JP2019515029A - アイバカフトールならびにアイバカフトールの塩及び誘導体の複合剤、その製造方法ならびにこれを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、アイバカフトール、又はその塩もしくは誘導体、及び複合剤形成剤ならびに薬学的に許容可能な賦形剤を含む薬学的に許容可能な複合剤製剤、その製造方法ならびにこれらを含有する医薬組成物に関する。本発明の複合剤は、瞬時の再分散性、増大した見かけ安定性及び透過性を有し、観察可能な食物効果がないので、正確な投薬及び溶液の形で再構成された複合剤アイバカフトールの容易な投与の機会を提供する。【選択図】図１

Description

本発明は、制御された粒径、増大した見かけ安定性及び増大した溶解速度を有する、活性成分としてアイバカフトール、もしくはアイバカフトールの塩、又はその誘導体を含む安定な複合剤であって、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）介在疾患の治療に有用である前記複合剤を対象とする。より詳細には、本発明の複合剤は、瞬時の再分散性、増大した見かけ安定性及び透過性を有し、観察可能な食物効果を有さず、正確な投薬及び溶液の形態で再構成された複合剤の容易な投与の機会を提供する。本発明は、本発明に記載の複合剤、これを含有する医薬組成物の製剤及び製造方法、その使用ならびに該複合剤及びその組成物を用いた治療方法にも関する。

ＫＡＬＹＤＥＣＯ錠の活性成分はアイバカフトールであり、これは次の化学名を有する：Ｎ−（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド。その分子式は、Ｃ_２４Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_３であり、その分子量は、３９２．４９である。アイバカフトールは、次の構造式を有する：
アイバカフトールは、ほとんど水に溶けない（＜０．０５マイクログラム／ｍＬ）白色〜オフホワイトの粉末である。水溶性に乏しいため、多大な製剤の試みを必要とし、経口投与に適したアイバカフトールのスプレードライ分散剤をもたらした。アイバカフトールのスプレードライ分散剤を含有するＫＡＬＹＤＥＣＯは、１５０ｍｇのアイバカフトールを含有する経口投与用の薄青色カプセル型フィルムコート錠剤として入手可能である。各錠剤は、不活性成分コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、ヒプロメロースアセテートサクシネート、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、結晶セルロース、及びラウリル硫酸ナトリウムを含有する。錠剤フィルムコートは、カルナウバロウ、ＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ＃２、ＰＥＧ３３５０、ポリビニルアルコール、タルク、及び二酸化チタンを含有する。印刷インクは、水酸化アンモニウム、四三酸化鉄、プロピレングリコール、及びセラックを含有する。

アイバカフトールは、ＣＦＴＲタンパク質の増強物質である。ＣＦＴＲタンパク質は、複数の臓器中の上皮細胞表面に存在する塩素イオンチャネルである。アイバカフトールは、ＣＦＴＲタンパク質のチャネル開口確率（又はゲート開閉）を増強することにより塩素輸送増大を促進する。

摂食状態の健常志願者に１５０ｍｇの単回用量を経口投与後、血漿ピーク濃度（ｔ_最大）が約４時間起こり、ＡＵＣ及びＣ_最大の平均（±ＳＤ）は、それぞれ、１０，６００（５２６０）ｎｇ・時／ｍＬ及び７６８（２３３）ｎｇ／ｍＬであった。１２時間毎の投与後、アイバカフトールの定常状態血漿濃度は、２．２〜２．９の範囲の蓄積比で３〜５日目までに達した。

アイバカフトールの曝露は、脂肪を含有する食物を与えられた場合、約２〜４倍に増加した。したがって、ＫＡＬＹＤＥＣＯは、脂肪含有食物と一緒に投与されるべきである。脂肪含有食物の例としては、タマゴ、バター、ピーナッツバター、及びチーズピザが挙げられる。中央値（範囲）ｔ_最大は、摂食状態において約４．０（３．０；６．０）時間である。

摂食状態における２７５ｍｇのＫＡＬＹＤＥＣＯの単回投与後のアイバカフトールの分布（Ｖｚ／Ｆ）の平均見かけ体積は、健常対象及びＣＦ患者について同様であった。摂食状態の健常志願者に７日間１２時間毎に１５０ｍｇを経口投与した後、分布の平均（±ＳＤ）見かけ体積は、３５３（１２２）Ｌであった。

アイバカフトールは、ヒトにおいて広範に代謝される。インビトロ及び臨床試験は、アイバカフトールが主としてＣＹＰ３Ａにより代謝されることを示している。Ｍ１及びＭ６は、ヒトにおいてアイバカフトールの２つの主要代謝産物である。Ｍ１は、アイバカフトールのおおよそ６分の１の効力を有し、薬理的活性であると考えられる。Ｍ６は、アイバカフトールのおおよそ５０分の１未満の効力を有し、薬理的活性でないと考えられる。

経口投与後、大部分のアイバカフトール（８７．８％）は、代謝変換後、排泄物中に排出される。主要代謝産物Ｍ１及びＭ６は、Ｍ１として２２％及びＭ６として４３％を含む排出された全投与量の約６５％を占める。未変化体として無視できるほどの尿中排泄のアイバカフトールがあった。見かけの終末半減期は、単回投与後、約１２時間であった。アイバカフトールの平均見かけクリアランス（ＣＬ／Ｆ）は、健常対象及びＣＦ患者について同様であった。１５０ｍｇ投与量に対するＣＬ／Ｆ（ＳＤ）は、健常対象において１７．３（８．４）Ｌ／時であった。

アイバカフトールの経口送達に関連する主な薬物動態の問題は、曝露変動をもたらし、化合物の正確な投薬を可能としない高脂肪食事と一緒に服用される現在の錠剤処方を与える有意な正の食物効果である。

先行の従来アイバカフトール製剤及び利用可能な薬剤送達システムに関連する問題を克服するために、アイバカフトール又はアイバカフトールの塩又はその誘導体ならびに複合剤形成剤ならびに薬学的に許容可能な賦形剤の新規複合剤製剤を製造した。本発明の新規複合剤は、瞬時の再分散性、増大した見かけ安定性及び透過性を有し、観察可能な食物効果がなく、正確な投薬及び溶液の形態で再構成された複合剤の容易な投与の機会を提供する。

様々なストラテジーが使用されこれらの問題を克服する試みがなされてきた、例えば、国際公開第２０１４／１１８８０５号パンフレット、国際公開第２０１４／１２５５０６号パンフレット、国際公開第２０１５／０７０３３６号パンフレット、国際公開第２０１４／１３５０９６号パンフレット、特開２０１４−０９７９６４号公報、中国特許出願公開第１０４７２５３１４号明細書、米国特許出願公開第２０１５／０２４６０３１号明細書、米国特許出願公開第２０１５／０１８２５１７号明細書、国際公開第２０１５／１６０７８７号パンフレット、米国特許出願公開第２０１５／０２４６０３１号明細書、米国特許出願公開第２０１５／０１８２５１７号明細書、米国特許出願公開第２０１５／０２４６０３１号明細書、米国特許出願公開第２０１５／０１８２５１７号明細書、国際公開第２０１５／０７３２３１号パンフレット、欧州特許出願公開第２８７２１２２号明細書、米国特許出願公開第２０１５／００２４０４７号明細書、欧州特許出願公開第２８２６７７６号明細書、米国特許出願公開第２０１５／００１０６２８号明細書、欧州特許出願公開第２８１９６７０号明細書、米国特許出願公開第２０１４／０２５５４８３号明細書、米国特許出願公開第２０１４／０２２１４２４号明細書、米国特許出願公開第２０１４／０１６３０６８号明細書、米国特許第７４９５１０３号明細書、米国特許第８３２４２４２号明細書、米国特許第８３５４４２７号明細書及び米国特許第８７５４２２４号明細書参照。

１．改良された物理化学的特性及び増強された生物学的性能を有する安定な複合剤であって、
ｉ．アイバカフトール、又はその塩もしくは誘導体；
ｉｉ．モノ−、ジ−及びトリグリセリドならびにポリエチレングリコールのモノ−及びジエステルからなるポリエチレングリコールグリセリド、ヒドロキシプロピルセルロース、ポロキサマー（酸化エチレンブロックと酸化プロピレンブロックの共重合体）、ビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリビニルピロリドン、ポリ（マレイン酸／メチルビニルエーテル）、ポリビニルカプロラクタム−酢酸ポリビニル−ポリエチレングリコールグラフト共重合体、酸化エチレン／酸化プロピレン四官能性ブロック共重合体、ならびにｄ−アルファートコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネートから選択される少なくとも１つの複合剤形成剤；ならびに
ｉｉｉ．必要に応じて、薬学的に許容可能な賦形剤、
を含み、
該複合剤は、１０ｎｍ〜６００ｎｍの粒子径を有し、次の特徴：
ａ）生理関連媒体中で瞬時に再分散可能であること；
ｂ）固体ならびにコロイド溶液及び／又は分散液において安定であること；
ｃ）少なくとも１ｍｇ／ｍＬの水中の見かけ溶解度を有すること；
ｄ）蒸留水中分散した場合に、少なくとも６か月間経時で減少しない、少なくとも０．４×１０^−６ｃｍ／秒のＰＡＭＰＡ透過性を有すること、
ｅ）観察可能な食物効果を示さないこと、
のうち１つ以上を有する、前記複合剤。
２．該複合剤が、１０ｎｍ〜６００ｎｍの範囲の粒子径を有する、ポイント１に記載の複合剤。
３．該複合剤が、１０ｎｍ〜４００ｎｍの範囲の粒子径を有する、ポイント２に記載の複合剤。
４．該複合剤が、固体においてＸ線アモルファス特性を示す、ポイント１に記載の複合剤。
５．該複合剤が、ａ）〜ｅ）に記載された特性のうち少なくとも２つを有する、ポイント１に記載の複合剤。
６．該複合剤が、ａ）〜ｅ）に記載された特性のうち少なくとも３つを有する、ポイント５に記載の複合剤。
７．該複合剤が、瞬時の再分散性を有し、少なくとも１ｍｇ／ｍＬの水中の見かけ溶解度を有し、観察可能な食物効果を示さず、正確な投薬及び溶液の形態で再構成された複合剤アイバカフトールの容易な投与の機会を提供する、ポイント６に記載の複合剤。
８．該複合剤が、瞬時の再分散性を有し、水、ＦａＳＳＩＦ又はＦｅＳＳＩＦ生体関連媒体中分散した場合に、少なくとも６か月間経時で減少しない、少なくとも０．４×１０^−６ｃｍ／秒のＰＡＭＰＡ透過性を有し、観察可能な食物効果を示さず、正確な投薬及び溶液の形態で再構成された複合剤アイバカフトールの容易な投与の機会を提供する、ポイント６に記載の複合剤。
９．該複合剤が、少なくとも１ｍｇ／ｍＬの水中の見かけ溶解度及び少なくとも０．５×１０^−６ｃｍ／秒のＰＡＭＰＡ透過性を有する、ポイント５に記載の複合剤。
１０．該複合剤が、瞬時の再分散性を有し、少なくとも１ｍｇ／ｍＬの水中の見かけ溶解度を有し、かつ、少なくとも０．５×１０^−６ｃｍ／秒のＰＡＭＰＡ透過性を有する、ポイント６に記載の複合剤。
１１．該複合剤形成剤が、ビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体及びポロキサマーからなる群から選択される、ポイント１に記載の複合剤。
１２．該複合剤形成剤が、ビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体である、ポイント１１に記載の複合剤。
１３．該薬学的に許容可能な賦形剤が、デオキシコール酸ナトリウム、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、酢酸ナトリウム、塩化セチルピリジニウム、クエン酸、メグルミン及びラウリル硫酸ナトリウムから選択される、ポイント１に記載の複合剤。
１４．該薬学的に許容可能な賦形剤が、ラウリル硫酸ナトリウムである、ポイント１３に記載の複合剤。
１５．
ａ）アイバカフトール；
ｂ）複合剤形成剤として、ビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体、及び必要に応じてポロキサマー；
ｃ）賦形剤として、ラウリル硫酸ナトリウム、
を含み；
該複合剤が、５８８ｃｍ^−１、６２８ｃｍ^−１、７６７ｃｍ^−１、８４２ｃｍ^−１、９６２ｃｍ^−１、１０１９ｃｍ^−１、１１０８ｃｍ^−１、１１４８ｃｍ^−１、１２４０ｃｍ^−１、１３４３ｃｍ^−１、１３７０ｃｍ^−１、１４２５ｃｍ^−１、１４６５ｃｍ^−１、１５２５ｃｍ^−１、１５６７ｃｍ^−１、１６６６ｃｍ^−１及び１７３２ｃｍ^−１において特徴的なピークを有する赤外線（ＡＴＲ）スペクトルを特徴とし；かつ、５５２ｃｍ^−１、６４８ｃｍ^−１、８２６ｃｍ^−１，８４５ｃｍ^−１、８８８ｃｍ^−１、９３２ｃｍ^−１、１０２６ｃｍ^−１、１０６２ｃｍ^−１、１０８２ｃｍ^−１、１１２９ｃｍ^−１、１１４０ｃｍ^−１、１２０８ｃｍ^−１、１２３３ｃｍ^−１、１２６２ｃｍ^−１、１２８４ｃｍ^−１、１２９５ｃｍ^−１、１３６１ｃｍ^−１、１４５０ｃｍ^−１、１５２８ｃｍ^−１、１５７３ｃｍ^−１、１６１８ｃｍ^−１、１６７７ｃｍ^−１、１７３８ｃｍ^−１、７４６ｃｍ^−１、２８８４ｃｍ^−１及び２９３６ｃｍ^−１におけるラマンシフトを特徴とする、ポイント１に記載の複合剤。
１６．ビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体、及び必要に応じてポロキサマーの群から選択される複合剤形成剤ならびにラウリル硫酸ナトリウムである薬学的に許容可能な賦形剤を、前記複合剤の総重量に対して約１．０重量％〜約９５．０重量％の範囲の総量で含む、ポイント１又はポイント１４のいずれかに記載の複合剤。
１７．ビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体、及び必要に応じてポロキサマーの群から選択される複合剤形成剤ならびにラウリル硫酸ナトリウムである薬学的に許容可能な賦形剤を、前記複合剤の総重量に対して約５０重量％〜約９５．０重量％の範囲の総量で含む、ポイント１又はポイント１４のいずれかに記載の複合剤。
１８．該複合剤が、増大した溶解速度を有する、ポイント１に記載の複合剤。
１９．ポイント１に記載の安定な複合剤の製造方法であって、前該方法が、薬学的に許容可能な溶媒中の、アイバカフトール溶液、ならびにビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体及び必要に応じてポロキサマーから選択される少なくとも１つの複合剤形成剤を、デオキシコール酸ナトリウム、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、酢酸ナトリウム、塩化セチルピリジニウム、クエン酸、メグルミン及びラウリル硫酸ナトリウムの群から選択される少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含有する水溶液と混合するステップを含む、前記方法。
２０．該方法を、連続フロー装置において行う、ポイント１９に記載の方法。
２１．該連続フロー装置が、マイクロ流体フロー装置である、ポイント２０に記載の方法。
２２．該薬学的に許容可能な溶媒が、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、又はその組合せから選択される、ポイント１９に記載の方法。
２３．該薬学的に許容可能な溶媒が、テトラヒドロフランである、ポイント２２に記載の方法。
２４．該溶媒が互いと混和し、前記水溶液が０．１〜９９．９重量％の最終溶液を含む、ポイント１９に記載の方法。
２５．薬学的に許容可能な担体と共に、ポイント１に記載の安定な複合剤を含む医薬組成物。
２６．該組成物が、経口、肺内、直腸内、結腸内、非経口、嚢内、腟内、腹腔内、眼内、耳内、局所（ｌｏｃａｌ）、口腔、経鼻、又は局所外用（ｔｏｐｉｃａｌ）投与に適している、ポイント２５に記載の医薬組成物。
２７．該組成物が経口投与に適している、ポイント２６に記載の医薬組成物。
２８．該組成物が、ポイント１に記載の複合剤製剤の速溶性顆粒剤を含む、ポイント２７に記載の前記複合剤を含む医薬組成物。
２９．該顆粒剤が、サッシェ剤形の製造に適している、ポイント２８に記載の前記複合剤を含む医薬組成物。
３０．ＣＦＴＲ介在疾患の治療における使用のためのポイント１に記載の複合剤。
３１．該ＣＦＴＲ介在疾患が、嚢胞性線維症、喘息、喫煙誘発性ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、副鼻腔炎、便秘症、膵炎、膵機能不全、先天性両側輪精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）による男性不妊症、軽度肺疾患、特発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、肝疾患、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、プロテインＣ欠乏症などの血液凝固−線維素溶解欠損症、１型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症などの脂質プロセシング欠損症、１型カイロミクロン血症、無βリポ蛋白血症、Ｉ細胞病／偽性ハーラーなどのリソソーム蓄積症、ムコ多糖症、サンドホフ病／テイ・サックス病、クリグラー・ナジャー症候群ＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠乏症、原発性副甲状腺機能低下症、メラノーマ、グリカノシス（glycanosis）ＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠乏症、尿崩症（ＤＩ）、脳下垂体ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー病、アルツハイマー病などの神経変性疾患、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、ハンチントン病などのいくつかのポリグルタミン神経障害、脊髄小脳変性症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核・淡蒼球ルイ体、及び筋緊張性ジストロフィー、ならびに遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング欠損症のため）などの海綿状脳症、ファブリー病、ストロイスラー・シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患、又はシェーグレン病、骨粗鬆症、骨減少症、骨折治癒機転及び骨成長（骨修復、骨再生、骨吸収減少及び骨沈着増加を含む）、ゴーラム症候群、先天性筋強直症（トムソン及びベッカー型）などの塩素イオンチャネル病、バーター症候群ＩＩＩ型、デント病、過剰驚愕症、てんかん、リソソーム蓄積症、アンジェルマン症候群、ならびに原発性線毛機能不全（ＰＣＤ）（内臓逆位を含むＰＣＤ（カルタゲナー症候群としても知られている）、内臓逆位を含まないＰＣＤ及び繊毛形成不全を含む繊毛の構造及び／又は機能の遺伝性疾患のための用語）から選択される、ポイント３０に記載の使用。
３２．ポイント１に記載の複合剤又はポイント２５に記載の医薬組成物の治療有効量の投与を含む、ＣＦＴＲ介在疾患の治療方法。
３３．安定な複合剤であって、
ａ）５〜４０重量％のアイバカフトール、又はアイバカフトールの塩、又はその誘導体；
ｂ）２０〜８０重量％のビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体；
ｃ）５〜４０重量％のラウリル硫酸ナトリウム；及び
ｄ）必要に応じて、０〜５０重量％のポロキサマー
を含み、
該複合剤が、１０ｎｍ〜６００ｎｍの範囲の制御された粒径を有し；及び 前該複合剤が、製粉方法でも、高圧均質化方法でも、カプセル封入方法でも、固体分散方法でも得られない、前記安定な複合剤。
３４．該複合剤が、１つ以上の追加の活性剤をさらに含む、ポイント１に記載の複合剤。
３５．前記追加の活性剤が、ルマカフトール、テザカフトール又はＣＦＴＲ介在疾患の治療のために使用される薬物から選択される、ポイント２７に記載の複合剤。

活性化合物としてアイバカフトール、又はその塩もしくは誘導体を；及び少なくとも１つの複合剤形成剤を含む安定な複合剤を本明細書に開示する。

実施形態では、前記複合剤は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む。

本発明者らは、本発明において開示される複合剤形成剤及び薬学的に許容可能な賦形剤の選択された組合せのみが、改良された物理化学的特性及び増強されたた生物学的性能を有する安定な複合剤をもたらすことを見出した。

複合剤形成剤自体又は薬学的に許容可能な賦形剤との併用は、非共有結合性二次相互作用による活性医薬成分を有する複合剤構造を生成する機能を有する。二次相互作用は、イオン相互作用、Ｈ結合、双極子−双極子相互作用、双極子−誘起双極子相互作用、ロンドン分散力、π−π相互作用、及び疎水性相互作用などの静電相互作用により形成することができる。

実施形態では、改良された物理化学的特性及び増強された生物学的性能を有する安定な複合剤は、
ｉ．アイバカフトール、又はその塩もしくは誘導体；
ｉｉ．モノ−、ジ−及びトリグリセリドならびにポリエチレングリコールのモノ−及びジエステルからなるポリエチレングリコールグリセリド、ヒドロキシプロピルセルロース、ポロキサマー（酸化エチレンブロックと酸化プロピレンブロックの共重合体）、ビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリビニルピロリドン、ポリ（マレイン酸／メチルビニルエーテル）、ポリビニルカプロラクタム−酢酸ポリビニル−ポリエチレングリコールグラフト共重合体、酸化エチレン／酸化プロピレン四官能性ブロック共重合体、ならびにｄ−アルファートコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネートから選択される少なくとも１つの複合剤形成剤；ならびに
ｉｉｉ．必要に応じて、薬学的に許容可能な賦形剤、
を含み、
該複合剤は、１０ｎｍ〜６００ｎｍの粒子径を有し、次の特徴：
ａ）生理関連媒体中で瞬時に再分散可能であること；
ｂ）固体ならびにコロイド溶液及び／又は分散液において安定であること；
ｃ）少なくとも１ｍｇ／ｍＬの水中の見かけ溶解度を有すること；
ｄ）蒸留水中分散した場合に、少なくとも６か月間経時で減少しない、少なくとも０．４×１０^−６ｃｍ／秒のＰＡＭＰＡ透過性を有すること、
ｅ）観察可能な食物効果を示さないこと、
のうち１つ以上を有する。

実施形態では、前記複合剤形成剤は、モノ−、ジ−及びトリグリセリドならびにポリエチレングリコールのモノ−及びジエステルからなるポリエチレングリコールグリセリド、ヒドロキシプロピルセルロース、ポロキサマー（酸化エチレンブロックと酸化プロピレンブロックの共重合体）、ビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリビニルピロリドン、ポリ（マレイン酸／メチルビニルエーテル）、ポリビニルカプロラクタム−酢酸ポリビニル−ポリエチレングリコールグラフト共重合体、酸化エチレン／酸化プロピレン四官能性ブロック共重合体、ならびにｄ−アルファートコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネートから選択される。

実施形態では、前記複合剤形成剤は、ビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体及びポロキサマーから選択される。

実施形態では、前記複合剤形成剤は、ビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体である。

実施形態では、前記ビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体は、６０：４０重量比のビニルピロリドンモノマー：酢酸ビニルモノマーを有する。

実施形態では、前記ポロキサマーは、ポロキサマー３３８である。

実施形態では、前記ポロキサマーは、ポロキサマー４０７である。

実施形態では、前記薬学的に許容可能な賦形剤は、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、ジオクチルソジウムスルホサクシネート（ＤＳＳ）、塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）、酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ）、デオキシコール酸ナトリウム（ＳＤＣ）、メグルミン、Ｄ−マンニトール、コリコート（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ）−ＩＲ、クエン酸、及びラクトースから選択される。

実施形態では、前記薬学的に許容可能な賦形剤が、デオキシコール酸ナトリウム、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、酢酸ナトリウム、塩化セチルピリジニウム、クエン酸、メグルミン及びラウリル硫酸ナトリウムから選択される。

実施形態では、前記薬学的に許容可能な賦形剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである。

いくつかの実施形態では、組成物は、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤、補助剤、担体、活性剤又はその組合せを付加的に含有してもよい。

実施形態では、前記複合剤は、１０ｎｍ〜６００ｎｍの粒径を有する。

実施形態では、前記複合剤は、１０ｎｍ〜４００ｎｍの範囲の粒径を有する。

実施形態では、前記複合剤は、生理関連媒体中で瞬時に再分散可能である。

実施形態では、前記複合剤は、アイバカフトールの市販の形態（ＫＡＬＹＤＥＣＯ（登録商標））と比較して、増加した溶解速度を有する。

実施形態では、前記複合剤は固体ならびにコロイド溶液及び／又は分散液において安定である。

実施形態では、前記複合剤は、少なくとも１ｍｇ／ｍＬの水中の見かけ溶解度を有する。

実施形態では、前記複合剤は、固体においてＸ線アモルファス特性を示す。

実施形態では、前記複合剤は、蒸留水中分散した場合に、少なくとも６か月間経時で減少しない、少なくとも０．４×１０^−６ｃｍ／秒のＰＡＭＰＡ透過性を有する。

実施形態では、該複合剤の曝露の変動は、市販の形態（ＫＡＬＹＤＥＣＯ（登録商標））と比較して有意に低減する。

実施形態では、前記複合剤は、観察可能な食物効果を示さず、それが正確な投薬及び溶液の形態で再構成された複合剤の容易な投与の機会を許容する。

実施形態では、ビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体及びポロキサマーならびにラウリル硫酸ナトリウムを含有する前記複合剤又は本発明に記載のその医薬組成物は、図１１に示されたラマンスペクトル及び図１２に示されたＡＴＲスペクトルを特徴とする。

実施形態では、前記複合剤は、５５２ｃｍ^−１、６４８ｃｍ^−１、８２６ｃｍ^−１，８４５ｃｍ^−１、８８８ｃｍ^−１、９３２ｃｍ^−１、１０２６ｃｍ^−１、１０６２ｃｍ^−１、１０８２ｃｍ^−１、１１２９ｃｍ^−１、１１４０ｃｍ^−１、１２０８ｃｍ^−１、１２３３ｃｍ^−１、１２６２ｃｍ^−１、１２８４ｃｍ^−１、１２９５ｃｍ^−１、１３６１ｃｍ^−１、１４５０ｃｍ^−１、１５２８ｃｍ^−１、１５７３ｃｍ^−１、１６１８ｃｍ^−１、１６７７ｃｍ^−１、１７３８ｃｍ^−１、７４６ｃｍ^−１、２８８４ｃｍ^−１及び２９３６ｃｍ^−１における特徴的なラマンシフトを特徴とする。

実施形態では、前記複合剤は、５８８ｃｍ^−１、６２８ｃｍ^−１、７６７ｃｍ^−１、８４２ｃｍ^−１、９６２ｃｍ^−１、１０１９ｃｍ^−１、１１０８ｃｍ^−１、１１４８ｃｍ^−１、１２４０ｃｍ^−１、１３４３ｃｍ^−１、１３７０ｃｍ^−１、１４２５ｃｍ^−１、１４６５ｃｍ^−１、１５２５ｃｍ^−１、１５６７ｃｍ^−１、１６６６ｃｍ^−１及び１７３２ｃｍ^−１における特徴的ピークを有するＡＴＲスペクトルを特徴とする。

実施形態では、前記複合剤は、
ａ）アイバカフトール；又はアイバカフトールを含む活性化合物の組合せ；
ｂ）ビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体である複合剤形成剤；
ｃ）及び必要に応じて複合剤形成剤としてポロキサマー；ならびに
ｄ）賦形剤としてラウリル硫酸ナトリウム、
を含む。

実施形態では、前記複合剤は、ビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体及びポロキサマー４０７又はポロキサマー３３８から選択される複合剤形成剤ならびに複合剤の総重量に対して約１．０重量％〜約９５．０重量％を含む総量でラウリル硫酸ナトリウムである薬学的に許容可能な賦形剤を含む。

実施形態では、前記複合剤は、ビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体及びポロキサマー４０７又はポロキサマー３３８から選択される複合剤形成剤ならびに複合剤の総重量に対して約５０重量％〜約９５重量％を含む総量でラウリル硫酸ナトリウムである薬学的に許容可能な賦形剤を含む。

実施形態では、前記複合剤は、ビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体である複合剤形成剤及び複合剤の総重量に対して約１．０重量％〜約９５．０重量％を含む総量でラウリル硫酸ナトリウムである薬学的に許容可能な賦形剤を含む。

実施形態では、前記複合剤は、ビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体である複合剤形成剤及び複合剤の総重量に対して約５０重量％〜約９５重量％を含む総量でラウリル硫酸ナトリウムである薬学的に許容可能な賦形剤を含む。

ｉ．５〜４０重量％のアイバカフトール、又はその塩もしくは誘導体；
ｉｉ．２０〜８０重量％のビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体；
ｉｉｉ．５〜４０重量％のラウリル硫酸ナトリウム；及び必要に応じて
ｉｖ．０〜５０重量％のポロキサマー、
を含む安定な複合剤を本明細書にさらに開示する。

アイバカフトールの安定な複合剤の製造方法であって、前記方法が、薬学的に許容可能な溶媒中の活性剤及び少なくとも１つの複合剤形成剤、ならびに必要に応じて１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤の溶液を、必要に応じて少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含有する水溶液と混合するステップを含む、製造方法を本明細書で開示する。

実施形態では、前該方法は、薬学的に許容可能な溶媒中の、アイバカフトール溶液、ならびにビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体及びポロキサマーから選択される少なくとも１つの複合剤形成剤を、デオキシコール酸ナトリウム、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、酢酸ナトリウム、塩化セチルピリジニウム、クエン酸、メグルミン及びラウリル硫酸ナトリウムの群から選択される少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含有する水溶液と混合するステップを含む。

実施形態では、前記複合剤を、混合方法により得る。

実施形態では、前記複合剤を、連続フロー混合方法により得る。

実施形態では、前記方法を、連続フロー装置で行う。

実施形態では、前記連続フロー装置は、マイクロ流体フロー装置である。

実施形態では、前該複合剤は、製粉方法でも、高圧均質化方法でも、カプセル封入方法でも、固体分散方法でも得られない。

実施形態では、前記薬学的に許容可能な溶媒は、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン又はその組合せから選択される。

実施形態では、前記薬学的に許容可能な溶媒は、テトラヒドロフランである。

実施形態では、前記薬学的に許容可能な溶媒及び前記水性溶媒は、互いに混和可能である。

実施形態では、前記水性溶媒は、０．１〜９９．９重量％の最終溶液を含む。

実施形態では、前記水性溶媒は、５０〜９０重量％の最終溶液を含む。

実施形態では、前記水性溶媒は、５０〜８０重量％の最終溶液を含む。

実施形態では、前記水性溶媒は、５０〜７０重量％の最終溶液を含む。

実施形態では、前記水性溶媒は、５０〜６０重量％の最終溶液を含む。

実施形態では、前記水性溶媒は、４５〜５５重量％の最終溶液を含む。

実施形態では、前記水性溶媒は、５０重量％の最終溶液を含む。

実施形態では、前記水性溶媒は、３５〜４５重量％の最終溶液を含む。

実施形態では、前記水性溶媒は、２５〜３５重量％の最終溶液を含む。

実施形態では、前記水性溶媒は、１５〜２５重量％の最終溶液を含む。

実施形態では、前記水性溶媒は、５〜１５重量％の最終溶液を含む。

実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容可能な担体と共に複合剤を含む。

実施形態では、前記組成物は、経口、肺内、直腸内、結腸内、非経口、嚢内、腟内、腹腔内、眼内、耳内、局所（ｌｏｃａｌ）、口腔、経鼻、又は局所外用（ｔｏｐｉｃａｌ）投与に適している。

実施形態では、前記組成物は、経口投与に適している。

実施形態では、前記組成物は、複合剤アイバカフトール製剤の速溶性顆粒剤を含む。

実施形態では、前記顆粒剤は、サッシェ剤形の製造に適している。

実施形態では、前記複合剤は、ＣＦＴＲ介在疾患の治療のための薬物の製造における使用のためのものである。

実施形態では、前記複合剤は、ＣＦＴＲ介在疾患の治療に使用される。

ＣＦＴＲ介在疾患は、嚢胞性線維症、喘息、喫煙誘発性ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、副鼻腔炎、便秘症、膵炎、膵機能不全、先天性両側輪精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）による男性不妊症、軽度肺疾患、特発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、肝疾患、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、プロテインＣ欠乏症などの血液凝固−線維素溶解欠損症、１型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症などの脂質プロセシング欠損症、１型カイロミクロン血症、無βリポ蛋白血症、Ｉ細胞病／偽性ハーラーなどのリソソーム蓄積症、ムコ多糖症、サンドホフ病／テイ・サックス病、クリグラー・ナジャー症候群ＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠乏症、原発性副甲状腺機能低下症、メラノーマ、グリカノシス（glycanosis）ＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠乏症、尿崩症（ＤＩ）、脳下垂体ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー病、アルツハイマー病などの神経変性疾患、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、ハンチントン病などのいくつかのポリグルタミン神経障害、脊髄小脳変性症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核・淡蒼球ルイ体、及び筋緊張性ジストロフィー、ならびに遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング欠損症のため）などの海綿状脳症、ファブリー病、ストロイスラー・シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患、又はシェーグレン病、骨粗鬆症、骨減少症、骨折治癒機転及び骨成長（骨修復、骨再生、骨吸収減少及び骨沈着増加を含む）、ゴーラム症候群、先天性筋強直症（トムソン及びベッカー型）などの塩素イオンチャネル病、バーター症候群ＩＩＩ型、デント病、過剰驚愕症、てんかん、リソソーム蓄積症、アンジェルマン症候群、ならびに原発性線毛機能不全（ＰＣＤ）（内臓逆位を含むＰＣＤ（カルタゲナー症候群としても知られている）、内臓逆位を含まないＰＣＤ及び繊毛形成不全を含む繊毛の構造及び／又は機能の遺伝性疾患のための用語）から選択される。

実施形態では、ＣＦＴＲ介在疾患の治療方法は、本明細書に記載された複合剤又は医薬組成物の治療有効量の投与を含む。

実施形態では、市販のＫＡＬＹＤＥＣＯ（登録商標）と比較してアイバカフトールの治療有効投与量を減少する方法は、本明細書に記載され医薬組成物の経口投与を含む。

実施形態では、前記複合剤は、１つ以上の追加の活性剤をさらに含む。

実施形態では、前記追加の活性剤は、ルマカフトール、テザカフトールであるか又はＣＦＴＲ介在疾患の治療のために使用される薬物から選択される。

実施形態では、前記複合剤は、アイバカフトール；又はアイバカフトールを含む活性化合物の組合せ；賦形剤としてビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体及びラウリル硫酸ナトリウムを含み；前記複合剤が以下の特性：
ａ）生理関連媒体中で瞬時に再分散可能であること；
ｂ）固体ならびにコロイド溶液及び／又は分散液において安定であること；
ｃ）少なくとも１ｍｇ／ｍＬの水中の見かけ溶解度を有すること；
ｄ）ＦａＳＳＩＦ又はＦｅＳＳＩＦ生体関連媒体中分散した場合に、少なくとも６か月間経時で減少しない、少なくとも０．４×１０^−６ｃｍ／秒のＰＡＭＰＡ透過性を有すること；
ｅ）観察可能な食物効果を示さないこと、
のうち少なくとも１つを有することを特徴とする。

実施形態では、前記複合剤は、ａ）〜ｅ）に記載された特性のうち少なくとも２つを有する。

実施形態では、前記複合剤は、ａ）〜ｅ）に記載された特性のうち少なくとも３つを有する。

この新規複合剤は、瞬時の再分散性、増大した見かけ安定性及び透過性を有し、観察可能な食物効果がなく、正確な投薬及び溶液の形態で再構成された複合剤の容易な投与の機会を提供する。

アイバカフトールという語は、概して、アイバカフトール、又はアイバカフトールの塩もしくはその誘導体に使用される。

実施形態では、前記複合剤形成剤は、モノ−、ジ−及びトリグリセリドならびにポリエチレングリコールのモノ−及びジエステルからなるポリエチレングリコールグリセリド、ヒドロキシプロピルセルロース、ポロキサマー（酸化エチレンブロックと酸化プロピレンブロックの共重合体）、ビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリビニルピロリドン、ポリ（マレイン酸／メチルビニルエーテル）、ポリビニルカプロラクタム−酢酸ポリビニル−ポリエチレングリコールグラフト共重合体、ポリオキシル１５ヒドロキシステアレート、酸化エチレン／酸化プロピレン四官能性ブロック共重合体、ならびにｄ−アルファートコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネートから選択される。

実施形態では、前記複合剤形成剤は、ビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体及びポロキサマーであり、前記薬学的に許容可能な賦形剤はラウリル硫酸ナトリウムであり、
ａ）５８８ｃｍ^−１、６２８ｃｍ^−１、７６７ｃｍ^−１、８４２ｃｍ^−１、９６２ｃｍ^−１、１０１９ｃｍ^−１、１１０８ｃｍ^−１、１１４８ｃｍ^−１、１２４０ｃｍ^−１、１３４３ｃｍ^−１、１３７０ｃｍ^−１、１４２５ｃｍ^−１、１４６５ｃｍ^−１、１５２５ｃｍ^−１、１５６７ｃｍ^−１、１６６６ｃｍ^−１及び１７３２ｃｍ^−１における特徴的吸収ピークを有する赤外線（ＡＴＲ）スペクトルを特徴とし；ならびに
ｂ）５５２ｃｍ^−１、６４８ｃｍ^−１、８２６ｃｍ^−１，８４５ｃｍ^−１、８８８ｃｍ^−１、９３２ｃｍ^−１、１０２６ｃｍ^−１、１０６２ｃｍ^−１、１０８２ｃｍ^−１、１１２９ｃｍ^−１、１１４０ｃｍ^−１、１２０８ｃｍ^−１、１２３３ｃｍ^−１、１２６２ｃｍ^−１、１２８４ｃｍ^−１、１２９５ｃｍ^−１、１３６１ｃｍ^−１、１４５０ｃｍ^−１、１５２８ｃｍ^−１、１５７３ｃｍ^−１、１６１８ｃｍ^−１、１６７７ｃｍ^−１、１７３８ｃｍ^−１、７４６ｃｍ^−１、２８８４ｃｍ^−１及び２９３６ｃｍ^−１における特徴的なラマンシフトを有する。

いくつかの実施形態では、組成物は、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤、補助剤、担体、活性剤又はその組合せを付加的に含有してもよい。いくつかの実施形態では、活性剤は、ＣＦＴＲ介在疾患の治療に有用な薬物を含んでもよい。

本発明の別の態様は、複合剤形成剤と共にアイバカフトール及び薬学的に許容可能な賦形剤の複合剤製剤であって、該複合剤形成剤及び薬学的に許容可能な賦形剤は好ましくは混合方法又は連続フロー混合方法の結果など、アイバカフトールと関連するか又は相互作用する、複合剤製剤である。いくつかの実施形態では、複合剤アイバカフトール製剤の構造は、コアシェル型粉砕粒子、沈降したカプセル化粒子、ミセル及び固体分散物と異なる。

本発明の医薬組成物を以下のように製剤することができる：（ａ）経口、肺内、直腸内、結腸内、非経口、嚢内、腟内、腹腔内、眼内、耳内、局所（ｌｏｃａｌ）、口腔、経鼻、又は局所外用（ｔｏｐｉｃａｌ）投与からなる群から選択される投与のため；（ｂ）液体分散剤、ゲル剤、エアロゾル剤、軟膏剤、クリーム剤、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル剤から選択される剤形に；（ｃ）制御された放出製剤、迅速融解製剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス状放出製剤、ならびに即時型放出と制御放出の混合製剤；又は（ｄ） （ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）のいずれかの組合せ。

固体、液体、局所（散剤、軟膏剤又は点滴剤）、又は局所外用投与、及び同様のものに、経口投与のための薬学的に許容可能な賦形剤の異なる種類の添加により。組成物を製剤することができる。

実施形態では、いずれもの薬学的に許容可能な剤形を利用することができるが、本発明の剤形は固体剤形である。

経口投与のための固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤（サッシェ剤）、及び顆粒剤が挙げられるが、これに限定されない。かかる固体剤形では、アイバカフトールの複合剤製剤を、少なくとも１つの次のもの：１つ以上の不活性賦形剤（又は担体）と混合する：（ａ）ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、デキストレート（dextrates）、デキストリン、エリスリトール、フルクトース、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、マルトース、マルトデキストリン、トレハロース、キシリトール、デンプン、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウムなどの充填剤又は増量剤；（ｂ）サッカリン、サッカリンナトリウム、アセスルファムカリウム、アリテーム、アスパルテーム、グリシン、イヌリン、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、ネオテーム、サイクラミン酸ナトリウム、スクラロース、タガトース、タウマチン、クエン酸、アジピン酸、フマル酸、ロイシン、リンゴ酸、メントール、プロピオン酸、酒石酸などの甘味料、香料、着香料及び芳香剤；（ｃ）セルロース誘導体、アクリル酸誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、デンプン誘導体、デキストロース、デキストレート、デキストリン、マルトース、マルトデキストリンなどの結合剤；（ｄ）クロスポビドン、発泡性組成物、クロスカルメロースナトリウム及び他のセルロース誘導体、デンプングリコール酸ナトリウム及び他のデンプン誘導体、アルギン酸、特定の複合剤ケイ酸塩ならびに炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（ｅ）アクリレート、セルロース誘導体、パラフィンなどの溶解遅延剤；（ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（ｇ）ポリソルベート、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤；（ｈ）タルク、ステアリン酸及びステアリン酸誘導体、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリルベヘネート、中鎖トリグリセリド又はその混合物などの湿潤剤。カプセル剤、錠剤及び丸剤のため、剤形は、緩衝剤も含んでよい。

実施形態では、本発明の剤形は、サッシェの形態の液体分散可能な顆粒剤である。

実施形態では、前記液体分散可能な顆粒剤は、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、デキストレート、デキストリン、エリスリトール、フルクトース、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、マルトース、マルトデキストリン、トレハロース、キシリトール、デンプン、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウムなどの充填剤又は増量剤の群から選択される薬学的に許容可能な賦形剤と共に本発明のアイバカフトールの複合剤製剤を含む。

実施形態では、前記液体分散可能な顆粒剤は、サッカリン、サッカリンナトリウム、アセスルファムカリウム、アリテーム、アスパルテーム、グリシン、イヌリン、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、ネオテーム、サイクラミン酸ナトリウム、スクラロース、タガトース、タウマチン、クエン酸、アジピン酸、フマル酸、ロイシン、リンゴ酸、メントール、プロピオン酸、酒石酸などの甘味料、香料、着香料及び芳香剤の群から選択される薬学的に許容可能な賦形剤と共に本発明のアイバカフトールの複合剤製剤を含む。

ａ．本発明のアイバカフトールの２５〜９５％の安定な複合剤製剤；
ｂ．５〜７５％の充填剤又は増量剤；
ｃ．０．５〜２５％の結合剤；
ｄ．０．１〜５％の甘味料、香料、着香料及び芳香剤、
を含み；
前記液体分散可能な顆粒剤は液体で３分以内に分散し；前記液体分散可能な顆粒剤は、湿式又は乾式方法により得られる、液体分散可能な顆粒剤を本明細書にさらに開示する。

実施形態では、前記分散時間は、０．１分〜１０分である。

実施形態では、前記分散時間は、０．１分〜５分である。

実施形態では、前記分散時間は、０．１分〜３分である。

実施形態では、前記分散時間は、０．１分〜１分である。

実施形態では、複合剤アイバカフトール製剤の前記液体分散可能な顆粒剤のハウスナー比は、１．２５未満、より好ましくは１．００〜１．１８である。

実施形態では、複合剤アイバカフトール製剤の前記液体分散可能な顆粒剤のハウスナー比は、１．００〜１．１８である。

実施形態では、複合剤アイバカフトール製剤の前記固体アグリゲートの粒径（Ｄ（９０））は、２０００マイクロメートル未満である。

実施形態では、前記複合剤アイバカフトール製剤の前記固体アグリゲートの６０〜９９％は、１６０〜１２００マイクロメートルの粒径範囲にある。

実施形態では、前記液体は、水、唾液、他の生理的又は生物的に許容可能な液体である。

実施形態では、剤形は、錠剤及びカプセル剤から選択される。

本発明の複合剤アイバカフトール製剤の利点としては、（１）物理的及び化学的安定性、（２）瞬時に再分散可能なこと、（３）治療時間枠におけるコロイド溶液又は分散液中での安定性、（４）従来のアイバカフトール製剤と比較して増大した見かけ溶解度及び透過性、（５）観察可能な食物効果がなく、正確な投薬及び溶液の形態で再構成された複合剤製剤の容易な投与の機会を提供する、（６）良好な加工性が挙げられるが、これに限定されない。

本発明の有益な特徴は次のものである：アイバカフトールの固体複合剤製剤の水、生物関連媒体、例えば、生理食塩水、ｐＨ＝２．５ ＨＣｌ溶液、ＦｅｓｓｉＦ及びＦａｓｓｉＦ媒体ならびに胃腸液中での良好な／瞬時の再分散性、ならびに治療時間枠におけるコロイド溶液及び／又は分散液中での充分な安定性。

実施形態では、本発明の複合剤アイバカフトール製剤は、増大した見かけ溶解度及び透過性を有する。いくつかの実施形態では、複合剤アイバカフトール製剤の見かけ溶解度及び透過性は、それぞれ、少なくとも１ｍｇ／ｍＬ及び０．５×１０^−６ｃｍ／秒である。

実施形態では、前記複合剤は、瞬時の再分散性を有し、少なくとも１ｍｇ／ｍＬの水中での見かけ溶解度を有し、かつ、少なくとも０．５×１０^−６ｃｍ／秒のＰＡＭＰＡ透過性を有する。

本発明の複合剤は、瞬時の再分散性、増大した見かけ安定性及び透過性を有し、観察可能な食物効果がないので正確な投薬の機会を提供し、投与用に調製した固体の投与を容易とする。

本発明の複合剤は、瞬時の再分散性を有し、水、ＦａＳＳＩＦ又はＦｅＳＳＩＦ生体関連媒体中分散した場合に、少なくとも６か月間経時で減少しない、少なくとも０．４×１０^−６ｃｍ／秒のＰＡＭＰＡ透過性を有し、観察可能な食物効果を示さず、それが正確な投薬及び溶液の形態で再構成された複合剤アイバカフトールの容易な投与の機会を提供する。

図面の簡単な説明

援用され、本明細書の部分をなす付属の図は、単に本発明の特定の実施形態を例証するだけであり、本発明を限定するものと解釈すべきでない。これらは、本発明の特定の様式を当業者に説明するのに役立つことを意図されている。

超純水中における複合剤アイバカフトール組成物の再分散性。 複合剤アイバカフトール組成物の再分散性及びＰＡＭＰＡ透過性。 異なる比のビニルピロリドンと酢酸ビニル共重合体（コリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）ＶＡ６４）及びポロキサマーを含有する複合剤アイバカフトール組成物の再分散性及びＰＡＭＰＡ透過性。 ビニルピロリドンと酢酸ビニル共重合体（コリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）ＶＡ６４）単独及び異なるポロキサマーとの組合せを含有する複合剤アイバカフトール組成物の再分散性及びＰＡＭＰＡ透過性。 製造された複合剤アイバカフトール製剤の外見及び安定性。 フロー最適化中の製造された複合剤アイバカフトール製剤の外見及び安定性。 生物関連媒体における顆粒状複合剤アイバカフトール製剤からのアイバカフトールの溶解。 生物関連媒体における複合剤アイバカフトール製剤のＰＡＭＰＡ透過性。 異なる条件で貯蔵され、異なる時点で測定された複合剤アイバカフトール製剤のＰＡＭＰＡ透過性。 複合剤アイバカフトール製剤のＳＥＭ写真。 結晶アイバカフトール（Ａ）、凍結乾燥アイバカフトール（Ｂ）、複合剤アイバカフトール製剤（Ｃ）、プラセボサンプル（アイバカフトールなしで製剤）（Ｄ）、ビニルピロリドンと酢酸ビニル共重合体（コリドンＶＡ６４）（Ｅ）、ラウリル硫酸ナトリウム（Ｆ）及びポロキサマー３３８（プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）Ｆ１０８）（Ｇ）のラマンスペクトル。 結晶アイバカフトール（Ａ）、アモルファスアイバカフトール（Ｂ）、複合剤アイバカフトール製剤（Ｃ）、プラセボサ（アイバカフトールなしで製剤）（Ｄ）、ビニルピロリドンと酢酸ビニル共重合体（コリドンＶＡ６４）（Ｅ）、ラウリル硫酸ナトリウム（Ｆ）及びポロキサマー３３８（プルロニックＦ１０８）（Ｇ）のＡＴＲペクトル。 アモルファス及び複合剤アイバカフトールのＸＲＤディフラクトグラム。 結晶アイバカフトール、アイバカフトールの固体分散体、ビニルピロリドンと酢酸ビニル共重合体（コリドンＶＡ６４）を含有する複合剤アイバカフトール製剤、ポロキサマー３３８（プルロニックＦ１０８）及びラウリル硫酸ナトリウム、ビニルピロリドンと酢酸ビニル共重合体（コリドンＶＡ６４）を含有する複合剤アイバカフトール製剤、ポロキサマー４０７（ルトロール（Ｌｕｔｒｏｌ）Ｆ１２７）及びラウリル硫酸ナトリウム、ならびに、ビニルピロリドンと酢酸ビニル共重合体（コリドンＶＡ６４）を含有する複合剤アイバカフトール製剤及びラウリル硫酸ナトリウムのＰＡＭＰＡ透過性。 異なるアイバカフトール製剤の比較見かけ溶解度データ。 アイバカフトール及び複合剤アイバカフトール製剤の固体分散体の比較溶解試験。 投与量３ｍｇ／ｋｇでビーグル犬に空腹及び摂食状態において新規複合剤の経口投与した後のアイバカフトールの血漿濃度（Ｎ＝４）。 投与量３ｍｇ／ｋｇでビーグル犬に空腹及び摂食状態において新規複合剤の経口投与した後のアイバカフトールの薬物動態パラメーター（Ｎ＝４）。

本発明の特定の実施形態を次の実施例によりさらに示す。これらの実施例は例証によって開示しているだけであり、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきでない。

改良された物質特性を有する複合剤アイバカフトール製剤の選択
いくつかの複合剤形成剤及び薬学的に許容可能な賦形剤ならびにこれらの組合せを試験して、図１に示されているように瞬時に再分散可能である製剤を選択した。

再分散性の許容可能レベルを示す実施例をさらなる分析のために選択した。

選択された製剤のＰＡＭＰＡ透過性を、最良なインビボ性能を有する複合剤アイバカフトール製剤を選択するために測定した（図２）。ＰＡＭＰＡ透過性測定を、Ｍ．Ｋａｎｓｉら （Ｓ．Ｂｅｎｄｅｌｓら（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ，２３（２００６）ｐｐ２５２５に基づいて修正されたＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ４１，（１９９８） ｐｐ１００７）により記載されているように行った。９６ウェルプレートアッセイにおいて、ＰＶＤＦ膜（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、米国）により支持された２０％ダイズレクチンを含むドデカンからなる人工膜を横断する透過性を測定した。レシーバーコンパートメントは、１％ドデシル硫酸ナトリウムを添加したリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．０）であった。アッセイを室温において行い；インキュベーション時間は、それぞれ、超純水、ＦａＳＳＩＦ及びＦｅＳＳＩＦ中４時間であった。レシーバーコンパートメント中の濃度を、ＵＶ−ＶＩＳ分光光度計（ＶＷＲ ＵＶ−３１００ＰＣ走査分光光度計）により決定した。

改良された物質特性を有する複合剤アイバカフトール製剤を製造するために、単独及びポロキサマー３３８（プルロニックＦ１０８）又はポロキサマー４０７（ルトロールＦ１２７）と併用したビニルピロリドンと酢酸ビニル共重合体（コリドンＶＡ６４）を、複合剤形成剤として選択し、ラウリル硫酸ナトリウムを薬学的に許容可能な賦形剤として選択した。

選択された複合剤形成剤と薬学的に許容可能な賦形剤の比を最適化した。アイバカフトールの固体複合剤を、複合剤形成剤と薬学的に許容可能な賦形剤の異なる比を用いて製造した（図３及び図４）。

複合剤アイバカフトール製剤の製造
最良の複合剤製剤を選択するために、アイバカフトール複合剤処方の溶液混合物を調製した。１００ｍＬ溶液１を、テトラヒドロフラン１００ｍＬ中に、アイバカフトール１００ｍｇ及びビニルピロリドンと酢酸ビニル共重合体（コリドンＶＡ６４）３００ｍｇ及びポロキサマー３３８（プルロニックＦ１０８）２００ｍｇを溶解することにより調製した。複合剤アイバカフトール製剤を製造するために、調製された溶液１を、１００ｍＬ中にラウリル硫酸ナトリウム２５〜１００ｍｇを含有する溶液２と混合した。製造されたコロイド溶液の外観及び安定性をモニターした。コロイド溶液中の製造された複合剤アイバカフトール製剤の外観及び安定性に基づいて、最良の組成物を、解析的調査及びさらなる作業のために選択した（図４及び図５）。

ポロキサマーを含まない複合剤製剤を選択するために、アイバカフトール複合剤製剤の溶液混合物を調製した。１００ｍＬの溶液１を、テトラヒドロフラン１００ｍＬ中にアイバカフトール１００ｍｇ及びビニルピロリドンと酢酸ビニル共重合体（コリドンＶＡ６４）６００ｍｇを溶解することにより調製した。複合剤アイバカフトール製剤を製造するために、調製された溶液１を、１００ｍＬ中にラウリル硫酸ナトリウム３００ｍｇを含有する溶液２と混合した。組成物を、解析的調査及びさらなる作業のために選択した。 前に言及していないポロキサマーを含む複合剤製剤を選択するために、アイバカフトール複合剤製剤の溶液混合物を調製した。１００ｍＬ溶液１を、テトラヒドロフラン１００ｍＬ中に、アイバカフトール１００ｍｇ及びビニルピロリドンと酢酸ビニル共重合体（コリドンＶＡ６４）３００ｍｇ及びポロキサマー４０７（ルトロールＦ１２７）６０〜２００ｍｇを溶解することにより調製した。複合剤アイバカフトール製剤を製造するために、調製された溶液１を、１００ｍＬ中にラウリル硫酸ナトリウム６０〜１００ｍｇを含有する溶液２と混合した。

複合剤アイバカフトール製剤の連続フロー製造
製造方法を工業的に実行可能にするために、フロー方式の製造が必要であり、開始溶液濃度を増大することによりプロセス強化を行った。実験のため、溶媒１：溶媒２の比に１：１を使用した。本発明の複合剤アイバカフトール製剤のコロイド溶液を、混合方法により調整した。テトラヒドロフラン１００ｍＬ中にアイバカフトール５００ｍｇ及びビニルピロリドンと酢酸ビニル共重合体（コリドンＶＡ６４）１５００ｍｇ及びポロキサマー３３８（プルロニックＦ１０８）１０００ｍｇを、超純水１００ｍＬ中のラウリル硫酸ナトリウム５００ｍｇを含有する水溶液２と異なる流速で混合した。複合剤アイバカフトール製剤のコロイド溶液を、大気圧下、２０〜５０℃の温度で製造した。製造されたコロイド溶液の外観及び安定性をモニターした。コロイド溶液中の製造された複合剤アイバカフトール製剤の外観及び安定性に基づいて、最良の組成物を、スプレー乾燥実験のために選択した。図６は、この結果を纏めている。

スプレー乾燥技術により、コロイド溶液の固化を行った。開始濃度のために、テトラヒドロフラン中の、５ｍｇ／ｍＬのアイバカフトール、１５ｍｇ／ｍＬのビニルピロリドンと酢酸ビニル共重合体（コリドンＶＡ６４）及び１０ｍｇ／ｍＬのポロキサマー３３８（プルロニックＦ１０８）、ならびに水中の５ｍｇ／ｍＬのラウリル硫酸ナトリウムを選択した。溶液の比は、１：１の比において最適であることが分かった。最適パラメーターセットにより製造された複合剤アイバカフトール製剤のコロイド溶液を、固体粉末を得るためにスプレー乾燥した（Ｙａｍａｔｏ ＤＬ−４１０／ＧＡＳ４１０）。スプレー乾燥方法を最適化した。最適な製造パラメーターは、Ｔ_入口＝９５℃、Ｖ_空気＝０．８ｍ^３／分、Ｍ_入＝１８ｍＬ／分、ｐ＝１バール（１×１０^５Ｐａ）、Ｔ_出＝５７〜６０℃であることが分かった。

スプレー乾燥技術により、コロイド溶液の固化を行った。開始濃度のために、テトラヒドロフラン中の、５ｍｇ／ｍＬのアイバカフトール、３０ｍｇ／ｍＬのビニルピロリドンと酢酸ビニル共重合体（コリドンＶＡ６４）、ならびに水中の１５ｍｇ／ｍＬのラウリル硫酸ナトリウムを選択した。溶液の比は、１：１の比において最適であることが分かった。最適パラメーターセットにより製造された複合剤アイバカフトール製剤のコロイド溶液を、固体粉末を得るためにスプレー乾燥した（Ｙａｍａｔｏ ＤＬ−４１０／ＧＡＳ４１０）。スプレー乾燥方法を最適化した。最適な製造パラメーターは、Ｔ_入口＝９５℃、Ｖ_空気＝０．８ｍ^３／分、Ｍ_入＝１８ｍＬ／分、ｐ＝１バール（１×１０^５Ｐａ）、Ｔ_出＝５５〜５８℃であることが分かった。

スプレー乾燥技術により、コロイド溶液の固化を行った。開始濃度のために、テトラヒドロフラン中の、５ｍｇ／ｍＬのアイバカフトール、１５ｍｇ／ｍＬのビニルピロリドンと酢酸ビニル共重合体（コリドンＶＡ６４）及び１０ｍｇ／ｍＬのポロキサマー４０７（ルトロールＦ１２７）、ならびに水中の５ｍｇ／ｍＬのラウリル硫酸ナトリウムを選択した。溶液の比は、１：１の比において最適であることが分かった。最適パラメーターセットにより製造された複合剤アイバカフトール製剤のコロイド溶液を、固体粉末を得るためにスプレー乾燥した（Ｙａｍａｔｏ ＤＬ−４１０／ＧＡＳ４１０）。スプレー乾燥方法を最適化した。最適な製造パラメーターは、Ｔ_入口＝９５℃、Ｖ_空気＝０．８ｍ^３／分、Ｍ_入＝１８ｍＬ／分、ｐ＝１バール（１×１０^５Ｐａ）、Ｔ_出＝５７〜６０℃であることが分かった。

スプレー乾燥技術により、コロイド溶液の固化を行った。開始濃度のために、テトラヒドロフラン中の、５ｍｇ／ｍＬのアイバカフトール、１５ｍｇ／ｍＬのビニルピロリドンと酢酸ビニル共重合体（コリドンＶＡ６４）及び３ｍｇ／ｍＬのポロキサマー４０７（ルトロールＦ１２７）、ならびに水中の３ｍｇ／ｍＬのラウリル硫酸ナトリウムを選択した。溶液の比は、１：１の比において最適であることが分かった。最適パラメーターセットにより製造された複合剤アイバカフトール製剤のコロイド溶液を、固体粉末を得るためにスプレー乾燥した（Ｙａｍａｔｏ ＤＬ−４１０／ＧＡＳ４１０）。スプレー乾燥方法を最適化した。最適な製造パラメーターは、Ｔ_入口＝９５℃、Ｖ_空気＝０．８５ｍ^３／分、Ｍ_入＝１８ｍＬ／分、ｐ＝１バール（１×１０^５Ｐａ）、Ｔ_出＝６１℃であることが分かった。

複合剤アイバカフトール製剤を含む液体分散性顆粒剤の製造
本発明の複合剤アイバカフトール製剤を含む液体分散性顆粒剤を、湿式又は乾式顆粒化方法により得ることができる。

乾式顆粒化方法としては、複合剤アイバカフトールの粉末製剤を成形体へスラッグ又は転圧締めする方法、及び成形体を適切なメッシュサイズを用いて顆粒剤に砕く方法が挙げられるが、これに限定されない。得られた顆粒剤を、薬学的に許容可能な賦形剤と配合することができる。

乾式顆粒化技術を、複合剤アイバカフトール製剤の粉末配合物に対しても適用することができる。粉末配合物は、複合剤アイバカフトール及び薬学的に許容可能な賦形剤の粉末製剤からなり、粉末を配合することにより製造する。スラッグ法又は転圧締め法を使用して、粉末配合物から成形体を製造する。それから、成形体を適切なメッシュサイズを用いて顆粒剤に砕く。

湿式顆粒化方法は、複合剤アイバカフトールの粉末製剤を保湿する方法（直接顆粒化）又は薬学的に許容可能な結合剤の水溶液と共に薬学的に許容可能な賦形剤を保湿及し、これを複合剤アイバカフトールの粉末製剤と配合する方法（間接顆粒化）を包含する。顆粒剤の粒径を、乾燥ステップ前後の物理的衝撃により制御することができる。

本発明の複合剤アイバカフトール製剤の液体分散性顆粒剤を、０．５トン荷重を用いて圧縮することにより複合剤アイバカフトール粉末配合物の適切な量を製造した。粉末配合物は、アイバカフトールの複合剤及び甘味料、香料、着香料及び芳香の群から選択される薬学的に許容可能な賦形剤の固体製剤からなった。成形体の高さは、０．８〜１．０ｍｍが最適でることが分かった。成形体を、物理的衝撃により粉砕して顆粒剤を生成した。顆粒剤の粒径を、適切なメッシュサイズの篩いにより制御して１６０〜８００マイクロメートルの粒径を得た。

比較溶解度試験
ビニルピロリドンと酢酸ビニル共重合体（コリドンＶＡ６４）、ポロキサマー３３８（プルロニックＦ１０８）及びラウリル硫酸ナトリウムを含有する顆粒化複合剤アイバカフトール製剤の見かけ溶解度を、室温においてＵＶ−ＶＩＳ分光光度計により測定した。固体複合剤アイバカフトール製剤を、１〜１０ｍｇ／ｍＬアイバカフトール当量濃度範囲において超純水中に分散した。得られた溶液を、１００ｎｍディスポーザブルシリンジフィルターによりろ過した。ろ液中のアイバカフトール含有率を、ＵＶ−ＶＩＳ分光光度計により測定し、見かけ溶解度を算出した。ろ液は、１００ｎｍポアサイズフィルターを用いてろ過して取り除くことができないアイバカフトール複合剤粒子を含有してもよい。

本発明のビニルピロリドンと酢酸ビニル共重合体（コリドンＶＡ６４）及びラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー３３８を含有する複合剤アイバカフトール製剤の見かけ溶解度は、超純水中に１；２．５；５；及び１０ｍｇ／ｍＬのアイバカフトール当量製剤を分散した場合、それぞれ、０．９９１；２．３５６；４．９２４及び９．４６３ｍｇ／ｍＬであった。

ビニルピロリドンと酢酸ビニル共重合体（コリドンＶＡ６４）及びラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー３３８を含有する複合剤アイバカフトール製剤の見かけ溶解度は、９．４６３ｍｇ／ｍＬであった。

ビニルピロリドンと酢酸ビニル共重合体（コリドンＶＡ６４）、及びラウリル硫酸ナトリウムを含有する複合剤アイバカフトール製剤の見かけ溶解度を、室温においてＵＶ−ＶＩＳ分光光度計により測定した。固体複合剤アイバカフトール製剤を、１ｍｇ／ｍＬアイバカフトール当量濃度範囲において超純水中に分散した。得られた溶液を、１００ｎｍディスポーザブルシリンジフィルターによりろ過した。ろ液中のアイバカフトール含有率を、ＵＶ−ＶＩＳ分光光度計により測定し、見かけ溶解度を算出した。ろ液は、１００ｎｍポアサイズフィルターを用いてろ過して取り除くことができないアイバカフトール複合剤粒子を含有してもよい。

ビニルピロリドンと酢酸ビニル共重合体（コリドンＶＡ６４）及びラウリル硫酸ナトリウムを含有する複合剤アイバカフトール製剤の見かけ溶解度は、超純水中に１ｍｇ／ｍＬのアイバカフトール当量製剤を分散した場合、０．９３６ｍｇ／ｍＬであった。

ビニルピロリドンと酢酸ビニル共重合体（コリドンＶＡ６４）及びラウリル硫酸ナトリウムを含有する複合剤アイバカフトール製剤の見かけ溶解度は、０．９３６ｍｇ／ｍＬであった。

ビニルピロリドンと酢酸ビニル共重合体（コリドンＶＡ６４）、ポロキサマー４０７（ルトロールＦ１２７）及びラウリル硫酸ナトリウムを含有する複合剤アイバカフトール製剤の見かけ溶解度を、室温においてＵＶ−ＶＩＳ分光光度計により測定した。固体複合剤アイバカフトール製剤を、１ｍｇ／ｍＬアイバカフトール当量濃度範囲において超純水中に分散した。得られた溶液を、１００ｎｍディスポーザブルシリンジフィルターによりろ過した。ろ液中のアイバカフトール含有率を、ＵＶ−ＶＩＳ分光光度計により測定し、見かけ溶解度を算出した。ろ液は、１００ｎｍポアサイズフィルターを用いてろ過して取り除くことができないアイバカフトール複合剤粒子を含有してもよい。

ビニルピロリドンと酢酸ビニル共重合体（コリドンＶＡ６４）、ポロキサマー４０７及びラウリル硫酸ナトリウムを含有する複合剤アイバカフトール製剤の見かけ溶解度は、超純水中に１ｍｇ／ｍＬのアイバカフトール当量製剤を分散した場合、０．９４４ｍｇ／ｍＬであった。

ビニルピロリドンと酢酸ビニル共重合体（コリドンＶＡ６４）、ポロキサマー４０７及びラウリル硫酸ナトリウムを含有する複合剤アイバカフトール製剤の見かけ溶解度は、０．９４４ｍｇ／ｍＬであった。

溶解試験
アイバカフトールの溶解を、ビニルピロリドンと酢酸ビニル共重合体（コリドンＶＡ６４）、ポロキサマー３３８（プルロニックＦ１０８）及びラウリル硫酸ナトリウムを含有する複合剤アイバカフトールの乾燥顆粒化製剤から測定した。１ｍｇ／ｍＬ濃度において純水中顆粒化複合剤アイバカフトール製剤を分散することにより溶解試験を行った。異なる時点における０．１μｍポアサイズフィルターを用いたろ過後、溶解された量をＵＶ−ＶＩＳ分光光度計により測定した。顆粒化複合剤製剤からのアイバカフトールの溶解は瞬時であり、１０分以内に９５％のアイバカフトールが顆粒化複合剤アイバカフトール製剤から溶解した（図７）。

比較インビトロＰＡＭＰＡアッセイ
複合剤アイバカフトール製剤のＰＡＭＰＡ透過性を水、ＦａＳＳＩＦ及びＦｅＳＳＩＦ媒体中で測定し、全試験媒体中で０．４×１０^−６ｃｍ／秒であることが分かった（図８）。

複合剤アイバカフトールの固体製剤の安定性
固体複合剤アイバカフトール製剤のＰＡＭＰＡ透過性を使用して、製剤の物理的安定性をモニターした。異なる条件における複合剤アイバカフトール製剤の貯蔵後、ＰＡＭＰＡ透過性を測定した。室温又は４０℃相対湿度における６か月貯蔵は、試験した条件のいずれにおいてもＰＡＭＰＡ透過性実測値は、有意な減少を示さなかった（図９）。

構造解析
ビニルピロリドンと酢酸ビニル共重合体（コリドンＶＡ６４）、ポロキサマー３３８（プルロニックＦ１０８）及びラウリル硫酸ナトリウムを含有する複合剤アイバカフトール製剤の形態を、ＦＥＩ Ｑｕａｎｔａ ３Ｄ走査電子顕微鏡を用いて調査した。本発明の複合剤アイバカフトール製剤は、５０ｎｍ未満の粒径の球状粒子を含む（図１０）。

ＡＴＲを備えたＶｅｒｔｅｘ７０ＦＴ−ＩＲ及び堀場ＪｏｂｉｎＹｖｏｎ ＬａｂＲＡＭ ＨＲ ＵＶ−ＶＩＳ−ＮＩＲ装置を用いて構造解析を行った。

ビニルピロリドンと酢酸ビニル共重合体（コリドンＶＡ６４）、ポロキサマー３３８（プルロニックＦ１０８）及びラウリル硫酸ナトリウムを含有する複合剤アイバカフトール製剤、又は本発明に記載のこの医薬組成物は、図１１に示されたラマンスペクトル及び図１２に示されたＡＴＲスペクトルを特徴とする。

ビニルピロリドンと酢酸ビニル共重合体（コリドンＶＡ６４）、ポロキサマー３３８（プルロニックＦ１０８）及びラウリル硫酸ナトリウムを含有する複合剤アイバカフトール製剤、又は本発明に記載のこの医薬組成物は、５５２ｃｍ^−１、６４８ｃｍ^−１、８２６ｃｍ^−１，８４５ｃｍ^−１、８８８ｃｍ^−１、９３２ｃｍ^−１、１０２６ｃｍ^−１、１０６２ｃｍ^−１、１０８２ｃｍ^−１、１１２９ｃｍ^−１、１１４０ｃｍ^−１、１２０８ｃｍ^−１、１２３３ｃｍ^−１、１２６２ｃｍ^−１、１２８４ｃｍ^−１、１２９５ｃｍ^−１、１３６１ｃｍ^−１、１４５０ｃｍ^−１、１５２８ｃｍ^−１、１５７３ｃｍ^−１、１６１８ｃｍ^−１、１６７７ｃｍ^−１、１７３８ｃｍ^−１、７４６ｃｍ^−１、２８８４ｃｍ^−１及び２９３６ｃｍ^−１におけるラマンシフトを特徴とする。

ビニルピロリドンと酢酸ビニル共重合体（コリドンＶＡ６４）、ポロキサマー３３８（プルロニックＦ１０８）及びラウリル硫酸ナトリウムを含有する複合剤アイバカフトール製剤、又は本発明に記載のこの医薬組成物は、１０８２ｃｍ^−１、１２３３ｃｍ^−１、１２８４ｃｍ^−１、１３６１ｃｍ^−１、１５２８ｃｍ^−１、１６１８ｃｍ^−１及び１７３８ｃｍ^−１におけるラマンシフトを特徴とする。

ビニルピロリドンと酢酸ビニル共重合体（コリドンＶＡ６４）、ポロキサマー３３８（プルロニックＦ１０８）及びラウリル硫酸ナトリウムを含有する複合剤アイバカフトール製剤、又は本発明に記載のこの医薬組成物は、５８８ｃｍ^−１、６２８ｃｍ^−１、７６７ｃｍ^−１、８４２ｃｍ^−１、９６２ｃｍ^−１、１０１９ｃｍ^−１、１１０８ｃｍ^−１、１１４８ｃｍ^−１、１２４０ｃｍ^−１、１３４３ｃｍ^−１、１３７０ｃｍ^−１、１４２５ｃｍ^−１、１４６５ｃｍ^−１、１５２５ｃｍ^−１、１５６７ｃｍ^−１、１６６６ｃｍ^−１及び１７３２ｃｍ^−１における特徴的ピークを有する赤外（ＡＴＲ）スペクトルを特徴とする。

ビニルピロリドンと酢酸ビニル共重合体（コリドンＶＡ６４）、ポロキサマー３３８（プルロニックＦ１０８）及びラウリル硫酸ナトリウムを含有する複合剤アイバカフトール製剤、又は本発明に記載のこの医薬組成物は、６２８ｃｍ^−１、７６７ｃｍ^−１、１１０８ｃｍ^−１、１３７０ｃｍ^−１、１４６５ｃｍ^−１及び１６６６ｃｍ^−１における特徴的ピークを有するＡＴＲスペクトルを特徴とする。

ビニルピロリドンと酢酸ビニル共重合体（コリドンＶＡ６４）、ポロキサマー３３８（プルロニックＦ１０８）及びラウリル硫酸ナトリウムを含有する複合剤アイバカフトール製剤の構造を、粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）分析（Ｐｈｉｌｉｐｓ ＰＷ１０５０／１８７０ ＲＴＧ粉末回折計により調査した。測定は、複合剤製剤中のアイバカフトールがＸＲＤアモルファスであることを示した（図１３）。複合剤アイバカフトール製剤の４３及び４４の２θにおいてディフラクトグラム上の特徴的鏡映は、サンプルホルダーのせいである。

比較製剤試験
アイバカフトールは、ＫＡＬＹＤＥＣＯ（登録商標）の商品名でその固体分散体として販売されている。アイバカフトールの固体分散体の製造は、米国特許出願公開第２０１４／０２２１４２４（Ａ１）号明細書に記載されている。この特許出願に記載されている製造方法を使用して、アイバカフトールの固体分散体を比較分析アッセイのために製造した。９０重量％ＭＥＫ：１０重量％水の比のメチルエチルケトン（ＭＥＫ）及び水の溶媒系をマグネティックスターラー及び熱回路を備えた反応槽中で２０〜３０℃まで加熱した。この溶媒系に、ヒプロメロースアセテートサクシネートポリマー（ＨＰＭＣＡＳ）、ラウリル硫酸ナトリウム及びアイバカフトールを、１９．５ｗｔ％のヒプロメロースアセテートサクシネート：０．５ｗｔ％のＳＬＳ：８０ｗｔ％のアイバカフトールの比で添加した。得られた混合物を、スプレー乾燥法により固形剤化した。

比較分析アッセイを使用して、固体分散技術及び本発明の連続フロー混合により製造された製剤の物理化学特性を調査した。

固体分散体のＰＡＭＰＡ透過性を水及びＦａＳＳＩＦ媒体中で検出できなかったが、ＦｅＳＳＩＦ中では本発明の複合剤アイバカフトール製剤の透過性の７０％であった（図１４）。

比較見かけ溶解度測定は、複合剤アイバカフトール製剤の見かけ溶解度が少なくとも０．９ｍｇ／ｍＬであるが、結晶アイバカフトール、物理的混合物中のアイバカフトール、ラウリル硫酸ナトリウム水溶液中のアモルファスアイバカフトール及び固体分散体の見かけ溶解度は０．１ｍｇ／ｍＬ未満であることを示した（図１５）。

水中で行った比較溶解試験は、ビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体（コリドンＶＡ６４）、ポロキサマー３３８（プルロニックＦ１０８）及びラウリル硫酸ナトリウムを含有する顆粒化複合剤製剤からのアイバカフトールの溶解が瞬時であり、１０分以内で、顆粒化複合剤アイバカフトール製剤からアイバカフトールの９０％が溶解し、一方、固体分散体からは６０分で溶解したアイバカフトールは０％であることを示した（図１６）。

インビボ薬物動態
大きな動物におけるインビボＰＫ試験
本発明のビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体（コリドンＶＡ６４）、ポロキサマー３３８（プルロニックＦ１０８）及びラウリル硫酸ナトリウムを含有する顆粒化複合剤アイバカフトール製剤を３ｍｇ／ｋｇの投与量で用いたビーグル犬試験を、空腹状態及び摂食状態で行った。顆粒化複合剤製剤を、投与用に調製した分散剤として動物に経口投与した。食物効果は、１．１倍のみであった（ヒトにおける食物効果は摂食状態で２〜４倍高い、これは、薬剤は高脂肪食後に服用しなければならないからである）。曝露は参照曝露より１．２５倍高かった。Ｃ_最大は、複合剤アイバカフトール製剤についてはいくらか低いが、しかしながら、より重要なパラメーター、Ｃ_２４時間に関しては、複合剤アイバカフトールは１．４倍高かった（図１７及び図１８）。

上記説明から、当業者は、本発明の本質的特徴を容易に確認することができ、その要旨と範囲を逸脱することなく、様々な利用及び条件に適応するように本発明の様々な変更及び修飾を行うことができる。

Claims (35)

1. 改良された物理化学的特性及び増強された生物学的性能を有する安定な複合剤であって、
   ｉ．アイバカフトール、又はその塩もしくは誘導体；
   ｉｉ．モノ−、ジ−及びトリグリセリドならびにポリエチレングリコールのモノ−及びジエステルからなるポリエチレングリコールグリセリド、ヒドロキシプロピルセルロース、ポロキサマー（酸化エチレンブロックと酸化プロピレンブロックの共重合体）、ビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリビニルピロリドン、ポリ（マレイン酸／メチルビニルエーテル）、ポリビニルカプロラクタム−酢酸ポリビニル−ポリエチレングリコールグラフト共重合体、酸化エチレン／酸化プロピレン四官能性ブロック共重合体、ならびにｄ−アルファートコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネートから選択される少なくとも１つの複合剤形成剤；ならびに
   ｉｉｉ．必要に応じて、薬学的に許容可能な賦形剤、
   を含み、
   前記複合剤は、１０ｎｍ〜６００ｎｍの粒子径を有し、次の特徴：
   ａ）生理関連媒体中で瞬時に再分散可能であること；
   ｂ）固体ならびにコロイド溶液及び／又は分散液において安定であること；
   ｃ）少なくとも１ｍｇ／ｍＬの水中の見かけ溶解度を有すること；
   ｄ）蒸留水中分散した場合に、少なくとも６か月間経時で減少しない、少なくとも０．４×１０^−６ｃｍ／秒のＰＡＭＰＡ透過性を有すること、
   ｅ）観察可能な食物効果を示さないこと、
   のうち１つ以上を有する、前記複合剤。
2. 前記複合剤が、１０ｎｍ〜６００ｎｍの範囲の粒子径を有する、請求項１に記載の複合剤。
3. 前記複合剤が、１０ｎｍ〜４００ｎｍの範囲の粒子径を有する、請求項２に記載の複合剤。
4. 前記複合剤が、固体においてＸ線アモルファス特性を示す、請求項１に記載の複合剤。
5. 前記複合剤が、ａ）〜ｅ）に記載された特性のうち少なくとも２つを有する、請求項１に記載の複合剤。
6. 前記複合剤が、ａ）〜ｅ）に記載された特性のうち少なくとも３つを有する、請求項５に記載の複合剤。
7. 前記複合剤が、瞬時の再分散性を有し、少なくとも１ｍｇ／ｍＬの水中の見かけ溶解度を有し、観察可能な食物効果を示さず、正確な投薬及び溶液の形態で再構成された複合剤アイバカフトールの容易な投与の機会を提供する、請求項６に記載の複合剤。
8. 前記複合剤が、瞬時の再分散性を有し、水、ＦａＳＳＩＦ又はＦｅＳＳＩＦ生体関連媒体中分散した場合に、少なくとも６か月間経時で減少しない、少なくとも０．４×１０^−６ｃｍ／秒のＰＡＭＰＡ透過性を有し、観察可能な食物効果を示さず、正確な投薬及び溶液の形態で再構成された複合剤アイバカフトールの容易な投与の機会を提供する、請求項６に記載の複合剤。
9. 前記複合剤が、少なくとも１ｍｇ／ｍＬの水中の見かけ溶解度及び少なくとも０．５×１０^−６ｃｍ／秒のＰＡＭＰＡ透過性を有する、請求項５に記載の複合剤。
10. 前記複合剤が、瞬時の再分散性を有し、少なくとも１ｍｇ／ｍＬの水中の見かけ溶解度を有し、かつ、少なくとも０．５×１０^−６ｃｍ／秒のＰＡＭＰＡ透過性を有する、請求項６に記載の複合剤。
11. 前記複合剤形成剤が、ビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体及びポロキサマーからなる群から選択される、請求項１に記載の複合剤。
12. 前記複合剤形成剤が、ビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体である、請求項１１に記載の複合剤。
13. 前記薬学的に許容可能な賦形剤が、デオキシコール酸ナトリウム、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、酢酸ナトリウム、塩化セチルピリジニウム、クエン酸、メグルミン及びラウリル硫酸ナトリウムから選択される、請求項１に記載の複合剤。
14. 前記薬学的に許容可能な賦形剤が、ラウリル硫酸ナトリウムである、請求項１３に記載の複合剤。
15. ａ）アイバカフトール；
    ｂ）複合剤形成剤として、ビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体、及び必要に応じてポロキサマー；
    ｃ）賦形剤として、ラウリル硫酸ナトリウム、
    を含み、
    前記複合剤が、５８８ｃｍ^−１、６２８ｃｍ^−１、７６７ｃｍ^−１、８４２ｃｍ^−１、９６２ｃｍ^−１、１０１９ｃｍ^−１、１１０８ｃｍ^−１、１１４８ｃｍ^−１、１２４０ｃｍ^−１、１３４３ｃｍ^−１、１３７０ｃｍ^−１、１４２５ｃｍ^−１、１４６５ｃｍ^−１、１５２５ｃｍ^−１、１５６７ｃｍ^−１、１６６６ｃｍ^−１及び１７３２ｃｍ^−１において特徴的なピークを有する赤外線（ＡＴＲ）スペクトルを特徴とし；かつ、５５２ｃｍ^−１、６４８ｃｍ^−１、８２６ｃｍ^−１，８４５ｃｍ^−１、８８８ｃｍ^−１、９３２ｃｍ^−１、１０２６ｃｍ^−１、１０６２ｃｍ^−１、１０８２ｃｍ^−１、１１２９ｃｍ^−１、１１４０ｃｍ^−１、１２０８ｃｍ^−１、１２３３ｃｍ^−１、１２６２ｃｍ^−１、１２８４ｃｍ^−１、１２９５ｃｍ^−１、１３６１ｃｍ^−１、１４５０ｃｍ^−１、１５２８ｃｍ^−１、１５７３ｃｍ^−１、１６１８ｃｍ^−１、１６７７ｃｍ^−１、１７３８ｃｍ^−１、７４６ｃｍ^−１、２８８４ｃｍ^−１及び２９３６ｃｍ^−１におけるラマンシフトを特徴とする、請求項１に記載の複合剤。
16. ビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体、及び必要に応じてポロキサマーの群から選択される複合剤形成剤ならびにラウリル硫酸ナトリウムである薬学的に許容可能な賦形剤を、前記複合剤の総重量に対して約１．０重量％〜約９５．０重量％の範囲の総量で含む、請求項１又は１４に記載の複合剤。
17. ビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体、及び必要に応じてポロキサマーの群から選択される複合剤形成剤ならびにラウリル硫酸ナトリウムである薬学的に許容可能な賦形剤を、前記複合剤の総重量に対して約５０重量％〜約９５．０重量％の範囲の総量で含む、請求項１又は１４に記載の複合剤。
18. 前記複合剤が、増大した溶解速度を有する、請求項１に記載の複合剤。
19. 請求項１に記載の安定な複合剤の製造方法であって、前記方法が、薬学的に許容可能な溶媒中の、アイバカフトール溶液、ならびにビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体及び必要に応じてポロキサマーから選択される少なくとも１つの複合剤形成剤を、デオキシコール酸ナトリウム、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、酢酸ナトリウム、塩化セチルピリジニウム、クエン酸、メグルミン及びラウリル硫酸ナトリウムの群から選択される少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含有する水溶液と混合するステップを含む、前記方法。
20. 前記方法を、連続フロー装置において行う、請求項１９に記載の方法。
21. 前記連続フロー装置が、マイクロ流体フロー装置である、請求項２０に記載の方法。
22. 前記薬学的に許容可能な溶媒が、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、又はその組合せから選択される、請求項１９に記載の方法。
23. 前記薬学的に許容可能な溶媒が、テトラヒドロフランである、請求項２２に記載の方法。
24. 前記溶媒が互いと混和し、前記水溶液が０．１〜９９．９重量％の最終溶液を含む、請求項１９に記載の方法。
25. 薬学的に許容可能な担体と共に、請求項１に記載の安定な複合剤を含む医薬組成物。
26. 前記組成物が、経口、肺内、直腸内、結腸内、非経口、嚢内、腟内、腹腔内、眼内、耳内、局所（ｌｏｃａｌ）、口腔、経鼻、又は局所外用（ｔｏｐｉｃａｌ）投与に適している、請求項２５に記載の医薬組成物。
27. 前記組成物が経口投与に適している、請求項２６に記載の医薬組成物。
28. 前記組成物が、請求項１に記載の複合剤製剤の速溶性顆粒剤を含む、請求項２７に記載の前記複合剤を含む医薬組成物。
29. 前記顆粒剤が、サッシェ剤形の製造に適している、請求項２８に記載の前記複合剤を含む医薬組成物。
30. ＣＦＴＲ介在疾患の治療における使用のための請求項１に記載の複合剤。
31. 前記ＣＦＴＲ介在疾患が、嚢胞性線維症、喘息、喫煙誘発性ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、副鼻腔炎、便秘症、膵炎、膵機能不全、先天性両側輪精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）による男性不妊症、軽度肺疾患、特発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、肝疾患、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、プロテインＣ欠乏症などの血液凝固−線維素溶解欠損症、１型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症などの脂質プロセシング欠損症、１型カイロミクロン血症、無βリポ蛋白血症、Ｉ細胞病／偽性ハーラーなどのリソソーム蓄積症、ムコ多糖症、サンドホフ病／テイ・サックス病、クリグラー・ナジャー症候群ＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠乏症、原発性副甲状腺機能低下症、メラノーマ、グリカノシス（glycanosis）ＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠乏症、尿崩症（ＤＩ）、脳下垂体ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー病、アルツハイマー病などの神経変性疾患、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、ハンチントン病などのいくつかのポリグルタミン神経障害、脊髄小脳変性症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核・淡蒼球ルイ体、及び筋緊張性ジストロフィー、ならびに遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング欠損症のため）などの海綿状脳症、ファブリー病、ストロイスラー・シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患、又はシェーグレン病、骨粗鬆症、骨減少症、骨折治癒機転及び骨成長（骨修復、骨再生、骨吸収減少及び骨沈着増加を含む）、ゴーラム症候群、先天性筋強直症（トムソン及びベッカー型）などの塩素イオンチャネル病、バーター症候群ＩＩＩ型、デント病、過剰驚愕症、てんかん、リソソーム蓄積症、アンジェルマン症候群、ならびに原発性線毛機能不全（ＰＣＤ）（内臓逆位を含むＰＣＤ（カルタゲナー症候群としても知られている）、内臓逆位を含まないＰＣＤ及び繊毛形成不全を含む繊毛の構造及び／又は機能の遺伝性疾患のための用語）から選択される、請求項３０に記載の使用。
32. 請求項１に記載の複合剤又は請求項２５に記載の医薬組成物の治療有効量の投与を含む、ＣＦＴＲ介在疾患の治療方法。
33. 安定な複合剤であって、
    ａ）５〜４０重量％のアイバカフトール、又はアイバカフトールの塩、又はその誘導体；
    ｂ）２０〜８０重量％のビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体；
    ｃ）５〜４０重量％のラウリル硫酸ナトリウム；及び
    ｄ）必要に応じて、０〜５０重量％のポロキサマー
    を含み、
    前記複合剤が、１０ｎｍ〜６００ｎｍの範囲の制御された粒径を有し；及び
    前記複合剤が、製粉方法でも、高圧均質化方法でも、カプセル封入方法でも、固体分散方法でも得られない、前記安定な複合剤。
34. 前記複合剤が、１つ以上の追加の活性剤をさらに含む、請求項１に記載の複合剤。
35. 前記追加の活性剤が、ルマカフトール、テザカフトール又はＣＦＴＲ介在疾患の治療のために使用される薬物から選択される、請求項２７に記載の複合剤。