BR112019015340A2 - Composições de inibidor de canais de crac - Google Patents

Composições de inibidor de canais de crac Download PDF

Info

Publication number
BR112019015340A2
BR112019015340A2 BR112019015340-3A BR112019015340A BR112019015340A2 BR 112019015340 A2 BR112019015340 A2 BR 112019015340A2 BR 112019015340 A BR112019015340 A BR 112019015340A BR 112019015340 A2 BR112019015340 A2 BR 112019015340A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
pharmaceutical composition
fact
concentration
pyrazin
dioxol
Prior art date
Application number
BR112019015340-3A
Other languages
English (en)
Inventor
A. Stauderman Kenneth
Dunn Michael
Original Assignee
Calcimedica, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Calcimedica, Inc. filed Critical Calcimedica, Inc.
Publication of BR112019015340A2 publication Critical patent/BR112019015340A2/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

são fornecidas no presente documento composições farmacêuticas, tais como emulsões e nanossuspensões, compreendendo um inibidor de canal de crac. também são fornecidos no presente documento métodos de tratamento de pancreatite, infecções virais, acidente vascular cerebral, lesão cerebral traumática, fibrose, inflamação e doenças autoimunes por administração dessas composições farmacêuticas.

Description

COMPOSIÇÕES DE INIBIDOR DE CANAIS DE CRAC
REFERÊNCIA CRUZADA [0001] Este pedido reivindica o beneficio do Pedido de Patente US n° de série 62/451.020, depositado em 26 de janeiro de 2017, que é no presente documento incorporado por referência em sua totalidade.
ANTECEDENTES [0002] O cálcio desempenha um papel vital na função celular e sobrevivência. Por exemplo, o cálcio é um elemento chave na transdução de sinais dentro e dentro das células. Respostas celulares a fatores de crescimento, neurotransmissores, hormônios e uma variedade de outras moléculas sinalizadoras são iniciadas através de processos dependentes de cálcio.
[0003] Praticamente todos os tipos de células dependem de alguma maneira da geração de sinais de Ca2+ citoplasmático para regular a função celular, ou para disparar respostas especificas. Os sinais de Ca2+ citossólico controlam uma ampla gama de funções celulares que vão desde respostas de curto prazo, como contração e secreção, até a regulação de longo prazo do crescimento e proliferação celular. Normalmente, esses sinais envolvem alguma combinação de liberação de Ca2+ de armazenamentos intracelulares, como o reticulo endoplasmático (ER), e o influxo de Ca2+ através da membrana plasmática. Em um exemplo, a ativação celular começa com um agonista que se liga a um receptor de membrana superficial, que é acoplado à fosfolipase C (PLC) através de um mecanismo de proteina G. A ativação do PLC leva à produção de inositol 1,4,5
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 18/169
2/129 trifosfato (IP3), que por sua vez ativa 0 receptor de IP3 causando liberação de Ca2+ do ER. A queda no Ca2+ de ER em seguida, sinaliza para ativar os canais de cálcio operados por armazenamento (SOC) da membrana plasmática.
[0004] 0 influxo de cálcio operado por armazenamento (SOC) é um processo na fisiologia celular que controla funções tão diversas como, mas não se limitando a, o reabastecimentos de Ca2+ intracelular (Putney et al. Cell, 75, 199-201, 1993), activation of enzymatic activity (Fagan et al., J. Biol. Chem. 275:26530-26537, 2000), gene transcription (Lewis, Annu. Rev. Immunol. 19:497-521, 2001), proliferação celular (Nunez et al., J. Physiol. 571.1, 57-73, 2006), e liberação de citocinas (Winslow et al., Curr. Opin. Immunol. 15:299-307, 2003) . Em algumas células não excitáveis, por exemplo, células do sangue, células imunes, células hematopoiéticas, linfócitos T e mastócitos, o influxo de SOC ocorre através dos canais de cálcio ativados por liberação de cálcio (CRAC), um tipo de canal de SOC.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0004] São no presente documento fornecidas modalidades relacionadas com composições farmacêuticas compreendendo um inibidor do Canal de CRAC e métodos de tratamento de pancreatite, infecções virais, acidente vascular cerebral, lesão cerebral traumática, fibrose, inflamação e doenças autoimunes em um mamifero tal como uma pessoa que usa essas composições farmacêuticas.
[0005] É no presente documento revelada uma composição farmacêutica que compreende N-(5-(6-cloro-2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 19/169
3/129 metilbenzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é formulada como um liquido homogêneo, uma emulsão, uma nanossuspensão ou um pó para reconstituição. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é adequada para injeção. Em algumas modalidades, a N-(5-(6-cloro-2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6metilbenzamida está presente como uma base livre. Em algumas modalidades, a N-(5-(6-cloro-2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6metilbenzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é cristalina. Em algumas modalidades, a N-(5-(6cloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2fluoro-6-metilbenzamida é a Forma A cristalina que tem pelo menos uma das seguintes propriedades: (a) um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) substancialmente igual ao mostrado na FIG. 1; (b) um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) compreendendo picos característicos a cerca de 13,8° 2-Teta, cerca de 14,2° 2-Teta, cerca de 16,8° 2-Teta, cerca de 19,2° 2-Teta, cerca de 19,7° 2-Teta, cerca de
21,1° 2-Teta, cerca de 22,5° 2-Teta, cerca de 22,7° 2-Teta, cerca de 26,5° 2-Teta, e cerca de 27,5° 2-Teta; (c) um termograma de DSC substancialmente semelhante ao apresentado na FIG. 2; ou (d) um termograma de DSC com uma endoterma tendo um pico a cerca de 156,6 °C. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é formulada como uma emulsão. Em algumas modalidades, a emulsão é adequada para injeção. Em algumas modalidades, o excipiente farmaceuticamente aceitável é selecionado a partir do grupo
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 20/169
4/129 que consiste em lecitina, óleo de soja (SBO), Triglicerídeos de Cadeia Média (MCT), colesterol, succinato de Vitamina E (VES), sacarose, glicerina, EDTA-Na2 e qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende: (i) N-(5-(6-cloro-2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6metilbenzamida; (ii) lecitina; (iii) Triglicerídeos de Cadeia Média (MCT); (iv) Glicerina; e (v) água. Em algumas modalidades, a N-(5-(6-cloro-2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6metilbenzamida está presente em uma concentração de cerca de 0,1 mg/ml a cerca de 4,0 mg/ml. Em algumas modalidades, a N-(5-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6-metilbenzamida está presente em uma concentração menor que cerca de 1,8 mg/ml. Em algumas modalidades, a N-(5-(6-cloro-2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6metilbenzamida está presente em uma concentração de cerca de 1,6 mg/ml. Em algumas modalidades, a N-(5-(6-cloro-2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6metilbenzamida está presente em uma concentração de cerca de 0,1 % a cerca de 1 % (p/p). Em algumas modalidades, a N(5-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2il)-2-fluoro-6-metilbenzamida está presente em uma concentração de cerca de 0,1 % a cerca de 0,3 % (p/p) . Em algumas modalidades, a lecitina é a lecitina do ovo. Em algumas modalidades, a lecitina está presente em uma concentração de cerca de 5 % a cerca de 15 % (p/p) . Em algumas modalidades, a lecitina está presente em uma concentração de cerca de 10 % (p/p) . Em algumas
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 21/169
5/129 modalidades, os Triglicerídeos de Cadeia Média (MCT) estão presentes em uma concentração de cerca de 1 % a cerca de % (p/p). Em algumas modalidades, os Triglicerídeos de
Cadeia Média (MCT) estão presentes em uma concentração de cerca de 5 % (p/p) . Em algumas modalidades, a glicerina está presente em uma concentração de cerca de 1 % a cerca de 5 % (p/p) . Em algumas modalidades, a glicerina está presente em uma concentração de cerca de 2,25 % (p/p) . Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende adicionalmente EDTA-Na2 · Em algumas modalidades, o EDTA-Na2 está presente em uma concentração de cerca de 0,001 % a cerca de 0,01 % (p/p) . Em algumas modalidades, o EDTA-Na2 está presente em uma concentração de cerca de 0,005 %. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica tem um pH de cerca de 4 a cerca de 9. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica tem um pH de cerca de 6 a cerca de 8. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica tem um pH de cerca de 7. Em algumas modalidades, o pH é ajustado por adição de HC1 ou NaOH. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é substancialmente isenta da Forma B cristalina de N-(5-(6-cloro-2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6metilbenzamida que tem pelo menos uma das seguintes propriedades: (a) um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) substancialmente igual ao mostrado na FIG. 4; (b) um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) compreendendo picos característicos a cerca de 14,2° 2-Teta, cerca de 17,1° 2-Teta, cerca de 21,5° 2-Teta, cerca de 25,4° 2-Teta, cerca de 26,5° 2-Teta e cerca de 26,9° 2-Teta; (c) um termograma de DSC substancialmente semelhante ao
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 22/169
6/129 apresentado na FIG. 5; ou (d) um termograma de DSC com uma endoterma tendo um pico a cerca de 54,3 °C e cerca de 155,9 °C. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é estável a cerca de 5 ± 3 °C por pelo menos 3 meses. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é estável a cerca de 5 ± 3 °C por pelo menos 6 meses. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é estável a cerca de ± 3 °C por pelo menos 12 meses. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é estável a cerca de 25 ± 3 °C por pelo menos 3 meses. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é estável a cerca de 25 ± 3 °C por pelo menos meses. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é estável a cerca de 25 ± 3 °C por pelo menos 12 meses. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é formulada como um pó para reconstituição. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é adequada para injeção uma vez reconstituída com um veiculo aquoso. Em algumas modalidades, o veiculo aquoso é selecionado a partir do grupo que consiste em água, solução salina, dextrose a 5 % em água, dextrose a 5 % em solução salina e qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica está na forma de uma nanossuspensão, uma vez reconstituída. Em algumas modalidades, a nanossuspensão compreende nanoparticulas. Em algumas modalidades, cada nanoparticula tem um diâmetro médio de cerca de 50 nm a cerca de 500 nm. Em algumas modalidades, cada nanoparticula tem um diâmetro médio de cerca de 50 nm a cerca de 150 nm. Em algumas modalidades, cada nanoparticula tem um diâmetro médio de cerca de 100 nm. Em algumas modalidades, o excipiente farmaceuticamente aceitável é selecionado a
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 23/169
7/129 partir do grupo que consiste em polivinilpirrolidona (PVP), desoxicolato de sódio e qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende adicionalmente um crioprotetor. Em algumas modalidades, o crioprotetor é selecionado a partir do grupo que consiste em sacarose, sacarose/manitol, trealose, trealose/manitol e qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende: (i) N-(5-(6-cloro-2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6metilbenzamida; (ii) polivinilpirrolidona (PVP); (iii) desoxicolato de sódio; e (iv) sacarose. Em algumas modalidades, a N-(5-(6-cloro-2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6metilbenzamida está presente em uma concentração de cerca de 1 mg/ml a cerca de 100 mg/ml, uma vez reconstituída. Em algumas modalidades, a N-(5-(6-cloro-2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6metilbenzamida está presente em uma concentração de cerca de 50 mg/ml, uma vez reconstituída. Em algumas modalidades, a polivinilpirrolidona (PVP) está presente em uma concentração de cerca de 0,1 % a cerca de 5 % (p/p) . Em algumas modalidades, a polivinilpirrolidona (PVP) está presente em uma concentração de cerca de 0,5 % (p/p) . Em algumas modalidades, o desoxicolato de sódio está presente em uma concentração de cerca de 0,1 % a cerca de 1 % (p/p). Em algumas modalidades, o desoxicolato de sódio está presente em uma concentração de cerca de 0,125 % (p/p). Em
algumas modalidades, a sacarose está presente em uma
concentração de cerca de 1 % a cerca de 20 % i (p/p). Em
algumas modalidades, a sacarose está presente em uma
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 24/169
8/129 concentração de cerca de 10 % (p/p) . Em algumas modalidades, a composição farmacêutica tem um pH de cerca de 4 a cerca de 9, uma vez reconstituida. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica tem um pH de cerca de 7, uma vez reconstituida. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é estável a cerca de 5 ± 3 °C por pelo menos 3 meses, uma vez reconstituida. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é estável a cerca de 5 ± 3 °C por pelo menos 6 meses, uma vez reconstituida. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é estável a cerca de 5 ± 3 °C por pelo menos 12 meses, uma vez reconstituida. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é estável a cerca de 25 ± 3 °C por pelo menos 3 meses, uma vez reconstituida. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é estável a cerca de 25 ± 3 °C por pelo menos 6 meses, uma vez reconstituida. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é estável a cerca de 25 ± 3 °C por pelo menos 12 meses, uma vez reconstituida.
[0006] Também são no presente documento revelados métodos de tratamento de pancreatite em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao indivíduo uma composição farmacêutica no presente documento revelada. São também no presente documento revelados métodos de tratamento de fibrose pulmonar idiopática (IPF) em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma composição farmacêutica no presente documento revelada. São também no presente documento revelados métodos de tratamento de acidente vascular cerebral ou lesão cerebral traumática em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo a
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 25/169
9/129 administração ao individuo de uma composição farmacêutica no presente documento revelada.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [0007] As características inovadoras da invenção são apresentadas com particularidade nas reivindicações anexas. Um melhor entendimento dos recursos e das vantagens da invenção serão obtidos com referência à seguinte descrição detalhada que define as modalidades ilustrativas, nas quais os princípios da invenção são usados, e aos desenhos anexos, nos quais:
[0008] A FIG. 1 mostra o padrão de XRPD da Forma A de N(5-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d] [1,3]dioxol-5-il)pirazin-2il)-2-fluoro-6-metilbenzamida.
[0009] A FIG. 2 mostra as curvas TGA e DSC da Forma A de N-(5-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin2-il)-2-fluoro-6-metilbenzamida.
[0010] A FIG. 3 mostra o DVS da Forma A de N- (5- (6cloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2fluoro-6-metilbenzamida.
[0011] A FIG. 4 mostra o padrão de XRPD da Forma B de N(5-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2il)-2-fluoro-6-metilbenzamida em comparação com a Forma A.
[0012] A FIG. 5 mostra a curva de DSC da Forma B de (N(5-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d] [1,3]dioxol-5-il)pirazin-2il)-2-fluoro-6-metilbenzamida em comparação com a Forma A.
[0013] A FIG. 6 mostra o padrão de XRPD da Forma C de N(5-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d] [1,3]dioxol-5-il)pirazin-2il)-2-fluoro-6-metilbenzamida em comparação com a Forma A.
[0014] A FIG. 7 mostra a curva de DSC da Forma C de N(5-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 26/169
10/129 il)-2-fluoro-6-metilbenzamida em comparação com a Forma A.
[0015] A FIG. 8 mostra o padrão de XRPD da Forma D de N(5-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d] [1,3]dioxol-5-il) pirazin-2il)-2-fluoro-6-metilbenzamida em comparação com a Forma A.
[0016] A FIG. 9 mostra a curva de DSC da Forma D de N(5-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d] [1,3]dioxol-5-il) pirazin-2il)-2-fluoro-6-metilbenzamida em comparação com a Forma A.
[0017] A FIG. 10 mostra o fluxograma do processo de fabricação para a fabricação da emulsão de N-(5-(6-cloro2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2fluoro-6-metilbenzamida.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0018] São no presente documento reveladas composições farmacêuticas compreendendo um inibidor de canal de CRAC e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é formulada como um liquido homogêneo, uma emulsão, uma nanossuspensão ou um pó para reconstituição. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é formulada como uma emulsão. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é formulada como uma nanossuspensão. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é formulada como um pó para reconstituição. Em algumas modalidades, o pó para reconstituição é reconstituído com um veiculo aquoso para formar uma nanossuspensão. Em algumas modalidades, o inibidor de canal de CRAC é o Composto A com a estrutura F , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o inibidor de canal de CRAC é N-(5-(6Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 27/169
11/129 cloro-2,2-difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-il) pirazin-2-il) -2fluoro-6-metilbenzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. Em algumas modalidades, o inibidor de canal de CRAC é a base livre de N-(5-(6-cloro-2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6metilbenzamida. Em algumas modalidades, o inibidor de canal de CRAC é N-(5-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6-metilbenzamida cristina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o inibidor de canal de CRAC é a base livre cristalina de N-(5-(6-cloro-2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6metilbenzamida.
[0019] São descritas no presente documento composições farmacêuticas compreendendo a Forma A de base livre de N(5-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2il)-2-fluoro-6-metilbenzamida cristalina que tem pelo menos uma das seguintes propriedades:
(a) um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) substancialmente igual ao mostrado na FIG. 1;
(b) um padrão de difração de raios X de pó (XRPD)
compreendendo picos característicos a cerca de
13,8° 2-Teta, cerca de 14,2° 2-Teta, cerca de
16,8° 2-Teta, cerca de 19,2° 2-Teta, cerca de
19,7° 2-Teta, cerca de 21,1° 2-Teta, cerca de
22,5° 2-Teta, cerca de 22,7° 2-Teta, cerca de
26,5° 2-Teta, e cerca de 27,5° 2-Teta;
(c) um termograma de DSC substancialmente semelhante
ao apresentado na FIG. 2; ; ou
(d) um termograma de DSC com uma endoterma com um pico
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 28/169
12/129 a cerca de 156,6 °C.
[0020] São descritas no presente documento composições farmacêuticas compreendendo a Forma B de base livre de N(5-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d] [1,3]dioxol-5-il)pirazin-2il)-2-fluoro-6-metilbenzamida cristalina que tem pelo menos uma das seguintes propriedades:
(a) um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) substancialmente igual ao mostrado na FIG. 4;
(b) um padrão de difração de raios X de pó (XRPD)
compreendendo picos característicos a cerca de
14,2° 2-Teta, cerca de 17,1° 2-Teta, cerca de
21,5° 2-Teta, cerca de 25,4° 2-Teta, cerca de
26,5° 2-Teta e cerca de 26,9° 2-Teta;
(c) um termograma de DSC substancialmente semelhante
ao apresentado na FIG. 5; ou
(d) um termograma de DSC com uma endoterma com um pico a cerca de 54,3 °C e cerca de 155,9 °C.
[0021] São descritas no presente documento composições farmacêuticas compreendendo a Forma C de base livre de N(5-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2il)-2-fluoro-6-metilbenzamida cristalina que tem pelo menos uma das seguintes propriedades:
(a) um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) substancialmente igual ao mostrado na FIG. 6;
(b) um padrão de difração de raios X de pó (XRPD)
compreendendo picos característicos a cerca de
14,1° 2-Teta, cerca de 17,1° 2-Teta, cerca de
19, 6o 2-Teta, cerca de 21,4° 2-Teta, cerca de
22,5° 2-Teta, cerca de 25,4° 2-Teta, cerca de
25, 9o 2-Teta, e cerca de 34,3° 2 -Teta;
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 29/169
13/129 (c) um termograma de DSC substancialmente semelhante ao apresentado na FIG. 7; ou (d) um termograma de DSC com uma endoterma com um pico a cerca de 82,4 °C e cerca de 104,6 °C.
[0022] São descritas no presente documento composições farmacêuticas compreendendo a Forma D de base livre de N(5-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2il)-2-fluoro-6-metilbenzamida cristalina que tem pelo menos uma das seguintes propriedades:
(a) um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) substancialmente igual ao mostrado na FIG. 8;
(b) um padrão de difração de raios X de pó (XRPD)
compreendendo picos característicos a cerca de
13,9° 2-Teta, cerca de 14,4° 2-Teta, cerca de
19,0° 2-Teta, cerca de 19,2° 2-Teta, cerca de
19,6° 2-Teta, cerca de 20,0° 2-Teta, cerca de
22,8° 2-Teta, cerca de 25,3° 2-Teta, cerca de
26,4° 2-Teta, e cerca de 30,4° 2-Teta;
(c) um termograma de DSC substancialmente semelhante
ao apresentado na FIG. 9; ; ou
(d) um termograma de DSC com uma endoterma com um pico
a cerca de 100,5 °C e cerca de 155,7 °C.
[0023] São descritas no presente documento composições farmacêuticas compreendendo a Forma A de base livre de N(5-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d] [1,3]dioxol-5-il)pirazin-2il)-2-fluoro-6-metilbenzamida cristalina substancialmente isenta da Forma B cristalina, da Forma C cristalina, da Forma D cristalina, ou qualquer combinação das mesmas. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas compreendendo a Forma A de base livre de N-(5-(6-cloro-2,2
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 30/169
14/129 difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6metilbenzamida cristalina é substancialmente isenta da Forma B cristalina. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas compreendendo a Forma A de base livre de N(5-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d] [1,3]dioxol-5-il)pirazin-2il)-2-fluoro-6-metilbenzamida cristalina é substancialmente isenta da Forma C. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas compreendendo a Forma A de base livre de N(5-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d] [1,3]dioxol-5-il)pirazin-2il)-2-fluoro-6-metilbenzamida cristalina é substancialmente isenta da Forma D cristalina.
Emulsão [0024] É no presente documento descrita uma composição farmacêutica na forma de uma emulsão. Em algumas modalidades, a emulsão compreende duas fases imisciveis: uma fase aquosa e uma fase oleosa. Em algumas modalidades, a emulsão compreende N-(5-(6-cloro-2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6metilbenzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, a N-(5-(6-cloro-2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6metilbenzamida está na forma de uma base livre. Em algumas modalidades, a N-(5-(6-cloro-2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6metilbenzamida é cristalina. Em algumas modalidades, a base livre de N-(5-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6-metilbenzamida é a Forma A cristalina. Em algumas modalidades, a emulsão é essencialmente isenta da Forma B cristalina. Em algumas
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 31/169
15/129 modalidades, a emulsão é adequada para injeção. Em algumas modalidades, a N-(5-(6-cloro-2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6metilbenzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma está completamente dissolvido na emulsão. Em algumas modalidades, o excipiente farmaceuticamente aceitável é selecionado a partir de um emulsificante, um óleo, um ajustador de tonicidade, um agente quelante, um ajustador de pH e qualquer combinação dos mesmo. Em algumas modalidades, o excipiente farmaceuticamente aceitável é selecionado de lecitina, óleo de soja (SBO), Triglicerideos de Cadeia Média (MCT), colesterol, succinato de Vitamina E (VES), sacarose, glicerina, EDTA-Na2 e qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, a emulsão compreende lecitina, óleo de soja (SBO), Triglicerideos de Cadeia Média (MCT), colesterol, succinato de Vitamina E (VES), sacarose, glicerina, EDTA-Na2 ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, a lecitina é a lecitina do ovo. Em algumas modalidades, a lecitina é lecitina de soja. Em algumas modalidades, a emulsão compreende adicionalmente um ajustador de pH selecionado a partir de NaOH, HC1 e qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, a emulsão compreende adicionalmente água.
Inibidor do Canal de CRAC [0025] Em um aspecto, a emulsão no presente documento descrita compreende N-(5-(6-cloro-2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6metilbenzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. Em algumas modalidades, N-(5-(6-cloro-2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 32/169
16/129 metilbenzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, está presente em uma concentração de cerca de 0,1 mg/ml a cerca de 4,0 mg/ml na emulsão. Em algumas modalidades, N- (5-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d] [l,3]dioxol5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6-metilbenzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, está presente em uma
concentração de cerca de 0, 1 mg/ml, cerca de 0,2 mg/ml,
cerca de 0,3 mg/ml, cerca de 0,4 mg/ml, cerca de 0, 5 mg/ml,
cerca de 0, 6 mg/ml, cerca de 0,7 mg/ml, cerca de 0, 8 mg/ml,
cerca de 0, 9 mg/ml, cerca de 1 mg/ml, cerca de 1,1 mg/ml,
cerca de 1,2 mg/ml, cerca de 1,3 mg/ml, cerca de 1, 4 mg/ml,
cerca de 1,5 mg/ml, cerca de 1, 6 mg/ml, cerca de 1, 7 mg/ml,
cerca de 1,8 mg/ml, cerca de 1, 9 mg/ml , cerca de 2 mg/ml,
cerca de 2,1 mg/ml, cerca de 2,2 mg/ml, cerca de 2, 3 mg/ml,
cerca de 2,4 mg/ml, cerca de 2,5 mg/ml, cerca de 2, 6 mg/ml,
cerca de 2,7 mg/ml, cerca de 2,8 mg/ml, cerca de 2, 9 mg/ml,
cerca de 3 mg/ml, cerca de 3 1 mg/ml, cerca de 3,2 mg/ml,
cerca de 3, 3 mg/ml, cerca de 3, 4 mg/ml, cerca de 3, 5 mg/ml,
cerca de 3, 6 mg/ml, cerca de 3, 7 mg/ml, cerca de 3, 8 mg/ml,
cerca de 3,9 mg/ml, ou cerca de 4 mg/ml na emulsão. Em algumas modalidades, N-(5-(6-cloro-2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6metilbenzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, está presente em uma concentração de cerca de 0,1 mg/ml a cerca de 3,0 mg/ml na emulsão. Em algumas modalidades, N-(5-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d][l,3]dioxol5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6-metilbenzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, está presente em uma concentração de cerca de 0,1 mg/ml a cerca de 2,0 mg/ml na emulsão. Em algumas modalidades, N-(5-(6-cloro-2,2Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 33/169
17/129 di fluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6metilbenzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, está presente em uma concentração de cerca de 1,0 mg/ml a cerca de 2,0 mg/ml na emulsão. Em algumas modalidades, N-(5-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d][l,3]dioxol5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6-metilbenzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, está presente em uma concentração de cerca de 1,0 mg/ml a cerca de 1,8 mg/ml na emulsão. Em algumas modalidades, N-(5-(6-cloro-2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6metilbenzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, está presente em uma concentração de cerca de 1,0 mg/ml a cerca de 1,6 mg/ml na emulsão. Em algumas modalidades, N-(5-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d][l,3]dioxol5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6-metilbenzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, está presente em uma concentração menor que cerca de 1,8 mg/ml na emulsão. Em algumas modalidades, N-(5-(6-cloro-2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6metilbenzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, está presente em uma concentração de cerca de 1,6 mg/ml na emulsão. Em algumas modalidades, a N-(5-(6-cloro2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2fluoro-6-metilbenzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, está presente em uma concentração menor que cerca de 1,8 mg/ml na emulsão para evitar a precipitação da Forma B cristalina. Em algumas modalidades, a N-(5-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6-metilbenzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, está presente em uma
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 34/169
18/129 concentração de cerca de 0,1 % a cerca de 1 % (p/p) na emulsão. Em algumas modalidades, N-(5-(6-cloro-2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6metilbenzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, está presente em uma concentração de cerca de 0,1 %, cerca de 0,2 %, cerca de 0,3 %, cerca de 0,4 %, cerca de 0,5 %, cerca de 0,6 %, cerca de 0,7 %, cerca de 0,8 %, cerca de 0,9 %, ou cerca de 1 % (p/p) na emulsão. Em algumas modalidades, N-(5-(6-cloro-2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6metilbenzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, está presente em uma concentração de cerca de 0,1 % a cerca de 0,3 % (p/p) na emulsão. Em algumas modalidades, N-(5-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin2-il)-2-fluoro-6-metilbenzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, está presente em uma concentração de cerca de 0,1 % a cerca de 0,25 % (p/p) na emulsão. Em algumas modalidades, N-(5-(6-cloro-2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6metilbenzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, está presente em uma concentração de cerca de 0,1 % a cerca de 0,18 % (p/p) na emulsão. Em algumas modalidades, N-(5-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin2-il)-2-fluoro-6-metilbenzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, está presente em uma concentração de cerca de 0,1 % a cerca de 0,16 % (p/p) na emulsão.
Óleo [0026] Em um aspecto, a emulsão no presente documento descrita compreende um óleo. O óleo na emulsão é qualquer
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 35/169
19/129 óleo de grau farmacêutico, de preferência, triglicerideos tais como, mas não limitados a óleo de soja (SBO), óleo de semente de cártamo, óleo de oliva, óleo de semente de algodão, óleo de girassol, óleo de peixe (contendo os ácidos graxos ômega-3, o ácido eicosapentaenoico (EPA) e o ácido docosa-hexaenoico (DHA) ) , óleo de ricino, óleo de gergelim, óleo de amendoim, óleo de milho, triglicerideos de cadeia média (MCT) e qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o óleo é de triglicerideos de cadeia média (MCT). Em algumas modalidades, o óleo é óleo de soja (SBO). Em algumas modalidades, o óleo está presente em uma
concentração de cerca de 1 o. 0 a cerca de 10 o. 0 (p/p) na
emulsão. Em algumas modalidades, o óleo está presente em
uma concentração de cerca de 1 o. 0 r cerca de 1,5 o. 0 r cerca de
2 %, cerca de 2,5 %, cerca de 3 o. 0 r cerca de 3, 5 o. 0 r cerca de
4 %, cerca de 4,5 %, cerca de 5 o. 0 r cerca de 5, 5 o. 0 r cerca de
6 %, cerca de 6, 5 %, cerca de 7 o. 0 r cerca de 7,5 o. 0 r cerca de
8 %, cerca de 8,5 %, cerca de 9 o. 0 r cerca de 9, 5 % ou cerca
de 10 % (p/p) na emulsão. Em algumas modalidades, o óleo está presente em uma concentração de cerca de 1 % a cerca de 5 % (p/p) na emulsão. Em algumas modalidades, o óleo está presente em uma concentração de cerca de 5 % a cerca de 10 % (p/p) na emulsão. Em algumas modalidades, o óleo está presente em uma concentração de cerca de 3 % a cerca de 7 % (p/p) na emulsão. Em algumas modalidades, o óleo está presente em uma concentração de cerca de 5 % (p/p) na emulsão. Em algumas modalidades, o óleo é de triglicerideos de cadeia média (MCT) e está presente em uma concentração de cerca de 5 % (p/p) na emulsão.
Emulsificante
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 36/169
20/129 [0027] Em um aspecto, a emulsão no presente documento descrita compreende um emulsificante. Em algumas modalidades, o processo de coalescência é reduzido pela adição de um emulsificante além do óleo e do solvente aquoso. Em algumas modalidades, o emulsificante é de superfície ativa e reduz a tensão superficial para abaixo de cerca de 10 dinas/cm. Em algumas modalidades, o emulsificante é absorvido rapidamente em torno das gotas dispersas como um filme condensado, não aderente, para evitar a coalescência. Em algumas modalidades, o emulsificante confere à goticula um potencial elétrico adequado para que ocorra repulsão mútua. Em algumas modalidades, o emulsificante aumenta a viscosidade da emulsão. Os emulsificantes exemplificativos são, sem limitação: laurato de potássio, estearato de trietanolamina, lauril sulfato de sódio, sulfatos de alquil polioxietileno, dioctil sulfossuccinato de sódio, brometo de cetil trimetil amônio, cloreto de lauril dimetil benzil amônio, ésteres de ácidos graxos de sorbitano, polioxietileno, éteres de álcoois graxos de polioxietileno, ésteres de ácidos graxos de polioxietileno sorbitano, copolímero em bloco de polioxietileno/polioxipropileno (poloxâmero), álcoois de lanolina, acácia, gelatina, lecitina, colesterol e qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o emulsificante é lecitina. A lecitina é um termo genérico para designar qualquer grupo de
substâncias graxas amarelo-acastanhadas que ocorrem nos
tecidos de animais e vegetais, que são anfifilicas; elas
atraem tanto água quanto substâncias gordurosas (e,
portanto, são tanto hidrofilicas quanto lipofilicas). As
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 37/169
21/129 lecitinas geralmente são fosfolipideos, compostos de ácido fosfórico com colina, glicerol ou outros ácidos graxos, geralmente glicolipideos ou triglicerídeos. Os glicerofosfolipios na lecitina incluem fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilinositol, fosfatidilserina e ácido fosfatidico. Em algumas modalidades, a lecitina é a lecitina do ovo. Em algumas modalidades, a lecitina é lecitina de soja. Em algumas modalidades, o emulsificante está presente em uma concentração de cerca de 5 % a cerca de 15 % (p/p) na emulsão. Em algumas modalidades, o
emulsificante está presente em uma concentração de cerca de
5 %, cerca de 5, 5 %, cerca de 6 %, cerca de 6,5 o. 0 f cerca de
7 %, cerca de 7,5 %, cerca de 8 %, cerca de 8,5 o. 0 r cerca de
9 %, cerca de 9, 5 %, cerca de 10 %, cerca de 10 , 5 %, cerca
de 11 %, cerca de 11,5 %, cerca de 12 %, cerca de 12,5 o. 0 r
cerca de 13 % , cerca de 1 3, 5 %, cerca de 14 % ' r cerca de
14,5 %, ou cerca de 15 % (p/p) na emulsão. Em algumas modalidades, o emulsificante está presente em uma concentração de cerca de 5 % a cerca de 10 % (p/p) na emulsão. Em algumas modalidades, o emulsificante está presente em uma concentração de cerca de 10 % a cerca de 15 % (p/p) na emulsão. Em algumas modalidades, o emulsificante está presente em uma concentração de cerca de 8 % a cerca de 12 % (p/p) na emulsão. Em algumas modalidades, o emulsificante está presente em uma concentração de cerca de 10 % (p/p) na emulsão. Em algumas modalidades, o emulsificante é lecitina e está presente em uma concentração de cerca de 10 % (p/p) na emulsão.
Ajustador de tonicidade [0028] Em um aspecto, a emulsão no presente documento
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 38/169
22/129 descrita compreende um ajustador de tonicidade. Em algumas modalidades, a emulsão no presente documento descrita é isotônica. Os ajustadores de tonicidade incluem, mas não estão limitados a, dextrose, glicerina, sacarose, manitol, cloreto de potássio, cloreto de sódio e qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o ajustador de tonicidade é glicerina. Em algumas modalidades, o ajustador de tonicidade é sacarose. Em algumas modalidades, o ajustador de tonicidade está presente em uma concentração de cerca de 1 % a cerca de 5 % (p/p) na emulsão. Em algumas modalidades, o ajustador de tonicidade está presente em uma concentração de cerca de 1 %, cerca de 1,5 %, cerca de 2 %, cerca de 2,5 %, cerca de 3 %, cerca de 3,5 %, cerca de 4 %, cerca de 4,5 % ou cerca de 5 % (p/p) na emulsão. Em algumas modalidades, o ajustador de tonicidade está presente em uma concentração de cerca de 1 % a cerca de 2,5 % (p/p) na emulsão. Em algumas modalidades, o ajustador de tonicidade está presente em uma concentração de cerca de 2,5 % a cerca de 5 % (p/p) na emulsão. Em algumas modalidades, o ajustador de tonicidade está presente em uma concentração de cerca de 2 % a cerca de 4 % (p/p) na emulsão. Em algumas modalidades, o ajustador de tonicidade está presente em uma concentração de cerca de 2,25 % (p/p) na emulsão. Em algumas modalidades, o ajustador de tonicidade é glicerina e está presente em uma concentração de cerca de 2,25 % (p/p) na emulsão.
Agente quelante [0029] Em um aspecto, a emulsão no presente documento descrita compreende um agente quelante. Em algumas modalidades, o agente quelante é EDTA. Em algumas
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 39/169
23/129 modalidades, o agente quelante é EDTA-Na2. Em algumas modalidades, o ajustador de tonicidade está presente em uma concentração de cerca de 0,001 % a cerca de 0,01 % (p/p) na emulsão. Em algumas modalidades, o agente quelante está
presente em uma concentração de cerca de 0,001 %, cerca de
0,002 o. 0 r cerca de 0,003 %, cerca de 0,004 %, cerca de
0,005 o. 0 r cerca de 0,006 %, cerca de 0,007 %, cerca de
0,008 o. 0 r cerca de 0,009 %, ou cerca de 0,01 % (p/p) na
emulsão. Em algumas modalidades, o agente quelante está presente em uma concentração de cerca de 0,001 % a cerca de 0,005 % (p/p) na emulsão. Em algumas modalidades, o agente quelante está presente em uma concentração de cerca de 0,005 % a cerca de 0,01 % (p/p) na emulsão. Em algumas modalidades, o agente quelante está presente em uma concentração de cerca de 0,005 % (p/p) na emulsão. Em algumas modalidades, o agente quelante está presente em uma concentração de cerca de 0,0055 % (p/p) na emulsão. Em algumas modalidades, o agente quelante é EDTA-Na2 e está presente em uma concentração de cerca de 0,0055 % (p/p) na emulsão.
Excipientes Adicionais [0030] Em algumas modalidades, a emulsão contém ainda cossolventes ou outros intensificadores de solubilidade, conservantes (conservantes exemplificadores incluem ácido ascórbico, palmitato de ascorbila, BHA, BHT, ácido citrico, ácido eritórbico, ácido fumárico, ácido málico, gaiato de propila, ascorbato de sódio, bissulfato de sódio, metabissulfito de sódio, sulfito de sódio, parabenos (como metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, butilparabeno e seus sais), ácido benzoico, benzoato de sódio, sorbato de
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 40/169
24/129 potássio, vanilina e semelhantes), antioxidantes, estabilizantes, agentes de ajuste de pH (NaOH ou HC1) , polímeros como agentes de suspensão, edulcorantes e qualquer combinação dos mesmos. Estes excipientes adicionais são selecionados com base na função e compatibilidade com a composição farmacêutica no presente documento descrita e podem ser encontrados, por exemplo em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, PA: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, (Easton, PA: Mack Publishing Co 1975); Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms (Nova York, NY: Marcel Decker 1980); e Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed (Lippincott Williams & Wilkins 1999), no presente documento incorporados por referência, pois se referem à formulação de emulsão e excipientes.
pH da Emulsão [0031] Em um aspecto, o pH das emulsões descritas no presente documento é ajustado com um ou mais ajustadores de pH. Exemplos não limitativos de ajustadores de pH incluem, mas não estão limitados a, hidróxido de sódio (NaOH) e ácido clorídrico (HC1) . Em algumas modalidades, o pH da emulsão no presente documento descrita é de cerca de 4 a cerca de 9. Em algumas modalidades, o pH da emulsão no presente documento descrita é de cerca de 4, cerca de 4,5, cerca de 5, cerca de 5,5, cerca de 6, cerca de 6,5, cerca de 7, cerca de 7,5, cerca de 8, cerca de 8,5 ou cerca de 9. Em algumas modalidades, o pH da emulsão no presente documento descrita é de cerca de 6 a cerca de 8. Em algumas modalidades, o pH da emulsão no presente documento descrita
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 41/169
25/129 é de cerca de 6 a cerca de 7. Em algumas modalidades, o pH da emulsão no presente documento descrita é de cerca de 7 a cerca de 8. Em algumas modalidades, o pH da emulsão no presente documento descrita é de cerca de 7.
Tamanho Médio de Goticula [0032] Em um aspecto, a emulsão é uma mistura de dois liquidos imisciveis (um óleo orgânico e água) nos quais um liquido (a fase dispersa) está na forma de goticulas microscópicas dispersas na outra fase (continua). Em algumas modalidades, o tamanho médio da goticula é de cerca de 100 a cerca de 500 nm. Em algumas modalidades, o tamanho médio da goticula é de cerca de 100 nm, cerca de 150 nm, cerca de 200 nm, cerca de 250 nm, cerca de 300 nm, cerca de 350 nm, cerca de 400 nm, cerca de 450 nm ou cerca de 500 nm. Em algumas modalidades, o tamanho médio de goticula é menor que 200 nm.
Estabilidade da Emulsão
Estabilidade quimica:
[0033] As emulsões N-(5-(6-cloro-2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6metilbenzamida descritas no presente documento são estáveis em várias condições de armazenamento, incluindo condições refrigeradas, ambientais e aceleradas. Em algumas modalidades, uma emulsão estável de N-(5-(6-cloro-2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6metilbenzamida tal como usada no presente documento se refere a uma emulsão que tem cerca de 80 % ou mais da quantidade inicial de N-(5-(6-cloro-2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6metilbenzamida. Em algumas modalidades, uma emulsão estável
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 42/169
26/129 de Ν-(5-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6-metilbenzamida tal como usada no presente documento se refere a uma emulsão que tem cerca de 4 % (p/p) ou menos de substâncias relacionadas totais no final de um dado periodo de armazenagem. A porcentagem de substâncias relacionadas é calculada a partir da quantidade de substâncias relacionadas em relação à quantidade de N(5-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2il)-2-fluoro-6-metilbenzamida. A estabilidade é avaliada por HPLC ou por qualquer outro método de teste conhecido. Em algumas modalidades, a emulsão estável de N-(5-(6-cloro2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2fluoro-6-metilbenzamida compreende cerca de 4 % (p/p), cerca de 3 % (p/p), cerca de 2,5 % (p/p), cerca de 2 % (p/p), cerca de 1,5 % (p/p), cerca de 1 % (p/p), cerca de
0, 9 % (p/p), cerca de 0,8 % (p/p), cerca de 0,7 % (p/p), cerca de 0,6 % (p/p), cerca de 0,5 % (p/p), cerca de 0,4 % (p/p), cerca de 0,3 % (p/p), cerca de 0,2 % (p/p), ou cerca de 0,1 % (p/p) de substâncias relacionadas totais. Ainda em outras modalidades, a emulsão de N-(5-(6-cloro-2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6metilbenzamida compreende cerca de 4 % (p/p) de substâncias relacionadas totais. Ainda em outras modalidades, a emulsão de N-(5-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6-metilbenzamida compreende cerca de 3 % (p/p) de substâncias relacionadas totais. Ainda em outras modalidades, a emulsão de N-(5-(6-cloro-2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6metilbenzamida compreende cerca de 2 % (p/p) de substâncias relacionadas totais. Ainda em outras modalidades, a emulsão
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 43/169
27/129 de Ν-(5-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6-metilbenzamida compreende cerca de 1 % (p/p) de substâncias relacionadas totais. Em condições refrigeradas (5±3 °C) e condições ambientais, as emulsões de N-(5-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d] [l,3]dioxol5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6-metilbenzamida descritas no presente documento são estáveis por pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 9 meses, pelo menos 12 meses, pelo menos 15 meses, pelo menos 18 meses, pelo menos 24 meses, pelo menos 30 meses, ou pelo menos 36 meses. Em condições aceleradas, as emulsões de N-(5-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d][l,3]dioxol5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6-metilbenzamida descritas no presente documento são estáveis por pelo menos 1 mês, pelo
menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 4 me s e s, pelo
menos 5 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 7 me s e s, pelo
menos 8 meses, pelo menos 9 meses, pelo menos pelo menos 10
meses, pelo menos 11 meses, ou pelo menos 12 meses. Estabilidade Fisica:
[0034] A estabilidade fisica da emulsão está associada a três fenômenos principais:
(1) Creaming ou sedimentação:
[0035] Creaming é o movimento ascendente de goticulas dispersas em relação à fase continua. A sedimentação, o processo inverso, é o movimento descendente das partículas. Em qualquer emulsão, um processo ou outro ocorre dependendo das densidades das fases dispersa e continua. Em algumas modalidades, a emulsão no presente documento descrita não mostra nenhum creaming por pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 9
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 44/169
28/129 meses, pelo menos 12 meses, pelo menos 15 meses, pelo menos 18 meses, pelo menos 24 meses, pelo menos 30 meses, ou pelo menos 36 meses. Em algumas modalidades, a emulsão no presente documento descrita não apresenta qualquer sedimentação por pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 9 meses, pelo menos 12 meses, pelo menos 15 meses, pelo menos 18 meses, pelo menos 24 meses, pelo menos 30 meses, ou pelo menos 36 meses.
(2) Agregação e coalescência:
[0036] Agregação (ou floculação) é um processo em que as goticulas dispersas se juntam mas não se fundem. A coalescência é um processo no qual as goticulas se fundem completamente, o que leva a uma diminuição no número de goticulas e na separação final das duas fases imisciveis. A agregação precede a coalescência, mas a coalescência não surge necessariamente da agregação. Em algumas modalidades, a emulsão no presente documento descrita não apresenta qualquer agregação por pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 9 meses, pelo menos 12 meses, pelo menos 15 meses, pelo menos 18 meses, pelo menos 24 meses, pelo menos 30 meses, ou pelo menos 36 meses. Em algumas modalidades, a emulsão no presente documento descrita não apresenta qualquer coalescência por pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 9 meses, pelo menos 12 meses, pelo menos 15 meses, pelo menos 18 meses, pelo menos 24 meses, pelo menos 30 meses, ou pelo menos 36 meses.
(3) Inversão:
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 45/169
29/129 [0037] Diz-se que uma emulsão inverte quando muda de uma emulsão de 0/A (óleo em água) para se tornar uma emulsão de A/0 (água em óleo) e vice-versa. Em algumas modalidades, a emulsão no presente documento descrita não apresenta qualquer sinal de inversão por pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 9 meses, pelo menos 12 meses, pelo menos 15 meses, pelo menos 18 meses, pelo menos 24 meses, pelo menos 30 meses, ou pelo menos 36 meses.
Pó para Reconstituição/Nanossuspensão [0038] É no presente documento descrita uma composição farmacêutica na forma de um pó para reconstituição. Em algumas modalidades, o pó para reconstituição é reconstituído com um veiculo aquoso para formar uma nanossuspensão. Em algumas modalidades, a nanossuspensão compreende nanoparticulas. Em algumas modalidades, o veiculo aquoso é selecionado a partir de água, solução salina, dextrose a 5 % em água, dextrose a 5 % em solução salina e qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o veiculo aquoso é água. Em algumas modalidades, o pó para reconstituição compreende N-(5-(6cloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2fluoro-6-metilbenzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, a N-(5-(6-cloro-2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6metilbenzamida está na forma de uma base livre. Em algumas modalidades, a N-(5-(6-cloro-2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6metilbenzamida é cristalina. Em algumas modalidades, a base
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 46/169
30/129 livre de N-(5-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6-metilbenzamida é a Forma A cristalina. Em algumas modalidades, a nanossuspensão é essencialmente isenta da Forma B cristalina. Em algumas modalidades, a nanossuspensão é adequada para injeção. Em algumas modalidades, o excipiente farmaceuticamente aceitável é um agente estabilizante. Em algumas modalidades, o agente estabilizante é um surfactante ou um surfactante polimérico. Em algumas modalidades, o excipiente farmaceuticamente aceitável é selecionado de polivinilpirrolidona (PVP), desoxicolato de sódio e qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o pó para reconstituição compreende adicionalmente um crioprotetor. Em algumas modalidades, o crioprotetor é selecionado a partir de sacarose, sacarose/manitol, trealose, trealose/manitol e qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o sistema crioprotetor é sacarose.
Inibidor do Canal de CRAC [0039] Em um aspecto, o pó para reconstituição no presente documento descrito compreende N-(5-(6-cloro-2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6metilbenzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. Em algumas modalidades, N-(5-(6-cloro-2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6metilbenzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, está presente em uma concentração de cerca de 1 mg/ml a cerca de 100 mg/ml na nanossuspensão uma vez reconstituída. Em algumas modalidades, a N-(5-(6-cloro-2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 47/169
31/129 metilbenzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, está presente em uma concentração de cerca de 1 mg/ml, cerca de 5 mg/ml, cerca de 10 mg/ml, cerca de 15 mg/ml, cerca de 20 mg/ml, cerca de 25 mg/ml, cerca de30 mg/ml/ml, cerca de 35 mg/ml, cerca de 40 mg/ml, cerca de 45 mg/ml, cerca de 50 mg/ml, cerca de 55 mg/ml, cerca de60 mg/ml, cerca de 65 mg/ml, cerca de 70 mg/ml cerca de75 mg/ml, cerca de 80 mg/ml, cerca de 85 mg/ml, cerca de90 mg/ml, cerca de 95 mg/ml ou cerca de 100 mg/ml na nanossuspensão, uma vez reconstituído. Em algumas modalidades, N-(5-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d][l,3]dioxol5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6-metilbenzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, está presente em uma concentração de cerca de 1 mg/ml a cerca de 10 mg/ml na nanossuspensão uma vez reconstituída. Em algumas modalidades, a N-(5-(6-cloro-2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6metilbenzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, está presente em uma concentração de cerca de 50 mg/ml a cerca de 100 mg/ml na nanossuspensão, uma vez reconstituído. Em algumas modalidades, N-(5-(6-cloro-2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6metilbenzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, está presente em uma concentração de cerca de 30 mg/ml a cerca de 70 mg/ml na nanossuspensão uma vez reconstituída. Em algumas modalidades, N-(5-(6-cloro-2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6metilbenzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, está presente em uma concentração de cerca de 40 mg/ml a cerca de 60 mg/ml na nanossuspensão uma vez
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 48/169
32/129 reconstituída. Em algumas modalidades, N-(5-(6-cloro-2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6metilbenzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, está presente em uma concentração de cerca de 50 mg/ml na nanossuspensão, uma vez reconstituído.
Agentes estabilizantes [0040] As nanossuspensões descritas no presente documento compreendem um agente estabilizante para estabilizar a nanossuspensão, impedindo a aglomeração das nanoparticulas na solução e prevenindo ou minimizando a formação de partículas grandes, isto é, partículas com dimensões > 1 pm. Exemplos de tais agentes estabilizantes são bem conhecidos por uma pessoa versada na técnica. Em algumas modalidades, o agente estabilizante é um surfactante, surfactante polimérico ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o agente estabilizante é solúvel em água. Surfactantes adequados para uso na nanossuspensão da invenção incluem, mas não estão limitados a, surfactantes de polissorbato, surfactantes de poloxâmero, dioctil sulfossuccinato de sódio (DOSS), desoxicolato de sódio, ou qualquer combinação dos mesmos. Um surfactante de polissorbato típico é o Tween (marca registrada), por exemplo, Tween 20 (marca registrada) ou Tween 80 (marca registrada). Os surfactantes de poloxâmero típicos incluem poloxâmero 188 e poloxâmero 228. A polivinilpirrolidona (também conhecida como povidonaou
PVP) é um polímero solúvel em água feito a partirdo monômero de N-vinilpirrolidona. Um polímero surfactante adequado é a polivinilpirrolidona (PVP). A PVPé frequentemente definida em termos de um valor de K que
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 49/169
33/129 caracteriza o peso molecular médio, por exemplo, Povidona K12, Povidona K17, Povidona K25, Povidona K30 e Povidona K90. A PVP está disponível sob vários nomes comerciais, incluindo Plasdone C-15 (Marca Registrada), Kollidon 12PF (Marca Registrada), Kollidon 17PF (Marca Registrada) e Kollidon 30 (Marca Registrada). Em uma modalidade, a PVP tem um peso molecular médio entre cerca de 2.000 Da e 1.500.000 Da, tal como entre cerca de 2.000 Da e cerca de 5.000 Da; entre cerca de 6.000 Da e cerca de 12.000 Da; entre cerca de 25.000 Da e cerca de 40.000 Da; entre cerca de 41.000 Da e cerca de 65.000 Da ou entre cerca de 1.000.000 Da e cerca de 1.500.000 Da. Adequadamente, a PVP tem um peso molecular médio entre cerca de 2.000 Da e cerca de 3.000 Da (correspondendo a Kollidon 12).
[0041] Em um aspecto, o pó para reconstituição no presente documento descrito compreende um agente estabilizante. Em algumas modalidades, o agente estabilizante é polivinilpirrolidona (PVP) e está presente em uma concentração de cerca de 0,1 % a cerca de 5 % (p/p) no pó para reconstituição. Em algumas modalidades, a polivinilpirrolidona (PVP) está presente em uma concentração de cerca de 0,1 %, cerca de 0,2 %, cerca de 0,3 %, cerca de 0,4 %, cerca de 0,5 %, cerca de 0,6 %, cerca de 0,7 %, cerca de 0,8 %, cerca de 0,9 %, cerca de %, cerca de 1,5 %, cerca de 2 %, cerca de 2,5 %, cerca de %, cerca de 3,5 %, cerca de 4 %, cerca de 4,5 %, ou cerca de 5 % (p/p) no pó para reconstituição. Em algumas modalidades, a polivinilpirrolidona (PVP) está presente em uma concentração de cerca de 0,1 % a cerca de 2,5 % (p/p) no pó para reconstituição. Em algumas modalidades, a
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 50/169
34/129 polivinilpirrolidona (PVP) está presente em uma concentração de cerca de 0,1 % a cerca de 0,5 % (p/p) no pó para reconstituição. Em algumas modalidades, a polivinilpirrolidona (PVP) está presente em uma concentração de cerca de 0,5 % (p/p) no pó para reconstituição .
[0042] Em um aspecto, o pó para reconstituição no presente documento descrito compreende um segundo agente estabilizante. Em algumas modalidades, o segundo agente estabilizante é o desoxicolato de sódio e está presente em uma concentração de cerca de 0,1 % a cerca de 5 % (p/p) no pó para reconstituição. Em algumas modalidades, o desoxicolato de sódio está presente em uma concentração de cerca de 0,1 %, cerca de 0,2 %, cerca de 0,2 %, cerca de 0,3 %, cerca de 0,4 %, cerca de 0,5 %, cerca de 0,6 %, cerca de 0,7 %, cerca de 0,8 %, cerca de 0,9 %, ou cerca de 1 % (p/p) no pó para reconstituição. Em algumas modalidades, o desoxicolato de sódio está presente em uma concentração de cerca de 0,1 % a cerca de 0,5 % (p/p) no pó para reconstituição. Em algumas modalidades, o desoxicolato de sódio está presente em uma concentração de cerca de 0,1 % a cerca de 0,2 % (p/p) no pó para reconstituição. Em algumas modalidades, o desoxicolato de sódio está presente em uma concentração de cerca de 0,125 % (p/p) no pó para reconstituição.
Crioprotetor [0043] Em um aspecto, o pó para reconstituição no presente documento descrito compreende um crioprotetor. Em algumas modalidades, o pó para reconstituição compreende nanoparticulas. Em algumas modalidades, as nanoparticulas
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 51/169
35/129 são preparadas em um meio líquido e um método de secagem, tal como liofilização. Quando a forma seca é reconstituída em um veículo aquoso, ela é redispersa para atingir seu tamanho de partícula original. Em algumas modalidades, a redispersibilidade das nanopartículas secas depende dos parâmetros do processo de liofilização. Em algumas modalidades, a redispersibilidade das nanopartículas secas depende do uso de um crioprotetor. Os crioprotetores exemplificadores são, sem limitação: sacarose, lactose, manitol, trealose, sacarose/manitol, trealose/manitol, polietileno glicol e qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o crioprotetor é sacarose. Em algumas modalidades, o crioprotetor está presente em uma concentração de cerca de 1 % a cerca de 20 % (p/p) no pó para reconstituição. Em algumas modalidades, o crioprotetor
está presente em uma concentração de cerca . de 1 O. 0 r cerca de
2 %, cerca de 3 o. 0 r cerca de 4 %, cerca de 5 o. 0 r cerca de
6 %, cerca de 7 o. 0 r cerca de 8 %, cerca de 9 o. 0 r cerca de
10 %, cerca de 11 o. 0 r cerca de 12 %, cerca de 13 o. 0 r cerca de
14 %, cerca de 15 o. 0 r cerca de 16 %, cerca de 17 o. 0 r cerca de
18 %, cerca de 19 % , ou cerca de 20 % (p/p) no pó para
reconstituição. Em algumas modalidades, o crioprotetor está presente em uma concentração de cerca de 1 % a cerca de 10 % (p/p) no pó para reconstituição. Em algumas modalidades, o crioprotetor está presente em uma concentração de cerca de 10 % a cerca de 20 % (p/p) no pó para reconstituição. Em algumas modalidades, o crioprotetor está presente em uma concentração de cerca de 8 % a cerca de 12 % (p/p) no pó para reconstituição. Em algumas modalidades, o crioprotetor está presente em uma
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 52/169
36/129 concentração de cerca de 10 % (p/p) no pó para reconstituição.
Excipientes Adicionais [0044] Em algumas modalidades, o pó para reconstituição contém ainda conservantes (conservantes exemplificadores incluem ácido ascórbico, palmitato de ascorbila, BHA, BHT, ácido citrico, ácido eritórbico, ácido fumárico, ácido málico, gaiato de propila, ascorbato de sódio, bissulfato de sódio, metabissulfito de sódio, sulfito de sódio, parabenos (como metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, butilparabeno e seus sais), ácido benzoico, benzoato de sódio, sorbato de potássio, vanilina e semelhantes), antioxidantes, deslizantes, desintegrantes, estabilizantes, edulcorantes e qualquer combinação dos mesmos. Estes excipientes adicionais são selecionados com base na função e compatibilidade com a composição farmacêutica no presente documento descrita e podem ser encontrados, por exemplo em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, PA: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, (Easton, PA: Mack Publishing Co 1975); Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms (Nova York, NY: Marcel Decker 1980); e Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed (Lippincott Williams & Wilkins 1999), no presente documento incorporados por referência, pois se referem a excipientes e pó para formulação de reconstituição ou nanossuspensão.
pH da Nanossuspensão [0045] Em um aspecto, o pó para reconstituição é
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 53/169
37/129 reconstituído com um veículo aquoso. Em algumas modalidades, o pH da nanossuspensão no presente documento descrita é de cerca de 4 a cerca de 9. Em algumas modalidades, o pH da nanossuspensão no presente documento descrita é de cerca de 4, cerca de 4,5, cerca de 5, cerca de 5,5, cerca de 6, cerca de 6,5, cerca de 7, cerca de 7,5, cerca de 8, cerca de 8,5 ou cerca de 9. Em algumas modalidades, o pH da nanossuspensão no presente documento descrita é de cerca de 6 a cerca de 8. Em algumas modalidades, o pH da nanossuspensão no presente documento descrita é de cerca de 6 a cerca de 7. Em algumas modalidades, o pH da nanossuspensão no presente documento descrita é de cerca de 7 a cerca de 8. Em algumas modalidades, o pH da nanossuspensão no presente documento descrita é de cerca de 7.
Tamanho da Nanopartícula [0046] Em um aspecto, o pó para reconstituição e a nanossuspensão compreendem nanoparticulas. Em algumas modalidades, o diâmetro médio das nanoparticulas é de cerca de 50 nm a cerca de 500 nm. Em algumas modalidades, o tamanho médio da goticula é de cerca de 100 nm, cerca de 150 nm, cerca de 200 nm, cerca de 250 nm, cerca de 300 nm, cerca de 350 nm, cerca de 400 nm, cerca de 450 nm ou cerca de 500 nm. Em algumas modalidades, o tamanho médio de goticula é menor que 200 nm.
Estabilidade do Pó para Reconstituição [0047] Os pós de N-(5-(6-cloro-2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6metilbenzamida para reconstituição no presente documento descritos são estáveis em várias condições de
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 54/169
38/129 armazenamento, incluindo condições refrigeradas, ambientais e aceleradas. Em algumas modalidades, um pó estável de N(5-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d] [1,3]dioxol-5-il)pirazin-2il)-2-fluoro-6-metilbenzamida para reconstituição, como usado no presente documento, se refere a um pó para reconstituição com cerca de 80 % ou mais de quantidade inicial de N-(5-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6-metilbenzamida. Em algumas modalidades, um pó para reconstituição estável de N-(5-(6cloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2fluoro-6-metilbenzamida, como usado no presente documento, se refere a um pó para reconstituição com cerca de 4 % (p/p) ou menos de substâncias relacionadas totais no final de um determinado periodo de armazenamento. A porcentagem de substâncias relacionadas é calculada a partir da quantidade de substâncias relacionadas em relação à quantidade de N-(5-(6-cloro-2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6metilbenzamida. A estabilidade é avaliada por HPLC ou por qualquer outro método de teste conhecido. Em algumas modalidades, o pó para reconstituição estável de N-(5-(6cloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2fluoro-6-metilbenzamida compreende cerca de 4 % (p/p), cerca de 3 % (p/p), cerca de 2,5 % (p/p), cerca de 2 % (p/p), cerca de 1,5 % (p/p), cerca de 1 % (p/p), cerca de
0, 9 % (p/p), cerca de 0,8 % (p/p), cerca de 0,7 % (p/p), cerca de 0,6 % (p/p), cerca de 0,5 % (p/p), cerca de 0,4 % (p/p), cerca de 0,3 % (p/p), cerca de 0,2 % (p/p) ou cerca de 0,1 % (p/p) de substâncias relacionadas totais. Ainda em outras modalidades, o pó para reconstituição estável de NPetição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 55/169
39/129 (5-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d] [1,3]dioxol-5-il) pirazin-2il)-2-fluoro-6-metilbenzamida compreende cerca de 4 % (p/p) de substâncias relacionadas totais. Ainda em outras modalidades, o pó para reconstituição estável de N-(5-(6cloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2fluoro-6-metilbenzamida compreende cerca de 3 % (p/p) de substâncias relacionadas totais. Ainda em outras modalidades, o pó para reconstituição estável de N-(5-(6cloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2fluoro-6-metilbenzamida compreende cerca de 2 % (p/p) de substâncias relacionadas totais. Ainda em outras modalidades, o pó para reconstituição estável de N-(5- (6cloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2fluoro-6-metilbenzamida compreende cerca de 1 % (p/p) de substâncias relacionadas totais. Em condições refrigeradas (5±3 °C) e condições ambientais, os pós para reconstituição de N-(5-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6-metilbenzamida no presente documento descritos são estáveis por pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 9 meses, pelo menos 12 meses, pelo menos 15 meses, pelo menos 18 meses, pelo menos 24 meses, pelo menos 30 meses, ou pelo menos 36 meses. Em condições aceleradas, os pós para reconstituição de N-(5-(6-cloro-2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6metilbenzamida descritos no presente documento são estáveis por pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 4 meses, pelo menos 5 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 7 meses, pelo menos 8 meses, pelo menos 9 meses, pelo menos pelo menos 10 meses, pelo menos 11 meses,
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 56/169
40/129 ou pelo menos 12 meses.
Estabilidade da Nanossuspensão [0048] As nanossuspensões de N-(5-(6-cloro-2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6metilbenzamida descritas no presente documento são estáveis em várias condições de armazenamento, incluindo condições refrigeradas, ambientais e aceleradas. Em algumas modalidades, uma nanossuspensão estável de N-(5-(6-cloro2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2fluoro-6-metilbenzamida como usado no presente documento se refere a uma nanossuspensão com cerca de 80 % ou mais da quantidade inicial de N-(5-(6-cloro-2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6metilbenzamida. Em algumas modalidades, uma nanossuspensão estável de N-(5-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6-metilbenzamida como usado no presente documento se refere a uma nanossuspensão com cerca de 4 % (p/p) ou menos de substâncias relacionadas totais no final de um dado periodo de armazenagem. A porcentagem de substâncias relacionadas é calculada a partir da quantidade de substâncias relacionadas em relação à quantidade de N(5-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2il)-2-fluoro-6-metilbenzamida. A estabilidade é avaliada por HPLC ou por qualquer outro método de teste conhecido. Em algumas modalidades, a nanossuspensão estável de N-(5(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2il)-2-fluoro-6-metilbenzamida compreende cerca de 4 % (p/p), cerca de 3 % (p/p), cerca de 2,5 % (p/p), cerca de 2 % (p/p), cerca de 1,5 % (p/p), cerca de 1 % (p/p), cerca de 0,9 % (p/p), cerca de 0,8 % (p/p), cerca de 0,7 % (p/p),
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 57/169
41/129 cerca de 0,6 % (p/p), cerca de 0,5 % (p/p), cerca de 0,4 % (p/p), cerca de 0,3 % (p/p), cerca de 0,2 % (p/p), ou cerca de 0,1 % (p/p) de substâncias relacionadas totais. Ainda em outras modalidades, a nanossuspensão estável de N-(5-(6cloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2fluoro-6-metilbenzamida compreende cerca de 4 % (p/p) de substâncias relacionadas totais. Ainda em outras modalidades, a nanossuspensão estável de N-(5-(6-cloro-2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6metilbenzamida compreende cerca de 3 % (p/p) de substâncias relacionadas totais. Ainda em outras modalidades, a nanossuspensão estável de N-(5-(6-cloro-2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6metilbenzamida compreende cerca de 2 % (p/p) de substâncias relacionadas totais. Ainda em outras modalidades, a nanossuspensão estável de N-(5-(6-cloro-2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6metilbenzamida compreende cerca de 1 % (p/p) de substâncias relacionadas totais. Em condições refrigeradas (5±3 °C) e condições ambientais, as nanossuspensões de N-(5-(6-cloro2,2-difluorobenzo[d] [1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il) -2fluoro-6-metilbenzamida descritas no presente documento são estáveis por pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 9 meses, pelo menos 12 meses, pelo menos 15 meses, pelo menos 18 meses, pelo menos 24 meses, pelo menos 30 meses, ou pelo menos 36 meses. Em condições aceleradas, as nanossuspensões de N-(5(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d] [1,3]dioxol-5-il)pirazin-2il)-2-fluoro-6-metilbenzamida descritas no presente documento são estáveis por pelo menos 1 mês, pelo menos 2
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 58/169
42/129 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 4 meses, pelo menos 5 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 7 meses, pelo menos 8 meses, pelo menos 9 meses, pelo menos pelo menos 10 meses, pelo menos 11 meses, ou pelo menos 12 meses.
Métodos [0049] São no presente documento fornecidos métodos de tratamento compreendendo a administração das composições farmacêuticas descritas no presente documento a um individuo.
[0050] São descritas no presente documento composições farmacêuticas para modular o cálcio intracelular para aliviar ou prevenir sintomas de pancreatite. Em alguns aspectos, a pancreatite é pancreatite aguda. Em alguns aspectos, a pancreatite é pancreatite crônica.
[0051] São descritas no presente documento composições farmacêuticas para modular o cálcio intracelular para aliviar ou prevenir sintomas de uma doença viral. Em alguns aspectos, a doença viral é um virus da febre hemorrágica. Em alguns aspectos, o virus da febre hemorrágica é um arenavirus, um filovirus, um buniavirus, um flavivirus, um rabdovirus ou combinações dos mesmos. Os virus da febre hemorrágica incluem, a titulo de exemplos não limitativos, virus Ebola, virus Marburg, virus Lassa, Junin, Rotavirus, virus do Nilo Ocidental, virus Zika, virus Coxsackievirus, virus da Hepatite B, virus Epstein Barr.
[0052] São descritas no presente documento composições farmacêuticas para modular o cálcio intracelular para aliviar ou prevenir sintomas de doenças induzidas por Thl7. Em alguns aspectos, a doença induzida por Thl7 é uma doença inflamatória. Em outros aspectos, a doença induzida por
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 59/169
43/129
Thl7 é um distúrbio autoimune.
[0053] São descritas no presente documento composições farmacêuticas para modular o cálcio intracelular para aliviar ou prevenir a fibrose. Em algumas modalidades, a fibrose é uma fibrose pulmonar. Em algumas modalidades, a fibrose pulmonar é a fibrose pulmonar idiopática (FPI). Em algumas modalidades, a fibrose pulmonar é a fibrose cistica. Em algumas modalidades, a fibrose é uma fibrose hepática. Em algumas modalidades, a fibrose hepática é cirrose. Em algumas modalidades, a fibrose é fibrose atrial, fibrose endomiocardial, infarto do miocárdio antigo, cicatriz glial, artrofibrose, doença de crohn, contratura de Dupuytren, queloide, fibrose mediastinal, mielofibrose, doença de peyronie, fibrose sistêmica nefrogênica, fibrose maciça progressiva, fibrose retroperitoneal ou esclerodermia/esclerose sistêmica.
[0054] São descritas no presente documento composições farmacêuticas para modular o cálcio intracelular para aliviar ou prevenir a doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD). Em algumas modalidades, a doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) é a esteatohepatite não alcoólica (NASH).
[0055] São descritas no presente documento composições farmacêuticas para modular o cálcio intracelular para aliviar ou prevenir o acidente vascular cerebral.
[0056] São descritas no presente documento composições farmacêuticas para modular o cálcio intracelular para aliviar ou prevenir lesões cerebrais traumáticas.
Parâmetros de Dosagem [0057] Em um aspecto, as composições farmacêuticas
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 60/169
44/129 descritas no presente documento são usadas para o tratamento de doenças e estados no presente documento descritos. Adicionalmente, os métodos para o tratamento de qualquer uma das doenças ou condições descritas no presente documento em um indivíduo em necessidade de tal tratamento envolvem a administração das composições farmacêuticas descritas no presente documento em quantidades terapeuticamente eficazes ao dito indivíduo.
[0058] As dosagens das composições farmacêuticas descritas no presente documento são determinadas por qualquer método adequado. Em algumas modalidades, doses máximas toleradas (MTD) e doses máximas de resposta (MRD) para N-(5-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6-metilbenzamida são determinadas através de protocolos experimentais animais e humanos estabelecidos. Em algumas modalidades, a toxicidade e a eficácia terapêutica de N-(5-(6-cloro-2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6metilbenzamida é determinada por procedimentos farmacêuticos padrões em culturas de células ou animais experimentais, incluindo, mas não se limitando a, para determinar a LD50 (a dose letal para 50 % da população) e ao DE50 (a dose terapeuticamente eficaz em 50 % da população). A razão de dose entre os efeitos tóxicos e terapêuticos é o índice terapêutico e pode ser expressa como a razão entre LD50 e ED50. Os dados obtidos a partir de ensaios de cultura de células e estudos em animais podem ser usados na formulação de uma faixa de dosagem para uso em seres humanos. A dosagem de tais compostos se situa, de preferência, em uma faixa de concentrações circulantes que
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 61/169
45/129 incluem a ED50 com toxicidade minima. A dosagem pode variar dentro dessa faixa dependendo da forma de dosagem empregada e da via de administração usada. Dosagens relativas adicionais, representadas como uma porcentagem da resposta máxima ou da dose máxima tolerada, são prontamente obtidas através dos protocolos. Em outras modalidades, as composições farmacêuticas são fornecidas na dose máxima tolerada (MTD) para N-(5-(6-cloro-2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6metilbenzamida. Em outras modalidades, a quantidade da composição farmacêutica administrada é de cerca de 10 % a cerca de 90 % da dose máxima tolerada (MTD) , de cerca de 25 % a cerca de 75 % da DMT, ou cerca de 50 % da MTD para N-(5-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin2-il)-2-fluoro-6-metilbenzamida. Em modalidades particulares, a quantidade das composições farmacêuticas administradas é de cerca de 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 99 %, ou maior, ou qualquer faixa derivável, da MTD para N-(5-(6-cloro-2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6metilbenzamida. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas são fornecidas em uma dose que varia de cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 25 mg/kg. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas são fornecidas em uma dose de
cerca de 0,5 mg/kg, cerca de 1 mg/kg, cerca de 1,5 mg/kg,
cerca de 2 mg/kg, cerca de 2, 5 mg/kg, cerca de 3 mg/kg,
cerca de 3,5 mg/kg, cerca de 4 mg/kg, cerca de 4,5 mg/kg,
cerca de 5 mg/kg, cerca de 5, 5 mg/kg, cerca de 6 mg/kg,
cerca de 6, 5 mg/kg, cerca de 7 mg/kg, cerca de 7,5 mg/kg,
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 62/169
46/129
cerca de 8 mg/kg, cerca de 8,5 mg/kg, cerca de 9 mg/kg,
cerca de 9,5 mg/kg, cerca de 10 mg/kg, cerca de 10 , 5 mg/kg,
cerca de 11 mg/kg, cerca de 11,5 mg/kg, cerca de 12 mg/kg,
cerca de 12,5 mg/kg, cerca de 13 mg/kg, cerca de 13,5
mg/kg, cerca de 14 mg/kg, ce rca de 14,5 mg/kg, cerca de 15
mg/kg, cerca de 15 , 5 mg/kg, cerca de 16 mg/kg, cerca de
16, 5 mg/kg, cerca de 17 mg/kg, cerca de 17,5 mg/kg, cerca
de 18 mg/kg, cerca de 18, .5 mg/kg, cerca de 19 mg/kg, cerca
de 19,5 mg/kg, cerca de 20 mg/kg, cerca de 20,5 mg/kg,
cerca de 21 mg/kg, cerca de 21,5 mg/kg, cerca de 22 mg/kg,
cerca de 22,5 mg/kg, cerca de 23 mg/kg, cerca de 23,5 mg/kg, cerca de 24 mg/kg, cerca de 24,5 mg/kg, ou cerca de 25 mg/kg. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas são fornecidas em uma dose que varia de cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 3,5 mg/kg. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas são fornecidas em uma dose que varia de cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 5 mg/kg. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas são fornecidas em uma dose que varia de cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 10 mg/kg.
[0059] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende N-(5-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6-metilbenzamida em uma quantidade de cerca de 0,1 mg/ml a cerca de 4 mg/ml. Em modalidades especificas, a composição compreende N-(5-(6cloro-2,2-difluorobenzo[d] [1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il) -2fluoro-6-metilbenzamida em uma quantidade menor que cerca de 1,8 mg/ml. Em outras modalidades, a composição compreende N-(5-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6-metilbenzamida em uma
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 63/169
47/129 quantidade de cerca de 1,6 mg/ml. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende N-(5-(6-cloro-2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6metilbenzamida em uma quantidade de cerca de 0,1 mg/ml a cerca de 100 mg/ml. Em modalidades especificas, a composição compreende N-(5-(6-cloro-2,2difluorobenzo[d] [1,3] dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6metilbenzamida em uma quantidade de cerca de 40 mg/ml a 60 mg/ml. Em outras modalidades, a composição compreende N-(5(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2il)-2-fluoro-6-metilbenzamida em uma quantidade de cerca de 50 mg/ml.
[0060] A administração de qualquer composição farmacêutica no presente documento descrita segue qualquer esquema de dosagem adequado. Em certas modalidades, a composição farmacêutica é administrada nos dias 1 e 8 de cada ciclo de 21 dias. Em outras modalidades, a composição farmacêutica é administrada nos dias 1, 8 e 15 de cada ciclo de 28 dias. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é administrada uma vez por semana ou duas vezes por semana. Em outras modalidades, a composição farmacêutica é administrada três vezes por semana, quatro vezes por semana, cinco vezes por semana, seis vezes por semana ou sete vezes por semana. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é administrada uma vez por dia, duas vezes por dia ou uma vez a cada dois dias. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é administrada uma vez a cada três dias, uma vez a cada quatro dias, uma vez a cada cinco dias, ou uma vez a cada seis dias. Um esquema pode ser preferido em detrimento de outro, considerando os
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 64/169
48/129 esquemas com outras terapias concomitantes. As doses da composição podem ser mantidas ou modificadas, por exemplo, devido à observação de efeitos colaterais inaceitáveis. Em várias modalidades das terapias descritas no presente documento, o esquema de dosagem é opcionalmente repetido, por exemplo, na ausência de progressão da doença ou efeitos secundários inaceitáveis.
Administração [0061] São descritas no presente documento composições farmacêuticas formuladas como composições farmacêuticas injetáveis. Em algumas modalidades, as emulsões descritas no presente documento são formuladas como emulsões injetáveis. Em algumas modalidades, as nanossuspensões descritas no presente documento são formuladas como nanossuspensões injetáveis. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas injetáveis são adequadas para administração intravenosa. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas injetáveis são adequadas para administração intramuscular. Em certas modalidades, as composições farmacêuticas descritas no presente documento são administradas para tratamentos profiláticos e/ou terapêuticos. Em certas aplicações terapêuticas, as composições farmacêuticas são administradas a um paciente que já sofre de uma doença em uma quantidade suficiente para curar a doença ou, pelo menos, interromper ou aliviar parcialmente os sintomas. Quantidades eficazes para esse uso dependem da gravidade da doença; da terapia anterior; do estado de saúde, peso e resposta às composições farmacêuticas do paciente; e do julgamento do médico assistente. Quantidades terapeuticamente eficazes são
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 65/169
49/129 opcionalmente determinadas por métodos incluindo, mas não limitados a, um ensaio clínico de escalonamento de dose.
[0062] Em aplicações profiláticas, as composições farmacêuticas descritas no presente documento são administradas a um paciente suscetível ou, de outro modo, em risco de ter uma doença particular. Tal quantidade é definida como quantidade ou dose profilaticamente eficaz. Nesse uso, as quantidades exatas também dependem do estado de saúde, do peso do paciente e semelhantes. Quando usada em um paciente, as quantidades eficazes para este uso dependerão do risco ou suscetibilidade de desenvolver a doença particular, da terapia anterior, do estado de saúde e da resposta às composições farmacêuticas do paciente, e do julgamento do médico assistente.
[0063] Em certas modalidades em que a condição do paciente não melhora, a critério do médico, a administração de uma composição farmacêutica no presente documento descrita é administrada cronicamente, isto é, por um período de tempo prolongado, incluindo ao longo da duração da vida do paciente para aliviar ou de outra forma, controlar ou limitar os sintomas da doença do paciente. Em outras modalidades, a administração de uma composição farmacêutica no presente documento descrita continua até a resposta completa ou parcial de uma doença.
[0064] Em certas modalidades em que o estado de um paciente melhora, a dose de uma composição farmacêutica no presente documento descrita administrada pode ser temporariamente reduzida ou temporariamente suspensa durante um determinado período de tempo (ou seja, uma interrupção do tratamento. Em modalidades específicas, a
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 66/169
50/129 duração da interrupção do tratamento é entre 2 dias e 1 ano, incluindo apenas a título de exemplo, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 10 dias, 12 dias, 15 dias, 20 dias, 28 dias, 35 dias, 50 dias, 70 dias, 100 dias, 120 dias, 150 dias, 180 dias, 200 dias, 250 dias, 280 dias, 300 dias, 320 dias, 350 dias e 365 dias. A redução da dose durante uma interrupção do tratamento é, apenas a título de exemplo, de cerca de 10 % a cerca de 100 %, incluindo apenas a título de exemplo 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % e 100 %.
[0065] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas descritas no presente documento são administradas cronicamente. Por exemplo, em algumas modalidades, uma composição farmacêutica no presente documento descrita é administrada como uma dose contínua, isto é, administrada diariamente a um indivíduo. Em algumas outras modalidades, as composições farmacêuticas descritas no presente documento são administradas de forma intermitente (por exemplo, interrupção do tratamento que inclui um período de tempo em que a formulação não é administrada ou é administrada em uma quantidade reduzida). [0066] A quantidade de um dado agente que corresponderá a uma tal quantidade irá variar dependendo de fatores tais como o composto, doença ou condição particular e a sua gravidade, e a identidade (por exemplo, peso) do indivíduo ou hospedeiro com necessidade de tratamento, mas pode, no entanto, ser determinada de uma maneira reconhecida no campo de acordo com as circunstâncias particulares que envolvem o caso, incluindo, por exemplo, o agente
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 67/169
51/129 específico a ser administrado, a condição a ser tratada e o indivíduo ou hospedeiro a ser tratado. Em geral, contudo, as doses usadas para tratamento humano adulto estarão tipicamente na faixa de cerca de 0,02 a cerca de 5.000 mg por dia, em algumas modalidades, de cerca de 1 a cerca de 1.500 mg por dia. A dose desejada pode ser convenientemente apresentada em uma dose única ou como doses divididas administradas simultaneamente (ou durante um curto período de tempo) ou em intervalos apropriados, por exemplo, como duas, três, quatro ou mais subdoses por dia.
Terminologia Definida [0067] A menos que definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos usados no presente documento têm os mesmos significados como normalmente entendidos por um versado na técnica. Embora quaisquer métodos e materiais semelhantes ou equivalentes aos no presente documento descritos possam ser usados na prática ou teste das modalidades descritas no presente documento, determinados métodos, dispositivos e materiais preferidos são agora descritos.
[0068] Como usado no presente documento e nas reivindicações anexas, as formas singulares um, uma e o, a incluem referências plurais a menos que o contexto dite claramente o contrário. Assim, por exemplo, a referência a um excipiente é uma referência a um ou mais excipientes e seus equivalentes conhecidos dos versados na técnica, e assim por diante.
[0069] 0 termo cerca de é usado para indicar que um valor inclui o nível padrão de erro para o dispositivo ou método que está sendo empregado para determinar o valor. Em
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 68/169
52/129 algumas modalidades, o nivel de erro é de 10 %.
[0070] 0 uso do termo ou nas reivindicações é usado para significar e/ou, a menos que explicitamente indicado para se referir a alternativas apenas ou se as alternativas forem mutuamente exclusivas, embora a divulgação suporte uma definição que se refira apenas a alternativas e e/ou.
[0071] Os termos compreendem, têm e incluem são verbos de ligação abertos. Quaisquer formas ou tempos de um ou mais desses verbos, como compreende, compreendendo, tem, tendo, inclui e incluindo, também são ilimitados. Por exemplo, qualquer método que compreenda, tenha ou inclua uma ou mais etapas não se limita a possuir apenas uma ou mais etapas e também abrange outras etapas não listadas.
[0072] Opcional ou opcionalmente pode ser entendido como significando que a estrutura, evento ou circunstância descrita posteriormente pode ou não ocorrer, e que a descrição inclui casos em que os eventos ocorrem e casos em que os eventos não ocorrem.
[0073] Como usado no presente documento, o termo terapêutico significa um agente usado para tratar, combater, aliviar, prevenir ou melhorar uma condição indesejada ou doença de um paciente.
[0074] Administrar, quando usado em conjunto com um meio terapêutico, significa administrar sistemicamente ou localmente o produto terapêutico, como diretamente no, ou sobre um, tecido alvo, ou administrar um produto terapêutico a um paciente, por meio do qual a terapêutica impacta positivamente o tecido ao qual é direcionada. Assim, como usado no presente documento, o termo
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 69/169
53/129 administrar, quando usado em conjunção com a formulação do Composto A, pode incluir, mas não está limitado a, fornecer a formulação do Composto A no, ou sobre, o tecido alvo; fornecer a formulação do Composto A sistemicamente a um paciente, por exemplo, administração oral, em que a terapêutica atinge o tecido ou células alvo. A administração de uma formulação pode ser realizada por injeção, administração tópica e administração oral ou por outros métodos isolados ou em combinação com outras técnicas conhecidas.
[0075] 0 termo animal como usado no presente documento inclui, mas não está limitado a, humanos e vertebrados não humanos tais como animais selvagens, domésticos e de criação. Como usado no presente documento, os termos paciente, sujeito e indivíduo se destinam a incluir organismos vivos em que certas condições, como descritas no presente documento, podem ocorrer. Exemplos incluem humanos, macacos, vacas, ovelhas, cabras, cães, gatos, camundongos, ratos e espécies transgênicas dos mesmos. Em uma modalidade preferida, o paciente é um primata. Em certas modalidades, o primata ou indivíduo é um humano. Em certos casos, o humano é um adulto. Em certos casos, o humano é filho. Outros exemplos de indivíduos incluem animais experimentais tais como camundongos, ratos, cães, gatos, cabras, ovelhas, porcos e vacas.
[0076] Por farmaceuticamente aceitável entende-se que o veículo, diluente ou excipiente deve ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudicial para o seu receptor.
[0077] 0 termo composição farmacêutica, como usado no
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 70/169
54/129 presente documento, se refere a uma composição compreendendo pelo menos um ingrediente ativo, pelo qual a composição é passível de investigação para um resultado específico e eficaz em um mamífero (por exemplo, sem limitação, um humano). Os versados na técnica compreenderão e apreciarão as técnicas apropriadas para determinar se um ingrediente ativo tem um resultado eficaz desejado com base nas necessidades do elemento versado na técnica.
[0078] Uma quantidade terapeuticamente eficaz ou quantidade eficaz, como usado no presente documento, se refere à quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que provoca uma resposta biológica ou medicinal em um tecido, sistema, animal, indivíduo ou humano que está sendo procurada por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico, que inclua um ou mais dos seguintes procedimentos: (1) prevenir a doença; por exemplo, prevenir uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que possa estar predisposto à doença, condição ou distúrbio mas ainda não experimenta ou apresenta a patologia ou sintomatologia da doença, (2) inibir a doença; por exemplo, inibir uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que está experimentando ou exibindo a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (isto é, impedindo o desenvolvimento adicional da patologia e/ou sintomatologia), e (3) aliviar a doença; por exemplo, aliviar uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que esteja experimentando ou exibindo a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (isto é, revertendo a patologia e/ou sintomatologia).
[0079] Os termos tratar, tratado, tratamento ou
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 71/169
55/129 tratando, como usados no presente documento, se referem tanto ao tratamento terapêutico em algumas modalidades como a medidas profiláticas ou preventivas em outras modalidades, em que o objetivo é prevenir ou reduzir (diminuir) uma condição fisiológica, distúrbio ou doença indesejada, ou obter resultados clínicos benéficos ou desejados. Para os fins no presente documento descritos, os resultados clínicos benéficos ou desejados incluem, mas não estão limitados a, alívio dos sintomas; diminuição da extensão da condição, distúrbio ou doença; estabilização (ou seja, não piora) do estado da condição, distúrbio ou doença; atraso no início ou redução da progressão da condição, distúrbio ou doença; alívio da condição, distúrbio ou estado de doença; e remissão (quer parcial ou total), seja detectável ou indetectável, ou potencialização ou melhora da condição, distúrbio ou doença. 0 tratamento inclui induzir uma resposta clinicamente significativa sem níveis excessivos de efeitos colaterais. 0 tratamento também inclui o prolongamento da sobrevida em comparação com a sobrevida esperada, se não receber tratamento. Um benefício profilático do tratamento inclui a prevenção de uma condição, retardando o progresso de uma condição, estabilização de uma condição ou diminuindo a probabilidade de ocorrência de uma condição. Como usado no presente documento, tratar, tratado, tratamento ou tratando inclui profilaxia em algumas modalidades.
[0080] 0 termo veículo, como usado no presente documento, se refere a compostos químicos ou agentes relativamente não tóxicos que facilitam a incorporação de um composto nas células ou tecidos. Em algumas modalidades,
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 72/169
56/129 o veículo é um veículo aquoso.
[0081] 0 termo diluente se refere a compostos químicos que são usados para diluir o composto de interesse antes do fornecimento. Os diluentes também podem ser usados para estabilizar compostos porque eles podem fornecer um ambiente mais estável. Os sais dissolvidos em soluções tamponadas (que também podem fornecer controle ou manutenção do pH) são usados como diluentes na técnica, incluindo, mas não se limitando a uma solução salina tamponada com fosfato.
[0082] Os termos condições aceleradas incluem temperatura e/ou umidade relativa (RH) que estão acima dos niveis ambientais (por exemplo, 25±3 °C; 55±10 % de umidade relativa (RH)). Em alguns casos, uma condição acelerada é de cerca de 30 °C, cerca de 35 °C, cerca de 40 °C, cerca de 45 °C, cerca de 50 °C, cerca de 55 °C ou cerca de 60 °C. Em outros casos, uma condição acelerada é de cerca de 60 % de umidade relativa, cerca de 65 % de umidade relativa, cerca de 70 % de umidade relativa, cerca de 7 5 % de umidade relativa ou cerca de 80 % de umidade relativa. Em outros casos, uma condição acelerada é de cerca de 40 °C ou 60 °C à umidade ambiente. Ainda em outros casos, uma condição acelerada é de cerca de 40 °C a 75±5 % de umidade relativa.
[0083] Todas as publicações, patentes e pedidos de patente mencionados neste relatório descritivo são incorporados no presente documento, por referência, na mesma extensão como se cada publicação, patente ou pedido de patente individual tivesse sido especificamente indicado para ser incorporado por referência.
EXEMPLOS
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 73/169
57/129
Exemplo 1: Triagem de Polimorfos de N-(5-(6-cloro-2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6metilbenzamida
Dl fração de Raios-X em Pó (XRPD)
[0084] Um difratômetro de raios X em pó empíricos PAN-
analíticos (XRPD) com um estágio de auto amostras de 12
poços foi usado. Os parâmetros de XRPD típicos usados estão listados na Tabela 1.
Tabela 1 - Parâmetros Tipicos de XRPD
Parâmetros Modo de reflexão Cu, ka, Καί (Â): 1,540598,
Comprimento de onda de raio Ka2 (Â): 1,544426
X Razão de intensidade Κα2/Κα1: 0,50
Estágio de amostra Estágio de auto amostra de 12 poços
Configuração de tubo de 45 kV, 40 mA
raios X
Fenda de divergência Automático
Monocromador Nenhum
Modo de varredura Contínuo
Faixa de varredura (°2TH) 3°-40°
Tamanho do passo (°2TH) 0,0170
Velocidade de varredura Cerca de 10
(°/min)
Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC)
[0085] Instrumento: TA Q200/2000 DSC da TA Instruments
[0086] Método: Rampa de RT para a temperatura desejada a
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 74/169
58/129 uma taxa de aquecimento de 10 °C/min usando N2 como o gás de purga, com recipiente crimpado.
Análise Termogravimétrica (TGA) [0087] Instrumento: TA Q500/Q5000 TGA da TA Instruments [0088] Método: Rampa de RT para a temperatura desejada a uma taxa de aquecimento de 10 °C/min usando N2 como o gás de purga.
[0089] Diferentes métodos de cristalização ou transição sólida foram usados na triagem de polimorfos para descobrir tantas formas cristalinas quanto possivel. Os métodos usados estão resumidos na Tabela 2, incluindo evaporação lenta, resfriamento lento, cristalização induzida por polímero, conversão em lama, adição de antissolvente, cristalização induzida por sonicação e resfriamento por aquecimento.
Tabela 2: Resumo da triagem de polimorfos
Método
N° de experimentos
Forma Sólida
Evaporação lenta
Resfriamento lento
Cristalização induzida por polímero
Conversão de Pasta Aquosa
Adição de antissolvente
Cristalização induzida por sonicação
Resfriamento - Aquecimento
Experimento de pasta aquosa em profundidade
12 Forma A
18 Forma A
9 Forma A, Forma
B, Forma C
34 Forma D A, Forma
16 Forma A
7 Forma A
11 Forma A
22 Forma A
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 75/169
59/129
Método N° de experimentos Forma Sólida
Total 129 Forma A
Evaporação Lenta
[0090] Os experimentos de evaporação lenta foram
realizados em 12 sistemas de solventes diferentes. Aproximadamente 8 mg da Forma A de N-(5-(6-cloro-2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6metilbenzamida foram dissolvidos com 0,1-1,6 ml de solvente em cada frasco de vidro de HPLC. As soluções visualmente claras foram submetidas à evaporação lenta à temperatura ambiente até secura. Os sólidos obtidos foram isolados para análise de XRPD. Os resultados resumidos na Tabela 3 indicam que apenas a Forma A foi obtida.
Tabela 3: Resumo de experimentos de evaporação lenta
Solvente, v/v Forma Sólida
EtOH Forma A
EtOH/H2O (19/1, v/v) Forma A
Acetonitrila Forma A
Acetonitrila/H20 (19/1, v/v) Forma A
Acetona Forma A
Acetona/H20 (19/1, v/v) Forma A
THF Forma A
THF/H2O (19/1, v/v) Forma A
1,4-Dioxano Forma A
1, 4-Dioxano/H20 (19/1, v/v) Forma A
IPA Forma A
IPA/H2O (19/1, v/v) Forma A
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 76/169
60/129
Resfriamento Lento [0091] Os experimentos de resfriamento lento foram realizados em 18 sistemas solventes diferentes. Aproximadamente 8 mg da Forma A de N-(5-(6-cloro-2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6metilbenzamida foram suspensos em 0,5 ml do solvente correspondente a 50 °C e equilibrado durante 0,5 h. As suspensões obtidas foram então filtradas com seringa e membrana de Náilon (tamanho de poro de 0,45 pm) a 50 °C. Os filtrados foram coletados e resfriados de 50 °C a 5 °C a uma taxa de 0,1 °C/min. Se nenhuma precipitação fosse observada, a solução era evaporada à temperatura ambiente para induzir a precipitação. Os sólidos foram isolados para análise de XRPD e os resultados resumidos na Tabela 4 indicam que apenas a Forma A foi obtida.
Tabela 4: Resumo de experimentos de resfriamento lento
Solvente, v/v Atividade de água Observação (5 °C) Forma Sólida
MeOH/H2O (1/1, v/v) 0,76 clara Forma A*
Acetonitrila/H20 (1/1, v/v) 0,85 clara Forma A*
THF/H2O (1/1, v/v) 0, 99 clara Forma A*
1, 4-Dioxano/H20 (1/1, v/v) 0, 98 clara Forma A*
NMP/H2O (1/1, v/v) 0,83 clara Forma A*
Acetona 0,00 clara Forma A*
Acetona/H20 (0,98/0,02, v/v) 0,25 clara Forma A*
Acetona/H20 (0,95/0,05, v/v) 0,40 clara Forma A*
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 77/169
61/129
Solvente, v/v Atividade de água Observação (5 °C) Forma Sólida
Acetona/H20 (0,85/0,15, v/v) 0, 61 clara Forma A*
Acetona/H20 (0,60/0,40, v/v) 0,80 clara Forma A*
THF 0,00 clara Forma A*
THF/H2O (0,98/0,02, v/v) 0,21 clara Forma A*
THF/H2O (0, 95/0,05, v/v) 0,45 clara Forma A*
THF/H2O (0, 92/0,08, v/v) 0, 62 clara Forma A*
THF/H2O (0,87/0,13, v/v) 0,80 clara Forma A*
MeOH/acetona/H20 — clara Forma A*
(1/1/1, v/v/v)
IPA/THF/H2O precipitaçãoForma A (1/1/1, v/v/v)
DMSO/1,4-Dioxano/H20 clara Forma A* (1/1/1, v/v/v) *: 0 sólido foi obtido a partir da evaporação lenta
Cristalização Induzida por Polímero [0092] Os experimentos de cristalização induzida por polimero foram realizados em 9 sistemas de solventes diferentes. Aproximadamente 8 mg da Forma A de N-(5-(6cloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2fluoro-6-metilbenzamida foram dissolvidos com 0,1-1,5 ml de solvente em cada frasco de vidro de HPLC. Aproximadamente 1,0 mg de polimero (misturas de seis polímeros incluindo PVA, PVC, PVAC, PVP, HPMC e MC na razão de massa de 1,0) foram adicionados às soluções visualmente claras. Todas as
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 78/169
62/129 amostras foram evaporadas lentamente à temperatura ambiente até secura. Os sólidos obtidos foram isolados para análise
de XRPD. Os resultados resumidos na Tabela 5, abaixo,
indicam que a Forma A e duas formas cristalinas potencialmente novas (Forma B e Forma C) foram obtidas.
Tabela 5: Resumo dos experimentos de cristalização induzida
por polímero Forma
Solvente, v/v Polimero Sólida
EtOH/H2O (19/1, v/v) Forma B
Acetonitrila/H20 (19/1, Forma A
v/v)
Acetona/H20 (19/1, v/v) polimero misto Forma A
THF/H2O (19/1, v/v) (PVAC, HPMC, PVC, MC, Forma A
1,4-Dioxano/H20 (19/1, v/v) PVP, PVA) 1:1:1:1:1:1 Forma A
IPA/H2O (19/1, v/v) Forma A
MeOH/acetona/H20 Forma C*
(1/1/1, v/v/v)
IPA/THF/H2O Forma A
(1/1/1, v/v/v)
DMSO/1,4-Dioxano/H20 Forma A
(1/1/1, v/v/v)
PVP: Polivinilpirrolidona, HPMC: Hipromelose
PVC: Cloreto de polivinila, PVA: álcool polivinilico
PVAC: acetato de polivinila, MC: metil celulose *: Filtrar a suspensão com seringa e membrana de Náilon (tamanho de poro de 0,45 pm) e evaporar o filtrado.
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 79/169
63/129
Conversão de Pasta Aquosa [0093] Os experimentos de conversão de pasta aquosa foram conduzidos sob 34 condições. Aproximadamente 8 mg da Forma A de N-(5-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6-metilbenzamida foram suspensos em 0,5 ml de cada solvente. Após as suspensões terem sido agitadas à temperatura ambiente ou 50 °C durante três dias, os sólidos foram isolados para análise de XRPD. Se as suspensões se transformassem em soluções claras sobre a suspensão, as soluções claras eram submetidas à evaporação lenta à temperatura ambiente. Os resultados resumidos na Tabela 6 e na Tabela 7 indicam que a Forma A e uma Forma D cristalina potencialmente nova foram obtidas.
Tabela 6: Resumo dos experimentos de conversão de pasta aquosa à temperatura ambiente
Atividade Forma
Solvente, v/v Temperatura de água Sólida
MeOH/H2O (1/19, v/v) 0, 98 RT Forma A
Acetonitrila/H20 (1/19, v/v) 0, 98 RT Forma A
Acetona/H20 (1/19, v/v) 0, 99 RT Forma A
THF/H2O (1/19, v/v) 0, 99 RT Forma A
1,4-Dioxano/H20 (1/19, v/v) 0, 99 RT Forma A
DMSO/H2O (1/19, v/v) 0, 99 RT Forma A
IPA 0, 00 RT Forma A
IPA/H2O (0, 98/0,02, v/v) 0, 22 RT Forma A
IPA/H2O (0, 95/0,05, v/v) 0, 44 RT Forma A
IPA/H2O (0, 92/0,08, v/v) 0,59 RT Forma A
IPA/H2O (0,85/0,15, v/v) 0, 80 RT Forma A
H20 1, 00 RT Forma A
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 80/169
64/129
Atividade Forma
Solvente, v/v Temperatura de água Sólida
EtOH 0, 00 RT Forma A*
EtOH/H2O (0,97/0,03, v/v) 0, 20 RT Forma A*
EtOH/H2O (0,93/0,07, v/v) 0,39 RT Forma A
EtOH/H2O (0,85/0,15, v/v) 0, 62 RT Forma A
EtOH/H2O (0,70/0,30, v/v) 0, 81 RT Forma A
: 0 sólido foi obtido a partir da evaporação lenta
Tabela 7: Resumo dos experimentos de conversão de pasta aquosa a 50 °C
Atividade Temperatura Forma Solvente, v/v
de água (°C) Sólida
MeOH/H2O (1/19, v/v) 0, 98 50 Forma A
Acetonitrila/H20 (1/19, v/v) 0, 98 50 Forma A
Acetona/H20 (1/19, v/v) 0, 99 50 Forma A
THF/H2O (1/19, v/v) 0, 99 50 Forma A
1, 4-Dioxano/H20 (1/19, v/v) 0, 99 50 Forma A
DMSO/H2O (1/19, v/v) 0, 99 50 Forma A
IPA 0, 00 50 Forma A*
IPA/H2O (0, 98/0,02, v/v) 0, 22 50 Forma A*
IPA/H2O (0, 95/0,05, v/v) 0, 44 50 Forma A*
IPA/H2O (0, 92/0,08, v/v) 0,59 50 Forma A*
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 81/169
65/129
Solvente, v/v Atividade de água Temperatura Forma
(°C) Sólida
IPA/H2O (0,85/0,15, v/v) 0, 80 50 Forma A
H20 1, 00 50 Forma A
EtOH 0, 00 50 Forma A*
EtOH/H2O (0, 97/0,03, v/v) 0, 20 50 Forma A*
EtOH/H2O (0, 93/0,07, v/v) 0,39 50 Forma A*
EtOH/H2O (0,85/0,15, v/v) 0, 62 50 Forma D#*
EtOH/H2O (0,70/0,30, v/v) 0, 81 50 Forma A
#: Forma cristalina potencialmente nova *: 0 sólido foi obtido a partir da evaporação lenta
Adição de Antissolvente [0094] Os experimentos de adição antissolvente foram conduzidos sob 16 condições. Aproximadamente 15 mg da Forma A de N-(5-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6-metilbenzamida foram dissolvidos em 0,1-3,0 ml de cada solvente para obter uma solução clara. 3,0-18,0 ml de cada antissolvente foram adicionados por gotejamento para a solução clara acima, à temperatura ambiente. O precipitado foi isolado para análise de XRPD. Experimentos de evaporação lenta foram realizados para soluções claras. Os resultados resumidos na Tabela 8 sugerem que a Forma A foi obtida.
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 82/169
66/129
Tabela 8: Resumo dos experimentos de adição de antissolvente à temperatura ambiente
Antissolv Forma
Solvente Observação ente Sólida
IPA H20 precipitação Forma A
Acetonitrila h2o precipitação Forma A
Acetona h2o precipitação Forma A
2-MeTHF h2o precipitação Forma A
1,4-Dioxano h2o precipitação Forma A
DMAc h2o precipitação Forma A
MeOH/acetonitrila (1/1,
v/v) h2o precipitação Forma A
EtOH/DMSO (1/1, v/v) h2o precipitação Forma A
THF/IPA (1/1, v/v) h2o precipitação Forma A
Acetonitrila/2-MeTHF
(1/1, v/v) h2o precipitação Forma A
Acetonitrila/NMP (1/1,
v/v) h2o precipitação Forma A
Acetona/DMAc (1/1, v/v) h2o precipitação Forma A
Acetona/1,4-Dioxano
(1/1, v/v) h2o precipitação Forma A
THF/DMSO (1/1, v/v) h2o precipitação Forma A
THF/1,4-Dioxano (1/1,
v/v) h2o precipitação Forma A
NMP/1,4-Dioxano (1/1,
v/v) h2o precipitação Forma A
Cristalização Induzida por Sonicação [0095] Os experimentos de cristalização induzida por
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 83/169
67/129 sonicação foram realizados em 7 sistemas de solventes diferentes. Aproximadamente 15 mg de N-(5-(6-cloro-2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6metilbenzamida foram suspensos em 0,3 ml de solvente em cada frasco de vidro de HPLC. Todas as amostras foram sonicadas durante 0,5 h à temperatura ambiente. Os sólidos obtidos foram isolados para análise de XRPD. Os resultados resumidos na Tabela 9, abaixo, indicam que a Forma A foi obtida.
Tabela 9: Resumo dos experimentos de cristalização induzida por sonicação
Solvente, v/v Temperatura Forma Sólida
MeOH/H2O (1/19, v/v) RT Forma A
Acetonitrila/H20 (1/19, v/v) RT Forma A
Acetona/H20 (1/19, v/v) RT Forma A
THF/H2O (1/19, v/v) RT Forma A
1,4-Dioxano/H20 (1/19, v/v) RT Forma A
DMSO/H2O (1/19, v/v) RT Forma A
H20 RT Forma A
Resfriamento - Aquecimento [0096] Os experimentos de Resfriamento - Aquecimento foram realizados em 11 diferentes sistemas de solventes. Aproximadamente 15 mg da Forma A de N-(5-(6-cloro-2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6metilbenzamida foram suspensos em 0,5 ml de solvente. As amostras foram mantidas em uma incubadora bioquímica de temperatura controlada e suspensas a uma taxa de 1000 r/min em um agitador magnético durante cerca de 9 horas. O ciclo
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 84/169
68/129 de resfriamento - aquecimento foi programado da seguinte forma: 1) Fazer rampa para 50 °C em 30 min e equilibrar a 50 °C durante cerca de 30 min; 2) Resfriar a 5 °C em 450 min e equilibrar a 5 °C durante cerca de 30 min; 3) Repetir o ciclo de Resfriamento - Aquecimento três vezes antes de analisar o precipitado. Os experimentos de evaporação lenta foram realizados para as soluções claras. Os resultados resumidos na Tabela 10, abaixo, sugerem que a Forma A foi obtida.
Tabela 10: Resumo dos experimentos de resfriamento aqueciment o
Solvente, v/v Forma Sólida
EtOH/Heptano, 1/19 Forma A
IPA/Heptano, 1/19 Forma A
Acetona/Heptano, 1/19 Forma A
MIBK/Heptano, 1/19 Forma A
IPAc/Heptano, 1/19 Forma A
MTBE/Heptano, 1/19 Forma A
THF/Heptano, 1/19 Forma A
1,4-Dioxano/Heptano, 1/19 Forma A
NMP/Heptano, 1/19 Forma A
DCM/Heptano, 1/19 Forma A*
Tolueno/Heptano, 1/19 Forma A
: O sólido foi obtido a partir da evaporação lenta
Experimentos de pasta aquosa em profundidade
Os experimentos com pasta aquosa foram conduzidos em profundidade em 22 condições em várias atividades de água.
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 85/169
69/129
Aproximadamente 20 mg de N-(5-(6-cloro-2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6metilbenzamida foram suspensos em 0,5 ml de cada solvente. Após as suspensões terem sido agitadas à temperatura ambiente ou 50 °C durante 22 dias, os sólidos foram isolados para análise de XRPD. Os resultados resumidos na Tabela 11 e na Tabela 12 indicam que apenas a Forma A foi obtida.
Tabela 11: Resumo dos experimentos com pasta aquosa em profundidade à RT
Atividade Forma
Solvente, v/v Observação de água Sólida solução
MeOH 0,00 N/A clara
MeOH/H2O (0, 94 :0,06, v/v) 0,19 suspensão Forma A
MeOH/H2O (0,84 :0,16, v/v) 0,40 suspensão Forma A
MeOH/H2O (0, 69:0,31, v/v) 0, 60 suspensão Forma A
MeOH/H2O (0,42:0,58, v/v) 0,80 suspensão Forma A
H2O 1,00 suspensão Forma A
EtOH 0,00 suspensão Forma A
EtOH/H2O (0,97:0,03, v/v) 0,20 suspensão Forma A
EtOH/H2O (0,93:0,07, v/v) 0,39 suspensão Forma A
EtOH/H2O (0,85:0,15, v/v) 0, 62 suspensão Forma A
EtOH/H2O (0,70:0,30, v/v) 0,81 suspensão Forma A
N/A: não aplicável.
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 86/169
70/129
Tabela 12: Resumo do experimento em pasta aquosa a 50 °C
Solvente, v/v Atividade de água Observação Forma Sólida
Me OH 0,00 solução clara N/A
MeOH/H2O (0, 94 :0,06, v/v) 0,19 solução clara N/A
MeOH/H2O (0,84 :0,16, v/v) 0,40 suspensão Forma A
MeOH/H2O (0, 69:0,31, v/v) 0, 60 suspensão Forma A
MeOH/H2O (0,42:0,58, v/v) 0,80 suspensão Forma A
H20 1,00 suspensão Forma A
EtOH 0,00 solução clara N/A
EtOH/H2O (0,97:0,03, v/v) 0,20 solução clara N/A
EtOH/H2O (0,93:0,07, v/v) 0,39 suspensão Forma A
EtOH/H2O (0,85:0,15, v/v) 0, 62 suspensão Forma A
EtOH/H2O (0,70:0,30, v/v) 0,81 suspensão Forma A
N/A: não aplicável.
Exemplo 1A: Caracterização de Novas Formas Cristalinas [0097] Quatro formas cristalinas (Forma A, Forma B,
Forma C e Forma D) foram obtidas como resumido na Tabela 13.
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 87/169
71/129
Tabela 13: Resumo das formas cristalinas
Millies de
Forma A Alta 156, 6
Forma B Alta 54,3, 155,9
Forma C Alta 82,4, 104,6 155,9
Forma D Alta 100,5, 155,7
Caracterização da Forma A [0098] 0 padrão de XRPD mostrado em FIG. 1 indica que a
Forma A de base livre de N-(5-(6-cloro-2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6metilbenzamida é altamente cristalina. As curvas de Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC) e Análise Termogravimétrica (TGA) exibem um ponto de fusão acentuado de 156,6 °C (temperatura de inicio) e uma perda de peso de 1,0 % até 150 °C, respectivamente, conforme exibido na FIG. 2. O gráfico de isoterma de DVS na FIG. 3 mostra que a Forma A não é higroscópica, com um nivel de absorção de água <0,03 % a 80 % de umidade relativa. O tamanho do cristal da Forma A está na faixa de ~ poucos μπι a cerca de 50 μπι.
Solubilidade da Forma A de N-(5-(6-cloro-2,2difluorobenzo[d][1, 3Jdioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro~6metilbenzamida [0099] A solubilidade da Forma A da base livre de N-(5( 6-cloro-2,2-difluorobenzo[d] [1,3]dioxol-5-il)pirazin-2il)-2-fluoro-6-metilbenzamida foi determinada em 20 solventes à temperatura ambiente (RT) . Estes experimentos foram conduzidos adicionando aproximadamente 2 mg de
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 88/169
72/129 amostra a um frasco de vidro de 3 ml. Os solventes na
Tabela 14 foram então adicionados em incrementos de 50 ul aos frascos até os sólidos se dissolverem ou um volume
total de 2 ml ser atingido. A estimativa de solubilidade
foi usada para guiar a seleção de solvente na seleção de polimorfos. A Forma A da base livre de N-(5-(6-cloro-2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6metilbenzamida é solúvel em MeOH, Ácido acético, acetonitrila, Acetona, MIBK, EtOAc, IPAc, MTBE, THF, 2MeTHF, 1,4-Dioxano, NMP, DMSO, DCM, tolueno e DMAc (> 18,0 mg/ml), embora seja insolúvel em Heptano e H2O (< 1,3 mg/ml).
Tabela 14: Solubilidade da Forma A da base livre de N-(5(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2il)-2-fluoro-6-metilbenzamida
Solvente Solubilidade (mg/ml) Solvente Solubilidade (mg/ml)
MeOH > 18,0 THF > 20,0
EtOH 10,0< S <20,0 2-MeTHF > 26,0
IPA 9, 0< S <18,0 1,4- Dioxano > 24,0
Ácido acético > 22,0 NMP > 26,0
Acetonitrila > 22,0 DMSO > 20,0
Acetona > 22,0 DCM > 22,0
MIBK > 22,0 Tolueno > 22,0
EtOAc > 22,0 Heptano < 1,3
IPAc > 24,0 DMAc > 22,0
MTBE > 18,0 H2O < 1,0
IPA: Álcool isopropilico MIBK: Metil isobutil cetona
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 89/169
73/129
EtOAc: Acetato de etila IPAc: Acetato de isopropila
MTBE: Metil terc-butil éter THF: Tetra-hidrofurano NMP: N-metil-2-pirrolidona DMSO: Sulfóxido de dimetila DCM: Diclorometano DMAc: Dimetilacetamida
Caracterização da Forma B [0100] A forma B foi obtida a partir da cristalização induzida por polimero em EtOH/H2O (19/1, v/v) . 0 padrão de XRPD da Forma B na FIG. 4 mostra pequenas diferenças em relação à Forma A. A curva de DSC da Forma B (FIG. 5) apresenta uma endoterma a 54,3 °C (temperatura de inicio) atribuída à desidratação/dessolvatação antes de fundir a 155,9 °C (temperatura de inicio).
Caracterização da Forma C [0101] A Forma C foi obtida a partir de cristalização induzida por polimero em Me0H/Acetona/H20 (1/1/1, v/v/v). 0 padrão de XRPD da Forma C na FIG. 6 mostra pequenas diferenças em relação à Forma A. A curva de DSC da Forma C na FIG. 7 apresenta duas endotermas a 82,4 °C e 104,6 °C (temperatura de pico), atribuídas a desidratação/dessolvatação antes da fusão a 155,9 °C (temperatura de inicio).
Caracterização da Forma D [0102] A Forma D foi obtida a partir da evaporação da solução após a suspensão em EtOH/H2O (0,85/0,15, v/v) a 50 °C durante 3 dias. 0 padrão de XRPD da Forma D na FIG.8 mostra pequenas diferenças em relação à Forma A. A curva de DSC da Forma D na FIG. 9 apresenta uma endoterma a 100,5 °C (temperatura de inicio), atribuída a desidratação/dessolvatação antes da fusão a 155,9 °C (temperatura de inicio).
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 90/169
74/129
Exemplo 2: Formulações Iniciais de Suspensão [0103] Dez composições foram preparadas usando várias composições de modelo, contendo lecitina, óleo de soja (SBO) ou triglicerideos de cadeia média (MCT), glicerina ou sacarose (agente de tonicidade não iônica), edetato dissódico di-hidratado (EDTA, agente quelante) em água desionizada. 0 Composto A (Forma A) foi adicionado e agitado para atingir o equilíbrio de solubilidade à temperatura ambiente. Cada formulação foi preparada nas seguintes etapas: 0 Composto A (5 mg) foi disperso em cada veiculo de modelo. A formulação foi então homogeneizada e à temperatura ambiente durante > 24 h e depois a amostra foi passada através de um filtro de 0,45 pm para análise (HPLC).
As composições e as análises do estudo estão tabuladas na Tabela 15:
Tabela 15
Fórmula ίΐΐιΐΐΐίιιιι®^^^^^ ililllll iliilil iliilil ililllll ililllll ililllll ililllll ililllll ililllll iliilil
Composto A * * * * * * * * * *
Lecitina de ovo 5 10 15 20 5 3 10 5
Lecitina de soja 4 10
SBO 5 5 5 5 10 2, 5 1 4 5
MCT 4 5 5
Colesterol 0, 6
VES 0, 3
Sacarose 8, 2 8, 2 8, 2 8, 2 8, 2 17,5 5 10
Glicerina 2, 25 2,25
EDTA 0, 0055 0,0055 0, 0055 0,0055 0,0055 0, 0055 0,0055 0,0055 0, 0055 0, 0055
WFI (q.s.) 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
Resultados
Ensaio (mg/ml) 1, 6 3 3, 4 4 1, 8 0, 6 0, 5 3, 6 2, 5 2, 3
Aparência 0 T T, V T, V 0 T T 0, V T 0
*0 excesso de Composto A foi adicionado para manter a saturação no veiculo
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 91/169
75/129
VES = succinato de vitamina E, USP
T: Translúcido
0: Opaco
V: Viscoso [0104] Conclusão: A solubilidade do Composto A foi >2,4 mg/ml na composição da emulsão contendo 10 % de lecitina de ovo. A composição da emulsão era viscosa quando a lecitina > 15 %.
Exemplo 3: Estabilidade da Formulação F-9 (pequena escala) [0105] A formulação foi preparada com uma escala de cerca de 1,2 g. A composição é tabulada na tabela 16.
Tabela 16
lllili®
Composto A 0, 24
Lecitina de ovo 10
MCT 5
Sacarose 5
EDTA 0,0055
NaOH/HCl Ajustar o pH para neutro
SWFI (q.s.) 100
[0106] Procedimentos: 0 composto A (Forma A) foi adicionado ao veiculo F-9 contendo MCT/ovo/lecitina/sacarose/EDTA em um tubo de plástico. A formulação foi misturada até a dissolução completa e uniforme do fármaco. A emulsão foi esterilizada através de filtro de membrana de 0,2 pm. As amostras foram colocadas a 2-8 °C e 25 °C para avaliação de estabilidade durante 2 semanas. As amostras foram testadas quanto ao aspecto, pH,
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 92/169
76/129 ensaio do
Composto A e pureza por
HPLC, tamanho médio de goticula e distribuição de tamanho de glóbulos em emulsões lipidicas injetáveis (USP<729>) e os resultados são mostrados na Tabela 17.
Tabela 17
Estabilidade Aparência Médio de Goticula IíbbIIIIIIjj lliilll 1· Ensaio (mg/ml) Pureza |||||
2-8 °C, inicial OWT n/a n/a n/a n/a n/a
2-8 °C, 2 semanas OWT 7,4 n/a n/a 2,38 99, 9
25 °C, 2 semanas OWT 7,1 n/a n/a 2,38 99, 9
OWT: Emulsão translúcida esbranquiçada n/a = não aplicável [0107] Conclusão: 0 Composto A permaneceu inalterado na aparência e no ensaio de HPLC após 2 semanas a 2-8 °C e 25 °C.
Exemplo 4: Estabilidade da Formulação F-9 (grande escala) [0108] A formulação foi preparada com uma escala de cerca de 100 g. A composição é tabulada na tabela 18.
Tabela 18
Composto A (Forma A) 0, 2
Lecitina de ovo 10
MCT 5
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 93/169
77/129
Sacarose 5
EDTA 0,0055
NaOH/HCl Ajustar o pH para neutro
SWFI (q.s.) 100
[0109] Procedimentos: 0 Composto A (Forma A) foi adicionado à lecitina de ovo, MCT, EDTA, sacarose e SWFI em um recipiente. A mistura foi misturada até ficar uniforme e o pH foi ajustado a ~ 8 com NaOH/HCl. A emulsão grossa foi homogeneizada a alta pressão até o tamanho de goticula <120 nm e depois esterilizada através de um filtro de membrana de 0,2 pm. A emulsão final foi cheia em frascos de vidro estéreis e fechada com rolha de soro e selada por crimpagem para avaliação da estabilidade a 2-8 °C e 25 °C com amostragem aos 0, 15 e 30 dias. A emulsão foi testada quanto à aparência, pH, ensaio do Composto A e pureza por HPLC, tamanho médio das goticulas e distribuição do tamanho dos glóbulos em emulsões injetáveis lipidicas (USP<729>) e os resultados são compilados na Tabela 19.
Tabela 19
Estabilidade Aparência III Tamanho Médio de Gcrt/ícula PEATS Ι1ΙΪΙΙΙ Ensaio Inicial Pureza
2-8 °C, inicial OWT 7,5 54 0,002 2, 12 100 99, 9
2-8 °C, 4 semanas OWT n/a n/a n/a n/a n/a n/a
25 °C, 4 semanas OWT n/a n/a n/a n/a n/a n/a
2-8 °C, 3 Mo OWT 6, 0 56 0,002 2, 17 102 99, 6
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 94/169
78/129
E-stabi Xidade Aparência gill Tamanho Médio PFAT5 lllllll BiÍÍÍÍÍIM Pursza II·
2-8 °C, 6 Mo OWT 5, 7 57 0,002 2,09 99 99, 8
25 °C, 3 Mo OWT 5, 1 69 0,002 2, 10 99 99, 6
OWT: Emulsão translúcida esbranquiçada n/a = não aplicável [0110] Conclusão: A emulsão do Composto A a 0,2 % (F-9A) permaneceu inalterada na aparência e no ensaio de HPLC, PFAT5 e no tamanho médio das gotículas após 3 Mo a 2-8 °C e 25 °C. A análise da distribuição do tamanho dos glóbulos de gordura, PFAT5, método II USP<729>, foi usada para avaliar a estabilidade fisica da emulsão. 0 critério de aceitação de PFAT5 não foi maior que 0,05 %.
Exemplo 5: Otimização das Emulsões [0111] Mais de 36 composições de emulsões foram preparadas para definir racionalmente o óleo ideal, fosfolipideo, concentração, razão, pH,..., para a formulação do composto A > 2,5 mg/ml.
As formulações foram preparadas contendo o Composto A (Forma A), lecitina de ovo (E-80), triglicerideos de cadeia média (MCT), Glicerina USP, edetato dissódico di-hidratado USP (EDTA), NaOH (como ajustador de pH) e água estéril para injeção USP (SWFI), de acordo com as composições tabuladas nas Tabelas 20-25. O pH da fase aquosa foi ajustado para 8 pela solução de NaOH diluída.
Tabela 20
Fórmula (·%) F~30 gliillll F~32 F~33 F~34 F~35 F~36
Composto A 0,3 0,3 0, 3 0, 3 0, 3 0, 3 0,3
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 95/169
79/129
Fórmula F-30 F-31 F-32 F-33 F-34 F-35 F-36
E-80 1 2,5 5 7, 5 10 12,5 15
MCT 0 0 0 0 0 0 0
Glicerina 2,25 2,25 2, 25 2, 25 2, 25 2, 25 2,25
EDTA 0,0055 0,0055 0,0055 0,0055 0,0055 0,0055 0,0055
SWFI (q.s.) 100 100 100 100 100 100 100
Tabela 21
Fórmula (^) F- 37 F—38 F—39 F—40 F—41 F—42 F-43
Composto A 0,3 0,3 0, 3 0, 3 0, 3 0, 3 0,3
E-80 1 2,5 5 7, 5 10 12,5 15
MCT 1 1 1 1 1 1 1
Glicerina 2,25 2,25 2, 25 2, 25 2, 25 2, 25 2,25
EDTA 0,0055 0,0055 0,0055 0,0055 0,0055 0,0055 0,0055
SWFI (q.s.) 100 100 100 100 100 100 100
Tabela 22
Fórmula {%) F-46 F-47 F-48 F-49 F-50r F-51 F-52
Composto A 0,3 0,3 0, 3 0, 3 0, 3 0, 3 0,3
E-80 1 2,5 5 7, 5 10 12,5 15
MCT 2,5 2,5 2, 5 2, 5 2, 5 2, 5 2,5
Glicerina 2,25 2,25 2, 25 2, 25 2, 25 2, 25 2,25
EDTA 0,0055 0,0055 0,0055 0,0055 0,0055 0,0055 0,0055
SWFI (q.s.) 100 100 100 100 100 100 100
Tabela 23
Fórmula {%) F-53 F-54 F~55 F~56 F~57 F~58 F~59
Composto A 0,3 0,3 0, 3 0, 3 0, 3 0, 3 0,3
E-80 1 2,5 5 7, 5 10 12,5 15
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 96/169
80/129
Fórmula (%) F-53 F-54 F-55 F-56 F-57 F-58 F-59
MCT 5 5 5 5 5 5 5
Glicerina 2,25 2,25 2, 25 2, 25 2, 25 2, 25 2,25
EDTA 0,0055 0,0055 0,0055 0,0055 0,0055 0,0055 0,0055
SWFI (q.s.) 100 100 100 100 100 100 100
Tabela 24
Fórmula (%) F-60 F-61 F-62 F-63 F-64 F-65 F-66
Composto A 0,3 0,3 0, 3 0, 3 0, 3 0, 3 0,3
E-80 1 2,5 5 7, 5 10 12,5 15
MCT 7,5 7,5 7, 5 7, 5 7, 5 7, 5 7,5
Glicerina 2,25 2,25 2, 25 2, 25 2, 25 2, 25 2,25
EDTA 0,0055 0,0055 0,0055 0,0055 0,0055 0,0055 0,0055
SWFI (q.s.) 100 100 100 100 100 100 100
Tabela 25
Fórmula (·%) F~67 F~68 F~69 F~70 F~71 F~72 F~73
Composto A 0,3 0,3 0, 3 0, 3 0, 3 0, 3 0,3
E-80 1 2,5 5 7, 5 10 12,5 15
MCT 10 10 10 10 10 10 10
Glicerina 2,25 2,25 2, 25 2, 25 2, 25 2, 25 2,25
EDTA 0,0055 0,0055 0,0055 0,0055 0,0055 0,0055 0,0055
SWFI (q.s.) 100 100 100 100 100 100 100
[0112] Critérios de Aceitação:
• Não menor que 2,5 mg/ml do Composto A • Tamanho médio de goticula de óleo (Z-Ave, nm) menor que
150 nm • passar por filtração estéril de 0,2 pm
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 97/169
81/129 • Atender à especificação de distribuição de tamanho de gotícula USP <729>, ou seja, PFAT5 NMT a 0,05 % • pH neutro (Faixa: 4-8) • Isotônico (Faixa: 240 - 350 mOsm/kg • Estabilidade acelerada e de longo prazo (> 1 Mo a 2-8 e 25 °C) [0113] Procedimento:
• Todos os veículos foram preparados misturando lipídeos e ingredientes da fase aquosa e homogeneizados.
• O Composto A foi adicionado (Forma A) a concentração de 0,3 % em cada veiculo.
• Homogeneizou-se e misturou-se durante a noite até um equilíbrio uniforme ou alcançado.
• A emulsão foi filtrada através de filtro de membrana de Náilon de 0,45 pm.
• A aparência, concentração de fármaco por ensaio de HPLC, tamanho médio das gotículas e PFAT5 foram avaliadas.
• Selecionou-se as 5-10 formulações principais que alcançavam os critérios de aceitação inicialmente.
• Colocou-se a 40 °C por até 2 semanas para monitorar a estabilidade da emulsão.
• Selecionou as 3-5 principais formulações que atendem aos requisitos propostos após 1-2 semanas a 40 °C.
[0114] Métodos:
• Aparência: Registrar a observação visual • Z-ave (nm) : Medir o tamanho médio das gotículas de óleo por ZetaSizer (Malvern Instrument). Diluir 50 μΐ de amostra com 950 μΐ de água desionizada à temperatura ambiente
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 98/169
82/129 • Ensaio (%): Usar o método de HPLC atual • Spin-X: Passar a emulsão de 0,5 ml através do filtro CoStar® Spin-X 0,2 pm de Náilon (0,7 cm2 de área superficial) a uma centrifuga de força G de 3.144 durante 60 segundos à temperatura ambiente. Avaliar a integridade da emulsão que passa pelo filtro.
[0115] Resultados:
T: Emulsão branco-sujo a amarelada translúcida
O: Emulsão branco-sujo a amarelada
PPT: Precipitação de fármacos [0116] Os resultados do teste de tempo-0 são mostrados nas tabelas 26-31.
Tabela 26
Formulação F—30 F—31 F—32 F—33 F—34 F—35 F—36
E-80 (%) 1 2, 5 5 7,5 10 12,5 15
MCT (%) 0 0 0 0 0 0 0
Resultado dos Testes
Aparência T T T T T T T
Ensaio (%) 0, 01 0, 02 0,04 0,07 0, 10 0, 12 0, 14
Z-Ave (nm) 104 86 123 91 77 92 142
0,2 pm Spin-X n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a
Razão API: E-80 0, 01 0, 01 0,01 0,01 0, 01 0, 01 0, 01
MCT: E-80 0, 0 0, 0 0,0 0,0 0, 0 0, 0 0, 0
Tabela 27
Formulação F-37 F-38 F-39 F—40 F-41 F-42 F—43
E-80 (%) 1 2, 5 5 7,5 10 12,5 15
MCT (%) 1 1 1 1 1 1 1
Resultado dos Testes
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 99/169
83/129
Formulação F-37 F-38 F-39 F—40 F-41 F-42 F—43
Aparência T T T T T T T
Ensaio (%) 0, 04 0, 05 0,07 0,09 0, 11 0, 14 0, 17
Z-Ave (nm) 123 105 73 76 75 70 72
0,2 pm Spin-X n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a
API: E-80 Razão 0, 04 0, 02 0,01 0,01 0, 01 0, 01 0, 01
MCT: E-80 1, 00 0, 40 0,20 0,13 0, 10 0, 08 0, 07
Tabela 28
Formulação F—46 F—47 F—48 F-49 F—50 F-51 F—52
E-80 (%) 1 2,5 5 7, 5 10 12,5 15
MCT (%) 2,5 2,5 2,5 2, 5 2, 5 2,5 2,5
Resultado dos Testes
Aparência 0 T T T T T T
Ensaio (%) 0,09 0,10 0,11 0, 14 0,19 0,25 0,24
Z-Ave (nm) 152 73 75 101 85 96 89
0,2 pm Spin-X n/a n/a n/a n/a Falhou Falhou n/a
Razão API: E-80 0,09 0,04 0,02 0, 02 0, 02 0,02 0,02
MCT: E-80 2,50 1,00 0,50 0, 33 0, 25 0,20 0,17
Tabela 29
Formulação F-53 F—54 F-55 F-56 F—57 F~58 F-59
E-80 (%) 1 2,5 5 7, 5 10 12,5 15
MCT (%) 5 5 5 5 5 5 5
Resultado dos Testes
Aparência 0 0 T T T T T
Ensaio (%) 0,11 0,22 0,24 0,30 0,35 0,26 0,28
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 100/169
84/129
Formulação F-53 F—54 F-55 F-56 F-57 F-58 F—59
Z-ave (nm) 159 133 103 88 96 79 80
0,2 pm Spin-X n/a n/a n/a Passou Passou Falhou Falhou
Razão API : E-80 0,11 0,09 0,05 0, 04 0, 04 0,02 0,02
MCT: E-80 5, 00 2,00 1,00 0, 67 0, 50 0,40 0,30
Tabela 30
Formulação F~60 F-61 F-62 F~63 F-64 F-65 F~66
E-80 %) 1 2,5 5 7, 5 10 12,5 15
MCT (%) 7,5 7,5 7,5 7, 5 7, 5 7,5 7,5
Resultado dos
Aparência 0 0 0 T T T T
Ensaio (%) 0,08 0,18 0,23 0,26 0,35 0,33 0,38
Z-ave (nm) 146 126 112 87 82 96 112
0,2 pm Spin-X n/a n/a n/a Passou Passou Falhou Falhou
Razão API : E-80 0,08 0,07 0,05 0, 03 0, 04 0,03 0,03
MCT: E-80 7,50 3, 00 1,50 1, 00 0, 75 0, 60 0,50
Tabela 31
Formulação F-67 F-68 F—69 F—70 F—71 F-72 F-73
E-80 (%) 1 2,5 5 7, 5 10 12,5 15
MCT (%) 10 10 10 10 10 10 10
Resultado dos Testes
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 101/169
85/129
Formulação F-67 F—68 F-69 F—70 F-71 F-72 F—73
Aparência 0 0 0 0 T T T
Ensaio (%) 0,09 0,27 0,27 0,28 0,25 0,35 0,36
Z-ave (nm) 177 150 120 151 90 100 86
0,2 pm Spin- X n/a n/a n/a Falhou Passou Falhou Falhou
Razão API : E-80 0,09 0,11 0,05 0, 04 0, 03 0,03 0,02
MCT: E-80 10,00 4,00 2,00 1, 33 1, 00 0,80 0, 67
[0117] As estabilidade em emulsão para F-56, F-57, F58, F63, F-64, F-65 e F-71 para 1 semana a 40 °C são mostradas nas Tabelas 32.
Tabela 32
Formulação F-56 F-57 F-58 F-63 F-64 F-65 F-71
E-80 (%) 7,5 10 12,5 7,5 10 12,5 10
MCT (%) 5 5 5 7,5 7,5 7, 5 10
Estabilidade de Emulsão
-8 °C, Dia 0 Aparência T T T T T T T
Ensaio (%) 0,30 0, 35 0,26 0,26 0,35 0, 33 0,25
88 96 79 87 82 96 90
Z-Ave nm)
CN PFAT5 %) 0,009 0, 012 0, 003 0,003 0,002 0, 004 0,014
40 °C, dia 8 Aparência 0 + PPT 0 0 0 0 0 0
Ensaio (%) 0,26 0, 34 0,26 0,27 0,36 0, 33 0,25
Z-Ave nm) 126 112 149 125 141 128 158
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 102/169
86/129
Formulação F-56 F-57 F-58 F-63 F-64 F-65 F-71
PFAT5 (%) n/a 0, 043 0, 054 0,093 0,012 0, 037 0,060
[0118] Conclusão :
• 0 Composto A permaneceu estável nas emulsões F-57, F-58,
F-63, F-64, F-65 e F-71 a 2-8 C e apos 8 dias a 40 C.
Os dados do ensaio de HPLC suportam a concentração de fármaco a > 0,25 % do Composto A na formulação. A % de pureza permanece inalterada • A precipitação de fármaco dias a 40 °C e não suportou • A análise da distribuição gordura, PFAT5 (%), foi usa em 99,9 % na estabrlrdade.
foi observada em F-56 após 8 uma emulsão de 0,25 %.
do tamanho dos glóbulos de da para avaliar a estabilidade fisica da emulsão a 2-8 °C e 40 °C. Três formulações, F58, F-63 e F-71, após 8 dias a 40 °C, não satisfazem os critérios de aceitação USP <729>, que não é mais do que 0,05 %.
• A F-57 foi recomendada para o Composto A para desenvolvimento pré-clinico adicional. A formulação suportou uma concentração de fármaco a > 2,5 mg/ml em emulsão.
Exemplo 6: Avaliação de óleo alternativo e fosfolipideo na composição de F-57 [0119] As formulações F74-76 foram preparadas contendo o
Composto A (Forma A) , E-80 ou lecitina de soja, triglicerideos de cadeia média (MCT) ou Óleo de Soja, Glicerina USP, edetato dissódico di-hidratado USP (EDTA), NaOH (como ajustador de pH) e água esterilizada para injeção USP (SWFI), de acordo com as composições
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 103/169
87/129 classificadas na Tabela 33.
Tabela 33
lilliiM III· lilliiM lllllJllililllllllll
Composto A 0, 25 0,25 0,25 0,25
E-80 10 10 0 0
PL90G 0 0 10 10
MCT 5 0 5 0
Óleo de soja 0 5 0 5
Glicerina 2, 25 2,25 2,25 2,25
EDTA 0,0055 0,0055 0,0055 0,0055
SWFI (q. s.) 100 100 100 100
[0120] Procedimentos:
• 90 % de lecitina necessários, glicerina, EDTA e 30 % de SWFI necessários foram adicionados em um recipiente primário de 250 ml.
• Misturou-se (alto cisalhamento) até uma emulsão grossa uniforme.
• 10 % de lecitina, API e o óleo por composição foram adicionados em um recipiente separado (50 ml). Misturouse até API ser completamente dissolvido em fase oleosa a <65 °C.
• Adicionou-se fase de óleo no recipiente principal. Misturou-se usando alto cisalhamento até emulsão grossa uniforme ser obtida.
• Ajustou-se o pH em NaOH para 8,0 - 8,5 e completou-se com SWFI para q.s. para o peso do lote (200 g).
• A emulsão grossa foi passada através de um
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 104/169
88/129
Microfluidificador (Marca Registrada) por 3 passagens.
• A emulsão foi passada por um filtro de 0,2 um.
• Encheu-se 5 ml em frascos de vidro, tampa e selo de crimpagem.
• Colocou-se os frascos em estabilidade a 2-8 °C e 40 °C por 4 semanas.
• Testou-se para pH, aparência, HPLC/impurezas, Z-Ave e % de PFAT5. Os resultados são mostrados na Tabela 34.
Tabela 34
||i|||||||||||||||||||||||^ IIJIJIIII lili· lliiiil iiliBISIlS
Aparência em massa (Antes da Filtração Estéril) OWT PPT OWT PPT
Filtração pós-esterilizada Ensaio de HPLC (mg/ml) 2,51 1, 90 2,50 2, 18
Aparência OWT OWT/PPT OWT OWT/PPT
pH 7,8 7, 1 7,0 7,2
Z-Ave (nm) 85 103 78 155
PFAT5 (%) <0,001 0, 004 0, 001 0, 004
PPT: Precipitação
OWYT: Emulsão branco-sujo a amarelo translúcido [0121] Conclusão:
• Apenas o F-75 (contendo PL90G/MCT) atingiu a concentração alvo do Composto A (2,5 mg/ml) , em comparação com o F-57.
• F-74 (contendo Ε-80/óleo de soja) e F-76 (contendo
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 105/169
89/129
PL90G/óleo de soja) não suportaram solubilidade suficiente e mostraram precipitação do fármaco imediatamente após a preparação da microfluidização.
Exemplo 7: Estudo de Estabilidade de F-75 [0122] A F-75 foi colocada a 2-8 °C, 25 °C e 40 °C durante 1, 2 e 3 meses para avaliar a sua estabilidade em comparação com a F-57. Os resultados no tempo zero, 1 mês, 2 meses e 3 meses são mostrados nas tabelas abaixo:
[0123] Tempo: zero
Condição Aparência fill Z~ |i®|||| (nm) lliill 1· Eneaio llllllllll illll® recuperação· Pureza 1·
2-8 °C OWYT 7,0 78 0,001 2, 50 100 100
[0124] Tempo: 1 Mês
Condição Aparência III illllll iiilll lliill PFAT5 (mg/ml) illllll® recuperação Pureza
2-8 °C OWYT 6, 9 79 0,037 2, 48 99, 3 100
25 °C OWYT 6, 5 116 0,001 2, 50 99, 9 100
40 °C OWYT 6, 4 200 0,006 2, 50 99, 7 100
[0125] Tempo: 2 Meses
Condição Aparência pH llllli Ave (nm) ililll II· ÍÍÍÍÍÍI|| lilll® recuperação Pureza
2-8 °C OWYT 7,2 84 0,001 2, 45 98,2 100
25 °C OWYT 6, 9 140 0,001 2, 44 97,8 100
40 °C owo 6, 6 221 0,003 2,46 98,5 100
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 106/169
90/129 [0126] Tempo: 3 Meses
Condição Aparência iiill Ilililill (nm) 1·^ (mg/ml) 1IIIIIM recuperação
2-8 °C OWYT 7,0 86 0,002 2, 43 97,3 99, 9
25 °C OWYT 6, 6 158 0,002 2,49 99, 5 99, 8
40 °C OWO, PS n/a n/a n/a n/a n/a n/a
OWYT: Emulsão branco-sujo a amarelo translúcido
OWO: Emulsão branco-sujo opaca
PS: separação de fase [0127] Conclusão :
F-75 permaneceu estável após 3
Meses a 2-8 e 25 °C e após 2
Meses a 40 °C.
Um aumento significativo do tamanho médio das gotículas (Z-Ave) foi observado a 40 °C após
Mo, em comparação com a F-57.
F-75 mostrou separação de fase oleosa após
Mo a °C.
Exemplo
8:
Fabricação de uma Emulsão de 2,5 mg/ml [0128]
A nanoemulsão do Composto A (Forma A) era brancosujo a amarela de aspecto translúcido. O produto acabado foi esterilizado por filtração com membrana de 0,2 pm e tinha tonicidade e pH próximos às condições fisiológicas. O produto foi preenchido em frascos de vidro transparente de
100 ml USP Tipo I e rolhado com tampa Flurotec e selado por crimpagem com cápsula Flip-Off. Cada ml de nanoemulsão continha 2,5 mg de Composto A, 100 mg de Lecitina de Ovo mg de Triglicerideos de Cadeia Média (MCT) e 22,5 mg de
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 107/169
91/129
Glicerina e 0,055 mg de Edetato Dissódico Di-hidratado (EDTA-Na2) . 0 fluxograma do processo de fabricação é descrito na FIG. 10. A preparação usou um homogeneizador de alto cisalhamento (rotor-estator) para homogeneizar a emulsão bruta e microfluidificador de alta pressão (Marca Registrada) para reduzir o tamanho médio das goticulas de óleo para não mais de 100 nm. A ordem das etapas de adição e mistura (adição da fase orgânica à fase aquosa) é única para criar uma emulsão grossa estável. A composição e a funcionalidade estão tabuladas na Tabela 35.
Tabela 35
Porcentagem eBllllIliiiiii
Composto A 0, 25 Ativo
Lecitina de ovo (E-80) 10 Emulsificante, Solubilizante
Triglicerideos de Cadeia Média (MCT) USP 5 Solvente, solubilizante
Glicerina USP 2, 25 Ajustador de Tonicidade
Edetato Dissódico, Di- hidratado USP 0,0055 Agente Quelante
NaOH/HCl IN ajustador de pH Ajustador de pH
SWFI (q.s.) USP 100 Solvente
Exemplo 9: Avaliação de Nanoemulsão para Estudos de Toxicidade [0129] A formulação F-57 em grande escala (F57#0) bem como uma formulação de veiculo (Veiculo#0) (não
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 108/169
92/129 compreendendo o Composto A) foram preparadas. A composição de cada formulação é tabulada na tabela 36.
Tabela 36
VeiculolO llllllllllllllljl 1·
Composto A 0 0,2
Lecitina de ovo (E-80) 10 10
Triglicerideos de Cadeia Média (MCT) 5 5
Glicerina 2, 25 2,25
EDTA-Na2, Di-hidratado 0,0055 0,0055
NaOH/HCl IN Ajuste do pH para 7-8 Ajuste do pH para 7-8
SWFI (q.s.) 100 100
[0130] A estabilidade da formulação F-57 (F57#0), formulação de veiculo (Veiculo#0) no tempo 0 e a 6 Mo e formulações diluidas são mostradas nas tabelas abaixo.
[0131] Tempo zero (2-8 °C):
Itlllll· Aparência |||| Médio de llllll 1^ Ensaio (mg/ml) ||i||gi|Í| iíiilll Pureza
Veiculo#0 OWYT 7,1 69 0,002 0,00 n/a n/a
F57#0 OWYT 7, 9 70 0,002 2,01 100,5 100
OWYT: Emulsão branco-sujo a amarelo translúcido n/a: Não aplicável
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 109/169
93/129 [0132] Estabilidade 6 Mo (2-8 °C):
IJIIIIi· Aparência pH Médio de ϊΐΒΒίίΐϊΒΪΒΪΙΪ^ΙΪ PFAT5 Ensaio (mg/ml) iiiiii Alvo Pureza
Veiculo#0 OWYT 7,4 66 0,002 N/D n/a η/a
F57#0 OWYT 6, 6 65 0,001 1, 99 99, 5 100
OWYT: Emulsão branco-sujo a amarelo translúcido
N/D: Não detectável n/a: Não aplicável [0133] Estabilidade da Emulsão Diluída:
ΟΙΙΙΙΙΙΪΙΪίϊΙΪ Condição Aparência |il Tamanho Médio de Goticula PFAT5 ll· Ensaio (mg/ml) % de Alvo Pureza ΙΙ·Ι
0,0 mg/ml Após 24h a 2-8 °C OWYT n/a n/a n/a 0, 00 n/a n/a
0,3 mg/ml Após 24h a 2-8 °C OWYT n/a n/a n/a 0, 30 100 100
0,8 mg/ml Após 24h a 2-8 °C OWYT n/a n/a n/a 0, 81 101 100
2,0 mg/ml Após 24h a 2-8 °C OWYT n/a n/a n/a 2, 03 102 100
0,0 mg/ml Após 8h a 25 °C OWYT 7, 1 69 0, 002 0, 00 n/a n/a
0,3 mg/ml Após 8h a 25 °C OWYT 7, 4 68 0, 003 0, 31 103 100
0,8 mg/ml Após 8h a 25 °C OWYT 7,5 69 0, 003 0, 82 103 100
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 110/169
94/129
Condição Aparência iii Tamanho Médio de Goticula PFAT5 II· Enaaio (mg/ml) % de Alvo Pureza ιΐ·ι
2,0 mg/ml Após 8h a 25 °C OWYT 7, 9 70 0, 002 2, 06 103 100
Conclusão:
[0134] As emulsões diluídas foram estáveis à temperatura ambiente após 8h e 2-8 °C após 24 h. Os lotes de Veiculo#0 e F57#0 (2 mg/mL) permaneceram estáveis após 6 Mo a 2-8 °C.
Exemplo 10: 3 Mo de estudos de estabilidade para a emulsão de Formulação F57.
[0135] A formulação de grande escala F-57 (F57#l), bem como uma formulação de veiculo (Veiculo#l) foram preparadas. A composição de cada formulação é tabulada na tabela 37.
Tabela 37
|||||||||· |||||^||ΙΪΗΪΗΪΗΪ11 F57#l |||É|||||e^^^
Composto A 0 0,25
Lecitina de ovo (E-80) 10 10
Triglicerídeos de Cadeia Média (MCT) 5 5
Glicerina 2, 25 2,25
EDTA-Na2, Di-hidratado 0,0055 0,0055
NaOH/HCl IN Ajuste do pH para 7-8 Ajuste do pH para 7-8
SWFI (q.s.) 100 100
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 111/169
95/129 [0136] Dados em Processo de Microfluidização
Biiiliiiii Tamanho Médio de illll·
Gotícuia, Z-Ave (nm)
2·» 3“ Is 2a 3» Ia 2* 3·»
:B:a:S:S:^g®SI: Pa^-sag^m iP^soagem:
Veículo#l 103 77 67 4, 0 0, 5 o, 9 Ί ,Ί Ί ,Ί Ί ,Ί
F57#l 112 91 81 4, 1 1, 1 0, 6 8, 1 8, 1 8, 1
[0137] Dados de Liberação de Lote
IÍÍÍI· íÍÍ^ÍÍO:£:£:£:£:£ App, Densidade II iilllll Ave itiilii llillll (%) lilliilll (rag/ml) iliili lliill lllililll
Veiculo#l OWYT 1, 01 7,1 70 <0,001 N/D n/a n/a
F57#l OWYT 1, 01 7, 6 82 0,004 2,56 102,4 99, 7
OWYT: Emulsão branco-sujo a amarelo translúcido
Z-Ave: Tamanho médio de goticula n/a: Não aplicável ou não determinado
N/D: Não detectável [0138] Dados de Distribuição de Tamanho Suplementar:
III··! MiiiOiiiiiiiiii C 0X1 d X Ç cl o Z~Ave liilllll Ι·1 liilllll Ι·1 liilllll •ill iilliiii lliill % de
Veiculo#l Liberação do Lote 70 24 41 86 0,174 0, 1
F57#l Liberação do Lote 82 25 45 97 0,198 0, 5
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 112/169
96/129 [0139] Dados de Estabilidade
iíííiiObm^ Armazenamento de
Veiculo#l 2-8 °C, 3 Mo 365
F57#l 2-8 °C, 3 Mo 367
[0140] A estabilidade da F57#l e de seu veiculo (Veiculo#l) foram avaliadas. Os dados estão tabulados nas tabelas abaixo:
[0141] Estabilidade de Emulsão de Tempo Zero
IO18ÕÍiBÍÍÍÍÍÍÍÍ Ililllll App. g| 1 loiiiii PFAT5 Ensaiç (mg/ml) recuperação Pureza lillillll
Veículo#l 2- 8 °C OWYT 7, 1 70 <0,001 N/D n/a n/a
F57#l 2- 8 °C OWYT 7, 6 82 0,004 2,56 100,0 99, 7
[0142] Estabilidade da Emulsão a 1 Mo
iliiiiliiiiiiiiii iillllllii lllll Ililllll (nm) lllllllll ••i Susaio (mg/ml) iillliililililil recuperação Pureza 1··
Veículo#l 2- 8 °C OWYT n/a n/a 0,001 N/D n/a n/a
F57#l 2- 8 °C OWYT n/a n/a 0,001 2,57 99, 2 99, 7
Veículo#l 25 °C OWYT n/a n/a 0,001 N/D n/a n/a
F57#l 25 °C OWYT n/a n/a <0,001 2,58 99, 7 99, 6
Veículo#l 30 °C OWYT n/a n/a 0,001 N/D n/a n/a
F57#l 30 °C OWYT n/a n/a 0,002 2,57 99, 5 99, 6
Veículo#! 40 °C OWYT n/a n/a 0,001 N/D n/a n/a
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 113/169
97/129
lOiiPliiiiiiiM iBiiiiiiii llliglll lllll iiBiiii (nm) lllllllll liiliiilil recuperação Purezâ. lllll
F57#l 40 °C OWYT n/a n/a 0,001 2,58 99, 7 99, 8
OWYT: Emulsão branco-sujo a amarelo translúcido
OWYO: Emulsão branco-sujo a amarela opaca n/a: Não aplicável ou não determinado
N/D: Não detectável
Z-Ave: Tamanho médio de goticula (nm) [0143] Estabilidade da Emulsão a 2 Mo
OiiiiiOiiiiiiiiii l· lllll III iilli Mill PFAT5 (%) Ensaio (mg/ml) iliiie recuperação Pureza
Veiculo#l 2- 8 °C OWYT 6, 4 72 0,002 N/D n/a n/a
F57#l 2- 8 °C OWYT 7,0 81 0,002 2, 60 104,0 99, 7
Veiculo#l 25 °C OWYT 5, 5 78 0,008 N/D n/a n/a
F57#l 25 °C OWYT 6, 2 84 0,004 2,58 103, 2 99, 7
Veiculo#l 30 °C OWYT 4, 9 114 0,005 N/D n/a n/a
F57#l 30 °C OWYT 5, 3 118 0,004 2,58 103, 2 9 9,6
Veiculo#l 40 °C OWYT 4,3 154 0,006 N/D n/a n/a
F57#l 40 °C OWYO 4, 6 149 0,001 2,59 103, 6 9 9,6
OWYT: Emulsão branco-sujo a amarelo translúcido
OWYO: Emulsão branco-sujo a amarela opaca n/a: Não aplicável ou não determinado N/D: Não detectável
Z-Ave: Tamanho médio de goticula (nm)
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 114/169
98/129 [0144] Dados de distribuição de tamanho suplementar (2
Meses) :
N° de ||Í|||||||Í IIOIIIIII llllglllli iglllllil ·% de corte a
Veículo#l 2-8 °C 72 31 47 87 0, 168 0, 2
F57#l 2-8 °C 81 24 46 96 0, 199 0, 6
Veículo#l 25 °C 78 32 52 97 0, 155 0, 2
F57#l 25 °C 84 18 43 98 0, 161 0, 3
Veículo#l 30 °C 114 42 78 184 0, 163 5, 9
F57#l 30 °C 118 43 74 232 0, 245 10,3
Veículo#l 40 °C 154 89 150 265 0, 108 20
F57#l 40 °C 149 83 141 259 0, 115 18
[0145] Estabilidade da Emulsão a 3 Mo
iliiiiliiiiiii® illliii iiiiii íBilll lllililii liilISIi unsaid giBgòi^^gggggggggggg^ò recuperação Pureza 111111111
Veículo#l 2- 8 °C OWYT 6, 7 69 0,001 N/D n/a n/a
F57#l 2- 8 °C OWYT 7, 0 81 0,001 2, 63 102,8 100,0
Veículo#l 25 °C OWYT 5, 6 77 0,002 N/D n/a n/a
F57#l 25 °C OWYT 6, 2 83 0,001 2, 64 103, 0 100,0
Veículo#l 30 °C OWYO 4, 8 116 0,002 N/D n/a n/a
F57#l 30 °C OWYO 5, 3 105 0,002 2, 63 102,8 100,0
Veículo#l 40 °C OWYO 4, 1 153 0,001 N/D n/a n/a
F57#l 40 °C OWYO 4, 3 161 0,001 2, 67 104,4 100,0
OWYT: Emulsão branco-sujo a amarelo translúcido
OWYO: Emulsão branco-sujo a amarela opaca n/a: Não aplicável ou não determinado N/D: Não detectável
Z-Ave: Tamanho médio de goticula
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 115/169
99/129 [0146] Dados de distribuição de tamanho suplementar (3
Meses) :
lOiiiiiOiiiiiiiiiiiO liilllll iiiiiiii lliilll ||||Í|||Í iliilllllló íííííííííííííííííííííííííííííííííí llllllllli ilóiiiiii llllllllll lllilggg 220 nm
Veiculo#l 2-8 °C 69 28 43 82 0,186 1,0
F57#l 2-8 °C 81 29 46 99 0,194 0, 6
Veiculo#l 25 °C 77 35 55 99 0,141 0,2
F57#l 25 °C 83 34 55 107 0,174 1,1
Veiculo#l 30 °C 116 58 95 191 0,148 5, 7
F57#l 30 °C 105 51 80 156 0,131 2,5
Veiculo#l 40 °C 153 87 147 266 0,111 20
F57#l 40 °C 161 90 161 304 0,141 28
Estabilidade da Emulsão a 8 Mo
l|||||g|g·^^^ lie App. pH iiill (nm) PFAT5 Ensaio (mg/ml) recuperação Pureza
Veiculo#l 2- 8 °C OWYT 6, 1 70 0,001 N/D n/a n/a
F57#l 2- 8 °C OWYT 6, 8 82 0,001 2,56 102,5 99, 7
Veiculo#l 25 °C owo 4,7 93 0,001 N/D n/a n/a
F57#l 25 °C owo 5, 1 89 0,001 2,50 97,7 99, 8
Veiculo#l 30 °C owo, PS n/a n/a 0,392 n/a n/a n/a
F57#l 30 °C owo 4,4 141 0,009 2,53 99, 0 99, 7
Veiculo#! 40 °C owo, PS n/a n/a n/a n/a n/a n/a
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 116/169
100/129
lllil· III· App. pH iiill (nm) PEAT 5 II· llllilillii ^|i;||^|||gggggggiig recuperação Pureza
F57#l 40 °C OWO, PS n/a n/a n/a n/a n/a n/a
OWYT: Emulsão branco-sujo a amarelo translúcido
OWYO: Emulsão branco-sujo a amarela opaca n/a: Não aplicável ou não determinado N/D: Não detectável
Z-Ave: Tamanho médio de goticula
PS: Separação de fase [0147] Dados de Distribuição de Tamanho Suplementar (8 meses) :
|®ÍÍÍÍÍM liiill lililiiii (nm) liltlilllli glilllllli ΪΙΒΙΙΙΪΙΪ liilH llllllllil ilillllll lllllll lililie
Veiculo#l 2-8 °C 70 25 42 81 0,181 0, 4
F57#l 2-8 °C 82 21 37 92 0,200 0, 5
Veiculo#l 25 °C 93 43 68 129 0,148 0, 9
F57#l 25 °C 89 37 61 118 0,150 0, 6
Veiculo#l 30 °C n/a n/a n/a n/a n/a n/a
F57#l 30 °C 144 61 123 254 0,148 15, 9
Conclusão:
• F57#l permaneceu estável a 2-8 °C, 25 °C e 30 °C após 8 Mo e a 40 °C após 3 Mo, atendendo à exigência de PFAT5 USP (ÚO,O5 %) . A % de recuperação do ensaio por HPLC permanece dentro de 95-105 % e pureza > 99 %. A separação de fases foi observada a 40 °C após 8 Mo.
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 117/169
101/129 • Veiculo#l permaneceu estável a 2-8 °C e 25 °C após 8 Mo e a 30 e 40 °C após 3 Mo atendendo à exigência de PFAT5 USP (^0,05 %) . A separação de fases foi observada a 30 e 40 °C após 8 Mo.
• Um aumento significativo de Z-Ave (nm) de cerca de 80 a 110 e 160 para F57#l foi observado a 30 °C e 40 °C após 3 Mo, respectivamente.
• Um aumento significativo de Z-Ave (nm) de cerca de 70 para 120 e 150 para o Veiculo#l foi observado a 30 °C e 40 °C após 3 Mo, respectivamente.
• A aparência de todas as amostras de estabilidade de 2- °C permaneceu inalterada, emulsão branco-sujo a amarela translúcida após 8 Mo. Seu pH permanece neutro (pH> 6).
• A aparência de todas as amostras de estabilidade de 30 °C e 40 °C ficou ligeiramente opaca após 3 Mo. Uma queda de pH para ~ 4 foi observada para amostras a 40 °C após 3 Mo.
Exemplo 11: Análise de Ácidos graxos livres (FFA), peróxidos [0148] A formulação do veiculo (Veículo#2) e a emulsão do Composto A (F57#2) foram preparadas na escala de 14-Kg. A composição é tabulada na tabela 38. Os teores de ácidos graxos livres (FFA) e peróxidos a 3 Mo e 6 Mo foram analisados e são mostrados na Tabela 39.
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 118/169
102/129
Tabela 38
Veículo#2 II· F57#2
Composto A 0 2,5
Lecitina de ovo (E-80) 10 10
Triglicerideos de cadeia média, Miglyol 812 (MCT) USP 5 5
Glicerina USP 2,25 2,25
EDTA-Na2, Di-hidratado, USP 0,0055 0,0055
NaOH/HCl IN Ajuste do pH para 7-8 Ajuste do pH para 7-8
SWFI, USP (q.s.) 100 100
Tabela 39
ΜΒΪΙΟβΙΙΙΙΙΙΙΙΙΪ ϊϊίΐβΒϊΒϊΛόόόόόόόό Peróxidos Potencial
Veiculo#2 2-8 °C, 6 Mo 2,1 <0,5 -26, 4
F57#2 2-8 °C, 6 Mo 2,0 <0,5 -23, 3
Veiculo#2 25 °C, 3 Mo n/a <0,5 n/a
F57#2 25 °C, 3 Mo 2,5 <0,5 n/a
Veiculo#2 25 °C, 6 Mo 3, 0 <0,5 -27,3
F57#2 25 °C, 6 Mo 3, 2 <0,5 -25, 2
* Os critérios de aceitação de FFA são NMT 5 mmol/1 na monografia da USP para emulsão de Propofol Injetável do produto comercializado.
Exemplo 12: Análise do Precipitado em 2,5 mg/ml de emulsão [0149] Nos lotes posteriores realizados, incluindo um lote de GMP (a 2,5 mg/mL) , a precipitação foi detectada após um periodo de tempo mais curto a 2-8 °C.
[0150] Estudos para determinar a solubilidade da
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 119/169
103/129 saturação do Composto A (Forma A) no veículo F57 foram realizados. O precipitado no lote de GMP foi recolhido e examinado quanto à estrutura cristalina e verificou-se que era a Forma B.
[0151] Especulou-se que a precipitação pode ser devido às seguintes razões:
1. O composto A foi convertido da Forma A para uma Forma B menos solúvel em F57; e
2. A concentração do Composto A em F57 excedeu a solubilidade do Composto A no veiculo F57 e a supersaturação conduziu a uma precipitação retardada. Os tempos de precipitação variam de 1 mês a mais de 1 ano.
[0152] 0 termo solubilidade usado no presente documento é definido como a concentração do Composto A em que o Composto A atingiu um equilíbrio de dissoluçãoprecipitação em F57 a uma temperatura selecionada. Se a concentração do Composto A em F57 for igual ou menor que a solubilidade, o Composto A não deve precipitar. Por outro lado, se a concentração do Composto A for maior que a solubilidade, espera-se que o Composto A precipite ao longo do tempo.
[0153] Para determinar com precisão a solubilidade do Composto A em F57, era importante certificar-se de que:
• 0 equilíbrio de dissolução-precipitação foi atingido quando a solubilidade foi determinada;
• 0 equilíbrio foi alcançado em um periodo de tempo prático (1-2 meses ou menos, em vez de 1-2 anos);
• A relação entre a solubilidade e a Forma cristalina (A ou B) foi bem compreendida.
[0154] Para investigar as causas da precipitação e
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 120/169
104/129 determinar a solubilidade do Composto A no veículo F57, os seguintes sete (7) métodos foram aplicados para determinar com precisão a solubilidade do Composto A em F57:
[0155] Método 1: Formular o Composto A em F57 em concentrações variadas usando o grau GMP do Composto A e excipientes com o processo regular [0156] Método 2: Formular o Composto A em F57, introduzindo o Composto A em um veículo F57 pré-formado [0157] Método 3: Observar o Composto A nos lotes previamente feitos que já tiveram incubação estendida [0158] Método 4: Realizar estudos de solubilidade topdown e bottom-up no veículo F57 [0159] Método 5: Agitar o lote GMP do Composto A de F57 para promover o equilíbrio de dissolução-precipitação [0160] Método 6: Adicionar sementes da Forma B extra ao lote de GMP de F57 do Composto A para promover o crescimento e a precipitação de cristais do Composto A [0161] Método 7: Adicionar as sementes da Forma B às amostras feitas no método 1 para promover o crescimento e a precipitação de cristais do Composto A [0162] Método de solubilidade e método de HPLC para determinar a concentração do Composto A em F57 [0163] Para a determinação da solubilidade, uma amostra de F57 (geralmente cerca de 0,5 ml) foi filtrada através de um filtro de centrifugação de 0,22 pm (ostar Spin-X®+, P/N8169), o filtrado (livre de qualquer partícula sólida) foi recolhido, diluído com isopropanol, e testado para a concentração do Composto A usando o seguinte método de HPLC. 0 equilíbrio de dissolução-precipitação é alcançado uma vez que a concentração de filtrado medida é constante,
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 121/169
105/129 e essa concentração pode ser considerada como a solubilidade.
Sistema de HPLC Agilent 1100
Coluna Agilent Technologies, Zorbax SB-C18, 4,6 x 150 mm, 3,5 pm (PN: 863953-902) mais a coluna de guarda SB-C18 de 4,6 x 12,5 mm (PN: 820950920)
Fase Móvel (MP) MP A: 0,05 % de TFA em água DI* MP B: 0,05 % de TFA em metanol (*MP A é filtrada através de filtros de náilon de 0,8 pm)
Gradiente Tempo (minutos) % MP A % MP B
0 60 40
25 5 95
27 0 100
40 0 100
40,5 60 40
50 60 40
Vazão 1,0 ml/min
Comprimento de onda de detecção Ultravioleta (UV) 220 nm
Temperatura da Coluna 40 °C
Temperatura da Amostra 2-8 °C ou ambiente
Volume de 10 pl
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 122/169
106/129
Injeção
Tempo de Execução 50 min
Diluente Álcool isopropilico grau 100 % HPLC (IPA)
Cone. Alvo 0,25 mg/ml
Métodos de Equilíbrio [0164] A Tabela 40 resume as condições gerais usadas nos sete métodos para promover o equilibrio de dissoluçãoprecipitação. Os procedimentos detalhados são descritos em cada seção do método.
Tabela 40
Método Forma Método para adicionar Concentração lllllil® Método para promover
1 A Processo regular 1,5, 2,0, 2,5 e 3,0 Nenhum
2 A Para um veiculo F57 pré-formado 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0 e 3,5 Semente com a API de Forma B
3 A Processo regular 2,5 Nenhum
4 A e B Para um veiculo F57 pré-formado 0 e 3,0 Agitação
5 A Processo regular 2,5 Agitação
6 A e B Processo 2,5 Agitação e semente
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 123/169
107/129
Método Forma Método para Concentração 111®^ Método para promover
regular com a API de Forma B
7 a e b Processo regular 1,5, 2,0, 2,5 e 3,0 Agitação e semente com a API de Forma B
Método 1
Procedimento:
[0165] 4 lotes (tamanho do lote: IL) da emulsão do
Composto A, contendo o Composto A a 1,5, 2,0, 2,5 e 3,0 mg/ml, respectivamente, foram preparados. A composição de cada lote está de acordo com a Tabela 41 abaixo.
Tabela 41
ID da composição 18Í8Í8Í8®BB8Í8Í8Í8Í8^
Composto A (Lote GMP) 0, 15 0,20 0, 25 0, 30
E-80 10 10 10 10
MCT 5 5 5 5
Glicerina 2,25 2,25 2, 25 2, 25
NaOH/HCl ajustador de pH ajustador de pH ajustador de pH ajustador de pH
EDTA 0,0055 0,0055 0,0055 0,0055
SWFI QS para 100 QS para 100 QS para 100 QS para 100
• Fase aquosa composta e processada, fase oleosa e emulsão grossa de acordo com o processo de lote de GMP.
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 124/169
108/129 • Verificada e garantida a completa dissolução do fármaco na fase oleosa e emulsão final grossa (visualmente e por microscopia). Registrou-se os parâmetros críticos do processo.
• Transferiu-se 100 ml de cada emulsão final grossa para os recipientes e armazenou-se a 2-8 °C e 25 °C para avaliação da aparência e microscopia após 24h e 48 h, respectivamente.
• Processou-se os restantes 800 ml de emulsão grossa através do Microfluidificador (Marca Registrada) para atingir o tamanho médio de goticulas de NMT 100 nm.
• Passou-se cada emulsão processada por MF através de um filtro de 0,22 pm e preencheu-se com 50 ml em frascos de vidro Tipo I de lOOcc, rolha e selo por crimpagem, semelhantes ao processo de GMP.
• Colocou-se frascos suficientes a 2-8 °C e 25 °C para estudo de estabilidade (7 frascos em cada condição).
• Estimulou-se os frascos de estabilidade em 0, 1, 2 e 4 semanas para testar a aparência, microscopia, pH e concentração.
• Usou-se o sobrenadante de amostra de emulsão para teste de HPLC, no caso de precipitação de fármaco nos frascos.
Resultados:
[0166] Todas as amostras foram visualmente limpas após 4 semanas de armazenamento, tanto a 2-8 °C como a 25 °C, e permaneceram no mesmo valor de pH. A concentração de cada amostra é listada na tabela 42. Dado que o lote de GMP mostrou precipitação de cristais após 1 mês, este resultado
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 125/169
109/129 indicou que a precipitação era mais provavelmente um processo aleatório. A semeadura foi aplicada a todas as amostras para desencadear e acelerar o processo de precipitação.
Tabela 42
Amostra iiiiiiiio iiiiiii®
2-8 QC 25 °C 2-8 °C 25 °C 2-8 °C 25 °C 2-8 °C 25 QC
Tempo 0 1, 53 1,53 2, 03 2,03 2,52 2,52 3, 03 3, 03
1 semana 1, 55 1,55 2,06 2,04 2,56 2,54 3, 03 3,06
2 semana 1,56 1,56 2, 07 2,06 2,58 2,54 3, 06 3, 08
4 semana 1, 57 1,55 2, 07 2,09 2,56 2,59 3, 07 3,09
Método 2
Procedimento:
• Preparou-se 6 emulsões (1 g cada), contendo o Composto A (Forma A) cada uma a aproximadamente 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0 e 3,5 mg/ml, respectivamente, misturando-se o Composto A e veiculo F57 pré-formado.
• Pesou-se o Composto A (Forma A) e o veiculo F57 em frascos de polipropileno.
• Misturou-se (beadbeater de alta velocidade, 600 seg) para atingir a dissolução completa do medicamento ou saturação.
• Colocou as amostras (sem filtração de 0,2 pm) a 28 °C.
• Testou-se em 0 e após 48 h para aparência e
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 126/169
110/129 microscopia. Resultados registrados.
• Se não houvesse sinal de precipitação em nenhuma amostra após 1 semana, semeava-se cada amostra com 1-2 mg de cristal do Composto A (Forma B).
• Misturou-se suavemente para dispersar o cristal em cada amostra.
• Continuou-se a armazenar as amostras a 2-8 °C. (Todas as amostras devem conter cristais neste estágio).
• Testou-se 0,5 ml de sobrenadante de cada amostra de 28 °C e passou-se por Spin-X de 0,2 pm para o ensaio de HPLC após 1, 2 e 5 semanas.
Resultados:
[0167] Todas as amostras foram visualmente claras 1 semana após a preparação. Como mostrado na tabela 43, após semeadura com o cristal da Forma B do composto A, as amostras com concentrações maiores que 2,0 mg/ml começaram a diminuir na concentração de API e atingiram um patamar (1,82-1,93 mg/ml) após duas semanas. As amostras (Bl e B2) que iniciaram com concentrações menores que 1,5 mg/ml aumentaram lentamente sua concentração de API. Estes resultados sugerem que o equilíbrio de dissoluçãoprecipitação de API do Composto A em F57 é entre 2,0 e 1,5 mg/ml. Portanto, os lotes anteriores que continham API a 2,5 mg/l estavam supersaturados.
Tabela 43
llillii B2 lliill lliilll B5 B6
llllllllll® iljill llillii lliliil illili llillii
1 semana após a semeadura 1,14 1,33 1,86 2, 07 2,06 2,03
2 semanas após a semeadura 1,19 1,35 1,86 1, 97 1, 93 1,88
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 127/169
111/129
B1 B2 B3 B4 B5 B6
llllllllll® lilill Illlllll iilii Ijlill lljgllll
5 semanas após a semeadura 1,50 1,44 1,82 1,89 1, 93 1, 93
Método 3
Procedimento:
[0168] Amostrar os lotes previamente preparados, determinar a concentração por HPLC.
Resultados:
[0169] A concentração de API em lotes anteriores (Lote de GMP e F57#l) foi determinada e listada na tabela 44. As amostras do mesmo lote (F57#l) mostraram estabilidade de solução diferente. Um frasco de amostra ainda estava claro e não diminuia sua concentração. Por outro lado, outro frasco apresentou precipitação visual e a concentração caiu para 1,84 mg/ml. Estes resultados sugerem que a precipitação de API a partir da solução supersaturada é um processo oportunistico. No entanto, os resultados não podem concluir se o API nesses dois lotes atingiu o equilibrio de dissolução-precipitação.
Tabela 44
Lote de GMP Illlllll® lil· llliftO^ |||Oi|ilg|(BÍfiÍÍIÍÍjÍÍBÍ lilÉOlMOirteiOBBWMii®
Cone. (Mg/ml) 2,26 2,54 1,84
Método 4
Procedimento:
[0170] 0 método de top-down usou homogeneização de alta
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 128/169
112/129 energia para dissolver uma quantidade definida do Composto A (Forma A) no veiculo F57 para alcançar a supersaturação, permitindo que a precipitação ocorra ao longo do tempo para alcançar um equilíbrio de dissolução-precipitação em F57. A solubilidade do Composto A no veículo F57 foi então determinada.
[0171] 0 método bottom-up usou uma mistura suave para dissolver lentamente o Composto A (Forma A) no veículo F57 para alcançar o equilíbrio de dissolução-precipitação em F57. A solubilidade do Composto A no veículo F57 foi então determinada.
• Método de Top-down: Adicionar API da forma A e B, cada um em um tubo separado contendo o veículo F57, em seguida, aplicar energia extensiva para cada tubo por homogeneizador (BB, 600 segundos) para obter uma solução clara e armazenar cada tubo a 2-8 °C.
• Método de bottom-up: Adicionar API da forma A e B, cada uma em um tubo separado contendo o veículo F57, e agitar suavemente cada tubo em um agitador de plataforma a 2-8 °C.
• Puxar as alíquotas da amostra em 1 dia, 2 dias , 1
semana e 4 semanas para testar a aparência e a
concentração.
Resultados:
[0172] Na abordagem de top-down, os cristais das
formas A e B foram dissolvidos em veículo F57 com força de 2,69 e 3,00 mg/ml, respectivamente. Após 4 semanas de armazenamento a 2-8 °C, a concentração de cada um permaneceu a mesma, como mostrado na tabela 45, que indicou que não ocorreu precipitação.
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 129/169
113/129
Tabela 45
Forma A Forma B
1 dia 2, 69 3, 00
2 dia 2, 65 2, 94
1 semana 2, 68 2, 97
4 semana 2, 64 2, 97
[0173] Na abordagem de bottom-up, sem aplicar energia extensiva, o API se dissolveu espontaneamente em um veículo de emulsão para alcançar o equilíbrio (tabela 46). No geral, o cristal da forma A mostrou uma taxa de dissolução mais rápida do que o cristal da forma B. A solubilidade de ambas as formas cristalinas pode atingir 1,8 mg/ml a 2-8 °C em 7 semanas. Este resultado confirmou ainda que o API no lote de GMP anterior estava supersaturado.
Tabela 46
llliiggiiillli Forma A (2- ! Forma A I· Forma B (2- Forma B
1 dia 1,20 2,18 0,75 1,30
2 dia 1,53 2,24 1,14 1,73
1 semana 1,70 2,19 1, 63 2,15
4 semana 1,71 2, 17 1,66 2,04
7 semana 1,85 ND 1,80 ND
Método 5
Procedimento:
[0174] Agit ar os frascos de lote de GMP no agitador da
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 130/169
114/129 plataforma a 2-8 °C e 25 °C, respectivamente. Puxar as alíquotas de amostras às 0, 2, 5, 6 e 9 semanas para testar a aparência e a concentração.
Resultados:
[0175] Embora o lote de GMP tenha mostrado precipitação um mês após a preparação, a concentração ainda era de 2,26 mg/ml após 5 meses. A fim de descobrir o estado final de equilíbrio de dissolução-precipitação mais rápido, aplicouse agitação para acelerar o processo de precipitação, uma vez que a agitação pode aumentar a exposição das sementes na solução. Como mostrado na tabela 47, a concentração de API no lote de GMP de F57 diminuiu para 1,88 mg/ml em semanas e atingiu o equilíbrio após 5 semanas.
Tabela 47
ΙΙΙΙΙΙΙΙβ^^^^ Concentração (mg/ml)
Tempo 0 antes da agitação 2,26
2 semanas com agitação 1, 95
5 semanas com agitação 1,84
6 semanas com agitação 1,85
9 semanas com agitação 1,88
Método 6
Procedimento:
[0176] Aliquotar o lote de GMP para pequenos frascos de vidro, dopar cada um com a forma B como semente, e agitar os frascos na plataforma a 2-8 °C e 25 °C, respectivamente. Puxar as alíquotas da amostra às 0, 2, 5, 6 e 9 semanas para testar a aparência e a concentração.
Resultados:
[0177] A semeadura adicional de API no lote de GMP de
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 131/169
115/129
F57 mostrou resultados consistentes com o estudo de agitação. Os dados confirmaram ainda que a solubilidade de
API em F57 está dentro da faixa de 1,8-1,9 mg/ml a 2-8 °C.
Tabela 48
Concentração (mg/ml)
2 semana 1, 90
5 semana 1,80
6 semana 1,72
9 semana 1,86
Método 7
Procedimento [0178] Adicionar o cristal da forma B (1 mg a 1 ml) para A1-A4 (amostras feitas na seção 3.1), e agitar os frascos no agitador de plataforma a 2-8 °C.
Puxar as alíquotas da amostra às 0, 2, 3 e 5 semanas para testar a aparência e a concentração.
Resultados [0179] As amostras preparadas no método 1 ficaram limpidas após 1 mês a 2-8 °C. 0 cristal da forma B foi adicionado em cada uma para iniciar e acelerar o processo de precipitação. A concentração de todas as amostras diminuiu para 1,8-1,9 mg/ml em 2 semanas e permaneceu dentro dessa faixa para o restante do estudo (tabela 49).
Tabela 49
ΙΙΙΙΙΙΙβ Al A2 A3 Ã4
T0, pré-semeada 1,54 2,03 2, 53 3, 03
2 semanas, semeada 1,88 1, 91 1, 78 1, 97
3 semanas, semeada 1, 93 1,89 1,89 1, 99
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 132/169
116/129
Al A2 A3 A4
5 semanas, semeada 1,89 1, 90 1,89 1, 87
Resumo dos métodos [0180] A observação geral e os achados de todos os 7 métodos estão resumidos na tabela 50, de acordo com a observação detalhada e discussão pertencente a cada método.
Tabela 50
lllllll® lllllO® Solubilidade Medida ΙΙΙΙΙΙΙΙΙβ^^^^ Observação
1 ND Equilíbrio não alcançado
2 1,8-1,9 Equilíbrio alcançado
3 ND Equilíbrio não alcançado
4 1,8 Equilíbrio alcançado
5 1,8-1,9 Equilíbrio alcançado
6 1,8-1,9 Equilíbrio alcançado
7 1,8-1,9 Equilíbrio alcançado
[0181] Conclusão:
• Todos os métodos indicados na solubilidade do Composto A (Forma A) em F57 estavam na faixa de 1,8-1,9 mg/ml a 28 °C.
• A precipitação do Composto A (Forma A) de lotes anteriores foi devido à supersaturação.
• 0 precipitado estava predominantemente na Forma B.
Exemplo 13: Estabilidade de uma emulsão de 1,6 mg/ml [0182] A estabilidade de 1,6 mg/mL foi avaliada como
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 133/169
117/129 mostrado nas Tabelas 51 (T = 0), 52A e 52B (T = 1 Mo) e 53A e 53B (T = 3 Mo).
Tabela 51: Lote de Liberação
ΙΙΙΙΙβ^ lllllllllO
Aparência Emulsão branca a amarelada, não separada, translúcida, essencialmente isenta de partículas visiveis Conformidade
Identificação 0 tempo de retenção e o espectro de UV são consistentes com o padrão de referência Conformidade
Ensaio 80-120 % sem pesquisa cientifica (labei claim)(1,6 mg/ml) 108 % sem pesquisa cientifica (labei claim)
Impurezas Relacionadas (área %) Impurezas Individuais: Impurezas Relacionadas Totais Comunicar todos NLT 0,10 % NMT 1,0 % NMT 4,0 % Impurezas Relacionadas: 0,0 % (0,04 %) de Impurezas Individuais: <Impurezas Relacionadas Totais de LOQ: 0,0% (0,04 %)
pH pH 5 a 9 8 (7,61)
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 134/169
118/129
USP<791>
Osmolaridade USP <785> 340-400 mOsm/1 363 mOsm/1
Volume no Contêiner NLT sem pesquisa científica Em conformidade (82,5 ml)
Diâmetro Médio de Goticula (MDD) MDD: LT 0,5 p.m D10, D50 e D90: Resultados do Relatório MDD: Conformidade - (62 nm ou 0,062 μπι) D10: 21 nm; D50: 31 nm; D90: 48 nm
Concentração de ácidos graxos no IE (FFA) Resultados do Relatório [FFA] médio 14 r 6 mM
Porcentagem de gordura residente em glóbulos maiores que 5 μπι (PFAT5)** USP <729> NMT 0,05 % Execução de adaptados n° 1: 0,00 % (0,001 %) ; Execução n° 2: 0,00 % (0,001 %) ; Execução n° 3 : 0,00 % (0,001 %)
Endotoxina Bacteriana USP <85> 15 EU/ml <1,00 de EU/ml
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 135/169
119/129
IIIIIIIIB lllllli®
Testes de esterilidade USP <71> Estéril Estéril
Material Particulado USP <788> Método II: (microscopia) >10 μπι NMT 30 0 0 partículas/recipiente >2 5 μπι NMT 30 0 partículas/recipiente >10 μπι, início da conformidade: 62; Meio: 37; Fim: 66 >25 μπι, início da conformidade 5; Meio: 4; Fim: 6
Tabela 52A: T = 1 Mo (5 ± 3 °C, Umidade Relativa Ambiente)
lllllllli®
Aparência Emulsão branca a amarelada, não separada, translúcida, essencialmente isenta de partículas visíveis Conformidade
Ensaio 80-120 % sem pesquisa científica (label claim)(1,6 mg/ml) 106 % sem pesquisa científica (labei claim)
Impurezas Relacionadas (área Comunicar todos NLT 0,1% Impurezas Relacionadas: 0,0 %
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 136/169
120/129
(método de teste) llllllllifc
%) Impurezas Individuais: Impurezas Relacionadas Totais NMT 1,0 % NMT 4,0 % (0,04 %) de Impurezas Individuais: < LOQ Impurezas Relacionadas Totais: 0,0% (0,04 %)
pH USP <791> pH 5 a 9 7 (7,36)
Diâmetro Médio de Goticula (MDD) MDD: LT 0,5 pm D10, D50 e D90: Resultados do Relatório MDD: Conformidade - (62 nm ou 0,062 pm) D10: 21 nm; D50: 31 nm; D90: 48 nm
Concentração de ácidos graxos no IE (FFA) Resultados do Relatório [FFA] médio- =14,5 mM
Porcentagem de gordura residente em glóbulos maiores que 5 pm (PFATS) USP <729> NMT 0,05 % em conformidade) Execução n° 1: 0,00 % Execução n° 2: 0,00 % (0,001 %) ; Execução n° 3: 0,00 % (0,001 %)
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 137/169
121/129
Tabela 52B: T = 1 Mo (25 ± 3 °C/60 % de Umidade Relativa)
(método de teste)
Aparência Emulsão branca a amarelada, não separada, translúcida, essencialmente isenta de partículas visiveis Conformidade
Ensaio 80-120 % sem pesquisa cientifica (labei claim)(1,6 mg/ml) 106 % sem pesquisa cientifica (labei claim)
Impurezas Relacionadas (área %) Impurezas Individuais: Impurezas Relacionadas Totais Comunicar todos NLT 0,1% NMT 1,0 % NMT 4,0 % Impurezas Relacionadas: 0,0 % (0,04 %) de Impurezas Individuais: < LOQ Impurezas Relacionadas Totais: 0,0% (0,04 %)
pH USP <791> pH 5 a 9 7 (6,69)
Diâmetro Médio de Goticula (MDD) MDD: LT 0,5 |lm D10, D50 e D90: Resultados do Relatório MDD: Conformidade - (65 nm ou 0,065 gm) D10: 22 nm; D50: 29 nm; D90: 4 6 nm
Concentração de ácidos graxos no Resultados do Relatório [FFA] médio = 15 mM
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 138/169
122/129
(método de teste)
IE (FFA)
Porcentagem de gordura residente em glóbulos maiores que 5 μπι (PFATS) USP <729> NMT 0,05 % Conformidade Execução n° 1: 0,00 % (0,002); Execução n° 2 : 0,00 % (0,002 %) ; Execução n° 3 : 0,00 % (0,002 %)
Tabela 52A: Τ = 3 Mo (5 ± 3 °C, Umidade Relativa Ambiente)
(método de teste) lllllie^
Aparência Emulsão branca a amarelada, não separada, translúcida, essencialmente isenta de partículas visiveis Conformidade
Ensaio 80-120 % sem pesquisa cientifica (label claim)(1,6 mg/ml) 104 % sem pesquisa cientifica (labei claim)
Impurezas Relacionadas (área %) Comunicar todos NLT 0,10 % NMT 1,0 Impurezas Relacionadas: 0,0 % (0,04 %) de
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 139/169
123/129
(método de teste) lllllllllO®
Impurezas Individuais: Impurezas Relacionadas Totais NMT 4,0 % Impurezas Individuais: > LOQ (0,05 %) Impurezas Relacionadas Totais: 0,0% (0,00 %)
pH USP <791> pH 5 a 9 7 (7,13)
Diâmetro Médio de Goticula (MDD) MDD: LT 0,5 gm D10, D50 e D90: Resultados do Relatório MDD: Conforme (62,3 nm ou 0,0623 pm) D10: 19,3 nm; D50: 31,7 nm; D90: 57,0 nm
Concentração de ácidos graxos livres no IE (FFA) Resultados do Relatório [FFA] médio = 17,5 mM
Porcentagem de gordura residente em glóbulos maiores que 5 pm (PFAT5) USP <729> NMT 0,05 % Conformidade Execução n° 1: 0,00 % (0,001 %); Execução n° 2: 0,00 % (0,0008 %); Execução n° 3 : 0,00 % (0,001 %)
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 140/169
124/129
Tabela 53B: T = 3 Mo (25 ± 3 °C/60 % de Umidade Relativa)
(método de teste) (método de teste)
Aparência Emulsão branca a amarelada, não separada, translúcida, essencialmente isenta de partículas visíveis Conformidade
Ensaio 80-120 % sem pesquisa científica (labei claim)(1,6 mg/ml) 104 % sem pesquisa científica (labei claim)
Impurezas Relacionadas (área %) Impurezas Individuais: Impurezas Relacionadas Totais Comunicar todos NLT 0,10 % NMT 1,0 % NMT 4,0 % Impurezas Relacionadas: 0,0 % (0,04 %) de Impurezas Individuais: > LOQ (0,05 %) Impurezas Relacionadas Totais: 0,0% (0,00 %)
pH USP <791> pH 5 a 9 6 (5,84)
Diâmetro Médio de Goticula (MDD) MDD: LT 0,5 gm D10, D50 e D90: Resultados do Relatório MDD: Conforme (66,6 nm ou 0,0666 μπι) D10: 22,4 nm; D50: 2 9, 9 nm; D90: 40,6 nm
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 141/169
125/129
(método de teste) (método de teste)
Concentração de ácidos graxos livres no IE (FFA) Resultados do Relatório [FFA] médio = 15,9 mM
Conformidade
Porcentagem de Execução n° 1:
gordura residente 0,00 % (0,003 %);
em glóbulos NMT 0,05 % Execução n° 2:
maiores que 5 pm 0,00 %
(PFAT5) USP<729> (0,002); Corrida
n° 3: 0,00 (0,002)
Exemplo 14: Formulação de Nanossuspensão [0183] Formulações de polivinilpirrolidona (PVP) e deoxicolato de sódio com 5 diferentes crioprotetores: 10 % de sacarose, 2 % de sacarose + 5 % de manitol, 5 % de sacarose + 5 % de manitol, 10 % de trealose, 2 % de trealose + 5 % de manitol; foram preparadas e avaliadas.
[0184] Procedimento para nanossuspensão de sacarose a %:
• Moeu-se o Composto A (Forma A) a 100 mg/ml em 1 % de PVP e 0,25 % de desoxicolato de sódio • Diluiu-se para 50 mg/ml com 20 % de sacarose (10 % de concentração final de sacarose) • Encheu-se com 4 ml de suspensão de 50 mg/ml em frascos de 10 ml • Liofilizou-se a -36 °C e 100 mTorr até secura • Determinou-se a perda de secagem por pesos de frascos
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 142/169
126/129 pré e pós-lyo (n = 5) para determinar a quantidade de API a ser usada para reconstituição [0185] A formulação em pó foi ressuspensa a 50 mg/ml com base no teor de sólidos e deixada a permanecer temperatura ambiente e diluida em série para 10 e 1 mg/ml usando D5W. As formulações foram testadas: microscopia óptica e distribuição de tamanho de partícula (5 horas e 1 dia) e ensaio e substâncias relacionadas.
Resultados:
PSD e OM: Nenhuma mudança perceptível durante 24 horas em qualquer formulação.
lliill
100 mg/ml Sem crioprotetor 100,7 % (n = 3, RSD = 3,8) BLQ RRT 0,94 0,17 % de RRT 1,02
10 mg/ml 10 % de sacarose 99, 7 % BLQ RRT 0,94 0,16 % de RRT 1,02
2 % de sacarose/5 % de manitol 105,6 % BLQ RRT 0,94 0,18 % de RRT 1,02
5 % de sacarose/5 % de manitol 105,1 % BLQ RRT 0,94 0,18 % de RRT 1,02
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 143/169
127/129
lllllgll· llllll·
10 % de trealose 108,2 % BLQ RRT 0,94 0,18 % de RRT 1,02
2 % de trealose/5 % de manitol 103,3 % BLQ RRT 0,94 0,18 % de RRT 1,02
1 mg/ml 10 % de sacarose 109, 9 % 0,19 % de RRT 1,02
2 % de sacarose/5 % de manitol 111,6 % 0,20 % de RRT 1,02
5 % de sacarose/5 % de manitol 109,4 % 0,18 % de RRT 1,02
10 % de trealose 112,6 % BLQ RRT 0,94 0,19 % de RRT 1,02
2 % de trealose/5 % de manitol 106,3 % 0,19 % de RRT 1,02
Para 100 mg/ml e 10 mg/ml: LOD ~ 0,04 % de LC; LOQ ~ 0,10 % de LC
Para 1 mg/ml: LOQ ~ 0,2 % de LC
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 144/169
128/129
RRT 0,94 e RRT 1,02 estão presentes em API em massa em níveis equivalentes
Estabilidade a 3 Mo a 5 °C da nanossuspensão de sacarose a %
Resultados TO Resultados t3m
Aparência Bolo branco Bolo branco
Reconstituição/ressuspendibilidade Resuspenso rapidamente (<5 segundos), sem aglomerados observáveis Resuspenso rapidamente (<5 segundos), sem aglomerados observáveis
Ensaio do Composto A 94,3 % 101,5 %
Substâncias Relacionadas ao Composto A 0,22 % (RRT 0, 65) BLQ (RRT 0,94) 0,16 % (RRT 1, 02) 0,24 % (RRT 0, 65) BLQ (RRT 0,75) BLQ (RRT 0,94) 0,17 % (RRT 1, 02)
Distribuição de Tamanho de Particula Média: 0,11 pm D10: 0,07 pm D 5 0: 0,10 pm D 9 0: 0,15 pm Média: 0,11 pm D10: 0,07 pm D 5 0: 0,10 pm D 9 0: 0,15 pm
Karl Fisher 4,1 % 3,4%
BLQ: Abaixo do limite de quantificação (0,1 %) hnédia de n = 2 testes [0186] Embora as modalidades preferenciais da presente invenção tenham sido apresentadas e descritas no presente documento, será óbvio para aqueles versados na técnica que tais modalidades são fornecidas apenas por meio de exemplo. Numerosas variações, alterações e substituições irão agora ocorrer para aqueles versados na técnica sem se distanciar
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 145/169
129/129 da invenção. Deve ser entendido que várias alternativas às modalidades da invenção descritas no presente documento podem ser empregues na prática da invenção. Pretende-se que as seguintes reivindicações definam o escopo da invenção e que os métodos e estruturas dentro do escopo dessas reivindicações e seus equivalentes sejam cobertos por elas.

Claims (12)

REIVINDICAÇÕES
1. Composição farmacêutica caracterizada por compreender N-(5-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d][l,3]dioxol5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6-metilbenzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
2/12 (e) um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) substancialmente igual ao mostrado na FIG. 1;
(f) um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) compreendendo picos característicos a cerca de 13,8° 2-Teta, cerca de 14,2° 2-Teta, cerca de 16,8° 2-Teta, cerca de 19,2° 2-Teta, cerca de 19,7° 2-Teta, cerca de 21,1° 2-Teta, cerca de 22,5° 2-Teta, cerca de 22,7° 2-Teta, cerca de 26,5° 2-Teta, e cerca de 27,5° 2-Teta; (g) um termograma de DSC substancialmente semelhante ao apresentado na FIG. 2; ; ou (h) um termograma de DSC com uma endoterma com um pico
a cerca de 156,6 °C.
2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é formulada como um liquido homogêneo, uma emulsão, uma nanossuspensão ou um pó para reconstituição.
3 °C por pelo menos 12 meses, uma vez reconstituída.
65. Método de tratamento de pancreatite em um indivíduo em necessidade do mesmo caracterizado por compreender administrar ao indivíduo uma composição farmacêutica conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-64.
66. Método de tratamento de fibrose em um indivíduo em necessidade do mesmo caracterizado por compreender administrar ao indivíduo uma composição farmacêutica conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-64.
67. Método, de acordo com a reivindicação 66, caracterizado pelo fato de que a fibrose é a fibrose pulmonar idiopática (FPI).
68. Método de tratamento de doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) em um indivíduo em necessidade do mesmo, caracterizado por compreender administrar ao indivíduo uma composição farmacêutica conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-64.
69. Método, de acordo com a reivindicação 68, caracterizado pelo fato de que a doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) é esteato-hepatite não alcoólica (NASH).
70. Método de tratamento de acidente vascular cerebral em um indivíduo em necessidade do mesmo caracterizado por compreender administrar ao indivíduo uma composição farmacêutica conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-64.
71. Método de tratamento de lesão cerebral traumática em um indivíduo em necessidade do mesmo caracterizado por compreender administrar ao indivíduo uma composição
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 157/169
3 °C por pelo menos 3 meses, uma vez reconstituída.
63. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37-58, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é estável a cerca de 25 ± 3 °C por pelo menos 6 meses, uma vez reconstituída.
64. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37-58, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é estável a cerca de 25 ±
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 156/169
3/12 il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6-metilbenzamida;
(ii) lecitina;
(iii) Triglicerideos de Cadeia Média (MCT);
(iv) Glicerina; e (V) Água.
3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é adequada para injeção.
4/12
16. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10-15, caracterizada pelo fato de que a lecitina é lecitina de ovo.
17. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer
uma das reivindicações 10-16, caracterizada pelo fato de que a lecitina está presente em uma concentração de cerca de 5 % a cerca de 15 % (p/p). 18 . Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10-17, caracterizada pelo fato de
que a lecitina está presente em uma concentração de cerca de 10 % (p/p).
19. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10-18, caracterizada pelo fato de que os Triglicerídeos de Cadeia Média (MCT) estão presentes em uma concentração de cerca de 1 % a cerca de 10 % (p/p).
20. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10-19, caracterizada pelo fato de que os Triglicerídeos de Cadeia Média (MCT) estão presentes em uma concentração de cerca de 5 % (p/p).
21. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10-20, caracterizada pelo fato de que a glicerina está presente em uma concentração de cerca de 1 % a cerca de 5 % (p/p).
22. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10-21, caracterizada pelo fato de que a glicerina está presente em uma concentração de cerca de 2,25 % (p/p).
23. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10-22, caracterizada por compreender adicionalmente EDTA-Na2.
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 150/169
4. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, caracterizada pelo fato de que N(5-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2il)-2-fluoro-6-metilbenzamida está presente como uma base livre.
5 % em solução salina e qualquer combinação dos mesmos.
40. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37-39, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica está na forma de uma nanossuspensão, uma vez reconstituida.
41. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 40, caracterizada pelo fato de que a nanossuspensão compreende nanopartículas.
42. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 41, caracterizada pelo fato de que cada
nanoparticula tem um diâmetro médio de cerca de 50 nm a cerca de 500 nm. 43. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 41 ou 42 , caracterizada pelo fato de que cada nanoparticula tem um diâmetro médio de cerca de 50 nm a cerca de 150 nm. 44. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 153/169
5/12
24 . Composição farmacêutica, de acordo com a
reivindicação 23, caracterizada pelo fato de que o EDTA-Na2 está presente em uma concentração de cerca de 0,001 % a cerca de 0,01 % (p/p).
25. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2 3 ou 24, caracterizada pelo fato de que o
EDTA-Na2 está presente em uma concentração de cerca de
0,005 %
26. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer
uma das reivindicações 7-25, caracterizada pelo fato de que tem um pH de cerca de 4 a cerca de 9.
27 . Composição farmacêutica, de acordo com qualquer
uma das reivindicações 7-26, caracterizada pelo fato de que tem um pH de cerca de 6 a cerca de 8.
28 . Composição farmacêutica, de acordo com qualquer
uma das reivindicações 7-27, caracterizada pelo fato de que tem um pH de cerca de 7.
29. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 26-28, caracterizada pelo fato de que o pH é ajustado por adição de HC1 ou NaOH. 30 . Composição farmacêutica, de acordo com qualquer
uma das reivindicações 7-29, caracterizada pelo fato de que é substancialmente isenta da Forma B cristalina de N-(5-(6cloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2fluoro-6-metilbenzamida que tem pelo menos uma das seguintes propriedades:
(e) um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) substancialmente igual ao mostrado na FIG. 4; (f) um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) compreendendo picos característicos a cerca de
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 151/169
5. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, caracterizada pelo fato de que N(5-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2il)-2-fluoro-6-metilbenzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é cristalina.
6/12
14,2° 2-Teta, cerca de 17,1° 2-Teta, cerca de
21,5° 2-Teta, cerca de 25,4° 2-Teta, cerca de
26,5° 2-Teta e cerca de 26,9° 2-Teta;
(g) um termograma de DSC substancialmente semelhante ao apresentado na FIG. 5; ou (h) um termograma de DSC com uma endoterma com um
pico a cerca de 54,3 °C e cerca de 155,9 °C.
31. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7-30, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é estável a cerca de 5 ± 3 °C por pelo menos 3 meses.
32. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7-30, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é estável a cerca de 5 ± 3 °C por pelo menos 6 meses.
33. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7-30, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é estável a cerca de 5 ± 3 °C por pelo menos 12 meses.
34. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7-30, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é estável a cerca de 25 ± 3 °C por pelo menos 3 meses.
35. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7-30, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é estável a cerca de 25 ± 3 °C por pelo menos 6 meses.
36. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7-30, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é estável a cerca de 25 ± 3 °C
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 152/169
6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que N-(5-(6cloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2fluoro-6-metilbenzamida é a Forma A cristalina que tem pelo menos uma das seguintes propriedades:
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 147/169
7/12 por pelo menos 12 meses.
37. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é formulada como um pó para reconstituição.
38. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6 ou 37, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é adequada para injeção
uma vez reconstituida com um veiculo aquos o. 39. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 38, caracterizada pelo fato de que o veiculo aquoso é selecionado a partir do grupo que consiste em água, solução salina, dextrose a 5 % em água, dextrose a
7. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é formulada como uma emulsão.
8/12
uma das reivindicações 41-43, caracterizada pelo fato de que cada nanoparticula tem um diâmetro médio de cerca de 100 nm. 45 . Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6 ou 37-44, caracterizada pelo fato de que o excipiente farmaceuticamente aceitável é
selecionado a partir do grupo que consiste em polivinilpirrolidona (PVP), desoxicolato de sódio e qualquer combinação dos mesmos.
46. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6 ou 37-45, caracterizada por compreender ainda um crioprotetor.
47. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4 6, caracterizada pelo fato de que o crioprotetor é selecionado a partir do grupo que consiste em sacarose, sacarose/manitol, trealose, trealose/manitol e qualquer combinação dos mesmos.
48. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6 ou 37-47, caracterizada por compreender:
(i) N-(5-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6-metilbenzamida;
(ii) polivinilpirrolidona (PVP);
(iii) desoxicolato de sódio; e (iv) sacarose.
49. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 48, caracterizada pelo fato de que a N-(5-(6cloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2fluoro-6-metilbenzamida está presente em uma concentração de cerca de 1 mg/ml a cerca de 100 mg/ml, uma vez
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 154/169
8. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7, caracterizada pelo fato de que a emulsão é adequada para injeção.
9/12 reconstituída .
50. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 48 ou 49, caracterizada pelo fato de que a N(5-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d] [1,3]dioxol-5-il)pirazin-2il)-2-fluoro-6-metilbenzamida está presente em uma concentração de cerca de 50 mg/ml, uma vez reconstituída.
51. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 48-50, caracterizada pelo fato de que a polivinilpirrolidona (PVP) está presente em uma
concentração de cerca de 0,1 % a cerca de 5 % (p/p) • 52 . Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 48-51, caracterizada pelo fato de que a polivinilpirrolidona (PVP) está presente em uma concentração de cerca de 0,5 % (p/p). 53. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 48-52, caracterizada pelo fato de que o desoxicolato de sódio está presente em uma
concentração de cerca de 0,1 % a cerca de 1 % (p/p) .
54. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 48-53, caracterizada pelo fato de que o desoxicolato de sódio está presente em uma concentração de cerca de 0,125 % (p/p).
55. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer
uma das reivindicações 48-54, caracterizada pelo fato de que a sacarose está presente em uma concentração de cerca de 1 % a cerca de 20 % (p/p). 56. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 48-55, caracterizada pelo fato de
que a sacarose está presente em uma concentração de cerca de 10 % (p/p).
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 155/169
9. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, caracterizada pelo fato de que o excipiente farmaceuticamente aceitável é selecionado a partir do grupo que consiste em lecitina, óleo de soja (SBO), Triglicerideos de Cadeia Média (MCT), colesterol, succinato de Vitamina E (VES), sacarose, glicerina, EDTANa2 e qualquer combinação dos mesmos.
10/12
57 . Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37-56, caracterizada pelo fato de que tem um pH de cerca de 4 a cerca de 9, uma vez reconstituída. 58 . Composição farmacêutica, de acordo com qualquer
uma das reivindicações 37-57,caracterizada pelo fato de que tem um pH de cerca de 7, uma vez reconstituída.
59. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer
uma das reivindicações 37-58, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é estável a cerca de 5 ± 3 °C por pelo menos 3 meses, uma vez reconstituída. 60 . Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37-58, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é estável a cerca de 5 ± 3 °C por pelo menos 6 meses, uma vez reconstituída. 61. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37-58, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é estável a cerca de 5 ± 3 °C por pelo menos 12 meses, uma vez reconstituída 62 . Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37-58, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é estável a cerca de 2 5 ±
10. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, caracterizada por compreender adicionalmente:
(i) N-(5-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 148/169
11/12
11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que a N-(5-(6cloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2fluoro-6-metilbenzamida está presente em uma concentração de cerca de 0,1 mg/ml a cerca de 4,0 mg/ml.
12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizada pelo fato de que a N(5-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2il)-2-fluoro-6-metilbenzamida está presente em uma concentração menor que cerca de 1,8 mg/ml.
13. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10-12, caracterizada pelo fato de que a N-(5-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6-metilbenzamida está presente em uma concentração de cerca de 1,6 mg/ml.
14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que a N-(5-(6cloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2fluoro-6-metilbenzamida está presente em uma concentração de cerca de 0,1 % a cerca de 1 % (p/p).
15. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que a N-(5-(6cloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2fluoro-6-metilbenzamida está presente em uma concentração de cerca de 0,1 % a cerca de 0,3 %.
Petição 870190071055, de 25/07/2019, pág. 149/169
12/12 farmacêutica reivindicações conforme definido em qualquer uma das
BR112019015340-3A 2017-01-26 2018-01-26 Composições de inibidor de canais de crac BR112019015340A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762451020P 2017-01-26 2017-01-26
US62/451,020 2017-01-26
PCT/US2018/015555 WO2018140796A1 (en) 2017-01-26 2018-01-26 Crac channel inhibitor compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BR112019015340A2 true BR112019015340A2 (pt) 2020-03-10

Family

ID=62978813

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112019015340-3A BR112019015340A2 (pt) 2017-01-26 2018-01-26 Composições de inibidor de canais de crac

Country Status (10)

Country Link
US (2) US20200253966A1 (pt)
EP (1) EP3573610A4 (pt)
JP (2) JP2020506179A (pt)
KR (1) KR20190112050A (pt)
CN (1) CN110475550B (pt)
AU (2) AU2018211966B2 (pt)
BR (1) BR112019015340A2 (pt)
CA (1) CA3051420A1 (pt)
MX (1) MX2019008875A (pt)
WO (1) WO2018140796A1 (pt)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10703722B2 (en) * 2010-04-27 2020-07-07 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
BR112017018413B1 (pt) 2015-02-27 2023-05-02 CalciMedica, Inc Uso de inibidores intracelulares de sinalização de cálcio no tratamento de pancreatite, composições e compostos relacionados
WO2017027400A1 (en) 2015-08-07 2017-02-16 Calcimedica, Inc. Use of crac channel inhibitors for the treatment of stroke and traumatic brain injury
JP2022508468A (ja) 2018-09-14 2022-01-19 ルヒゼン ファーマスティカルズ アクツィエンゲゼルシャフト Ｃｒａｃ阻害剤およびコルチコステロイドを含む組成物ならびにそれらの使用方法
JP7481435B2 (ja) * 2019-09-25 2024-05-10 シーセン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド Ｃｒａｃ阻害剤としての２ｈ－ベンゾピラン誘導体
EP4181921A1 (en) 2020-07-15 2023-05-24 Third Harmonic Bio, Inc. Crystalline forms of a selective c-kit kinase inhibitor
JP2023550560A (ja) * 2020-11-13 2023-12-01 カルシメディカ，インク． Ｃｒａｃチャネル阻害剤の合成の改善
US11744823B2 (en) 2020-11-19 2023-09-05 Third Harmonic Bio, Inc. Pharmaceutical compositions of a selective c-kit kinase inhibitor and methods for making and using same
US20220175740A1 (en) * 2020-11-19 2022-06-09 Novartis Ag Pharmaceutical compositions of a selective c-kit kinase inhibitor and methods for making and using same

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8557861B2 (en) * 2004-09-28 2013-10-15 Mast Therapeutics, Inc. Low oil emulsion compositions for delivering taxoids and other insoluble drugs
KR20080080119A (ko) * 2005-11-15 2008-09-02 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 리폭시게나제 억제제의 조성물
HUE032426T2 (en) * 2009-05-27 2017-09-28 Alkermes Pharma Ireland Ltd Inhibition of flake aggregation in nanoparticulate meloxicam formulations
ES2591004T3 (es) * 2010-04-27 2016-11-24 Calcimedica, Inc. Compuestos moduladores del calcio intracelular
BR112017018413B1 (pt) * 2015-02-27 2023-05-02 CalciMedica, Inc Uso de inibidores intracelulares de sinalização de cálcio no tratamento de pancreatite, composições e compostos relacionados

Also Published As

Publication number Publication date
CA3051420A1 (en) 2018-08-02
JP2020506179A (ja) 2020-02-27
JP2023029934A (ja) 2023-03-07
MX2019008875A (es) 2019-10-24
AU2018211966A1 (en) 2019-08-15
CN110475550B (zh) 2023-10-31
US20200253966A1 (en) 2020-08-13
WO2018140796A1 (en) 2018-08-02
US20240058332A1 (en) 2024-02-22
CN110475550A (zh) 2019-11-19
EP3573610A1 (en) 2019-12-04
KR20190112050A (ko) 2019-10-02
AU2018211966B2 (en) 2024-03-07
EP3573610A4 (en) 2021-01-13
AU2024201080A1 (en) 2024-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BR112019015340A2 (pt) Composições de inibidor de canais de crac
DE60309433T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzungen für proteasehemmer für hepatitis-c-virus
US11744800B2 (en) Methods of use of emulsion formulations of an NK-1 receptor antagonist
AU2010282483B2 (en) Intravenous formulations of neurokinin-1 antagonists
BRPI0618661A2 (pt) composições de inibidores de lipoxigenase
MX2011000795A (es) Nanoemulsion estable inyectable de docetaxel de aceite en agua.
PT2600838E (pt) Forma de dosagem farmacêutica compreendendo 6&#39;-fluoro-(nmetil- ou n,n-dimetil-)-4-fenil-4&#39;,9&#39;-di-hidro-3&#39;hespiro[ ciclo-hexano-1,1&#39;-pirano[3,4,b]indol]-4-amina
KR20180118136A (ko) Nk-1 수용체 길항제를 포함하는 에멀젼
KR20220131947A (ko) 치료 화합물, 제제 및 이의 용도
Gautschi et al. Amorphous drug dispersions with mono-and diacyl lecithin: on molecular categorization of their feasibility and UV dissolution imaging
Verma et al. Self-microemulsifying drug delivery system: A vital approach for bioavailability enhancement
BR112013007469B1 (pt) Composições farmacêuticas antidiabéticas sólidas, seu uso e método de preparação, método para preparar um produto de granulação e composição precursora farmacêutica
BR112020010519A2 (pt) formulação farmacêutica de oxima de 3¿lfa-etinil-3¿eta-hidroxiandrostan-17-ona
JP5116306B2 (ja) タキソイドの経口投与用半固体製剤
US20230310465A1 (en) Nano lipid carrier system for improving permeation of active ingredients
JP2010502703A (ja) 置換アミドの経口投与のための液体及び半固体の医薬製剤
EP2588081A1 (en) Oral formulation of kinase inhibitors
JPWO2016039422A1 (ja) 点眼用懸濁製剤
Renugopal et al. An Emerging Trend in Solid Self Micro Emulsifying Drug Delivery System
JP2009513560A (ja) アゼチジン誘導体を含有する半固体系
Bannigan Solid and solution properties of the antimicrobial agent clofazimine
EA046628B1 (ru) Терапевтические соединения, их составы и применения
GR1009542B (el) Καψουλα μαλακης γελης που περιλαμβανει εναν εκλεκτικο ρυθμιστη οιστρογονικων υποδοχεων

Legal Events

Date Code Title Description
B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]
B06W Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette]