JP2020502144A - スボレキサントの医薬製剤 - Google Patents

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Abstract

本発明は、スボレキサント、またはその塩、もしくはその代謝産物もしくはその誘導体を活性化合物として、および医薬品添加剤を含む医薬製剤、その製造方法、ならびにそれを含有する医薬組成物に関する。本発明の医薬製剤は、瞬時再分散性を有し、見かけの溶解性および透過性が高く、即時吸収に関して食物の影響は観測されず、一晩中および翌朝の血漿中濃度の予測可能性が高い。本発明はまた、本発明による医薬製剤およびそれを含有する医薬組成物の製造方法、それらの使用、ならびにこの医薬製剤およびその医薬組成物を使用する処置方法にも関する。

Description

本発明は、粒径が制御され、見かけの溶解性が高く、溶出速度が増加しており、活性化合物として、スボレキサント、またはその塩、もしくはその代謝産物もしくはその誘導体を含み、入眠および／または睡眠維持の困難を特徴とする不眠症の処置に有用である、安定な医薬製剤を対象とする。特に、本発明の医薬製剤は、瞬時再分散性を有し、見かけの溶解性および透過性が高く、即時吸収に関して食物の影響は観測されず、一晩中および翌朝の血漿中濃度の予測可能性が高い。本発明はまた、本発明による医薬製剤およびそれを含有する医薬組成物の製造方法、それらの使用、ならびに医薬製剤およびその医薬組成物を使用する処置方法にも関する。
スボレキサントは、化学的に、［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−２−ベンゾオキサゾリル）ヘキサヒドロ−７−メチル−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンと呼ばれる。その実験式はＣ２３Ｈ３ＣｌＮ６Ｏ２であり、分子量は４５０．９２である。その構造式は次のとおりである。
スボレキサントは、水不溶性の白色からオフホワイト色の粉末である。
ＢＥＬＳＯＭＲＡ錠は、オレキシン受容体であるＯＸ１ＲおよびＯＸ２Ｒの高選択的なアンタゴニストであるスボレキサントを含有する。
各フィルムコート錠は、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇまたは２０ｍｇのスボレキサント、ならびに次の不活性成分：ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（コポビドン）、微結晶セルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを含有する。
さらに、フィルムコーティングは、次の不活性成分：ラクトース一水和物、ヒプロメロース、二酸化チタンおよびトリアセチンを含有する。５ｍｇ錠のフィルムコーティングは、黄色酸化鉄および黒色酸化鉄も含有し、１０ｍｇ錠のフィルムコーティングは、黄色酸化鉄およびＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ ＃１／ブリリアントブルーＦＣＦアルミニウムレーキも含有する
スボレキサントが不眠症におけるその治療効果を発揮する機序は、オレキシン受容体に対するアンタゴニズムによるものと推定される。オレキシン神経ペプチドシグナル伝達系は、覚醒の中心的な促進因子である。覚醒促進神経ペプチドであるオレキシンＡおよびオレキシンＢの、受容体ＯＸ１ＲおよびＯＸ２Ｒへの結合を遮断すると、覚醒衝動が抑制されると考えられる。オレキシン受容体に対するアンタゴニズムは、ナルコレプシー／カタプレキシーの兆候などの潜在的有害作用の原因となる場合もある。動物において、オレキシン系の遺伝子変異は遺伝性ナルコレプシーをもたらし、オレキシン神経細胞の損失は、ナルコレプシーのヒトにおいて報告されている。
スボレキサントの曝露は、用量が増加すると吸収が減少するため、１０〜８０ｍｇの範囲にわたり、厳密な用量比例より緩慢に増加する。スボレキサントの薬物動態は、健常者と不眠症の患者とで類似している。
スボレキサントのピーク濃度は、絶食条件下で、中央値ｔｍａｘ２時間（３０分〜６時間の範囲）で現れる。１０ｍｇの平均絶対的バイオアベイラビリティは８２％である。
スボレキサントを高脂肪食と一緒に摂取すると、ＡＵＣにもＣｍａｘにも重要な変化はなかったが、ｔｍａｘがおよそ１．５時間遅延した。スボレキサントは、食物を摂っても摂らなくても摂取することができるが、入眠をより速くするためには、食事とともに、または食事の直後にスボレキサントを投与するべきではない。
スボレキサントの平均分布容積はおよそ４９リットルである。スボレキサントは、ヒト血漿タンパク質に広範に結合し（＞９９％）、赤血球中には優先的に分布しない。スボレキサントは、ヒト血清アルブミンおよびα１−酸性糖タンパク質の両方に結合する。
スボレキサントは、主としてＣＹＰ３Ａにより、ＣＹＰ２Ｃ１９から少し助けられて、主に代謝によって排出される。循環する主な実体は、スボレキサントおよびヒドロキシ−スボレキサント代謝産物である。この代謝産物は、薬理学的に活性であるとは考えられていない。
排出の主な経路は便によるものであり、およそ６６％の放射線標識した用量が便中に回収され、それと比較して、尿中には２３％が回収される。スボレキサントの全身の薬物動態は、１日１回の投与で、線形におよそ１〜２倍に蓄積する。定常状態は３日後までに得られる。平均ｔ１／２はおよそ１２時間である（９５％ＣＩ：１２〜１３）。
スボレキサントの経口送達に関する主な薬物動態学的課題は、吸収プロファイルが予測不能であることであり、このため、作用発現が予測不能であり、一晩中および翌朝の血漿中濃度が予測不能であり、翌日の傾眠につながる。
従来のスボレキサント製剤および利用可能な薬物送達システムに関するこれらの課題を克服するために、医薬品添加剤を使用して、スボレキサント、またはその塩、その代謝産物もしくはそのその誘導体の新規な医薬製剤を調製した。本発明の新規な医薬製剤は、瞬時再分散性を有し、見かけの溶解性および透過性が高く、即時吸収に関して食物の影響は観測されず、一晩中および翌朝の血漿中濃度の予測可能性が高い。
これらの問題を克服しようと、様々な戦略が使用されてきた。例えば、Ｕｄｉｔｉ Ｈａｎｄａ ｅｔ ａｌ，，Ｗｏｒｌｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２（３）（２０１６）１７１−１８８，Ａｌｆｒｅｄ Ｃ．Ｆ．Ｒｕｍｏｎｄｏｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １０５（２０１６）２４９８−２５０８，Ｋｅｓｉｓｏｇｌｏｕ Ｆ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．１０４（９）（２０１５）２９１３−２９２２、国際公開第２０１５／１５８９１０号パンフレット、国際公開第２０１４／０７２９６１号パンフレットおよび米国特許出願公開第２０１２６１６５３５３９号明細書を参照されたい。
発明の簡単な説明
１．物理化学的特性が改善され、生物学的性能が増強された安定な医薬製剤であって、
ｉ．スボレキサント、またはその塩、もしくはその代謝産物もしくはその誘導体、
ｉｉ．ポロキサマー（エチレンオキシドのブロックとプロピレンオキシドのブロックとのコポリマー）、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーとのコポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、エチレンオキシド／プロピレンオキシド四官能性ブロックコポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、およびｄ−αトコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネートから選ばれる少なくとも１種の第１の医薬品添加剤、および
ｉｉｉ．任意選択により、第２の医薬品添加剤、
を含み、
前記医薬製剤が、１０ｎｍ〜６００ｎｍの間の粒径を有し、次の特徴：
ａ）生理的関連媒体中で瞬時再分散性である、
ｂ）固体形態で、ならびにコロイド溶液および／または分散体中で安定である、
ｃ）見かけの水溶性が少なくとも０．１５ｍｇ／ｍＬである、
ｄ）ＦａＳＳｉＦまたはＦｅＳＳｉＦの媒体に分散させた場合、少なくとも６・１０−６ｃｍ／ｓのＰＡＭＰＡ透過性を有し、少なくとも２カ月の期間、これが減少しない、
ｅ）即時吸収に関して食物の影響は観測されず、一晩中および翌朝の血漿中濃度の予測可能性が高い、
のうち１つまたは複数を有する安定な医薬製剤。
２．１番に記載の医薬製剤であって、前記医薬製剤が、１０ｎｍ〜６００ｎｍの間の範囲の粒径を有する、医薬製剤。
３．２番に記載の医薬製剤であって、前記医薬製剤が、１０ｎｍ〜４００ｎｍの間の範囲の粒径を有する、医薬製剤。
４．１番に記載の医薬製剤であって、前記医薬製剤が、固体形態でＸ線非晶質の特徴を示す、医薬製剤。
５．１番に記載の医薬製剤であって、前記医薬製剤が、ａ）〜ｅ）に記載の特徴のうち少なくとも２つを有する、医薬製剤。
６．５番に記載の医薬製剤であって、前記医薬製剤が、ａ）〜ｅ）に記載の特徴のうち少なくとも３つを有する、医薬製剤。
７．６番に記載の医薬製剤であって、前記医薬製剤が、瞬時再分散性を有し、見かけの水溶性が少なくとも０．１５ｍｇ／ｍＬであり、即時吸収に関して食物は観測されず、一晩中および翌朝の血漿中濃度の予測可能性が高い、医薬製剤。これにより、血漿中濃度の予測可能性が高くなり、時宜を得ない用量低減または治療の中止に至る有害事象の発生率が低減される可能性がある。
８．６番に記載の医薬製剤であって、前記医薬製剤が、瞬時再分散性を有し、ＦａＳＳＩＦまたはＦｅＳＳＩＦの生体関連媒体中に分散させた場合、少なくとも６・１０−６ｃｍ／ｓのＰＡＭＰＡ透過性を有し、少なくとも２カ月の期間、これが減少せず、即時吸収に関して食物の影響は観測されず、一晩中および翌朝の血漿中濃度の予測可能性が高い、医薬製剤。
９．５番に記載の医薬製剤であって、前記医薬製剤が、見かけの水溶性が少なくとも０．１５ｍｇ／ｍＬであり、ＰＡＭＰＡ透過性が少なくとも６・１０−６ｃｍ／ｓである、医薬製剤。
１０．６番に記載の医薬製剤であって、前記医薬製剤が、瞬時再分散性を有し、見かけの水溶性が少なくとも０．１５ｍｇ／ｍＬであり、ＰＡＭＰＡ透過性が少なくとも６・１０−６ｃｍ／ｓである、医薬製剤。
１１．１番に記載の医薬製剤であって、前記第１の医薬品添加剤が、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーまたはヒドロキシプロピルセルロースである、医薬製剤。
１２．１番に記載の医薬製剤であって、前記第２の医薬品添加剤が、塩化セチルピリジニウム、ポロキサマー（エチレンオキシドのブロックとプロピレンオキシドのブロックとのコポリマー）、マンニトール、１２−ヒドロキシステアリン酸のポリグリコールモノ−およびジ−エステル、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、酢酸ナトリウムおよびラウリル硫酸ナトリウムから選ばれる、医薬製剤。
１３．１３番に記載の医薬製剤であって、前記第２の医薬品添加剤が、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、ラウリル硫酸ナトリウムおよびマンニトールである、医薬製剤。
１４．１番に記載の医薬製剤１であって、
ａ）スボレキサント、
ｂ）第１の医薬品添加剤として、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、および
ｃ）第２の医薬品添加剤として、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、
を含み、
前記医薬製剤が、特徴的なラマンシフトを、４２６、５６８、６４０、６８０、７０１、７９４、８４６、８８０、９２１、９５３、１０３７、１０８７、１１９９、１２４９、１３３５、１３７４、１４０２、１４４８、１５０５、１５７１、１５９１、１６１６、１６３５、１７３６、２６９１、２８６０および２９３８ｃｍ−１に有し、ＡＴＲピークを、５７１、６０１、７１７、８４０、９５１、９７４、１０３１、１０８４、１１４８、１１９６、１２３６、１３３４、１３７１、１４２１、１４４２、１４７８、１５７０、１６３１、１７３２、２８５７および２９２６ｃｍ−１に有する、医薬製剤１。
１５．１番に記載の医薬製剤２であって、
ａ）スボレキサント、
ｂ）第１の医薬品添加剤として、ヒドロキシプロピルセルロース、および
ｃ）第２の医薬品添加剤として、ラウリル硫酸ナトリウムおよびマンニトール、
を含み、
前記医薬製剤が、特徴的なラマンシフトを、４７４、６３９、８４５、８７６、８８７、９２４、９５３、１０５３、１０８４、１１１２、１１２９、１１４６、１２５０、１２９７、１３７６、１４０４、１４５３、１５０８、１５７２、１５８７、１６１５、２７２８、２８５０、２８８２、２９３７、２９１８および２９６３ｃｍ−１に有し、ＡＴＲピークを、５９２、６２６、７１６、８３７、８９２、９３１、１０２６、１０８２、１２２０、１２５１、１３７６、１４５３、１５７１、１６３９、２９２０、２８４８および２９６４ｃｍ−１に有する、医薬製剤２。
１６．１番または１３番に記載の医薬製剤であって、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーである第１の医薬品添加剤、およびジオクチルソジウムスルホサクシネートである第２の医薬品添加剤を、医薬製剤の総重量を基準に、総量として約１．０重量％〜約９５．０重量％の範囲で含む、医薬製剤。
１７．１番または１３番に記載の医薬製剤であって、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーである第１の医薬品添加剤、およびジオクチルソジウムスルホサクシネートである第２の医薬品添加剤を、医薬製剤の総重量を基準に、総量として約５０．０重量％〜約９５．０重量％の範囲で含む、医薬製剤。
１８．１番または１３番に記載の医薬製剤であって、ヒドロキシプロピルセルロースである第１の医薬品添加剤、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびマンニトールである第２の医薬品添加剤を、医薬製剤の総重量を基準に、総量として約１．０重量％〜約９５．０重量％の範囲で含む、医薬製剤。
１９．１番または１３番に記載の医薬製剤であって、ヒドロキシプロピルセルロースである第１の医薬品添加剤、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびマンニトールである第２の医薬品添加剤を、医薬製剤の総重量を基準に、総量として約５０．０重量％〜約９５．０重量％の範囲で含む、医薬製剤。
２０．１番に記載の医薬製剤であって、前記医薬製剤が、溶出速度が増加した、医薬製剤。
２１．１番に記載の安定な医薬製剤の製造方法であって、前記方法が、スボレキサントと、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーまたはヒドロキシプロピルセルロースである少なくとも１種の第１の医薬品添加剤との薬学的に許容される溶液を、ジオクチルソジウムスルホサクシネートまたはラウリル硫酸ナトリウムおよびマンニトールである少なくとも１種の第２の薬学的に許容された添加剤を含有する水性溶液と混合するステップを含む、方法。
２２．２１番に記載の方法であって、前記方法が、連続流装置で実施される、方法。
２３．２２番に記載の方法であって、前記連続流装置が、マイクロ流体流装置である、方法。
２４．２１番に記載の方法であって、前記薬学的に許容される溶液の薬学的に許容される溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、またはこれらの組合せから選ばれる、方法。
２５．２４番に記載の方法であって、前記薬学的に許容される溶液の薬学的に許容される溶媒が、１９番に記載の前記水性溶液と混合されるイソプロパノールおよびｎ−プロパノールである、方法。
２６．２１番に記載の方法であって、前記薬学的に許容される溶液が、前記水性溶液と混和性であり、その水性溶液が、最終溶液の０．１〜９９．９重量％を占める、方法。
２７．１番に記載の安定な医薬製剤を、薬学的に許容される担体とともに含む医薬組成物。
２８．２７番に記載の医薬組成物であって、前記医薬組成物が、経口、経肺、経直腸、経結腸、非経口、大槽内、腟内、腹腔内、経眼、経耳、局部、頬側、経鼻、または局所の各投与に好適である、医薬組成物。
２９．２８番に記載の医薬組成物であって、前記組成物が、経口投与に好適な、医薬組成物。
３０．入眠および／または睡眠維持の困難を特徴とする不眠症の処置に、交替勤務労働者の日中の睡眠の改善に、双極性障害に関連する不眠症の処置に、スボレキサントおよび外傷関連の不眠症の処置に、パーキンソン病における不眠症の処置に、不眠症を伴う高血圧における睡眠圧（ｓｌｅｅｐ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）の処置に、およびアルツハイマー病における不眠症の処置に使用するための、１番に記載の医薬製剤。
３１．入眠および／または睡眠維持の困難を特徴とする不眠症の処置、交替勤務労働者の日中の睡眠の改善、双極性障害に関連する不眠症の処置、スボレキサントおよび外傷関連の不眠症の処置、パーキンソン病における不眠症の処置、不眠症を伴う高血圧における睡眠圧の処置、およびアルツハイマー病における不眠症の処置の方法であって、１番に記載の医薬製剤または２９番に記載の医薬組成物の治療有効量の投与を含む方法。
３２．安定な医薬製剤であって、
ａ）５〜４０重量％のスボレキサント、またはその塩、もしくはその代謝産物もしくはその誘導体、
ｂ）２０〜９０重量％のポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーまたはヒドロキシプロピルセルロース、
ｃ）５〜４０重量％のジオクチルソジウムスルホサクシネートまたはラウリル硫酸ナトリウムおよびマンニトール、
を含み、ならびに
前記医薬製剤が、１０ｎｍ〜６００ｎｍの間の範囲に制御された粒径を有し、および
前記医薬製剤が、粉砕方法でも、高圧均質化方法でも、カプセル化方法でも、固体分散方法でも得られない、
安定な医薬製剤。
スボレキサント製剤の超純水中での再分散性を示す。 スボレキサント製剤の超純水中での再分散性、安定性およびＰＡＭＰＡ透過性を示す。 スボレキサント製剤の超純水中での再分散性、安定性およびＰＡＭＰＡ透過性を示す。 絶食状態条件におけるスボレキサント製剤およびＢＥＬＳＯＭＲＡ（登録商標）のＧＩ溶出を示す。 スボレキサント医薬製剤およびＢＥＬＳＯＭＲＡ（登録商標）のＰＡＭＰＡ透過性を示す。 異なる時点および保管条件での、Ｓｏｌｕｐｌｕｓを含有するスボレキサント医薬製剤のＰＡＭＰＡ透過性を示す。 異なる時点および保管条件での、Ｋｌｕｃｅｌ ＥＦを含有するスボレキサント医薬製剤のＰＡＭＰＡ透過性を示す。 Ａ：結晶性スボレキサント、Ｂ：スボレキサント凍結乾燥スボレキサント、Ｃ：スボレキサント製剤、Ｄ：プラセボ、Ｅ：Ｓｏｌｕｐｌｕｓ、Ｆ：ＤＳＳのＡＴＲスペクトルを示す。 Ａ：結晶性スボレキサント、Ｂ：スボレキサント凍結乾燥スボレキサント、Ｃ：スボレキサント製剤、Ｄ：プラセボ、Ｅ：Ｓｏｌｕｐｌｕｓ、Ｆ：ＤＳＳのラマンスペクトルを示す。 Ａ：結晶性スボレキサント、Ｂ：スボレキサント凍結乾燥スボレキサント、Ｃ：スボレキサント製剤、Ｄ：プラセボ、Ｅ：Ｋｌｕｃｅｌ ＥＦ、Ｆ：ＤＳＳ、Ｇ：マンニトールのＡＴＲを示す。 Ａ：結晶性スボレキサント、Ｂ：スボレキサント凍結乾燥スボレキサント、Ｃ：スボレキサント製剤、Ｄ：プラセボ、Ｅ：Ｋｌｕｃｅｌ ＥＦ、Ｆ：ＤＳＳ、Ｇ：マンニトールのラマンを示す。 スボレキサント製剤のＳＥＭ写真を示す。 様々な時点での、スボレキサント製剤のｐＸＲＤディフラクトグラムを示す。 スボレキサント医薬製剤、結晶性化合物および粉砕したＢＥＬＳＯＭＲＡ（登録商標）錠を、絶食したラットに３ｍｇ／ｋｇで経口投与した後の薬物動態学的パラメーターを示す。Ｎ＝３。 スボレキサント医薬製剤およびＢＥＬＳＯＭＲＡ（登録商標）錠を、ビーグル犬に、絶食状態で、および高脂肪食の後に、１０ｍｇ用量で経口投与した後の薬物動態学的パラメーターを示す。Ｎ＝４。
本明細書に開示されるのは、スボレキサント、またはその塩、もしくはその代謝産物もしくはその誘導体を活性化合物として、および少なくとも１種の第１の医薬品添加剤を含む安定な医薬製剤である。
ある実施形態では、前記医薬製剤は、少なくとも１種の第２の医薬品添加剤をさらに含む。
本発明者らは、本発明に開示されている第１の医薬品添加剤と第２の医薬品添加剤との選択された組合せのみが、物理化学的特性が改善され、生物学的性能が増強された安定な医薬製剤をもたらすことを発見した。
第１の医薬品添加剤は、それ自体または第２の医薬品添加剤と一緒に、スボレキサント、またはその塩、もしくはその代謝産物もしくは誘導体と、非共有結合性二次相互作用によって複合体構造を形成する機能を有している。二次相互作用は、イオン相互作用、水素結合、双極子−双極子相互作用、双極子−誘起双極子相互作用、ロンドン分散力、π−π相互作用、および疎水性相互作用などの静電相互作用によって形成することができる。第１の医薬品添加剤および第２の医薬品添加剤は、非共有結合性二次相互作用によってこのような複合体構造を形成することができる薬学的に許容された添加剤の群から選択される。
ある実施形態では、前記第１の医薬品添加剤は、ポロキサマー（エチレンオキシドのブロックとプロピレンオキシドのブロックとのコポリマー）、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーとのコポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、エチレンオキシド／プロピレンオキシド四官能性ブロックコポリマー、およびｄ−αトコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネートから選ばれる。
ある実施形態では、前記第１の医薬品添加剤は、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーまたはヒドロキシプロピルセルロースである。
ある実施形態では、前記第２の医薬品添加剤は、塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）、ポロキサマー（エチレンオキシドのブロックとプロピレンオキシドのブロックとのコポリマー）、マンニトール、１２−ヒドロキシステアリン酸のポリグリコールモノ−およびジ−エステル、ジオクチルソジウムスルホサクシネート（ＤＳＳ）、酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ）、およびラウリル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）から選ばれる。
ある実施形態では、前記第２の医薬品添加剤は、ジオクチルソジウムスルホサクシネートまたはラウリル硫酸ナトリウムおよびマンニトールである。
一部の実施形態では、医薬組成物は、１種または複数種の薬学的に許容される添加剤、補助材料、担体、活性薬剤、またはこれらの組合せをさらに含んでもよい。
ある実施形態では、前記医薬製剤は、１０ｎｍ〜６００ｎｍの間の粒径を有する。
ある実施形態では、前記医薬製剤は、１０ｎｍ〜４００ｎｍの間の範囲の粒径を有する。
ある実施形態では、前記医薬製剤は、生理的関連媒体中で瞬時再分散性である。
ある実施形態では、前記医薬製剤は、スボレキサントの市販の形態（ＢＥＬＳＯＭＲＡ（登録商標））と比較して、溶出速度が増加している。
ある実施形態では、前記医薬製剤は、固体形態で、ならびにコロイド溶液および／または分散体中で安定である。
ある実施形態では、前記医薬製剤は、見かけの水溶性が少なくとも０．１５ｍｇ／ｍＬである。
ある実施形態では、前記医薬製剤は、固体形態でＸ線非晶質の特徴を示す。
ある実施形態では、前記医薬製剤は、ＦａＳＳｉＦまたはＦｅＳＳｉＦの媒体中に分散させた場合、少なくとも６・１０−６ｃｍ／ｓのＰＡＭＰＡ透過性を有し、少なくとも２カ月の期間、これが減少しない。
ある実施形態では、本発明の医薬製剤の吸収の変動性および最高血漿中濃度までの時間は、スボレキサントの市販の形態（ＢＥＬＳＯＭＲＡ（登録商標））と比較して、有意に減少している。
ある実施形態では、前記医薬製剤は、即時吸収に関して食物の影響は観測されず、一晩中および翌朝の血漿中濃度の予測可能性が高い。
ある実施形態では、本発明によるポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーおよびラウリル硫酸ナトリウムを含有する前記医薬製剤、またはその医薬組成物は、特徴的なラマンシフトを、４２６、５６８、６４０、６８０、７０１、７９４、８４６、８８０、９２１、９５３、１０３７、１０８７、１１９９、１２４９、１３３５、１３７４、１４０２、１４４８、１５０５、１５７１、１５９１、１６１６、１６３５、１７３６、２６９１、２８６０および２９３８ｃｍ−１に有し、ＡＴＲピークを、５７１、６０１、７１７、８４０、９５１、９７４、１０３１、１０８４、１１４８、１１９６、１２３６、１３３４、１３７１、１４２１、１４４２、１４７８、１５７０、１６３１、１７３２、２８５７および２９２６ｃｍ−１に有する。
ある実施形態では、本発明によるヒドロキシプロピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウムおよびマンニトールを含有する前記医薬製剤またはその医薬組成物は、特徴的なラマンシフトを、４７４、６３９、８４５、８７６、８８７、９２４、９５３、１０５３、１０８４、１１１２、１１２９、１１４６、１２５０、１２９７、１３７６、１４０４、１４５３、１５０８、１５７２、１５８７、１６１５、２７２８、２８５０、２８８２、２９３７、２９１８および２９６３ｃｍ−１に有し、ＡＴＲピークを、５９２、６２６、７１６、８３７、８９２、９３１、１０２６、１０８２、１２２０、１２５１、１３７６、１４５３、１５７１、１６３９、２９２０、２８４８および２９６４ｃｍ−１に有する。
ある実施形態では、前記医薬製剤は、
ａ）スボレキサント、またはその塩、もしくはその代謝産物もしくはその誘導体、
ｂ）第１の医薬品添加剤として、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーまたはヒドロキシプロピルセルロース、および
ｃ）第２の医薬品添加剤として、ジオクチルソジウムスルホサクシネートまたはラウリル硫酸ナトリウムおよびマンニトール、
を含む。
ある実施形態では、前記医薬製剤は、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーまたはヒドロキシプロピルセルロースである第１の医薬品添加剤、ならびにジオクチルソジウムスルホサクシネートまたはラウリル硫酸ナトリウムおよびマンニトールである第２の医薬品添加剤を、医薬製剤の総重量を基準に、約１．０重量％〜約９５．０重量％を占める総量で含む。
ある実施形態では、前記医薬製剤は、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーまたはヒドロキシプロピルセルロースである第１の医薬品添加剤、ならびにジオクチルソジウムスルホサクシネートまたはラウリル硫酸ナトリウムおよびマンニトールである第２の医薬品添加剤を、医薬製剤の総重量を基準に、約５０．０重量％〜約９５．０重量％を占める総量で含む。
本明細書にさらに開示されるのは、
ａ．５〜４０重量％のスボレキサント、またはその塩、もしくはその代謝産物もしくはその誘導体、
ｂ．２０〜９０重量％のポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーまたはヒドロキシプロピルセルロース、および
ｃ．５〜４０重量％のジオクチルソジウムスルホサクシネートまたはラウリル硫酸ナトリウムおよびマンニトール、
を含む安定な医薬製剤である。
本明細書に開示されるのは、スボレキサント、またはその塩、もしくはその代謝産物もしくは誘導体の安定な医薬製剤の製造方法であって、前記方法が、スボレキサント、またはその塩、もしくはその代謝産物もしくは誘導体と少なくとも１種の第１の医薬品添加剤との薬剤溶液を、任意選択により少なくとも１種の第２の医薬品添加剤を含有する水性溶液と混合するステップを含む、方法である。
ある実施形態では、前記医薬製剤は、混合方法によって得られる。
ある実施形態では、前記医薬製剤は、連続流混合方法によって得られる。
ある実施形態では、前記方法は、連続流装置で実施される。
ある実施形態では、前記連続流装置は、マイクロ流体流装置である。
ある実施形態では、前記医薬製剤は、粉砕方法、高圧均質化方法、カプセル化方法および固体分散方法では得られない。
ある実施形態では、前記薬学的に許容される溶液の薬学的に許容される溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、またはこれらの組合せから選ばれる。
ある実施形態では、前記薬学的に許容される溶媒は、前記水性溶液と混合されるイソプロパノールまたはｎ−プロパノールである。
ある実施形態では、前記薬学的に許容される溶液および前記水性溶液は、互いに混和性である。
ある実施形態では、前記水性溶液は、最終溶液の０．１〜９９．９重量％を占める。
ある実施形態では、前記水性溶液は、最終溶液の５０〜９０重量％を占める。
ある実施形態では、前記水性溶液は、最終溶液の５０〜８０重量％を占める。
ある実施形態では、前記水性溶液は、最終溶液の５０〜７０重量％を占める。
ある実施形態では、前記水性溶液は、最終溶液の５０〜６０重量％を占める。
ある実施形態では、前記水性溶液は、最終溶液の４５〜５５重量％を占める。
ある実施形態では、前記水性溶液は、最終溶液の５０重量％を占める。
ある実施形態では、前記水性溶液は、最終溶液の３５〜４５重量％を占める。
ある実施形態では、前記水性溶液は、最終溶液の２５〜３５重量％を占める。
ある実施形態では、前記水性溶液は、最終溶液の１５〜２５重量％を占める。
ある実施形態では、前記水性溶液は、最終溶液の５〜１５重量％を占める。
ある実施形態では、医薬組成物は、医薬製剤を、薬学的に許容される担体とともに含む。
ある実施形態では、前記医薬組成物は、経口、経肺、経直腸、経結腸、非経口、大槽内、腟内、腹腔内、経眼、経耳、局部、頬側、経鼻、または局所の各投与に好適である。
ある実施形態では、前記医薬組成物は、経口投与に好適である。
ある実施形態では、前記医薬製剤は、入眠および／または睡眠維持の困難を特徴とする不眠症の処置用、交替勤務労働者の日中の睡眠の改善用、双極性障害に関連する不眠症の処置用、スボレキサントおよび外傷関連の不眠症の処置用、パーキンソン病における不眠症の処置用、不眠症を伴う高血圧における睡眠圧の処置用、およびアルツハイマー病における不眠症の処置用の医薬品の製造に使用するためのものである。
ある実施形態では、前記医薬製剤は、入眠および／または睡眠維持の困難を特徴とする不眠症の処置に、交替勤務労働者の日中の睡眠の改善に、双極性障害に関連する不眠症の処置に、スボレキサントおよび外傷関連の不眠症の処置に、パーキンソン病における不眠症の処置に、不眠症を伴う高血圧における睡眠圧の処置に、およびアルツハイマー病における不眠症の処置に使用するためのものである。
ある実施形態では、入眠および／または睡眠維持の困難を特徴とする不眠症の処置、交替勤務労働者の日中の睡眠の改善、双極性障害に関連する不眠症の処置、スボレキサントおよび外傷関連の不眠症の処置、パーキンソン病における不眠症の処置、不眠症を伴う高血圧における睡眠圧の処置、およびアルツハイマー病における不眠症の処置の方法は、本明細書に記載されている医薬製剤または医薬組成物の治療有効量の投与を含む。
ある実施形態では、スボレキサント、またはその塩、もしくはその代謝産物を含む前記医薬製剤；またはスボレキサントを含む活性化合物と、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーまたはヒドロキシプロピルセルロースである第１の医薬品添加剤と、第２の医薬品添加剤としてのジオクチルソジウムスルホサクシネートまたはラウリル硫酸ナトリウムおよびマンニトールとの組合せは、次の特徴：
ａ）生理的関連媒体中で瞬時に再分散可能である、
ｂ）固体形態で、ならびにコロイド溶液および／または分散体中で安定である、
ｃ）見かけの水溶性が少なくとも０．１５ｍｇ／ｍＬである、
ｄ）ＦａＳＳＩＦまたはＦｅＳＳＩＦの生体関連媒体中に分散させた場合、ＰＡＭＰＡ透過性が少なくとも６・１０−６ｃｍ／ｓであり、少なくとも２カ月の期間、これが減少しない、
ｅ）即時吸収に関して食物の影響は観測されず、一晩中および翌朝の血漿中濃度の予測可能性が高い、
のうち少なくとも１つを有することを特徴とする。
ある実施形態では、前記医薬製剤は、ａ）〜ｅ）に記載の特徴のうち少なくとも２つを有する。
ある実施形態では、前記医薬製剤は、ａ）〜ｅ）に記載の特徴のうち少なくとも３つを有する。
本発明の新規な医薬製剤は、瞬時再分散性を有し、見かけの溶解性および透過性が高く、即時吸収に関して食物の影響は観測されず、一晩中および翌朝の血漿中濃度の予測可能性が高い。
スボレキサントという表現は、一般に、スボレキサント、またはその塩、例えば、スボレキサント塩酸塩、スボレキサントメタンスルホン酸塩、スボレキサントドデシル硫酸塩など、およびスボレキサントの代謝経路を通して形成されるスボレキサントの代謝産物、例えば、酸化物、ヒドロキシル化物（Ｍ８、Ｍ９、１０ａ）、ビス−ヒドロキシル化物（Ｍ６ａ、ｂおよびｃ、Ｍ７ｂおよびｃ）、脱塩素化物（Ｍ１６およびＭ１７）に使用される。さらに、イヌ肝細胞には、Ｍ１０ａのグルクロニド（Ｍ１２）、Ｍ９のグルクロニド（Ｍ１１）、および見かけの水添加物（Ｍ２０）が含まれていた。
ある実施形態では、前記第１の医薬品添加剤は、ポロキサマー（エチレンオキシドのブロックとプロピレンオキシドのブロックとのコポリマー）、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーとのコポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、エチレンオキシド／プロピレンオキシド四官能性ブロックコポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、およびｄ−αトコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネート（ＴＰＧＳ）から選ばれる。
ある実施形態では、前記第１の医薬品添加剤は、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーであり、前記第２の医薬品添加剤は、ジオクチルソジウムスルホサクシネートであり、前記医薬製剤は、特徴的なラマンシフトを、４２６、５６８、６４０、６８０、７０１、７９４、８４６、８８０、９２１、９５３、１０３７、１０８７、１１９９、１２４９、１３３５、１３７４、１４０２、１４４８、１５０５、１５７１、１５９１、１６１６、１６３５、１７３６、２６９１、２８６０および２９３８ｃｍ−１に有し、ＡＴＲピークを、５７１、６０１、７１７、８４０、９５１、９７４、１０３１、１０８４、１１４８、１１９６、１２３６、１３３４、１３７１、１４２１、１４４２、１４７８、１５７０、１６３１、１７３２、２８５７および２９２６ｃｍ−１に有する。
ある実施形態では、前記第１の医薬品添加剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり、前記第２の医薬品添加剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびマンニトールであり、前記医薬製剤は、特徴的なラマンシフトを、４７４、６３９ｃ、８４５、８７６、８８７、９２４、９５３、１０５３、１０８４、１１１２、１１２９、１１４６、１２５０、１２９７、１３７６、１４０４、１４５３、１５０８、１５７２、１５８７、１６１５、２７２８、２８５０、２８８２、２９３７、２９１８および２９６３ｃｍ−１に有し、ＡＴＲピークを、５９２、６２６、７１６、８３７、８９２、９３１、１０２６、１０８２、１２２０、１２５１、１３７６、１４５３、１５７１、１６３９、２９２０、２８４８および２９６４ｃｍ−１に有する。
一部の実施形態では、医薬組成物は、１種または複数種の薬学的に許容される添加剤、補助材料、担体、活性薬剤、またはこれらの組合せをさらに含んでもよい。
一部の実施形態では、活性薬剤には、入眠および／または睡眠維持の困難を特徴とする不眠症の処置、交替勤務労働者の日中の睡眠の改善、双極性障害に関連する不眠症の処置、スボレキサントおよび外傷関連の不眠症の処置、パーキンソン病における不眠症の処置、不眠症を伴う高血圧における睡眠圧の処置、およびアルツハイマー病における不眠症の処置に有用な薬剤を含めてもよい。
本発明の別の態様は、第１の医薬品添加剤および第２の医薬品添加剤を伴うスボレキサントの医薬製剤であり、その中で、第１の医薬品添加剤および第２の医薬品添加剤は、例えば、混合方法または連続流混合方法の結果として生じるように、好ましくはスボレキサントと結びつき、または相互作用する。一部の実施形態では、スボレキサントの医薬製剤の構造は、コアシェル型の粉砕粒子、沈殿させてカプセル化した粒子、ミセルおよび固体分散体とは異なる。
本発明の医薬製剤および組成物は：（ａ）経口、経肺、経直腸、経結腸、非経口、大槽内、腟内、腹腔内、経眼、経耳、局部、頬側、経鼻、および局所の各投与からなる群から選択される投与のために；（ｂ）液体分散剤、ゲル剤、エアロゾル剤、軟膏剤、クリーム剤、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル剤からなる群から選択される剤形に；（ｃ）徐放製剤、速溶製剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、および即放と徐放との混合製剤からなる群から選択される剤形に；または（ｄ）（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の任意の組合せで、製剤化することができる。
医薬製剤は、様々な種類の薬学的に許容される添加剤を添加することによって、固体、液体での経口投与用に、局部投与用に（散剤、軟膏剤または滴下剤）、または局所投与用などに製剤化することができる。
ある実施形態では、本発明の剤形は固体剤形であるが、任意の薬学的に許容される剤形を利用することができる。
経口投与用の固体剤形としては、以下に限定されるものではないが、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤（サッシェ剤）、および顆粒剤が挙げられる。このような固体剤形中で、スボレキサントの医薬製剤は、以下のうち少なくとも１種と混合される：１種または複数種の不活性添加剤（または担体）：（ａ）充填剤または増量剤、例えば、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、デキストレート、デキストリン、エリスリトール、フルクトース、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、マルトース、マルトデキストリン、トレハロース、キシリトール、デンプン、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム；（ｂ）甘味剤、香味剤、着香剤および芳香剤、例えば、サッカリン、サッカリンナトリウム、アセスルファムカリウム、アリテーム、アスパルテーム、グリシン、イヌリン、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、ネオテーム、シクラミン酸ナトリウム、スクラロース、タガトース、ソーマチン、クエン酸、アジピン酸、フマル酸、ロイシン、リンゴ酸、メントール、プロピオン酸、酒石酸；（ｃ）結合剤、例えば、セルロース誘導体、アクリル酸誘導体、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、デンプン誘導体、デキストロース、デキストレート、デキストリン、マルトース、マルトデキストリン；（ｄ）崩壊剤、例えば、クロスポビドン、発泡性組成物、クロスカルメロースナトリウムおよび他のセルロース誘導体、デンプングリコール酸ナトリウムおよび他のデンプン誘導体、アルギン酸、ある特定の複合ケイ酸塩および炭酸ナトリウム；（ｅ）溶解遅延剤、例えば、アクリレート、セルロース誘導体、パラフィン；（ｆ）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物；（ｇ）湿潤剤、例えば、ポリソルベート、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート；（ｈ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸およびその誘導体、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリン、中鎖トリグリセリド、またはこれらの混合物。カプセル剤、錠剤および丸剤については、これらの剤形はまた、緩衝剤も含んでもよい。
ある実施形態では、剤形は、サッシェに入った水分散性顆粒剤、水分散性錠剤から選ばれる。
本発明のスボレキサントの医薬製剤の利点としては、以下に限定されるものではないが、（１）物理的および化学的安定性、（２）瞬時再分散性、（３）治療可能時間域内でのコロイド溶液または分散体中の安定性、（４）従来のスボレキサント製剤と比較した際の、見かけの溶解性および透過性の増加、（５）即時吸収に関して食物の影響は観測されず、一晩中および翌朝の血漿中濃度の予測可能性が高いこと、（６）翌朝の血漿中濃度の予測可能性が高まる結果としての、翌日の傾眠の発生率の低下、（７）良好な加工性、が挙げられる。
本発明の有益な特徴は、以下のとおりである：水、生体関連媒体、例えば生理的食塩水、ｐＨ＝２．５ ＨＣｌ溶液、ＦｅｓｓｉＦおよびＦａｓｓｉＦの媒体および胃腸液の中で、固体のスボレキサントの医薬製剤の再分散性が良好で／瞬時であり、安定性があること、ならびに治療可能時間域内でのコロイド溶液および／または分散体中で、適切な安定性があること。
ある実施形態では、本発明のスボレキサントの医薬製剤は、見かけの溶解性および透過性が高い。一部の実施形態では、スボレキサントの医薬製剤の見かけの溶解性および透過性は、それぞれ、少なくとも０．１５ｍｇ／ｍＬおよび６・１０−６ｃｍ／ｓである。
本発明の医薬製剤は、瞬時再分散性を有し、見かけの溶解性および透過性が高く、即時吸収に関して食物の影響は観測されず、一晩中および翌朝の血漿中濃度の予測可能性が高い。
材料特性が改善されたスボレキサントの医薬製剤の選択
水中瞬時再分散性を有する製剤を選択するために、図１に示すように、いくつかの第１の医薬品添加剤および第２の医薬品添加剤およびそれらの組合せを試験した。
最適な組成を有する最良の医薬製剤を見つけるために、再構成した製剤の再分散性、安定性、およびそのＰＡＰＭＰＡ（並行人工膜透過性アッセイ）透過性を調査した。ＰＡＭＰＡ透過性の測定は、Ｍ．Ｋａｎｓｉ ｅｔ ａｌ．（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４１，（１９９８）ｐｐ １００７）に記載されているとおりとし、Ｓ．Ｂｅｎｄｅｌｓ ｅｔ ａｌ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ，２３（２００６）ｐｐ ２５２５）に基づく変更を加えて実施した。透過性は、９６ウェルプレートアッセイにおいて、２０％ダイズレシチンを含むドデカンをＰＶＤＦ膜（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＵＳＡ）で支持して構成される人工膜で測定した。レシーバーコンパートメントは、１％ドデシル硫酸ナトリウムを添加したリン酸緩衝食塩水（ｐＨ＝７．０）とした。アッセイは室温で実施し、インキュベーション時間は、超純水、ＦａＳＳＩＦおよびＦｅＳＳＩＦの中でそれぞれ４時間とした。レシーバーコンパートメント中の濃度は、ＵＶ−ＶＩＳ分光光度法（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｍｕｌｔｉｓｋａｎ ＧＯマイクロプレート分光光度計）で決定した。
材料特性が改善されたスボレキサントの医薬製剤を調製するために、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）およびヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ ＬＦ）を、第１の医薬品添加剤として選択し、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）およびジオクチルソジウムスルホサクシネート（ＤＳＳ）ならびにマンニトールを、第２の医薬品添加剤として選択した（図２）。
選択した第１の医薬品添加剤および第２の医薬品添加剤の比を最適化した。第１の医薬品添加剤および第２の医薬品添加剤を様々な比で使用して、スボレキサントの固体製剤を調製した。再構成した製剤の外観、安定性および見かけの透過性（ＰＡＭＰＡ）に基づいて、スボレキサント：Ｓｏｌｕｐｌｕｓ：ＤＳＳの最適比は１：６：１であることがわかり；スボレキサント：Ｋｌｕｃｅｌ ＥＦ：ＳＤＳ：マンニトールの最適比は１：４：２：２であることがわかった（図３）。
スボレキサント医薬製剤の製造
スボレキサント医薬製剤を製造するために、５００ｍｇのスボレキサントおよび３０００ｍｇのポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーを含有する１００ｍＬのｎ−プロパノールと、５００ｍｇのジオクチルソジウムスルホサクシネートを含有する４００ｍＬの水と、を混合して、スボレキサント医薬製剤のコロイド溶液を調製した。スボレキサント医薬製剤の溶液混合物は、大気圧および環境温度で製造した。製造した溶液混合物をドライアイスで凍結し、次いで、これを−１１０℃アイスコンデンサー、真空ポンプを備えた凍結乾燥器を使用して凍結乾燥した。スボレキサント医薬製剤の溶液混合物から固体粉末を製造するために、噴霧乾燥もまた適用可能であり得る。
スボレキサント医薬製剤を製造するために、５００ｍｇのスボレキサントを含有する１００ｍＬのイソプロパノールと、２０００ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、１０００ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム、および１０００ｍｇのマンニトールを含有する４００ｍＬの水と、を混合して、スボレキサント医薬製剤のコロイド溶液を調製した。スボレキサント医薬製剤の溶液混合物は、大気圧および環境温度で製造した。製造した溶液混合物をドライアイスで凍結し、次いで、これを−１１０℃アイスコンデンサー、真空ポンプを備えた凍結乾燥器を使用して凍結乾燥した。スボレキサント医薬製剤の溶液混合物から固体粉末を製造するために、噴霧乾燥もまた適用可能であり得る。
再構成したスボレキサント医薬製剤の粒径は、ｄ（５０）＝３００ｎｍであることがわかった。
スボレキサントの医薬製剤の見かけの溶解性の改善
スボレキサントの医薬製剤の見かけの溶解性は、ＵＶ−ＶＩＳ分光法により、室温で測定した。固体のスボレキサント医薬製剤を、超純水中に、０．５ｍｇ／ｍＬのスボレキサント濃度で分散させた。得られた溶液を、２２０ｎｍの使い捨てシリンジフィルターで濾過した。濾液中のスボレキサント含量をＵＶ−ＶＩＳ分光光度計により２８８ｎｍで測定し、見かけの溶解性を計算した。濾液は、２２０ｎｍ孔径のフィルターを使用すると、濾過除去することができないスボレキサント医薬製剤の粒子を含有している場合がある。
本発明のスボレキサント医薬製剤の見かけの溶解性は、それぞれ０．５ｍｇ／ｍＬのスボレキサント当量の製剤を超純水中に分散させたとき、少なくとも０．１５ｍｇ／ｍＬであった。
スボレキサント医薬製剤の見かけの溶解性は、少なくとも０．１５ｍｇ／ｍＬであった。
スボレキサント医薬製剤の溶出プロファイルおよび胃腸管での安定性の改善
スボレキサントのＧＩ模擬溶出を、スボレキサント医薬製剤およびＢＥＬＳＯＭＲＡ（登録商標）について測定した。ＧＩ溶出試験は、スボレキサント医薬製剤を２０ｍＬの水に０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で分散させて実施し、次いで、これを１０ｍＬの１．１２ｐＨ ＳＧＦ溶液で希釈した。３０分撹拌した後、これを１０ｍＬのＭＡＢ緩衝液で希釈し、次いで胆汁酸塩を含有するＦａＳＳｉＦ Ｖ２緩衝液で希釈して、０．１２５ｍｇ／ｍＬの濃度のスボレキサントを得た。次いで、溶液を３時間撹拌した。試料を、ＨＰＬＣ分析用に、３０分、４０分、９０分、１８０分で採取した。上記の各時点において０．２２μｍ孔径のフィルターで濾過した後、溶出量をＨＰＬＣで測定した。医薬製剤からのスボレキサントの溶出は瞬時であり、４０分以内に少なくとも９０％のスボレキサントが医薬製剤から溶出した。ＢＥＬＳＯＭＲＡ（登録商標）からの溶出は、本発明の医薬製剤と比較して緩慢であった。ＢＥＬＳＯＭＲＡ（登録商標）からは７６％のスボレキサントが９０分以内に溶出し、その後、活性成分の沈殿が発生した（図４）。
スボレキサント医薬製剤のｉｎ−ｖｉｔｒｏ ＰＡＭＰＡ透過性の改善
スボレキサント医薬製剤のＰＡＭＰＡ透過性は、水中で測定し、ＢＥＬＳＯＭＲＡ（登録商標）と比較した。スボレキサント医薬製剤のＰＡＭＰＡ透過性は、試験したすべての媒体において、７．５・１０−６ｃｍ／ｓを超えていることがわかったが、ＢＥＬＳＯＭＲＡ（登録商標）では５．６・１０−６ｃｍ／ｓであった（図５）。
固体のスボレキサント医薬製剤の安定性
固体のスボレキサント医薬製剤のＰＡＭＰＡ透過性を使用して、物理的安定性をモニターした。固体のスボレキサント製剤を様々な条件で保管した後に、ＰＡＭＰＡ透過性を測定した。室温または４０℃／相対湿度７５％で、１カ月保管したが、試験したいずれの条件下においても、測定されたＰＡＭＰＡ透過性に有意な減少は見られなかった（図６および図７）。
構造分析
ラマン測定については、ＨＯＲＩＢＡ ＪｏｂｉｎＹｖｏｎ ＬａｂＲＡＭ ＨＲ ＵＶ−ＶＩＳ−ＮＩＲ装置を使用して、ＡＴＲ測定については、ＭＣＴ検出器を装備し、Ｂｒｕｋｅｒ Ｐｌａｔｉｎｕｍ ＡＴＲユニットを備えたＢｒｕｋｅｒ Ｖｅｒｔｅｘ ７０ ＦＴ−ＩＲを使用して、構造分析を実施した。
本発明による、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）およびジオクチルソジウムスルホサクシネート（ＤＳＳ）を含有するスボレキサントの医薬製剤、またはその医薬組成物は、図８に示すように、特徴的なＡＴＲピークを、５７１、６０１、７１７、８４０、９５１、９７４、１０３１、１０８４、１１４８、１１９６、１２３６、１３３４、１３７１、１４２１、１４４２、１４７８、１５７０、１６３１、１７３２、２８５７および２９２６ｃｍ−１に有する。
本発明による、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）およびジオクチルソジウムスルホサクシネートを含有するスボレキサントの医薬製剤、またはその医薬組成物は、図９に示すように、特徴的なラマンシフトを、４２６、５６８、６４０、６８０、７０１、７９４、８４６、８８０、９２１、９５３、１０３７、１０８７、１１９９、１２４９、１３３５、１３７４、１４０２、１４４８、１５０５、１５７１、１５９１、１６１６、１６３５、１７３６、２６９１、２８６０および２９３８ｃｍ−１に有する。
本発明による、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ ＥＦ）、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）およびマンニトールを含有するスボレキサントの医薬製剤、またはその医薬組成物は、図１０に示すように、特徴的なＡＴＲピークを、５９２、６２６、７１６、８３７、８９２、９３１、１０２６、１０８２、１２２０、１２５１、１３７６、１４５３、１５７１、１６３９、２９２０、２８４８および２９６４ｃｍ−１に有する。
本発明による、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ ＥＦ）、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）およびマンニトールを含有するスボレキサントの医薬製剤、またはその医薬組成物は、図１１に示すように、特徴的なラマンピークを、４７４、６３９、８４５、８７６、８８７、９２４、９５３、１０５３、１０８４、１１１２、１１２９、１１４６、１２５０、１２９７、１３７６、１４０４、１４５３、１５０８、１５７２、１５８７、１６１５、２７２８、２８５０、２８８２、２９３７、２９１８および２９６３ｃｍ−１に有する。
スボレキサント製剤の形態を、ＦＥＩ Ｑｕａｎｔａ ３Ｄ走査型電子顕微鏡を使用して調査した。本発明のスボレキサント製剤は、球状粒子を、２００ｎｍ未満の粒度範囲で含む（図１２）。
スボレキサント医薬製剤の構造は、粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）分析（Ｐｈｉｌｉｐｓ ＰＷ１０５０／１８７０ ＲＴＧ粉末回折計）により調査した。その測定値から、医薬製剤中のスボレキサントはＸＲＤ非晶質であることが示された（図１３）。スボレキサントのＸＲＤ非晶質の特徴は、少なくとも３カ月の期間、変化しなかった。
Ｉｎ−ｖｉｖｏ薬物動態
Ｉｎ−ｖｉｖｏ ＰＫ試験
３ｍｇ／ｋｇを経口投与するラット試験を実施した。本発明の２つの医薬製剤、結晶性化合物および粉砕したＢＥＬＳＯＭＲＡ（登録商標）錠を投与し、血漿中濃度を測定した。本発明の医薬製剤の投与後の吸収は即時であったが、結晶性のものおよびＢＥＬＳＯＭＲＡ（登録商標）の吸収は、それより遅かった。本発明の製剤１は、ＢＥＬＳＯＭＲＡ（登録商標）と比較して、曝露量が約１．５倍高かった。（図１４）。
Ｓｏｌｕｐｌｕｓを含有する本発明の医薬製剤およびＢＥＬＳＯＭＲＡ（登録商標）を１０ｍｇ／動物の用量で使用するビーグル犬試験を、絶食状態および給餌（高脂肪）状態で実施した。本発明の医薬製剤の投与後の吸収は即時であったが、ＢＥＬＳＯＭＲＡ（登録商標）の吸収はそれより遅かった。食物は、本発明の医薬製剤のきわめて速い吸収プロファイルに有意な影響を及ぼさず、ｔｍａｘの遅延はごくわずかであった（図１５）。
上記の説明から、当業者は、本発明の本質的特性を容易に把握することができ、その趣旨および範囲から逸脱することなく、本発明の様々な変更および変形を作製して、様々な使用および条件に適応させることができる。

Claims (32)

  1. 物理化学的特性が改善され、生物学的性能が増強された安定な医薬製剤であって、
    ｉ．スボレキサント、またはその塩、もしくはその代謝産物もしくはその誘導体、
    ｉｉ．ポロキサマー（エチレンオキシドのブロックとプロピレンオキシドのブロックとのコポリマー）、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーとのコポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、エチレンオキシド／プロピレンオキシド四官能性ブロックコポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、およびｄ−αトコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネートから構成されるポリエチレングリコールグリセリドから選ばれる少なくとも１種の第１の医薬品添加剤、および
    ｉｉｉ．任意選択により、第２の医薬品添加剤、
    を含み、
    前記医薬製剤が、１０ｎｍ〜６００ｎｍの間の粒径を有し、次の特徴：
    ａ）生理的関連媒体中で瞬時再分散性である、
    ｂ）固体形態で、ならびにコロイド溶液および／または分散体中で安定である、
    ｃ）見かけの水溶性が少なくとも０．１５ｍｇ／ｍＬである、
    ｄ）ＦａＳＳｉＦまたはＦｅＳＳｉＦの媒体に分散させた場合、少なくとも６・１０−６ｃｍ／ｓのＰＡＭＰＡ透過性を有し、少なくとも１カ月の期間、これが減少しない、
    ｅ）即時吸収に関して食物の影響は観測されず、一晩中および翌朝の血漿中濃度の予測可能性が高い、
    のうち１つまたは複数を有する安定な医薬製剤。
  2. １０ｎｍ〜６００ｎｍの間の範囲の粒径を有する、請求項１に記載の医薬製剤。
  3. １０ｎｍ〜４００ｎｍの間の範囲の粒径を有する、請求項２に記載の医薬製剤。
  4. 固体形態でＸ線非晶質の特徴を示す、請求項１に記載の医薬製剤。
  5. ａ）〜ｅ）に記載の特徴のうち少なくとも２つを有する、請求項１に記載の医薬製剤。
  6. ａ）〜ｅ）に記載の特徴のうち少なくとも３つを有する、請求項５に記載の医薬製剤。
  7. 前記医薬製剤が、瞬時再分散性を有し、見かけの水溶性が少なくとも０．１５ｍｇ／ｍＬであり、即時吸収に関して食物の影響は観測されず、一晩中および翌朝の血漿中濃度の予測可能性が高い、請求項６に記載の医薬製剤。
  8. 前記医薬製剤が、瞬時再分散性を有し、ＦａＳＳＩＦまたはＦｅＳＳＩＦの生体関連媒体中に分散させた場合、少なくとも６・１０−６ｃｍ／ｓのＰＡＭＰＡ透過性を有し、少なくとも１カ月の期間、これが減少せず、即時吸収に関して食物の影響は観測されず、一晩中および翌朝の血漿中濃度の予測可能性が高い、請求項６に記載の医薬製剤。
  9. 見かけの水溶性が少なくとも０．１５ｍｇ／ｍＬであり、ＰＡＭＰＡ透過性が少なくとも６・１０−６ｃｍ／ｓである、請求項５に記載の医薬製剤。
  10. 前記医薬製剤が、瞬時再分散性を有し、見かけの水溶性が少なくとも０．１５ｍｇ／ｍＬであり、ＰＡＭＰＡ透過性が少なくとも６・１０−６ｃｍ／ｓである、請求項６に記載の医薬製剤。
  11. 前記第１の医薬品添加剤が、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーまたはヒドロキシプロピルセルロースである、請求項１に記載の医薬製剤。
  12. 前記第２の医薬品添加剤が、塩化セチルピリジニウム、ポロキサマー（エチレンオキシドのブロックとプロピレンオキシドのブロックとのコポリマー）、１２−ヒドロキシステアリン酸のポリグリコールモノ−およびジ−エステル、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、酢酸ナトリウム、およびラウリル硫酸ナトリウムから選ばれる、請求項１に記載の医薬製剤。
  13. 前記第２の医薬品添加剤が、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルソジウムスルホサクシネートおよびマンニトールである、請求項１３に記載の医薬製剤。
  14. ａ）スボレキサント、
    ｂ）第１の医薬品添加剤として、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、および
    ｃ）第２の医薬品添加剤として、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、
    を含み、
    前記医薬製剤が、特徴的なラマンシフトを、４２６、５６８、６４０、６８０、７０１、７９４、８４６、８８０、９２１、９５３、１０３７、１０８７、１１９９、１２４９、１３３５、１３７４、１４０２、１４４８、１５０５、１５７１、１５９１、１６１６、１６３５、１７３６、２６９１、２８６０および２９３８に有し、ＡＴＲピークを、５７１、６０１、７１７、８４０、９５１、９７４、１０３１、１０８４、１１４８、１１９６、１２３６、１３３４、１３７１、１４２１、１４４２、１４７８、１５７０、１６３１、１７３２、２８５７および２９２６ｃｍ−１に有する、請求項１に記載の医薬製剤。
  15. ａ）スボレキサント、
    ｂ）第１の医薬品添加剤として、ヒドロキシプロピルセルロース、および
    ｃ）第２の医薬品添加剤として、ラウリル硫酸ナトリウムおよびマンニトール、
    を含み、
    前記医薬製剤が、特徴的なラマンシフトを、４７４、６３９、８４５、８７６、８８７、９２４、９５３、１０５３、１０８４、１１１２、１１２９、１１４６、１２５０、１２９７、１３７６、１４０４、１４５３、１５０８、１５７２、１５８７、１６１５、２７２８、２８５０、２８８２、２９３７、２９１８および２９６３ｃｍ−１に有し、ＡＴＲピークを、５９２、６２６、７１６、８３７、８９２、９３１、１０２６、１０８２、１２２０、１２５１、１３７６、１４５３、１５７１、１６３９、２９２０、２８４８および２９６４ｃｍ−１に有する、請求項１に記載の医薬製剤。
  16. ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーである第１の医薬品添加剤、およびラウリル硫酸ナトリウムである第２の医薬品添加剤を、前記医薬製剤の総重量を基準に、総量として約１．０重量％〜約９５．０重量％の範囲で含む、請求項１または１３に記載の医薬製剤。
  17. ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーである第１の医薬品添加剤、およびジオクチルソジウムスルホサクシネートである第２の医薬品添加剤を、前記医薬製剤の総重量を基準に、総量として約５０．０重量％〜約９５．０重量％の範囲で含む、請求項１または１３に記載の医薬製剤。
  18. ヒドロキシプロピルセルロースである第１の医薬品添加剤、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびマンニトールである第２の医薬品添加剤を、前記医薬製剤の総重量を基準に、総量として約１．０重量％〜約９５．０重量％の範囲で含む、請求項１または１３に記載の医薬製剤。
  19. ヒドロキシプロピルセルロースである第１の医薬品添加剤、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびマンニトールである第２の医薬品添加剤を、前記医薬製剤の総重量を基準に、総量として約５０．０重量％〜約９５．０重量％の範囲で含む、請求項１または１３に記載の医薬製剤。
  20. 溶出速度が増加した、請求項１に記載の医薬製剤。
  21. 請求項１に記載の安定な医薬製剤の製造方法であって、前記方法が、スボレキサントと、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーまたはヒドロキシプロピルセルロースである少なくとも１種の第１の医薬品添加剤との薬学的に許容される溶液を、ジオクチルソジウムスルホサクシネートまたはラウリル硫酸ナトリウムおよびマンニトールである少なくとも１種の第２の医薬品添加剤を含有する水性溶液と混合するステップを含む、製造方法。
  22. 連続流装置で実施される、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記連続流装置がマイクロ流体流装置である、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記薬学的に許容される溶液の薬学的に許容される溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはこれらの組合せから選ばれる、請求項２１に記載の方法。
  25. 前記薬学的に許容される溶液の前記薬学的に許容される溶媒が、１８番に記載の前記水性溶液と混合されるイソプロパノールまたはｎ−プロパノールである、請求項２４に記載の方法。
  26. 前記薬学的に許容される溶液が、前記水性溶液と混和性であり、前記水性溶液が、最終溶液の０．１〜９９．９重量％を占める、請求項２１に記載の方法。
  27. 請求項１に記載の安定な医薬製剤を、薬学的に許容される担体とともに含む医薬組成物。
  28. 経口、経肺、経直腸、経結腸、非経口、大槽内、腟内、腹腔内、経眼、経耳、局部、頬側、経鼻、または局所の投与に好適である、請求項２７に記載の医薬組成物。
  29. 経口投与に好適な、請求項２８に記載の医薬組成物。
  30. 入眠および／または睡眠維持の困難を特徴とする不眠症の処置に、交替勤務労働者の日中の睡眠の改善に、双極性障害に関連する不眠症の処置に、スボレキサントおよび外傷関連の不眠症の処置に、パーキンソン病における不眠症の処置に、不眠症を伴う高血圧における睡眠圧の処置に、およびアルツハイマー病における不眠症の処置に使用するための、請求項１に記載の医薬製剤。
  31. 入眠および／または睡眠維持の困難を特徴とする不眠症の処置、交替勤務労働者の日中の睡眠の改善、双極性障害に関連する不眠症の処置、スボレキサントおよび外傷関連の不眠症の処置、パーキンソン病における不眠症の処置、不眠症を伴う高血圧における睡眠圧の処置、およびアルツハイマー病における不眠症の処置の方法であって、１番に記載の医薬製剤または請求項２９に記載の医薬組成物の治療有効量の投与を含む方法。
  32. 安定な医薬製剤であって、
    ａ）５〜４０重量％のスボレキサント、またはその塩、もしくはその代謝産物もしくはその誘導体、
    ｂ）２０〜９０重量％のポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーまたはヒドロキシプロピルセルロース、
    ｃ）５〜４０重量％のジオクチルソジウムスルホサクシネートまたはラウリル硫酸ナトリウムおよびマンニトール、
    を含み、
    前記医薬製剤が、１０ｎｍ〜６００ｎｍの間の範囲に制御された粒径を有し、ならびに
    粉砕方法でも、高圧均質化方法でも、カプセル化方法でも、固体分散方法でも得られない、
    安定な医薬製剤。
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