TW202339746A - 泰加維分特（tegavivint）之凍乾調配物 - Google Patents

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果里 蘇庫瑪爾
德拉任 歐斯托維克
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美商伊特利恩治療公司
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Abstract

本發明提供泰加維分特（tegavivint）之凍乾調配物、製造該等調配物之方法及藉由投予該等調配物來治療癌症之方法。

Description

泰加維分特（TEGAVIVINT）之凍乾調配物
本發明大體上關於泰加維分特（tegavivint）之穩定凍乾調配物及製造該等調配物之方法。
癌症為美國之死亡之第二主要原因。其對研發新型療法呈現複雜挑戰。癌症之特徵在於已經歷一系列導致腫瘤塊生長及轉移特性之遺傳變化的惡性細胞之異常生長。
β-連環蛋白（Beta-catenin/β-catenin）為構成黏著帶（adherens junction；AJ）之蛋白質之複合物的一部分。AJ為藉由調控細胞生長及細胞之間的黏著來產生及維護上皮細胞層所必需。β-連環蛋白亦錨定肌動蛋白細胞骨架且可負責發送接觸抑制信號，一旦上皮片完整，該信號便使細胞停止分裂。
已表明Wnt/β-連環蛋白路徑在癌症中起作用。異常β-連環蛋白信號傳導在腫瘤形成中起重要作用。特定言之，結腸直腸癌經評估具有大於80%於β-連環蛋白路徑中之突變，從而導致不受調控之致癌信號傳導。已表明多種癌症類型與異常β-連環蛋白信號傳導有關，該等癌症類型包括但不限於以下癌症：黑色素瘤、乳癌、肺癌、結腸癌、肝癌、胃癌、骨髓瘤、多發性骨髓瘤、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、T細胞非霍奇金氏淋巴瘤（T-cell non-Hodgkin lymphoma）、結腸直腸癌及急性骨髓白血病（acute myeloid leukemia；AML）。此外，已在大量其他病症中發現異常Wnt/β-連環蛋白信號傳導，該等其他病症包括骨質疏鬆症、骨關節炎、多囊性腎病、糖尿病、精神分裂症、血管疾病、心臟病、過度增生性病症、神經退化性疾病及包括但不限於特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis；IPF）之纖維變性疾病、杜普伊特倫氏攣縮（Dupuytren’s contracture）、非酒精性脂肪變性肝炎（Nonalcoholic steatohepatitis；NASH）及其他病症。骨髓增生性贅瘤（myeloproliferative neoplasm；MPN）為一組密切相關之血液科惡性疾病，其中產生身體之血球之骨髓細胞異常發展及運作。三種主要骨髓增生性贅瘤為真性紅血球增多症（Polycythemia Vera；PV）、原發性血小板過多症（Essential Thrombocythemia；ET）及原發性骨髓纖維化（Primary Myelofibrosis；PMF）。於JAK2中之基因突變存在於大部分PV患者以及50% ET及PMF患者中。β連環蛋白路徑在多數情況下在MPN中經活化且為此等細胞之存活所需。
泰加維分特及相關化合物描述於例如美國專利第8,129,519號中。泰加維分特具有以下結構式： 。
泰加維分特之分子式為C 28H 36N 4O 6S 2。
泰加維分特之分子質量為588.20763 amu。
此項技術中需要提供泰加維分特之穩定凍乾調配物，其中當經復原時，調配物允許經由包括但不限於非經腸及經由吸入之不同投予途徑進行投予，且穩定地適用於可用泰加維分特加以治療之各種疾病之臨床研究及治療。
研發泰加維分特之穩定凍乾調配物極具挑戰性及難度。研發且測試大量調配物；然而，其具有較差生物可用性及/或證明其在儲存時不穩定，及/或變為高度有毒。獲得保持良好餅狀物完整性、易於再懸浮且隨時間推移展現化學穩定性之凍乾調配物具挑戰性及難度。
本發明人出乎意料地且意外地發現，當在約60℃之高溫下使起始材料進行高能量碾磨（milling）時，可在利用泰加維分特之形式I或形式IV多晶型物作為起始材料產生穩定凍乾調配物時製得穩定凍乾調配物。形式I及形式IV多晶型物詳細描述於美國專利申請案第17/037,287號中，該案之內容特此以全文引用之方式併入。
在又另一具體實例中，本發明提供泰加維分特之奈米懸浮液，其中奈米懸浮液係藉由包含以下之方法來製備：使用形式I或形式IV作為起始材料及在約40℃與約60℃之間的溫度下、最佳地在約60℃下執行碾磨。
在一個具體實例中，若碾磨過程係在低於約60℃之溫度下進行，則奈米懸浮液進一步在60℃或高於60℃下進行退火過程。
在一個具體實例中，本發明提供穩定凍乾調配物，該調配物包含泰加維分特粒子或其醫藥學上可接受之鹽、酯、醯胺、立體異構體或幾何異構體；其中當使用雷射繞射進行量測時，粒子之有效D50小於或等於500 nm且D90小於或等於1.0微米（µm）。
在一個具體實例中，當使用雷射繞射進行量測時，粒子之有效D90為約100 nm。
在一些具體實例中，泰加維分特之有效平均粒度為約4900 nm、約4800 nm、約4700 nm、約4600 nm、約4500 nm、約4400 nm、約4300 mm、約4200 nm、約4100 nm、約4微米、約3900 nm、約3800 nm、約3700 nm、約3600 nm、約3500 nm、約3400 mm、約3300 nm、約3200 nm、約3100 nm、約3微米、約2900 mm、約2800 nm、約2700 nm、約2600 nm、約2500 nm、約2400 nm、約2300 nm、約2200 nm、約2100 nm、約2000 nm、約1900 nm、約1800 nm、約1700 nm、約1600 nm、約1500 nm、約1400 nm、約1300 nm、約1200 nm、約1100 nm、約1000 nm、約900 nm、約800 nm、約700 nm、約600 nm、約500 nm、約400 nm或約300 nm。
此外，在一些具體實例中，化合物之有效平均粒度小於900 nm，更佳小於500 nm，且甚至更佳小於300 nm。
所提供之凍乾調配物對於治療效用為穩定的。
在一個具體實例中，本發明之凍乾調配物為無水的。
在一個具體實例中，本發明之凍乾調配物經儲存於乾燥氛圍中。
本發明之調配物之儲存溫度可為約-20℃、約5℃或約25℃。
在一個具體實例中，本發明提供穩定凍乾調配物，該調配物包含泰加維分特粒子；其中當使用雷射繞射進行量測時，粒子之有效D50小於或等於500 nm且D90小於或等於1.0微米（µm），其中調配物為包含泰加維分特、泊洛沙姆（poloxamer）及一或多種選自由蔗糖、海藻糖（trehalose）及山梨糖醇組成之群之穩定劑的凍乾前調配物的凍乾產物。
在一個具體實例中，凍乾前調配物中之泰加維分特濃度為2%。
在另一具體實例中，凍乾前調配物中之泰加維分特濃度為5%。
在一個具體實例中，泊洛沙姆為泊洛沙姆188。
在一個具體實例中，凍乾前調配物中之泊洛沙姆濃度為0.6%。
在另一具體實例中，凍乾前調配物中之泊洛沙姆濃度為1.25%。
在一個具體實例中，凍乾前調配物中之蔗糖濃度為10%。
在另一具體實例中，凍乾前調配物中之海藻糖濃度為10%。
在一個具體實例中，凍乾前調配物中之山梨糖醇濃度為5%。
在一個具體實例中，調配物在凍乾之前經熱壓處理。
在一個具體實例中，凍乾過程包含將調配物冷凍至約-40℃、在-30℃下進行初次乾燥步驟及在約-10℃下進行二次乾燥步驟。
在一個具體實例中，凍乾前調配物係藉由包含在約60℃之溫度下進行球磨（ball milling）之方法來製備。
在一個具體實例中，凍乾前調配物係藉由包含在約60℃之溫度下進行高能量碾磨之方法來製備。
在一個具體實例中，凍乾前調配物中之泰加維分特為形式I多晶型物。
在一個具體實例中，本發明之凍乾調配物在5℃與25℃之間的溫度下穩定儲存三個月、六個月、十二個月或十八個月。
在一較佳具體實例中，本發明之凍乾調配物展現長期穩定性。
在一個具體實例中，本發明之凍乾調配物在經復原時可經調配：（a）成為選自由錠劑及膠囊組成之群之劑型；（b）成為選自由受控釋放型調配物、速融調配物、延遲釋放型調配物、延長釋放型調配物、脈衝釋放型調配物及混合立即釋放型與受控釋放型調配物組成之群之劑型；（c）成為適用於包括肌內、皮下、靜脈內及皮內注射之吸入或非經腸投予之劑型；（d）為（a）、（b）及（c）之任何組合。
本發明之醫藥調配物可進一步包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或其組合。
在另一具體實例中，本發明提供預防、治療或改善有需要之哺乳動物之癌症或腫瘤轉移的方法，該方法包含向該哺乳動物投予有效量之本發明之調配物。
投予方法不限於任何特定投予途徑，且包括但不限於靜脈內、非經腸、經口、吸入（包括氣溶膠化遞送）、經頰、鼻內、經直腸、病灶內腹膜內、皮內、經皮、皮下、動脈內、心內、心室內、顱內、氣管內、鞘內投予、肌內注射、玻璃體內注射及局部施用方法。
在另一具體實例中，預防、治療或改善有需要之哺乳動物之癌症或腫瘤轉移的方法可包括投予額外抗癌劑及/或癌症療法（例如癌症疫苗、抗癌授受細胞療法及放射療法）。
在一個具體實例中，額外抗癌劑選自由以下組成之群：抗有絲分裂劑、抗代謝物劑、HDAC抑制劑、蛋白酶體抑制劑、免疫治療劑、FLT-3 EGFR、MEK、PI3K及其他蛋白激酶抑制劑、LSD1抑制劑及WNT路徑抑制劑、烷基化劑及DNA修復路徑抑制劑、抗激素劑、抗癌抗體及其他細胞毒性化學治療劑。
在另一具體實例中，本發明提供治療及/或預防有需要之哺乳動物之纖維變性疾病的方法，該方法包含向該哺乳動物投予有效量之本發明之調配物。
在一較佳具體實例中，纖維變性疾病選自由以下組成之群：肺纖維化、杜普伊特倫氏攣縮、硬皮病、全身性硬化症、類硬皮病病症、無皮膚硬化型硬皮病（sine scleroderma）、肝硬化、間質性肺纖維化、瘢痕瘤、慢性腎病、慢性移植排斥及其他瘢痕形成/傷口癒合異常、手術後黏連及反應性纖維化。
在一個具體實例中，治療及/或預防有需要之哺乳動物之纖維變性疾病的方法可包括投予額外抗纖維變性劑。
定義
本說明書中所使用之術語一般具有其在此項技術中、在本發明之上下文內及在使用各術語之特定情形下之普通含義。在下文中或本說明書中其他地方論述用於描述本發明之某些術語，以向從業者提供關於本發明之實施方式之額外指導。提供某些術語之同義詞。敍述一或多個同義詞並不排除使用其他同義詞。包括本文所論述之任何術語之實例的在本說明書中任何地方之實例之使用僅為例示性的，且絕不限制本發明或任何例示術語之範圍及含義。本發明不限於在本說明書中給出之各種具體實例。
除非另外定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語均具有與本發明所屬技術領域中具有通常知識者通常所理解之含義相同的含義。在有衝突之情況下，以包括定義之本文獻為準。
術語「泰加維分特（tegavivint）」係指具有以下結構之化合物： 。
術語「BC2059」可與「泰加維分特」互換使用。
術語「長期儲存（long-term storage）」或「長期穩定性（long-term stability）」應理解為意謂醫藥組成物可經儲存三個月或更長時間、六個月或更長時間、十二個月或更長時間及十八個月或更長時間。長期儲存亦應理解為意謂醫藥組成物經儲存在2-8℃下或在室溫15-25℃下或在2-8℃與15-25℃之間的任何溫度下。
關於長期儲存之術語「穩定（stable/stabilized）」應理解為意謂醫藥組成物中所含之活性成分之活性相對於在儲存開始時該組成物之活性而言不損失超過20%、或更佳15%、或甚至更佳10%且最佳5%。此外，出於本發明之目的，凍乾調配物之長期物理穩定性包括維持良好餅狀物完整性、能夠在用各別稀釋劑復原時輕易再懸浮及在儲存時不存在可藉由光學顯微術測定之任何明顯晶體生長。
術語「哺乳動物（mammal）」包括但不限於人類。
術語「醫藥學上可接受之載劑（pharmaceutically acceptable carrier）」係指任何習知類型之無毒固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、囊封材料、調配物助劑或賦形劑。醫藥學上可接受之載劑在所用劑量及濃度下對接受者無毒且與調配物之其他成分相容。
術語「治療（treatment）」係指針對哺乳動物之疾病之治療物的任何投予或施用且包括抑制該疾病、遏制其發展、減輕該疾病（例如藉由引起消退或恢復或修復喪失性、缺失性或缺陷性功能）或刺激低效過程。該術語包括在哺乳動物中獲得所需藥理學及/或生理學效果及覆蓋病理性病況或病症之任何治療。該效果就完全或部分預防病症或其症狀而言可具預防性，且/或就部分或完全治癒病症及/或可歸因於該病症之副作用而言可具治療性。其包括（1）預防可能易患病症、但仍不具有症狀之個體之病症發生或復發；（2）抑制病症，諸如遏制其發展；（3）停止或終止病症或至少其相關症狀，以使得宿主不再罹患病症或其症狀，諸如引起病症或其症狀消退，例如藉由恢復或修復喪失性、缺失性或缺陷性功能來進行，或刺激低效過程；或（4）減輕、緩解或改善病症或其相關症狀，其中改善係在廣泛意義上使用以指代諸如發炎、疼痛及/或腫瘤大小之參數量值之至少降低。
術語「治療有效量（therapeutically effective amount）」係指在經投予至活個體時對活個體達成所需效果之量。舉例而言，用於投予至活個體之本發明組成物之有效量為預防及/或治療經由Wnt/β-連環蛋白路徑介導之疾病中之任一者的量。精確量將視治療目的而定且將由所屬技術領域中具有通常知識者使用已知技術可確定。如此項技術中已知，可能需要對全身遞送相對於局部遞送、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投予時間、藥物相互相用及病況嚴重程度進行調節，且該等調節可由所屬技術領域中具有通常知識者用常規實驗確定。
術語「組成物（composition）」或「調配物（formulation）」係指通常含有諸如醫藥學上可接受之載劑或賦形劑之此項技術中習知且適用於投予至個體中以用於治療、診斷或預防目的之載劑的混合物。舉例而言，用於經口投予之組成物可形成溶液、懸浮液、錠劑、丸劑、膠囊、持續釋放型調配物、經口沖洗液或散劑。術語「組成物（composition）」、「醫藥組成物（pharmaceutical composition）」及「調配物（formulation）」可互換使用。
術語「奈米微粒組成物（nanoparticulate composition）」係指其中所有或幾乎所有粒子小於1000 nm之組成物。
術語「凍乾調配物（lyophilized formulation）」係指由對水溶液進行冷凍乾燥產生之調配物。
術語「復原調配物（reconstituted formulation）」係指由向固體組成物中添加呈溶解該組成物之量的水（例如無菌水）或水性溶劑產生之調配物。在一個具體實例中，固體組成物為凍乾調配物。
術語「可注射調配物（injectable formulation）」係指適用於例如皮下、靜脈內、肌內或腹膜內投予之非經腸投予的調配物。
術語「對於治療效用穩定（stable for therapeutic utility）」係指經至少6個月且較佳至少18個月之時段仍適用於治療可用泰加維分特加以治療之病況的泰加維分特調配物。 本發明之調配物：
本發明人出乎意料地且意外地發現，當在至少40℃-60℃之高溫下且較佳在約60℃下使起始材料進行高能量碾磨時，可在利用泰加維分特之形式I或形式IV多晶型物作為起始材料產生穩定凍乾調配物時製得穩定凍乾調配物。形式I及形式IV多晶型物詳細描述於美國專利申請案第17/037,287號中，該案之內容特此以全文引用之方式併入。
在一個具體實例中，本發明提供泰加維分特之奈米懸浮液，其中奈米懸浮液係藉由包含以下之方法來製備：使用形式I或形式IV作為起始材料及在約40℃與約60℃之間的溫度下、最佳地在約60℃下執行碾磨。
在一個具體實例中，若碾磨過程係在低於約60℃之溫度下進行，則奈米懸浮液進一步在60℃或高於60℃下進行退火過程。
利用兩種多晶型形式，亦即形式I及形式IV作為起始材料以用於受控溫度高能量碾磨過程。碾磨使用200 mg/ml濃度之泰加維分特及一定濃度之5%泊洛沙姆188穩定劑。顯微鏡成像及DSC碾磨後分析發現，利用形式I作為起始材料之批料在碾磨過程之最終產物處僅含有形式I。相比之下，在利用形式IV作為起始材料之批料中看到形式IV轉化為形式I。假設在60℃或更高溫度下碾磨形式I防止形成用於非所需形式IV之晶種且產生經退火且不含高能量粒子且不含非晶形材料之高度結晶碾磨形式I材料。此發現經本發明證實。
自使用形式I或形式IV作為起始材料在60℃下進行碾磨獲得之最終產物為形式I之奈米懸浮液，此係因為在碾磨期間經120 min形式IV轉化為形式I。
因此，在一個具體實例中，本發明允許利用形式I或形式IV作為起始材料以用於在高溫（40-60℃、較佳地60℃）下進行碾磨，從而獲得最終所需形式（形式I）。然而，使用形式IV作為起始材料以在60℃下進行碾磨之優點為系統進行自形式IV至形式I之完全溶劑介導之再結晶。在對用於形式I之晶體進行碾磨時，其「自下而上」生長，因此獲得任何未經碾磨較大晶體之概率顯著降低，由此增強懸浮液之品質。
實際上，發現來自在60℃下碾磨形式IV之奈米懸浮液為具有窄單峰粒度分佈之均勻的良好分散之形式I。在5℃及周圍實驗室條件下進行穩定性分析時，粒度分佈無顯著變化。顯微鏡影像證實在3個月儲存結束時所有最終形式I調配物不存在任何晶體生長。
在一個具體實例中，在約40℃與約60℃之間的溫度下、最佳地在約60℃下執行碾磨。較佳地，若碾磨過程係在低於約60℃之溫度下進行，則奈米懸浮液進一步在60℃或高於60℃下進行退火過程。
隨後，採取來自利用形式I作為起始材料及泊洛沙姆188作為分散劑之在高溫（60℃）下經碾磨之批料的奈米懸浮液進行調配物最佳化。另外，對以原始測試規模製備之四個批料進行碾磨且使其複合，得到用於調配物最佳化研究之材料。
在一個具體實例中，過濾凍乾前調配物以移除任何大粒子。在一個具體實例中，過濾器為10微米。
在一個具體實例中，本發明提供穩定凍乾調配物，該調配物包含泰加維分特粒子或其醫藥學上可接受之鹽、酯、醯胺、立體異構體或幾何異構體；其中當使用雷射繞射進行量測時，粒子之有效D50小於或等於500 nm且D90小於或等於1.0微米（µm）。
在一個具體實例中，當使用雷射繞射進行量測時，粒子之有效D90為約100 nm。
在一些具體實例中，泰加維分特之有效平均粒度為約4900 nm、約4800 nm、約4700 nm、約4600 nm、約4500 nm、約4400 nm、約4300 mm、約4200 nm、約4100 nm、約4微米、約3900 nm、約3800 nm、約3700 nm、約3600 nm、約3500 nm、約3400 mm、約3300 nm、約3200 nm、約3100 nm、約3微米、約2900 mm、約2800 nm、約2700 nm、約2600 nm、約2500 nm、約2400 nm、約2300 nm、約2200 nm、約2100 nm、約2000 nm、約1900 nm、約1800 nm、約1700 nm、約1600 nm、約1500 nm、約1400 nm、約1300 nm、約1200 nm、約1100 nm、約1000 nm、約900 nm、約800 nm、約700 nm、約600 nm、約500 nm、約400 nm或約300 nm。
此外，在一些具體實例中，化合物之有效平均粒度小於900 nm，更佳小於500 nm，且甚至更佳小於300 nm。
所提供之凍乾調配物對於治療效用為穩定的。
在一個具體實例中，本發明之凍乾調配物為無水的。
在一個具體實例中，本發明之凍乾調配物經儲存於乾燥氛圍中。
本發明之調配物之儲存溫度可為約-20℃、約5℃或約25℃。
在一個具體實例中，本發明提供穩定凍乾調配物，該調配物包含泰加維分特粒子；其中當使用雷射繞射進行量測時，粒子之有效D50小於或等於500 nm且D90小於或等於1.0微米（µm），其中調配物為包含泰加維分特、泊洛沙姆及一或多種選自由蔗糖、海藻糖及山梨糖醇組成之群之穩定劑的凍乾前調配物的凍乾產物。
在一個具體實例中，凍乾前調配物中之泰加維分特濃度為2%。
在另一具體實例中，凍乾前調配物中之泰加維分特濃度為5%。
在一個具體實例中，泊洛沙姆為泊洛沙姆188。
在一個具體實例中，凍乾前調配物中之泊洛沙姆濃度為0.6%。
在另一具體實例中，凍乾前調配物中之泊洛沙姆濃度為1.25%。
在一個具體實例中，凍乾前調配物中之蔗糖濃度為10%。
在另一具體實例中，凍乾前調配物中之海藻糖濃度為10%。
在一個具體實例中，凍乾前調配物中之山梨糖醇濃度為5%。
在一個具體實例中，調配物在凍乾之前經熱壓處理。
在一個具體實例中，凍乾過程包含將調配物冷凍至約-40℃、在-30℃下進行初次乾燥步驟及在約-10℃下進行二次乾燥步驟。
在一個具體實例中，凍乾前調配物係藉由包含在約60℃之溫度下進行球磨之方法來製備。
在一個具體實例中，凍乾前調配物中之泰加維分特為形式I多晶型物。
在一個具體實例中，本發明之凍乾調配物在5℃與25℃之間的溫度下穩定儲存三個月、六個月、十二個月或十八個月。
在一較佳具體實例中，本發明之凍乾調配物展現長期穩定性。
在一個具體實例中，本發明之凍乾調配物在經復原時可經調配：（a）成為選自由錠劑及膠囊組成之群之劑型；（b）成為選自由受控釋放型調配物、速融調配物、延遲釋放型調配物、延長釋放型調配物、脈衝釋放型調配物及混合立即釋放型與受控釋放型調配物組成之群之劑型；（c）成為適用於包括肌內、皮下、靜脈內及皮內注射之吸入或非經腸投予之劑型；（d）為（a）、（b）及（c）之任何組合。
本發明之醫藥調配物可進一步包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或其組合。
在另一具體實例中，本發明提供預防、治療或改善有需要之哺乳動物之癌症或腫瘤轉移的方法，該方法包含向該哺乳動物投予有效量之本發明之調配物。
投予方法不限於任何特定投予途徑，且包括但不限於靜脈內、非經腸、經口、吸入（包括氣溶膠化遞送）、經頰、鼻內、經直腸、病灶內腹膜內、皮內、經皮、皮下、動脈內、心內、心室內、顱內、氣管內、鞘內投予、肌內注射、玻璃體內注射及局部施用方法。
在另一具體實例中，預防、治療或改善有需要之哺乳動物之癌症或腫瘤轉移的方法可包括投予額外抗癌劑及/或癌症療法（例如癌症疫苗、抗癌授受細胞療法及放射療法）。
在一個具體實例中，額外抗癌劑選自由以下組成之群：抗有絲分裂劑、抗代謝物劑、HDAC抑制劑、蛋白酶體抑制劑、免疫治療劑、FLT-3 EGFR、MEK、PI3K及其他蛋白激酶抑制劑、LSD1抑制劑及WNT路徑抑制劑、烷基化劑及DNA修復路徑抑制劑、抗激素劑、抗癌抗體及其他細胞毒性化學治療劑。
在另一具體實例中，本發明提供治療及/或預防有需要之哺乳動物之纖維變性疾病的方法，該方法包含向該哺乳動物投予有效量之本發明之調配物。
在一較佳具體實例中，纖維變性疾病選自由以下組成之群：肺纖維化、杜普伊特倫氏攣縮、硬皮病、全身性硬化症、類硬皮病病症、無皮膚硬化型硬皮病、肝硬化、間質性肺纖維化、瘢痕瘤、慢性腎病、慢性移植排斥及其他瘢痕形成/傷口癒合異常、手術後黏連及反應性纖維化。
在一個具體實例中，治療及/或預防有需要之哺乳動物之纖維變性疾病的方法可包括投予額外抗纖維變性劑。
本發明涵蓋包括泰加維分特及其醫藥學上可接受之鹽、酯、醯胺、立體異構體或幾何異構體之調配物。
在一個具體實例中，本發明之組成物在經復原時可經調配：（a）成為選自由錠劑及膠囊組成之群之劑型；（b）成為選自由受控釋放型調配物、速融調配物、延遲釋放型調配物、延長釋放型調配物、脈衝釋放型調配物及混合立即釋放型與受控釋放型調配物組成之群之劑型；（c）成為適用於包括肌內、皮下、靜脈內及皮內注射之吸入或非經腸投予之劑型；（d）為（a）、（b）及（c）之任何組合。
本發明之組成物可進一步包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或其組合。
本發明之調配物中所使用之醫藥學上可接受之賦形劑可以超過一種方式起作用。
醫藥學上可接受之賦形劑可為例如分散介質、分散乳化劑、分散增強劑或其組合。
推進劑之實例包括但不限於HFA-134a（1,1,1,2-四氟乙烷）、HFA-227（1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷）、其組合等。
分散介質可為例如乙醇、丙二醇、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、甘油、其組合等。
分散乳化劑（增強劑）可為例如H 2O、油酸、月桂基硫酸鈉、聚乙二醇1000、海藻酸銨、海藻酸鉀、硬脂酸鈣、單油酸甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、乳化蠟、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、去水山梨醇單月桂酸酯、去水山梨醇單油酸酯、去水山梨醇單棕櫚酸酯、去水山梨醇單硬脂酸酯、去水山梨醇倍半油酸酯、去水山梨醇三油酸酯、泊洛沙姆、其組合等。
分散增強劑之實例包括但不限於聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、乙二醇硬脂酸酯、去水山梨醇單月桂酸酯、去水山梨醇單油酸酯、去水山梨醇單棕櫚酸酯、去水山梨醇單硬脂酸酯、去水山梨醇倍半油酸酯、去水山梨醇三油酸酯、單硬脂酸甘油酯、卵磷脂、葡甲胺、泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚乙二醇35蓖麻油、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧甘油酯、吡咯啶酮、去水山梨醇酯、硬脂酸、維生素E聚乙二醇丁二酸酯、聚乙二醇1000、普維酮（povidone）、其組合等。
本發明之組成物可適用於所有投予途徑，該等投予途徑包括但不限於靜脈內、非經腸、經口、吸入（包括氣溶膠化遞送）、經頰、鼻內、經直腸、病灶內腹膜內、皮內、經皮、皮下、動脈內、心內、心室內、顱內、氣管內、鞘內投予、肌內注射、玻璃體內注射及局部施用方法。
本發明之醫藥組成物亦可包含一或多種黏合劑、填充劑、潤滑劑、懸浮劑、甜味劑、調味劑、防腐劑、緩衝劑、濕潤劑、崩解劑、起泡劑及其他賦形劑。該等賦形劑係所屬技術領域中已知的。
填充劑之實例為單水合乳糖、無水乳糖及各種澱粉；黏合劑之實例為各種纖維素及交聯聚乙烯吡咯啶酮、諸如Avicel® PH101及Avicel® PH102之微晶纖維素、微晶纖維素及矽化微晶纖維素（ProSolv SMCC TM）。
適合的潤滑劑包括作用於待壓縮之粉末之流動性的試劑，為諸如Aerosil® 200之膠態二氧化矽、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣及矽膠。
甜味劑之實例為諸如蔗糖、木糖醇、糖精鈉、賽克拉美（cyclamate）、阿斯巴甜（aspartame）及乙醯磺胺酸鹽之任何天然或人工甜味劑。調味劑之實例為Magnasweet® （MAFCO商標）、泡泡糖調味劑及水果調味劑以及其類似調味劑。
防腐劑之實例為山梨酸鉀、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸及其鹽、諸如對羥基苯甲酸丁酯之對羥基苯甲酸之其他酯、諸如乙醇或苯甲醇之醇、諸如苯酚之酚類化合物或諸如氯化苄烷銨之四元化合物。
適合的稀釋劑包括諸如微晶纖維素、乳糖、磷酸氫鈣、醣及/或前述任一者之混合物的醫藥學上可接受之惰性填充劑。稀釋劑之實例包括微晶纖維素，諸如Avicel® PH101及Avicel® PH102；乳糖，諸如單水合乳糖、無水乳糖及Pharmatose® DCL21；磷酸氫鈣，諸如Emcompress®；甘露糖醇；澱粉；山梨糖醇；蔗糖；及葡萄糖。
適合的崩解劑包括輕度交聯聚乙烯吡咯啶酮、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、玉蜀黍澱粉及經改質澱粉、交聯羧甲纖維素鈉、交聯普維酮、乙醇酸澱粉鈉及其混合物。
起泡劑之實例為諸如有機酸及碳酸鹽或碳酸氫鹽之起泡組合。適合的有機酸包括例如檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、反丁烯二酸、己二酸、丁二酸及海藻酸以及酸酐及酸鹽。適合的碳酸鹽及碳酸氫鹽包括例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鎂、甘胺酸碳酸鈉、L-離胺酸碳酸鹽及精胺酸碳酸鹽。可替代地，僅可存在起泡組合之碳酸氫鈉組分。
泰加維分特具有以下結構： ， 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、醯胺、立體異構體或幾何異構體。
在另一具體實例中，本發明提供預防、治療或改善有需要之哺乳動物之癌症或腫瘤轉移的方法，該方法包含向該哺乳動物投予有效量之本發明之組成物。
在另一具體實例中，預防、治療或改善有需要之哺乳動物之癌症或腫瘤轉移的方法的方法可包括投予額外抗癌劑及/或癌症療法（例如癌症疫苗、抗癌授受細胞療法及放射療法）。
在一個具體實例中，額外抗癌劑選自由以下組成之群：抗有絲分裂劑、抗代謝物劑、HDAC抑制劑、蛋白酶體抑制劑、免疫治療劑、FLT-3 EGFR、MEK、PI3K及其他蛋白激酶抑制劑、LSD1抑制劑及WNT路徑抑制劑、烷基化劑及DNA修復路徑抑制劑、抗激素劑、抗癌抗體及其他細胞毒性化學治療劑。
在另一具體實例中，本發明提供治療及/或預防有需要之哺乳動物之纖維變性疾病的方法，該方法包含向該哺乳動物投予有效量之本發明之奈米微粒組成物。
在一較佳具體實例中，纖維變性疾病選自由以下組成之群：肺纖維化、杜普伊特倫氏攣縮、硬皮病、全身性硬化症、類硬皮病病症、無皮膚硬化型硬皮病、肝硬化、間質性肺纖維化、瘢痕瘤、慢性腎病、慢性移植排斥及其他瘢痕形成/傷口癒合異常、手術後黏連、反應性纖維化。
本發明更尤其描述於以下實施例中，該等實施例僅預期為說明性的，此係因為其中之許多修改及改變對於所屬技術領域中具有通常知識者而言將為顯而易見的。在以下實施例中，應理解，各種成分之重量百分比表示為w/v百分比。 本發明之實施例
獲得泰加維分特之穩定凍乾調配物極具挑戰性及難度。 實施例 1 溫度受控之高能量碾磨
此實驗之目標為轉譯來自所選形式之熱分析及結晶學分析之發現以執行溫度受控之碾磨，接著進行包括凍乾之調配物最佳化。另一目標為藉由評估18個月儲存期期間潛在的晶體生長或非晶形材料形成來證實奈米懸浮液之短期穩定性。使用高能量碾磨以5 mL規模執行溫度受控之碾磨。
利用兩種多晶型形式，亦即形式I及形式IV作為起始材料以用於受控溫度高能量碾磨過程。
關注且因此採取經碾磨之四份測試懸浮液中之兩份測試懸浮液。使用表2中所概述之碾磨參數處理表1中所概述之在200 mg/mL API下之兩份主導測試懸浮液。對於各製劑，將API及分散劑溶液添加至碾磨腔室中且混合以分散。將碾磨介質（0.5 mm聚合球體）添加至懸浮液中且使其沈降，之後將該腔室連接至碾磨機且處理材料。 表 1 ：測試批料比較
測試批料 / 製劑 1 4
批號 191122_For_021 200106_For_012
API 形式 形式I 形式IV
分散劑 5%泊洛沙姆188 5%泊洛沙姆188
溫度 60℃ 60℃
表 2 ：高能量碾磨參數
批量  ~5 mL（90%空隙碾磨機體積）
方法類型 分批（非再循環）
碾磨介質 0.5 mm（標稱）聚合球體
介質負荷 85%腔室體積
攪動器 固體，28.8 mm直徑
攪動器速度 2000 rpm（~3 m/s葉尖速度）
萃取程序 離心萃取及稀釋劑沖洗
在攪動之前使該腔室平衡至指定溫度。一旦達成碾磨時間，便使在高溫下經碾磨之批料有效冷卻至25℃，之後取樣。使用離心萃取來將已完成懸浮液與碾磨介質分離。對於穩定性測定，將懸浮液之0.5 mL等分試樣按體積添加至2 mL玻璃漿液小瓶中且用丁基塞子/鋁卷邊密封件來密封。
對測試懸浮液執行粒度分佈（PSD）量測及光學顯微術。使用表3中所列之參數進行PSD量測。典型地，在明視野（bright field）照明之情況下在400×放大率下進行顯微評估，但偶爾採用其他觀測以突顯懸浮液之某些特點。以類似方式分析未經碾磨API以提供比較基線。 表 3 ：粒度分佈量測參數
技術 雷射繞射
儀器 Horiba LA-960
折射率 1.60
i 值 0.0
收斂（演算法迭代） 15（預設值）
分散劑 去離子水
分佈基礎 體積
將製劑1（PSI批料191122_For_021）碾磨2小時且產生中值大小為0.11 μm且D90為0.15 μm之窄單峰PSD。再碾磨一小時未產生可辯別的大小變化，如圖1中之PSD重疊圖中所示。圖2中之光學顯微圖顯示均勻的良好分散之奈米懸浮液。
經碾磨材料之明視野及相差（400×）之顯微鏡影像亦證實在高溫下進行高能量碾磨過程之後的均勻大小且良好分散之奈米懸浮液分佈。顯微鏡影像證實不存在任何未經碾磨材料。
將製劑4（PSI批料200106_For_012）碾磨2小時且產生圖3中所示之中值大小為0.11 μm且D90為0.15 μm之窄單峰PSD。圖4中之光學顯微圖顯示均勻的良好分散之奈米懸浮液。
同樣地，經碾磨材料之明視野及相差（400×）之顯微鏡影像亦證實在高溫下進行高能量碾磨過程之後的均勻大小且良好分散之奈米懸浮液分佈。顯微鏡影像證實不存在任何未經碾磨材料。 實施例 2 泰加維分特奈米粒子之熱分析
顯微鏡成像及DSC碾磨後發現，利用形式I作為起始材料之批料在碾磨過程之最終產物處僅含有形式I。
為了確定晶體形式是否已受高溫碾磨影響，藉由連續反覆進行離心、傾析及用去離子水再懸浮將衍生自兩種晶體形式之泰加維分特奈米粒子與製劑1及製劑4分離（參見實施例1）。在周圍條件下使經分離之固體經二氧化矽乾燥劑乾燥。對經乾燥之奈米粒子執行DSC，以10℃/分鐘自25℃加熱至300℃。以類似方式分析未經碾磨API以進行比較。資料在圖5中經重疊。
未經碾磨API形式I及形式IV（在圖5中分別為綠色曲線及紅色曲線）與先前熱資料充分相關。經碾磨形式I之資料（藍色曲線）與未經碾磨形式I之資料相關。自經碾磨形式IV收集之奈米粒子（黑色曲線）在167℃下不展現預期熱事件，此表明在高溫碾磨期間轉化為形式I。經分離之粒子亦顯示與泊洛沙姆188之熔點相關之在52℃下之額外吸熱（紫色曲線），此表明殘餘賦形劑與經分離之粒子相關。 實施例 3 持續長達 3 個月之 懸浮液製劑 1 及 4 之 穩定性 程序：
將自在高下高能量碾磨製劑1及製劑4獲得之奈米懸浮液（形式I）之若干等分試樣置放於5℃及周圍實驗室條件（~25℃）下以評估長達3個月之穩定性。在特定時間點抽樣以用於粒度分佈及顯微圖評估來確定粒度分佈是否無顯著變化及根據顯微圖證實在儲存期間不存在任何晶體生長。下文列舉用於此評估之設備。 用於 PSD 及顯微圖評估之設備 ：
粒度分析器：Horiba LA-960
顯微鏡：Leica DMRB及Olympus BX51
圖6展現在一個月時製劑1之粒度分佈。圖7顯示在一個月時製劑1之顯微鏡影像。
在T=0時（圖1之粒度分佈），D10、中值及D90結果分別為0.07663 µm、0.11239 µm及0.16239 µm。在單獨地穩定置放於5℃及25℃下之奈米懸浮液製劑1之20天穩定性研究之後，如以下結果所指示，粒度分佈未顯示顯著變化。5℃條件之D10、中值及D90結果為0.07063 µm、0.10020 µm及0.14353 µm。25℃條件之D10、中值及D90結果為0.06945 µm、0.09773 µm及0.14058 µm。5℃及25℃之分佈顯示重疊，此指示當儲存於5℃相對於25℃下時無顯著變化。
在T=0時（圖2）及在20天結束時（圖7）之顯微鏡影像（明視野及相差（400×））比較顯示分佈無顯著變化。懸浮液繼續展現均勻大小且良好分散。顯微鏡影像證實在儲存期間不存在任何晶體生長。
在T=0時（圖1之粒度分佈），D10、中值及D90結果分別為0.07663 µm、0.11239 µm及0.16239 µm。在單獨地穩定置放於5℃及25℃下之製劑1奈米懸浮液之3個月穩定性研究之後，如以下結果所指示，粒度分佈未顯示顯著變化。5℃條件之D10、中值及D90結果為0.07351 µm、0.10600 µm及0.15095 µm。25℃條件之D10、中值及D90結果為0.07251 µm、0.10443 µm及0.14918 µm。5℃及25℃之分佈顯示重疊，此指示當儲存於5℃相對於25℃下時無顯著變化。參見圖8。
圖9顯示製劑1之3個月顯微圖（1000×、5℃及25℃）。
在T=0時（圖2）及在3個月結束時之顯微鏡影像（明視野及相差（400×））比較顯示分佈無顯著變化。懸浮液繼續展現均勻大小且良好分散。顯微鏡影像證實在儲存期間不存在任何晶體生長。
在T=0時（圖3之粒度分佈），D10、中值及D90結果分別為0.07298 µm、0.10578 µm及0.15163 µm。在單獨地穩定置放於5℃及25℃下之製劑4奈米懸浮液之4天穩定性研究之後，如以下結果所指示，粒度分佈未顯示顯著變化。5℃條件之D10、中值及D90結果為0.07193 µm、0.10321 µm及0.14729 µm。25℃條件之D10、中值及D90結果為0.07288 µm、0.10516 µm及0.14967 µm。5℃及25℃之分佈顯示重疊，此指示當儲存於5℃相對於25℃下時無顯著變化。參見圖10。
在T=0時（圖4）及在4天結束時之顯微鏡影像（明視野及相差（400×））比較顯示分佈無顯著變化。懸浮液繼續展現均勻大小且良好分散。顯微鏡影像證實在儲存期間不存在任何晶體生長。參見圖11。
圖12顯示在T=0時（圖3之粒度分佈），D10、中值及D90結果分別為0.07298 µm、0.10578 µm及0.15163 µm。在單獨地穩定置放於5℃及25℃下之製劑4奈米懸浮液之6週穩定性研究之後，如以下結果所指示，粒度分佈未顯示顯著變化。5℃條件之D10、中值及D90結果為0.07521 µm、0.10974 µm及0.15883 µm。25℃條件之D10、中值及D90結果為0.07595 µm、0.11113 µm及0.16140 µm。5℃及25℃之分佈顯示重疊，此指示當儲存於5℃相對於25℃下時無顯著變化。
在T=0時（圖4）及在6週結束時（圖13）之顯微鏡影像（明視野及相差（400×））比較顯示分佈無顯著變化。懸浮液繼續展現均勻大小且良好分散。顯微鏡影像證實不存在任何晶體生長。
圖14顯示在經由10微米聚丙烯拋光過濾器過濾之前及之後複合材料之PSD及顯微圖。利用過濾器來移除任何較大粒子。過濾對如圖15中所見之粒度分佈不具有影響。
為了減少微粒-任何大粒子（若在碾磨後存在），利用孔隙度足夠小以保留較大粒子、但不會太小以致影響泰加維分特分析之「拋光」過濾器。碾磨且複合以原始測試規模製備之四份批料。經由10微米聚丙烯（10微米Pall HDCII）過濾奈米懸浮液複合物。最初，使用5微米Pall Supor，然而，觀測到過濾器堵塞。隨後，使用Pall HDCII且其對奈米懸浮液之粒度分佈不顯示可辯別的影響（如圖14及15中所示）。 實施例 4 製造凍乾調配物
製造過程之重點在於獲得保持良好餅狀物完整性、易於再懸浮且隨時間推移展現化學穩定性之（多種）凍乾調配物。然而，亦探究來自經最佳化碾磨過程之此經碾磨材料之冷凍-解凍及懸浮液調配物作為替代選項。另外，使一些調配物進行熱壓處理，之後進行凍乾、冷凍-解凍，或甚至對奈米粒子懸浮液調配物如此（在穩定置放之前）以確定滅菌步驟對調配物之影響。使用經卷邊密封之漿液瓶大批處理經熱壓處理之製劑，在填充之前使用緩慢釋放型液體循環將該瓶加熱至121℃達20分鐘且使其平衡至周圍溫度。將0.5 mL樣本填充至2 mL漿液瓶中以用於測試。
無論起始晶體形式如何，咸信所得形式I之奈米懸浮液之熱壓處理將引起懸浮粒子之一些額外退火及品質改善。本發明人咸信熱壓處理可引起總體粒度少量增加，總體粒度仍將在IV給藥可接受之範圍內。表4提供在存在及不存在熱壓器處理之情況下不同調配物製劑之概述：對於調配工作，利用形式I（自作為用於在高溫下進行碾磨之起始材料的形式I獲得）。 表 4
組分 PSI ID 200529_For_006-A PSI ID：200529_For_006-B PSI ID：200529_For_006-C PSI ID：200529_For_006-D PSI ID：200529_For_006-F PSI ID：200529_For_006-E PSI ID：200529_For_006-G
[API] 最終 25 mg/mL 25 mg/ml 50 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL
200 mg/mL懸浮液 1.5 mL 1.5 mL 5 mL 6 mL 6 mL 6 mL 6 mL
蔗糖 1.2 g - - - - - -
海藻糖 - 1.2 g - - - - -
山梨糖醇 - - 1.0 g 2.4 g 2.4 g 2.4 g 2.4 g
WFI qs. 12 mL qs. 12 mL qs. 20 mL qs. 48 mL qs. 48 mL qs. 48 mL qs. 48 mL
填充 1 mL於 5 mL小瓶中 1 mL於 5 mL小瓶中 1 mL於 5 mL小瓶中 1 mL於 5 mL小瓶中 1 mL於 5 mL小瓶中 1 mL於 5 mL小瓶中 1 mL於 5 mL小瓶中
小瓶數目 12 12 20 48 48 48 48
過程 懸浮液未經熱壓處理。懸浮液僅進行凍乾 懸浮液未經熱壓處理。懸浮液僅進行凍乾。 懸浮液經熱壓處理。按原樣評估懸浮液穩定性。 在冷凍-解凍之前懸浮液未經熱壓處理 在冷凍-解凍之前懸浮液經熱壓處理 未經熱壓處理，懸浮液僅進行凍乾 在凍乾之前熱壓處理懸浮液
所有含有山梨糖醇之調配物均具有相同調配物組成，在最終濃度中API濃度加倍之PSI ID：200529_For_006-C除外。使最終API濃度為25 mg/mL之山梨糖醇調配物進行凍乾（在存在或不存在熱壓器之情況下）以及冷凍-解凍（在存在或不存在熱壓器之情況下）。因此，使評估三種不同賦形劑之所有調配物進行凍乾。
鑒於在高溫下之經最佳化碾磨過程，使PSI ID：200529_For_006-C調配物進行熱壓器處理且將其穩定置放於5℃及25℃下以按原樣評估懸浮液穩定性。 製備調配物 ：
用各種潛在的含低溫保護劑之稀釋劑稀釋20%（200 mg/mL）泰加維分特泊洛沙姆水性懸浮液以使得最終濃度為2%（20 mg/mL）泰加維分特、0.6%泊洛沙姆及以下： ●   蔗糖（10%） ●   海藻糖（10%） ●   山梨糖醇（5%）。 對於調配物 200529_For_006 -C
用潛在的含低溫保護劑之稀釋劑（山梨糖醇）稀釋20%（200 mg/mL）泰加維分特泊洛沙姆水性懸浮液以使得最終濃度為5%（50 mg/mL）泰加維分特、1.25%泊洛沙姆及以下： ●   山梨糖醇（5%）。
關於實施例中所使用之材料及設備之額外資訊： 賦形劑泊洛沙姆188：Spectrum及BASF 蔗糖：Spectrum 海藻糖：EMD Millipore 山梨糖醇：VWR 供應品碾磨介質：SSDP聚苯乙烯研磨介質，0.4-0.6 mm 設備豎直碾磨機：定製設計分批碾磨機 粒度分析器：Horiba LA-960 顯微鏡：Leica DMRB及Olympus BX51 示差掃描熱析儀：Mettler-Toledo DSC-1 凍乾參數 ：根據下文所概述之配方對凍乾製劑進行乾燥。 凍乾概述：經修改之循環： -冷凍至-40℃（最終保持120 min）； -無退火； -在-30℃/100毫托下進行初次乾燥（1440 min）； -在-10℃/200毫托下進行二次乾燥（720 min）； -斜變至在25℃/200毫托下儲存。
凍乾循環參數：
階段 存放溫度 斜變時間 保持時間 壓力
冷凍 20℃ 0 min 5 min N/A
5℃ 30 min 0 min N/A
5℃ 0 min 30 min N/A
-5℃ 240 min 0 min N/A
-5℃ 0 min 5 min N/A
-40℃ 60 min 0 min N/A
-40℃ 0 min 120 min N/A
初次乾燥 -40℃ 0 min 5 min 100毫托
-30℃ 20 min 0 min 100毫托
-30℃ 0 min 720 min 100毫托
-30℃ 0 min 720 min 100毫托
二次乾燥 -10℃ 90 min 0 min 200毫托
-10℃ 0 min 720 min 200毫托
儲存 25℃ 30 min 0 min 200毫托
25℃ 0 min 5 min 200毫托
使所有調配物進行凍乾、冷凍解凍且使懸浮液（熱壓器處理後之經碾磨製劑）進行初始測試（T0）。
初步觀測結果（來自T0測試）經指示。
作為示於圖16中之實施例之凍乾小瓶顯示具有可忽略收縮之均勻的良好發展之餅狀結構。
圖16如下描繪凍乾小瓶： F4等同於200529_For_006-A F5等同於200529_For_006-B F7（未經熱壓處理）等同於200529_For_006-E F7（經熱壓處理）等同於200529_For_006-G。
使用去離子水作為稀釋劑以用於復原凍乾調配物。
圖15至圖24中所繪示之復原時之所有初始PSD資料及顯微圖相對於處理前資料均不顯示可觀變化。
所有凍乾調配物易於再懸浮且滿足PSD及OM準則。分析/相對物質測試顯示對凍乾後化學穩定性無影響。 分析/RS彙總（T0）
樣本 凍乾 經熱壓處理 LC % 及量 總雜質
2002283-1-25 mg/g泰加維分特及蔗糖 否 是 104.5%，26.1 mg 0.62%
2002283-2-25 mg/g泰加維分特及海藻糖 否 是 105.2%，26.3 mg 0.67%
2002283-3-50 mg/g泰加維分特及山梨糖醇 是 否 96.7%，48.3 mg 0.61%
2002283-4-25 mg/g泰加維分特及山梨糖醇 否 否 95.0%，23.8 mg 0.54%
2002283-5-25 mg/g泰加維分特及山梨糖醇 否 是 106.1%，26.5 mg 0.59%
2002283-6-25 mg/g泰加維分特及山梨糖醇 是 否 94.9%，23.7 mg 0.55%
2002283-7-25 mg/g泰加維分特及山梨糖醇 是 是 105.1%，26.3 mg 0.61%
結果為n=3平均值
未經熱壓處理之小瓶之冷凍解凍循環在1次循環之後在顯微鏡下不顯示凝塊（在-20℃下冷凍且在1-2天之後在室溫下解凍）。
圖25為2天冷凍/解凍樣本之PSD資料重疊圖。
圖26為未經熱壓處理之200529_For_006-D（400×、明視野及偏振）之冷凍/解凍顯微圖。
將凍乾調配物穩定置放於兩種不同條件（5℃及25℃）下且在3M、6M、12M（視情況選用）及18M（視情況選用）時執行穩定性分析。對於冷凍解凍研究，將樣本在-20℃下保持冷凍六個月，接著進行解凍及分析。對於懸浮液調配物，在T6M、T12M及T18個月（視情況選用）時執行穩定性分析。
來自凍乾調配物之T3M測試之最新分析的觀測結果如下： 所有四種凍乾調配物（來自5℃及25℃）在T3M結束時均顯示良好餅狀物完整性；下圖顯示在再水合前及再水合後T3M時之凍乾小瓶。
圖27顯示再水合之前的凍乾小瓶。
圖28顯示再水合之後的凍乾小瓶。 ➢所有凍乾調配物均易於經復原；及 ➢調配物中之各者在5℃與25℃之間的粒度分佈概況重疊（經熱壓處理之F7除外，其展現可能由熱壓處理引起之輕微PSD偏移）。凍乾調配物中之各者之經復原樣本之PSD及光學顯微術影像呈現於圖29中。
圖30顯示10%蔗糖批料（在5℃、400×下T3M）之顯微鏡影像。左圖為明視野。右圖為偏振。
圖31顯示10%蔗糖批料（在25℃、400×下T3M）之顯微鏡影像。左圖為明視野。右圖為偏振。
圖32顯示10%海藻糖批料（在5℃及25℃下T3M）之PSD資料重疊圖。
圖33顯示10%海藻糖批料（在5℃、400×下T3M）之顯微鏡影像。左圖為明視野。右圖為偏振。
圖34顯示10%海藻糖批料（在25℃、400×下T3M）之顯微鏡影像。左圖為明視野。右圖為偏振。
圖35顯示5%山梨糖醇批料（在5℃及25℃下T3M）之PSD資料重疊圖。
圖36顯示5%山梨糖醇批料（在5℃、400×下T3M）之顯微鏡影像。左圖為明視野。右圖為偏振。
圖37顯示5%山梨糖醇批料（在25℃、400×下T3M）之顯微鏡影像。左圖為明視野。右圖為偏振。
圖38顯示5%山梨糖醇經熱壓處理之批料（在5℃及25℃下T3M）之PSD資料重疊圖。
圖39顯示5%山梨糖醇經熱壓處理之批料（在5℃、400×下T3M）之顯微鏡影像。左圖為明視野。右圖為偏振。
圖40顯示5%山梨糖醇經熱壓處理之批料（在25℃、400×下T3M）之顯微鏡影像。左圖為明視野。右圖為偏振。
無
[圖1]為本發明調配物中之一者之粒度分佈（Particle Size Distribution；PSD）重疊圖。
[圖2]為圖1中所示之同一本發明調配物之光學顯微術影像。
[圖3]為另一本發明調配物之PSD重疊圖。
[圖4]為圖3中所示之同一本發明調配物之光學顯微術影像。
[圖5]為泰加維分特熱量測定資料重疊圖影像。
[圖6]為本發明調配物中之一者在1個月時之PSD重疊圖。
[圖7]為圖6中所示之同一本發明調配物之光學顯微術影像。
[圖8]為本發明調配物中之一者在3個月時之PSD重疊圖。
[圖9]為圖8中所示之同一本發明調配物之光學顯微術影像。
[圖10]為另一本發明調配物在4天時之PSD重疊圖。
[圖11]為圖10中所示之同一本發明調配物之光學顯微術影像。
[圖12]為本發明調配物中之一者在6週時之PSD。
[圖13]為圖12中所示之同一本發明調配物之光學顯微術影像。
[圖14]為另一本發明調配物在過濾之前及之後的PSD重疊圖。
[圖15]為圖14中所示之同一本發明調配物之光學顯微術影像。
[圖16]為具有本發明調配物之凍乾小瓶之圖像。
[圖17]為另一本發明調配物之PSD重疊圖。
[圖18]為本發明調配物中之一者之光學顯微術影像。
[圖19]為本發明調配物中之一者之光學顯微術影像。
[圖20]為本發明調配物中之一者之光學顯微術影像。
[圖21]為本發明調配物中之一者之光學顯微術影像。
[圖22]為本發明調配物中之一者之光學顯微術影像。
[圖23]為本發明調配物中之一者之光學顯微術影像。
[圖24]為本發明調配物中之一者之光學顯微術影像。
[圖25]為另一本發明調配物之PSD重疊圖。
[圖26]為本發明調配物中之一者之光學顯微術影像。
[圖27]為具有再水合之前的本發明調配物之凍乾小瓶之圖像。
[圖28]為具有再水合之後的本發明調配物之凍乾小瓶之圖像。
[圖29]為另一本發明調配物之PSD重疊圖。
[圖30]為本發明調配物中之一者之光學顯微術影像。
[圖31]為本發明調配物中之一者之光學顯微術影像。
[圖32]為另一本發明調配物之PSD重疊圖。
[圖33]為本發明調配物中之一者之光學顯微術影像。
[圖34]為本發明調配物中之一者之光學顯微術影像。
[圖35]為另一本發明調配物之PSD重疊圖。
[圖36]為本發明調配物中之一者之光學顯微術影像。
[圖37]為本發明調配物中之一者之光學顯微術影像。
[圖38]為另一本發明調配物之PSD重疊圖。
[圖39]為本發明調配物中之一者之光學顯微術影像。
[圖40]為本發明調配物中之一者之光學顯微術影像。

Claims (30)

  1. 一種穩定凍乾調配物，其包含泰加維分特（tegavivint）粒子或其醫藥學上可接受之鹽、酯、醯胺、立體異構體或幾何異構體；其中當使用雷射繞射進行量測時，該等粒子之有效D50小於或等於500 nm且D90小於或等於1.0微米（µm）。
  2. 如請求項1之凍乾調配物，其中該調配物對於治療效用為穩定的。
  3. 如請求項1之凍乾調配物，其中該調配物為無水的。
  4. 如請求項1之凍乾調配物，其中該調配物經儲存於乾燥氛圍中。
  5. 如請求項1之凍乾調配物，其中該調配物經儲存於約-20℃之溫度下。
  6. 如請求項1之凍乾調配物，其中該調配物經儲存於約5℃之溫度下。
  7. 如請求項1之凍乾調配物，其中該調配物經儲存於約25℃之溫度下。
  8. 一種穩定凍乾調配物，其包含泰加維分特粒子；其中當使用雷射繞射進行量測時，該等粒子之有效D50小於或等於500 nm且D90小於或等於1.0微米（µm），其中該調配物為包含泰加維分特、泊洛沙姆（poloxamer）及一或多種選自由蔗糖、海藻糖（trehalose）及山梨糖醇組成之群之穩定劑的凍乾前調配物的凍乾產物。
  9. 如請求項8之凍乾調配物，其中凍乾之前的泰加維分特濃度為2%。
  10. 如請求項8之凍乾調配物，其中凍乾之前的泰加維分特濃度為5%。
  11. 如請求項8之凍乾調配物，其中該泊洛沙姆為泊洛沙姆188。
  12. 如請求項8之凍乾調配物，其中凍乾之前的該泊洛沙姆濃度為0.6%。
  13. 如請求項8之凍乾調配物，其中凍乾之前的該泊洛沙姆濃度為1.25%。
  14. 如請求項8之凍乾調配物，其中凍乾之前的該蔗糖濃度為10%。
  15. 如請求項8之凍乾調配物，其中凍乾之前的該海藻糖濃度為10%。
  16. 如請求項8之凍乾調配物，其中凍乾之前的該山梨糖醇濃度為5%。
  17. 如請求項8之凍乾調配物，其中該調配物在凍乾之前經熱壓處理。
  18. 如請求項8之凍乾調配物，其中凍乾過程包含將該調配物冷凍至約-40℃、在-30℃下進行初次乾燥步驟及在約-10℃下進行二次乾燥步驟。
  19. 如請求項8之凍乾調配物，其中該凍乾前調配物係藉由在約40℃與約60℃之間的溫度下進行球磨（ball milling）來製備。
  20. 如請求項8之凍乾調配物，其中該凍乾前調配物係藉由在約60℃之溫度下進行球磨來製備。
  21. 如請求項8之凍乾調配物，其中該凍乾前調配物係藉由在約40℃與60℃之間的溫度下進行高能量碾磨（milling）來製備。
  22. 如請求項8之凍乾調配物，其中該凍乾前調配物係藉由在約60℃之溫度下進行高能量碾磨來製備。
  23. 如請求項8之凍乾調配物，其中該凍乾前調配物中之該泰加維分特為形式I多晶型物。
  24. 如請求項8之凍乾調配物，其中該凍乾前調配物中之該泰加維分特為形式IV多晶型物。
  25. 如請求項1之凍乾調配物，其中該調配物在5℃與25℃之間的溫度下穩定儲存三個月。
  26. 如請求項1之凍乾調配物，其中該調配物在5℃與25℃之間的溫度下穩定儲存六個月。
  27. 如請求項1之凍乾調配物，其中該調配物在5℃與25℃之間的溫度下穩定儲存十二個月。
  28. 如請求項1之凍乾調配物，其中該調配物在5℃與25℃之間的溫度下穩定儲存至少十八個月。
  29. 一種用於預防、治療或改善有需要之哺乳動物之癌症或腫瘤轉移的方法，其包含向該哺乳動物投予有效量之如請求項1之凍乾調配物。
  30. 如請求項29之方法，其中該癌症為急性骨髓性白血病（acute myeloid leukemia；AML）。
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