TW202237096A

TW202237096A - 選擇性ｃ－ｋｉｔ激酶抑制劑之醫藥組合物及其製造及使用方法

Info

Publication number: TW202237096A
Application number: TW110143098A
Authority: TW
Inventors: 麥克瓊可; 維傑阿楠德賽特拉曼
Original assignee: 瑞士商諾華公司
Priority date: 2020-11-19
Filing date: 2021-11-19
Publication date: 2022-10-01
Also published as: WO2022106615A1; US20220175740A1

Abstract

本發明大體上係關於適用作c-kit激酶之選擇性抑制劑的N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之醫藥組合物以及其在治療c-kit激酶相關疾病中之用途。

Description

選擇性C-KIT激酶抑制劑之醫藥組合物及其製造及使用方法

N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺首次揭示於WO 2013/033070 A1中，為c-kit激酶之選擇性抑制劑，適用於消除肥大細胞且因此適用於治療肥大細胞相關疾病，包括哮喘、過敏性鼻炎、肺動脈高壓(PAH)、肺纖維化、肝纖維化、心臟纖維化、硬皮病、腸激躁症候群(IBS)、發炎性腸病(IBD)、蕁麻疹、皮膚病、異位性皮膚炎、過敏性接觸性皮膚炎、類風濕性關節炎、多發性硬化症、黑色素瘤、胃腸道基質瘤、肥大細胞瘤、肥大細胞增多症、過敏性症候群、食物過敏、I型糖尿病及II型糖尿病。

此項技術中仍需要用於遞送c-kit激酶抑制劑之新穎組合物及使用其治療c-kit相關疾病的方法。

現已發現本發明之醫藥組合物及其組合物適用於向有需要之患者投與c-kit激酶之選擇性抑制劑且展現其所需特性。一般而言，本文所揭示之醫藥學上可接受之組合物適用於治療或減輕如本文中詳細描述之多種疾病或病症的嚴重強度。

本發明係至少部分基於鑑別調節c-kit激酶之化合物及使用其治療c-kit激酶相關疾病之方法。本文揭示化合物 1及其醫藥組合物：

化合物 1N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺在各種分析及治療模型中具有活性，從而充當c-kit激酶之選擇性抑制劑。

將需要提供醫藥學上可接受之組合物，其包含賦予諸如改善之穩定性、改善之經口生物可用性及低毒性風險之特性的化合物 1(例如呈其自由鹼或其鹽形式)。因此，本發明提供化合物 1之醫藥組合物。 奈米懸浮液組合物：

在一個態樣中，本發明提供一種用於向受試者經口投與化合物 1的醫藥組合物，其中化合物 1係調配為奈米懸浮液之部分。在一些實施例中，本發明之醫藥組合物包含以下或基本上由以下組成： (i) 化合物 1； (ii) 穩定劑； (iii) 界面活性劑； (iv) 水；及視情況存在之以下中之一或多者：稀釋劑、防腐劑、pH調節劑、著色劑、甜味劑及調味劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含前述組分中任何一者或多於一者。舉例而言，在一些實施例中，組合物包含兩種或更多種穩定劑。

在一些實施例中，本發明提供允許向受試者投與高劑量化合物 1、出乎意料地產生低毒性的醫藥組合物。本發明係關於對高劑量的本文所描述之奈米懸浮液調配物具有良好耐受性的意外發現。 A. 化合物 1

如上文所定義，本發明之醫藥組合物為包含化合物 1之奈米懸浮液。化合物 1可根據WO 2013/033070 A1之實例F110如下文提供之流程1中所概述而製備，該案以引用之方式併入本文中：

流程1.製備化合物 1

在一些實施例中，醫藥組合物為包含懸浮於水溶液中的化合物 1之奈米粒子的奈米懸浮液。在一些實施例中，懸浮於水溶液中的化合物 1之奈米粒子包含化合物 1之結晶固體形式。在一些實施例中，化合物 1之奈米粒子包含化合物 1之結晶自由鹼固體形式。在一些實施例中，化合物 1之奈米粒子包含化合物 1之結晶鹽固體形式。

在一些實施例中，化合物 1之結晶固體形式為無水物形式。在一些實施例中，化合物 1之結晶固體形式為水合物形式。在一些實施例中，化合物 1之結晶固體形式為單水合物。在一些實施例中，化合物 1之結晶固體形式為半水合物。在一些實施例中，化合物 1之結晶固體形式為二水合物。

在一些實施例中，化合物 1之奈米粒子包含揭示於PCT/CN2020/090060中之化合物 1之結晶固體形式，該案以引用之方式併入本文中。

在一些實施例中，化合物 1之奈米粒子包含化合物 1之自由鹼形式A。在一些實施例中，化合物 1之奈米粒子由化合物 1之自由鹼形式A組成。在一些實施例中，化合物 1之形式A為具有至少1、2、3、4或5個選自下表1A中所列之峰的X射線粉末繞射光譜峰的形式。表 1A- 化合物 1 之形式 A 之 XRPD 峰位置

位置(°2 θ)	強度%	位置(°2 θ)	強度%
5.0	11.2	15.2	100
8.8	7.6	17.1	17.3
9.8	29.3	17.4	19.4
10.1	17.5	17.6	14.4
11.4	3.2	18.5	9.3
13.2	59.7	19.7	68.7

在此表及所有後續表格中，位置(°2 θ)在±0.2以內。

在一些實施例中，化合物 1之形式A之特徵在於在其X射線粉末繞射圖中，其具有選自約13.2°、約15.2°及約19.7°2θ處之彼等峰的一或多個峰。在一些實施例中，化合物 1之形式A之特徵在於在其X射線粉末繞射圖中，其具有選自約13.2°、約15.2°及約19.7°2θ處之彼等峰的兩個或更多個峰。在一些實施例中，化合物 1之形式A之特徵在於在其X射線粉末繞射圖中，其具有選自約13.2°、約15.2°及約19.7°2θ處之彼等峰的三個峰。在一些實施例中，化合物 1之形式A之特徵在於在約175℃下具有吸熱事件的DSC熱譜圖。在一些實施例中，化合物 1之形式A之特徵在於TGA曲線，在達約180℃之溫度下展示不顯著之質量損失。

形式A可藉由以下程序分離：在70℃下將約2.0 g非晶形化合物 1溶解於40 mL異丙醇中且機械攪拌3小時。冷卻溶液至室溫且繼續攪拌隔夜。沈澱物形成隔夜，且過濾並用異丙醇洗滌，且在60℃下真空乾燥隔夜，得到化合物 1之形式A。

在一些實施例中，化合物 1之奈米粒子為實質上純的。在一些實施例中，化合物 1之奈米粒子包含自由鹼形式A且實質上不含非晶形化合物 1及化合物 1之其他結晶形式。如本文所用，術語「實質上不含」意謂該化合物不含實質量之非晶化合物 1或其他結晶形式。在某些實施例中，奈米粒子包含至少約95重量%之結晶化合物 1形式A。在本發明之其他實施例中，奈米粒子包含至少約99重量%之結晶化合物 1形式A。

在一些實施例中，化合物 1之奈米粒子包含化合物 1之自由鹼形式H ^A。在一些實施例中，化合物 1之奈米粒子由化合物 1之自由鹼形式H ^A組成。在一些實施例中，化合物 1之形式H ^A為具有至少1、2、3、4或5個選自下表1B中所列之峰的X射線粉末繞射光譜峰的形式。表 1B- 化合物 1 之形式 H ^A 之 XRPD 峰位置

位置(°2 θ)	強度%	位置(°2 θ)	強度%
6.4	12.4	18.4	7.0
8.0	4.0	19.3	27.1
10.1	2.2	19.9	11.3
10.7	10.4	21.6	2.9
12.8	100	25.6	8.7
13.6	37.0	26.9	3.5
16.3	3.3	32.6	3.2
16.8	8.0

在此表及所有後續表格中，位置(°2 θ)在±0.2以內。

在一些實施例中，化合物 1之形式H ^A之特徵在於在其X射線粉末繞射圖中，其具有選自約12.8°、約13.6°及約19.3°2θ處之彼等峰的一或多個峰。在一些實施例中，化合物 1之形式H ^A之特徵在於在其X射線粉末繞射圖中，其具有選自約12.8°、約13.6°及約19.3°2θ處之彼等峰的兩個或更多個峰。在一些實施例中，化合物 1之形式H ^A之特徵在於在其X射線粉末繞射圖中，其具有三個在約12.8°、約13.6°及約19.3°2θ處之峰。在一些實施例中，化合物 1之形式H ^A之特徵在於在選自約87℃、約125℃、約165℃及約175℃之溫度下具有一或多個吸熱事件的DSC熱譜圖。在一些實施例中，化合物 1之形式H ^A之特徵在於TGA曲線，在達約112℃之溫度下展示約5%之質量損失。

形式H ^A可藉由以下程序分離：將約200 mg化合物 1之形式A添加至3.0 mL MeOH/H ₂O (1:1，v/v)中且在室溫下以1000 rpm攪拌5天。使懸浮液離心，收集固體且真空乾燥，得到化合物 1之形式H ^A。

在一些實施例中，化合物 1之奈米粒子為實質上純的。在一些實施例中，化合物 1之奈米粒子包含自由鹼形式H ^A且實質上不含非晶形化合物 1及化合物 1之其他結晶形式。在某些實施例中，奈米粒子包含至少約95重量%之結晶化合物 1形式H ^A。在本發明之其他實施例中，奈米粒子包含至少約99重量%之結晶化合物 1形式H ^A。

在一些實施例中，化合物 1之奈米粒子包含化合物 1之自由鹼形式H ^B。在一些實施例中，化合物 1之奈米粒子由化合物 1之自由鹼形式H ^B組成。在一些實施例中，化合物 1之形式H ^B為具有至少1、2、3、4或5個選自下表1C中所列之峰的X射線粉末繞射光譜峰的形式。表 1C- 化合物 1 之形式 H ^B 之 XRPD 峰位置

位置(°2 θ)	強度%	位置(°2 θ)	強度%
6.7	32.2	20.2	24.0
10.1	27.0	23.5	35.1
10.7	24.1	23.8	45.8
11.2	13.3	25.0	42.4
13.6	100	26.4	54.7
16.5	15.4	28.7	19.3
18.0	73.3	29.7	34.5
19.1	56.6

在此表及所有後續表格中，位置(°2 θ)在±0.2以內。

在一些實施例中，化合物 1之形式H ^B之特徵在於在其X射線粉末繞射圖中，其具有選自約13.6°、約18.0°及約26.4°2θ處之彼等峰的一或多個峰。在一些實施例中，化合物 1之形式H ^B之特徵在於在其X射線粉末繞射圖中，其具有選自約13.6°、約18.0°及約26.4°2θ處之彼等峰的兩個或更多個峰。在一些實施例中，化合物 1之形式H ^B之特徵在於在其X射線粉末繞射圖中，其具有三個在約13.6°、約18.0°及約26.4°2θ處之峰。在一些實施例中，化合物 1之形式H ^B之特徵在於在選自約110℃、約125℃、約165℃及約173℃之溫度下具有一或多個吸熱事件的DSC熱譜圖。在一些實施例中，化合物 1之形式H ^B之特徵在於TGA曲線，在達約150℃之溫度下展示約5.4%之質量損失。

形式H ^B可藉由以下程序分離：將化合物 1之形式A添加至一小瓶之水中且置於室溫下兩週。使懸浮液離心，收集固體且真空乾燥，得到化合物 1之形式H ^B。

在一些實施例中，化合物 1之奈米粒子為實質上純的。在一些實施例中，化合物 1之奈米粒子包含自由鹼形式H ^B且實質上不含非晶形化合物 1及化合物 1之其他結晶形式。在某些實施例中，奈米粒子包含至少約95重量%之結晶化合物 1形式H ^B。在本發明之其他實施例中，奈米粒子包含至少約99重量%之結晶化合物 1形式H ^B。

在一些實施例中，化合物 1之奈米粒子包含化合物 1之自由鹼形式D。在一些實施例中，化合物 1之奈米粒子由化合物 1之自由鹼形式D組成。在一些實施例中，化合物 1之形式D為具有至少1、2、3、4或5個選自下表1D中所列之峰的X射線粉末繞射光譜峰的形式。表 1D- 化合物 1 之形式 D 之 XRPD 峰位置

位置(°2 θ)	強度%	位置(°2 θ)	強度%
3.1	14.1	22.1	17.2
5.1	8.8	22.9	10.8
8.9	34.7	24.6	3.9
9.9	80.7	26.1	28.0
10.2	9.5	26.9	4.2
11.4	4.8	27.6	5.1
13.3	71.7	27.9	2.5
15.3	46.3	29.9	2.4
17.2	90.7	31.4	2.2
17.7	61.8	32.0	0.8
18.6	28.2	33.0	1.5
19.8	100.0	34.3	2.0
20.4	10.6	34.7	2.0
21.3	2.5

在此表及所有後續表格中，位置(°2 θ)在±0.2以內。

在一些實施例中，化合物 1之形式D之特徵在於在其X射線粉末繞射圖中，其具有選自約8.9°、約9.9°、約13.3°、約15.3°、約17.2°、約17.7°、約19.8°及約26.1°2θ處之彼等峰的一或多個峰。在一些實施例中，化合物 1之形式D之特徵在於在其X射線粉末繞射圖中，其具有選自約8.9°、約9.9°、約13.3°、約15.3°、約17.2°、約17.7°、約19.8°及約26.1°2θ處之彼等峰的兩個或更多個峰。在一些實施例中，化合物 1之形式D之特徵在於在其X射線粉末繞射圖中，其具有選自約8.9°、約9.9°、約13.3°、約15.3°、約17.2°、約17.7°、約19.8°及約26.1°2θ處之彼等峰的三個或更多個峰。在一些實施例中，化合物 1之形式D之特徵在於在其X射線粉末繞射圖中，其具有選自約8.9°、約9.9°、約13.3°、約15.3°、約17.2°、約17.7°、約19.8°及約26.1°2θ處之彼等峰的四個或更多個峰。在一些實施例中，化合物 1之形式D之特徵在於在其X射線粉末繞射圖中，其具有選自約8.9°、約9.9°、約13.3°、約15.3°、約17.2°、約17.7°、約19.8°及約26.1°2θ處之彼等峰的五個或更多個峰。在一些實施例中，化合物 1之形式D之特徵在於在其X射線粉末繞射圖中，其具有選自約8.9°、約9.9°、約13.3°、約15.3°、約17.2°、約17.7°、約19.8°及約26.1°2θ處之彼等峰的六個或更多個峰。在一些實施例中，化合物 1之形式D之特徵在於在其X射線粉末繞射圖中，其具有選自約8.9°、約9.9°、約13.3°、約15.3°、約17.2°、約17.7°、約19.8°及約26.1°2θ處之彼等峰的七個或更多個峰。在一些實施例中，化合物 1之形式D之特徵在於在其X射線粉末繞射圖中，其具有在約8.9°、約9.9°、約13.3°、約15.3°、約17.2°、約17.7°、約19.8°及約26.1°2θ處之八個峰。在一些實施例中，化合物 1之形式D之特徵在於在約175℃下具有吸熱事件的DSC熱譜圖。在一些實施例中，化合物 1之形式D之特徵在於TGA曲線，在達約250℃之溫度下展示最少質量損失。

形式D可藉由以下程序分離：將約200 mg化合物 1之形式A添加至3.0 mL異丙醇中且在室溫下以1000 rpm攪拌5天。使懸浮液離心，收集固體且真空乾燥，得到化合物 1之形式D。

在一些實施例中，化合物 1之奈米粒子為實質上純的。在一些實施例中，化合物 1之奈米粒子包含自由鹼形式D且實質上不含非晶形化合物 1及化合物 1之其他結晶形式。在某些實施例中，奈米粒子包含至少約95重量%之結晶化合物 1形式D。在本發明之其他實施例中，奈米粒子包含至少約99重量%之結晶化合物 1形式D。

在一些實施例中，化合物 1之奈米粒子包含化合物 1之HCl鹽形式I。在一些實施例中，化合物 1之奈米粒子由化合物 1之HCl鹽形式I組成。化合物 1之形式I為具有約1:1之HCl與化合物 1之莫耳比的無水物形式。在一些實施例中，化合物 1之形式I為具有至少1、2、3、4或5個選自下表1E中所列之峰的X射線粉末繞射光譜峰的形式。表 1E- 化合物 1 之形式 I 之 XRPD 峰位置

位置(°2 θ)	強度%	位置(°2 θ)	強度%
6.0	22.4	22.5	4.0
10.8	31.2	23.5	4.7
11.3	6.2	24.0	7.0
11.9	15.0	25.6	76.7
12.8	28.5	26.5	100
15.0	12.2	27.7	3.8
16.4	2.1	29.0	10.3
17.4	6.6	30.0	2.3
17.9	75.2	31.5	2.6
18.1	25.6	32.9	2.6
19.3	18.1	34.4	1.5
20.2	18.1	38.0	1.8
21.7	11.6	39.2	1.0

在此表及所有後續表格中，位置(°2 θ)在±0.2以內。

在一些實施例中，化合物 1之形式I之特徵在於在其X射線粉末繞射圖中，其具有選自約17.9、約25.6及約26.5°2θ處之彼等峰的一或多個峰。在一些實施例中，化合物 1之形式I之特徵在於在其X射線粉末繞射圖中，其具有選自約17.9、約25.6及約26.5°2θ處之彼等峰的兩個或更多個峰。在一些實施例中，化合物 1之形式I之特徵在於在其X射線粉末繞射圖中，其具有約17.9、約25.6及約26.5°2θ處之三個峰。在一些實施例中，化合物 1之形式I之特徵在於在約258.6℃下具有吸熱事件的DSC熱譜圖。在一些實施例中，化合物 1之形式I之特徵在於TGA曲線，直至約150℃之溫度展示最少質量損失。

形式I可藉由以下程序分離：將約2 g化合物 1自由鹼添加至第一小瓶中之20 mL異丙醇中且攪拌以獲得懸浮液。將約250 mg HCl (36 wt%)添加至第二小瓶中之20 mL異丙醇中以獲得溶液。將第二小瓶之內容物添加至第一小瓶且在室溫下攪拌(500 rpm) 3天。將小瓶之內容物過濾且在室溫下真空乾燥固體隔夜，得到化合物 1之形式I。

在一些實施例中，化合物 1鹽酸鹽之奈米粒子為實質上純的。在一些實施例中，化合物 1之奈米粒子包含自由鹼HCl鹽形式I且實質上不含非晶形化合物 1及化合物 1之其他結晶形式。在某些實施例中，奈米粒子包含至少約95重量%之結晶化合物 1HCl鹽形式I。在本發明之其他實施例中，奈米粒子包含至少約99重量%之結晶化合物 1HCl鹽形式I。

在一些實施例中，化合物 1之奈米粒子具有約75 nm至約250 nm之中值粒徑(D ₅₀)及小於約2之跨度([D ₉₀-D ₁₀]/D ₅₀)。在一些實施例中，化合物 1之奈米粒子具有約100 nm至約250 nm之中值粒徑及小於約1.75之跨度。在一些實施例中，化合物 1之奈米粒子具有約100 nm至約200 nm之中值粒徑及小於約1.75之跨度。在一些實施例中，化合物 1之奈米粒子具有約100 nm至約250 nm之中值粒徑及小於約1.5之跨度。在一些實施例中，化合物 1之奈米粒子具有約100 nm至約200 nm之中值粒徑及小於約1.5之跨度。在一些實施例中，化合物 1之奈米粒子具有約100 nm至約150 nm之中值粒徑及小於約1.5之跨度。在一些實施例中，化合物 1之奈米粒子具有約75 nm至約250 nm之中值粒徑。在一些實施例中，化合物 1之奈米粒子具有約75 nm至約200 nm之中值粒徑。在一些實施例中，化合物 1之奈米粒子具有約75 nm至約175 nm之中值粒徑。在一些實施例中，化合物 1之奈米粒子具有約75 nm至約150 nm之中值粒徑。在一些實施例中，化合物 1之奈米粒子具有約100 nm至約250 nm之中值粒徑。在一些實施例中，化合物 1之奈米粒子具有約100 nm至約200 nm之中值粒徑。在一些實施例中，化合物 1之奈米粒子具有約100 nm至約175 nm之中值粒徑。在一些實施例中，化合物 1之奈米粒子具有約100 nm至約150 nm之中值粒徑。

在一些實施例中，化合物 1之奈米粒子之中值粒徑(D ₅₀)為約75 nm、約80 nm、約85 nm、約90 nm、約95 nm、約100 nm、約105 nm、約110 nm、約115 nm、約120 nm、約125 nm、約130 nm、約135 nm、約140 nm、約145 nm、約150 nm、約155 nm、約160 nm、約165 nm、約170 nm、約175 nm、約180 nm、約185 nm、約190 nm、約195 nm、約200 nm、約205 nm、約210 nm、約215 nm、約220 nm、約225 nm、約230 nm、約235 nm、約240 nm、約245 nm或約250 nm。在一些實施例中，化合物 1之奈米粒子之粒徑分佈跨度([D ₉₀-D ₁₀]/D ₅₀)小於約2、小於約1.9、小於約1.8、小於約1.75、小於約1.7、小於約1.6、小於約1.5、小於約1.4、小於約1.3、小於約1.2、小於約1.1、小於約1、小於約0.9、小於約0.8、小於0.7、小於約0.6或低於約0.5。

在一些實施例中，化合物 1係以約1 wt%至約20 wt%之量存在於醫藥組合物中。在一些實施例中，化合物 1係以約5 wt%至約15 wt%之量存在於醫藥組合物中。在一些實施例中，化合物 1係以約8 wt%至約12 wt%之量存在於醫藥組合物中。在一些實施例中，化合物 1係以如下量存在於醫藥組合物中：約2 wt%、約3 wt%、約4 wt%、約5 wt%、約6 wt%、約7 wt%、約8 wt%、約9 wt%、約10 wt%、約11 wt%、約12 wt%、約13 wt%、約14 wt%、約15 wt%、約16 wt%、約17 wt%、約18 wt%、約19 wt%或約20 wt%。在一些實施例中，化合物 1係以約10 wt%之量存在於醫藥組合物中。

在一些實施例中，醫藥組合物包含呈自由鹼固體形式H ^A之形式的化合物 1之奈米粒子，其中奈米粒子之中值粒徑為約75 nm至約250 nm且粒徑分佈跨度小於約2，且其中化合物 1係以約10 wt%之量存在於醫藥組合物中。在一些實施例中，醫藥組合物包含呈自由鹼固體形式H ^A之形式的化合物 1之奈米粒子，其中奈米粒子之中值粒徑為約100 nm至約200 nm且粒徑分佈跨度小於約1.5，且其中化合物 1係以約10 wt%之量存在於醫藥組合物中。 B. 穩定劑

如上文所定義，本發明之醫藥組合物為包含穩定劑之奈米懸浮液。

在一些實施例中，穩定劑包含有機聚合物。在一些實施例中，穩定劑包含有機聚合物，其包含纖維素或其衍生物。在一些實施例中，穩定劑包含羥丙基纖維素(HPC)或羥丙基甲基纖維素(HPMC)。在一些實施例中，穩定劑包含有機聚合物。在一些實施例中，有機聚合物包含聚氧化丙烯、聚氧化乙烯或其組合。在一些實施例中，穩定劑包含有機聚合物，其包含聚乙烯吡咯啶酮或其衍生物。在一些實施例中，穩定劑包含聚乙烯吡咯啶酮或聚乙烯吡咯啶酮共聚物。在一些實施例中，穩定劑包含聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯(PVP/VA)共聚物。在一些實施例中，穩定劑包含重量平均分子量為約45,000至約70,000之聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯(PVP/VA)共聚物。在一些實施例中，穩定劑包含乙酸羥丙基甲基纖維素丁二酸酯。

在一些實施例中，穩定劑包含一或多種選自EUDRAGIT EPO、PVP K-30聚合物(ASHLAND ^TM)、KOLLIDON ^®VA 64 (BASF ^®)、Plasdone K-29/32 (ASHLAND ^TM)、KLUCEL ^TMHPC (ASHLAND ^TM)及HPMC PHARMACOAT ^®603的商業穩定劑。

在一些實施例中，穩定劑包含KOLLIDON ^®VA 64 (BASF ^®)，一種聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯(PVP/VA)共聚物，亦稱為共聚維酮(copolyvidone)或共聚普維酮(copovidone)。KOLLIDON ^®VA 64 (BASF ^®)之重量平均分子量為45,000至70,000 g/mol，或K值為45至70，且包含3份N-乙烯吡咯啶酮比2份乙酸乙烯酯。

在一些實施例中，穩定劑為常用於供經口投與之醫藥組合物之調配物中的任何穩定劑。

在一些實施例中，穩定劑係以約1 wt%至約10 wt%之量存在於醫藥組合物中。在一些實施例中，穩定劑係以約2 wt%至約5 wt%之量存在於醫藥組合物中。在一些實施例中，穩定劑係以如下量存在於醫藥組合物中：約1 wt%、2 wt%、約3 wt%、約4 wt%、約5 wt%、約6 wt%、約7 wt%、約8 wt%、約9 wt%或約10 wt%。在一些實施例中，穩定劑係以約3 wt%之量存在於醫藥組合物中。

在一些實施例中，醫藥組合物包含量為約3 wt%的穩定劑，其為KOLLIDON ^®VA 64。 C. 界面活性劑

如上文所定義，本發明之醫藥組合物為包含界面活性劑之奈米懸浮液。

在一些實施例中，醫藥組合物包含選自以下之界面活性劑：聚氧乙烯硬脂酸酯、山梨糖醇酐硬脂酸酯、山梨糖醇酐倍半異硬脂酸酯、山梨糖醇酐單油酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、十二烷基硫酸鈉(SDS；替代地稱為月桂基硫酸鈉，縮寫為SLS)及亦稱為磺基丁二酸二辛酯(DOSS)之磺基丁二酸雙(2-乙基己基)酯。在一些實施例中，界面活性劑為聚山梨醇酯80。在一些實施例中，界面活性劑為SDS。在一些實施例中，界面活性劑為DOSS。在一些實施例中，界面活性劑為聚氧乙烯烷基醚、烷基苯基聚氧乙烯醚或聚山梨醇酯。

在一些實施例中，界面活性劑為常用於供經口投與之醫藥組合物之調配物中的任何界面活性劑。

在一些實施例中，界面活性劑係以約0.01 wt%至約0.20 wt%之量存在於醫藥組合物中。在一些實施例中，界面活性劑係以約0.05 wt%至約0.15 wt%之量存在於醫藥組合物中。在一些實施例中，界面活性劑係以約0.08 wt%至約0.12 wt%之量存在於醫藥組合物中。在一些實施例中，界面活性劑係以如下量存在於醫藥組合物中：約0.01 wt%、0.02 wt%、約0.03 wt%、約0.04 wt%、約0.05 wt%、約0.06 wt%、約0.07 wt%、約0.08 wt%、約0.09 wt%、約0.1 wt%、約0.11 wt%、約0.12 wt%、約0.13 wt%、約0.14 wt%、約0.15 wt%、約0.16 wt%、約0.17 wt%、約0.18 wt%、約0.19 wt或約0.20 wt%。在一些實施例中，界面活性劑係以約0.1 wt%之量存在於醫藥組合物中。

在一些實施例中，醫藥組合物包含約0.1 wt%之量的為SDS的界面活性劑。 D. 額外成分

如上文所定義，本發明之醫藥組合物為視情況包含一或多種選自但未必限於稀釋劑、防腐劑、pH調節劑、著色劑、甜味劑及調味劑之額外成分的奈米懸浮液。

在一些實施例中，醫藥組合物視情況包含稀釋劑、增積劑或填充劑。在一些實施例中，稀釋劑係選自山梨糖醇、異麥芽酮糖醇、甘露糖醇、澱粉、纖維素或其組合。

在一些實施例中，醫藥組合物視情況包含防腐劑。適合之防腐劑包括但不限於抗微生物劑及/或抗氧化劑。適合之抗微生物劑可包括但不限於苯甲酸鹽、苯甲醇、苯甲酸鈉、山梨醇鹽、丙酸鹽及亞硝酸鹽。適合之抗氧化劑可包括但不限於維生素C、丁基化羥基甲苯(BHT)、亞硫酸鹽及維生素E。在一些實施例中，防腐劑係選自維生素A、維生素C、維生素E、維生素E TPGS、棕櫚酸視黃酯、硒、半胱胺酸、甲硫胺酸、檸檬酸、檸檬酸鈉、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、依地酸二鈉、丁基化羥基甲苯、核黃素、抗壞血酸或其組合。

在一些實施例中，醫藥組合物視情況包含pH調節劑。在一些實施例中，pH調節劑為醫藥學上可接受之酸或鹼。在一些實施例中，pH調節劑為緩衝液。在一些實施例中，pH調節劑為檸檬酸緩衝液、蘋果酸鹽緩衝液、順丁烯二酸鹽緩衝液或酒石酸鹽緩衝液。在一些實施例中，pH調節劑為抗壞血酸、麩胱甘肽、半胱胺酸、甲硫胺酸、檸檬酸、EDTA、蘋果酸、蘋果酸鈉、酒石酸、酒石酸二鈉或其任何組合。在一些實施例中，pH調節劑係選自維生素A、維生素C、維生素E、維生素E TPGS、棕櫚酸視黃酯、硒、半胱胺酸、甲硫胺酸、檸檬酸、檸檬酸鈉、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、依地酸二鈉、丁基化羥基甲苯、核黃素、抗壞血酸或其組合。

在一些實施例中，醫藥組合物視情況包含一或多種甜味劑及調味劑以改良組合物之可口性。在一些實施例中，醫藥組合物包含諸如但不限於香草調味或草莓味之調味劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含甜味劑，諸如但不限於蔗糖素、阿斯巴甜糖、糖精鈉或糖精鈣。 E. 調配物

如上文所描述，在一些實施例中，醫藥組合物為包含以下或基本上由以下組成之奈米懸浮液： (i) 化合物 1； (ii) 穩定劑； (iii) 界面活性劑； (iv) 水；及視情況存在之以下中之一或多者：稀釋劑、防腐劑、pH調節劑、著色劑、甜味劑及調味劑。

在一些實施例中，醫藥組合物包含以下或基本上由以下組成： (i) 量為約5 wt%至約15 wt%的化合物 1； (ii) 量為約1 wt%至約10 wt%的穩定劑； (iii) 量為約0.05 wt%至約0.15 wt%的界面活性劑； (iv) 水；及視情況存在之以下中之一或多者：稀釋劑、防腐劑、pH調節劑、著色劑、甜味劑及調味劑。

在一些實施例中，醫藥組合物包含以下或基本上由以下組成： (i) 量為約5 wt%至約15 wt%的化合物 1； (ii) 量為約1 wt%至約10 wt%的穩定劑； (iii) 量為約0.05 wt%至約0.15 wt%的界面活性劑；及 (iv) 水。

在一些實施例中，醫藥組合物包含以下或基本上由以下組成： (i) 量為約8 wt%至約12 wt%的化合物 1； (ii) 量為約2 wt%至約5 wt%的穩定劑； (iii) 量為約0.08 wt%至約0.12 wt%的界面活性劑；及 (iv) 水，其中水補償組合物之質量平衡。

在一些實施例中，醫藥組合物包含以下或基本上由以下組成： (i) 量為約10 wt%的化合物 1； (ii) 量為約3 wt%的穩定劑； (iii) 量為約0.1 wt%的界面活性劑；及 (iv) 量為約86.9 wt%的水。

在一些實施例中，醫藥組合物包含以下或基本上由以下組成： (i) 呈結晶自由鹼形式H ^A之形式的化合物 1； (ii) 聚乙烯吡咯啶酮-聚乙酸乙烯酯(PVP/VA)共聚物； (iii) SDS；及 (iv) 水。

在一些實施例中，醫藥組合物包含以下或基本上由以下組成： (i) 呈結晶自由鹼形式H ^A之形式的化合物 1； (ii) PVP/VA； (iii) SDS；及 (iv) 水。

在一些實施例中，醫藥組合物包含以下或基本上由以下組成： (i) 中值粒徑為約75 nm至約250 nm且粒徑分佈跨度小於約2的呈結晶自由鹼形式H ^A奈米粒子之形式的化合物 1； (ii) PVP/VA； (iii) SDS；及 (iv) 水。

在一些實施例中，醫藥組合物包含以下或基本上由以下組成： (i) 量為約8 wt%至約12 wt%的呈結晶自由鹼形式H ^A奈米粒子之形式的化合物 1，該等奈米粒子之中值粒徑為約75 nm至約250 nm且粒徑分佈跨度小於約2； (ii) 量為約2 wt%至約5 wt%的PVP/VA； (iii) 量為約0.08 wt%至約0.12 wt%的SDS；及 (iv) 水，其中水補償組合物之質量平衡。

在一些實施例中，醫藥組合物包含以下或基本上由以下組成： (i) 量為約10 wt%的呈結晶自由鹼形式H ^A奈米粒子之形式的化合物 1，該等奈米粒子之中值粒徑為約75 nm至約250 nm且粒徑分佈跨度小於約2； (ii) 量為約3 wt%的PVP/VA； (iii) 量為約0.1 wt%的SDS；及 (iv) 量為約86.9 wt%的水。

在一些實施例中，醫藥組合物包含以下或基本上由以下組成： (i) 中值粒徑為約100 nm至約200 nm且粒徑分佈跨度小於約1.5的呈結晶自由鹼形式H ^A奈米粒子之形式的化合物 1； (ii) PVP/VA； (iii) SDS；及 (iv) 水。

在一些實施例中，醫藥組合物包含以下或基本上由以下組成： (i) 量為約8 wt%至約12 wt%的呈結晶自由鹼形式H ^A奈米粒子之形式的化合物 1，該等奈米粒子之中值粒徑為約100 nm至約200 nm且粒徑分佈跨度小於約1.5； (ii) 量為約2 wt%至約5 wt%的PVP/VA； (iii) 量為約0.08 wt%至約0.12 wt%的SDS；及 (iv) 水，其中水補償組合物之質量平衡。

在一些實施例中，醫藥組合物包含以下或基本上由以下組成： (i) 量為約10 wt%的呈結晶自由鹼形式H ^A奈米粒子之形式的化合物 1，該等奈米粒子之中值粒徑為約100 nm至約200 nm且粒徑分佈跨度小於約1.5； (ii) 量為約3 wt%的PVP/VA； (iii) 量為約0.1 wt%的SDS；及 (iv) 量為約86.9 wt%的水。

在一些實施例中，上文所描述之醫藥組合物中之任一者視情況進一步包含以下中之一或多者：稀釋劑、防腐劑、pH調節劑、著色劑、甜味劑及調味劑。

在一些實施例中，上文所描述之醫藥組合物中之任一者包含重量平均分子量為約45,000至約70,000的聚乙烯吡咯啶酮-聚乙酸乙烯酯(PVP/VA)共聚物。 化合物及醫藥學上可接受之組合物之用途

如上文大體描述，本文所描述之化合物 1及其醫藥學上可接受之固體組合物為c-kit激酶之抑制劑。在一些實施例中，抑制本發明化合物之c-kit激酶可用於活體外或活體內抑制目標c-kit激酶之活性。本發明方法之態樣包括接觸包含有效量之抑制c-kit激酶之化合物(例如如本文所描述)的樣本以判定是否存在所需活性。

在一個態樣中，本發明提供用於治療有需要之受試者之c-kit激酶介導之疾病或病症的方法。在一些實施例中，方法包含向有需要之受試者投與治療有效量之本文所揭示之醫藥組合物，亦即包含化合物 1之醫藥組合物。在一些實施例中，疾病或病症為肥大細胞相關疾病、呼吸道疾病、發炎性病症、自體免疫性病症、代謝疾病、纖維化疾病或皮膚學疾病。在一些實施例中，疾病或病症為哮喘、過敏性鼻炎、肺動脈高壓(PAH)、原發性肺高壓(PPH)、肺纖維化、肝纖維化、心臟纖維化、硬皮病、腸激躁症候群(IBS)、發炎性腸病(IBD)、蕁麻疹、皮膚病、異位性皮膚炎、過敏性接觸性皮膚炎、類風濕性關節炎、多發性硬化症、黑色素瘤、胃腸道基質瘤、肥大細胞瘤、肥大細胞增多症、過敏性症候群、食物過敏、I型糖尿病或II型糖尿病。在一些實施例中，投與為經口投與。

在另一態樣中，本發明提供一種如本文所揭示之醫藥組合物，亦即包含化合物 1之醫藥組合物，用於治療有需要之受試者的c-kit激酶介導之疾病或病症。在又一態樣中，本發明提供一種如本文所揭示之醫藥組合物，亦即包含化合物 1之醫藥組合物，用於製造治療有需要之受試者的c-kit激酶介導之疾病或病症的藥物。在一些實施例中，疾病或病症為肥大細胞相關疾病、呼吸道疾病、發炎性病症、自體免疫性病症、代謝疾病、纖維化疾病或皮膚學疾病。在一些實施例中，疾病或病症為哮喘、過敏性鼻炎、肺動脈高壓(PAH)、原發性肺高壓(PPH)、肺纖維化、肝纖維化、心臟纖維化、硬皮病、腸激躁症候群(IBS)、發炎性腸病(IBD)、蕁麻疹、皮膚病、異位性皮膚炎、過敏性接觸性皮膚炎、類風濕性關節炎、多發性硬化症、黑色素瘤、胃腸道基質瘤、肥大細胞瘤、肥大細胞增多症、過敏性症候群、食物過敏、I型糖尿病或II型糖尿病。

如本文所用，術語「組合(combination/combined)」及相關術語係指同時或依序投與根據本發明之治療劑。舉例而言，所描述之醫藥組合物可與另一治療劑以分開的單位劑型或共同呈單一單位劑型同時或依次投與。

當本發明之醫藥組合物與其他藥劑以組合療法形式投與時，其可向患者依序或並行投與。或者，本發明之醫藥或預防性組合物包含化合物 1或本文所描述之任何其他化合物與另一治療劑或預防劑之組合。通常投與以治療特定疾病或病況的其他治療劑可稱作「適於所治療疾病或病況之藥劑」。

在一些實施例中，本發明方法包括投與治療有效量之一或多種額外活性劑。組合療法意謂抑制c-kit之醫藥組合物可與治療單一疾病或病況之另一治療劑組合使用。在特定實施例中，本發明之醫藥組合物係與另一治療劑之投與並行地投與。

本發明醫藥組合物可與其他治療劑在多種治療性應用中組合投與。組合療法相關治療性應用包括其中目標c-kit激酶之活性為疾病進展之病因或惡化因素的彼等應用。因而，本發明醫藥組合物可用於需要抑制受試者之目標c-kit激酶的組合療法中。

術語「治療」在本文中可與術語「治療方法」互換使用且係指1)治癒、減緩、減輕所診斷之病理性病況、疾病或病症之症狀及/或停止其進展的治療性治療或措施，以及2)防治性/預防性措施。彼等需要治療者可包括已患有特定醫學疾病或病症之個體以及最終可能患上病症之彼等個體(亦即處於風險中或需要預防性措施之彼等個體)。

如本文所用之術語「受試者」係指進行本發明方法之任何受試者或患者。一般而言，受試者為人類，但如熟習此項技術者將瞭解，受試者可為動物。

術語「治療有效量」、「有效劑量」、「治療有效劑量」、「有效量」或類似者係指將引發組織、系統、動物或人類中正藉由投與本發明化合物所尋求的生物學或醫學反應的該化合物之量。一般而言，反應為改善患者之症狀或所需生物學結果。在一些實施例中，此量應足以抑制c-kit激酶。

在一些實施例中，本發明之c-kit抑制化合物之有效量為在約10 pg至500 mg範圍內之量，例如約10 pg至50 pg、約50 pg至150 pg、約150 pg至250 pg、約250 pg至500 pg、約500 pg至750 pg、約750 pg至1 ng、約1 ng至10 ng、約10 ng至50 ng、約50 ng至150 ng、約150 ng至250 ng、約250 ng至500 ng、約500 ng至750 ng、約750 ng至1 mg、約1 pg至10 pg、約10 pg至50 pg、約50 pg至150 pg、約150 pg至250 pg、約250 pg至500 pg、約500 pg至750 pg、約750 pg至1 mg、約1 mg至50 mg、約1 mg至100 mg、約50 mg至100 mg、約100 mg至200 mg、約200 mg至300 mg、約300 mg至400 mg、約400 mg至500 mg或約100 mg至500 mg。該量可為單次劑量的量或可為總每日量。總每日量可在約10 pg至100 mg範圍內，或可在約100 mg至500 mg範圍內，或可在約500 mg至1000 mg範圍內。在一些實施例中，本發明之c-kit抑制化合物之有效量為約300 mg。在一些實施例中，本發明之c-kit抑制化合物之有效量為約500 mg。在一些實施例中，本發明之c-kit抑制化合物之有效量為約1 g。定義

如本文所用，術語「約」在提及量使用時係指所陳述之值±該值之10%。在一些實施例中，「約」係指所陳述值±該值之5%、±該值之2%或±該值之1%。

如本文所用，術語「投與(administer、administering及administration」係指在合理醫學實踐中以提供治療作用之方式向受試者遞送所提供組合物或其中所含之活性劑的任何方法。

如本文所用，片語活性劑或活性成分或者醫藥學活性劑或活性成分之「有效量」或「治療有效量」係指足以在投與具有治療作用的醫藥學活性劑之量。醫藥學活性劑之有效量將隨所選醫藥學活性劑之種類、所治療之一或多種特定病況、病況之嚴重程度、治療持續時間、所使用組合物之具體組分及類似因素而變化。一般而言，反應為改善患者之症狀或所需生物學結果。在一些實施例中，此量應足以抑制c-kit激酶且治療c-kit激酶相關疾病或病症。

如本文所用，片語「醫藥學上可接受之鹽」係指具有與未經改質化合物相同之活性且在生物學上或其他方面皆非所需的某些成分之鹽。鹽可由例如有機酸或無機酸形成。此類適合之酸包括乙酸、乙醯水楊酸、己二酸、褐藻酸、抗壞血酸、天冬胺酸、苯甲酸、苯磺酸、雙硫酸(bisulfic acid)、硼酸、丁酸、樟腦酸、樟腦磺酸、碳酸、檸檬酸、環戊烷丙酸、二葡萄糖酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、甲酸、反丁烯二酸、甘油酸、甘油磷酸、甘胺酸、葡糖庚酸、葡萄糖酸、麩胺酸、戊二酸、乙醇酸、半硫酸、庚酸、己酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、羥基乙磺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、杏仁酸、甲磺酸、黏液酸、萘磺酸、萘基酸、菸鹼酸、亞硝酸、草酸、壬酸、磷酸、丙酸、糖精、水楊酸、山梨酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、硫代氰酸、硫代乙醇酸、硫代硫酸、對甲苯磺酸、十一碳烯酸以及天然衍生及合成衍生之胺基酸。

如本文所用，術語「防腐劑」係指藉由抑制細菌、真菌、酵母、黴菌、其他微生物及/或藉由抑制氧化而起作用之任何已知醫藥學上可接受之防腐劑。適合之防腐劑包括但不限於抗微生物劑及/或抗氧化劑。適合之抗微生物劑可包括但不限於苯甲酸鹽、苯甲醇、苯甲酸鈉、山梨醇鹽、丙酸鹽及亞硝酸鹽。適合之抗氧化劑可包括但不限於維生素C、丁基化羥基甲苯(BHT)、亞硫酸鹽及維生素E。用於本發明之其他此類防腐劑描述於上文及本文中。

如本文所用之術語「預防(prevent、preventing或prevention」係指受試者罹患病況、疾病、病症或其症狀之易感性或風險的任何降低，無論程度有多微小。出於預防之目的，受試者為罹患病況、疾病、病症之任何受試者，且較佳為處於該風險下或有患病傾向之受試者。術語「預防」包括完全預防處於風險下之個體的臨床上明顯之病況、疾病、病症之發作或預防臨床前明顯之病況、疾病、病症之發作。此包括對處於罹患病況、疾病、病症風險下之受試者的防治性治療。

如本文所用，術語「溶劑」係指在環境溫度下為液體的任何醫藥學上可接受之介質，一或多種溶質可溶解或一或多種物質可部分溶解或懸浮於其中。許多溶劑已為化學及醫藥技術中所熟知且在本文及下文中予以考慮。

除非另有說明，否則如本文所用之片語「實質上純」係指實質上不含所有其他形式的個別化合物形式以及一形式之降解產物及任何殘餘溶劑，且以重量%計為至少85%純的。化合物形式可具有以重量%計至少90%之純度、以重量%計至少93%之純度、以重量%計至少95%之純度或以重量%計至少97%、98%、99%或99.5 %之純度。

如本文所用，「受試者」或「個體」或「動物」或「患者」或「哺乳動物」係指任何需要診斷、預後或治療之受試者，尤其哺乳動物受試者，例如人類。

如本文所用，「治療(treatment或treating)」疾病、病症或病況涵蓋減輕其至少一種症狀、降低其嚴重程度或延遲或抑制其進展。治療不必意謂疾病、病症或病狀已完全治癒。本文中適用之組合物僅需要降低疾病、病症或病況之嚴重程度、降低與其相關之症狀之嚴重程度、提供患者或受試者之生活品質之改良或者延遲或抑制疾病、病症或病況之發作。

在通篇說明書中，在組合物描述為具有、包括或包含特定組分的情況下，或在製程及方法描述為具有、包括或包含特定步驟的情況下，另外考慮存在基本上由所例舉組分組成或由所例舉組分組成的本發明之組合物，且存在基本上由所例舉處理步驟組成或由所例舉處理步驟組成的根據本發明之製程及方法。

除非另有說明，否則如本文所用，所有百分比係以總組合物之重量計(亦即wt%)。

除非另有指示，否則本文中所列舉之任何濃度範圍、百分比範圍或比率範圍應理解為明確地揭示及包括彼範圍內之任何整數及其分數，諸如整數之十分之一及百分之一，以及落入範圍內之任何子範圍的任何濃度、百分比或比率。

除非另有指示，否則本文中所列舉之關於任何實體特徵(包括例如聚合物亞單元、大小或厚度)之任何數字範圍應理解成明確地揭示及包括所揭示範圍內之任何整數或整數之分數，或所揭示範圍內之任何子範圍。

出於清晰之目的，本文所描述之任何方法或組合物或製程之任何要素或特徵可與本文所描述之任何其他方法或組合物或製程之任何其他元素或特徵組合。

如本文所用之其他術語係由其在此項技術中熟知之含義來定義。

本發明之每一態樣之所有特徵在細節上作必要修改後適用於所有其他態樣。本文所提及之每一參考文獻(包括但不限於專利、專利申請案及雜誌期刊)係以引用之方式併入本文中，如同其全文經充分闡述一般。

為能更全面地理解本文所描述之揭示內容，闡述以下實例。應理解，此等實例僅出於說明性目的且不應解釋為以任何方式限制本發明。實例

如以下實例中所描繪，在某些例示性實施例中，根據以下通用程序來製備化合物及組合物。以下實例說明本發明醫藥組合物，且並不意欲對其進行限制。 材料及方法 製備化合物 1 之自由鹼形式 A 、 H ^A 、 H ^B 及 D 以及 HCl 鹽形式 I

化合物1 化合物 1 之形式 A

如以引用之方式併入本文中的PCT/CN2020/090060所揭示製備化合物 1之形式A：

程序A：在70℃下將約2.0 g非晶形化合物 1(如WO 2013/033070 A1之實例F110中所製備)溶解於40 mL IPA中且機械攪拌3小時，產生澄清溶液。隨後使溶液冷卻至室溫且持續攪拌隔夜。形成沈澱物隔夜，且過濾並用IPA洗滌，且在60℃下真空乾燥隔夜。所得物質之表徵展現化合物 1自由鹼之結晶形式A。 化合物 1 之形式 H ^A

如以引用之方式併入本文中的PCT/CN2020/090060所揭示製備化合物 1之形式H ^A：

程序A：將約200 mg化合物 1之形式A溶解於3.0 mL MeOH/H ₂O (1:1，v/v)中且在室溫下以1000 rpm攪拌5天。使懸浮液離心且真空乾燥固體。所得物質之表徵展現化合物 1自由鹼之結晶形式H ^A。 化合物 1 之形式 H ^B

如以引用之方式併入本文中的PCT/CN2020/090060所揭示製備化合物 1之形式H ^B：

程序A：將約10 mg化合物 1之形式A置於含有水之小瓶中2週。自懸浮液分離固體且觀測到形式A已轉化為形式H ^B。所得物質之表徵展現化合物 1自由鹼之結晶形式H ^B。 化合物 1 之形式 D

如下製備化合物 1之形式D：

程序A：50℃漿液篩分—將約20 mg化合物 1之形式A懸浮於HPLC小瓶中之0.5 mL IPA中。在50℃下磁性攪拌(約1000 rpm)樣本約7天，分離剩餘固體以用於XRPD分析。

程序B：50℃漿液篩分—將約20 mg化合物 1之形式A懸浮於HPLC小瓶中之0.5 mL CPME中。在50℃下磁性攪拌(約1000 rpm)樣本約7天，分離剩餘固體以用於XRPD分析。

程序C：反溶劑添加篩分—將約20 mg化合物 1之形式A溶解於DCM中以獲得澄清溶液且磁性攪拌(約1000 rpm)溶液，之後添加MTBE直至出現沈澱物為止。分離所獲得沈澱物以用於XRPD分析。

程序D：反溶劑添加篩分—將約20 mg化合物 1之形式A溶解於吡啶中以獲得澄清溶液且磁性攪拌(約1000 rpm)溶液，之後添加EtOAc直至出現沈澱物為止。分離所獲得沈澱物以用於XRPD分析。

程序E：將204.5 mg化合物 1之形式A懸浮於3.0 mL IPA中且在室溫下以1000 rpm攪拌5天。使懸浮液離心且真空乾燥固體。所得物質之表徵展現化合物 1自由鹼之結晶形式D。 化合物 1 之形式 I

程序A：將2008.0 mg化合物 1自由鹼添加至100-mL瓶子中，之後添加20 mL異丙醇以獲得懸浮液。將549.3 mg HCl (36 wt%溶液)添加至20 mL小瓶中，之後添加20 mL異丙醇以獲得HCl溶液。將HCl溶液添加至100-mL瓶子中且在室溫下攪拌(500 rpm)混合物3天。過濾混合物且在室溫下真空乾燥收集之固體隔夜。呈遞所獲得沈澱物以用於XRPD分析。 表徵方法 PLM

使用配備有5百萬像素CCD以及20×或50×物理鏡頭之Nikon LV100POL進行偏光顯微術(PLM)。 XRPD

使用具有以下參數之Bruker D8 Advance繞射儀來進行X射線粉末繞射(XRPD)分析。 - 管：Cu: K-α (λ=1. 54060Ǻ)。 - 產生器：電壓：40 kV；電流：40 mA； - 掃描範疇：3至40 deg，或2至40 deg； - 掃描速率：10 deg./min或19 deg./min； - 樣本轉速：15 rpm 奈米懸浮液樣本之 PSD

使用Zeta電勢及粒徑分析儀(ZPPS) (Nicomp 380/ZLS，Nicomp)，使用以下參數對奈米懸浮液樣本進行粒徑分佈(PSD)分析： - 運行時間：2-4 min - 平均強度：250-350 kHz - 波長= 632.8 nm - 溫度：23℃ - 黏度= 0.933 cp - 折射率= 1.333 - 計算模式：強度加權高斯分佈分析 UPLC

使用超高效液相層析(UPLC)量測各奈米懸浮液中化合物 1之濃度及化合物 1之純度。使用以下參數：

儀器	Agilent 1290 infinityII
管柱	ACQUITY UPLC BEH C18, 1.7 um 2.1*50mm (PDS-HPLC-286)
梯度	時間(min)	A%: 10 mM NH ₄OAC水溶液	B%: ACN
0	90	10
4.0	45	55
5.2	0	100
5.21	90	10
6.0	90	10
注入體積	1 μL
流動速率	0.5 mL/min
管柱溫度	30℃
波長	240 nm
稀釋劑	ACN:H ₂O=7:3

HPLC

使用高效液相層析(HPLC)量測某些樣本中化合物 1之純度。使用以下參數：

儀器	Agilent 1260 infinityII
管柱	XBridge C18, 3.5 um 3.0*150mm (PDS-HPLC-367)
梯度	時間(min)	A%: 10 mM NH ₄OAc水溶液	B%: ACN
0	80	20
18	5	95
21	5	95
21.1	80	20
27	80	20
注入體積	2 μL
流動速率	0.8 mL/min
管柱溫度	30℃
波長	248 nm
稀釋劑	ACN:H ₂O=1:1

材料

十二烷基硫酸鈉(SDS) 99.0%係購自SIGMA。PVP-VA64係購自BASF。實例 1 ： 藉由行星式球磨機製備奈米懸浮液 樣本製備

使用以下程序以100 mg/mL之目標化合物 1濃度製備如表2中所示含不同媒劑調配物的化合物 1之四種奈米懸浮液調配物。將適當媒劑組合物添加至250-mL玻璃小瓶中且在700 rpm之磁性攪拌下完全溶解並音波處理以獲得澄清媒劑溶液。在125-mL研磨腔中將媒劑溶液與0.2 mm氧化鋯珠粒以3:1 (v/v)之比率混合。將適當量之化合物 1添加至各小瓶中。藉由行星式球磨機(PM400)以300 rpm研磨懸浮液。在研磨製程期間監測粒徑分佈(PSD)。當D ₅₀達至約200 nm或D ₅₀已無隨時間推移之明顯變化時，中斷研磨製程。按需要用媒劑稀釋懸浮液，以獲得化合物 1之目標濃度為100 mg/mL的均質奈米懸浮液。表2.藉由PM400製備之奈米懸浮液之調配物及參數

調配物	1A	1B	1C	1D
形式	自由鹼水合物形式H ^A	自由鹼水合物形式H ^A	HCl鹽	自由鹼無水物形式A
媒劑 ( 以重量計)	PVP-VA64/SDS/水= 3/0.1/86.9	PVPK30/SDS/水= 2/0.1/87.9	PVP-VA64/SDS/水= 3/0.1/86.9	PVP-VA64/SDS/水= 3/0.1/86.9
研磨比 ( 以重量計)	API/PVP-VA64/SDS/水= 10/3/0.1/86.9	API/PVPK30/ SDS/水= 10/2/0.1/87.9	API/PVP-VA64/SDS/水= 10/3/0.1/86.9	API/PVP-VA64/SDS/水= 10/3/0.1/86.9
媒劑體積	45	37.5	27.75	37.5
研磨時間(h)	2.5	7.3	11.2	10.9
最終D ₅₀(nm)	202.8	217.2	1044.5	292.0

基於pH、PLM/SEM、XRPD、PSD及純度(HPLC)表徵奈米懸浮液調配物。結果在下文報導於表3A及表3B中。比較起始物質與奈米懸浮液之XRPD光譜展示於圖1A至圖1C中。表3A.藉由PM400製備之奈米懸浮液之表徵

調配物編號	外觀	PSD
初始	1天或3天後
D ₅₀ (nm)	偏差 (P.I.)	D ₅₀(nm)	偏差(P.I.)
1A	均質茶色懸浮液	211.4	0.198	223.4 (1天)	0.315 (1天)
1B	均質茶色懸浮液	1	219.2	1	0.294	211.1 (3天)	0.236 (3天)
2	205.8	2	0.289
3	214.3	3	0.299
平均值	213.1	N/A	N/A
1C	均質灰白色懸浮液	1	1580.4	1	0.701	N/A	N/A
2	1476.6	2	0.579
平均值	1528.5	N/A	N/A
1D	均質白色懸浮液	301.4	0.288	1	645.5	1	0.184
2	696.6	2	0.130
平均值	670.1	N/A	N/A

表3B.藉由PM400製備之奈米懸浮液之表徵

調配物編號	XRPD	PLM	pH	HPLC測試
濃度 (mg/mL)	純度 (%)
1A	無形式變化	雙折射	7.12	97.1	97.61
1B	無形式變化	雙折射	6.90	1	100.9	1	97.62
2	97.3	2	97.59
平均值	99.1	平均值	97.61
1C	無形式變化	雙折射	1.59	93.3	97.65
1D	形式混合	雙折射	5.99	1	98.3	1	98.53
2	96.8	2	98.54
平均值	97.6	平均值	98.54

形式 H ^A 水合物奈米懸浮液調配物 1A 及 1B

根據PLM影像及XRPD圖案(圖1A)，調配物1A、1B為具有與形式H ^A起始物質相同之圖案的結晶，但結晶度在球磨之後大大降低。粒徑分佈結果顯示D ₅₀為約210 nm且多分散性指數(PI)小於0.3。在1天或3天之後，粒子D ₅₀顯示無明顯變化。根據HPLC結果，調配物1A及1B的化合物 1之濃度分別為97.1 mg/mL及99.1 mg/mL，非常接近目標濃度100 mg/mL。兩種奈米懸浮液之化合物 1純度經測定為97.61%，與化合物 1起始物質幾乎一致(起始物質純度為97.62%)。 HCl 鹽 奈米懸浮液調配物 1C

根據PLM影像及XRPD圖案(圖1B)，調配物1C奈米懸浮液為具有與HCl鹽起始物質相同之圖案的結晶。粒徑分佈結果顯示D ₅₀為約1500 nm且PI偏差大於0.3。基於HPLC測試，化合物 1濃度為93.3 mg/mL。化合物 1純度經測定為97.65%，與起始物質幾乎一致(起始物質純度為97.5%)。形式 A 無水物奈米懸浮液調配物 1D

根據PLM影像及XRPD圖案(圖1C)，調配物1D顯示高於調配物1A或1B之結晶度。然而，圖案基於原始物質中不存在特徵峰而表明懸浮液含有水合物及無水物形式之混合物。粒徑分佈結果顯示D ₅₀為301.4 nm且PI偏差小於0.3，但D ₅₀在1天後增大至670 nm。HPLC測試結果展示濃度為97.6 mg/mL且純度為98.54%，與起始物質幾乎一致(起始物質純度為98.36%)。 1 週及 4 週 穩定性研究

在25℃/60%RH (密封及避光)條件下研究奈米懸浮液調配物之化學及物理穩定性。將奈米懸浮液轉移至帶鎖蓋之4-mL玻璃小瓶中。藉由鋁箔覆蓋小瓶，且將其儲存於25℃/60%RH之穩定腔中1週或4週。調配物1A至1D之1週及4週穩定性研究結果在下文報導於表4中。比較起始物質與1週及4週研究後之奈米懸浮液的XRPD光譜展示於圖2A至圖2D中。形式 H ^A 水合物奈米懸浮液調配物 1A 及 1B

儲存於25℃/60%RH (密封)下1週之調配物1A及1B之PLM及XRPD圖案(圖2A及圖2B)顯示化合物 1物質保持結晶，具有與起始物質相同之圖案。粒徑分佈結果顯示在1週後，調配物1A之D ₅₀無變化，但調配物1B中之粒子之D ₅₀增大至532.2 nm。純度HPLC結果顯示兩種調配物1A及1B皆在化學上穩定。

儲存於25℃/60%RH (密封)下4週之調配物1A及1B之PLM及XRPD圖案(圖2A及圖2B)顯示化合物 1物質保持結晶，具有與起始物質相同之圖案。粒徑分佈結果顯示在4週後，兩種調配物1A及1B之D ₅₀無變化。純度HPLC結果顯示兩種調配物1A及1B皆在化學上穩定。 HCl 鹽 奈米懸浮液調配物 1C

儲存於25℃/60%RH (密封)下1週之調配物1C之PLM及XRPD圖案(圖2C)顯示化合物 1物質保持結晶，具有與起始物質相同之圖案。粒徑D ₅₀增加至約3500 nm且偏差大於0.3，表明粒子聚結。純度HPLC結果顯示調配物1C中之化合物 1穩定且純度保持與起始物質幾乎相同。

儲存於25℃/60%RH (密封)下4週之調配物1C之PLM及XRPD圖案(圖2C)顯示化合物 1物質保持結晶，具有與起始物質相同之圖案。粒徑D ₅₀增大至約2500 nm且偏差大於0.3，表明粒子聚結。純度HPLC結果顯示調配物1C中之化合物 1穩定且純度保持與起始物質幾乎相同。形式 A 無水物奈米懸浮液調配物 1D

儲存於25℃/60%RH (密封)下1週之調配物1D之PLM及XRPD圖案(圖2D)顯示化合物 1物質保持結晶，但基於特徵峰，似乎為水合物及無水物形式之混合物。粒徑分佈結果顯示D ₅₀無顯著變化。純度HPLC結果顯示調配物1D中之化合物 1穩定且純度保持與起始物質幾乎相同。

儲存於25℃/60%RH (密封)下4週之調配物1D之PLM及XRPD圖案(圖2D)顯示化合物 1物質保持結晶，但基於特徵峰，似乎為水合物及無水物形式之混合物。粒徑分佈結果顯示D ₅₀無顯著變化。純度HPLC結果顯示調配物1D中之化合物 1穩定且純度保持與起始物質幾乎相同。表 4A.1 週及 4 週 穩定性資料

調配物編號	條件	外觀	PSD

D ₅₀ (nm)	偏差 (P.I.)
1A	初始	均質茶色懸浮液	211.4	0.198
25℃/60%RH，密封，1W	均質茶色懸浮液	226.2	0.264
25℃/60%RH，密封，4W	均質茶色懸浮液	234.0	0.335
1B	初始	均質茶色懸浮液	1	219.2	1	0.294
2	205.8	2	0.289
3	214.3	3	0.299
平均值	213.1	N/A	N/A
25℃/60%RH，密封，1W	均質茶色懸浮液	532.2	0.276
25℃/60%RH，密封，4W	均質茶色懸浮液	215.0	0.286
1C	初始	均質灰白色懸浮液	1	1580.4	1	0.701
2	1476.6	2	0.579
平均值	1528.5	N/A	N/A
25℃/60%RH，密封，1W	均質灰白色懸浮液	3515.1	1.040
25℃/60%RH，密封，4W	均質灰白色懸浮液	2444.9	0.487
1D	初始	均質白色懸浮液	301.4	0.288


25℃/60%RH，密封，1W	均質白色懸浮液	269.8	0.272
25℃/60%RH，密封，4W	均質白色懸浮液	315.2	0.365

表4B.1週及4週穩定性資料

調配物編號	條件	XRPD	PLM	pH	HPLC
濃度 (mg/mL)	純度 (%)
1A	初始	無形式變化	雙折射	7.12	97.1	97.61
25℃/60%RH，密封，1W	無形式變化	雙折射	6.41	N/A	97.66
25℃/60%RH，密封，4W	無形式變化	雙折射	6.88	N/A	97.72
1B	初始	無形式變化	雙折射	6.90	1	100.9	1	97.62
2	97.3	2	97.59
平均值	99.1	平均值	97.61
25℃/60%RH，密封，1W	無形式變化	雙折射	7.39	N/A	97.58
25℃/60%RH，密封，4W	無形式變化	雙折射	7.04	N/A	97.72
1C	初始	無形式變化	雙折射	1.59	93.3	97.65
25℃/60%RH，密封，1W	無形式變化	雙折射	1.56	N/A	97.61
25℃/60%RH，密封，4W	無形式變化	雙折射	1.60	N/A	97.32
1D	初始	混合物	雙折射	5.99	1	98.3	1	98.53
2	96.8	2	98.54
平均值	97.6	平均值	98.54
25℃/60%RH，密封，1W	混合物	雙折射	6.50	N/A	98.64
25℃/60%RH，密封，4W	混合物	雙折射	5.84	N/A	98.48

實例 2 ：使用 珠磨機 (Dynomill) 製備之奈米懸浮液 樣本製備

使用珠磨機，使用以下程序以100 mg/mL之目標化合物 1濃度製備化合物 1之兩種奈米懸浮液調配物，一種具有形式H ^A且另一種具有形式A。將含有PVP-VA64/SDS/水=3/0.1/86.9之媒劑調配物添加至250-mL玻璃小瓶中且藉由以700 rpm磁性攪拌完全溶解，之後音波處理以獲得澄清媒劑溶液。在80-mL研磨腔中將媒劑溶液與50 mL 0.3 mm氧化鋯珠粒混合。將適量化合物 1添加至腔室中。隨後藉由珠磨機研磨懸浮液。在研磨製程期間監測粒徑分佈(PSD)。當化合物1粒子之D ₅₀達至約200 nm或D ₅₀隨時間推移無明顯變化時，中斷研磨製程。用媒劑稀釋懸浮液，以獲得目標化合物 1濃度為100 mg/mL的均質奈米懸浮液。表 5. 藉由 珠磨機 製備之奈米懸浮液之組合物及參數

調配物	2A	2B
形式	自由鹼水合物形式H ^A	自由鹼無水物形式A
媒劑(以重量計)	PVP-VA64/SDS/水= 3/0.1/86.9	PVP-VA64/SDS/水= 3/0.1/86.9
研磨比(以重量計)	API/PVP-VA64/SDS/水= 10/3/0.1/86.9	API/PVP-VA64/SDS/水= 10/3/0.1/86.9
API 量 (g)	6.5	12
媒劑體積 (mL)	50	90
研磨時間 (h)	3	6

形式 H ^A 水合物奈米懸浮液調配物 2A

根據PLM影像及XRPD圖案(圖3)，調配物2A含有結晶化合物 1，其具有與形式H ^A起始物質相同之圖案，但結晶度在珠磨之後大大降低。粒徑分佈結果顯示D ₅₀為約160 nm且PI偏差低於0.3。1天後，調配物2A之粒子D ₅₀無可觀測變化。調配物2A中之化合物 1之濃度藉由HPLC經測定為94.6 mg/mL，且純度經測定為97.50%，與起始物質幾乎相同(起始物質純度為97.62%)。形式 A 無水物奈米懸浮液調配物 2B

粒徑分佈結果顯示D ₅₀為約220 nm且PI偏差低於0.3。調配物2B中之化合物 1之濃度藉由HPLC經測定為101.8 mg/mL，且純度經測定為98.53%，與起始物質幾乎相同(起始物質純度為98.36%)。表 6A. 藉由 珠磨機 製備之奈米懸浮液之表徵

調配物	外觀	PSD	XRPD	PLM

D ₅₀(nm)	P.I.
2A	均質茶色懸浮液	164.4	0.259	無形式變化	雙折射


2B	均質白色懸浮液	223.8	0.107	N/A	N/A

表 6B. 藉由 珠磨機 製備之奈米懸浮液之表徵

調配物	pH	HPLC測試
分析 (mg/mL)	純度 (%)
2A	6.73	1	94.7	1	97.51
2	94.6	2	97.49
平均值	94.6	平均值	97.50
2B	N/A	1	100.4	1	98.53
2	103.3	2	98.53
平均值	101.8	平均值	98.53

調配物 2A 之 1 週及 4 週 穩定性研究

在4℃ (密封)、25℃/60%RH (密封及避光)條件下研究珠磨機製備之調配物2A奈米懸浮液之化學及物理穩定性。將奈米懸浮液轉移至帶鎖蓋之4-mL玻璃小瓶中。藉由鋁箔覆蓋小瓶，且將其儲存於4℃或25℃/60%RH之穩定腔中1週或4週。調配物2A之1週及4週穩定性研究結果在下文報導於表7中。

儲存於兩種條件下1週及4週後的調配物2A之PLM及XRPD圖案(圖4)顯示化合物 1物質保持結晶，具有與起始物質相同之圖案。粒徑分佈結果顯示在1週或4週之後，粒子D ₅₀無可觀測變化。純度HPLC結果顯示在1週研究及4週研究兩者期間，調配物2A中之化合物 1穩定且純度保持與起始物質幾乎相同。所有物質之外觀保持為均質茶色懸浮液。表 7. 調配物 2A 之 1 週及 4 週穩定性資料

條件	PSD	XRPD	PLM	pH	HPLC
濃度 (mg/mL)	純度 (%)
D ₅₀ (nm)	P.I.
初始	164.4	0.259	無形式變化	雙折射	6.73	1	94.7	1	97.51
2	94.6	2	97.49
平均值	94.6	平均值	97.50
4℃，密封，1W	175.0	0.284	無形式變化	雙折射	6.98	N/A	97.66
4℃，密封，4W	189.5	0.309	無形式變化	雙折射	6.94	N/A	97.51
25℃/60%RH，密封，1W	171.2	0.270	無形式變化	雙折射	7.00	N/A	97.67
25℃/60%RH，密封，4W	183.3	0.254	無形式變化	雙折射	7.29	N/A	97.45

冷凍 / 解凍評估

將奈米懸浮液調配物2A之樣本冷凍於乾冰下且儲存於冷凍狀態下1天、3天或7天，隨後使其在室溫(約25℃)下在音波處理下解凍。使冷凍樣本經數小時解凍。當在懸浮液中未觀測到冰且懸浮液展現良好流動性時，對懸浮液再進行音波處理15-30 min直至藉由目視檢查觀測到完全均質懸浮液為止。各樣本在靜置0.5小時後出現沈降，在總共1小時之後展示懸浮液中的兩個不同層(圖6)。

藉由pH量測、PLM、XRPD及用以測定純度HPLC研究解凍之調配物2A懸浮液。表徵結果在下文展示於表8中。在冷凍1天、3天及7天之後，所有樣本之D ₅₀粒徑小幅增大至約200 nm，且偏差大於0.3。PLM及XRPD (圖5)結果表明，所有樣本為具有與起始物質相同之圖案的結晶。HPLC結果表明，解凍之樣本中之化合物 1的純度與初始懸浮液及起始物質幾乎相同。表 8. 調配物 2A 之冷凍 / 解凍樣本之表徵

條件	PSD	XRPD	PLM	pH	HPLC
濃度 (mg/mL)	純度 (%)
D ₅₀ (nm)	偏差 (P.I.)
初始	164.4	0.259	無形式變化	雙折射	6.73	1	94.7	1	97.51
2	94.6	2	97.49
平均值	94.6	平均值	97.50
冷凍1天	199.0	0.594	無形式變化	雙折射	7.17	N/A	97.76
冷凍3天	172.8	0.475	無形式變化	雙折射	6.81	N/A	97.74
冷凍7天	231.1	0.566	無形式變化	雙折射	6.77	N/A	97.59

實例 3 ：形式 H ^A 之規模擴大之 奈米懸浮液製備 (475 g 規模 ) 製備

藉由珠磨機以475 g規模，以100 mg/mL之目標化合物 1濃度製備含媒劑調配物PVP-VA64/SDS/水=3/0.1/86.9的類似於調配物2A之奈米懸浮液調配物。使用以下程序。將媒劑調配物(以重量計，PVP-VA64/SDS/水=3/0.1/86.9)添加至玻璃小瓶中且使用磁性攪拌及音波處理使其溶解以獲得澄清溶液。在80 mL研磨腔中將媒劑溶液與50 mL 0.3 mm氧化鋯珠粒混合。將適量化合物 1形式H ^A添加至腔室中且藉由珠磨機研磨懸浮液。在研磨製程期間監測粒徑分佈。當粒徑D ₅₀達至約150-200 nm時，中斷研磨製程。隨後按需要用媒劑稀釋懸浮液，以獲得目標濃度為100 mg/mL之均質奈米懸浮液。製備五個子批次且組合在一起以製成最終的大規模批次。在組合之前獨立地表徵各子批次。表徵

藉由pH量測、PLM、XRPD及HPLC表徵各子批次以測定化合物 1之純度及濃度。結果展示於表9中。PLM影像及XRPD圖案(圖7)顯示，奈米懸浮液之各子批次含有結晶形式H ^A，其具有與起始物質相同之圖案，但結晶度大大降低。所有批次均為均質灰白色懸浮液。起始物質純度為98.83%，以供比較。表 9. 規模擴大之 奈米懸浮液製備批次之表徵

批次	PSD	XRPD	PLM	pH	HPLC測試
濃度 (mg/mL)	純度 (%)
D ₅₀ (nm)	P.I.
3A	167.0	0.250	無形式變化	雙折射	5.35	1	99.5	1	98.71
2	96.2	2	98.68
3	101.5	3	98.7
平均值	99.1	平均值	98.70
SD	2.7	SD	0.02
3B	168.5	0.187	無形式變化	雙折射	5.70	1	101.3	1	98.98
2	99.5	2	98.83
3	100.9	3	98.97
平均值	100.6	平均值	98.93
SD	0.9	SD	0.08
3C	160.6	0.233	無形式變化	雙折射	5.61	1	101.2	1	98.97
2	101.5	2	98.88
3	101.7	3	98.97
平均值	101.5	平均值	98.94
SD	0.2	SD	0.05
3D	168.8	0.175	無形式變化	雙折射	5.68	1	103.2	1	98.89
2	102.4	2	98.95
3	103.0	3	98.96
平均值	102.9	平均值	98.93
SD	0.4	SD	0.04
3E	164.8	0.174	無形式變化	雙折射	5.43	1	104.5	1	98.97
2	105.1	2	98.92
3	105.2	3	98.91
平均值	104.9	平均值	98.93
SD	0.4	SD	0.03

奈米懸浮液之 3.5 個 月之穩定性

將約200 mL之批次3E儲存於4℃冷凍機中(密封且避光)。約3.5個月後，研究批次3E樣本之化學及物理穩定性。結果彙總於表10中。PLM及XRPD圖案表明，批次3E在4℃下3.5個月後保持結晶，具有與起始物質相同之圖案。粒徑分佈結果顯示D ₅₀為約125 nm且自原始懸浮液之變化極小。化合物 1純度與起始物質幾乎相同。在3.5個月之儲存之前及之後，樣本均為均質灰白色懸浮液。表 10. 批次 3E 在 4 ℃ 下 3.5 個月之後的表徵

條件	PSD	XRPD	PLM	pH	HPLC測試
分析 (mg/mL)	純度 (%)
D ₅₀ (nm)	P.I.
初始	164.8	0.174	無形式變化	雙折射	5.43	1	104.5	1	98.97
2	105.1	2	98.92
3	105.2	3	98.91
平均值	104.9	平均值	98.93
SD	0.4	SD	0.03
4℃ ，密封，3.5 M	123.5	0.146	無形式變化	雙折射	N/A	N/A	98.84

實例 4 ：形式 H ^A 之規模擴大之 奈米懸浮液製備 (1400 g 規模 ) 製備

藉由珠磨機以1400 g規模，以100 mg/mL之目標化合物 1濃度製備含媒劑調配物PVP-VA64/SDS/水=3/0.1/86.9的類似於調配物2A之奈米懸浮液調配物。使用以下程序。將媒劑調配物(以重量計，PVP-VA64/SDS/水=3/0.1/86.9)添加至玻璃小瓶中且使用磁性攪拌(700 rpm)及音波處理使其溶解以獲得澄清溶液。在80 mL研磨腔中將媒劑溶液與50 mL 0.3 mm氧化鋯珠粒混合。將適量化合物 1形式H ^A添加至腔室中且藉由珠磨機研磨懸浮液。在研磨製程期間監測粒徑分佈。當粒徑D ₅₀達至約150-200 nm時，中斷研磨製程。隨後按需要用媒劑稀釋懸浮液，以獲得目標濃度為100 mg/mL之均質奈米懸浮液。製備六個子批次且組合在一起以製成最終的大規模批次。在組合之前獨立地表徵各子批次。表徵

藉由pH量測、PLM、XRPD、用以測定純度之HPLC及用以測定化合物 1之濃度之UPLC表徵各子批次。結果展示於表11中。PLM影像及XRPD圖案顯示，奈米懸浮液之各子批次含有結晶形式H ^A，其具有與起始物質相同之圖案，但結晶度大大降低。所有批次均為均質灰白色懸浮液。粒徑分佈結果顯示各子批次樣本之D ₅₀為約160-200 nm且偏差低於0.3。HPLC結果顯示，各子批次之化合物 1濃度在目標濃度100 mg/mL之20%內。各子批次樣本之化合物 1純度經測定為100%。表 11. 規模擴大之 奈米懸浮液製備批次之表徵

批次	體積(mL)	PSD	XRPD	PLM	pH	HPLC測試
分析 (mg/mL)	純度 (%)
D ₅₀(nm)	D ₉₀ (nm)	P.I.
4A	800	191.7	350.6	0.222	無形式變化	雙折射	4.96	1	102.0	100
2	101.1
3	102.1
平均值	101.7
SD	0.6
4B	5200	175.1	326.3	0.236	無形式變化	雙折射	5.06	1	99.4	100
2	97.7
3	99.7
4	99.4
5	99.9
平均值	99.2
SD	0.86
4C	2250	195.8	315.4	0.138	無形式變化	雙折射	5.04	1	102.2	100
2	99.6
3	100.9
4	100.7
5	100.8
平均值	100.8
SD	0.93
4D	2600	185.0	324.7	0.193	無形式變化	雙折射	5.05	1	100.9	100
2	100.7
3	100.1
4	98.3
5	99.2
平均值	99.8
SD	1.09
4E	1965	172.4	298.8	0.184	無形式變化	雙折射	5.07	1	99.2	100
2	98.8
3	101.6
4	100.4
5	101.1
平均值	100.2
SD	1.18
4F	260	160.9	276.6	0.179	無形式變化	雙折射	5.07	1	101.4	100

實例 5 ： 包含額外形式之奈米懸浮液 製備

使用媒劑調配物PVP-VA64/SDS/水=3/0.1/86.9及100 mg/mL之目標化合物 1濃度製備包含化合物 1形式H ^B及D之奈米懸浮液調配物。兩種形式皆使用以下程序。將媒劑調配物(以重量計，PVP-VA64/SDS/水=3/0.1/86.9)添加至玻璃小瓶中且使用磁性攪拌及音波處理使其溶解以獲得澄清溶液。在125-mL研磨腔中將媒劑溶液與0.3 mm氧化鋯珠粒以3:1 (v/v)之比率混合。將適量化合物 1形式H ^B或D添加至腔室中且藉由行星式球磨機(PM400)以300 rpm研磨懸浮液。在研磨製程期間監測粒徑分佈。當粒徑D ₅₀達至約300 nm或粒徑隨時間推移無明顯變化時，中斷研磨製程。隨後按需要用媒劑稀釋懸浮液，以獲得目標濃度為100 mg/mL之均質奈米懸浮液。表 12. 形式 H ^B 及形式 D 奈米懸浮液

調配物	5A	5B
形式	自由鹼水合物H _B	自由鹼無水物D
組成( 以重量計)	API/PVP-VA64/SDS/水= 10/3/0.1/86.9	API/PVP-VA64/SDS/水= 10/3/0.1/86.9
媒劑體積	45	37.5
研磨時間(h)	1.25	1.25
最後D ₅₀(nm)	234.2	243.5

表徵

藉由PLM、XRPD及HPLC表徵奈米懸浮液以測定化合物 1之純度及濃度。結果展示於表13中。

PLM影像及XRPD圖案(圖10A)顯示，調配物5A含有結晶形式H ^B，其具有與起始物質相同之圖案，但結晶度大大降低。樣本為均質灰白色懸浮液。粒徑分佈分析顯示D ₅₀為約240 nm且偏差低於0.3。HPLC結果顯示化合物 1之濃度為99.7 mg/mL，且化合物 1純度與起始物質相同(起始物質純度為98.83%)。

PLM影像及XRPD圖案(圖10B)顯示，調配物5B含有結晶物質，但基於特徵峰，XRPD峰更密切類似於形式H ^B之XRPD峰。樣本為均質灰白色懸浮液。粒徑分佈分析顯示D ₅₀為約2500 nm且偏差為約1。HPLC結果顯示化合物 1之濃度為101.3 mg/mL且化合物 1純度與起始物質相同(起始物質純度為99.7%)。表 13. 形式 H ^B 及形式 D 奈米懸浮液之表徵

調配物	PSD	XRPD	PLM	pH	HPLC測試
濃度 (mg/mL)	純度 (%)
D ₅₀ (nm)	P.I.
5A	234.6	0.218	無形式變化	雙折射	5.70	1	99.1	1	98.77
2	100.4	2	98.69
3	99.5	3	98.69
平均值	99.7	N/A	N/A
SD	0.7	N/A	N/A
5B	初始 2551.6	初始 1.040	變得與水合物H _B類似	雙折射	5.19	1	102.2	1	99.70
2	99.8	2	99.71
2天 2511.9	2天 0.949	3	102.0	3	99.67
平均值	101.3	N/A	N/A
SD	1.3	N/A	N/A

調配物 5A 及 5B 之 1 週及 4 週 穩定性研究

在25℃/60%RH (密封及避光)條件下研究調配物5A及5B奈米懸浮液之化學及物理穩定性。將奈米懸浮液轉移至帶鎖蓋之4-mL玻璃小瓶中。藉由鋁箔覆蓋小瓶，且將其儲存於25℃/60%RH之穩定腔中1週或4週。調配物5A及5B之1週及4週穩定性研究結果在下文報導於表14A及表14B中。

調配物5A在1週及4週後之PLM及XRPD圖案(圖11A)顯示，化合物1物質保持結晶，具有與起始物質相同之圖案。粒徑分佈結果顯示D ₅₀在1週後增大至約300 nm且在4週後達至約285 nm。純度HPLC結果顯示在1週研究及4週研究兩者期間，調配物5A中之化合物 1穩定且純度保持與起始物質幾乎相同。所有物質之外觀保持為均質茶色懸浮液。表 14A. 調配物 5A 之 1 週及 4 週 穩定性資料

條件	PSD	XRPD	PLM	pH	HPLC
濃度 (mg/mL)	純度 (%)
D ₅₀ (nm)	偏差 (P.I.)
初始	234.6	0.218	無形式變化	雙折射	5.70	1	99.1	1	98.77
2	100.4	2	98.69
3	99.5	3	98.69
25℃/60%RH，密閉，1W	300.6	0.136	無形式變化	雙折射	5.39	N/A	98.84
25℃/60%RH，密閉，4W	286.5	0.136	無形式變化	雙折射	5.79	N/A	98.89

調配物5B在1週及4週後之PLM及XRPD圖案(圖11B)顯示，化合物 1物質為結晶且保留與形式H ^B匹配的特徵性XRPD峰。粒徑分佈結果顯示1週及4週後，D ₅₀保持在約2500。純度HPLC結果顯示在1週研究及4週研究兩者期間，調配物5B中之化合物 1穩定且純度保持與起始物質幾乎相同。1週及4週之後，懸浮液變得非均質，具有兩個層。表 14B. 調配物 5B 之 1 週及 4 週 穩定性資料

條件	PSD	XRPD	PLM	pH	HPLC
濃度 (mg/mL)	純度 (%)
D ₅₀ (nm)	偏差 (P.I.)
初始	2551.6	1.040	與水合物H ^B類似	雙折射	5.19	1	102.2	1	99.70
2	99.8	2	99.71
3	102.0	3	99.67
25℃/60%RH，密閉，1W	2291.5	0.760	與水合物H ^B類似	雙折射	5.38	N/A	99.71
25℃/60%RH，密閉，4W	2505.4	1.263	與水合物H ^B類似	雙折射	5.43	N/A	99.68

實例 6 ： 狗之活體內藥物動力學資料 動物照護

所有受試者可隨意獲得新鮮飲用水。每天對受試者餵食兩次。對於PO劑量組，在給藥當天之前，於下午(3:30至4:00 pm)對受試者餵食，且在約7:00 pm移除剩餘食物。直至給藥後4小時才提供食物。 調配物

對於使用100 mg/kg劑量之研究，各投與之目標劑量濃度為20 mg/mL，且目標劑量體積為5 mL/kg。藉由將1 mL奈米懸浮液(100 mg/mL初始濃度，如前述實例中所製備)與4 mL水混合以產生20 mg/mL API之給藥溶液，製備100 mg/kg劑量奈米懸浮液調配物以供投與。對於使用180 mg/kg劑量之研究，各投與之目標劑量濃度為36 mg/mL，且目標劑量體積為5 mL/kg。藉由將54 mL奈米懸浮液(100 mg/mL初始濃度，如前述實例中所製備)與96 mL水混合以產生36 mg/mL API之給藥溶液，製備180 mg/kg劑量奈米懸浮液調配物以供投與。對於使用10 mg/kg劑量之研究，各投與之目標劑量濃度為2 mg/mL，且目標劑量體積為5 mL/kg。藉由將3 mL奈米懸浮液(100 mg/mL初始濃度，如前述實例中所製備)與147 mL水混合以產生2 mg/mL API之給藥溶液，製備10 mg/kg劑量奈米懸浮液調配物以供投與。

藉由自給藥溶液之底部區域、中間區域及頂部區域收集等分試樣，藉由UPLC確認各調配物中化合物 1之濃度。在分析之前將所有調配物樣本儲存於約2-8℃下。投與

受試者禁食隔夜直至給藥後約2-4小時。在每日給藥時於劑量投與之前對受試者稱重以計算實際劑量體積。受試者接受適當調配物之單次經口管飼投與。 血液收集

在各種時間點於給藥前及給藥後收集血液樣本。舉例而言，在某些實驗中，在給藥後0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、8.0、16、24、30及48小時後收集血液樣本。在各時間點經由周邊血管自各受試者收集約1.0 mL血液。將血液樣本轉移至含有鉀EDTA (0.85 mg至1.15 mg)之管中。隨後藉由在約2-8℃、3000 g下離心血液樣本10分鐘來製備血漿樣本。隨後在乾冰上冷凍所有血漿樣本且將其保持在-60℃或更低溫度下直至分析。分析

使用以下報導之LC-MS/MS參數測定各樣本中化合物 1之血漿濃度：

設備	ACQUITY UPLC系統
分析型管柱	ACQUITY UPLC Protein BEH C4 300Å 1.7 µm 2.1 x 50 mm
注入體積	2 µL
移動相A	含2 mM HCOONH ₄之水:乙腈(v:v, 95:5)
移動相B	含2 mM HCOONH ₄之乙腈:水(v:v, 95:5)
溶離模式	梯度(見下文)
	梯度 1
	時間 (min)	流動速率 (mL/min)	A%	B%
	開始	0.65	85	15
	1.2	0.65	5	95
	1.4	0.65	5	95
	1.41	0.65	85	15
	1.6	0.65	85	15
	梯度 2
	時間 (min)	流動速率 (mL/min)	A%	B%
	開始	0.65	80	20
	0.8	0.65	65	35
	1.2	0.65	5	95
	1.4	0.65	5	95
	1.41	0.65	80	20
	1.6	0.65	80	20
質譜儀	Triple Quad 6500 Plus
電離模式	ESI(+)
偵測模式	MRM

使用Phoenix WinNonlin軟體(6.3版，Pharsight，Mountain View，CA)對血漿濃度資料進行非分室藥物動力學分析。應用線性/對數梯形法則獲得PK參數。自PK參數計算值排除低於定量下限之個別血漿濃度值。用三個有效數字報導所有血漿濃度及藥物動力學參數。使用標稱劑量值及標稱取樣時間計算所有藥物動力學參數。 調配物 1A 、 1B 、 1C 及 1D

藉由在四階段實驗之分開的階段中進行單次經口投與，向三(3)隻未經處理之雄性米格魯犬各給藥100 mg/kg之調配物1A、1B、1C及1D (本文實例1中所描述)。在各階段之間，存在3天之清除期以自測試受試者清除化合物 1。在實驗期間值得重視的唯一臨床觀測結果為投與調配物1B之一個受試者在給藥後8小時有少量液體糞便。在其他方面，未觀測到不良副作用。結果表 15A. 在以 100 mg/kg 經口投與調配物 1A 後， 雄性米格魯犬中化合物 1 之平均血漿濃度 (ng/mL)

時間 (h)	平均值	SD	CV (%)
0.0	-	-	-
0.25	1390	225	16.2
0.5	3043	882	29.0
1	4320	1834	42.5
2	4603	1705	37.0
4	4243	1577	37.2
8	3203	1337	41.7
24	3987	1462	36.7
30	2330	875	37.5
48	738	233	31.6

表 15B. 在以 100 mg/kg 經口投與調配物 1B 後， 雄性米格魯犬中化合物 1 之平均血漿濃度 (ng/mL)

時間 (h)	平均值	SD	CV (%)
0.0	25.6	21.8	85.2
0.25	540	719	133
0.5	1720	606	35.3
1	3367	772	22.9
2	4693	1657	35.3
4	4820	1811	37.6
8	4163	2377	57.1
24	2940	1863	63.4
30	1767	1867	106
48	1149	1915	167

表 15C. 在以 100 mg/kg 經口投與調配物 1C 後， 雄性米格魯犬中化合物 1 之平均血漿濃度 (ng/mL)

時間 (h)	平均值	SD	CV (%)
0.0	6.35	5.45	85.9
0.25	919	673	73.2
0.5	2813	840	29.9
1	4307	1148	26.7
2	5530	2058	37.2
4	5817	1405	24.2
8	4473	1260	26.4
24	5127	1131	22.1
30	3013	918	30.5
48	1403	821	58.5

表 15D. 在以 100 mg/kg 經口投與調配物 1D 後， 雄性米格魯犬中化合物 1 之平均血漿濃度 (ng/mL)

時間 (h)	平均值	SD	CV (%)
0.0	111	160	143
0.25	1827	611	33.4
0.5	3387	346	10.2
1	4100	658	16.1
2	5207	1213	23.3
4	4630	1387	30.0
8	3963	1347	34.0
24	4093	1465	35.8
30	2687	1044	38.8
48	1304	661	50.7

表 15E. 雄性米格魯犬中化合物 1 之平均藥物動力學參數。值報導為平均值 (std dev) 。

調配物	1A	1B	1C	1D
C _max(ng/mL)	5317 (934)	5040 (1802)	6587 (1054)	5833 (150)
T _max(h)	16.7 (12.7)	4.67 (3.06)	10.0 (12.2)	9.33 (12.7)
T _1/2(h)	10.8 (1.48)	18.1 (23.7)	14.5 (6.34)	15.0 (ND)
AUC _0-last(h·ng/mL)	131044 (17412)	127522 (91822)	180044 (25713)	152602 (13584)
AUC _0-inf(h·ng/mL)	142198 (17735)	201269 (218429)	213303 (49741)	167841 (ND)

冷凍 / 解凍後之調配物 2A

作為含兩種其他化合物 1調配物之三階段實驗之部分，藉由單次經口投與向三(3)隻未經處理之雄性米格魯犬各給藥100 mg/kg實例2中所描述之冷凍/解凍研究之後的調配物2A。在各階段之間，存在3天之清除期以自測試受試者清除化合物 1。在投與調配物2A之後，未在受試者中觀測到不良副作用。結果表 16A. 在以 100 mg/kg 經口投與調配物 2A 後， 雄性米格魯犬中化合物 1 之平均血漿濃度 (ng/mL)

時間 (h)	平均值	SD	CV (%)
0.0	-	-	-
0.25	934	413	44.2
0.5	2783	440	15.8
1	3263	680	20.8
2	4087	821	20.1
4	4173	595	14.3
8	4187	2485	59.3
16	5127	2357	46.0
24	2867	1668	58.2
30	1215	1018	83.8
48	15.3	12.8	84.1

表 16B. 雄性米格魯犬中化合物 1 之平均藥物動力學參數。值報導為平均值 (std dev) 。

調配物	2A
C _max(ng/mL)	5843 (1731)
T _max(h)	9.33 (6.11)
T _1/2(h)	3.07 (0.151)
AUC _0-last(h·ng/mL)	114951 (49031)
AUC _0-inf(h·ng/mL)	115020 (49089)

調配物 5A 及 5B

作為含一種其他化合物 1調配物之三階段實驗之部分，藉由單次經口投與向三(3)隻未經處理之雄性米格魯犬各給藥100 mg/kg之調配物5A及5B (本文實例5中所描述)。在各階段之間，存在3天之清除期以自測試受試者清除化合物 1。在投與調配物5A或5B之後，未在受試者中觀測到不良副作用。結果表 17A. 在以 100 mg/kg 經口投與調配物 5A 後， 雄性米格魯犬中化合物 1 之平均血漿濃度 (ng/mL)

時間 (h)	平均值	SD	CV (%)
0.0	-	-	-
0.25	569	116	20.3
0.5	1373	332	24.2
1	2477	396	16.0
2	3133	546	17.4
4	3440	702	20.4
8	2950	826	28.0
12	2387	775	32.5
12.25	2263	781	34.5
12.5	2320	655	28.2
13	2237	676	30.2
14	2113	765	36.2
16	1750	720	41.1
20	1418	708	49.9
24	1214	775	63.8
30	692	573	82.8
48	116	113	97.5

表 17B. 在以 100 mg/kg 經口投與調配物 5B 後， 雄性米格魯犬中化合物 1 之平均血漿濃度 (ng/mL)

時間 (h)	平均值	SD	CV (%)
0.0	-	-	-
0.25	655	682	104
0.5	1485	1058	71.3
1	1960	1095	55.9
2	2703	1087	40.2
4	1893	722	38.1
8	2619	2195	83.8
12	4877	386	7.91
12.25	5040	364	7.22
12.5	4957	336	6.78
13	5307	1161	21.9
14	5167	760	14.7
16	4963	932	18.8
20	4043	304	7.51
24	3477	718	20.7
30	2463	725	29.4
48	999	687	68.8

表 17C. 雄性米格魯犬中化合物 1 之平均藥物動力學參數。值報導為平均值 (std dev) 。

調配物	5A	5B
C _max(ng/mL)	3340 (702)	5657 (621)
T _max(h)	4.00 (0)	11.3 (2.89)
T _1/2(h)	6.27 (2.84)	13.1 (5.81)
AUC _0-last(h·ng/mL)	65120 (23758)	131803 (18281)
AUC _0-inf(h·ng/mL)	66477 (24285)	154421 (33493)

180 mg/kg 或 10 mg/kg 之 調配物 4A

作為含七種其他化合物 1調配物及/或劑量之九階段實驗之部分，藉由單次經口投與向三(3)隻未經處理之雄性米格魯犬各給藥180 mg/kg或10 mg/kg之調配物4A (本文實例4中所描述)。在各階段之間，存在3天之清除期以自測試受試者清除化合物 1。投與180 mg/kg之調配物4A的一個受試者在給藥後20 h發生少量嘔吐。在其他方面，在投與任一劑量之調配物4A之後，未在受試者中觀測到不良副作用。結果表 18A. 在以 180 mg/kg 經口投與調配物 4A 後， 雄性米格魯犬中化合物 1 之平均血漿濃度 (ng/mL)

時間 (h)	平均值	SD	CV (%)
0.0	-	-	-
0.25	321	180	56.2
0.5	1276	244	19.1
1	2263	445	19.7
2	2917	270	9.27
4	3377	855	25.3
8	2753	584	21.2
12	2083	621	29.8
16	2217	1737	78.4
20	2740	2935	107
24	2345	2873	123
30	1737	2245	129
48	694	966	139

表 18B. 在以 10 mg/kg 經口投與調配物 4A 後， 雄性米格魯犬中化合物 1 之平均血漿濃度 (ng/mL)

時間 (h)	平均值	SD	CV (%)
0.0	-	-	-
0.25	332	362	109
0.5	1747	982	56.2
1	2643	1156	43.7
2	2867	830	28.9
4	2117	874	41.3
8	1218	523	43.0
12	542	374	69.0
16	294	267	91.1
20	173	210	121
24	80.4	120	150
30	19.1	-	-
48	-	-	-

表 18C. 雄性米格魯犬中化合物 1 調配物 4A 之平均藥物動力學參數。值報導為平均值 (std dev) 。

調配物	180 mg/kg	10 mg/kg
C _max(ng/mL)	3963 (1869)	3023 (983)
T _max(h)	9.33 (9.24)	1.67 (0.577)
T _1/2(h)	10.8 (5.17)	2.14 (0.586)
AUC _0-last(h·ng/mL)	92974 (74810)	22090 (9070)
AUC _0-inf(h·ng/mL)	107211 (95184)	22144 (9135)

熟習此項技術者將認識到或能夠僅使用常規實驗確定本文所描述之特定組合物及程序的許多等效物。此類等效物均被認為在本發明之範疇內，且由以下申請專利範圍涵蓋。

圖 1A 至圖 1C描繪相較於其各別起始物質，調配物1A及1B (圖1A)、1C (圖1B)及1D (圖1C)之XRPD圖案。

圖 2A 至圖 2D描繪相較於其各別起始物質及穩定性研究之前的調配物，調配物1A (圖2A)、1B (圖2B)、2C (圖2C)及1D (圖2D)在儲存於25℃及60%相對濕度下1週及4週之後的XRPD圖案。

圖 3描繪相較於化合物 1形式H ^A之XRPD圖案，調配物2A之XRPD圖案。

圖 4描繪相較於穩定性研究之前新近製備之調配物2A及化合物 1形式H ^A之XRPD圖案，調配物2A在儲存於4℃或25℃及60%相對濕度下1週及4週之後的XRPD圖案。

圖 5描繪相較於冷凍/解凍研究之前新近製備之調配物2A及化合物 1形式H ^A之XRPD圖案，調配物2A在冷凍7天、3天及1天之後的XRPD圖案。

圖 6為展示已冷凍7天、3天及1天之調配物2A之樣本的像片。該等像片展示所有三個樣本之層分離，7天樣本最為明顯，表明奈米懸浮液之均質性損失。

圖 7描繪相較於化合物1形式H ^A之XRPD圖案，調配物2A批次3A至3E之規模擴大之製備物的XRPD圖案。

圖 8描繪相較於穩定性研究之前新近製備之批次3E及化合物 1形式H ^A之XRPD圖案，規模擴大之批次3E在儲存3.5個月之後的XRPD圖案。

圖 9描繪相較於化合物 1形式H ^A之XRPD圖案，調配物2A批次4A至4F之規模擴大之製備物的XRPD圖案。

圖 10A及圖 10B描繪相較於其各別起始物質、化合物 1形式H ^B及形式D，調配物5A (圖10A)及5B (圖10B)之XRPD圖案。圖10B中亦包括化合物 1形式H ^B之XRPD圖案，展示調配物5B具有某些特徵峰，表明調配物5B奈米懸浮液中之化合物 1轉化為水合物形式。

圖 11A至圖 11B描繪相較於其各別起始物質及穩定性研究之前的調配物，調配物5A (圖11A)及5B (圖11B)在儲存於25℃及60%相對濕度下1週及4週之後的XRPD圖案。圖11B中亦包括化合物 1形式H ^B之XRPD圖案，展示調配物5B具有某些特徵峰，表明調配物5B奈米懸浮液中之化合物 1轉化為水合物形式。

Claims

一種醫藥組合物，其包含： (i) 量為約5 wt%至約15 wt%的N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺； (ii) 量為約1 wt%至約10 wt%的穩定劑； (iii) 量為約0.05 wt%至約0.15 wt%的界面活性劑；及 (iv) 水。
如請求項1之醫藥組合物，其中該醫藥組合物為懸浮於水溶液中之包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之奈米粒子的奈米懸浮液。
如請求項1及2中任一項之醫藥組合物，其中該N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺係呈包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之自由鹼形式H ^A之奈米粒子形式。
如請求項3之醫藥組合物，其中N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之自由鹼形式H ^A為在其X射線粉末繞射圖中具有約12.8°、約13.6°及約19.3°2θ處之峰的結晶固體形式。
如請求項1至4中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物為包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之奈米粒子的奈米懸浮液，該等奈米粒子的中值粒徑為約100 nm至約200 nm且粒徑分佈跨度小於約1.5。
如請求項1至5中任一項之醫藥組合物，其中該穩定劑為乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯(vinylpyrollidone-vinyl acetate；PVP/VA)共聚物。
如請求項1至6中任一項之醫藥組合物，其中該穩定劑為重量平均分子量為45,000至70,000 g/mol的乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯(PVP/VA)共聚物。
如請求項1至7中任一項之醫藥組合物，其中該界面活性劑為十二烷基硫酸鈉(sodium dodecyl sulfate；SDS)。
如請求項1至8中任一項之醫藥組合物，其中醫藥組合物包含： (i) 量為約8 wt%至約12 wt%的呈結晶自由鹼形式H ^A奈米粒子形式的N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺，該等奈米粒子之中值粒徑為約100 nm至約200 nm且粒徑分佈跨度小於約1.5； (ii) 量為約2 wt%至約5 wt%的PVP/VA； (iii) 量為約0.08 wt%至約0.12 wt%的SDS；及 (iv) 水，其中該水補償該組合物之質量平衡。
如請求項1至9中任一項之醫藥組合物，其中醫藥組合物包含： (i) 量為約10 wt%的呈結晶自由鹼形式H ^A奈米粒子形式的N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺，該等奈米粒子之中值粒徑為約100 nm至約200 nm且粒徑分佈跨度小於約1.5； (ii) 量為約3 wt%的PVP/VA； (iii) 量為約0.1 wt%的SDS；及 (iv) 量為約86.9 wt%的水。
如請求項1及2中任一項之醫藥組合物，其中該N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺係呈包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之自由鹼形式H ^B之奈米粒子形式。
如請求項11之醫藥組合物，其中N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之自由鹼形式H ^B為在其X射線粉末繞射圖中具有約13.6、約18.0及約26.4°2θ處之峰的結晶固體形式。
如請求項1及2中任一項之醫藥組合物，其中該N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺係呈包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之自由鹼形式A之奈米粒子形式。
如請求項13之醫藥組合物，其中N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之自由鹼形式A為在其X射線粉末繞射圖中具有約13.2°、約15.2°及約19.7°2θ處之峰的結晶固體形式。
一種抑制患者中c-kit激酶之活性的方法，其包含向該患者投與如請求項1至14中任一項之醫藥組合物。
一種治療患者中c-kit激酶介導之疾病或病症的方法，其包含向該患者投與如請求項1至14中任一項之醫藥組合物。
如請求項16之方法，其中該c-kit激酶介導之疾病或病症為肥大細胞相關疾病、呼吸道疾病、發炎性病症、自體免疫性病症、代謝疾病、纖維化疾病或皮膚學疾病。
如請求項16之方法，其中該c-kit激酶介導之疾病或病症為哮喘、過敏性鼻炎、肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension；PAH)、原發性肺高壓(primary pulmonary hypertension；PPH)、肺纖維化、肝纖維化、心臟纖維化、硬皮病、腸激躁症候群(irritable bowel syndrome；IBS)、發炎性腸病(inflammatory bowel disease；IBD)、蕁麻疹、皮膚病、異位性皮膚炎、過敏性接觸性皮膚炎、類風濕性關節炎、多發性硬化症、黑色素瘤、胃腸道基質瘤、肥大細胞瘤、肥大細胞增多症、過敏性症候群、食物過敏、I型糖尿病或II型糖尿病。
如請求項16至18中任一項之方法，其中該醫藥組合物係經口向該患者投與。