CN110475550B - Crac通道抑制剂组合物 - Google Patents

Crac通道抑制剂组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN110475550B
CN110475550B CN201880021530.0A CN201880021530A CN110475550B CN 110475550 B CN110475550 B CN 110475550B CN 201880021530 A CN201880021530 A CN 201880021530A CN 110475550 B CN110475550 B CN 110475550B
Authority
CN
China
Prior art keywords
pharmaceutical composition
concentration
methylbenzamide
difluorobenzo
pyrazin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201880021530.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110475550A (zh
Inventor
肯尼思·A·斯陶德曼
迈克尔·杜恩
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CalciMedica Inc
Original Assignee
CalciMedica Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CalciMedica Inc filed Critical CalciMedica Inc
Publication of CN110475550A publication Critical patent/CN110475550A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110475550B publication Critical patent/CN110475550B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本文提供了包含CRAC通道抑制剂的药物组合物，如乳液和纳米悬浮液。本文还提供了通过施用此类药物组合物治疗胰腺炎、病毒感染、中风、外伤性脑损伤、纤维化、炎症和自身免疫性疾病的方法。

Description

CRAC通道抑制剂组合物
交叉引用
本申请要求2017年1月26日提交的序列号为62/451,020的美国申请的权益，该美国申请通过引用整体并入本文。
背景技术
钙在细胞功能和存活中起重要作用。例如，钙是信号向细胞中转导和信号在细胞内转导的关键要素。细胞对生长因子、神经递质、激素和多种其它信号分子的响应通过钙依赖的过程来启动。
几乎所有细胞类型都以某种方式依赖细胞质Ca2+信号的产生来调节细胞功能或触发特定响应。细胞溶质Ca2+信号控制一系列细胞功能，其范围从诸如收缩和分泌等短期响应到细胞生长和增殖的长期调节。通常，这些信号涉及从细胞内钙池如内质网(ER)释放Ca2+和Ca2+穿过质膜流入的某些组合。在一个实例中，细胞活化开始于激动剂与表面膜受体的结合，该表面膜受体通过G-蛋白机制与磷脂酶C(PLC)偶联。PLC活化导致肌醇1,4,5-三磷酸(IP3)的产生，IP3进而激活IP3受体，从而引起Ca2+从ER释放。ER中Ca2+的下降然后发出信号，以激活质膜的钙池操纵的钙(SOC)通道。
钙池操纵的钙(SOC)流入是控制多样化功能的细胞生理学中的过程，所述功能例如但不限于：细胞内Ca2+池的重填(Putney等人,Cell,75,199-201,1993)、酶活性的激活(Fagan等人,J.Biol.Chem.275:26530-26537,2000)、基因转录(Lewis,Annu.Rev.Immunol.19:497-521,2001)、细胞增殖(Nunez等人,J.Physiol.571.1,57-73,2006)和细胞因子的释放(Winslow等人,Curr.Opin.Immunol.15:299-307,2003)。在一些不可兴奋细胞例如血液细胞、免疫细胞、造血细胞、T淋巴细胞和肥大细胞中，通过钙释放激活的钙(CRAC)通道(一种类型的SOC通道)发生SOC流入。
发明内容
本文提供了涉及以下内容的实施方案：包含CRAC通道抑制剂的药物组合物，以及使用此类药物组合物治疗哺乳动物如人的胰腺炎、病毒感染、中风、外伤性脑损伤、纤维化、炎症和自身免疫性疾病的方法。
本文公开了一种药物组合物，其包含N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述药物组合物被配制成均质液体、乳液、纳米悬浮液或用于重建的粉末。在一些实施方案中，所述药物组合物适合于注射。在一些实施方案中，N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺作为游离碱存在。在一些实施方案中，N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐是结晶的。在一些实施方案中，结晶的N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺是具有至少一种以下性质的结晶形式A：(a)与图1所示基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图；(b)在约13.8°2-θ、约14.2°2-θ、约16.8°2-θ、约19.2°2-θ、约19.7°2-θ、约21.1°2-θ、约22.5°2-θ、约22.7°2-θ、约26.5°2-θ和约27.5°2-θ处包含特征峰的X-射线粉末衍射(XRPD)图；(c)与图2所示基本相似的DSC热谱图；或(c)在约156.6℃处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，所述药物组合物被配制成乳液。在一些实施方案中，所述乳液适合于注射。在一些实施方案中，所述药学上可接受的赋形剂选自卵磷脂、大豆油(SBO)、中链甘油三酯(MCT)、胆固醇、琥珀酸维生素E(VES)、蔗糖、甘油、EDTA-Na2及其任意组合。在一些实施方案中，所述药物组合物包含：(i)N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺；(ii)卵磷脂；(iii)中链甘油三酯(MCT)；(iv)甘油；和(v)水。在一些实施方案中，所述N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺以约0.1mg/mL至约4.0mg/mL的浓度存在。在一些实施方案中，所述N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺以小于约1.8mg/mL的浓度存在。在一些实施方案中，所述N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺以约1.6mg/mL的浓度存在。在一些实施方案中，所述N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺以约0.1％至约1％(w/w)的浓度存在。在一些实施方案中，所述N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺以约0.1％至约0.3％(w/w)的浓度存在。在一些实施方案中，所述卵磷脂是蛋卵磷脂。在一些实施方案中，所述卵磷脂以约5％至约15％(w/w)的浓度存在。在一些实施方案中，所述卵磷脂以约10％(w/w)的浓度存在。在一些实施方案中，所述中链甘油三酯(MCT)以约1％至约10％(w/w)的浓度存在。在一些实施方案中，所述中链甘油三酯(MCT)以约5％(w/w)的浓度存在。在一些实施方案中，所述甘油以约1％至约5％(w/w)的浓度存在。在一些实施方案中，所述甘油以约2.25％(w/w)的浓度存在。在一些实施方案中，所述药物组合物进一步包含EDTA-Na2。在一些实施方案中，所述EDTA-Na2以约0.001％至约0.01％(w/w)的浓度存在。在一些实施方案中，所述EDTA-Na2以约0.005％的浓度存在。在一些实施方案中，所述药物组合物的pH为约4至约9。在一些实施方案中，所述药物组合物的pH为约6至约8。在一些实施方案中，所述药物组合物的pH为约7。在一些实施方案中，通过添加HCl或NaOH来调节所述pH。在一些实施方案中，所述药物组合物基本上不含具有至少一种以下性质的N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺结晶形式B：(a)与图4所示基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图；(b)在约14.2°2-θ、约17.1°2-θ、约21.5°2-θ、约25.4°2-θ、约26.5°2-θ和约26.9°2-θ处包含特征峰的X-射线粉末衍射(XRPD)图；(c)与图5所示基本相似的DSC热谱图；或(d)在约54.3℃和约155.9℃处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，所述药物组合物在约5±3℃下稳定至少3个月。在一些实施方案中，所述药物组合物在约5±3℃下稳定至少6个月。在一些实施方案中，所述药物组合物在约5±3℃下稳定至少12个月。在一些实施方案中，所述药物组合物在约25±3℃下稳定至少3个月。在一些实施方案中，所述药物组合物在约25±3℃下稳定至少6个月。在一些实施方案中，所述药物组合物在约25±3℃下稳定至少12个月。在一些实施方案中，所述药物组合物被配制成用于重建的粉末。在一些实施方案中，所述药物组合物一旦用水性载体重建就适合于注射。在一些实施方案中，所述水性载体选自水、盐水、5％右旋糖水溶液、5％右旋糖盐水溶液及其任意组合。在一些实施方案中，所述药物组合物一旦重建就为纳米悬浮液的形式。在一些实施方案中，所述纳米悬浮液包含纳米颗粒。在一些实施方案中，每个纳米颗粒的平均直径为约50nm至约500nm。在一些实施方案中，每个纳米颗粒的平均直径为约50nm至约150nm。在一些实施方案中，每个纳米颗粒的平均直径为约100nm。在一些实施方案中，所述药学上可接受的赋形剂选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、脱氧胆酸钠及其任意组合。在一些实施方案中，所述药物组合物进一步包含冷冻保护剂。在一些实施方案中，所述冷冻保护剂选自蔗糖、蔗糖/甘露醇、海藻糖、海藻糖/甘露醇及其任意组合。在一些实施方案中，所述药物组合物包含：(i)N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺；(ⅱ)聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；(iii)脱氧胆酸钠；和(iv)蔗糖。在一些实施方案中，所述N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺一旦重建，就以约1mg/mL至约100mg/mL的浓度存在。在一些实施方案中，所述N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺一旦重建，就以约50mg/mL的浓度存在。在一些实施方案中，所述聚乙烯吡咯烷酮(PVP)以约0.5％(w/w)的浓度存在。在一些实施方案中，所述脱氧胆酸钠以约0.1％至约1％(w/w)的浓度存在。在一些实施方案中，所述脱氧胆酸钠以约0.125％(w/w)的浓度存在。在一些实施方案中，所述蔗糖以约1％至约20％(w/w)的浓度存在。在一些实施方案中，所述蔗糖以约10％(w/w)的浓度存在。在一些实施方案中，所述药物组合物一旦重建就具有约4至约9的pH。在一些实施方案中，所述药物组合物一旦重建就具有约7的pH。在一些实施方案中，所述药物组合物一旦重建就在约5±3℃下稳定至少3个月。在一些实施方案中，所述药物组合物一旦重建就在约5±3℃下稳定至少6个月。在一些实施方案中，所述药物组合物一旦重建就在约5±3℃下稳定至少12个月。在一些实施方案中，所述药物组合物一旦重建就在约25±3℃下稳定至少3个月。在一些实施方案中，所述药物组合物一旦重建就在约25±3℃下稳定至少6个月。在一些实施方案中，所述药物组合物一旦重建就在约25±3℃下稳定至少12个月。
本文还公开了治疗有需要的个体的胰腺炎的方法，其包括向该个体施用本文公开的药物组合物。本文还公开了治疗有需要的个体的特发性肺纤维化(IPF)的方法，其包括向该个体施用本文公开的药物组合物。本文还公开了治疗有需要的个体的中风或外伤性脑损伤的方法，其包括向该个体施用本文公开的药物组合物。
附图说明
本发明的新特征在随附的权利要求书中具体阐述。通过参考以下对利用到本发明原理的说明性实施方案加以阐述的详细描述和附图，将会对本发明的特征和优点获得更好的理解，在附图中：
图1显示了N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺形式A的XRPD图。
图2显示了N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺形式A的TGA和DSC曲线。
图3显示了N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺形式A的DVS。
图4显示了N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺形式B与形式A相比的XRPD图。
图5显示了N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺形式B与形式A相比的DSC曲线。
图6显示了N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺形式C与形式A相比的XRPD图。
图7显示了N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺形式C与形式A相比的DSC曲线。
图8显示了N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺形式D与形式A相比的XRPD图。
图9显示了N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺形式D与形式A相比的DSC曲线。
图10显示了用于制备N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺乳液的制备工艺流程图。
具体实施方式
本文公开了包含CRAC通道抑制剂和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，该药物组合物被配制成均质液体、乳液、纳米悬浮液或用于重建的粉末。在一些实施方案中，该药物组合物被配制成乳液。在一些实施方案中，该药物组合物被配制成纳米悬浮液。在一些实施方案中，该药物组合物被配制成用于重建的粉末。在一些实施方案中，用于重建的粉末用水性载体重建以形成纳米悬浮液。在一些实施方案中，所述CRAC通道抑制剂是具有结构的化合物A其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该CRAC通道抑制剂是N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该CRAC通道抑制剂是N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺游离碱。在一些实施方案中，该CRAC通道抑制剂是结晶的N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该CRAC通道抑制剂是结晶的N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺游离碱。
本文描述了药物组合物，其包含具有至少一种以下性质的结晶N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺游离碱形式A：
(a)与图1所示基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图；
(b)在约13.8°2-θ、约14.2°2-θ、约16.8°2-θ、约19.2°2-θ、约19.7°2-θ、约21.1°2-θ、约22.5°2-θ、约22.7°2-θ、约26.5°2-θ和约27.5°2-θ处包含特征峰的X-射线粉末衍射(XRPD)图；
(c)与图2所示基本相似的DSC热谱图；或
(d)在约156.6℃处具有吸热峰的DSC热谱图。
本文描述了药物组合物，其包含具有至少一种以下性质的结晶N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺游离碱形式B：
(a)与图4所示基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图；
(b)在约14.2°2-θ、约17.1°2-θ、约21.5°2-θ、约25.4°2-θ、约26.5°2-θ和约26.9°2-θ处包含特征峰的X-射线粉末衍射(XRPD)图；
(c)与图5所示基本相似的DSC热谱图；或
(d)在约54.3℃和约155.9℃处具有吸热峰的DSC热谱图。
本文描述了药物组合物，其包含具有至少一种以下性质的结晶N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺游离碱形式C：
(a)与图6所示基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图；
(b)在约14.1°2-θ、约17.1°2-θ、约19.6°2-θ、约21.4°2-θ、约22.5°2-θ、约25.4°2-θ、约25.9°2-θ和约34.3°2-θ处包含特征峰的X-射线粉末衍射(XRPD)图；
(c)与图7所示基本相似的DSC热谱图；或
(d)在约82.4℃和约104.6℃处具有吸热峰的DSC热谱图。
本文描述了药物组合物，其包含具有至少一种以下性质的结晶N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺游离碱形式D：
(a)与图8所示基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图；
(b)在约13.9°2-θ、约14.4°2-θ、约19.0°2-θ、约19.2°2-θ、约19.6°2-θ、约20.0°2-θ、约22.8°2-θ、约25.3°2-θ、约26.4°2-θ和约30.4°2-θ处包含特征峰的X-射线粉末衍射(XRPD)图；
(c)与图9所示基本相似的DSC热谱图；或
(d)在约100.5℃和约155.7℃处具有吸热峰的DSC热谱图。
本文描述了包含结晶N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺游离碱形式A的药物组合物，其基本上不含结晶形式B、结晶形式C、结晶形式D或其任意组合。在一些实施方案中，该包含结晶N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺游离碱形式A的药物组合物基本上不含结晶形式B。在一些实施方案中，该包含结晶N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺游离碱形式A的药物组合物基本上不含结晶形式C。在一些实施方案中，该包含结晶N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺游离碱形式A的药物组合物基本上不含结晶形式D。
乳液
本文描述了乳液形式的药物组合物。在一些实施方案中，乳液包含两个不混溶的相：水相和油相。在一些实施方案中，乳液包含N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺为游离碱的形式。在一些实施方案中，N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺是结晶的。在一些实施方案中，N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺游离碱是结晶形式A。在一些实施方案中，乳液基本上不含结晶形式B。在一些实施方案中，乳液适合于注射。在一些实施方案中，N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐完全溶解在乳液中。在一些实施方案中，所述药学上可接受的赋形剂选自乳化剂、油、张度调节剂、螯合剂、pH调节剂及其任意组合。在一些实施方案中，所述药学上可接受的赋形剂选自卵磷脂、大豆油(SBO)、中链甘油三酯(MCT)、胆固醇、琥珀酸维生素E(VES)、蔗糖、甘油、EDTA-Na2及其任意组合。在一些实施方案中，乳液包含卵磷脂、大豆油(SBO)、中链甘油三酯(MCT)、胆固醇、琥珀酸维生素E(VES)、蔗糖、甘油、EDTA-Na2或其任意组合。在一些实施方案中，该卵磷脂是蛋卵磷脂。在一些实施方案中，该卵磷脂是大豆卵磷脂。在一些实施方案中，乳液进一步包含选自NaOH、HCl及其任意组合的pH调节剂。在一些实施方案中，乳液进一步包含水。
CRAC通道抑制剂
在一方面，本文所述的乳液包含N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐以约0.1mg/mL至约4.0mg/mL的浓度存在于乳液中。在一些实施方案中，N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐以约0.1mg/mL、约0.2mg/mL、约0.3mg/mL、约0.4mg/mL、约0.5mg/mL、约0.6mg/mL、约0.7mg/mL、约0.8mg/mL、约0.9mg/mL、约1mg/mL、约1.1mg/mL、约1.2mg/mL、约1.3mg/mL、约1.4mg/mL、约1.5mg/mL、约1.6mg/mL、约1.7mg/mL、约1.8mg/mL、约1.9mg/mL、约2mg/mL、约2.1mg/mL、约2.2mg/mL、约2.3mg/mL、约2.4mg/mL、约2.5mg/mL、约2.6mg/mL、约2.7mg/mL、约2.8mg/mL、约2.9mg/mL、约3mg/mL、约3.1mg/mL、约3.2mg/mL、约3.3mg/mL、约3.4mg/mL、约3.5mg/mL、约3.6mg/mL、约3.7mg/mL、约3.8mg/mL、约3.9mg/mL或约4mg/mL的浓度存在于乳液中。在一些实施方案中，N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐以约0.1mg/mL至约3.0mg/mL的浓度存在于乳液中。在一些实施方案中，N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐以约0.1mg/mL至约2.0mg/mL的浓度存在于乳液中。在一些实施方案中，N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐以约1.0mg/mL至约2.0mg/mL的浓度存在于乳液中。在一些实施方案中，N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐以约1.0mg/mL至约1.8mg/mL的浓度存在于乳液中。在一些实施方案中，N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐以约1.0mg/mL至约1.6mg/mL的浓度存在于乳液中。在一些实施方案中，N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐以小于约1.8mg/mL的浓度存在于乳液中。在一些实施方案中，N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐以约1.6mg/mL的浓度存在于乳液中。在一些实施方案中，N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐以小于约1.8mg/mL的浓度存在于乳液中，以避免结晶形式B沉淀。在一些实施方案中，N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐以约0.1％至约1％(w/w)的浓度存在于乳液中。在一些实施方案中，N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐以约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％或约1％(w/w)的浓度存在于乳液中。在一些实施方案中，N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐以约0.1％至约0.3％(w/w)的浓度存在于乳液中。在一些实施方案中，N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐以约0.1％至约0.25％(w/w)的浓度存在于乳液中。在一些实施方案中，N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐以约0.1％至约0.18％(w/w)的浓度存在于乳液中。在一些实施方案中，N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐以约0.1％至约0.16％(w/w)的浓度存在于乳液中。
油
在一方面，本文所述的乳液包含油。乳液中的油是任何药用级油，优选甘油三酯，例如但不限于大豆油(SBO)、红花籽油、橄榄油、棉籽油、葵花油、鱼油(含有omega-3脂肪酸二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA))、蓖麻油、芝麻油、花生油、玉米油、中链甘油三酯(MCT)及其任意组合。在一些实施方案中，该油是中链甘油三酯(MCT)。在一些实施方案中，该油是大豆油(SBO)。在一些实施方案中，油以约1％至约10％(w/w)的浓度存在于乳液中。在一些实施方案中，油以约1％、约1.5％、约2％、约2.5％、约3％、约3.5％、约4％、约4.5％、约5％、约5.5％、约6％、约6.5％、约7％、约7.5％、约8％、约8.5％、约9％、约9.5％或约10％(w/w)的浓度存在于乳液中。在一些实施方案中，油以约1％至约5％(w/w)的浓度存在于乳液中。在一些实施方案中，油以约5％至约10％(w/w)的浓度存在于乳液中。在一些实施方案中，油以约3％至约7％(w/w)的浓度存在于乳液中。在一些实施方案中，油以约5％(w/w)的浓度存在于乳液中。在一些实施方案中，该油是中链甘油三酯(MCT)，并且以约5％(w/w)的浓度存在于乳液中。
乳化剂
在一方面，本文所述的乳液包含乳化剂。在一些实施方案中，除了油和水性溶剂之外，还通过添加乳化剂来减少聚结过程。在一些实施方案中，乳化剂是表面活性的，并将表面张力降低至低于约10达因/厘米。在一些实施方案中，乳化剂在分散的液滴周围迅速吸收成冷凝的、非粘附的膜，以防止聚结。在一些实施方案中，乳化剂赋予小液滴足够的电势，使得发生相互排斥。在一些实施方案中，乳化剂增加乳液的粘度。示例性的乳化剂括但不限于：月桂酸钾、硬脂酸三乙醇胺、月桂基硫酸钠、烷基聚氧乙烯硫酸盐、磺基琥珀酸二辛酯钠、鲸蜡基三甲基溴化铵、月桂基二甲基苄基氯化铵、失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物(泊洛沙姆)、羊毛脂醇、阿拉伯胶、明胶、卵磷脂、胆固醇及其任意组合。在一些实施方案中，所述乳化剂是卵磷脂。卵磷脂是一个通用术语，用来表示存在于动物和植物组织中的任何一组两亲性黄褐色脂肪物质；它们既吸引水又吸引脂肪物质(因此既是亲水性的又是亲脂性的)。卵磷脂通常是磷脂，由磷酸与胆碱、甘油或其它脂肪酸(通常是糖脂或甘油三酯)组成。卵磷脂中的甘油磷脂包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸和磷脂酸。在一些实施方案中，该卵磷脂是蛋卵磷脂。在一些实施方案中，该卵磷脂是大豆卵磷脂。在一些实施方案中，乳化剂以约5％至约15％(w/w)的浓度存在于乳液中。在一些实施方案中，乳化剂以约5％、约5.5％、约6％、约6.5％、约7％、约7.5％、约8％、约8.5％、约9％、约9.5％、约10％、约10.5％、约11％、约11.5％、约12％、约12.5％、约13％、约13.5％、约14％、约14.5％或约15％(w/w)的浓度存在于乳液中。在一些实施方案中，乳化剂以约5％至约10％(w/w)的浓度存在于乳液中。在一些实施方案中，乳化剂以约10％至约15％(w/w)的浓度存在于乳液中。在一些实施方案中，乳化剂以约8％至约12％(w/w)的浓度存在于乳液中。在一些实施方案中，乳化剂以约10％(w/w)的浓度存在于乳液中。在一些实施方案中，该乳化剂是卵磷脂，并且以约10％(w/w)的浓度存在于乳液中。
张度调节剂
在一方面，本文所述的乳液包含张度调节剂。在一些实施方案中，本文所述的乳液是等渗的。张度调节剂包括但不限于右旋糖、甘油、蔗糖、甘露醇、氯化钾、氯化钠及其任意组合。在一些实施方案中，该张度调节剂是甘油。在一些实施方案中，该张度调节剂是蔗糖。在一些实施方案中，张度调节剂以约1％至约5％(w/w)的浓度存在于乳液中。在一些实施方案中，张度调节剂以约1％、约1.5％、约2％、约2.5％、约3％、约3.5％、约4％、约4.5％或约5％(w/w)的浓度存在于乳液中。在一些实施方案中，张度调节剂以约1％至约2.5％(w/w)的浓度存在于乳液中。在一些实施方案中，张度调节剂以约2.5％至约5％(w/w)的浓度存在于乳液中。在一些实施方案中，张度调节剂以约2％至约4％(w/w)的浓度存在于乳液中。在一些实施方案中，张度调节剂以约2.25％(w/w)的浓度存在于乳液中。在一些实施方案中，该张度调节剂是甘油，并且以约2.25％(w/w)的浓度存在于乳液中。
螯合剂
在一方面，本文所述的乳液包含螯合剂。在一些实施方案中，该螯合剂是EDTA。在一些实施方案中，该螯合剂是EDTA-Na2。在一些实施方案中，张度调节剂以约0.001％至约0.01％(w/w)的浓度存在于乳液中。在一些实施方案中，螯合剂以约0.001％、约0.002％、约0.003％、约0.004％、约0.005％、约0.006％、约0.007％、约0.008％、约0.009％或约0.01％(w/w)的浓度存在于乳液中。在一些实施方案中，螯合剂以约0.001％至约0.005％(w/w)的浓度存在于乳液中。在一些实施方案中，螯合剂以约0.005％至约0.01％(w/w)的浓度存在于乳液中。在一些实施方案中，螯合剂以约0.005％(w/w)的浓度存在于乳液中。在一些实施方案中，螯合剂以约0.0055％(w/w)的浓度存在于乳液中。在一些实施方案中，该螯合剂是EDTA-Na2，并且以约0.0055％(w/w)的浓度存在于乳液中。
附加赋形剂
在一些实施方案中，所述乳液进一步包含共溶剂或其它溶解度增强剂、防腐剂(示例性防腐剂包括抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、BHA、BHT、柠檬酸、异抗坏血酸、富马酸、苹果酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、对羟基苯甲酸酯(如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯及其盐)、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸钾、香草醛等)、抗氧化剂、稳定剂、pH调节剂(NaOH或HCl)、作为悬浮剂的聚合物、甜味剂及其任意组合。这些附加赋形剂根据功能和与本文所述药物组合物的相容性来选择，并且可见于例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第十九版(Easton,PA:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’sPharmaceutical Sciences,(Easton,PA:Mack Publishing Co 1975)；Liberman,H.A.和Lachman,L.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms(New York,NY:Marcel Decker 1980)；以及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第七版(LippincottWilliams&Wilkins 1999)，这些文献由于涉及赋形剂和乳液制剂而通过引用并入本文。
乳液的pH
在一方面，用一种或多种pH调节剂调节本文所述的乳液的pH。pH调节剂的非限制性实例包括但不限于氢氧化钠(NaOH)和盐酸(HCl)。在一些实施方案中，本文所述的乳液的pH为约4至约9。在一些实施方案中，本文所述的乳液的pH为约4、约4.5、约5、约5.5、约6、约6.5、约7、约7.5、约8、约8.5或约9。在一些实施方案中，本文所述的乳液的pH为约6至约8。在一些实施方案中，本文所述的乳液的pH为约6至约7。在一些实施方案中，本文所述的乳液的pH为约7至约8。在一些实施方案中，本文所述的乳液的pH为约7。
平均小液滴大小
在一方面，所述乳液是两种不混溶液体(有机“油”和水)的混合物，其中一种液体(分散相)为分散在另一个(连续)相中的微小液滴的形式。在一些实施方案中，平均小液滴大小为约100nm至约500nm。在一些实施方案中，平均小液滴大小为约100nm、约150nm、约200nm、约250nm、约300nm、约350nm、约400nm、约450nm或约500nm。在一些实施方案中，平均小液滴大小小于200nm。
乳液的稳定性
化学稳定性：
本文所述的N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺乳液在包括冷藏、环境和加速条件在内的各种储存条件下是稳定的。在一些实施方案中，如本文所用的，稳定的N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺乳液是指具有初始N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺量的约80％或更高的乳液。在一些实施方案中，如本文所用的，稳定的N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺乳液是指在给定的储存期结束时具有约4％(w/w)或更少的总相关物质的乳液。由相对于N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺量的相关物质量计算相关物质的百分比。通过HPLC或其它任何已知的测试方法评估稳定性。在一些实施方案中，稳定的N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺乳液包含约4％(w/w)、约3％(w/w)、约2.5％(w/w)、约2％(w/w)、约1.5％(w/w)、约1％(w/w)、约0.9％(w/w)、约0.8％(w/w)、约0.7％(w/w)、约0.6％(w/w)、约0.5％(w/w)、约0.4％(w/w)、约0.3％(w/w)、约0.2％(w/w)或约0.1％(w/w)的总相关物质。在其它实施方案中，稳定的N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺乳液包含约4％(w/w)的总相关物质。在其它实施方案中，稳定的N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺乳液包含约3％(w/w)的总相关物质。在其它实施方案中，稳定的N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺乳液包含约2％(w/w)的总相关物质。在其它实施方案中，稳定的N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺乳液包含约1％(w/w)的总相关物质。在冷藏(5±3℃)和环境条件下，本文所述的N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺乳液稳定至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少6个月、至少9个月、至少12个月、至少15个月、至少18个月、至少24个月、至少30个月或至少36个月。在加速条件下，本文所述的N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺乳液稳定至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月或至少12个月。
物理稳定性：
乳液的物理稳定性与三种主要现象相关：
(1)乳油化(Creaming)或沉降：
乳油化是分散的小液滴相对于连续相的向上运动。沉降是其逆过程，是颗粒的向下运动。在任何乳液中，一个或另一个过程根据分散相和连续相的密度而发生。在一些实施方案中，本文所述的乳液在至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少6个月、至少9个月、至少12个月、至少15个月、至少18个月、至少24个月、至少30个月或至少36个月中不显示任何乳油化。在一些实施方案中，本文所述的乳液在至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少6个月、至少9个月、至少12个月、至少15个月、至少18个月、至少24个月、至少30个月或至少36个月中不显示任何沉降。
(2)聚集和聚结：
聚集(或絮凝)是分散的小液滴集合在一起但不融合的过程。聚结是小液滴完全融合的过程，这导致小液滴数目减少和两个不混溶相的最终分离。聚集先于聚结，但聚结不一定从聚集而来。在一些实施方案中，本文所述的乳液在至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少6个月、至少9个月、至少12个月、至少15个月、至少18个月、至少24个月、至少30个月或至少36个月中不显示任何聚集。在一些实施方案中，本文所述的乳液在至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少6个月、至少9个月、至少12个月、至少15个月、至少18个月、至少24个月、至少30个月或至少36个月中不显示任何聚结。
(3)反转：
当乳液从O/W(水包油)乳液变为W/O(油包水)乳液时，该乳液被称为反转，反之亦然。在一些实施方案中，本文所述的乳液在至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少6个月、至少9个月、至少12个月、至少15个月、至少18个月、至少24个月、至少30个月或至少36个月中不显示任何反转的迹象。
用于重建的粉末/纳米悬浮液
本文描述了一种用于重建的粉末形式的药物组合物。在一些实施方案中，用于重建的粉末用水性载体重建以形成纳米悬浮液。在一些实施方案中，该纳米悬浮液包含纳米颗粒。在一些实施方案中，该水性载体选自水、盐水、5％右旋糖水溶液、5％右旋糖盐水溶液及其任意组合。在一些实施方案中，该水性载体是水。在一些实施方案中，用于重建的粉末包含N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺为游离碱的形式。在一些实施方案中，N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺是结晶的。在一些实施方案中，N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺游离碱是结晶形式A。在一些实施方案中，该纳米悬浮液基本上不含结晶形式B。在一些实施方案中，该纳米悬浮液适合于注射。在一些实施方案中，所述药学上可接受的赋形剂是稳定剂。在一些实施方案中，该稳定剂是表面活性剂或聚合物表面活性剂。在一些实施方案中，所述药学上可接受的赋形剂选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、脱氧胆酸钠及其任意组合。在一些实施方案中，用于重建的粉末进一步包含冷冻保护剂。在一些实施方案中，该冷冻保护剂选自蔗糖、蔗糖/甘露醇、海藻糖、海藻糖/甘露醇及其任意组合。在一些实施方案中，该冷冻保护剂体系是蔗糖。
CRAC通道抑制剂
在一方面，本文所述的用于重建的粉末包含N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐一旦重建，就以约1mg/mL至约100mg/mL的浓度存在于纳米悬浮液中。在一些实施方案中，N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐一旦重建，就以约1mg/mL、约5mg/mL、约10mg/mL、约15mg/mL、约20mg/mL、约25mg/mL、约30mg/mL、约35mg/mL、约40mg/mL、约45mg/mL、约50mg/mL、约55mg/mL、约60mg/mL、约65mg/mL、约70mg/mL、约75mg/mL、约80mg/mL、约85mg/mL、约90mg/mL、约95mg/mL或约100mg/mL的浓度存在于纳米悬浮液中。在一些实施方案中，N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐一旦重建，就以约1mg/mL至约10mg/mL的浓度存在于纳米悬浮液中。在一些实施方案中，N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐一旦重建，就以约50mg/mL至约100mg/mL的浓度存在于纳米悬浮液中。在一些实施方案中，N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐一旦重建，就以约30mg/mL至约70mg/mL的浓度存在于纳米悬浮液中。在一些实施方案中，N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐一旦重建，就以约40mg/mL至约60mg/mL的浓度存在于纳米悬浮液中。在一些实施方案中，N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐一旦重建，就以约50mg/mL的浓度存在于纳米悬浮液中。
稳定剂
本文所述的纳米悬浮液包含稳定剂，以通过防止溶液中的纳米颗粒凝聚并通过防止或最小化大颗粒(即尺寸>1μm的颗粒)形成来稳定纳米悬浮液。此类稳定剂的实例是本领域技术人员公知的。在一些实施方案中，该稳定剂是表面活性剂、表面活性剂聚合物或其任意组合。在一些实施方案中，该稳定剂是水溶性的。用于本发明纳米悬浮液的合适的表面活性剂包括但不限于聚山梨酯表面活性剂、泊洛沙姆表面活性剂、磺基琥珀酸二辛酯钠(DOSS)、脱氧胆酸钠或其任意组合。典型的聚山梨酯表面活性剂是吐温(Tween)(注册商标)，例如吐温20(注册商标)或吐温80(注册商标)。典型的泊洛沙姆表面活性剂包括泊洛沙姆188和泊洛沙姆228。聚乙烯吡咯烷酮(也称为聚维酮或PVP)是由N-乙烯基吡咯烷酮的单体制成的水溶性聚合物。合适的表面活性剂聚合物是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。PVP通常用表征平均分子量的K值来定义，例如聚维酮K12、聚维酮K17、聚维酮K 25、聚维酮K 30和聚维酮K 90。PVP有不同的商标名称，包括Plasdone C-15(注册商标)、Kollidon 12PF(注册商标)、Kollidon 17PF(注册商标)和Kollidon 30(注册商标)。在一个实施方案中，PVP的平均分子量为约2,000Da至1,500,000Da，例如约2,000Da至约5,000Da；约6,000Da至约12,000Da；约25,000Da至约40,000Da；约41,000Da至约65,000Da或约1,000,000Da至约1,500,000Da。适当地，PVP的平均分子量为约2,000Da至约3000Da(对应于Kollidon 12)。
在一方面，本文所述的用于重建的粉末包含稳定剂。在一些实施方案中，该稳定剂是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，并且以约0.1％至约5％(w/w)的浓度存在于用于重建的粉末中。在一些实施方案中，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)以约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约1.5％、约2％、约2.5％、约3％、约3.5％、约4％、约4.5％或约5％(w/w)的浓度存在于用于重建的粉末中。在一些实施方案中，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)以约0.1％至约2.5％(w/w)的浓度存在于用于重建的粉末中。在一些实施方案中，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)以约0.1％至约0.5％(w/w)的浓度存在于用于重建的粉末中。在一些实施方案中，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)以约0.5％(w/w)的浓度存在于用于重建的粉末中。
在一方面，本文所述的用于重建的粉末包含第二稳定剂。在一些实施方案中，第二稳定剂是脱氧胆酸钠并且以约0.1％至约5％(w/w)的浓度存在于用于重建的粉末中。在一些实施方案中，脱氧胆酸钠以约0.1％、约0.2％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％或约1％(w/w)的浓度存在于用于重建的粉末中。在一些实施方案中，脱氧胆酸钠以约0.1％至约0.5％(w/w)的浓度存在于用于重建的粉末中。在一些实施方案中，脱氧胆酸钠以约0.1％至约0.2％(w/w)的浓度存在于用于重建的粉末中。在一些实施方案中，脱氧胆酸钠以约0.125％(w/w)的浓度存在于用于重建的粉末中。
冷冻保护剂
在一方面，本文所述的用于重建的粉末包含冷冻保护剂。在一些实施方案中，用于重建的粉末包含纳米颗粒。在一些实施方案中，该纳米颗粒在液体介质中使用干燥方法如冷冻干燥来制备。当干燥的形式在水性载体中重建时，它被重新分散以达到其原始的颗粒大小。在一些实施方案中，干燥的纳米颗粒的再分散性取决于冷冻干燥过程的参数。在一些实施方案中，干燥的纳米颗粒的再分散性取决于冷冻保护剂的使用。示例性的冷冻保护剂包括但不限于：蔗糖、乳糖、甘露醇、海藻糖、蔗糖/甘露醇、海藻糖/甘露醇、聚乙二醇及其任意组合。在一些实施方案中，该冷冻保护剂是蔗糖。在一些实施方案中，冷冻保护剂以约1％至约20％(w/w)的浓度存在于用于重建的粉末中。在一些实施方案中，冷冻保护剂以约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％或约20％(w/w)的浓度存在于用于重建的粉末中。在一些实施方案中，冷冻保护剂以约1％至约10％(w/w)的浓度存在于用于重建的粉末中。在一些实施方案中，冷冻保护剂以约10％至约20％(w/w)的浓度存在于用于重建的粉末中。在一些实施方案中，冷冻保护剂以约8％至约12％(w/w)的浓度存在于用于重建的粉末中。在一些实施方案中，冷冻保护剂以约10％(w/w)的浓度存在于用于重建的粉末中。
附加赋形剂
在一些实施方案中，用于重建的粉末进一步包含防腐剂(示例性防腐剂包括抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、BHA、BHT、柠檬酸、异抗坏血酸、富马酸、苹果酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、对羟基苯甲酸酯(如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯及其盐)、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸钾、香草醛等)、抗氧化剂、助流剂、崩解剂、稳定剂、甜味剂及其任意组合。这些附加赋形剂根据功能和与本文所述药物组合物的相容性来选择，并且可见于例如Remington:TheScience and Practice of Pharmacy,第十九版(Easton,PA:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,(Easton,PA:MackPublishing Co 1975)；Liberman,H.A.和Lachman,L.,Eds.,Pharmaceutical DosageForms(New York,NY:Marcel Decker 1980)；以及Pharmaceutical Dosage Forms andDrug Delivery Systems,第七版(Lippincott Williams&Wilkins 1999)，这些文献由于涉及赋形剂以及用于重建的粉末或纳米悬浮液制剂而通过引用并入本文。
纳米悬浮液的pH
在一方面，用于重建的粉末用水性载体重建。在一些实施方案中，本文所述的纳米悬浮液的pH为约4至约9。在一些实施方案中，本文所述的纳米悬浮液的pH为约4、约4.5、约5、约5.5、约6、约6.5、约7、约7.5、约8、约8.5或约9。在一些实施方案中，本文所述的纳米悬浮液的pH为约6至约8。在一些实施方案中，本文所述的纳米悬浮液的pH为约6至约7。在一些实施方案中，本文所述的纳米悬浮液的pH为约7至约8。在一些实施方案中，本文所述的纳米悬浮液的pH为约7。
纳米颗粒大小
在一方面，用于重建的粉末和纳米悬浮液包含纳米颗粒。在一些实施方案中，平均纳米颗粒直径为约50nm至约500nm。在一些实施方案中，平均小液滴大小为约100nm、约150nm、约200nm、约250nm、约300nm、约350nm、约400nm、约450nm或约500nm。在一些实施方案中，平均小液滴大小小于200nm。
用于重建的粉末的稳定性
本文所述的用于重建的N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺粉末在包括冷藏、环境和加速条件在内的各种储存条件下是稳定的。在一些实施方案中，如本文所用的，稳定的用于重建的N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺粉末是指具有初始N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺量的约80％或更高的用于重建的粉末。在一些实施方案中，如本文所用的，稳定的用于重建的N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺粉末是指在给定的储存期结束时具有约4％(w/w)或更少的总相关物质的用于重建的粉末。由相对于N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺量的相关物质量计算相关物质的百分比。通过HPLC或其它任何已知的测试方法评估稳定性。在一些实施方案中，稳定的用于重建的N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺粉末包含约4％(w/w)、约3％(w/w)、约2.5％(w/w)、约2％(w/w)、约1.5％(w/w)、约1％(w/w)、约0.9％(w/w)、约0.8％(w/w)、约0.7％(w/w)、约0.6％(w/w)，about 0.5％(w/w)、约0.4％(w/w)、约0.3％(w/w)、约0.2％(w/w)或约0.1％(w/w)的总相关物质。在其它实施方案中，稳定的用于重建的N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺粉末包含约4％(w/w)的总相关物质。在其它实施方案中，稳定的用于重建的N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺粉末包含约3％(w/w)的总相关物质。在其它实施方案中，稳定的用于重建的N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺粉末包含约2％(w/w)的总相关物质。在其它实施方案中，稳定的用于重建的N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺粉末包含约1％(w/w)的总相关物质。在冷藏(5±3℃)和环境条件下，本文所述的用于重建的N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺粉末稳定至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少6个月、至少9个月、至少12个月、至少15个月、至少18个月、至少24个月、至少30个月或至少36个月。在加速条件下，本文所述的用于重建的N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺粉末稳定至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月或至少12个月。
纳米悬浮液的稳定性
本文所述的N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺纳米悬浮液在包括冷藏、环境和加速条件在内的各种储存条件下是稳定的。在一些实施方案中，如本文所用的，稳定的N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺纳米悬浮液是指具有初始N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺量的约80％或更高的纳米悬浮液。在一些实施方案中，如本文所用的，稳定的N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺纳米悬浮液是指在给定的储存期结束时具有约4％(w/w)或更少的总相关物质的纳米悬浮液。由相对于N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺量的相关物质量计算相关物质的百分比。通过HPLC或其它任何已知的测试方法评估稳定性。在一些实施方案中，稳定的N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺纳米悬浮液包含约4％(w/w)、约3％(w/w)、约2.5％(w/w)、约2％(w/w)、约1.5％(w/w)、约1％(w/w)、约0.9％(w/w)、约0.8％(w/w)、约0.7％(w/w)、约0.6％(w/w)，about 0.5％(w/w)、约0.4％(w/w)、约0.3％(w/w)、约0.2％(w/w)或约0.1％(w/w)的总相关物质。在其它实施方案中，稳定的N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺纳米悬浮液包含约4％(w/w)的总相关物质。在其它实施方案中，稳定的N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺纳米悬浮液包含约3％(w/w)的总相关物质。在其它实施方案中，稳定的N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺纳米悬浮液包含约2％(w/w)的总相关物质。在其它实施方案中，稳定的N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺纳米悬浮液包含约1％(w/w)的总相关物质。在冷藏(5±3℃)和环境条件下，本文所述的N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺纳米悬浮液稳定至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少6个月、至少9个月、至少12个月、至少15个月、至少18个月、至少24个月、至少30个月或至少36个月。在加速条件下，本文所述的N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺纳米悬浮液稳定至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月或至少12个月。
方法
本文提供了治疗方法，其包括向受试者施用本文所述的药物组合物。
本文描述了用于调节细胞内钙以改善或预防胰腺炎症状的药物组合物。在一些方面，该胰腺炎是急性胰腺炎。在一些方面，该胰腺炎是慢性胰腺炎。
本文描述了用于调节细胞内钙以改善或预防病毒性疾病症状的药物组合物。在一些方面，该病毒性疾病是出血热病毒。在一些方面，该出血热病毒是沙粒病毒、丝状病毒、布尼亚病毒、黄病毒、弹状病毒或其组合。作为非限制性实例，出血热病毒包括埃博拉病毒、马尔堡病毒、拉沙病毒、胡宁病毒、轮状病毒、西尼罗病毒、寨卡病毒、柯萨奇病毒、乙型肝炎病毒、EB病毒。
本文描述了用于调节细胞内钙以改善或预防Th17诱发的疾病的症状的药物组合物。在一些方面，该Th17诱发的疾病是炎性疾病。在其它方面，该Th17诱发的疾病是自身免疫性病症。
本文描述了用于调节细胞内钙以改善或预防纤维化的药物组合物。在一些实施方案中，该纤维化是肺纤维化。在一些实施方案中，该肺纤维化是特发性肺纤维化(IPF)。在一些实施方案中，该肺纤维化是囊性纤维化。在一些实施方案中，该纤维化是肝纤维化。在一些实施方案中，该肝纤维化是肝硬化。在一些实施方案中，该纤维化是心房纤维化、心内膜心肌纤维化、陈旧性心肌梗死、神经胶质瘢痕、关节纤维化、克罗恩病、Dupuytren挛缩、瘢痕疙瘩、纵隔纤维化、骨髓纤维化、peyronie病、肾源性系统性纤维化、进行性块状纤维化、腹膜后纤维化或硬皮病/系统性硬化。
本文描述了用于调节细胞内钙以改善或预防非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的药物组合物。在一些实施方案中，该非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
本文描述了用于调节细胞内钙以改善或预防中风的药物组合物。
本文描述了用于调节细胞内钙以改善或预防外伤性脑损伤的药物组合物。
剂量参数
在一方面，本文所述的药物组合物用于治疗本文所述的疾病和状况。另外，在需要这种治疗的受试者中治疗本文所述的任何疾病或状况的方法包括以治疗有效量向所述受试者施用本文所述的药物组合物。
本文所述的药物组合物的剂量通过任何合适的方法来确定。在一些实施方案中，N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺的最大耐受剂量(MTD)和最大响应剂量(MRD)通过已建立的动物和人类实验方案来确定。在一些实施方案中，N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺的毒性和治疗效力通过细胞培养或实验动物中的标准药学程序来确定，包括但不限于用于确定LD50(对群体的50％致死的剂量)和ED50(对群体的50％在治疗上有效的剂量)的程序。毒性与治疗效果之间的剂量比是治疗指数，可以表示为LD50与ED50之比。从细胞培养试验和动物研究中获得的数据可用于制定用于人类的剂量范围。此类化合物的剂量优选在包括ED50、具有最小毒性的循环浓度范围内。剂量可以在此范围内变化，这取决于所采用的剂型和所采用的给药途径。通过所述方案可以容易地获得以最大响应或最大耐受剂量的百分比表示的另外的相对剂量。在其它实施方案中，药物组合物以N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺的最大耐受剂量(MTD)提供。在其它实施方案中，药物组合物的给药量为N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺的最大耐受剂量(MTD)的约10％至约90％，MTD的约25％至约75％，或MTD的约50％。在特定的实施方案中，药物组合物的给药量为N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺的MTD的约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或更高，或其中可衍生的任何范围。在一些实施方案中，药物组合物以约0.5mg/kg至约25mg/kg范围内的剂量提供。在一些实施方案中，药物组合物以约0.5mg/kg、约1mg/kg、约1.5mg/kg、约2mg/kg、约2.5mg/kg、约3mg/kg、约3.5mg/kg、约4mg/kg、约4.5mg/kg、约5mg/kg、约5.5mg/kg、约6mg/kg、约6.5mg/kg、约7mg/kg、约7.5mg/kg、约8mg/kg、约8.5mg/kg、约9mg/kg、约9.5mg/kg、约10mg/kg、约10.5mg/kg、约11mg/kg、约11.5mg/kg、约12mg/kg、约12.5mg/kg、约13mg/kg、约13.5mg/kg、约14mg/kg、约14.5mg/kg、约15mg/kg、约15.5mg/kg、约16mg/kg、约16.5mg/kg、约17mg/kg、约17.5mg/kg、约18mg/kg、约18.5mg/kg、约19mg/kg、约19.5mg/kg、约20mg/kg、约20.5mg/kg、约21mg/kg、约21.5mg/kg、约22mg/kg、约22.5mg/kg、约23mg/kg、约23.5mg/kg、约24mg/kg、约24.5mg/kg或约25mg/kg的剂量提供。在一些实施方案中，药物组合物以约0.5mg/kg至约3.5mg/kg范围内的剂量提供。在一些实施方案中，药物组合物以约0.5mg/kg至约5mg/kg范围内的剂量提供。在一些实施方案中，药物组合物以约0.5mg/kg至约10mg/kg范围内的剂量提供。
在一些实施方案中，药物组合物以约0.1mg/mL至约4mg/mL的量包含N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺。在特定的实施方案中，该组合物以小于约1.8mg/mL的量包含N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺。在其它实施方案中，该组合物以约1.6mg/mL的量包含N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺。在一些实施方案中，药物组合物以约0.1mg/mL至约100mg/mL的量包含N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺。在特定的实施方案中，该组合物以约40mg/mL至60mg/mL的量包含N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺。在其它实施方案中，该组合物以约50mg/mL的量包含N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺。
本文所述的任何药物组合物的给药遵循任何合适的给药时间表。在某些实施方案中，药物组合物在每个21天周期的第1天和第8天施用。在其它实施方案中，药物组合物在每个28天周期的第1、8和15天施用。在一些实施方案中，药物组合物每周一次或每周两次施用。在其它实施方案中，药物组合物每周三次、每周四次、每周五次、每周六次或每周七次施用。在一些实施方案中，药物组合物每天一次、每天两次或每两天一次施用。在一些实施方案中，药物组合物每三天一次、每四天一次、每五天一次或每六天一次施用。考虑到具有其它伴随治疗的时间表，一个时间表可能优先于另一个时间表。例如，由于观察到不可接受的副作用，可以保持或改变组合物的剂量。在本文描述的疗法的各个实施方案中，任选地例如在没有疾病进展或不可接受的副作用的情况下重复给药方案。
施用
本文描述了被配制为可注射的药物组合物的药物组合物。在一些实施方案中，本文所述的乳液被配制成可注射的乳液。在一些实施方案中，本文所述的纳米悬浮液被配制成可注射的纳米悬浮液。在一些实施方案中，可注射的药物组合物适合于静脉内给药。在一些实施方案中，可注射的药物组合物适合于肌肉内给药。在某些实施方案中，为了预防性和/或治疗性处理而施用本文所述的药物组合物。在某些治疗性应用中，药物组合物以足以治愈疾病或至少部分缓解或减轻症状的量施用于已经患有疾病的患者。对于该应用有效的量取决于疾病的严重程度；既往治疗；患者的健康状态、体重和对药物组合物的反应；以及主治医生的判断。治疗有效量任选地通过包括但不限于剂量递增临床试验的方法来确定。
在预防性应用中，将本文所述的药物组合物施用于易患特定疾病或处于特定疾病风险中的患者。这样的量被定义为“预防有效量或剂量”。在该应用中，精确的量也取决于患者的健康状态、体重等。当在患者中使用时，对于该应用有效的量将取决于发生特定疾病的风险或易感性、既往治疗、患者的健康状态和对药物组合物的反应以及主治医生的判断。
在患者的状况没有得到改善的某些实施方案中，根据医生的裁量，本文所述药物组合物的施用长期进行，即持续延长的一段时间，包括患者的整个生命期间，以改善或以其它方式控制或限制患者疾病的症状。在其它实施方案中，本文所述药物组合物的施用持续进行，直至疾病完全或部分缓解。
在患者的状况得到改善的某些实施方案中，所施用的本文所述药物组合物的剂量可以暂时减少或暂时停止一定的时间长度(即“休药期”)。在特定的实施方案中，休药期的时间长度为2天至1年，仅举例而言，包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天和365天。仅举例而言，在休药期期间的剂量减少为约10％至约100％，仅举例而言，包括10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％和100％。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物长期施用。例如，在一些实施方案中，本文所述的药物组合物以连续剂量施用，即每天施用于受试者。在一些其它实施方案中，本文所述的药物组合物间歇施用(例如，包括不施用制剂或以减少的量施用制剂的时间段的休药期)。
与这样的量相对应的给予药剂的量将会根据诸如特定化合物、疾病或状况及其严重程度以及需要治疗的受试者或宿主的特性(例如，体重)等因素而变化，但也可以根据该个例的具体情况以本领域公认的方式确定，包括，例如，所施用的具体药剂、所治疗的状况和所治疗的受试者或宿主。然而，一般而言，供成人治疗使用的剂量通常在每天约0.02mg至约5000mg的范围内，在一些实施方案中，在每天约1mg至约1500mg的范围内。所需剂量可以方便地以单剂量或分剂量提供，所述分剂量同时(或在短时间内)或以适当的间隔施用，例如每天二次、三次、四次或更多次亚剂量。
某些术语
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语都具有与本领域普通技术人员通常理解的含义相同的含义。现在描述某些优选的方法、装置和材料，但是与本文所述类似或等同的任何方法和材料都可以在本文描述的实施方案的实施或测试中使用。
如在本文中和在所附权利要求书中使用的，单数形式“一种”、“一个”和“该”包括复数的指示物，除非上下文明确地另有规定。因此，例如，提及“一种赋形剂”是指本领域技术人员已知的一种或多种赋形剂及其等同物，诸如此类。
术语“约”用来表示某值包括用来确定该值的装置或方法的标准误差水平。在一些实施方案中，误差水平为10％。
除非明确指出仅指代替代方案或者替代方案是相互排斥的，否则在权利要求中使用的术语“或”用来表示“和/或”，尽管本公开支持仅指代替代方案和指代“和/或”的定义。
术语“包含”、“具有”和“包括”是开放式连系动词。这些动词中的一个或多个动词的任何形式或时态，如“包含”、“具有”和“包括”，也是开放式的。例如，“包含”、“具有”或“包括”一个或多个步骤的任何方法不限于仅具有所述一个或多个步骤，而是还涵盖其它未列出的步骤。
“可选的”或“任选地”可以被理解为表示随后描述的结构、事件或情况可以发生或者可以不发生，并且该描述包括该事件发生的情况和该事件不发生的情况。
如本文所用的，术语“治疗剂”是指用来治疗、对抗、减轻、防止或改善患者的不良状况或疾病的药剂。
当与治疗剂结合使用时，“施用”是指全身性地或局部施用治疗剂，直接施用至靶组织内或靶组织上，或者向患者施用治疗剂，由此使治疗剂积极地影响其所靶向的组织。因此，当与化合物A制剂结合使用时，如本文所用的术语“施用”可包括但不限于向靶组织内或靶组织上提供化合物A制剂；通过例如口服向患者全身性地提供化合物A制剂，由此治疗剂到达靶组织或细胞。“施用”制剂可以通过注射、局部施用和口服施用或通过单独的或与其它已知技术组合的其它方法来完成。
如本文所用的术语“动物”包括但不限于人类和非人类脊椎动物，如野生、家养和农场动物。如本文所用的，术语“患者”、“受试者”和“个体”旨在包括其中可能发生如本文所述的某些状况的活生物体。实例包括人、猴、牛、绵羊、山羊、狗、猫、小鼠、大鼠及其转基因物种。在一个优选的实施方案中，患者是灵长类动物。在某些实施方案中，该灵长类动物或受试者是人。在某些情况下，该人是成人。在某些情况下，该人是儿童。受试者的其它实例包括实验动物，如小鼠、大鼠、狗、猫、山羊、绵羊、猪和牛。
“药学上可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容并且对其接受者无害。
如本文所用的，术语“药物组合物”是指包含至少一种活性成分的组合物，由此该组合物适合在哺乳动物(例如但不限于人)中研究指定的、有效的结果。本领域普通技术人员将会理解并认识到适合基于技术人员的需要确定活性成分是否具有期望的有效结果的技术。
如本文所用的，“治疗有效量”或“有效量”是指活性化合物或药剂在组织、系统、动物、个体或人体中引起研究人员、兽医、医生或其它临床医生所探索的生物学或医学反应的量，该反应包括以下一种或多种：(1)预防疾病；例如，在可能易患疾病、状况或病症但尚未经历或未表现出该疾病的病理学或症状的个体中预防该疾病、状况或病症，(2)抑制疾病；例如，在正在经历或表现出疾病、状况或病症的病理学或症状的个体中抑制该疾病、状况或病症(即，阻止病理学和/或症状的进一步发展)，以及(3)改善疾病；例如，在正在经历或表现出疾病、状况或病症的病理学或症状的个体中改善该疾病、状况或病症(即，逆转该病理学和/或症状)。
如本文所用的术语“治疗”或“处理”在一些实施方案中是指治疗性处理，而在其它实施方案中是指预防性措施，其中目的是预防或减缓(减轻)不希望的生理学状况、病症或疾病，或获得有益的或期望的临床结果。为了本文所述的目的，有益的或期望的临床结果包括但不限于症状的减轻；状况、病症或疾病程度的减弱；状况、病症或疾病状态的稳定(即不恶化)；状况、病症或疾病发作的延迟或进展的减缓；状况、病症或疾病状态的改善；以及状况、病症或疾病的缓解(无论是部分缓解还是全部缓解)(无论是可检测的还是不可检测的)或增强或改善。治疗包括引起临床上显著的反应，而没有过度水平的副作用。治疗还包括与未接受治疗的预期生存期相比延长生存期。治疗的预防性益处包括预防状况、延缓状况的进展、稳定状况或降低状况发生的可能性。如本文所用的，“治疗”或“处理”在一些实施方案中包括预防。
如本文所用的，术语“载体”是指相对无毒的化合物或试剂，其促进化合物向细胞或组织中的引入。在一些实施方案中，该载体是水性载体。
术语“稀释剂”是指用来在递送前稀释目标化合物的化合物。稀释剂还可以用来稳定化合物，因为它们可以提供更稳定的环境。溶解在缓冲溶液中的盐(其也可以提供pH控制或维持)在本领域中用作稀释剂，包括但不限于磷酸盐缓冲盐水溶液。
术语“加速条件”包括高于环境水平(例如，25±3℃；55±10％RH)的温度和/或相对湿度(RH)。在一些情况下，加速条件为约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃或约60℃。在其它情况下，加速条件为约60％RH、约65％RH、约70％RH、约75％RH或约80％RH。在进一步的情况下，加速条件是在环境湿度下约40℃或60℃。在又进一步的情况下，加速条件是在75±5％RH湿度下约40℃。
本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度如同特别地且单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请均通过引用而并入。
实施例
实施例1：游离碱N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺的多晶型物筛选
X射线粉末衍射(XRPD)
使用具有12孔自动样品台的PANalytical Empyrean X射线粉末衍射仪(XRPD)。表1中列出了使用的典型XRPD参数。
表1：典型的XRPD参数
差示扫描量热法(DSC)
仪器：来自TA Instruments的TA Q200/2000DSC
方法：使用N2作为吹扫气体，以加热盘压接(pan crimped)的方式，以10℃/min的升温速率从室温攀升至所需温度。
热重分析(TGA)
仪器：来自TA Instruments的TA Q500/Q5000 TGA
方法：使用N2作为吹扫气体，以10℃/min的升温速率从室温攀升至所需温度。
在多晶型物筛选中使用了不同的结晶或固体过渡方法，以发现尽可能多的结晶形式。表2中总结了所使用的方法，包括缓慢蒸发、缓慢冷却、聚合物诱导的结晶、浆料转化、反溶剂添加、超声诱导的结晶和热-冷却。
表2：多晶型物筛选的总结
缓慢蒸发
在12种不同的溶剂体系中进行了缓慢蒸发实验。在每个HPLC玻璃小瓶中用0.1-1.6mL溶剂溶解大约8mg的N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺形式A。使目视澄清的溶液在环境温度下缓慢蒸发至干。分离获得的固体以供XRPD分析。
表3中总结的结果表明仅获得了形式A。
表3：缓慢蒸发实验的总结
缓慢冷却
在18种不同的溶剂体系中进行了缓慢冷却实验。将大约8mg的N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺形式A在50℃下悬浮于0.5mL相应溶剂中，并平衡0.5小时。然后在50℃下用注射器和尼龙膜(孔径为0.45μm)过滤所获得的悬浮液。收集滤液，并以0.1℃/min的速率从50℃冷却至5℃。如果未观察到沉淀，则将溶液在环境温度下蒸发以引起沉淀。分离出固体以供XRPD分析，表4中总结的结果表明仅获得了形式A。
表4：缓慢冷却实验的总结
*：固体通过缓慢蒸发获得
聚合物诱导的结晶
在9种不同的溶剂体系中进行了聚合物诱导结晶实验。将大约8mg的N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺形式A溶解在每个HPLC玻璃小瓶中的0.1-1.5mL溶剂中。将大约1.0mg聚合物(质量比为1.0的包括PVA、PVC、PVAC、PVP、HPMC和MC的六种聚合物的混合物)加入到视觉上澄清的溶液中。所有样品均在环境温度下缓慢蒸发至干。分离所获得的固体以供XRPD分析。以下表5中总结的结果表明，获得了形式A和两种可能是新的结晶形式(形式B和形式C)。
表5：聚合物诱导结晶实验的总结
PVP：聚乙烯吡咯烷酮，HPMC：羟丙甲纤维素
PVC：聚氯乙烯，PVA：聚乙烯醇
PVAC：聚乙酸乙烯酯，MC：甲基纤维素
*：用注射器和尼龙膜(孔径为0.45μm)过滤悬浮液，并蒸发滤液。
浆料转化
在34种条件下进行了浆料转化实验。将大约8mg的N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺形式A悬浮在0.5mL的每种溶剂中。将悬浮液在环境温度或50℃下搅拌三天后，分离出固体以供XRPD分析。如果悬浮液在浆化后变成澄清溶液，则使澄清溶液在环境温度下经历缓慢蒸发。表6和表7中总结的结果表明，获得了形式A和可能是新的结晶形式D。
表6：室温下的浆料转化实验总结
*：固体通过缓慢蒸发获得
表7：50℃下的浆料转化实验的总结
#：可能是新的结晶形式
*：固体通过缓慢蒸发获得
反溶剂添加
在16种条件下进行了反溶剂添加实验。将大约15mg的N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺形式A溶解在0.1-3.0mL的每种溶剂中以得到澄清溶液。在环境温度下，将3-18.0mL每种反溶剂逐滴添加到上述澄清溶液中。分离出沉淀物以供XRPD分析。对于澄清溶液进行缓慢蒸发实验。表8中总结的结果表明获得了形式A。
表8：环境温度下的反溶剂添加实验的总结
超声诱导的结晶
在7种不同的溶剂体系中进行了超声诱导结晶实验。将大约15mg的N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺悬浮在每个HPLC玻璃瓶中的0.3mL溶剂中。所有样品均在环境温度下超声处理0.5h。分离所获得的固体以供XRPD分析。以下表9中总结的结果表明获得了形式A。
表9：超声诱导结晶实验的总结
/>
热-冷却
在11种不同的溶剂体系中进行了热-冷却实验。将大约15mg的N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺形式A悬浮在0.5mL溶剂中。将样品保持在温度控制的生化培养箱中，并在磁力搅拌器上以1000r/min的速度浆化约9小时。热-冷却循环的程序如下：1)在30min内攀升至50℃，并在50℃下平衡约30min；2)在450min内冷却至5℃，并在5℃下平衡约30min；3)在分析沉淀物之前，重复三次热-冷却循环。对于澄清溶液进行缓慢蒸发实验。以下表10中总结的结果表明获得了形式A。
表10：热-冷却实验的总结
*：固体通过缓慢蒸发获得
深入浆料实验
在各种水活度下，在22种条件下进行了深入浆料实验。将大约20mg的N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺悬浮在0.5mL的每种溶剂中。将悬浮液在环境温度或50℃下搅拌22天后，分离出固体以供XRPD分析。表11和表12中总结的结果表明仅获得了形式A。
表11：室温下的深入浆料实验的总结
N/A：不适用。
表12：50℃下的深入浆料实验的总结
N/A：不适用。
实施例1A：新结晶形式的表征
如表13所总结的，获得了四种结晶形式(形式A、形式B、形式C和形式D)。
表13：结晶形式的总结
结晶命中 结晶度 DSC吸热(℃，起始)
形式A 高 156.6
形式B 高 54.3，155.9
形式C 高 82.4，104.6 155.9
形式D 高 100.5，155.7
形式A的表征
图1中显示的XRPD图表明，N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺游离碱形式A是高度结晶的。如图2所示，差示扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)曲线分别显示出156.6℃的明确熔点(起始温度)和直至150℃时的1.0％的重量损失。图3中的DVS等温线图表明，形式A是不吸湿的，在80％RH下的吸水水平<0.03％。形式A的晶体大小在大约几个μm至约50μm的范围内。
N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺形式A的溶解度
在室温下在20种溶剂中测定N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺游离碱形式A的溶解度。这些实验如下进行：将大约2mg样品加入3mL玻璃小瓶中。然后将表14中的溶剂以50μL的增量加入小瓶中，直到固体溶解或达到2mL的总体积。利用溶解度估算来指导多晶型物筛选中的溶剂选择。N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺游离碱形式A可溶于MeOH、乙酸、乙腈、丙酮、MIBK、EtOAc、IPAc、MTBE、THF、2-MeTHF、1,4-二氧杂环己烷、NMP、DMSO、DCM、甲苯和DMAc(>18.0mg/mL)，但不溶于庚烷和H2O(<1.3mg/mL)。表14：N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺游离碱形式A的溶解度
IPA：异丙醇 MIBK：甲基异丁基酮
EtOAc：乙酸乙酯 IPAc：乙酸异丙酯
MTBE：甲基叔丁基醚 THF：四氢呋喃
MP：N-甲基-2-吡咯烷酮 DMSO：二甲基亚砜
DCM：二氯甲烷 DMAc：二甲基乙酰胺
形式B的表征
从在EtOH/H2O(19/1，v/v)中聚合物诱导的结晶获得形式B。图4中的形式B的XRPD图显示了与形式A相比的微小差异。形式B的DSC曲线(图5)在54.3℃(起始温度)处表现出吸热，这归因于在155.9℃(起始温度)下熔化之前的脱水/去溶剂化。
形式C的表征
从在MeOH/丙酮/H2O(1/1/1，v/v/v)中聚合物诱导的结晶获得形式C。图6中形式C的XRPD图显示了与形式A相比的微小差异。图7中形式C的DSC曲线在82.4℃和104.6℃(峰值温度)处表现出两个吸热，这归因于在155.9℃(起始温度)下熔化之前的脱水/去溶剂化。
形式D的表征
在50℃下在EtOH/H2O(0.85/0.15，v/v)中浆化3天后，从溶液蒸发获得形式D。图8中形式D的XRPD图显示了与形式A相比的微小差异。图9中形式D的DSC曲线在100.5℃(起始温度)处表现出吸热，这归因于在155.9℃(起始温度)下熔化之前的脱水/去溶剂化。
实施例2：初始悬浮液制剂
使用各种模板组合物制备了十种组合物，其在去离子水中含有卵磷脂、大豆油(SBO)或中链甘油三酯(MCT)、甘油或蔗糖(非离子张度剂)、乙二胺四乙酸二钠二水合物(EDTA，螯合剂)。添加化合物A(形式A)并搅动以在环境室温下达到溶解度平衡。按以下步骤制备每种制剂：将化合物A(5mg)分散在每种模板媒介物中。然后将制剂均质化并在室温下>24h，然后使样品通过0.45μm过滤器以供分析(HPLC)。
研究组合物和分析在表15中列出：
表15
*添加过量的化合物A以在媒介物中保持饱和
VES＝琥珀酸维生素E，USP
T：半透明
O：不透明
V：粘性
结论：化合物A在含有≥10％蛋卵磷脂的乳液组合物中的溶解度≥2.4mg/mL。当卵磷脂≥15％时，乳液组合物是粘性的。
实施例3：制剂F-9(小规模)的稳定性
以约1.2g的规模制备制剂。组成在表16中列出。
表16
配方(％，w/w) F-9
化合物A 0.24
蛋卵磷脂 10
MCT 5
蔗糖 5
EDTA 0.0055
NaOH/HCl 调节pH至中性
SWFI(适量) 100
程序：将化合物A(形式A)添加到塑料管中含有MCT/蛋/卵磷脂/蔗糖/EDTA的F-9媒介物中。混合制剂直至实现均匀且完全的药物溶解。使乳液通过0.2μm膜滤器除菌。将样品置于2-8℃和25℃以进行2周的稳定性评价。检查样品的外观、pH、通过HPLC的化合物A测定和纯度、平均小液滴大小和在脂质可注射乳液中的小球大小分布(USP<729>)，结果在表17中示出。
表17
OWT：灰白色半透明乳液
n/a＝未进行
结论：在2-8℃和25℃下2周后，化合物A在外观和HPLC测定结果上保持不变。
实施例4：制剂F-9(大规模)的稳定性
以约100g的规模制备制剂。组成在表18中列出。
表18
配方(％，w/w) F-9A
化合物A(形式A) 0.2
蛋卵磷脂 10
MCT 5
蔗糖 5
EDTA 0.0055
NaOH/HCl 调节pH至中性
SWFI(适量) 100
程序：将化合物A(形式A)添加到容器中的蛋卵磷脂、MCT、EDTA、蔗糖和SWFI中。将混合物混合直至均匀，并用NaOH/HCl将pH调节至约8。将粗乳液在高压下均质化，直到小液滴大小<120nm，然后通过0.2μm膜滤器除菌。将最终乳液装填到无菌玻璃小瓶中，用血清塞封闭，并卷边密封，以供在2-8℃和25℃下进行稳定性评价，其中在0、15和30天取样。检查乳液的外观、pH、通过HPLC的化合物A测定和纯度、平均小液滴大小和在脂质可注射乳液中的小球大小分布(USP<729>)，结果汇总于表19中。
OWT：灰白色半透明乳液
n/a＝未进行
结论：0.2％化合物A乳液(F-9A)在2-8℃和25℃下3个月后，在外观和HPLC测定、PFAT5和平均小液滴大小方面保持不变。使用对脂肪球大小分布、PFAT5、USP<729>方法II的分析来评估乳液的物理稳定性。PFAT5的接受标准是不超过0.05％。
实施例5：乳液优化
制备了36种以上的乳液组合物，以对化合物A≥2.5mg/mL的制剂合理地定义最佳的油、磷脂、浓度、比例、pH值…。
根据表20-25中列出的组成，制备含有化合物A(形式A)、蛋卵磷脂(E-80)、中链甘油三酯(MCT)、甘油USP、乙二胺四乙酸二钠二水合物USP(EDTA)、NaOH(作为pH调节剂)和无菌注射用水USP(SWFI)的制剂。用稀释的NaOH溶液将水相的pH调节至8。
表20
配方(％) F-30 F-31 F-32 F-33 F-34 F-35 F-36
化合物A 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3
E-80 1 2.5 5 7.5 10 12.5 15
MCT 0 0 0 0 0 0 0
甘油 2.25 2.25 2.25 2.25 2.25 2.25 2.25
EDTA 0.0055 0.0055 0.0055 0.0055 0.0055 0.0055 0.0055
SWFI(适量) 100 100 100 100 100 100 100
表21
配方(％) F-37 F-38 F-39 F-40 F-41 F-42 F-43
化合物A 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3
E-80 1 2.5 5 7.5 10 12.5 15
MCT 1 1 1 1 1 1 1
甘油 2.25 2.25 2.25 2.25 2.25 2.25 2.25
EDTA 0.0055 0.0055 0.0055 0.0055 0.0055 0.0055 0.0055
SWFI(适量) 100 100 100 100 100 100 100
表22
配方(％) F-46 F-47 F-48 F-49 F-50r F-51 F-52
化合物A 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3
E-80 1 2.5 5 7.5 10 12.5 15
MCT 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5
甘油 2.25 2.25 2.25 2.25 2.25 2.25 2.25
EDTA 0.0055 0.0055 0.0055 0.0055 0.0055 0.0055 0.0055
SWFI(适量) 100 100 100 100 100 100 100
表23
配方(％) F-53 F-54 F-55 F-56 F-57 F-58 F-59
化合物A 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3
E-80 1 2.5 5 7.5 10 12.5 15
MCT 5 5 5 5 5 5 5
甘油 2.25 2.25 2.25 2.25 2.25 2.25 2.25
EDTA 0.0055 0.0055 0.0055 0.0055 0.0055 0.0055 0.0055
SWFI(适量) 100 100 100 100 100 100 100
表24
配方(％) F-60 F-61 F-62 F-63 F-64 F-65 F-66
化合物A 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3
E-80 1 2.5 5 7.5 10 12.5 15
MCT 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5
甘油 2.25 2.25 2.25 2.25 2.25 2.25 2.25
EDTA 0.0055 0.0055 0.0055 0.0055 0.0055 0.0055 0.0055
SWFI(适量) 100 100 100 100 100 100 100
表25
配方(％) F-67 F-68 F-69 F-70 F-71 F-72 F-73
化合物A 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3
E-80 1 2.5 5 7.5 10 12.5 15
MCT 10 10 10 10 10 10 10
甘油 2.25 2.25 2.25 2.25 2.25 2.25 2.25
EDTA 0.0055 0.0055 0.0055 0.0055 0.0055 0.0055 0.0055
SWFI(适量) 100 100 100 100 100 100 100
接受标准：
·不少于2.5mg/mL化合物A
·平均小油滴(Z-Ave，nm)大小小于150nm
·通过0.2μm过滤除菌
·符合小液滴大小分布规范USP<729>，即PFAT5 NMT 0.05％
·中性pH(范围：4-8)
·等渗(范围：240-350mOsm/Kg)
·加速的且长期的稳定性(在2-8和25℃下>1个月)
程序：
·通过混合脂质和水相成分制备所有媒介物并均质化。
·添加在每种媒介物中浓度为0.3％的化合物A(形式A)。
·均质化并混合过夜，直至均匀或达到平衡。
·通过0.45μm尼龙膜过滤器过滤乳液。
·评价外观、通过HPLC测定确定的药物浓度、平均小液滴大小和PFAT5。
·选择最初达到接受标准的前5-10种制剂。
·在40℃下放置最多2周以监测乳液的稳定性。
·在40℃下1-2周后，选择满足建议要求的前3-5种制剂。
方法：
·外观：记录视觉观察结果
·Z-ave(nm)：通过ZetaSizer(Malvern Instrument)测量平均小油滴大小。在室温下用950μL去离子水稀释50μL样品。
·测定(％)：使用当前的HPLC方法
·Spin-X：在环境室温下，用3,144G-力离心机，使0.5mL乳液通过Spin-X 0.2μm尼龙过滤器(0.7cm2表面积)60秒。评价通过过滤器的乳液的完整性。
结果：
T：半透明的灰白色至微黄色乳液
O：不透明的灰白色至微黄色乳液
PPT：药物沉淀
时间0的测试结果在表26-31中示出。
表26
表27
表28
表29
表30
表31
表32显示了F-56、F-57、F58、F-63、F-64、F-65和F-71在40℃下1周的乳液稳定性。
表32
结论：
·化合物A在F-57、F-58、F-63、F-64、F-65和F-71乳液中在2-8℃下及在40℃下8天后保持稳定。HPLC测定数据支持制剂中>0.25％化合物A的药物浓度。％纯度保持稳定在99.9％不变。
·在40℃下8天后，在F-56中观察到药物沉淀，但未能支持0.25％乳液。
·使用脂肪球大小分布PFAT5(％)的分析来评估乳液在2-8℃和40℃下的物理稳定性。在40℃下8天后，F-58、F-63和F-71这三种制剂不能满足USP<729>接受标准，即不超过0.05％。
·对于化合物A建议将F-57用于进一步的临床前开发。该制剂支持在乳液中≥2.5mg/mL的药物浓度。
实施例6：替代油和磷脂在F-57组合物中的评价
根据表33中列出的组成制备F74-76制剂，其含有化合物A(形式A)、E-80或大豆卵磷脂、中链甘油三酯(MCT)或大豆油、甘油USP、乙二胺四乙酸二钠二水合物USP(EDTA)、NaOH(作为pH调节剂)和无菌注射用水USP(SWFI)。
表33
配方(％) F-57 F-74(200g) F-75(200g) F-76(200g)
化合物A 0.25 0.25 0.25 0.25
E-80 10 10 0 0
PL90G 0 0 10 10
MCT 5 0 5 0
豆油 0 5 0 5
甘油 2.25 2.25 2.25 2.25
EDTA 0.0055 0.0055 0.0055 0.0055
SWFI(q.s.) 100 100 100 100
程序：
·在250mL主容器中添加90％的所需卵磷脂、甘油、EDTA和30％的所需SWFI。
·混合(高剪切)直至形成均匀的粗乳液。
·将每种组合物10％的所需卵磷脂、API和油添加到单独的(50mL)容器中。在<65℃下混合直至API在油相中完全溶解。
·将油相添加到主容器中。使用高剪切力混合直至获得均匀的粗乳液。
·用NaOH将pH调节至8.0-8.5，并适量添加SWFI至批重(200g)。
·使粗乳液通过Microfluidizer(注册商标)3次。
·使乳液通过0.2um过滤器。
·在玻璃小瓶中装填5mL，塞住并卷边密封。
·将小瓶置于2-8℃和40℃下稳定4周。
·检查pH、外观、HPLC测定/杂质、Z-Ave和％PFAT5。结果在表34中示出。
表34
PPT：沉淀
OWYT：灰白色至黄色半透明乳液
结论：
·与F-57相比，仅F-75(含有PL90G/MCT)满足目标化合物A浓度(2.5mg/mL)。
·F-74(含有E-80/大豆油)和F-76(含有PL90G/大豆油)不支持足够的溶解度，并且在微流化制备后立即显示出药物沉淀。
实施例7：F-75稳定性研究
将F-75在2-8℃、25℃和40℃下放置1、2和3个月，以与F-57相比评价其稳定性。下表显示了时间零、1个月、2个月和3个月时的结果：
时间：零
时间：1个月
时间：2个月
时间：3个月
OWYT：灰白色至黄色半透明乳液
OWO：灰白色不透明乳液
PS：相分离
结论：
·F-75在2-8和25℃下3个月后以及在40℃下2个月后仍保持稳定。
·与F-57相比，在40℃下1和2个月后，观察到平均小液滴大小(Z-Ave)显著增加。
·F-75在40℃下3个月后显示出油相分离。
实施例8：2.5mg/mL乳液的制备
化合物A(形式A)纳米乳液的外观为灰白色至黄色半透明。最终产物通过0.2μm膜过滤除菌，并且具有接近生理条件的张度和pH。将产物装填到100mL USP I型透明玻璃小瓶中，用Flurotec塞子塞住，并用Flip-Off顶封卷边密封。每mL纳米乳液含有2.5mg化合物A、100mg蛋卵磷脂、50mg中链甘油三酯(MCT)和22.5mg甘油以及0.055mg乙二胺四乙酸二钠二水合物(EDTA-Na2)。图10中概述了制备工艺流程图。该制备使用高剪切(转子-定子)均质器均质化粗乳液，并使用高压Microfluidizer(注册商标)将平均小油滴大小减小至不超过100nm。添加和混合步骤(将有机相添加到水相中)的顺序是独特的，以产生稳定的粗乳液。表35中列出了组成和功能。
表35
组成 百分比(％，w/w) 功能
化合物A 0.25 活性成分
蛋卵磷脂(E-80) 10 乳化剂，增溶剂
中链甘油三酯(MCT)USP 5 溶剂，增溶剂
甘油USP 2.25 张度调节剂
乙二胺四乙酸二钠二水合物USP 0.0055 螯合剂
1N NaOH/HCl pH调节剂 pH调节剂
SWFI(适量)USP 100 溶剂
实施例9：用于毒性研究的纳米乳液评价
制备大规模F-57制剂(F57#0)以及媒介物制剂(媒介物#0)(不包含化合物A)。每种制剂的组成在表36中列出。
表36
下表显示了F-57制剂(F57#0)、媒介物制剂(媒介物#0)在时间0和6个月时以及稀释制剂的稳定性。
时间零(2-8℃)：
OWYT：灰白色至黄色半透明乳液
n/a：不适用
6个月稳定性(2-8℃)：
OWYT：灰白色至黄色半透明乳液
N/D：无法检出
n/a：不适用
稀释的乳液稳定性：
结论：
稀释的乳液在室温下8h后以及在2-8℃下24h后稳定。批次媒介物#0和F57#0(2mg/mL)在2-8℃下6个月后保持稳定。
实施例10：制剂F57乳液的3个月稳定性研究。
制备大规模F-57制剂(F57#1)以及媒介物制剂(媒介物#1)。每种制剂的组成在表37中列出。
表37
配方(％，w/w) 媒介物#1(18Kg) F57#1(18Kg)
化合物A 0 0.25
蛋卵磷脂(E-80) 10 10
中链甘油三酯(MCT) 5 5
甘油 2.25 2.25
EDTA-Na2，二水合物 0.0055 0.0055
1N NaOH/HCl 调节pH值至7-8 调节pH值至7-8
SWFI(适量) 100 100
微流化过程中数据
批签发数据
OWYT：灰白色至黄色半透明乳液
Z-Ave：平均小液滴大小
n/a：不适用或未测定
N/D：无法检出
补充大小分布数据：
稳定性数据
/>
评价了F57#1及其媒介物(媒介物#1)的稳定性。数据在下表中列出：
时间零时乳液稳定性
1个月乳液稳定性
OWYT：灰白色至黄色半透明乳液
OWYO：灰白色至黄色不透明乳液
n/a：不适用或未测定
N/D：无法检出
Z-Ave：平均小液滴大小(nm)
2个月乳液稳定性
OWYT：灰白色至黄色半透明乳液
OWYO：灰白色至黄色不透明乳液
n/a：不适用或未测定
N/D：无法检出
Z-Ave：平均小液滴大小(nm)
补充大小分布数据(2个月)：
3个月乳液稳定性
OWYT：灰白色至黄色半透明乳液
OWYO：灰白色至黄色不透明乳液
n/a：不适用或未测定
N/D：无法检出
Z-Ave：平均小液滴大小
补充大小分布数据(3个月)：
8个月乳液稳定性
OWYT：灰白色至黄色半透明乳液
OWYO：灰白色至黄色不透明乳液
n/a：不适用或未测定
N/D：无法检出
Z-Ave：平均小液滴大小
PS：相分离
补充大小分布数据(8个月)：
结论：
·F57#1在2-8℃、25℃和30℃下8个月后以及在40℃下3个月后保持稳定，满足USPPFAT5要求(<0.05％)。通过HPLC测得的％测定回收率保持在95-105％内并且纯度>99％。在40℃下8个月后观察到相分离。
·媒介物#1在2-8℃和25℃下8个月后以及在30和40℃下3个月后保持稳定，满足USP PFAT5要求(<0.05％)。在30和40℃下8个月后观察到相分离。
·F57#1分别在30℃和40℃下3个月后，观察到Z-Ave(nm)从约80显著增加到110和160。
·媒介物#1分别在30℃和40℃下3个月后，观察到Z-Ave(nm)从约70显著增加到120和150。
·8个月后，所有2-8℃稳定性样品的外观均保持不变，呈灰白色至黄色半透明乳液。它们的pH保持中性(pH>6)。
·3个月后，所有30℃和40℃稳定性样品的外观都变为略微不透明。3个月后，观察到40℃下样品的pH下降至约4。
实施例11：游离脂肪酸(FFA)、过氧化物分析
以14-Kg规模制备媒介物制剂(媒介物#2)和化合物A乳液(F57#2)。组成在表38中列出。分析了3个月和6个月时的游离脂肪酸(FFA)和过氧化物含量，并将其示于表39中。
表38
表39
*对于市售产品Injectable Propofol Emulsion，FFA接受标准为USP专著中的NMT5mmol/L。
实施例12：2.5mg/mL乳液中的沉淀物的分析
在后来制备的批次中，包括一个GMP批次(2.5mg/mL)，在2-8℃下在较短的时间长度后检测到沉淀。
进行了用来确定化合物A(形式A)在F57媒介物中的饱和溶解度的研究。收集GMP批次中的沉淀物并检查其结晶结构，发现其为形式B。
据推测，沉淀可能是由于以下原因：
1.化合物A在F57中从形式A转化为难溶性形式B；和
2.F57中化合物A的浓度超过了化合物A在F57媒介物中的溶解度，并且过饱和导致沉淀延迟。沉淀时间从1个月到1年以上不等。
本文所用的术语“溶解度”被定义为化合物A在选定的温度下在F57中达到溶解-沉淀平衡时的化合物A浓度。如果化合物A在F57中的浓度等于或低于溶解度，则化合物A不会沉淀。另一方面，如果化合物A的浓度高于溶解度，则预期化合物A会随时间沉淀。
为了准确确定化合物A在F57中的溶解度，重要的是要确保：
·在确定溶解度时达到溶解-沉淀平衡；
·在实际时间长度内(即1-2个月或更短，而不是1-2年)达到平衡；
·溶解度与结晶形式(A或B)之间的关系已充分了解。
为了研究沉淀的原因并确定化合物A在F57媒介物中的溶解度，采用以下七(7)种方法来准确确定化合物A在F57中的溶解度：
方法1：使用GMP等级的化合物A和赋形剂，通过常规方法在F57中以不同的浓度配制化合物A
方法2：通过将化合物A引入预先形成的F57媒介物中在F57中配制化合物A
方法3：观察先前制备的、已经长时间孵育的批次中的化合物A
方法4：在F57媒介物中进行“自上而下”和“自下而上”的溶解度研究
方法5：搅动F57的化合物A GMP批次以促进溶解-沉淀平衡
方法6：将额外的形式B晶种添加到F57的化合物A GMP批次中，以促进化合物A晶体的生长和沉淀
方法7：将形式B晶种添加到通过方法1制备的样品中，以促进化合物A晶体的生长和沉淀
溶解度法和HPLC法确定F57中化合物A的浓度
为了确定溶解度，将F57样品(通常约0.5mL)通过0.22μm离心过滤器(CostarP/N8169)过滤，收集滤液(不含任何固体颗粒)，用异丙醇稀释，并使用以下HPLC方法测定化合物A的浓度。一旦测得的滤液浓度恒定，即达到了溶解-沉淀平衡，该浓度可被视为溶解度。/>
平衡方法
表40总结了这七种方法中用来促进溶解-沉淀平衡的一般条件。每个方法部分描述了详细过程。
表40
/>
方法1
程序：
制备了4批(批量大小：1L)分别含有1.5、2.0、2.5和3.0mg/mL化合物A的化合物A乳液。每批的组成按照以下表41。
表41
·根据GMP批处理方法，混合并处理水相、油相和粗乳液。
·验证并确保药物在油相和最终的粗乳液中完全溶解(目测和通过显微镜检查)。记录关键过程参数。
·将每种最终粗乳液100mL转移到容器中，并分别储存在2-8℃和25℃下，以便在24h和48h后进行外观和显微镜检查评价。
·通过Microfluidizer(注册商标)处理剩余的800mL粗乳液，以达到平均小液滴大小NMT 100nm。
·使每种经过MF处理的乳液通过0.22μm过滤器，并在I型100cc玻璃小瓶中装填50mL，塞住，并卷边密封，这类似于GMP过程。
·将足够的小瓶放置在2-8℃和25℃下以进行稳定性研究(每种条件下7个小瓶)。
·在0、1、2和4周取出稳定性小瓶，以测试外观、显微镜检查、pH和浓度。
·如果在小瓶中发生药物沉淀，则使用乳液样品的上清液进行HPLC测定。
结果：
在2-8℃和25℃下储存4周后，所有样品均目视澄清，并保持相同的pH值。表42列出了每个样品的浓度。鉴于GMP批次在1个月后显示出晶体沉淀，该结果表明该沉淀更可能是随机过程。对所有样品进行引晶，以触发并加速沉淀过程。
表42
方法2
程序：
·制备6种乳液(各1g)，分别各自含有大约1.0、1.5、2.0、2.5、3.0和3.5mg/mL的化合物A(形式A)，将化合物A和预先形成的F57媒介物混合。
·称取化合物A(形式A)和F57媒介物加至聚丙烯小瓶中。
·混合(高速微珠打浆机，600sec)以使药物完全溶解或饱和。
·将样品(未进行0.2μm过滤)置于2-8℃。
·在0和48小时后进行外观和显微镜检查。记录结果。
·如果1周后在任何样品中都没有沉淀迹象，则用1-2mg化合物A(形式B)晶体对每个样品进行引晶。
·轻轻混合以使晶体在每个样品中分散。
·继续在2-8℃下储存样品。(在此阶段，所有样品都应含有晶体)。
·在1、2和5周后测试每个2-8℃样品的0.5mL上清液，并使其通过Spin-X0.2μm以供HPLC测定。
结果：
制备1周后所有样品均目视澄清。如表43所示，在用化合物A形式B晶体引晶后，浓度大于2.0mg/mL的样品的API浓度开始下降，并在两周后达到平稳(1.82-1.93mg/mL)。以低于1.5mg/ml的浓度开始的样品(B1和B2)其API浓度缓慢增加。这些结果提示，F57中化合物AAPI的溶解-沉淀平衡在2.0至1.5mg/mL之间。因此，含有2.5mg/L的API的先前批次是过饱和的。
表43
方法3
程序：
从先前制备的批次中取样，通过HPLC测定浓度。
结果：
确定了先前批次(GMP批次和F57#1)中API的浓度，并在表44中列出。来自同一批次(F57#1)的样品显示出不同的溶液稳定性。一瓶样品仍然是澄清的，浓度完全没有降低。另一方面，另一瓶显示出目视可见的沉淀，并且浓度下降至1.84mg/mL。该结果提示，过饱和溶液中API的沉淀是一个机会性的过程。然而，该结果不能得出这两个批次中的API是否达到溶解-沉淀平衡的结论。
表44
方法4
程序：
自上而下方法使用高能均质化将一定量的化合物A(形式A)溶解在F57媒介物中以实现过饱和，从而使沉淀随时间发生，从而在F57中达到溶解-沉淀平衡。然后确定化合物A在F57媒介物中的溶解度。
自下而上方法使用温和的混合将化合物A(形式A)缓慢溶解在F57媒介物中，以达到F57中的溶解-沉淀平衡。然后确定化合物A在F57媒介物中的溶解度。
·自上而下方法：将形式A和B的API分别添加到含有F57媒介物的单独的管中，然后通过均质器(BB，600sec)向每个管中施加大量能量以获得澄清溶液，并将每个管储存在2-8℃。
·自下而上方法：将形式A和B的API分别添加到含有F57媒介物的单独的管中，然后在2-8℃的平台振荡器上轻轻摇动每个管。
·在1天、2天、1周和4周时取等份试样以检查外观和浓度。
结果：
在“自上而下”方法中，将形式A和B晶体分别以2.69和3.00mg/mL的强度溶解在F57媒介物中。如表45所示，在2-8℃下储存4周后，每种溶液的浓度均保持不变，这表明没有沉淀发生。
表45
mg/mL 形式A 形式B
1天 2.69 3.00
2天 2.65 2.94
1周 2.68 2.97
4周 2.64 2.97
在“自下而上”方法中，在不施加大量能量的情况下，API自发地溶解在乳液媒介物中以达到平衡(表46)。总体而言，形式A晶体显示出比形式B晶体更快的溶解速率。这两种晶型的溶解度在2-8℃下7周内可达到1.8mg/mL。该结果进一步证实了先前GMP批次中的API是过饱和的。
表46
方法5
程序：
分别在2-8℃和25℃下在平台振荡器上摇动GMP批次小瓶。在0、2、5、6和9周时取等分试样以检查外观和浓度。
结果：
尽管GMP批次在制备后1个月显示出沉淀，但5个月后浓度仍为2.26mg/mL。为了更快地找到最终的溶解-沉淀平衡状态，进行搅动以加速沉淀过程，因为搅动可以增加溶液中晶种的暴露。如表47所示，F57GMP批次中的API浓度在数周内降至1.88mg/mL，并在5周后达到平衡。
表47
样品 浓度(mg/mL)
搅动前的时间0 2.26
搅动下2周 1.95
搅动下5周 1.84
搅动下6周 1.85
搅动下9周 1.88
方法6
程序：
将GMP批次分装到小的玻璃小瓶中，各自掺加形式B作为晶种，然后分别在2-8℃和25℃的平台上摇动小瓶。
在0、2、5、6和9周时取等分试样以检查外观和浓度。
结果：
向F57 GMP批次中另外进行API引晶显示出与搅动研究一致的结果。数据进一步证实，API在F57中的溶解度在2-8℃下在1.8-1.9mg/mL的范围内。
表48
样品 浓度(mg/mL)
2周 1.90
5周 1.80
6周 1.72
9周 1.86
方法7
程序
将形式B晶体添加至A1-A4(在3.1节中制备的样品)中(将1mg添加至1mL)，并在2-8℃的平台振荡器上摇动小瓶。
在0、2、3和5周时取等份试样以检查外观和浓度。
结果
用方法1制备的样品在2-8℃下1个月后是澄清的。将形式B晶体添加到每个样品中以启动并加速沉淀过程。在2周内，所有样品的浓度均降至1.8-1.9mg/mL，在研究的其余时间则保持在该范围内(表49)。
表49
样品 A1 A2 A3 A4
T0，引晶前 1.54 2.03 2.53 3.03
2周，引晶 1.88 1.91 1.78 1.97
3周，引晶 1.93 1.89 1.89 1.99
5周，引晶 1.89 1.90 1.89 1.87
方法总结
根据与每种方法有关的详细观察和讨论，表50总结了所有7种方法的一般观察结果和发现。
表50
方法# 测得的溶解度(mg/mL) 备注
1 ND 未达到平衡
2 1.8-1.9 达到平衡
3 ND 未达到平衡
4 1.8 达到平衡
5 1.8-1.9 达到平衡
6 1.8-1.9 达到平衡
7 1.8-1.9 达到平衡
结论：
·所有方法均表明2-8℃下化合物A(形式A)在F57中的溶解度在1.8-1.9mg/mL的范围内。
·先前批次中化合物A(形式A)的沉淀是由于过饱和。
·沉淀物主要为形式B。
实施例13：1.6mg/mL乳液的稳定性
如表51(T＝0)、52A和52B(T＝1个月)以及53A和53B(T＝3个月)所示评估1.6mg/mL的稳定性。
表51：发放批次
表52A：T＝1个月(5±3℃，环境RH)
表52B：T＝1个月(25±3℃/60％RH)
表52A：T＝3个月(5±3℃，环境RH)
/>
表53B：T＝3个月(25±3℃/60％RH)
实施例14：纳米悬浮液制剂
制备并评价聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和脱氧胆酸钠制剂，其含有5种不同的冷冻保护剂：10％蔗糖，2％蔗糖+5％甘露醇，5％蔗糖+5％甘露醇，10％海藻糖，2％海藻糖+5％甘露醇。
10％蔗糖纳米悬浮液的制备程序：
·在1％PVP和0.25％脱氧胆酸钠中以100mg/mL研磨化合物A(形式A)
·用20％蔗糖稀释至50mg/mL(最终蔗糖浓度为10％)
·将4mL 50mg/mL悬浮液装填到10mL小瓶中
·在-36℃和100mTorr下冻干至干
·根据冻干前后的小瓶重量(n＝5)确定干燥损失，以确定用于重建的WFI量
基于固体含量，将粉末制剂重悬至50mg/mL，并使其保持在环境温度下，并使用D5W连续稀释至10和1mg/mL。测试制剂：光学显微镜检查和颗粒大小分布(5小时和1天)以及测定和相关物质。
结果：
PSD和OM：任何制剂在24小时内均无明显变化。
对于100mg/mL和10mg/mL：LOD～0.04％LC；LOQ～0.10％LC对于1mg/mL：LOQ～0.2％LC
RRT 0.94和RRT 1.02以相等的水平存在于批量API中
10％蔗糖纳米悬浮液在5℃下3个月的稳定性
BLQ：低于定量限度(0.1％)
1n＝2次测试的平均值
虽然本文已经示出和描述了本发明的优选实施方案，但对于本领域技术人员显而易见的是，这些实施方案只是通过示例的方式而提供。本领域技术人员在不脱离本发明的情况下将会想到许多变化、改变和替代。应当理解，在本发明的实践中可以采用本文所述的本发明实施方案的各种替代方案。意在用以下权利要求限定本发明的范围，并且由此涵盖在这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物。

Claims (48)

1.一种药物组合物，其包含N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂，
其中当所述药物组合物配制为用于重建的粉末时，在重建后，所述N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺存在的浓度为0.1mg/mL至4.0mg/mL或者1mg/mL至100mg/mL；
其中所述N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐是结晶的；
其中所述结晶的N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺是具有至少一种以下性质的结晶形式A：
(a)与图1所示基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图；
(b)在约13.8°2-θ、约14.2°2-θ、约16.8°2-θ、约19.2°2-θ、约19.7°2-θ、约21.1°2-θ、约22.5°2-θ、约22.7°2-θ、约26.5°2-θ和约27.5°2-θ处包含特征峰的X-射线粉末衍射(XRPD)图；
(c)与图2所示基本相似的DSC热谱图；或
(d)在约156.6℃处具有吸热峰的DSC热谱图。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制成均质液体、乳液、纳米悬浮液或用于重建的粉末。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物适合于注射。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺作为游离碱存在。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制成乳液。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述乳液适合于注射。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂选自卵磷脂、大豆油(SBO)、中链甘油三酯(MCT)、胆固醇、琥珀酸维生素E(VES)、蔗糖、甘油、EDTA-Na2及其任意组合。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其包含：
(i)N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺；
(ii)卵磷脂；
(iii)中链甘油三酯(MCT)；
(iv)甘油；和
(v)水。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺以约0.1mg/mL至约4.0mg/mL的浓度存在。
10.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺以小于约1.8mg/mL的浓度存在。
11.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺以约1.6mg/mL的浓度存在。
12.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺以约0.1％至约1％(w/w)的浓度存在。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺以约0.1％至约0.3％(w/w)的浓度存在。
14.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述卵磷脂是蛋卵磷脂。
15.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述卵磷脂以约5％至约15％(w/w)的浓度存在。
16.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述卵磷脂以约10％(w/w)的浓度存在。
17.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述中链甘油三酯(MCT)以约1％至约10％(w/w)的浓度存在。
18.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述中链甘油三酯(MCT)以约5％(w/w)的浓度存在。
19.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述甘油以约1％至约5％(w/w)的浓度存在。
20.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述甘油以约2.25％(w/w)的浓度存在。
21.根据权利要求8所述的药物组合物，其进一步包含EDTA-Na2。
22.根据权利要求21所述的药物组合物，其中所述EDTA-Na2以约0.001％至约0.01％(w/w)的浓度存在。
23.根据权利要求21所述的药物组合物，其中所述EDTA-Na2以约0.005％的浓度存在。
24.根据权利要求5-23中任一项所述的药物组合物，其pH为约4至约9。
25.根据权利要求5-23中任一项所述的药物组合物，其pH为约6至约8。
26.根据权利要求5-23中任一项所述的药物组合物，其pH为约7。
27.根据权利要求24所述的药物组合物，其中通过添加HCl或NaOH来调节所述pH。
28.根据权利要求5-23中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物在约5±3℃下稳定至少3个月。
29.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制成用于重建的粉末。
30.根据权利要求1或29中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物一旦用水性载体重建就适合于注射。
31.根据权利要求30所述的药物组合物，其中所述水性载体选自水、盐水、5％右旋糖水溶液、5％右旋糖盐水溶液及其任意组合。
32.根据权利要求29所述的药物组合物，其中所述药物组合物一旦重建就为纳米悬浮液的形式。
33.根据权利要求32所述的药物组合物，其中所述纳米悬浮液包含纳米颗粒。
34.根据权利要求1或29中任一项所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、脱氧胆酸钠及其任意组合。
35.根据权利要求1或29中任一项所述的药物组合物，其进一步包含冷冻保护剂。
36.根据权利要求35所述的药物组合物，其中所述冷冻保护剂选自蔗糖、甘露醇、海藻糖及其任意组合。
37.根据权利要求1或29中任一项所述的药物组合物，其包含：
(i)N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺；
(ii)聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；
(iii)脱氧胆酸钠；和
(iv)蔗糖。
38.根据权利要求37所述的药物组合物，其中所述N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺一旦重建，就以约1mg/mL至约100mg/mL的浓度存在。
39.根据权利要求37所述的药物组合物，其中所述N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺一旦重建，就以约50mg/mL的浓度存在。
40.根据权利要求37所述的药物组合物，其中所述聚乙烯吡咯烷酮(PVP)以约0.1％至约5％(w/w)的浓度存在。
41.根据权利要求37所述的药物组合物，其中所述聚乙烯吡咯烷酮(PVP)以约0.5％(w/w)的浓度存在。
42.根据权利要求37所述的药物组合物，其中所述脱氧胆酸钠以约0.1％至约1％(w/w)的浓度存在。
43.根据权利要求37所述的药物组合物，其中所述脱氧胆酸钠以约0.125％(w/w)的浓度存在。
44.根据权利要求37所述的药物组合物，其中所述蔗糖以约1％至约20％(w/w)的浓度存在。
45.根据权利要求37所述的药物组合物，其中所述蔗糖以约10％(w/w)的浓度存在。
46.根据权利要求29所述的药物组合物，其一旦重建，就具有约4至约9的pH。
47.根据权利要求29所述的药物组合物，其一旦重建，就具有约7的pH。
48.根据权利要求29所述的药物组合物，其中所述药物组合物一旦重建就在约5±3℃下稳定至少3个月。
CN201880021530.0A 2017-01-26 2018-01-26 Crac通道抑制剂组合物 Active CN110475550B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762451020P 2017-01-26 2017-01-26
US62/451,020 2017-01-26
PCT/US2018/015555 WO2018140796A1 (en) 2017-01-26 2018-01-26 Crac channel inhibitor compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110475550A CN110475550A (zh) 2019-11-19
CN110475550B true CN110475550B (zh) 2023-10-31

Family

ID=62978813

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880021530.0A Active CN110475550B (zh) 2017-01-26 2018-01-26 Crac通道抑制剂组合物

Country Status (10)

Country Link
US (2) US20200253966A1 (zh)
EP (1) EP3573610A4 (zh)
JP (2) JP2020506179A (zh)
KR (1) KR20190112050A (zh)
CN (1) CN110475550B (zh)
AU (2) AU2018211966B2 (zh)
BR (1) BR112019015340A2 (zh)
CA (1) CA3051420A1 (zh)
MX (1) MX2019008875A (zh)
WO (1) WO2018140796A1 (zh)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10703722B2 (en) * 2010-04-27 2020-07-07 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
BR112017018413B1 (pt) 2015-02-27 2023-05-02 CalciMedica, Inc Uso de inibidores intracelulares de sinalização de cálcio no tratamento de pancreatite, composições e compostos relacionados
US10478435B2 (en) 2015-08-07 2019-11-19 Calcimedica, Inc. Use of CRAC channel inhibitors for the treatment of stroke and traumatic brain injury
CA3112907A1 (en) 2018-09-14 2020-03-19 Rhizen Pharmaceuticals Ag Compositions comprising a crac inhibitor and a corticosteroid and methods of use thereof
WO2021057890A1 (zh) * 2019-09-25 2021-04-01 南京明德新药研发有限公司 作为crac抑制剂的2h-苯并吡喃衍生物
US11767319B2 (en) 2020-07-15 2023-09-26 Third Harmonic Bio, Inc. Crystalline forms of a selective c-kit kinase inhibitor
KR20240012344A (ko) * 2020-11-13 2024-01-29 칼시메디카, 인크 Crac 채널 억제제의 개선된 합성
TW202237096A (zh) * 2020-11-19 2022-10-01 瑞士商諾華公司 選擇性ｃ－ｋｉｔ激酶抑制劑之醫藥組合物及其製造及使用方法
EP4247368A1 (en) 2020-11-19 2023-09-27 Third Harmonic Bio, Inc. Pharmaceutical compositions of a selective c-kit kinase inhibitor and methods for making and using same

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013525433A (ja) * 2010-04-27 2013-06-20 カルシメディカ，インク． 細胞内カルシウムを調節する化合物
WO2016138472A1 (en) * 2015-02-27 2016-09-01 Calcimedica, Inc. Pancreatitis treatment

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8557861B2 (en) * 2004-09-28 2013-10-15 Mast Therapeutics, Inc. Low oil emulsion compositions for delivering taxoids and other insoluble drugs
EP1954245A2 (en) * 2005-11-15 2008-08-13 Baxter International Inc. Compositions of lipoxygenase inhibitors
TWI558422B (zh) * 2009-05-27 2016-11-21 阿艾克麥斯製藥愛爾蘭有限公司 減少奈米顆粒活性劑組成物中薄片狀聚集之技術

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013525433A (ja) * 2010-04-27 2013-06-20 カルシメディカ，インク． 細胞内カルシウムを調節する化合物
WO2016138472A1 (en) * 2015-02-27 2016-09-01 Calcimedica, Inc. Pancreatitis treatment

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
潘卫三.乳剂.《工业药剂学》.2015,第96页. *
潘卫三.乳剂.《工业药剂学》.中国医药科技出版社,2010,第483-484页. *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2023029934A (ja) 2023-03-07
MX2019008875A (es) 2019-10-24
JP2020506179A (ja) 2020-02-27
EP3573610A4 (en) 2021-01-13
US20200253966A1 (en) 2020-08-13
AU2018211966A1 (en) 2019-08-15
WO2018140796A1 (en) 2018-08-02
AU2024201080A1 (en) 2024-03-07
EP3573610A1 (en) 2019-12-04
AU2018211966B2 (en) 2024-03-07
KR20190112050A (ko) 2019-10-02
CA3051420A1 (en) 2018-08-02
CN110475550A (zh) 2019-11-19
BR112019015340A2 (pt) 2020-03-10
US20240058332A1 (en) 2024-02-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110475550B (zh) Crac通道抑制剂组合物
Chaudhari et al. Application of surfactants in solid dispersion technology for improving solubility of poorly water soluble drugs
US11744800B2 (en) Methods of use of emulsion formulations of an NK-1 receptor antagonist
RU2642234C2 (ru) Композиции антагонистов нейрокинина-1 для внутривенного введения
US8778364B2 (en) Nanodispersion of a drug and process for its preparation
JP5847722B2 (ja) ｐＨ調節剤を含むタキサンの医薬溶液、およびその作製方法
WO2007068212A1 (fr) Emulsion intraveineuse de butylbenzene phtaleine et son application
TWI745358B (zh) 含有細微粒子之組合物及其製法
Abdelhakeem et al. Lipid-based nano-formulation platform for eplerenone oral delivery as a potential treatment of chronic central serous chorioretinopathy: in-vitro optimization and ex-vivo assessment
Batrisyia et al. A review on the solubility enhancement technique for pharmaceutical formulations
KR102369827B1 (ko) 프로게리닌을 포함하는 나노현탁액 및 이의 제조방법
WO2016039422A1 (ja) 点眼用懸濁製剤
US20230398111A1 (en) Oral formulations of nintedanib and method of manufacturing thereof
US20230310465A1 (en) Nano lipid carrier system for improving permeation of active ingredients
Renugopal et al. An Emerging Trend in Solid Self Micro Emulsifying Drug Delivery System

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant