の化合物を含む医薬組成物を、直腸に、坐薬、浣腸剤、軟膏剤、クリーム剤、直腸フォーム剤または直腸ゲル剤の形態で投与する。ある態様において、このような坐薬を脂肪エマルジョンまたは懸濁液、カカオバターまたは他のグリセリド類から製造する。
眼投与
ある態様において、少なくとも1種の式(I)または式(II)の化合物を含む医薬組成物を点眼剤として目に投与する。このような製剤は、所望により可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝液および防腐剤を含む水溶液である。
ある態様において、少なくとも1種の式(I)または式(II)の化合物を含む医薬組成物を点眼剤として目に投与する。このような製剤は、所望により可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝液および防腐剤を含む水溶液である。
耳投与
ある態様において、少なくとも1種の式(I)または式(II)の化合物を含む医薬組成物は、点耳剤として耳に投与する。このような製剤は、所望により可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝液および防腐剤を含む水溶液である。
ある態様において、少なくとも1種の式(I)または式(II)の化合物を含む医薬組成物は、点耳剤として耳に投与する。このような製剤は、所望により可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝液および防腐剤を含む水溶液である。
デポー投与
ある態様において、少なくとも1種の式(I)または式(II)の化合物を含む医薬組成物は、デポー製剤として製剤する。このような製剤は、埋め込み(例えば皮下または筋肉内)または筋肉内注射により投与する。ある態様において、このような製剤は重合または疎水性物質(例えば、許容される油中のエマルジョンとして)またはイオン交換樹脂または難溶性誘導体、例えば、難溶性塩として投与する。
ある態様において、少なくとも1種の式(I)または式(II)の化合物を含む医薬組成物は、デポー製剤として製剤する。このような製剤は、埋め込み(例えば皮下または筋肉内)または筋肉内注射により投与する。ある態様において、このような製剤は重合または疎水性物質(例えば、許容される油中のエマルジョンとして)またはイオン交換樹脂または難溶性誘導体、例えば、難溶性塩として投与する。
組み合わせ処置
ある態様において、本発明の式(I)または式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩類、薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、N−オキシド誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物または少なくとも1種のここに提供する式(I)または式(II)の化合物を含む医薬組成物を、c−kitキナーゼ活性に関連する疾患または障害の処置のために、単独で(付加的治療剤なしに)投与する。
ある態様において、本発明の式(I)または式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩類、薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、N−オキシド誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物または少なくとも1種のここに提供する式(I)または式(II)の化合物を含む医薬組成物を、c−kitキナーゼ活性に関連する疾患または障害の処置のために、単独で(付加的治療剤なしに)投与する。
ある態様において、本発明の式(I)または式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩類、薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、N−オキシド誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物または少なくとも1種のここに提供する式(I)または式(II)の化合物を含む医薬組成物を、c−kitキナーゼ活性およびPDGFR(αおよび/またはβ)キナーゼ活性に関連する疾患または障害の処置のために、単独で(付加的治療剤なしで)投与する。
他の態様において、式(I)または式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩類、薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、N−オキシド誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物または少なくとも1種の式(I)または式(II)の化合物を含む医薬組成物を、c−kitキナーゼ活性に関連する疾患または障害の処置のために、1種以上の付加的治療剤と組み合わせて投与する。
他の態様において、式(I)または式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩類、薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、N−オキシド誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物または少なくとも1種の式(I)または式(II)の化合物を含む医薬組成物を、c−kitキナーゼ活性およびPDGFR(αおよび/またはβ)キナーゼ活性に関連する疾患または障害の処置のために、1種以上の付加的治療剤と組み合わせて投与する。
他の態様において、式(I)または式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩類、薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、N−オキシド誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物または少なくとも1種の式(I)または式(II)の化合物を含む医薬組成物を、c−kitキナーゼ活性に関連する疾患または障害の処置のために1種以上の付加的治療剤と組み合わせて製剤し、投与する。
他の態様において、式(I)または式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩類、薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、N−オキシド誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物または少なくとも1種の式(I)または式(II)の化合物を含む医薬組成物を、c−kitキナーゼ活性およびPDGFR(αおよび/またはβ)キナーゼ活性に関連する疾患または障害の処置のために1種以上の付加的治療剤と組み合わせて製剤し、投与する。
他の態様において、式(I)または式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩類、薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、N−オキシド誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物または少なくとも1種の式(I)または式(II)の化合物を含む医薬組成物を、c−kitキナーゼ活性に関連する疾患または障害の処置のために、1種以上の付加的治療剤と連続して投与する。
他の態様において、式(I)または式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩類、薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、N−オキシド誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物または少なくとも1種の式(I)または式(II)の化合物を含む医薬組成物を、c−kitキナーゼ活性およびPDGFR(αおよび/またはβ)キナーゼ活性に関連する疾患または障害の処置のために、1種以上の付加的治療剤と連続して投与する。
他の態様において、ここに提供する組み合わせ処置は、c−kitキナーゼ活性に関連する疾患または障害の処置のための、1種以上の付加的治療剤の投与前の式(I)または式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩類、薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、N−オキシド誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物または少なくとも1種の式(I)または式(II)の化合物を含む医薬組成物の投与を含む。
他の態様において、ここに提供する組み合わせ処置は、c−kitキナーゼ活性およびPDGFR(αおよび/またはβ)キナーゼ活性に関連する疾患または障害の処置のための、1種以上の付加的治療剤の投与前の式(I)または式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩類、薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、N−オキシド誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物または少なくとも1種の式(I)または式(II)の化合物を含む医薬組成物の投与を含む。
他の態様において、ここに提供する組み合わせ処置は、c−kitキナーゼ活性に関連する疾患または障害の処置のための、1種以上の付加的治療剤の投与後の式(I)または式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩類、薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、N−オキシド誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物または少なくとも1種の式(I)または式(II)の化合物を含む医薬組成物の投与を含む。
他の態様において、ここに提供する組み合わせ処置は、c−kitキナーゼ活性およびPDGFR(αおよび/またはβ)キナーゼ活性に関連する疾患または障害の処置のための、1種以上の付加的治療剤の投与後の式(I)または式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩類、薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、N−オキシド誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物または少なくとも1種の式(I)または式(II)の化合物を含む医薬組成物の投与を含む。
ある態様において、ここに提供する組み合わせ処置は、c−kitキナーゼ活性に関連する疾患または障害の処置のための、1種以上の付加的治療剤と同時の式(I)または式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩類、薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、N−オキシド誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物または少なくとも1種の式(I)または式(II)の化合物を含む医薬組成物の投与を含む。
ある態様において、ここに提供する組み合わせ処置は、c−kitキナーゼ活性およびPDGFR(αおよび/またはβ)キナーゼ活性に関連する疾患または障害の処置のための、1種以上の付加的治療剤と同時の式(I)または式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩類、薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、N−オキシド誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物または少なくとも1種の式(I)または式(II)の化合物を含む医薬組成物の投与を含む。
ここに記載する組み合わせ治療のある態様において、式(I)または式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩類、薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、N−オキシド誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物および付加的治療剤は相加的に作用する。ここに記載する組み合わせ治療のある態様において、式(I)または式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩類、薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、N−オキシド誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物および付加的治療剤は相乗的に作用する。
少なくとも1種の本発明の式(I)または式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩類、薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、N−オキシド誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物と組み合わせて使用する付加的治療剤は、制吐剤、抗炎症剤、免疫調節剤、サイトカイン類、抗鬱剤、ホルモン類、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、有糸分裂阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、細胞増殖抑制剤、抗侵襲剤、抗血管新生剤、増殖因子機能阻害剤、抗癌剤およびトール様受容体モジュレーターを含むが、これらに限定されない。
ある態様において、式(I)または式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩類、薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、N−オキシド誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物は、喘息処置用第二治療剤と組み合わせて使用する。ある組み合わせにおいて、第二治療剤は気管支拡張剤、抗炎症剤、ロイコトリエンアンタゴニストまたはIgEブロッカーである。
式(I)または式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩類、薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、N−オキシド誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物と組み合わせて使用する制吐剤は、メトクロプラミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン(bietanautine)、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペンジル(oxyperndyl)、ピパマジン(pipamadin)、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール類、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロンおよびこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
式(I)または式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩類、薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、N−オキシド誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物と組み合わせて使用される抗炎症剤は、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサラート、オルサラジン、スルファサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ナブメトン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾンおよびニメスリドのような非ステロイド性抗炎症剤、ジロートン、オーロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウムおよびオーラノフィンを含むが、これらに限定されないロイコトリエンアンタゴニスト、二プロピオン酸アルクロメタゾン、アムシノニド、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、安息香酸ベタメタゾン、二プロピオン酸ベタメタゾン、ベタメタゾンリン酸エステルナトリウム、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、ピバル酸クロコルトロン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン誘導体、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメサゾン、フルニソリド、フルオシノニド、フルランドレノリド、ハルシノニド、メドリソン(medrysone)、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム、フロ酸モメタゾン、酢酸パラメタゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロンリン酸エステルナトリウム、テブト酸プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、二酢酸トリアムシノロンおよびトリアムシノロンヘキサセトニドを含むが、これらに限定されないステロイド類およびメトトレキサート、コルヒチン、アロプリノール、プロベネシド、サリドマイドまたはその誘導体、5−アミノサリチル酸、レチノイド、ジトラノールまたはカルシポトリオール、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロンを含むが、これらに限定されない。
式(I)または式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩類、薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、N−オキシド誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物と組み合わせて使用される免疫調節剤は、アザチオプリン、タクロリムス、シクロスポリン、メトトレキサート、レフルノミド、コルチコステロイド、シクロホスファミド、シクロスポリンA、シクロスポリンG、ミコフェノール酸モフェチル、アスコマイシン、ラパマイシン(シロリムス)、FK-506、ミゾルビン、デオキシスペルグアリン、ブレキナール(brequinar)、ミコフェノール酸、マロノニトリルアミド類(例えば、単なる例として、レフルノミド)、T細胞受容体モジュレーターおよびサイトカイン受容体モジュレーター、ペプチド模倣剤および抗体(例えば、単なる例として、ヒト、ヒト化、キメラ、モノクローナル、ポリクローナル、Fvs、ScFvs、FabまたはF(ab)2フラグメントまたはエピトープ結合フラグメント)、核酸分子(例えば、単なる例として、アンチセンス核酸分子および三重螺旋)、小分子、有機化合物および無機化合物を含むが、これらに限定されない。T細胞受容体モジュレーターの例は、抗T細胞受容体抗体(例えば、単なる例として、抗CD4抗体(例えば、単なる例として、cM-T412(Boehringer)、IDEC-CE9.1TM(IDECおよびSKB)、mAB4162W94、OrthocloneおよびOKTcdr4a(Janssen-Cilag))、抗CD3抗体(例えば、単なる例として、Nuvion(Product Design Labs)、OKT3(Johnson&Johnson)またはリツキサン(IDEC))、抗CD5抗体(例えば、単なる例として、抗CD5リシン結合免疫コンジュゲート)、抗CD7抗体(例えば、単なる例として、CHH−380(Novartis))、抗CD8抗体、抗CD40リガンドモノクローナル抗体(例えば、単なる例として、IDEC−131(IDEC))、抗CD52抗体(例えば、単なる例として、CAMPATH1H(Ilex))、抗CD2抗体、抗CD11a抗体(例えば、単なる例として、Xanelim(Genentech))、抗B7抗体(例えば、単なる例として、IDEC−114(IDEC))、CTLA4免疫グロブリンおよびトール受容体様(TLR)モジュレーターを含むが、これらに限定されない。サイトカイン受容体モジュレーターの例は、可溶性サイトカイン受容体(例えば、単なる例として、TNF−α受容体の細胞外ドメインまたはそのフラグメント、IL−1β受容体の細胞外ドメインまたはそのフラグメントおよびIL−6受容体の細胞外ドメインまたはそのフラグメント)、サイトカイン類またはそのフラグメント(例えば、単なる例として、インターロイキン(IL)−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−9、IL−10、IL−11、IL−12、IL−15、TNF−α、インターフェロン(IFN)−α、IFN−β、IFN−γおよびGM−CSF)、抗サイトカイン受容体抗体(例えば、単なる例として、抗IFN受容体抗体、抗IL−2受容体抗体(例えば、単なる例として、Zenapax(Protein Design Labs))、抗IL−4受容体抗体、抗IL−6受容体抗体、抗IL−10受容体抗体および抗IL−12受容体抗体)、抗サイトカイン抗体(例えば、単なる例として、抗IFN抗体、抗TNF−α抗体、抗IL−1β抗体、抗IL−6抗体、抗IL−8抗体(例えば、単なる例として、ABX-IL-8(Abgenix))および抗IL−12抗体)を含むが、これらに限定されない。
式(I)または式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩類、薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、N−オキシド誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物と組み合わせて使用するアルキル化剤は、窒素マスタード類、エチレンイミン類、メチルメラミン類、アルキルスルホネート類、ニトロソウレア類、カルムスチン、ロムスチン、トリアゼン類、メルファラン、メクロレタミン、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ヘキサメチルメラニン、チオテパ、ブスルファン、カルムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジンおよびテモゾロミドを含むが、これらに限定されない。
式(I)または式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩類、薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、N−オキシド誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物と組み合わせて使用する代謝拮抗剤は、シタラビン、ゲムシタビンおよび単なる例として、フルオロピリミジン類(単なる例として、5−フルオロウラシルおよびテガフール)、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシウレアのような抗葉酸剤を含むが、これらに限定されない。
式(I)または式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩類、薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、N−オキシド誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物と組み合わせて使用する抗腫瘍抗生物質は、アントラサイクリン類、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンを含むが、これらに限定されない。
式(I)または式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩類、薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、N−オキシド誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物と組み合わせて使用する有糸分裂阻害剤は、ビンカアルカロイド(単なる例として、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン)、タキソイド類(単なる例として、タキソール、パクリタキセルおよびタキソテール)およびポロキナーゼ阻害剤を含むが、これらに限定されない。
式(I)または式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩類、薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、N−オキシド誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物と組み合わせて使用するトポイソメラーゼ阻害剤は、エピポドフィロトキシン単なる例として、エトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカンおよびカンプトテシンを含むが、これらに限定されない。
他の態様において、ここに記載する組み合わせは、式(I)または式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩類、薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、N−オキシド誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物と、ロイコトリエン生合成阻害剤、5−リポキシゲナーゼ(5−LO)阻害剤または5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)アンタゴニスト、例えば;ジロートン;ABT-761;フェンレウトン;テポキサリン;Abbott-79175;Abbott-85761;N−(5−置換)−チオフェン−2−アルキルスルホンアミド;2,6−ジ−tert−ブチルフェノールヒドラゾン類;メトキシテトラヒドロピラン類、例えばZeneca ZD-2138;化合物B-210661;ピリジニル−置換2−シアノナフタレン化合物、例えばL-739,010;2−シアノキノリン化合物、例えばL-746,530;またはインドールまたはキノリン化合物、例えばMK-591、MK-886およびBAYx1005の組み合わせを含む。
他の態様において、ここに記載する組み合わせは、式(I)または式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩類、薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、N−オキシド誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物とフェノチアジン−3−ls、例えばL-651,392;アミジノ化合物、例えばCGS-25019c;ベンゾキサルアミン類、例えばオンタゾラスト;ベンゼンカルボキシミドアミド類、例えばBIIL 284/260;および化合物、例えばザフィルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト、SINGULAIRTM、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト(CGP 45715A)およびBAYx7195からなる群から選択されるロイコトリエン類(LTB4、LTC4、LTD4およびLTE4)に対する受容体アンタゴニストの組み合わせを含む。
他の態様において、ここに記載する組み合わせは、式(I)または式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩類、薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、N−オキシド誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物とホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤、例えばテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン;シロミラストまたはロフルミラストを含むが、これらに限定されないPDE4阻害剤、アイソフォームPDE4Dの阻害剤またはPDE5の阻害剤を含む、選択的PDEアイソザイム阻害剤の組み合わせを含む。
他の態様において、ここに記載する組み合わせは、式(I)または式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩類、薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、N−オキシド誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物とヒスタミン1型受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジンまたはミゾラスチンの組み合わせを含む。
他の態様において、ここに記載する組み合わせは、式(I)または式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩類、薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、N−オキシド誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物と胃保護性ヒスタミン2型受容体アンタゴニストの組み合わせを含む。他の態様において、ここに記載する組み合わせはここに記載する式(I)および式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物とヒスタミン4型受容体のアンタゴニストの組み合わせを含む。
他の態様において、ここに記載する組み合わせは、式(I)または式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩類、薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、N−オキシド誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物とアルファ−1/アルファ−2アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮剤交感神経刺激剤、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、塩酸トラマゾリンまたは塩酸エチルノルエピネフリンの組み合わせを含む。
他の態様において、ここに記載する組み合わせは、式(I)または式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩類、薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、N−オキシド誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物とグルココルチコイド、例えばフルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾンの組み合わせを含む。
他の態様において、ここに記載する組み合わせは、式(I)または式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩類、薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、N−オキシド誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物と免疫グロブリン(Ig)、ガンマグロブリン、Ig製剤またはアンタゴニストまたは抗IgE(オマリズマブ)のようなIg機能を調節する抗体の組み合わせを含む。
他の態様において、ここに記載する組み合わせは、式(I)または式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩類、薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、N−オキシド誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物とリンパ腫、骨肉腫、黒色腫または乳、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、神経細胞、肺、子宮の腫瘍または消化器腫瘍を含むが、これらに限定されない細胞増殖性障害を処置するための化学療法剤の組み合わせを含む。このような組み合わせにおいて使用される化学療法剤の例は、アントラサイクリン類、アルキル化剤(例えば、マイトマイシンC)、アルキルスルホネート類、アジリジン類、エチレンイミン類、メチルメラミン類、窒素マスタード類、ニトロソウレア類、抗生物質、代謝拮抗剤、葉酸アナログ(例えば、ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤、例えばメトトレキサート)、プリンアナログ、ピリミジンアナログ、酵素類、ポドフィロトキシン、白金含有剤、インターフェロン類およびインターロイキン類である。このような組み合わせにおいて使用される化学療法剤の他の例は、ブスルファン、インプロスルファン、ピポスルファン、ベンゾデパ、カルボコン、メツレデパ、ウレデパ、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホロアミド、トリエチレンチオホスホロアミド、トリメチロロメラミン、クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロライド、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード、カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、アクラシノマイシン類、アクチノマイシンF(1)、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カルビシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ダウノマイシン、6−ジアゾ−5−オキソ−1−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、マイトマイシンC、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、プリカマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート、フルダラビン、6−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン、アンシタビン、アザシチジン、6−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルオロウラシル、テガフール、L−アスパラギナーゼ、プルモザイム、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、アムサクリン、ベストラブシル、ビスアントレン、カルボプラチン、シスプラチン、デフォファミド、デメコルチン、ジアジクオン、エフロールニチン、エリプチニウムアセテート、エトグルシド、エトポシド、フルタミド、ガリウムニトレート、ヒドロキシウレア、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ、インターロイキン−2、レンチナン、ロニダミン、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダモール、ニトラクリン、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ポドフィリン酸、2−エチルヒドラジド、プロカルバジン、ラゾキサン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム、パクリタキセル、タモキシフェン、テニポシド、テヌアゾン酸、トリアジコン、2,2’,2”−トリクロロトリエチルアミン、ウレタン、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビンデシンを含むが、これらに限定されない。
ある態様において、ここに提供する組み合わせ処置は、肺動脈性高血圧(PAH)の処置のための1種以上の付加的治療剤と組み合わせた、式(I)または式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩類、薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、N−オキシド誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物または式(I)および式(II)の化合物を含む医薬組成物の投与を含む。このような付加的治療剤は、ホスホジエステラーゼ−5阻害剤、プロスタノイド類、エンドセリン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネルブロッカー、酸素治療、イロプロスト、シルデナフィル、タダラフィル、ジゴキシン、フロセミド、スピロノラクトン、ワルファリン、エポプロステノール、トレプロスチニル、ボセンタンおよびアンブリセンタンを含む。
次の実施例は、本発明の式(I)または式(II)の化合物およびこのような化合物の製造を説明するために提供したが、限定はしない。
中間体の合成
3−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド)−4−メチル安息香酸(4)の合成
イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸(1)(4.09g、25.3mmol)のジクロロメタン(100mL)およびDMF(0.25mL)中の懸濁液に、0℃で塩化オキサリル(4.15mL、48.0mmol)を10分間かけて滴下した。反応物をゆっくり室温に温め、LCMSにより完全な変換が検出されるまで撹拌した。反応物を蒸発乾固し、ジクロロメタン(100mL)に懸濁し、メチル3−アミノ−4−メチルベンゾエート(2)(4.6g、27.9mmol)のジクロロメタン(100mL)およびトリエチルアミン(7.1mL)中の溶液に添加した。内容物を室温で4時間撹拌し、ジクロロメタン(100mL)で希釈した。反応物を水、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗製の固体をジエチルエーテルで摩砕して過剰のアニリンを除去し、乾燥して、メチル3−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド)−4−メチルベンゾエート(3)を白色固体として得た。MS m/z 310.1 (M+1)+
3−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド)−4−メチル安息香酸(4)の合成
3−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド)−4−メチルベンゾエート(3)(5.43g、17.6mmol)のTHF(225ml)およびMeOH(150mL)中の懸濁液に、3M LiOH(17.5mL)および水(50mL)を添加した。反応物を室温で12時間撹拌し、次いで回転蒸発機器でTHFおよびMeOHを留去た。混合物を水(75mL)で希釈し、HCl(17.5mLの3M溶液)で中和した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、3−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド)−4−メチル安息香酸(4)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.0 (s, 1H), 9.45 (dt, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 (dt, J = 9.2, 1.2 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 9.2, 9.2, 1.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H). MS m/z 296.1 (M+1)+
2−ヒドロキシ−1−フェニルグアニジン(5)の合成
BrCN(0.11g、1.1mmol)のMeOH(10mL)溶液に、0℃で固形KOAc(0.32g、3.3mmol)およびアニリン(0.1mL、1.1mmol)のMeOH(1mL)溶液を添加した。反応物を3時間撹拌し、水(15mL)およびジクロロメタン(25mL)に分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、N−フェニルシアナミドを得て、これを直ちに精製せずに使用した。
N−フェニルシアナミドをEtOH(7mL)に溶解し、H2NOH(1.5当量の50%水溶液)で処理した。混合物を室温で12時間撹拌し、蒸発乾固して、2−ヒドロキシ−1−フェニルグアニジン(5)を透明黄色油状物として得て、これを精製せずに使用した。
N−フェニルシアナミドをEtOH(7mL)に溶解し、H2NOH(1.5当量の50%水溶液)で処理した。混合物を室温で12時間撹拌し、蒸発乾固して、2−ヒドロキシ−1−フェニルグアニジン(5)を透明黄色油状物として得て、これを精製せずに使用した。
N’−ヒドロキシ−6−メチルピコリンイミドアミド(6)の合成
6−メチルピコリノニトリル(12mg、0.1mmol)をEtOH(0.5mL)に溶解し、NH2OH(1.5当量の50%水溶液)で処理した。混合物を室温で12時間撹拌し、蒸発乾固して、N’−ヒドロキシ−6−メチルピコリンイミドアミド(6)を透明黄色油状物として得て、これを精製せずに使用した。
N−(5−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)−2−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド(9)の合成
イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸(1)(16.6g、102mmol)のジクロロメタン(300mL)およびDMF(0.5mL)中の懸濁液に、0℃で、塩化オキサリル(45mL、510mmol)を10分間かけて滴下した。反応物をゆっくり室温に温め、MeOH中でLCMSにより完全な変換が検出されるまで撹拌した。反応物を蒸発乾固し、ジクロロエタン(100mL)に懸濁し、3−アミノ−4−メチルベンゾニトリル(7)(15g、113mmol)のジクロロエタン(200mL)およびPr2NEt(55mL)の溶液に0℃で添加した。添加後、冷浴を外し、内容物を室温で1時間撹拌し、50℃でさらに2時間加熱した。反応完了後、混合物を冷却し、白色沈殿が形成された。混合物を濾過し、固体を冷ジクロロメタンで洗浄した。約10gの所望のN−(5−シアノ−2−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド(8)を得た。濾液を飽和NH4Cl、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗製の固体をジエチルエーテルで摩砕して過剰のアニリンを除去し、濾過して、さらにN−(5−シアノ−2−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド(8)を白色固体として得た。MS m/z 277.1 (M+1)
撹拌および冷却(0℃)中のN−(5−シアノ−2−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド(8)(10g、36.2mmol)のEtOH(225ml)懸濁液に、NH2OH(6mL、50%水溶液)を添加した。添加後、反応物を室温で2時間撹拌し、50℃でさらに2時間加熱した。室温に冷却後、混合物を一夜冷蔵庫に保存した。得られた沈殿を濾過し、冷EtOHで洗浄し、真空下で乾燥して、N−(5−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)−2−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド(9)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.40 (dt, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 (dt, J = 9.2, 1.2 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 9.2, 9.2, 1.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H). MS m/z 310.1 (M+1)+
7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸(24)の合成
2−クロロ酢酸エチル(20mL、187mmol)およびギ酸エチル(15.1mL、187mmol)を、同時に撹拌中のカリウムtert−ブトキシド(21.4g、188mmol)の乾燥ジイソプロピルエーテル(300mL)懸濁液に添加した。添加後、反応物を室温に温め、一夜撹拌した。黄色懸濁液を濾過し、固体のカリウム2−クロロ−3−エトキシ−3−オキソプロプ−1−エン−1−オレート(22)を吸引乾燥し、次工程で直ちに使用した。
撹拌中の4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(128mg、0.791mmol)およびカリウム2−クロロ−3−エトキシ−3−オキソプロプ−1−エン−1−オレート(22)(500mg、2.64mmol)のEtOH(5mL)懸濁液に、室温で硫酸(70μL、1.32mmol)を滴下した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、78℃で3時間加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を留去した。残渣を水に溶解し、飽和重炭酸ナトリウムでpHを6〜8に調節した。粗製の生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。粗製の生成物7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシレート(23)をシリカクロマトグラフィーで精製した。MS m/z 259.3 (M+1)+
撹拌中のエチル7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシレート(23)(100mg、0.387mmol)のTHF:MeOH(4:1、1.5mL)溶液に、2N LiOH(0.25mL)を添加した。反応物を60℃で1時間加熱した。室温に冷却し、1N HClでpHを4〜5に調節した。溶媒を一部濃縮し、得られた水層を凍結乾燥して、7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸(24)を得た。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.44 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.31 - 8.30 (m, 1 H), 7.48 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1 H). MS m/z 231.2 (M+1)+
次の化合物を7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸(24)について記載するプロトコルに従い製造した。
6−(3−シアノプロピル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸(25)の合成
撹拌中の5−ブロモピリジン−2−アミン(1.2g、7.05mmol)およびエチル2−クロロ−3−ヒドロキシアクリレートカリウム塩(6.6g、28.19mmol)(22に準じる方法で製造)のEtOH(100mL)懸濁液に、室温で硫酸(751μL、14.10mmol)を滴下した。反応混合物を78℃で一夜加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を留去した。残渣を水に溶解し、飽和重炭酸ナトリウムでpHを6〜8に調節した。粗製の生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。粗製の生成物をシリカクロマトグラフィーで精製して、エチル6−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシレート(24s)を得た。MS m/z 270.2 (M+1)+
撹拌中のエチル6−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシレート(24s)(500mg、1.86mmol)、アリルシアニド(224μL、2.79mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(26mg、0.028mmol)、[(t−Bu)3PH]BF4(16mg、0.056mmol)、およびN,N−ジシクロヘキシルメチルアミン(433μL、2.04mmol)の無水1,4−ジオキサン(6mL)中の混合物を95℃で一夜加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過した。溶媒を留去して、粗製の生成物をシリカクロマトグラフィーで精製して、エチル6−(3−シアノプロプ−1−エニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシレート(24v)を得た。MS m/z 256.4 (M+1)+
撹拌中のエチル6−(3−シアノプロプ−1−エニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシレート(24v)(400mg、1.57mmol)のEtOH:EtOAc(1:1、10mL)溶液に、触媒的Pd/C(10重量%、湿潤状態で)を添加した。反応物をバルーンで一夜水素化し、セライトで濾過した。粗製の生成物エチル6−(3−シアノプロピル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシレート(24w)をさらに精製することなく次工程で使用した。MS m/z 258.4 (M+1)+
撹拌中のエチル6−(3−シアノプロピル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシレート(24w)(375mg、1.46mmol)のTHF:MeOH(4:1、5mL)溶液に、2N LiOH(500μL)を添加した。反応物を50℃で45分間加熱し、室温に冷却し、1N HClでpHを3〜4に調節した。溶媒を部分濃縮し、残った水層を凍結乾燥して、6−(3−シアノプロピル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸(25)を得た。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.21 - 9.19 (m, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 7.85 (dd, J = 0.8, 9.2 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J = 1.6, 9.2 Hz, 1 H), 2.82 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.55 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.97 - 1.90 (m, 2 H). MS m/z 230.3 (M+1)+
(Z)−6−フルオロ−N−(5−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)−2−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド(40)の合成
塩化オキサリル(10mL、110mmol)を、撹拌中の6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸(24b)(2g、11mmol)および触媒的量のDMFのジクロロメタン(20mL)懸濁液に滴下した。5時間後、溶媒を蒸発させ、固体を乾燥DCE(20mL)に懸濁し、撹拌中の3−アミノ−4−メチルベンゾニトリル(1.45g、11mmol)およびDIEA(6mmol)のDCE(10mL)に0℃で添加した。添加後、反応物を60℃で5時間加熱した。混合物を標準的な水性後処理およびシリカ精製に付して、N−(5−シアノ−2−メチルフェニル)−6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド(39)を固体として得た。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.14 (s, 1 H), 9.45 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, 1H), 8.62 (s, 1 H), 7.90 - 7.87 (m, 2 H), 7.68 - 7.63 (m, 1 H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 2.37 (s, 3H). MS m/z 295.1 (M+1)+
NH2OH(5mL、16.1mmol)を、撹拌中のN−(5−シアノ−2−メチルフェニル)−6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド(39)(0.95g、3.23mmol)懸濁液に一度に添加した。得られた懸濁液を60℃で一夜加熱し、0℃に冷却した。生成物である(Z)−6−フルオロ−N−(5−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)−2−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド(40)を濾過により回収した。MS m/z 328.1 (M+1)+
N−(2−フルオロ−5−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド(50)の合成
4−フルオロ−3−ニトロベンゾニトリル(5.0g、30.1mmol)およびFe粉末(5.05g、90.3mmol)のAcOH(100mL)中の混合物を、N2下、80℃で1時間加熱した。溶媒を真空で除去し、水(200mL)を残渣に添加した。Na2CO3の添加により溶液のpHを6に調節し、DCM(2×200mL)で抽出した。有機層を併せ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、3−アミノ−4−フルオロベンゾニトリル(48)を得て、これを精製することなく使用した。MS m/z 137.0 (M+1)+
撹拌中のイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸(1)(3.0g、18.5mmol)の無水ジクロロメタン(50mL)懸濁液に、0℃で、塩化オキサリル(4.84mL、55.5mmol)を滴下した。3滴の無水DMFを添加し、反応混合物を室温で15分間撹拌した。溶媒を留去し、粗製の固体を撹拌中の3−アミノ−4−フルオロベンゾニトリル(48)(2.5g、18.5mmol)の無水ピリジン(50mL)溶液に室温で添加した。反応物を20分間撹拌し、さらに10分間撹拌しながら水(200mL)で反応停止させた。沈殿を濾過し、空気乾燥して、N−(5−シアノ−2−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド(49)を得た。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.40 (s, 1H), 9.43 (td, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 7.78 - 7.84 (m, 2H), 7.54 - 7.63 (m, 2H), 7.22 (dt, J = 1.2, 6.8, 1H). MS m/z 281.1 (M+1)+
NH2OH(10mL、32.1mmol)を、撹拌中のN−(5−シアノ−2−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド(49)(3.6g、12.85mmol)のEtOH(100mL)懸濁液に一度に添加した。得られた懸濁液を70℃で3時間加熱し、溶媒を除去して、N−(2−フルオロ−5−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド(50)を得た。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.21 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.45 (td, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 7.79 (td, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.60 (m, 2H), 7.31 - 7.37 (m, 1H), 7.19 (dt, J = 1.2, 6.8, 1H), 5.88 (s, 2H). MS m/z 314.1 (M+1)+
次の化合物をN−(2−フルオロ−5−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド(50)について記載するプロトコルに従い製造した。
5−アミノ−2−フルオロ−4−メチルベンゾニトリル(51)の合成
5−ブロモ−4−フルオロ−2−メチルアニリン(2.04g、10.0mmol)、CuCN(889mg、10.0mmol)およびCuI(1.9g、10.0mmol)のNMP中の混合物に5分間N2を通気し、密閉し、マイクロ波条件下に195℃で30分間加熱した。混合物を標準的な水性後処理に付して残渣を得て、これをシリカクロマトグラフィーで精製して、5−アミノ−2−フルオロ−4−メチルベンゾニトリル(51)(540mg、36%収率)を得た。MS m/z 151.0 (M+1)+
6−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸(61)の合成
撹拌中の(6−アミノピリジン−3−イル)メタノール(1.24mg、10.0mmol)およびエチル2−クロロ−3−ヒドロキシアクリレート、カリウム塩(29)(3.76g、20.0mmol)のEtOH(10mL)懸濁液に、室温で濃硫酸(10.0mmol)を滴下した。反応混合物を室温で15分間撹拌し、ピリジン(0.92g、12.0mmol)を添加した。得られた混合物を85℃で一夜加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を留去した。残渣を水に溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで溶液のpHを8に調節した。粗製の生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。粗製の生成物エチル6−(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシレート(59)をシリカクロマトグラフィーで精製した。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.16 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 5.57 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 6.0, 2H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS m/z 221.1 (M+1)+
エチル6−(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシレート(59)(497.0mg、2.26mmol)、DMAP(12.2mg、0.1mmol)および1H−イミダゾール(154.0mg、2.26mmol)のジクロロメタン(10mL)懸濁液に、TIPSCl(523.0mg、2.71mmol)を添加した。得られた混合物を一夜、室温で撹拌した。溶媒を真空下で除去して、粗製のエチル6−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシレート(60)を得た。MS m/z 377.2 (M+1)+
上記で得た粗製のエチル6−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシレート(60)をTHF/MeOH/H2O(3:2:1、5mL)に溶解した。6N LiOH(2.27mL、13.6mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。全溶媒を除去し、6N HClをpH5〜6になるまで添加した。EtOAc(5mL)を添加し、混合物を1時間撹拌した。沈殿を濾過し、乾燥して、6−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸(61)を得た。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.37 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 1.2, 9.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 1.20 (m, 3H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 18H). MS m/z 349.2 (M+1)+
¥
7−(1H−ピラゾール−3−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸(63)の合成
5−エチル7−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシレート(24g)(202mg、0.75mmol)のDMF(2mL)溶液に、(1H−ピラゾール−3−イル)ボロン酸(101mg、0.903mmol)、1.8M K2CO3(1.3mL、2.26mmol)およびPd(PPh3)4(87mg、0.075mmol)を添加した。反応物を2回排気し、窒素を逆充填し、160℃で10分間、マイクロ波オーブン中で加熱した。反応混合物をセライトパッドで濾過後、混合物を飽和NH4Cl溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、エチル7−(1H−ピラゾール−3−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシレート(62)を得た。MS (m/z) 257.1 (M+1)+
撹拌中のエチル7−(1H−ピラゾール−3−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシレート(62)(103mg、0.4mmol)のTHF:MeOH:H2O(3:2:1、1.6mL)溶液に、6N LiOH(0.035mL)を添加した。反応物を室温で20分間撹拌した。3N HClでpHを4〜5に調節した。得られた混合物を濃縮して、7−(1H−ピラゾール−3−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸(63)を得た。MS (m/z) 229.2 (M+1)+
7−(1H−ピラゾール−3−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸(63)の合成
撹拌中のエチル7−(1H−ピラゾール−3−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシレート(62)(103mg、0.4mmol)のTHF:MeOH:H2O(3:2:1、1.6mL)溶液に、6N LiOH(0.035mL)を添加した。反応物を室温で20分間撹拌した。3N HClでpHを4〜5に調節した。得られた混合物を濃縮して、7−(1H−ピラゾール−3−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸(63)を得た。MS (m/z) 229.2 (M+1)+
N−(5−アミノ−2−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド(67)の合成
塩化オキサリル(10mL)を、撹拌中のイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸(1)(3g、18.5mmol)の乾燥ジクロロメタン(100mL)および数滴のDMFの溶液に滴下した。得られた溶液を室温で5時間撹拌し、蒸発乾固し、新鮮ジクロロメタンを得られた酸クロライドに添加して、懸濁液を得た。別のフラスコで、tert−ブチル3−アミノ−4−メチルフェニルカルバメート(65)(4.5g、20.3mmol)およびDIEA(10mL)をジクロロメタン(100mL)に溶解し、上記酸クロライド溶液をゆっくり添加した。得られた溶液を一夜、室温で撹拌した。飽和NH4Clを反応溶液に添加し、層を分離した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過した。蒸発後、残渣をヘキサンおよびEtOAcを使用するシリカゲルカラムで精製して、tert−ブチル3−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド)−4−メチルフェニルカルバメート(66)をわずかに黄色の固体として得た。
TFA(50mL)を、撹拌中のtert−ブチル3−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド)−4−メチルフェニルカルバメート(66)のMe2S(5mL)およびジクロロメタン(10mL)懸濁液に添加した。2時間後溶液を蒸発させ、ジクロロメタンおよび飽和NaHCO3に分配した。水層をジクロロメタンで数回抽出し、併せた有機層をNa2SO4で乾燥した。N−(5−アミノ−2−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド(67)を取得し、精製することなく使用した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.44 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.38 - 7.33 (m, 2 H), 6.98 - 6.94 (m, 2 H), 2.19 (s, 3 H). MS m/z 267.1 (M+1)+
TFA(50mL)を、撹拌中のtert−ブチル3−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド)−4−メチルフェニルカルバメート(66)のMe2S(5mL)およびジクロロメタン(10mL)懸濁液に添加した。2時間後溶液を蒸発させ、ジクロロメタンおよび飽和NaHCO3に分配した。水層をジクロロメタンで数回抽出し、併せた有機層をNa2SO4で乾燥した。N−(5−アミノ−2−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド(67)を取得し、精製することなく使用した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.44 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.38 - 7.33 (m, 2 H), 6.98 - 6.94 (m, 2 H), 2.19 (s, 3 H). MS m/z 267.1 (M+1)+
(E)−N−(5−(2−ヒドロキシグアニジノ)−2−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド(69)の合成
N−(5−アミノ−2−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド(67)(4.53g、15mmol)のMeOH(100mL)溶液に、KOAc(4.41g、45mmol)を添加し、混合物を室温で5分間撹拌し、0℃に冷却し、BrCN(1.62g、15mmol)のMeOH(30mL)溶液を滴下した。得られた混合物を室温にゆっくり温め、一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣に水(150mL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、濾過し、水(2×20mL)で洗浄し、空気乾燥して、N−(5−シアナミド−2−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド(68)を白色固体として得た。
N−(5−シアナミド−2−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド(68)(3.52g、12.1mmol)のEtOH(200mL)懸濁液に、NH2OH(0.75mL、50重量%水溶液、12.1mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一夜撹拌した。沈殿を濾過し、EtOH(10mL)で洗浄し、空気乾燥して、N−(5−(2−ヒドロキシグアニジノ)−2−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド(69)を白色固体として得て、直ちに次工程でさらに精製することなく使用した。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.44 (s, 1H), 9.46 (dd, J = 6.8, 0.8 Hz, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.76 (dd, J = 7.2, 2.2 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.52 - 7.43 (m, 2 H), 7.18 - 7.06 (m, 2 H), 2.13 (s, 3 H). MS m/z 325.1 (M+1)+
N−(5−シアナミド−2−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド(68)(3.52g、12.1mmol)のEtOH(200mL)懸濁液に、NH2OH(0.75mL、50重量%水溶液、12.1mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一夜撹拌した。沈殿を濾過し、EtOH(10mL)で洗浄し、空気乾燥して、N−(5−(2−ヒドロキシグアニジノ)−2−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド(69)を白色固体として得て、直ちに次工程でさらに精製することなく使用した。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.44 (s, 1H), 9.46 (dd, J = 6.8, 0.8 Hz, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.76 (dd, J = 7.2, 2.2 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.52 - 7.43 (m, 2 H), 7.18 - 7.06 (m, 2 H), 2.13 (s, 3 H). MS m/z 325.1 (M+1)+
6−(3−(tert−ブトキシ)−3−オキソプロピル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸(72)の合成
撹拌中のエチル6−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシレート(24s)(500mg、1.86mmol)、tert−ブチルアクリレート(408μL、2.79mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(51mg、0.056mmol)、[(t−Bu)3PH]BF4(27mg、0.093mmol)およびN,N−ジシクロヘキシルメチルアミン(738μL、3.48mmol)の無水1,4−ジオキサン(5mL)中の混合物を95℃で一夜加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過した。溶媒を留去し、粗製の生成物をシリカクロマトグラフィーで精製して、エチル6−(3−(tert−ブトキシ)−3−オキソプロプ−1−エン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシレート(70)を得た。MS m/z 317.14 (M+1)+
撹拌中のエチル6−(3−(tert−ブトキシ)−3−オキソプロプ−1−エン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシレート(70)(460mg、1.80mmol)および10重量%Pd/C(湿)のエタノール:酢酸エチル(1:1、10mL)中の混合物を一夜水素化した。反応物をセライトで濾過し、溶媒を留去した。粗製のエチル6−(3−tert−ブトキシ−3−オキソプロピル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシレート(71)をさらに精製することなく次工程で使用した。MS m/z 319.16 (M+1)+
撹拌中のエチル6−(3−tert−ブトキシ−3−オキソプロピル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシレート(71)(400mg、1.26mmol)および2N LiOH(1mL)のTHF:MeOH(4:1、4mL)中の混合物を60℃で30分間加熱した。反応物を室温に冷却し、10%クエン酸でpHを3〜5に調節した。溶媒を一部留去した。得られた固体を真空濾過により回収し、過剰の水で洗浄した。粗製の6−(3−(tert−ブトキシ)−3−オキソプロピル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸(72)を乾燥し、さらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.11 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.72 (dd, J = 0.8, 9.2 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J = 1.6, 9.2 Hz, 1 H), 2.91 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.60 (t, J = 7.2, 2 H), 1.33 (s, 9 H). MS m/z 291.13 (M+1)+
6−(2−シアノエチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸(75)の合成
撹拌中のエチル6−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシレート(24s)(250mg、0.929mmol)、アクリロニトリル(92μL、1.39mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(26mg、0.0279mmol)、[(t−Bu)3PH]BF4(13mg、0.0465mmol)およびN,N−ジシクロヘキシルメチルアミン(217μL、1.02mmol)の無水1,4−ジオキサン(4mL)中の混合物を95℃で一夜加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過した。溶媒を留去し、粗製の6−(2−シアノビニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシレート(73)をシリカクロマトグラフィーで精製した。MS m/z 242.09 (M+1)+
撹拌中のエチル6−(2−シアノビニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシレート(73)(115mg、0.451mmol)および10重量%Pd/C(湿)のエタノール:酢酸エチル(1:1、5mL)の混合物を一夜水素化した。反応物をセライトで濾過し、溶媒を留去した。粗製のエチル6−(2−シアノエチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシレート(74)をさらに精製することなく次工程で使用した。MS m/z 244.10 (M+1)+
撹拌中のエチル6−(2−シアノエチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシレート(74)(100mg、0.411mmol)および2N LiOH(0.2mL)のTHF:MeOH(4:1、3mL)中の混合物を50℃で45分間加熱した。反応物を室温に冷却し、10%クエン酸でpHを3〜5に調節した。溶媒を一部減らした。得られた固体を真空濾過により回収し、過剰の水で洗浄した。粗製の6−(2−シアノエチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸(75)を乾燥し、さらに精製することなく次工程で使用した。MS m/z 416.07 (M+1)+
6−(3−オキソブチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸(78)の合成
撹拌中のエチル6−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシレート(24s)(250mg、0.929mmol)、メチルビニルケトン(151μL、1.86mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(26mg、0.0279mmol)、[(t−Bu)3PH]BF4(13mg、0.0465mmol)およびN,N−ジシクロヘキシルメチルアミン(217μL、1.02mmol)の無水1,4−ジオキサン(4mL)中の混合物を、95℃で一夜加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過した。溶媒を留去し、粗製の6−(3−オキソブト−1−エニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシレート(76)をシリカクロマトグラフィーで精製した。MS m/z 259.10 (M+1)+
撹拌中のエチル6−(3−オキソブト−1−エニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシレート(76)(200mg、0.774mmol)および10重量%Pd/C(湿)のエタノール:酢酸エチル(1:1、8mL)の混合物を一夜水素化した。反応物をセライトで濾過し、溶媒を留去した。粗製の6−(3−オキソブチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシレート(77)をさらに精製することなく次工程で使用した。MS m/z 261.12 (M+1)+
撹拌中のエチル6−(3−オキソブチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシレート(77)(190mg、0.730mmol)および2N LiOH(0.2mL)のTHF:MeOH(4:1、3mL)の混合物を、50℃で45分間加熱した。反応物を室温に冷却し、10%クエン酸でpHを3〜5に調節した。溶媒を一部留去した。得られた固体を真空濾過により回収し、過剰の水で洗浄した。粗製の6−(3−オキソブチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸(78)を乾燥し、さらに精製することなく次工程で使用した。MS m/z 233.08 (M+1)+
6−(3−オキソブチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸(80)の合成
エチル7−ヒドロキシイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシレート(24t)(500mg、2.43mmol)およびナトリウムクロロジフルオロアセテート(444mg、2.91mmol)の無水アセトニトリル(8mL)の混合物を、マイクロ波中、125℃で12分間加熱した。溶媒を留去し、粗製の生成物エチル7−(ジフルオロメトキシ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシレート(79)をシリカクロマトグラフィーで精製した。MS m/z 257.07 (M+1)+
撹拌中のエチル7−(ジフルオロメトキシ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシレート(79)(150mg、0.585mmol)および2N LiOH(1mL)のTHF:MeOH(4:1、5mL)中の混合物を、60℃で45分間加熱した。反応物を室温に冷却し、1N HClでpHを4〜5に調節した。溶媒を一部留去し、粗製の生成物を逆相分取HPLCで精製して、6−(3−オキソブチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸(80)を得た。MS m/z 229.03 (M+1)+
撹拌中のエチル7−(ジフルオロメトキシ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシレート(79)(150mg、0.585mmol)および2N LiOH(1mL)のTHF:MeOH(4:1、5mL)中の混合物を、60℃で45分間加熱した。反応物を室温に冷却し、1N HClでpHを4〜5に調節した。溶媒を一部留去し、粗製の生成物を逆相分取HPLCで精製して、6−(3−オキソブチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸(80)を得た。MS m/z 229.03 (M+1)+
7−(3−オキソブチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸(86)の合成
撹拌中のエチル7−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシレート(24g)(500mg、1.86mmol)、メチルビニルケトン(301μL、3.72mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(51mg、0.056mmol)、[(t−Bu)3PH]BF4(27mg、0.093mmol)およびN,N−ジシクロヘキシルメチルアミン(433μL、2.04mmol)の無水1,4−ジオキサン(10mL)中の混合物を95℃で一夜加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過した。溶媒を留去し、粗製のエチル7−(3−オキソブト−1−エニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシレート(84)をシリカクロマトグラフィーで精製した。MS m/z 259.10 (M+1)+
撹拌中のエチル7−(3−オキソブト−1−エニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシレート(84)(92mg、0.356mmol)および10重量%Pd/C(湿)のエタノール:酢酸エチル(1:1、8mL)中の混合物を一夜水素化した。反応物をセライトで濾過し、溶媒を留去した。粗製のエチル7−(3−オキソブチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシレート(85)をさらに精製することなく次工程で使用した。MS m/z 261.12 (M+1)+
撹拌中のエチル7−(3−オキソブチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシレート(85)(90mg、0.346mmol)および2N LiOH(0.5mL)のTHF:MeOH(4:1、3mL)の混合物を、60℃で45分間加熱した。反応物を室温に冷却し、10%クエン酸でpHを3〜5に調節した。溶媒を一部留去し、粗製の生成物を逆相分取HPLCで精製して、7−(3−オキソブチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸(86)を得た。MS m/z 233.08 (M+1)+
7−メチル−d 3 −イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸(95)の合成
撹拌中のエチル7−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシレート(24g)(500mg、1.86mmol)、PEPPSI(63.2mg、0.093mmol)および2−ヨードプロパン(928μL、9.3mmol)の無水THF(3mL)溶に、0℃で、窒素流下、メチル−d3−マグネシウムアイオダイド(5.6mL、5.57mmol)を添加した。反応物を室温で5時間撹拌した。NH4Clで反応停止させた。粗製の生成物をエーテルで抽出し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。生成物を10%MeOHのジクロロメタン溶液を使用してシリカゲルで精製して、エチル7−メチル−d3−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシレート(94)を得た。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 8.85 (dd, J = 0.4, 7.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.86 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS m/z 208.1 (M+1)+
撹拌中のエチル7−メチル−d3−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシレート(94)(142mg、0.69mmol)のTHF:MeOH:H2O(3:2:1、3mL)懸濁液に、6N LiOH(0.34mL)を添加した。反応物を室温で2時間撹拌し、重硫酸ナトリウム一水和物で中和し、濃縮して、7−メチル−d3−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸(95)を得て、これを直ちに精製せずに使用した。MS (m/z) 180.1 (M+1)+
撹拌中のエチル7−メチル−d3−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシレート(94)(142mg、0.69mmol)のTHF:MeOH:H2O(3:2:1、3mL)懸濁液に、6N LiOH(0.34mL)を添加した。反応物を室温で2時間撹拌し、重硫酸ナトリウム一水和物で中和し、濃縮して、7−メチル−d3−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸(95)を得て、これを直ちに精製せずに使用した。MS (m/z) 180.1 (M+1)+
6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸(98)の合成
エチル6−(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシレート(59)(460mg、2.2mmol)およびDIEA(0.78mL、4.4mmol)のDCM(5mL)溶液に、MsCl(303mg、2.64mmol)を添加した。混合物を室温で10分間撹拌し、標準水性後処理に付して残渣を得た。粗製の生成物を2,2,2−トリフルオロエタノール(2mL)に溶解し、K2CO3(608mg、4.4mmol)を添加した。反応混合物を80℃で2時間加熱した。完了したら、反応混合物を希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を併せ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得て、これをシリカクロマトグラフィーで精製して、エチル6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシレート(97)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.33 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 0.8, 9.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.44 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.92 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS m/z 303.1 (M+1)+
エチル6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシレート(97)(280mg、0.92mmol)のTHF/MeOH/H2O(3:2:1、5mL)溶液を6N LiOH(0.92mL、5.52mmol)で処理し、室温で1時間撹拌した。全溶媒を留去し、6N HClを添加して、pH5〜6に調節した。混合物をHPLCで精製して、6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸(98)を得た。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.34 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 0.8, 9.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 1.6, 9.2 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.18 (q, J = 9.6 Hz, 2H). MS m/z 275.1 (M+1)+
エチル6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシレート(97)(280mg、0.92mmol)のTHF/MeOH/H2O(3:2:1、5mL)溶液を6N LiOH(0.92mL、5.52mmol)で処理し、室温で1時間撹拌した。全溶媒を留去し、6N HClを添加して、pH5〜6に調節した。混合物をHPLCで精製して、6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸(98)を得た。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.34 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 0.8, 9.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 1.6, 9.2 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.18 (q, J = 9.6 Hz, 2H). MS m/z 275.1 (M+1)+
6−(3−(メトキシメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸(99)の合成
エチル6−シアノイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシレート(24q)(265mg、1.23mmol)および2−メトキシアセトヒドラジド(193mg、1.85mmol)の2−エトキシエタノール(5mL)溶液に、NaOMe(MeOH中0.5M、3.7mL)を添加した。混合物を密閉バイアル中、一夜110℃に加熱した。反応混合物をHPLCで精製して、6−(3−(メトキシメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸(99)を得た。MS m/z 274.1 (M+1)+
6−カルバモイルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸(110)の合成
撹拌中のエチル6−シアノイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシレート(24q)(500mg、2.32mmol)のTHF:MeOH(4:1、5mL)溶液に2N LiOH(4mL)を添加した。反応物を60℃で2時間加熱し、10%クエン酸で酸性化した。溶媒を一部留去し、得られた固体を真空濾過により回収し、過剰の水で洗浄した。生成物を粗製の固体から精製して、6−カルバモイルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸(110)を得た。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.80 (s, 1H), 8.33 - 8.31 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 2.0, 9.6 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 0.8, 9.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H). MS m/z 205.05 (M+1)+
6−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸(114)の合成
撹拌中のエチル6−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシレート(24s)(1g、3.72mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(215mg、0.19mmol)の無水トルエン(10mL)の混合物に、アルゴン下、トリブチル[2−エトキシエテニル]スタンナン(1.7g、4.65mmol)を添加した。反応混合物をマイクロ波封管中、一夜、90℃で加熱した。反応物を室温に冷却し、セライトで濾過した。溶媒を留去し、粗製の生成物をシリカクロマトグラフィーで精製して、(E)−エチル6−(2−エトキシビニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシレート(111)を得た。MS m/z 261.3 (M+1)+
撹拌中のエチル6−(2−エトキシビニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシレート(111)(240mg、1.15mmol)のTHF:H2O(1:1、4mL)溶液を50℃で一夜加熱した。反応物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。粗製の生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、粗製のエチル6−(2−オキソエチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシレート(112)をさらに精製することなく次工程で使用した。MS m/z 233.3 (M+1)+
撹拌中の粗製のエチル6−(2−オキソエチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシレート(112)(214mg、0.92mmol)のDCM(5mL)および1−メチルピペラジン(231μL、2.30mmol)溶液に、室温でナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(586mg、2.77mmol)を少量ずつ添加した。反応物を室温で一夜撹拌した。溶媒を留去した。粗製の物質を10%重炭酸ナトリウムおよび酢酸エチルに溶解した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、粗製の生成物をシリカクロマトグラフィーで精製して、メチル6−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシレート(113)を得た。MS m/z 304.4 (M+1)+
撹拌中のメチル6−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシレート(113)(215mg、0.68mmol)のTHF:MeOH(4:1、4mL)溶液に2N LiOH(3mL)を添加した。反応物を60℃で45分間加熱した。1N HClでpHを4〜5に調節し、濃縮した。粗製の生成物を分取HPLCで精製して、6−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸(114)を得た。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.25 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.83 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 1.6, 9.2 Hz, 1H), 4.65 - 4.19 (m, 8H), 3.49 - 3.30 (m, 2H), 3.04 - 2.99 (m, 2H), 2.81 (s, 3H). MS m/z 316.1 (M+1)+
6−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸(146)の合成
エチル6−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシレート(24s)(500mg、1.86mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(472mg、1.86mmol)、ジクロロ−ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(65mg、0.093mmol)および酢酸カリウム(456mg、4.65mmol)の無水ジオキサン(8mL)中の混合物を95℃で4時間加熱した。反応物は黒色になった。反応物を冷却し、セライトで濾過した。溶媒を留去した。油状物をEtOAcに溶解した。有機層を水/塩水混合物、塩水およびで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。粗製の生成物をシリカクロマトグラフィーで精製した。MS m/z 317 (M+1)+
5−ブロモ−2,4−ジメチルチアゾール(171mg、0.89mmol)、エチル6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシレート(144)(250mg、1.07mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(39mg、0.05mmol)および2M 炭酸ナトリウム溶液(300μL)の無水ジオキサン(4mL)中の混合物を、マイクロ波中、135℃で25分間加熱した。反応物をセライトで濾過した。粗製の生成物を水および酢酸エチルに溶解した。有機層を水/塩水混合物で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。粗製の生成物をシリカクロマトグラフィーで精製した。MS m/z 302.09 (M+1)+
エチル6−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシレート(145)(190mg、0.630mmol)および2N LiOH(1mL)のTHF:MeOH(4:1、4mL)の混合物を60℃で30分間加熱した。反応物を室温に冷却し、10%クエン酸でpHを4〜5に調節した。溶媒を一部減らし、得られた固体を真空濾過により回収して、6−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸(146)を得た。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.34 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 0.8, 9.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.41 (s, 3H). MS m/z 274.06 (M+1)+
最終化合物の合成
N−(2−メチル−5−(3−(フェニルアミノ)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド(F1)の合成
3−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド)−4−メチル安息香酸(4)(50mg、0.17mmol)のDMF(2mL)溶液に、DIEA(30μL、0.17mmol)およびHATU(64mg、0.17mmol)を添加した。反応物を室温で15分間撹拌した。2−ヒドロキシ−1−フェニルグアニジン(5)(52mg、34mmol)を添加し、室温で30分間、次いで85℃で12時間撹拌した。冷却後、反応物を水(10mL)および酢酸エチル(20mL)で希釈した。有機層を分離し、水、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗製の固体をCH3CNで摩砕し、、濾過し、乾燥して、N−(2−メチル−5−(3−(フェニルアミノ)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド(F1)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.07 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.46 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 3H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (dt, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H). MS m/z 411.1 (M+1)+
N−(2−メチル−5−(3−(フェニルアミノ)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド(F1)の合成
N−(2−メチル−5−(3−(ピリジン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド(F24)の合成
3−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド)−4−メチル安息香酸(4)(2.18g、7.4mmol)のDMF(50mL)溶液に、DIEA(3.86mL、22mmol)およびHATU(2.81g、7.4mmol)を添加した。反応物を室温で15分間撹拌した。N’−ヒドロキシピコリンイミドアミド(1.01g、7.4mmol)を添加し、撹拌を85℃で12時間続けた。反応物を水(150mL)および酢酸エチル(200mL)で希釈した。有機層を水、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗製の固体を酢酸エチルで摩砕し、窒素下に乾燥し、ジオキサン(200mL)およびピリジン(10mL)に溶解した。この混合物に、Na2SO4(150mg)を添加し、密閉圧力フラスコ中、100℃で24時間加熱した。冷却後、反応物の体積を半分に減らし、水(150mL)およびジクロロメタン(200mL)に分配した。有機層を水、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗製の固体を少量の冷MeOHで摩砕し、乾燥して、N−(2−メチル−5−(3−(ピリジン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド(F24)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.27 (s, 1H), 9.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.82 - 8.80 (m, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 - 8.03 (m, 2H), 7.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.74 (bt, J = 7.2 Hz, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 2H), 7.35 (td, J = 7.2, 1.0 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H). MS m/z 397.1 (M+1)+
N−(2−メチル−5−(3−(6−メチルピリジン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド(F28)の合成
3−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド)−4−メチル安息香酸(4)(25mg、0.08mmol)のDMF(1mL)溶液に、DIEA(30μL、0.17mmol)およびHATU(32ng、0.08mmol)を添加した。反応物を室温で15分間撹拌した。N’−ヒドロキシ−6−メチルピコリンイミドアミド(6)(15mg、0.1mmol)を添加し、撹拌を85℃で12時間続けた。反応物をシリンジ濾過し、直ちに分取HPLCで精製して、N−(2−メチル−5−(3−(6−メチルピリジン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド(F28)を得た。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.21 (s, 1H), 9.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.0 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.00 - 7.93 (m, 2H), 7.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (td, J = 8, 1.0 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.44 (s, 3H). MS m/z 411.1 (M+1)+
N−(2−メチル−5−(5−(ピリジン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド(F11)の合成
HATU(0.134g、0.355mmol)を、撹拌中のピコリン酸(44mg、0.355mmol)およびDIEA(62μL、0.355mmol)の乾燥DMF(3mL)溶液に一度に添加した。10分間後、N−(5−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)−2−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド(9)(0.1g、0.323mmolを一度に添加し、30分間撹拌を続けた。得られた溶液を110℃で30分間加熱し、室温に冷却した。反応物を濾過し、分取逆相HPLCで精製して、N−(2−メチル−5−(5−(ピリジン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド(F20)を得た。1H NMR (400MHz, d4-MeOH) δ 9.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.64 (m, 1 H), 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (ddd, J = 7.6, 1.6, 1.6 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.86 (m, 2 H), 7.61 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (m, 1 H), 2.45 (s, 3H). MS m/z 397.1 (M+1)+
1nM〜100nMの範囲のIC50値を有し、上記方法に従い製造した代表的式(I)および式(II)の化合物を表1に示す。
100nMを超えるc−kit阻害IC50値を有し、上記方法に従い製造した代表的式(I)および式(II)の化合物を表2に示す。
アッセイ
ここに提供する式(I)および式(II)の化合物を、c−kitキナーゼ群とPDGFRキナーゼ群を阻害する能力を測定するために下記のアッセイの適切なものを使用してアッセイした。c−Kit阻害をMo7e細胞増殖アッセイを使用して評価し、PDGFR阻害をラットA10細胞増殖アッセイおよびヒトTG/HA−VSMC細胞増殖アッセイを使用して評価した。
ここに提供する式(I)および式(II)の化合物を、c−kitキナーゼ群とPDGFRキナーゼ群を阻害する能力を測定するために下記のアッセイの適切なものを使用してアッセイした。c−Kit阻害をMo7e細胞増殖アッセイを使用して評価し、PDGFR阻害をラットA10細胞増殖アッセイおよびヒトTG/HA−VSMC細胞増殖アッセイを使用して評価した。
Mo7e細胞増殖アッセイ
表1および表2の化合物を、384ウェル形態でc−kitを内因性に発現するヒトMo7e細胞のSCF依存性増殖阻害について試験した。三倍連続希釈試験化合物(Cmax=10mM)を、ヒト組み換えSCFで刺激したMo7e細胞の抗増殖性活性について試験した。48時間、37℃でインキュベーション後、細胞生存能を、25μLのCellTiter Glo(Promega)を細胞に添加し、発光をCLIPR CCDカメラ(Molecular Devices)で測定することにより測定した。
表1および表2の化合物を、384ウェル形態でc−kitを内因性に発現するヒトMo7e細胞のSCF依存性増殖阻害について試験した。三倍連続希釈試験化合物(Cmax=10mM)を、ヒト組み換えSCFで刺激したMo7e細胞の抗増殖性活性について試験した。48時間、37℃でインキュベーション後、細胞生存能を、25μLのCellTiter Glo(Promega)を細胞に添加し、発光をCLIPR CCDカメラ(Molecular Devices)で測定することにより測定した。
ラットA10細胞増殖アッセイ
ラットA10細胞(ATCC)を、1%FBSまたは20%FBSおよび10ng/mL組み換えラットPDGF−BB添加DMEMに20,000細胞/mLで再懸濁した。細胞を384ウェルプレートに50μL/ウェルで等分し、4時間、37℃でインキュベートした。DMSO中に3倍連続希釈した0.5μLの試験化合物を各ウェルに添加した。プレートをインキュベーターにさらに68時間戻した。25μLのCellTiter-Glo(Promega)を各ウェルに添加し、プレートを台上で15分間インキュベートした。次いで発光をCLIPR CCDカメラ(分子 デバイス)を使用して読んだ。
ラットA10細胞(ATCC)を、1%FBSまたは20%FBSおよび10ng/mL組み換えラットPDGF−BB添加DMEMに20,000細胞/mLで再懸濁した。細胞を384ウェルプレートに50μL/ウェルで等分し、4時間、37℃でインキュベートした。DMSO中に3倍連続希釈した0.5μLの試験化合物を各ウェルに添加した。プレートをインキュベーターにさらに68時間戻した。25μLのCellTiter-Glo(Promega)を各ウェルに添加し、プレートを台上で15分間インキュベートした。次いで発光をCLIPR CCDカメラ(分子 デバイス)を使用して読んだ。
ヒトTG/HA−VSMC細胞増殖アッセイ
ヒトTG/HA−VSMC細胞(ATCC)を、1%FBSおよび30ng/mL組み換えヒトPDGF−BB添加DMEMに60,000細胞/mLで再懸濁した。細胞を384ウェルプレートに50μL/ウェルで等分し、4時間、37℃でインキュベートした。DMSO中に3倍連続希釈した0.5μLの試験化合物を各ウェルに添加した。プレートをインキュベーターにさらに68時間戻した。25μLのCellTiter-Glo(Promega)を各ウェルに添加し、プレートを台上で15分間インキュベートした。次いで発光をCLIPR CCDカメラ(分子 デバイス)を使用して読んだ。
ヒトTG/HA−VSMC細胞(ATCC)を、1%FBSおよび30ng/mL組み換えヒトPDGF−BB添加DMEMに60,000細胞/mLで再懸濁した。細胞を384ウェルプレートに50μL/ウェルで等分し、4時間、37℃でインキュベートした。DMSO中に3倍連続希釈した0.5μLの試験化合物を各ウェルに添加した。プレートをインキュベーターにさらに68時間戻した。25μLのCellTiter-Glo(Promega)を各ウェルに添加し、プレートを台上で15分間インキュベートした。次いで発光をCLIPR CCDカメラ(分子 デバイス)を使用して読んだ。
いくつかのアッセイ結果
遊離形態または薬学的に許容される塩形態の種々の式(I)および式(II)の化合物は、例えば、ここに記載する試験により示されるとおりおよび表1および表2に示すとおり、薬理学的特性を示す。IC50値は、ベースラインと最大応答の半分の応答を誘発する当該試験化合物の濃度として示す。100nM以下の特異的c−kit阻害IC50値を有するある種の式(I)または式(II)の化合物を表1に挙げ、100nMより大きい特異的c−kit阻害IC50値を有するある種の式(I)または式(II)の化合物を表2に挙げる。
遊離形態または薬学的に許容される塩形態の種々の式(I)および式(II)の化合物は、例えば、ここに記載する試験により示されるとおりおよび表1および表2に示すとおり、薬理学的特性を示す。IC50値は、ベースラインと最大応答の半分の応答を誘発する当該試験化合物の濃度として示す。100nM以下の特異的c−kit阻害IC50値を有するある種の式(I)または式(II)の化合物を表1に挙げ、100nMより大きい特異的c−kit阻害IC50値を有するある種の式(I)または式(II)の化合物を表2に挙げる。
他の態様において、式(I)または式(II)の化合物は、c−kit阻害について1nM〜1μMの範囲のIC50値を有する。他の態様において、式(I)または式(II)の化合物は、c−kit阻害について1nM〜500nMの範囲のIC50値を有する。他の態様において、式(I)または式(II)の化合物は、c−kit阻害について1nM〜200nMの範囲のIC50値を有する。他の態様において、式(I)または式(II)の化合物は、c−kit阻害について1nM〜100nMの範囲のIC50値を有する。他の態様において、式(I)または式(II)の化合物は、c−kit阻害について1nM〜50nMの範囲のIC50値を有する。他の態様において、式(I)または式(II)の化合物は、c−kit阻害について1nM〜25nMの範囲のIC50値を有する。他の態様において、式(I)または式(II)の化合物は、c−kit阻害について1nM〜10nMの範囲のIC50値を有する。他の態様において、式(I)または式(II)の化合物は、c−kit阻害について1nM〜5nMの範囲のIC50値を有する。他の態様において、式(I)または式(II)の化合物は、c−kit阻害について1nM〜2.5nMの範囲のIC50値を有する。
ここに記載する実施例および態様は、説明のみを目的として記載されており、それらの記載に照らした種々の修飾および変更が当業者に示唆されており、それらが本発明の精神およびこの特許出願の範囲内ならびにここに添付されている特許請求の範囲の範囲内に包含されることが理解される。
Claims (25)
- 式(I)または式(II)
mは1であり、かつR20はH、ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、重水素、重水素化C1−C6アルキル、−CN、−(CR9 2)nOR4、−C(O)R4、−(CR9 2)nC(=O)OR4、R10、−(CR9 2)nR10、−((CR9 2)nO)tR4、−(CR9 2)nO(CR9 2)nR7、−(CR9 2)nC(=O)R4、−C(=O)N(R4)2、−OR4および−(CR9 2)nCNから選択されるか;
またはmは4であり、かつR20は重水素であり;
R1はC1−C6アルキルおよびハロから選択され;
各R11はH、ハロおよびC1−C6アルキルから独立して選択され;
L1は結合、−NH−または−C(O)NH−であり;
L2は−(CR9 2)n−、−CHR6−、−(CR9 2)nO−、−NH−、−(CR9 2)nC(=O)−、−C(=O)O(CR9 2)n−、−(CR9 2)nOC(=O)NR4−、−(CR9 2)nNR4C(=O)(CR9 2)n−、−(CR9 2)nNR4C(=O)−または−(CR9 2)nNR4C(=O)O−であり;
R2はR3またはL2R3であり;
R3は非置換フェニル、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する非置換5員ヘテロアリール、2,3−ジヒドロベンゾフラン、置換フェニル、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換5員ヘテロアリールおよびN、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリールから選択され、ここで、R3の該置換フェニルおよび置換ヘテロアリールはC1−C6アルキル、ハロ、−CN、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、−OR4、−C(=O)OR4、−C(=O)R4、−C(=O)R7、−C(=O)OR5、−(CR9 2)nOR4、−O(CR9 2)nOR4、−C(=O)O(CR9 2)nOR4、−N(R4)2、−C(=O)NR4 2、−NR4C(=O)OR4、−NR4C(=O)(CR9 2)nOR4、−NR4(CR9 2)nOR4、−NR4S(=O)2R4、−N(C(=O)OR4)2、R8、−(CR9 2)nR8、重水素化C1−C6アルコキシ、−S(=O)2R4、−S(=O)2R7、−S(=O)2R8、−S(=O)2N(R4)2、−S(=O)2NHC(=O)OR4および−S(=O)2(CR9 2)nC(=O)OR4から独立して選択される1〜4個の基で置換されており;
各R4はHおよびC1−C6アルキルから独立して選択され;
R5は非置換C3−C8シクロアルキル、NまたはOから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロシクロアルキルまたはC1−C6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているC3−C8シクロアルキルであり;
各R6−NHC(O)OR4、−OR4および−(CR9 2)nOR4から独立して選択され;
各R7はC1−C6ハロアルキルであり;
R8は非置換フェニル、N、OまたはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する非置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C8シクロアルキル、N、OまたはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、置換フェニル、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、置換C3−C8シクロアルキル、テトラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]ピラジン−3(5H)−オン、オキサゾリジン−2−オン、ピロリジノンおよびピロリジン−2−オンから選択され、
ここで、R8の該置換フェニル、該N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、該Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、置換C3−C8シクロアルキルおよび置換4〜6員ヘテロシクロアルキルはC1−C6アルキル、−(C(R9)2)nOR4、−(C(R9)2)nR5、−(C(R9)2)nC(O)OR4、−C(O)OR4および−S(O)2R4から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
各R9はHおよびC1−C6アルキルから独立して選択され;
R10は非置換フェニル、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する非置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C8シクロアルキル、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、置換フェニル、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、置換C3−C8シクロアルキル、オキサゾリジン−2−オン、ピロリジノンおよびピロリジン−2−オンから選択され、
ここで、R8の該置換フェニル、該N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、該Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、置換C3−C8シクロアルキルおよび置換4〜6員ヘテロシクロアルキルはC1−C6アルキル、−(C(R9)2)nOR4、−(C(R9)2)nR5、−(C(R9)2)nC(O)OR4および−S(O)2R4から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
tは1、2または3であり、
各nは1、2、3および4から独立して選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)または式(IIb):
mは1であり、かつR20はH、ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、重水素、重水素化C1−C6アルキル、−CN、−(CR9 2)nOR4、−C(O)R4、−(CR9 2)nC(=O)OR4、R10、−(CR9 2)nR10、−((CR9 2)nO)tR4、−(CR9 2)nO(CR9 2)nR7、−(CR9 2)nC(=O)R4、−C(=O)N(R4)2、−OR4および−(CR9 2)nCNから選択されるか;
またはmは4であり、かつR20は重水素であり;
R1はC1−C6アルキルおよびハロから選択され;
各R11はH、ハロおよびC1−C6アルキルから独立して選択され;
L2は−(CR9 2)n−、−CHR6−、−(CR9 2)nO−、−NH−、−(CR9 2)nC(=O)−、−C(=O)O(CR9 2)n−、−(CR9 2)nOC(=O)NR4−、−(CR9 2)nNR4C(=O)(CR9 2)n−、−(CR9 2)nNR4C(=O)−または−(CR9 2)nNR4C(=O)O−であり;
R2はR3またはL2R3であり;
R3は非置換フェニル、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する非置換5員ヘテロアリール、2,3−ジヒドロベンゾフラン、置換フェニル、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換5員ヘテロアリールおよびN、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリールから選択され、ここで、R3の該置換フェニルおよび置換ヘテロアリールはC1−C6アルキル、ハロ、−CN、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、−OR4、−C(=O)OR4、−C(=O)R4、−C(=O)R7、−C(=O)OR5、−(CR9 2)nOR4、−O(CR9 2)nOR4、−C(=O)O(CR9 2)nOR4、−N(R4)2、−C(=O)NR4 2、−NR4C(=O)OR4、−NR4C(=O)(CR9 2)nOR4、−NR4(CR9 2)nOR4、−NR4S(=O)2R4、−N(C(=O)OR4)2、R8、−(CR9 2)nR8、重水素化C1−C6アルコキシ、−S(=O)2R4、−S(=O)2R7、−S(=O)2R8、−S(=O)2N(R4)2、−S(=O)2NHC(=O)OR4および−S(=O)2(CR9 2)nC(=O)OR4から独立して選択される1〜4個の基で置換されており;
各R4はHおよびC1−C6アルキルから独立して選択され;
R5は非置換C3−C8シクロアルキル、NまたはOから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロシクロアルキルまたはC1−C6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているC3−C8シクロアルキルであり;
各R6−NHC(O)OR4、−OR4および−(CR9 2)nOR4から独立して選択され;
各R7はC1−C6ハロアルキルであり;
R8は非置換フェニル、N、OまたはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する非置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C8シクロアルキル、N、OまたはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、置換フェニル、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、置換C3−C8シクロアルキル、テトラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]ピラジン−3(5H)−オン、オキサゾリジン−2−オン、ピロリジノンおよびピロリジン−2−オンから選択され、
ここで、R8の該置換フェニル、該N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、該Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、置換C3−C8シクロアルキルおよび置換4〜6員ヘテロシクロアルキルはC1−C6アルキル、−(C(R9)2)nOR4、−(C(R9)2)nR5、−(C(R9)2)nC(O)OR4、−C(O)OR4および−S(O)2R4から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
各R9はHおよびC1−C6アルキルから独立して選択され;
R10は非置換フェニル、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する非置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C8シクロアルキル、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、置換フェニル、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換5員ヘテロアリール、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換4〜6員ヘテロシクロアルキル、置換C3−C8シクロアルキル、オキサゾリジン−2−オン、ピロリジノンおよびピロリジン−2−オンから選択され、
ここで、R8の該置換フェニル、該N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリール、該Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、置換C3−C8シクロアルキルおよび置換4〜6員ヘテロシクロアルキルはC1−C6アルキル、−(C(R9)2)nOR4、−(C(R9)2)nR5、−(C(R9)2)nC(O)OR4および−S(O)2R4から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
tは1、2または3であり、
各nは1、2、3および4から独立して選択される。〕
である、請求項1に記載の化合物。 - R1が−CH3およびFから選択される、請求項1または請求項2に記載の化合物。
- R1が−CH3である、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- R11がH、Fおよび−CH3から独立して選択される、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物各。
- 各R11がHである、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- R3が非置換フェニル、N、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する非置換5員ヘテロアリール、2,3−ジヒドロベンゾフラン、置換フェニル、Nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換5員ヘテロアリールおよびN、OまたはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換5〜6員ヘテロアリールから選択され、ここで、R3の該置換フェニルおよび置換ヘテロアリールがC1−C6アルキル、ハロ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、−OR4、R8および−(CR9 2)nR8から独立して選択される1〜4個の基で置換されている、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
- 各R4がH、メチル、エチル、プロピル、ブチル、i−プロピルおよびt−ブチルから独立して選択される、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。
- 各R5がシクロプロピルまたはモルホリニルである、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
- 各R7がCH2F、−CHF2、−CH2CHF2、−CH2CF3および−CF3から独立して選択される、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物。
- 各R9がH、メチルおよびエチルから独立して選択される、請求項1〜10のいずれかに記載の化合物。
- R8がNおよびOから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換4〜6員ヘテロシクロアルキルおよびNおよびOから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換4〜6員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、R8の該置換4〜6員ヘテロシクロアルキルがC1−C6アルキル、−(C(R9)2)nOR4、−(C(R9)2)nR5、−(C(R9)2)nC(O)OR4、−C(O)OR4および−S(O)2R4から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物。
- R3がフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリルおよび2,3−ジヒドロベンゾフラニルから選択され、この各々が非置換であるかまたはこの各々が−F、−Cl、−CH3、−CF3、−OCH3、−OCH2CH3、−OCF3、−OCH2CF3、モルホリニル、ピペラジニルおよびメチルで置換されたピペラジンから独立して選択される1〜4個の基で置換されている、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物。
- mが1であり、R20がHである、請求項1〜13のいずれかに記載の化合物。
- 次のものから選択される、請求項1に記載の化合物:
N−{2−メチル−5−[3−(フェニルアミノ)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]フェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−[2−メチル−5−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−[5−(3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−メチルフェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(2−メチル−5−{3−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−{5−[3−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−メチルフェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(2−メチル−5−{3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(2−メチル−5−{3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−{5−[3−(3−エトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−メチルフェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(5−{3−[(2−フルオロフェニル)メチル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−{2−メチル−5−[3−(4−メチルピリジン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]フェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−{2−メチル−5−[5−(ピリジン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]フェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−[2−メチル−5−({5−[2−(モルホリン−4−イル)ピリジン−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}アミノ)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−[2−メチル−5−({5−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}アミノ)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−[2−メチル−5−({5−[3−(モルホリン−4−イル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}アミノ)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(2−メチル−5−{[5−(1,3−チアゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]アミノ}フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(2−メチル−5−{[5−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]アミノ}フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(2−メチル−5−{[5−(6−メチルピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]アミノ}フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(2−メチル−5−{[5−(ピラジン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]アミノ}フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(2−メチル−5−{[5−(ピリミジン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]アミノ}フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−{2−メチル−5−[(5−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)アミノ]フェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(2−メチル−5−{[5−(ピリジン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]アミノ}フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(2−メチル−5−{5−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1,3−オキサゾール−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミドおよび
N−(2−メチル−5−{5−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−5−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド。 - 治療有効量の請求項1〜15のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1〜15のいずれかに記載の化合物を含む、患者におけるキナーゼが介在する疾患の処置用医薬であり、該キナーゼがc−kit、PDGFRαおよびPDGFRβから選択され、該疾患が肥満細胞関連疾患、呼吸器疾患、炎症性障害、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、自己免疫性障害、代謝疾患、線維症疾患、皮膚疾患、肺動脈性高血圧(PAH)または原発性肺高血圧(PPH)である、医薬。
- 疾患が喘息、アレルギー性鼻炎、肺動脈性高血圧(PAH)、肺線維症、肝線維症、心線維症、強皮症、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、蕁麻疹、皮膚症、I型糖尿病またはII型糖尿病である、請求項17に記載の医薬。
- 患者におけるキナーゼの調節が関与する疾患または障害の処置用医薬の製造における請求項1〜15のいずれかに記載の化合物の使用であって、該キナーゼがc−kit、PDGFRαおよびPDGFRβから選択される、使用。
- 処置を必要とする系または対象に請求項1〜15のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む、キナーゼの調節が関与する疾患または障害の処置方法であって、キナーゼがc−kit、PDGFRαおよびPDGFRβから選択される、方法。
- 疾患が肥満細胞関連疾患、呼吸器疾患、炎症性障害、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、自己免疫性障害、代謝疾患、線維症疾患、皮膚疾患、肺動脈性高血圧(PAH)または原発性肺高血圧(PPH)である、請求項20に記載の方法。
- 疾患が喘息、アレルギー性鼻炎、肺動脈性高血圧(PAH)、肺線維症、肝線維症、心線維症、強皮症、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、蕁麻疹、皮膚症、I型糖尿病またはII型糖尿病である、請求項21に記載の方法。
- 処置を必要とする系または対象に請求項1〜15のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容される塩類またはその医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、キナーゼ活性の調節方法であって、該キナーゼがc−kit、PDGFRαおよびPDGFRβである、方法。
- c−kit、PDGFRα、PDGFRβまたはこれらの組み合わせが介在する疾患の処置に使用するための請求項1〜15のいずれかに記載の化合物であって、疾患が肥満細胞関連疾患、呼吸器疾患、炎症性障害、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、自己免疫性障害、代謝疾患、線維症疾患、皮膚疾患、肺動脈性高血圧(PAH)および原発性肺高血圧(PPH)から選択される、化合物。
- 疾患が喘息、アレルギー性鼻炎、肺動脈性高血圧(PAH)、肺線維症、肝線維症、心線維症、強皮症、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、蕁麻疹、皮膚症、I型糖尿病またはII型糖尿病である、請求項24に記載の化合物。
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