BR112013007469B1 - Composições farmacêuticas antidiabéticas sólidas, seu uso e método de preparação, método para preparar um produto de granulação e composição precursora farmacêutica - Google Patents

Composições farmacêuticas antidiabéticas sólidas, seu uso e método de preparação, método para preparar um produto de granulação e composição precursora farmacêutica Download PDF

Info

Publication number
BR112013007469B1
BR112013007469B1 BR112013007469-8A BR112013007469A BR112013007469B1 BR 112013007469 B1 BR112013007469 B1 BR 112013007469B1 BR 112013007469 A BR112013007469 A BR 112013007469A BR 112013007469 B1 BR112013007469 B1 BR 112013007469B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
compound
composition
salt
formula
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
BR112013007469-8A
Other languages
English (en)
Other versions
BR112013007469A2 (pt
Inventor
Kathleen M. Lee
Linda Higgins
Dennis Lanfear
Original Assignee
Intekrin Therapeutics, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Intekrin Therapeutics, Inc. filed Critical Intekrin Therapeutics, Inc.
Publication of BR112013007469A2 publication Critical patent/BR112013007469A2/pt
Publication of BR112013007469B1 publication Critical patent/BR112013007469B1/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

composições farmacêuticas antidiabéticas sólidas, seu uso e método de preparação, método para preparar um produto de granulação e composição precursora farmacêutica a presente invenção refere-se a composições em forma sólida compreendendo um modulador seletivo de ppar-gama adequado para administração oral para tratar indivíduos que têm condições mediadas por ppar-gama. a invenção oferece ainda métodos de produção das composições, e métodos de tratamento de uma condição mediada por ppar - gama.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS ANTIDIABÉTICAS SÓLIDAS, SEU USO E MÉTODO DE PREPARAÇÃO, MÉTODO PARA PREPARAR UM PRODUTO DE GRANULAÇÃO E COMPOSIÇÃO PRECURSORA FARMACÊUTICA.
1. Campo da Invenção [001] A presente invenção refere-se de um modo geral a composições farmacêuticas sólidas de um modulador seletivo do receptor γ ativado pelo proliferador de peroxissoma (PPARy); a métodos para preparar essas composições, e a métodos de uso dos mesmos para o tratamento de várias doenças e distúrbios.
2. Antecedentes da Invenção [002] O receptor γ ativado pelo proliferador de peroxissoma (PPARy') é um membro da superfamília de receptores nucleares de fatores de transcrição ativados por ligandos e já foi mostrado que é expresso principalmente de maneira específica para tecido adiposo. Sua expressão é induzida prematuramente durante o curso de diferenciação de várias linhagens celulares pré-adipócitos. Pesquisas adicionais demonstraram agora que o PPARγ desempenha um papel essencial na cascata de sinalização adipogênica. O PPARγ também regula o gene ob/leptina que está envolvido na regulação da homeostase energética e da diferenciação de adipócitos, que já foi mostrado ser uma etapa crítica a ser atacada para tratar distúrbios tais como obesidade, diabetes e dislipidemia.
[003] Tendo em vista a importância clínica do PPARγ, compostos que modulam a função do PPARγ podem ser usados para o desenvolvimento de novos agentes terapêuticos. Moduladores potentes do PPARγ já foram descritos, por exemplo, na Publicação de Patente Internacional N° WO 01/00579, e nas Patentes US Nos 6.200.995 B1, 6.583.157 B2, 6.653.332 B2, e 7.041.691 B1. Um desses promissores
Petição 870190025648, de 18/03/2019, pág. 5/70
2/56 modulares, identificados neste relatório como composto 101 (ou composto de fórmula (I)), encontra-se em desenvolvimento clínico para tratamento terapêutico de diabetes tipo 2. Uma composição farmacêutica ou forma de dosagem adequada para essa molécula é essencial para uso da mesma na prevenção ou no tratamento da doença. Composições farmacêuticas que melhoram a estabilidade, aumentam a biodisponibilidade e aumentam a facilidade de administração seriam particularmente úteis. Formas de dosagem capazes de facilitar a administração de terapias combinadas também são desejáveis.
[004] A base livre e certos sais farmaceuticamente aceitáveis do composto 101 estão descrito na Publicação de Patente Internacional N° WO01/00579, e nas Patentes US Nos 6.583.157 B2 e 7.041.691 B1. A Patente US N° 7.223.761 B2 divulga que o sal de ácido benzenossulfônico (besilato) do composto 101, e polimorfos do mesmo, apresenta estabilidade e propriedades higroscópica superiores quando comparado a outros sais do composto 101. Apesar da estabilidade e propriedades higroscópica superiores do sal de besilato do composto 101, o sal de besilato é parcamente solúvel em solventes aquosos e na maioria dos solventes orgânicos, o que limita bastante sua concentração eficaz em uma preparação farmacêutica e pode levar à disponibilidade reduzida quando da administração.
[005] O Pedido de Patente US Provisório N° 61/102.658 divulga preparações farmacêuticas orais compreendendo formulações líquidas (à base de óleo) do sal de besilato do composto 101 em uma cápsula. Apesar da solubilidade e biodisponibilidade desejáveis observadas para o sal de besilato do composto 101 na formulação à base de óleo, as cápsulas apresentam tendência ao vazamento ou precipitação de seu conteúdo com o tempo. O vazamento do conteúdo das cápsulas com o tempo pode resultar em perda do princípio ativo na cápsula, e pode resultar ainda em uma contaminação do conteúdo da cápsula. A preci
Petição 870190025648, de 18/03/2019, pág. 6/70
3/56 pitação do conteúdo das cápsulas com o tempo pode resultar em perda da biodisponibilidade.
[006] Faz-se, portanto necessária uma composição farmacêutica de besilato e outros sais e formas polimórficas desta classe de moduladores de PPARy que apresente biodisponibilidade e vida de prateleira adequadas, e que não seja susceptível ao vazamento de líquido das cápsulas com o tempo. Estas e outras necessidades ainda não atendidas são tratadas por esta invenção.
3. Sumário da Invenção [007] Modalidade (1). Em uma primeira modalidade, a presente invenção oferece uma composição farmacêutica antidiabética, em forma sólida, adequada para administração oral a um indivíduo, incluindo, porém sem limitação, um indivíduo humano, que compreende um composto de fórmula (I):
Cl
Figure BR112013007469B1_D0001
Figure BR112013007469B1_D0002
(I) ou um sal do mesmo, em que a composição farmacêutica sólida, depois de ser administrada ao indivíduo, é capaz de proporcionar uma AUC 0 >/ (a área sob a curva de um gráfico da concentração plasmática da droga contra o tempo) para o composto (I) de pelo menos, ou cerca de, 150 - 5000 ng*hr/mL. O composto de fórmula (I) também é alternativamente chamado de composto 101.
[008] Em um outro aspecto da Modalidade (1), a composição farmacêutica sólida, depois de ser administrada a um indivíduo, é capaz de proporcionar um Tmax para o composto de menos de cerca de
Petição 870190025648, de 18/03/2019, pág. 7/70
4/56
5,0 horas.
[009] Em um outro aspecto da Modalidade (1), a composição farmacêutica sólida, depois de ser administrada a um indivíduo, é capaz de proporcionar um Tmax para o composto de fórmula (I) de menos de cerca de 4,0 horas.
[0010] Em um outro aspecto da Modalidade (1), o composto de fórmula (I) está presente como um sal do mesmo selecionado do grupo que consiste em sal de benzenossulfonato, sal de cloridrato, sal de bromidrato, e sal de p-toluenossulfonato.
[0011] Em um outro aspecto da Modalidade (1), o composto de fórmula (I) está presente como o sal de benzenossulfonato (alternativamente denominado sal de besilato), e a composição farmacêutica sólida, depois de ser administrada a um indivíduo, é capaz de proporcionar ao indivíduo uma AUC 0 >/ para o composto (I) de pelo menos, ou cerca de, 150 - 5000 ng*hr/mL e um Tmax para o composto de fórmula (I) de menos de cerca de 4,0 horas.
[0012] Em um outro aspecto da Modalidade (1), a composição farmacêutica sólida em qualquer dos aspectos precedentes compreende pelo menos um composto antidiabético adicional além do composto de fórmula (I).
[0013] Em um outro aspecto da Modalidade (1), a composição farmacêutica sólida em qualquer dos aspectos precedentes está na forma de um pó ou comprimido, incluindo um pó encapsulado.
[0014] Em um outro aspecto da Modalidade (1), a composição farmacêutica sólida em qualquer dos aspectos precedentes é apresentada como uma forma de dosagem unitária.
[0015] Em um outro aspecto da Modalidade (1), a composição farmacêutica sólida em qualquer dos aspectos precedentes é preparada por um processo que compreende as etapas de: (a) micronizar o composto de fórmula (I); e (b) efetuar uma granulação por via úmida do composto micronizado. Um ou mais excipientes farmaceuticamente
Petição 870190025648, de 18/03/2019, pág. 8/70
5/56 aceitáveis (ou combinações dos mesmos) podem ser incluídos como material intragranular, i.e., incluídos antes da realização da granulação por via úmida; e/ou tais excipientes podem ser adicionados como material extragranular ao produto da granulação por via úmida, isto é, adicionados depois de o produto da granulação por via úmida ter secado. [0016] Modalidade (2) A presente invenção refere-se ainda a uma composição farmacêutica antidiabética, em forma sólida, adequada para administração oral a um indivíduo, incluindo, porém sem limitação, um indivíduo humano, compreendendo um composto de fórmula (I):
Figure BR112013007469B1_D0003
(I) ou um sal do mesmo, em que o tamanho de partícula médio do composto de fórmula (I) é inferior a 150 mícrons.
[0017] Em um outro aspecto da Modalidade (2), o tamanho de partícula médio é inferior a 100 mícrons.
[0018] Em um outro aspecto da Modalidade (2), o tamanho de partícula médio é inferior a 50 mícrons.
[0019] Em um outro aspecto preferido da Modalidade (2), o composto de fórmula (I) é apresentado na forma micronizada, e o tamanho de partícula médio do composto é menor ou igual a 20 mícrons.
[0020] Em um aspecto particularmente preferido da Modalidade (2), o tamanho de partícula médio varia de cerca de 1 a 10 mícrons.
[0021] Em um outro aspecto da Modalidade (2), o composto de fórmula (I) está presente como um sal do mesmo selecionado do grupo que consiste em sal de benzenossulfonato, sal de cloridrato, sal de bromidrato, e sal de p-toluenossulfonato.
Petição 870190025648, de 18/03/2019, pág. 9/70
6/56 [0022] Em um outro aspecto da Modalidade (2), o composto de fórmula (I) está presente como o sal de benzenossulfonato (alternativamente denominado sal de besilato).
[0023] Em um outro aspecto da Modalidade (2), o composto de fórmula (I) é apresentado como o sal de benzenossulfonato e está presente na composição farmacêutica em uma quantidade de cerca de 0,1 a 10,0 mg.
[0024] Em um outro aspecto da Modalidade (2), a composição farmacêutica sólida compreende um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0025] Em um outro aspecto da Modalidade (2), a composição farmacêutica sólida compreende um ou mais excipientes selecionados do grupo que consiste em cargas, diluentes, superdesintegrantes, aglutinantes, deslizantes, lubrificantes, e combinações dos mesmos.
[0026] Em um outro aspecto da Modalidade (2), a composição farmacêutica sólida compreende um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis selecionados do grupo que consiste em lactose mono-hidratada, celulose microcristalina, crospovidona, povidona, dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio, e combinações dos mesmos.
[0027] Em um outro aspecto da Modalidade (2), a composição farmacêutica sólida é apresentada como uma forma de dosagem unitária, que mediante administração oral a um indivíduo humano proporciona ao indivíduo uma AUC 0 >/ para o composto (I) de pelo menos, ou cerca de, 150 - 5000 ng*hr/mL, e um Tmax para o composto que é menor ou igual a 4,0 horas.
[0028] Em um outro aspecto da Modalidade (2), a composição está na forma de um pó solto, um comprimido, um comprimido oval revestido, ou pó encapsulado, e compreende:
(1) o composto de fórmula (I) apresentado como o sal de besilato do mesmo e constituindo cerca de 0,6 a 7,0 por cento da com
Petição 870190025648, de 18/03/2019, pág. 10/70
7/56 posição;
(2) lactose mono-hidratada constituindo cerca de 25% a cerca de 35% da composição;
(3) crospovidona constituindo cerca de 4% a cerca de 5% da composição;
(4) celulose microcristalina constituindo cerca de 50% a cerca de 60% da composição;
(5) povidona constituindo cerca de 1% a cerca de 3% da composição;
(6) opcionalmente, dióxido de silício coloidal constituindo até cerca de 0,7% da composição; e (7) estearato de magnésio constituindo cerca de 0,25% a cerca de 1,5% da composição.
em que todas as percentagens são percentagens em peso. [0029] Em um outro aspecto da Modalidade (2), a composição farmacêutica sólida tem uma taxa de dissolução tal que pelo menos 75% do composto de fórmula (I) são dissolvidos dentro de 45 minutos, com base no teste de dissolução realizado usando-se o aparelho USP Tipo 2 (pá) em um meio aquoso contendo 0,5% de SDS a um pH de 1,5 (com HCl), a uma velocidade de misturação de 50 rpm (900 mL a 37°C).
[0030] Em um aspecto particularmente preferido da Modalidade (2), a composição farmacêutica sólida de acordo com qualquer um dos aspectos anteriores desta modalidade é preparada por um processo que compreende as etapas de (a) micronizar o composto de fórmula (I); e (b) efetuar uma granulação por via úmida do composto de fórmula (I) em combinação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Foi surpreendente o fato de que a granulação por via úmida, de preferência em conjunto com o uso do princípio ativo micronizado moído até atingir um tamanho médio menor que 150 mícrons, e mais preferivelmente um tamanho de 1 a cerca de 10 mícrons, é capaz de proporcionar uma com
Petição 870190025648, de 18/03/2019, pág. 11/70
8/56 posição farmacêutica uniforme e estável que tem excelente dissolução e biodisponibilidade, equiparável a uma cápsula cheia de líquido oleoso, como divulgado no Pedido de Patente US Provisório N° 61/102.658, evitando ao mesmo tempo os problemas de integridade da cápsula frequentemente associados às cápsulas preenchidas com líquido.
[0031] Modalidade (3) Em uma terceira modalidade, a invenção refere-se a um método de produção de uma composição farmacêutica, em forma sólida, compreendendo um composto de fórmula (I):
Figure BR112013007469B1_D0004
(I) ou um sal do mesmo, em que a referida composição farmacêutica sólida é feita por granulação por via úmida.
[0032] Em um outro aspecto da Modalidade (3), o método compreende as etapas de:
(a) peneirar e misturar partículas micronizadas do composto de fórmula (I) com um ou mais excipientes para formar uma mistura em pó;
(b) adicionar uma solução granulante ao material intragranular obtido na etapa (a), e misturar a solução e a mistura em pó para formar grânulos molhados;
(c) secar os grânulos molhados obtidos na etapa (b) para formar grânulos secos;
(d) moer os grânulos secos obtidos na etapa (c);
(e) misturar os grânulos secos moídos obtidos na etapa (d) com material extragranular compreendido de um ou mais excipientes para formar uma mistura constituindo uma formulação de dosagem da composição farmacêutica sólida; e
Petição 870190025648, de 18/03/2019, pág. 12/70
9/56 (f) opcionalmente, comprimir a mistura obtida na etapa (e) em uma forma de dosagem unitária.
[0033] Em um outro aspecto da Modalidade (3), os excipientes são selecionados do grupo que consiste em diluentes, cargas, superdesintegrantes, aglutinantes, deslizantes, lubrificantes, e combinações dos mesmos.
[0034] Em um outro aspecto da Modalidade (3), os excipientes são selecionados do grupo que consiste em celulose microcristalina, lactose mono-hidratada, crospovidona, povidona, dióxido de silício coloidal, e estearato de magnésio; e o processo inclui as etapas (e) e (f).
[0035] Em um aspecto particularmente preferido da Modalidade (3), o método compreende a etapa adicional de (b)(i) adicionar uma solução granulante aos grânulos molhados obtidos na etapa (b) para formar grânulos molhados de composição diferente daqueles obtidos na etapa (b); em que a solução granulante adicionada na etapa (b)(i) tem a mesma composição que a solução granulante adicionada na etapa (b), ou tem uma composição diferente daquela da solução granulante adicionada na etapa (b). Este é um método de granulação preferido já que foi inesperadamente constatado que ele resulta em composições tendo potência mais alta, como será demonstrado nos exemplos.
[0036] Em um outro aspecto da Modalidade (3), empregando-se a etapa (b)(i) do parágrafo precedente, o método desta modalidade é realizado de tal maneira que a solução granulante adicionada na etapa (b) compreende pelo menos cerca de 15% e de preferência pelo menos cerca de 20% p/p de povidona em água para granulação, e a solução granulante adicionada na etapa (b)(i) é água essencialmente livre de povidona, ou água contendo povidona porém em uma quantidade menor que a quantidade daquela fornecida na solução granulante da etapa (b).
[0037] Modalidade (4) Uma quarta modalidade da invenção refe
Petição 870190025648, de 18/03/2019, pág. 13/70
10/56 re-se a uma composição farmacêutica, em forma sólida, adequada para administração em forma de dosagem unitária a um indivíduo, de preferência um ser humano, na forma de pó, comprimido ou encapsulada, compreendendo uma composição farmacêutica preparada por qualquer uma das técnicas de granulação por via úmida descritas para a Modalidade (3).
[0038] Modalidade (5) Em uma quinta modalidade, a invenção refere-se a um método de preparação de um produto de granulação por via úmida adequado como um precursor para a produção de uma preparação farmacêutica antidiabética em forma sólida, o referido método de granulação por via úmida compreendendo as etapas de:
(a) misturar partículas micronizadas do composto de fórmula (I):
Figure BR112013007469B1_D0005
(I) ou um sal do mesmo, com um ou mais excipientes, para formar um material intragranular;
(b) adicionar uma solução granulante ao material intragranular obtido na etapa (a), e granular a solução e o material intragranular para formar grânulos molhados;
[0039] Em um outro aspecto de qualquer dos métodos da Modalidade (4), ou dos métodos da Modalidade (3), o composto de fórmula (I) é apresentado como o sal de besilato do mesmo, e as partículas micronizadas do composto de fórmula (I) têm um tamanho de partícula médio inferior a cerca de 50 mícrons, e de preferência de cerca de, ou inferior a 20 mícrons.
[0040] Em um outro aspecto de qualquer dos métodos da Modali
Petição 870190025648, de 18/03/2019, pág. 14/70
11/56 dade (5), o método compreende a etapa adicional de (b)(i) adicionar uma solução granulante aos grânulos molhados obtidos na etapa (b) para formar grânulos molhados de composição diferente daqueles obtidos na etapa (b); em que a solução granulante adicionada na etapa (b)(i) tem a mesma composição que a solução granulante adicionada na etapa (b), ou tem uma composição diferente daquela da solução granulante adicionada na etapa (b).
[0041] Em um outro aspecto da Modalidade (5), empregando a etapa (b)(i) do parágrafo precedente, o método desta modalidade é realizado de tal maneira que a solução granulante adicionada na etapa (b) compreende pelo menos cerca de 15% e de preferência pelo menos cerca de 20% p/p de povidona em água para granulação, e a solução granulante adicionada na etapa (b)(i) é água essencialmente livre de povidona, ou água contendo povidona porém em uma quantidade menor que a quantidade daquela fornecida na solução granulante da etapa (b).
[0042] Modalidade (6) Uma sexta modalidade da invenção referese a uma composição precursora farmacêutica obtida da granulação por via úmida efetuada usando-se qualquer um dos aspectos metódicos descritos para a Modalidade (5), em que o precursor é adequado para uso na produção de uma forma de dosagem unitária sólida oral do composto de fórmula (I).
[0043] Em um aspecto particularmente preferido da Modalidade (6), o precursor preparado usando-se a granulação por via úmida compreende:
(a) cerca de 0,5 a cerca de 7,0% do sal de besilato do composto de fórmula (I);
(b) cerca de 25% a 45% de lactose mono-hidratada;
(c) cerca de 25% a 45% de celulose microcristalina;
(d) cerca de 2% a 4% de povidona;
(e) cerca de 15% a cerca de 24% de água;
Petição 870190025648, de 18/03/2019, pág. 15/70
12/56 em que todas as percentagens são percentagens em peso. [0044] Em um outro aspecto da Modalidade (6), a proporção de celulose microcristalina intragranular para lactose mono-hidratada intragranular varia de cerca de 1,8:1 a cerca de 0,67:1, e mais preferivelmente cerca de 1,5:1.
[0045] Em um outro aspecto da Modalidade (6), a água (e) usada para granulação fora removida, resultando em grânulos secos.
[0046] Em cada uma das Modalidades (1), (2), (4) e (6), a composição compreendendo o composto de fórmula (I) pode compreender ainda um composto antidiabético além do composto de fórmula (I). Se um outro composto antidiabético for adicionado ao precursor da modalidade 6 como ativo adicional no componente (a) da mesma, a quantidade de excipientes usados na composição precursora pode ser ajustada de maneira conhecida para acomodar o princípio ativo adicional.
[0047] Em cada uma das Modalidades (1), (2), (4) e (6) da composição, a composição farmacêutica sólida, quando apresentada como um comprimido contendo a 0,5 a 10 mg do composto de fórmula (I), tem uma taxa de dissolução tal que pelo menos 75% do composto de fórmula (I) são dissolvidos dentro de 45 minutes, com base no teste de dissolução realizado usando-se o aparelho USP Tipo 2 (pá), em um meio aquoso (900 mL, 37°C) contendo 0,5% de SDS a pH 1,5 (com HCl), a uma velocidade de misturação de 50 rpm.
[0048] Modalidade (7) Uma sétima modalidade da invenção refere-se a um método de tratamento, prevenção ou melhora de uma condição ou distúrbio mediado por PPARy em um indivíduo, o método compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica sólida descrita nas modalidades precedentes. A condição ou distúrbio mediado por PPARy inclui distúrbios metabólicos ou distúrbios inflamatórios. Distúrbios metabólicos incluem diabetes, obesidade, hipercolesterolemia, hiperlipidemia,
Petição 870190025648, de 18/03/2019, pág. 16/70
13/56 dislipidemia, hipertrigliceridemia, hiperglicemia, resistência à insulina e hiperinsulinemia. Em aspectos preferidos da Modalidade (7), o distúrbio metabólico tratado é diabetes tipo 2; e as condições inflamatórias tratadas são artrite reumatoide e aterosclerose. Os usos de tratamento pretendidos abrangem aplicações humanas assim como aplicações veterinárias.
4. Descrição das Figuras
Figura 1. Dados de dissolução para composições farmacêuticas da presente invenção compreendendo o sal de besilato do composto 101, preparado por micronização e granulação por via úmida.
Figura 2. Comparativa: Dados de dissolução para as formulações de cápsulas de mistura seca e de fundente quente do sal de besilato do composto 101.
Figura 3. Comparativa: Bioavailabilidade (AUC) das formulações de cápsulas de mistura seca e de fundente quente do sal de besilato do composto 101.
Figura 4. Correlação entre biodisponibilidade (AUC) e dissolução das formulações de cápsulas de mistura seca e de fundente quente do sal de besilato do composto 101.
Figura 5. Dados de biodisponibilidade (AUC) para composições farmacêuticas da presente invenção compreendendo o sal de besilato do composto 101, preparado por micronização e granulação por via úmida.
Figura 6. Biodisponibilidade relativa (AUC) e Tmax das formulações A e B do sal de besilato do composto 101.
Figura 7. Processo de produção exemplificativo para um comprimido do sal de besilato do composto 101.
(Observe que os dados de biodisponibilidade apresentados nas figuras 3-6 foram obtidos em macacos)
Petição 870190025648, de 18/03/2019, pág. 17/70
14/56
5. Descrição Detalhada
5.1 Definições [0049] O termo composição conforme usado neste relatório destina-se a abranger um produto compreendendo os componentes especificados (e nas quantidades especificadas, quando indicadas), assim como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, da combinação dos componentes especificados nas quantidades especificadas. Por farmaceuticamente aceitável entende-se que o diluente, excipiente ou carreador deve ser compatível com os outros componentes da formulação e não prejudicial ao receptor do mesmo.
[0050] As formas neutras dos compostos podem ser regeneradas colocando-se o sal em contato com uma base ou ácido e isolando-se o composto parental de maneira convencional a forma parental do composto difere das várias formas de sal em certas propriedades físicas, tais como solubilidade em solventes polares, mas fora isso os sais são equivalentes à forma parental do composto para os fins da presente invenção.
[0051] O termo formas sólidas e termos correlatos usados neste relatório, a menos que de outra forma especificado, refere-se a formas cristalinas e formas amorfas compreendendo o composto 101 e suas várias formas de sal.
[0052] Os termos micronizado, micronizar ou micronização significam o processo de reduzir o diâmetro médio das partículas de um material sólido.
[0053] O termo granulação por via úmida refere-se ao produto do processo de granulação por via úmida, que envolve tipicamente as seguintes etapas sucessivas: (i) misturar um princípio ativo com pelo menos um excipiente, aglutinante ou diluente para formar uma mistura em pó; (ii) adicionar uma solução granulante que pode conter um ou mais excipientes em um solvente para obter, por misturação à alta velocidade, uma granulação por via úmida; (iii) secar, moer e/ou misturar
Petição 870190025648, de 18/03/2019, pág. 18/70
15/56 a granulação por via úmida com quantidades adicionais de pelo menos um excipiente para obter uma mistura; e (iv) opcionalmente comprimir a granulação ou mistura seca obtida na etapa (iii) em uma forma de dosagem unitária, por exemplo, um comprimido. Os excipientes adicionados depois da granulação por via úmida podem ter a mesma qualidade/grau ou qualidade/grau diferente daquela dos mesmos excipientes usados antes ou durante o processo de granulação por via úmida. De preferência, um lubrificante é adicionado à mistura a granel antes da compressão. Vide, por exemplo, Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th ed., Williams & Wilkins, Baltimore MD (1995), págs. 194-204; cujo conteúdo está aqui incorporado em sua integridade a título de referência.
[0054] O termo cristalino e termos correlatos usados neste relatório, quando usados para descrever uma substância, componente ou produto, significam que a substância, componente ou produto é cristalino segundo determinado por difração de raios X. Vide, por exemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA, pág. 173 (1990); The United States Pharmacopeia, 23rd ed., págs. 1843-1844 (1995); cujos conteúdos encontram-se aqui incorporados em sua integridade a título de referência.
[0055] O termo formas cristalinas e termos correlatos neste relatório referem-se às várias modificações cristalinas de uma dada substância, incluindo, porém sem limitação, polimorfos, solvatos, hidratos, cocristais e outros complexos moleculares, assim como sais, solvatos de sais, hidratos de sais, complexos moleculares de sais, e polimorfos dos mesmos.
[0056] O termo sais farmaceuticamente aceitáveis inclui sais de compostos ativos que são preparados com ácidos relativamente atóxicos. Sais de adição de ácido podem ser obtidos por contato da forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente do ácido desejado, seja puro ou em um solvente inerte adequado. Exemplos de sais de adição de
Petição 870190025648, de 18/03/2019, pág. 19/70
16/56 ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido carbônico, ácido mono-hidrogenocarbônico, ácido fosfórico, ácido monohidrogenofosfórico, ácido di-hidrogenofosfórico, ácido sulfúrico, ácido mono-hidrogenossulfúrico, ácido iodídrico, ou ácido fosforoso e similares, assim como os sais derivados de ácidos orgânicos relativamente atóxicos como ácido acético, ácido propiônico, ácido isobutírico, ácido maleico, ácido malônico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido ftálico, ácido benzenossulfônico; ácido toluenossulfônico, incluindo ácido p-toluenossulfônico, ácido mtoluenossulfônico, e ácido o-toluenossulfônico; ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, e similares. Também estão incluídos sais de aminoácidos tais como arginato e similares, e sais de ácidos orgânicos como ácido glucurônico ou galactunórico e similares (vide, por exemplo, Berge et al. J. Pharm. Sci. 66:1-19 (1977)).
[0057] Conforme usado neste relatório, um sal ou polimorfo que é puro, isto é, substancialmente livre de outros polimorfos, contém menos de cerca de 10% de um ou mais outros polimorfos, de preferência menos de cerca de 5% de um ou mais outros polimorfos, mais preferivelmente menos de cerca de 3% de um ou mais outros polimorfos, mais preferivelmente menos de cerca de 1% de um ou mais outros polimorfos.
[0058] O termo forma amorfa, conforme usado neste relatório, refere-se a uma forma não cristalina de uma substância.
[0059] Os termos polimorfos e formas polimórficas e termos correlatos neste relatório referem-se às formas cristalinas de uma molécula. Polimorfos diferentes podem ter propriedades físicas diferentes tais como, por exemplo, temperaturas de fusão, calor de fusão, solubilidades, taxas de dissolução e/ou espectros vibracionais como resultado do rearranjo ou conformação das moléculas na treliça de cristal. As diferenças nas propriedades físicas exibidas pelos polimorfos afetam
Petição 870190025648, de 18/03/2019, pág. 20/70
17/56 parâmetros farmacêuticos tais como estabilidade ao armazenamento, compressibilidade e densidade (importantes na formulação e na produção de produtos), e taxas de dissolução (um fator importante na biodisponibilidade). Polimorfos de uma molécula podem ser obtidos por inúmeros métodos, conhecidos na literatura. Tais métodos incluem, porém sem limitação, recristalização em fusão, resfriamento em fusão, recristalização em solvente, dessolvatação, evaporação rápida, resfriamento rápido, resfriamento lento, difusão de vapor e sublimação. [0060] Técnicas para caracterizar polimorfos incluem, porém sem limitação, calorimetria de varredura diferencial (DSC), difratometria de raios X por pó (XRPD), difratometria de raios X em um único cristal, espectroscopia vibracional, por exemplo, espectroscopia de IV e de Raman, RMN no estado sólido, microscopia óptica em platina quente, microscopia eletrônica de varredura (SEM), cristalografia eletrônica e análise quantitativa, análise de tamanho de partícula (PSA), análise de área superficial, estudos de solubilidade e estudos de dissolução.
[0061] O termo solvato, conforme usado neste relatório, refere-se a uma forma cristalina de uma substância que contém solvente. O termo hidrato refere-se a um solvato em que o solvente é água.
[0062] O termo solvato dessolvatado, conforme usado neste relatório, refere-se a uma forma cristalina de uma substância que só pode ser feita removendo-se o solvente de um solvato.
[0063] O termo alquila, conforme usado neste relatório, refere-se a grupos hidrocarbila alifática saturada monovalente tendo particularmente até cerca de 11 átomos de carbono, mais particularmente como um alquila inferior, de 1 a 8 átomos de carbono e ainda mais particularmente de 1 a 6 átomos de carbono. A cadeia de hidrocarboneto pode ser reta ou ramificada. Este termo é exemplificado por grupos tais como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, /so-butila, ter-butila, nhexila, n-octila, ter-octila e similares. O termo alquila inferior referese a grupos alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono. O termo alquila
Petição 870190025648, de 18/03/2019, pág. 21/70
18/56 também inclui cicloalquila como definido abaixo.
[0064] O termo heteroalquila, por si só ou em combinação com outro termo, significa, a menos que de outra forma especificado, um radical hidrocarboneto estável de cadeia reta ou ramificada, ou cíclica, ou combinações dos mesmos, consistindo no número mencionado de átomos de carbono e de um a três heteroátomos selecionados do grupo que consiste em O, N, Si e S, e em que os átomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados e o heteroátomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado. Os heteroátomos O, N e S podem ser colocados em qualquer posição interna do grupo heteroalquila. O heteroátomo Si pode ser colocado em qualquer posição do grupo heteroalquila, incluindo a posição na qual o grupo alquila é preso ao restante da molécula. Exemplos incluem -CH2-CH2-O-CH3, -CH2CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2CH=N-OCH3, e -CH=CH-N(CH3)-CH3. Até dois heteroátomos podem ser consecutivos, tais como, por exemplo, -CH2-NH-OCH3 e -CH2-OSi(CH3)3. Também estão incluídos no termo heteroalquila os radicais descritos mais detalhadamente abaixo como heteroalquileno e heterocicloalquila.
[0065] Arila refere-se a um grupo hidrocarboneto aromático monovalente derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um sistema anelar aromático parental. Grupos arila típicos incluem, porém sem limitação, grupos derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno e similares. Particularmente, um grupo arila compreende de 6 a 14 átomos de carbono.
Petição 870190025648, de 18/03/2019, pág. 22/70
19/56 [0066] O termo excipiente refere-se a um componente inativo das composições farmacêuticas da invenção. Ele inclui, porém sem limitação, solventes, agentes umectantes, diluentes, superdesintegrantes, aglutinantes, deslizantes, e lubrificantes.
[0067] Os termos tratar, tratando ou tratamento, conforme usados neste relatório, referem-se à redução ou melhora da evolução, severidade, e/ou duração de um distúrbio, ou à erradicação, redução ou melhora dos sintomas de um distúrbio, ou ao retardamento da recorrência ou manifestação de um distúrbio ou de um ou mais sintomas do mesmo em um indivíduo que resulta da administração de um ou mais compostos.
[0068] O termo quantidade terapeuticamente eficaz refere-se à quantidade do sal ou polimorfo em questão que vai produzir a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou humano que está sendo procurada pelo pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico ou que é suficiente para prevenir o desenvolvimento ou o alívio até certo ponto de um ou mais dos sintomas da doença sendo tratada.
[0069] O termo indivíduo é definido neste relatório de forma a incluir animais tais como mamíferos, incluindo, porém sem limitação, primatas (por exemplo, seres humanos), vacas, ovelhas, cabras, cavalos, cachorros, gatos, coelhos, ratos, camundongos e similares. Em modalidades preferidas, o indivíduo é um ser humano.
[0070] Conforme usado neste relatório, diabetes refere-se a diabetes tipo I (diabetes juvenil), diabetes melito tipo 2 (diabetes melito não dependente de insulina ou T2DM), e pré-diabetes. Pré-diabetes é definido como uma condição na qual um teste de glicose plasmática de jejum e/ou um teste de tolerância à glicose oral fornece leituras que são elevadas, porém não são consideradas diabéticas.
[0071] O termo obesidade conforme usado neste relatório é uma condição na qual há um excesso de gordura no corpo. Em certas modalidades, obesidade é definida baseada no índice de massa corporal
Petição 870190025648, de 18/03/2019, pág. 23/70
20/56 (BMI), que é calculado como o peso corporal por altura em metros quadrados kg/m2. Em algumas modalidades, um indivíduo obeso pode ser um indivíduo outrossim saudável com um índice de massa corporal (BMI) maior ou igual a 30 kg/m2 ou um indivíduo com pelo menos uma comorbidade com um BMI maior ou igual a 27 kg/m2. Em algumas modalidades, um indivíduo com risco de obesidade pode ser um indivíduo outrossim saudável com um BMI de 25 kg/m2 a menos de 30 kg/m2 ou um indivíduo com pelo menos uma comorbidade com um BMI de 25 kg/m2 a menos de 27 kg/m2.
[0072] O termo síndrome metabólica conforme usado neste relatório é definido pelo Adult Treatment Panel III (ATP III; National Institutes of Health: Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III), Executive Summary; Bethesda, Md., National Institutes of Health, National Heart, Lung and Blood Institute, 2001 (NIH pub. No. 01-3670). Em resumo, a síndrome metabólica ocorre quando um indivíduo preenche três ou mais de cinco critérios relacionados com obesidade, hipertrigliceridemia, colesterol HDL baixo, pressão sanguínea alta, e glicose de jejum alta.
[0073] Conforme usado neste relatório, o termo condição ou distúrbio mediado pelo PPARy ou condição ou doença mediada pelo PPARy refere-se a uma condição, distúrbio ou doença na qual a modulação de PPARy resulta na mitigação da condição, distúrbio ou doença subjacente (por exemplo, um modulador de PPARy resulta em uma certa melhora no bem-estar do paciente em pelo menos alguns pacientes). Exemplos de condições e distúrbios mediados pelo PPARy incluem, porém sem limitação, distúrbios metabólicos, por exemplo, diabetes, diabetes tipo 2, obesidade, hiperglicemia, resistência à insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hipertensão, hiperlipopro
Petição 870190025648, de 18/03/2019, pág. 24/70
21/56 teinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia e dislipidemia, e condições inflamatórias, por exemplo, artrite reumatoide e aterosclerose.
[0074] O termo modulador seletivo de PPARy conforme usado neste relatório é definido como qualquer substância natural ou sintética capaz de se ligar a um receptor nuclear de PPARy de tal maneira que a substância ativa a capacidade do receptor de causar um ou mais efeitos biológicos desejados, sem também ativar (ou com ativação substancialmente reduzida) a capacidade do receptor de causar um ou mais efeitos biológicos indesejados. Por exemplo, moduladores seletivos de PPARy adequados para administração a um paciente diabético nas combinações da presente invenção incluem compostos tais como o composto 101 que seja naturalmente (ou por desenho, no caso do composto 101) são capazes de interagir com a bolsa de ligação do PPARy de tal maneira que resulta nos mesmos ou substancialmente os mesmos efeitos sintetizadores de insulina que são atingidos com os chamados agonistas totais de PPARy como a rosiglitazona (Avandia®) e a pioglitazona (Actos®), porém sem os efeitos colaterais prejudiciais conhecidos associados a esses agonistas totais, ou com substancial mitigação dos mesmos, incluindo, por exemplo, sua tendência a promover ganho de peso, retenção de líquidos, e fratura óssea. O termo modulador seletivo de PPARy deve portanto ser compreendido como excludente de substâncias tais como os agonistas totais de PPAR que geralmente são considerados pelos especialistas na técnica como sendo capazes de ativar substancialmente o espectro completo dos efeitos do PPARy, embora com pouca se alguma capacidade de ativar diferencialmente somente os efeitos benéficos do receptor e não seus efeitos nocivos. Um exemplo específico de uma classe de agonistas totais de PPARy excluídos da presente definição de modulador seletivo de PPAR é a classe da tiazolidinadiona (TZD) de agonistas totais de PPARy. Um dos principais benefícios de um modulador seleti
Petição 870190025648, de 18/03/2019, pág. 25/70
22/56 vo de PPARy é que, ao contrário de agonistas totais ou não seletivos de PPARy, a administração de dosagens crescentes de um modulador seletivo de PPARy a um paciente com diabetes pode resultar em um aumento nos benefícios terapêuticos sobre a faixa de dose selecionada, com pouco se algum aumento concomitante nos efeitos colaterais nocivos. Esta separação nas curvas de dose resposta para efeitos benéficos versus efeitos nocivos permite uma ampla janela terapêutica para administração de um modulador seletivo de PPARy a um paciente diabético. Moduladores seletivos de PPARy (também denominados SPPARMs) estão discutidos em Higgins LS, Montzoros CS, The development of INT131 as a Selective PPARy Modulator: Approach to a Safer Insulin Sensitizer, PPAR Research Volume 2008; Article ID 936906; e Zhang F, Lavan BE, Gregoire FM. Selective Modulators of PPARy Activity: Molecular Aspects Related to Obesity and SideEffects, PPAR Research Volume 2007 Article ID 32696; e Fujimora T, Kimura C, Oe T, Takata Y, Sakuma H, Aramori, I Mutoh S. A Selective Peroxisome Proliferator-Activated Receptor γ Modulator with Distinct Fat Cell Regulation Properties, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2006 Vol. 318, N°. 2 páginas 863-871. Estas publicações estão aqui incorporadas em sua integridade a título de referência. Na medida em que as referências citadas nessas publicações divulgam moduladores seletivos de PPARγ, segundo definição dada neste relatório, tais referências citadas são ainda consideradas como estando aqui incorporadas em sua integridade a título de referência. [0075] Conforme usado neste relatório, o termo cerca de ou aproximadamente significa um erro aceitável para um valor particular determinado por um versado na técnica, que depende em parte de como o valor é medido ou determinado. Em certas modalidades, o termo cerca de ou aproximadamente significa dentro de 1, 2, 3, ou 4 desvios padrão. Em certas modalidades, o termo cerca de ou apro
Petição 870190025648, de 18/03/2019, pág. 26/70
23/56 ximadamente significa dentro de 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, ou 0,05% de um dado valor ou faixa. [0076] O termo AUC, conforme usado neste relatório, refere-se à área sob a curva de um gráfico da concentração plasmática da droga contra o tempo.
[0077] O termo Tmax, conforme usado neste relatório, refere-se ao tempo depois da administração de uma droga em que a concentração plasmática máxima é atingida.
[0078] O termo intragranular destina-se a indicar componentes da composição farmacêutica da presente invenção que são combinados em um processo de granulação por via úmida usando uma solução granulante líquida para produzir grânulos molhados que contêm os componentes granulados.
[0079] O termo extragranular destina-se a indicar componentes da composição farmacêutica da presente invenção que são combinados (por exemplo, misturados a seco) com um produto de granulação por via úmida, depois que este último produto de granulação por via úmida ter sido convertido de grânulos molhados para pó seco.
5.2 Descrição Detalhada das Composições e Métodos [0080] A presente invenção oferece composições farmacêuticas sólidas que são adequadas para distribuição oral de moduladores seletivos de PPARy, em que as composições compreendem um composto de fórmula (I) (doravante também denominado composto 101):
Figure BR112013007469B1_D0006
(I) ou um sal do mesmo, e pelo menos um excipiente farma ceuticamente aceitável, em que a composição, quando administrada
Petição 870190025648, de 18/03/2019, pág. 27/70
24/56 por via oral a um indivíduo, exibe excelente biodisponibilidade proporcionando adequabilidade para uso na preparação de formas de dosagem unitárias para administração oral, em forma sólida, a indivíduos que precisam de tratamento para condições mediadas pelo PPARy. Em seus aspectos metódicos, a invenção oferece ainda métodos para a produção das composições que podem atingir a biodisponibilidade e estabilidade desejadas na forma de dosagem unitária oral da composição farmacêutica compreendendo o composto de fórmula (I).
[0081] Os métodos da invenção abrangem micronização do composto de fórmula (I) até um tamanho de partícula médio inferior a 150 mícrons, e de preferência de cerca de ou inferior a 20 mícrons, seguido por realização de granulação por via úmida do composto micronizado resultante em combinação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Tais excipientes podem (a) ser incluídos como componentes intragranulares antes ou durante a granulação por via úmida, de modo a serem submetidos ao processo de granulação por via úmida; e/ou (b) ser adicionados como excipientes extragranulares (por exemplo, misturados a seco com) uma mistura de granulação por via úmida já preparada e secada.
[0082] Um outro aspecto da invenção é a descoberta de que formulações do composto (I) preparadas por processos de misturagem a seco e fundente quente não resultaram em composições farmacêuticas apresentando combinações comercialmente aceitáveis dos atributos de biodisponibilidade oral, estabilidade ao armazenamento (degradação ou perda de potência em condições de armazenamento aceleradas) e uniformidade do produto, todos esses sendo atingidos com sucesso nas composições, e por meio dos métodos, da presente invenção. Além disso, embora as cápsulas enchidas com líquida geralmente ofereçam atributos equiparáveis de biodisponibilidade e solubilidade, as formulações divulgadas nesta invenção aliviam os problemas associados ao potencial vazamento ou precipitação das cápsulas preenchidas
Petição 870190025648, de 18/03/2019, pág. 28/70
25/56 com líquido à base de óleo ao longo do tempo.
[0083] De acordo com uma prática particularmente preferida da invenção, o composto de fórmula (I), apresentado como o sal de besilato, é micronizado antes da granulação por via úmida para resultar em partículas do composto tendo um tamanho de partícula médio de cerca de 1 a 10 mícrons. O sal de besilato do composto (I) é fornecido em quantidades suficientes para constituir cerca de 0,1 a cerca de 10 mg da composição farmacêutica, e de preferência cerca de 0,5 a 5 mg na forma de um comprimido sólido de dosagem unitária final ou na forma de pó encapsulado. Em um método preferido, a composição é preparada efetuando-se uma granulação por via úmida do sal de besilato micronizado com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluídos como materiais intragranulares. Em uma prática particularmente preferida do processo de granulação por via úmida, foi surpreendentemente constatado é possível atingir uma potência superior (maior que 95%) do composto (I) na composição se a granulação por via úmida for conduzida na forma de multietapas envolvendo uma primeira adição de aglutinante (por exemplo, povidona) e água para granulação a uma concentração maior de aglutinante do que basicamente desejada; seguido por uma etapa de granulação adicional usando apenas água ou água e uma concentração mais baixa de aglutinante. Usando-se os métodos de preparação preferidos da presente invenção, o composto de fórmula (I) exibe uma taxa de dissolução tal que pelo menos 75% do composto são dissolvidos depois de 45 minutos. Subsequente à administração como uma forma de dosagem unitária a um indivíduo precisando de tratamento para uma condição mediada por PPARy, a composição farmacêutica é capaz de proporcionar ao indivíduo uma AUC 0 >/ (a área sob a curva de um gráfico da concentração plasmática da droga contra o tempo) para o composto (I) de pelo menos, ou cerca de, 150 - 5000 ng*hr/mL, e um Tmax menor ou igual
Petição 870190025648, de 18/03/2019, pág. 29/70
26/56 a 4,0 horas.
[0084] A invenção refere-se ainda uma composição precursora feita por granulação por via úmida, que pode ser usada como um material intermediário adequado para fornecer uma mistura conveniente do composto de fórmula (I) com outros componentes medicinais, tais como agentes antidiabéticos adicionais, antes da preparação final de formulação de dosagem unitária contendo a combinação. O precursor pode ser preparado combinando-se o composto de fórmula (I) micronizado com um ou mais agentes terapêuticos adicionais antes de submeter os componentes combinados à granulação por via úmida. Alternativamente, grânulos molhados podem ser inicialmente preparados com o composto (I) micronizado como o único agente terapêutico ativo, depois do que, subsequente à preparação de um material de granulação por via úmida, um ou mais agentes antidiabéticos adicionais podem ser adicionados ao produto de granulação inicial seja antes ou depois de o produto ser secado. A quantidade de excipientes seja na composição precursora, seja na composição farmacêutica sólida final, pode ser ajustada de maneira conhecida para acomodar a presença dos agentes antidiabéticos adicionais.
5.2.1.1 Composto 101 [0085] Um modulador seletivo de PPARy mais adequado para uso nas composições farmacêuticas da presente invenção é o modulador seletivo de PPARy (sal de benzenossulfonato de 2,4-dicloro-M-[3,5dicloro-4-(quinolin-3-iloxi)-fenil]-benzenossulfonamida), ou composto 101 tendo a fórmula geral (I), ou um sal, hidrato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Cl
Cl (I)
Petição 870190025648, de 18/03/2019, pág. 30/70
27/56
101 [0086] O modulador seletivo de PPARy do composto 101 está divulgado, por exemplo, na Publicação de Patente Internacional N° WO 01/00579 (correspondente à Patente US N° 7.041.691), e nas Patentes US N°s US 6.200.995, US 6.583.157, US 6.653.332, cujos conteúdos estão aqui incorporados em sua integridade a título de referência.
5.2.1.2 Sais do composto 101 [0087] As composições farmacêuticas da invenção podem incluir sais farmaceuticamente aceitáveis do composto 101. Estes sais incluem, porém sem limitação, sais de HCl, HBr, tosilato, e besilato do composto 101.
[0088] Em modalidades preferidas, sais de besilato do composto 101 são usados nos métodos e nas composições. Um sal de besilato preferido do composto 101 é fornecido pela fórmula (I):
Cl
Cl (I).
[0089] Cada sal oferecido nesta invenção pode ser feito a partir de uma preparação do composto 101, que pode ser sintetizado ou obtido de acordo com qualquer método evidente para os especialistas na técnica. Em certas modalidades, o composto 101 é preparado de acordo com os métodos descritos nas Patentes US N°s US 6.583.157 B2 e US 7.223.761 B2, cujos conteúdos estão aqui incorporados em sua integridade a título de referência.
5.2.1.3 Polimorfos do composto 101 [0090] Também úteis nas composições e polimorfos são os polimorfos do composto 101. Em certas modalidades, os polimorfos são polimorfos do sal de besilato do composto 101 descrito acima. Em cer
Petição 870190025648, de 18/03/2019, pág. 31/70
28/56 tas modalidades, os polimorfos podem ser polimorfos puros do sal de besilato do composto 101. Por exemplo, um polimorfo pode ser um polimorfo de forma I puro ou um polimorfo de forma II puro do sal de besilato do composto 101.
[0091] Os polimorfos dos sais de HCl, HBr, tosilato, e besilato do composto 101 foram extensamente caracterizados e descritos na Patente US N° 7.223.761 B2.
5.2.1.4 Composições farmacêuticas e precursores [0092] Uma diferença importante entre as composições farmacêuticas sólidas oferecidas e as cápsulas de gelatina dura preenchidas com líquido existentes é que as composições oferecidas estão em uma forma substancialmente sólida. Por conseguinte, elas podem evitar problemas associados a cápsulas preenchidas com líquido, tais como vazamento do conteúdo das cápsulas. As composições oferecidas demonstram estabilidade e/ou potência equiparáveis ou melhoradas em relação às preparações preenchidas com líquido conhecidas.
[0093] Sais e polimorfos preferidos do composto 101 para uso nas composições farmacêuticas são os polimorfos de forma I e de forma II do sal de besilato do composto 101.
[0094] O sal mais preferido do composto 101 é benzenossulfonato, também chamado de besilato.
[0095] As composições farmacêuticas da invenção de preferência compreendem entre cerca de 0,1 mg e cerca de 10,0 mg de sal de benzenossulfonato (besilato) do composto de fórmula (I).
[0096] Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis são selecionados do grupo que consiste em solventes, agentes umectantes, diluentes, cargas, superdesintegrantes, aglutinantes, deslizantes, lubrificantes, e combinações dos mesmos.
[0097] Em modalidades particularmente preferidas, os excipientes farmaceuticamente aceitáveis são selecionados do grupo que consiste
Petição 870190025648, de 18/03/2019, pág. 32/70
29/56 em dodecil sulfato de sódio, lactose mono-hidratada, celulose microcristalina, crospovidona, povidona, dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio, e combinações dos mesmos. Deve ficar entendido que a invenção contempla o uso de outros excipientes que possuem substancialmente as mesmas funções substancialmente da mesma maneira que aquelas descritas acima.
[0098] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende o sal de benzenossulfonato do composto de fórmula (I), povidona, crospovidona intragranular, crospovidona extragranular, celulose microcristalina intragranular, celulose microcristalina extragranular, lactose mono-hidratada, e água para granulação.
[0099] Em uma modalidade particularmente preferida, a composição farmacêutica está na forma de um pó, comprimido, comprimido oval revestido ou cápsula, e compreende:
(1) o composto de fórmula (I) apresentado como o sal de besilato do mesmo e constituindo cerca de 0,6 a 7,0 por cento da composição;
(2) lactose mono-hidratada constituindo cerca de 25% a cerca de 35% da composição;
(3) crospovidona constituindo cerca de 4% a cerca de 5% da composição;
(4) celulose microcristalina constituindo cerca de 50% a cerca de 60% da composição;
(5) povidona constituindo cerca de 1% a cerca de 3% da composição;
(6) opcionalmente, dióxido de silício coloidal constituindo até cerca de 0,7% da composição;
(7) estearato de magnésio constituindo cerca de 0,25% a cerca de 1,5% da composição.
em que todas as percentagens são percentagens em peso. [00100] Na formulação preferida acima a relação em peso de celu
Petição 870190025648, de 18/03/2019, pág. 33/70
30/56 lose microcristalina intragranular para lactose mono-hidratada varia de 1,8:1 a 0,67:1, e é mais preferivelmente 1,5:1.
[00101] De acordo com os métodos da presente invenção, uma composição precursora adequada para uso na produção da composição farmacêutica sólida é preparada por micronização do princípio ativo (de preferência o sal de besilato do composto 101) e realização de granulação por via úmida, em que o composto é combinado com excipientes farmaceuticamente aceitáveis para pré-fazer os grânulos molhados precursores. Uma composição precursora particularmente preferida para granulação por via úmida compreende:
(a) cerca de 0,5 a cerca de 7,0% do sal de besilato do composto de fórmula (I) (b) cerca de 25% a 45% de lactose mono-hidratada (c) cerca de 25% a cerca de 45% de celulose microcristalina;
(d) cerca de 2% a 4% de povidona;
(e) cerca de 15% a cerca de 24 % de água;
[00102] A proporção de componente (c) para componente (b) varia de preferência de cerca de 0,67:1 a 1,8:1, e é mais preferivelmente cerca de 1,5:1.
[00103] A quantidade de água usada para granulação para preparar a composição precursora acima varia mais preferivelmente de 18 a 21%, da composição precursora mencionada acima.
[00104] A invenção refere-se ainda à composição precursora acima, depois que a água fora removida, por exemplo por secagem, para formar uma composição precursora em pó seca. Na formulação acima, o componente (a) pode ser substituído por uma combinação compreendendo o composto de fórmula (I) e um ou mais agentes antidiabéticos. Alternativamente, agentes antidiabéticos adicionais podem ser combinados como materiais extragranulares, com a mistura de granulação seca contendo o composto (I) como o único agente antidiabético.
Petição 870190025648, de 18/03/2019, pág. 34/70
31/56 [00105] A composição farmacêutica sólida final assim como o precursor preparado via granulação por via úmida podem estar inicialmente na forma de um pó seco, antes de processamento adicional. A composição farmacêutica final pode ser então transformada em um comprimido ou apresentada como uma cápsula ou um comprimido oval revestido. O precursor pode ser combinado com um ou mais excipientes extragranulares adicionais para formar a forma de dosagem sólida da composição farmacêutica. Alternativamente, o agente antidiabético adicional pode ser misturado a seco com um pó que constitui a composição farmacêutica sólida seca final contendo o composto 101. Alternativamente o agente antidiabético adicional pode ser adicionada em uma mistura seca como uma camada separada do comprimido formado.
[00106] As composições farmacêuticas oferecidas nesta invenção podem incluir ainda um ou mais aditivos farmaceuticamente aceitáveis tais como um agente suspensor, um agente flavorizante, um agente adoçante, um agente dispersante, um tensoativo, um corante, um solubilizante, um agente umidificante, um plastificante, um estabilizante, um melhorador de penetração, um agente antiespumante, um antioxidante, um preservativo, ou uma mistura dos mesmos.
5.2.1.5 Formas de Dosagem Unitária [00107] Em certas modalidades, as composições farmacêuticas compreendem o composto 101, incluindo as formas de sal e polimorfos do composto 101, em uma forma de dosagem unitária.
[00108] Em uma modalidade, a invenção oferece uma única forma de dosagem unitária adequada para administração oral a um ser humano que compreende um composto de fórmula (I) micronizado:
Cl
Cl,
Petição 870190025648, de 18/03/2019, pág. 35/70
32/56 ou um sal do mesmo, e pelo menos um excipiente, aglutinante ou diluente farmaceuticamente aceitável, em que o referido composto tem um tamanho de partícula médio de 1 a cerca de 10 mícrons, em que a referida forma de dosagem depois de ser administrada a um ser humano proporciona uma AUC 0 >/ para o composto (I) de pelo menos, ou cerca de, 150 - 5000 ng*hr/mL, um Tmax de menos de cerca de 5,0 horas, e em que a referida forma de dosagem é preparado por meio de um processo de granulação por via úmida.
[00109] Em certas modalidades, a forma de dosagem depois de ser administrada a um ser humano proporciona um Tmax (o tempo depois de administração de uma droga em que a concentração plasmática máxima é atingida) de menos de cerca de 4,0 horas.
[00110] As composições farmacêuticas oferecidas nesta invenção podem ser formuladas para administração a um indivíduo via qualquer meio convencional, incluindo, porém sem limitação, as vias de administração oral, parenteral (por exemplo, intravenosa, subcutânea, ou intramuscular), bucal, intranasal, retal ou transdérmica.
[00111] As composições farmacêuticas oferecidas nesta invenção podem estar em uma forma adequada para administração oral, por exemplo, como pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, hóstias, pastilhas, e grânulos dispersíveis. As composições farmacêuticas destinadas ao uso oral podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo que consiste em agentes adoçantes, agentes flavorizantes, agentes corantes, preservativos, aglutinantes, agentes desintegrantes, ou um material encapsulante, a fim de proporcionar preparações farmaceuticamente elegantes e saborosas.
[00112] Em modalidades preferidas, a forma de dosagem unitária é adequada para administração oral a um ser humano como um comprimido proporcionando 0,5 a 5 miligramas do composto 101.
5.2.1.5.1 Cápsulas e Comprimidos
Petição 870190025648, de 18/03/2019, pág. 36/70
33/56 [00113] Em certas modalidades, a forma de dosagem unitária das composições farmacêuticas oferecidas nesta invenção está na forma de uma cápsula preenchida com pó para administração oral.
[00114] A introdução do conteúdo nas cápsulas pode ser feita por qualquer técnica de preenchimento de cápsulas conhecida pelos especialistas na técnica.
[00115] Em certas modalidades, a forma de dosagem unitária das composições farmacêuticas oferecidas nesta invenção está na forma de um comprimido para administração oral.
[00116] Os comprimidos podem conter o princípio ativo sólido em mistura com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável que é adequada para a produção de comprimidos. O excipiente pode ser, por exemplo, um agente desintegrante, tal como um superdesintegrante, um aglutinante; um diluente, um deslizante, um lubrificante, um emulsificante, ou qualquer outro excipiente conhecido pelo versado na técnica.
[00117] Comprimidos preferidos são aqueles que proporcionam boa potência, uniformidade de conteúdo, dureza, friabilidade e dissolução, e que contribuem para a estabilidade química e física das composições farmacêuticas.
[00118] Os comprimidos descritos nesta invenção podem ser dimensionados para conter a quantidade desejada de uma dosagem unitária, tipicamente até cerca de 1 grama da dosagem unitária.
5.2.1.5.2 Revestimento Entérico [00119] As cápsulas, comprimidos ou outras formas de dosagem unitária das composições farmacêuticas oferecidas nesta invenção também podem ser revestidas com um revestimento entérico, isolado ou adicionalmente a um outro revestimento. O revestimento entérico de composições farmacêuticas que contêm drogas é bastante conhecido na literatura de ciências farmacêuticas. Vide, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing, Easton PA
Petição 870190025648, de 18/03/2019, pág. 37/70
34/56 (2000), cujo conteúdo está aqui incorporado em sua integridade a título de referência.
[00120] Os materiais entéricos para uso no revestimento entérico de preferência previnem a liberação da droga revestida com o material entérico no fluido gástrico do estômago e previnem a exposição da droga à atividade do conteúdo gástrico enquanto a composição de droga revestida com o material entérico está no estômago. Depois de passar do estômago para o intestino, o revestimento entérico de preferência se dissolve e libera a droga nos fluidos intestinais.
[00121] Materiais adequados para uso no revestimento entérico incluem hidroxipropila metilcelulose, hidroxietila celulose, hidroxipropila celulose, metilcelulose, etilcelulose, copolímero de ácido acrílico ácido metacrílico, ou uma mistura dos mesmos.
[00122] Materiais adicionais adequados para uso no revestimento entérico incluem ftalatos incluindo ftalato de hidroxipropila metilcelulose, ftalato de hidroxietila celulose, ftalato de hidroxipropila celulose, ftalato de metilcelulose, ftalato de etilcelulose, ftalato de acetato de celulose.
[00123] Em outras modalidades das composições farmacêuticas oferecidas nesta invenção, a cápsula, comprimido ou outra forma de dosagem unitária, pode ser adicionalmente revestida com um revestimento de liberação controlada, que é compatível com os outros componentes do revestimento entérico. O revestimento de liberação controlada pode compreender um material de liberação controlada hidrofóbico selecionado dentre uma alquilcelulose, um polímero acrílico, ou misturas dos mesmos.
5.2.2 Métodos de Produção [00124] Em uma modalidade preferida, as composições farmacêuticas sólidas da invenção são preparadas usando-se um processo de granulação por via úmida.
[00125] Em um aspecto, a invenção refere-se a um método para
Petição 870190025648, de 18/03/2019, pág. 38/70
35/56 fazer uma composição farmacêutica para administração oral compreendendo um composto de fórmula (I) micronizado:
Figure BR112013007469B1_D0007
ou um sal do mesmo, em uma forma de dosagem unitária, em que o referido método compreende as seguintes etapas:
(a) misturar partículas micronizadas do composto de fórmula (I) com um ou mais excipientes para formar um material intragranular;
(b) adicionar uma ou mais soluções granulantes ao material intragranular obtido na etapa (a), e granular a solução e o material intragranular para formar grânulos molhados;
(c) secar os grânulos molhados obtidos na etapa (b) para formar grânulos secos;
(d) moer os grânulos secos obtidos na etapa (c);
(e) misturar os grânulos secos moídos obtidos na etapa (d) com material extragranular compreendido de um ou mais excipientes para formar uma mistura; e (f) opcionalmente, comprimir a mistura obtida na etapa (e) em uma forma de dosagem unitária sólida.
[00126] Em certas modalidades, o tamanho de partícula médio do composto 101 micronizado, ou um sal ou polimorfo do mesmo, é inferior a 20 mícrons.
[00127] Em certas modalidades, o tamanho de partícula médio do composto 101 micronizado, ou um sal ou polimorfo do mesmo, varia de cerca de 1 a cerca de 10 mícrons, de cerca de 1 a cerca de 5 mícrons, ou de cerca de 1 a cerca de 3 mícrons.
[00128] Em certas modalidades, o tamanho de partícula médio do
Petição 870190025648, de 18/03/2019, pág. 39/70
36/56 composto 101 micronizado, ou um sal ou polimorfo do mesmo, varia de cerca de 1 a cerca de 2 mícrons.
[00129] Em alguns aspectos da invenção, os excipientes adequados para os métodos oferecidos são selecionados do grupo que consiste em dodecil sulfato de sódio, lactose mono-hidratada, celulose microcristalina, crospovidona, povidona, dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio, e combinações dos mesmos. (Povidona também é comercialmente conhecida como polipovidona.) [00130] O excipiente pode ser, por exemplo, um agente desintegrante, tal como um superdesintegrante; um diluente; uma carga; um deslizante; um lubrificante; um emulsificante, tal como um tensoativo ou um agente umectante; ou qualquer outro excipiente conhecido pelo versado na técnica.
[00131] Em certas modalidades, o agente desintegrante é um superdesintegrante. Em certas modalidades, o agente desintegrante é uma polivinilpirrolidona reticulada ou uma polivinilpolipirrolidona rotulada. Em certas modalidades, o agente desintegrante é crospovidona. Em certas modalidades, o superdesintegrante é crospovidona.
[00132] Em certas modalidades, o deslizante é uma sílica defumada. Em certas modalidades, o deslizante é dióxido de silício coloidal.
[00133] Em certas modalidades, o lubrificante é estearato de magnésio.
Em certas modalidades, o emulsificante é um agente umectante. Em certas modalidades, o agente umectante é dodecil sulfato de sódio.
[00134] Em certas modalidades, o aglutinante é polivinilpirrolidona (também conhecida como povidona.) [00135] Em uma modalidade preferida, o método compreende a etapa adicional de:
(i) adicionar uma solução granulante aos grânulos molhados obtidos na etapa (b) para formar grânulos molhados de composição
Petição 870190025648, de 18/03/2019, pág. 40/70
37/56 diferente daqueles obtidos na etapa (b); em que a solução granulante adicionada nesta etapa adicional é a mesma solução granulante ou uma solução granulante diferente da solução granulante adicionada na etapa (b). Em uma modalidade particularmente preferida, a solução granulante adicionada na etapa (b) compreende pelo menos cerca de 20% p/p de povidona em água, e a solução granulante adicionada na etapa adicional mencionada acima compreende povidona ou um outro aglutinante, ou pode ser água que é substancialmente livre de povidona, ou água que é substancialmente livre de substâncias que não água (por exemplo, água purificada). [00136] Em uma modalidade preferida, o aglutinante compreende cerca de, ou mais de, 20% p/p de povidona em água. Foi surpreendentemente descoberto que comprimidos produzidos por um processo de granulação por via úmida em que o aglutinante compreende cerca de, ou mais de 20% de povidona p/p em água, têm uma potência de pelo menos cerca de 95,0%, que é mais alta que a potência encontrada nos comprimidos produzidos com quantidades mais baixas de povidona. Sem querermos nos ater a qualquer teoria específica, acreditamos que a obtenção de uma potência mais alta baseia-se na inesperada descoberta desta invenção que uma concentração suficiente alta de aglutinante (por exemplo, povidona) é crítica para molhar suficientemente as partículas do princípio farmacêutico ativo (API) na mistura e, por conseguinte, incorporar as mesmas na granulação. Acreditamos que quando a povidona (ou outro aglutinante) não está presente em uma concentração suficiente alta, as partícula de API são ligadas de forma inadequada na granulação por via úmida e portanto seletivamente perdidas durante o processo de secagem, contribuindo para a perda de potência.
[00137] O processo de granulação por via úmida pode apresentar as seguintes vantagens em relação a outros processos de fazer composições farmacêuticas: aumentar a uniformidade do princípio ativo
Petição 870190025648, de 18/03/2019, pág. 41/70
38/56 sólido nas composições farmacêuticas; produzir grânulos altamente porosos do princípio ativo sólido que podem desintegrar rapidamente em uma solução aquosa, levar à liberação rápida do princípio ativo sólido das composições farmacêuticas. Estas vantagens melhoram a dissolução das composições farmacêuticas, que, segundo se acredita, contribui para biodisponibilidade melhorada.
5.2.3 Métodos de Tratamento [00138] Em ainda um outro aspecto, a invenção oferece métodos de tratamento de condições ou doenças mediadas por PPARy por administração a um indivíduo com tal doença ou condição de uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica sólida compreendendo um sal or polimorfo do composto 101, oferecido nesta invenção. O indivíduo pode ser um animal tal como, por exemplo, um mamífero, incluindo, porém sem limitação, uma primata (por exemplo, um ser humano), uma vaca, uma ovelha, uma cabra, um cavalo, um cachorro, um gato, um coelho, um rato, um camundongo, e similares.
[00139] Dependendo do ambiente biológico (por exemplo, tipo de célula, condição patológica do hospedeiro etc.), essas composições farmacêuticas podem ativar ou bloquear as ações do PPARy. Ativando, i.e., agonizado o receptor PPARy, as composições farmacêuticas terão utilidade como agentes terapêuticos capazes de modular condições mediadas pelo receptor PPARy, por exemplo diabetes tipo 2. Adicionalmente, as composições farmacêuticas podem ser úteis para a prevenção e o tratamento de complicações do diabetes (por exemplo, neuropatia, retinopatia, glomerulosclerose, e distúrbios cardiovasculares), e para prevenção ou o tratamento de hiperlipidemia. Ainda, as composições farmacêuticas podem ser úteis para a modulação de condições inflamatórias que mais recentemente foram constatadas como sendo controladas pelo PPARy. (Vide Ricote et al., 1998, Nature 391:79-82, e Jiang et al., 1998, Nature 391:82-86.) Exemplos de condi
Petição 870190025648, de 18/03/2019, pág. 42/70
39/56 ções inflamatórias incluem artrite reumatoide e aterosclerose. Composições farmacêuticas que agem via antagonismo do PPARy podem ser úteis para tratar obesidade, hipertensão, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia, e distúrbios metabólicos.
[00140] No uso terapêutico para o tratamento de obesidade, diabetes, condições inflamatórias ou outras condições ou distúrbios mediados pelo PPARy, os sais ou polimorfos do composto 101 podem ser administrados como as composições farmacêuticas oferecidas nesta invenção a uma dosagem inicial de cerca de 0,001 mg a cerca de 100 mg ao dia. Uma faixa de dosagem diária de cerca de 0,1 mg a cerca de 10 mg é preferida. Uma faixa de dosagem diária de cerca de 0,5 mg a cerca de 5 mg é particularmente preferida. As dosagens no entanto, podem ser variadas dependendo das necessidades do paciente, da severidade da condição sendo tratada, e do composto sendo empregado. A determinação da dosagem apropriada para uma situação particular é de conhecimento do versado na técnica. Geralmente, o tratamento é iniciado com dosagens menores que são inferiores à dose ótima do composto. Em seguida, a dosagem é aumentada em pequenos incrementos até ser atingido o efeito ótimo nas circunstâncias. A título de conveniência, a dosagem diária total pode ser fracionada e administrada em porções durante o dia, se desejado.
[00141] No tratamento ou na prevenção de condições que requerem a modulação do PPAR receptor γ um nível de dosagem apropriado geralmente será de cerca de 0,001 a 100 mg de sal ou polimorfo do composto 101 por dia que podem ser administrados em uma única dose ou em múltiplas doses da preparação farmacêutica oral fornecida nesta invenção. De preferência, o nível de dosagem vai variar de cerca de 0,01 a cerca de 25 mg por dia; mais preferivelmente de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg por dia; e particularmente de preferência de cerca de 0,5 a cerca de 5,0 mg por dia. Um nível de dosagem adequado pode
Petição 870190025648, de 18/03/2019, pág. 43/70
40/56 ser de cerca de 0,01 a 25 mg por dia, cerca de 0,1 a 10 mg por dia, ou cerca de 0,5 a 5 mg por dia. Dentro desta faixa a dosagem pode variar de 0,005 a 0,05, 0,05 a 0,5, ou 0,5 a 5,0 mg por dia. As composições farmacêuticas oferecidas nesta invenção são de preferência apresentadas na forma de cápsulas ingeríveis contendo 0,1 a 20 miligramas do sal ou polimorfo do composto 101, particularmente 0,1, 0,2, 0,3, 0,4,
0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,2, 1,4, 1,5, 1,6, 1,8, 2,0, 2,2, 2,4, 2,5, 2,6,
2,8, 3,0, 3,2, 3,4, 3,5, 3,6, 3,8, 4,0, 4,2, 4,4, 4,5, 4,6, 4,8, 5,0, 5,5, 6,0,
6,5, 7,0, 7,5, 8,0, 8,5, 9,0, 9,5, 10,0, ou 20,0 mg do sal ou polimorfo do composto 101 para o ajuste sintomático da dosagem ao paciente a ser tratado. As composições farmacêuticas oferecidas nesta invenção podem ser administradas em um regime de 1 a 4 vezes ao dia, de preferência uma ou duas vezes ao dia.
[00142] Ficará entendido, no entanto, que o nível de dose específico e a frequência de dosagem para qualquer paciente particular podem ser variados e vão depender de uma variedade de fatores que incluem, por exemplo, a atividade do polimorfo específico empregado, a estabilidade metabólica e a duração de ação daquele polimorfo, a idade, o peso corporal, o estado geral de saúde, o sexo, a dieta , o modo e o tempo de administração, a taxa de excreção, a combinação medicamentosa, e a severidade da condição do paciente.
[00143] As composições farmacêuticas oferecidas nesta invenção podem ser combinadas com outros compostos tendo utilidades correlatas para tratar ou prevenir distúrbios metabólicos e condições inflamatórias, complicações dos mesmos e patologias associadas aos mesmos (por exemplo, doenças cardiovasculares e hipertensão). Em muitos casos, a administração das composições farmacêuticas em questão em conjunto com esses agentes alternativos potencializa a eficácia desses agentes. Por conseguinte, em alguns casos, as presentes composições farmacêuticas, quando combinadas ou administradas em combinação com, por exemplo, agentes antidiabéticos, podem ser
Petição 870190025648, de 18/03/2019, pág. 44/70
41/56 usadas em dosagens que são inferiores às quantidades esperadas quando usadas isoladas, ou inferiores às quantidades calculadas para terapia combinada.
[00144] Assim sendo, a invenção oferece uma composição farmacêutica para administração oral, em forma sólida, compreendendo: o composto 101 micronizado, ou um sal ou polimorfo do mesmo, em uma forma de dosagem unitária, em que o tamanho de partícula médio do composto 101, ou do sal ou polimorfo do mesmo, é inferior a 20 mícrons; e um agente alternativo.
[00145] Em certas modalidades, as composições farmacêuticas oferecidas nesta invenção podem ser usadas para tratar ou prevenir várias outras indicações. Tais indicações incluem, porém sem limitação, condições metabólicos tais como diabetes (incluindo diabetes tipo I e tipo 2), hipertensão, angina do peito, dislipidemia (incluindo hipertrigliceridemia, hiperlipoproteinemia, e hipercolesterolemia), gota, nefropatia e outras doenças renais secundárias ao diabetes, nefropatia diabética, outras doenças relacionadas com resistência à insulina, síndrome do ovário policístico, resistência à insulina induzida por glicocorticoides, obesidade, distúrbios ósseos, condições específicas da mulher (incluindo sangramento uterino excessivo na mulher climatérica), e acne; distúrbios neurológicos tais como mal de Alzheimer, neuroinflamação, derrame isquêmico, lesão de cabeça fechada, e esclerose múltipla; distúrbios proliferativos tais como aterosclerose, restenose, câncer de cólon, câncer de próstata, câncer de mama, lipossarcoma, cânceres de células epiteliais, câncer uroepitelial, e outros cânceres; e distúrbios inflamatórios ou imunes tais como artrite reumatoide, doença do intestino inflamado, colite, doença de Crohn, degeneração macular, outros distúrbios inflamatórios, e outros distúrbios imunes. Os fundamentos que sugerem a utilidade das composições farmacêuticas oferecidas nesta invenção para o tratamento ou a prevenção de tais indicações
Petição 870190025648, de 18/03/2019, pág. 45/70
42/56 estão discutidos detalhadamente na Patente US N° US 7.223.761.
[00146] Em modalidades particularmente preferidas, as composições farmacêuticas oferecidas nesta invenção são dirigidas ao tratamento ou à prevenção de diabetes tipo 2 usando um sal ou polimorfo do composto 101, seja isolado ou em combinação com um segundo agente terapêutico selecionado dentre agentes antidiabéticos tais como insulina, sulfonilureias (por exemplo, meglinatida, tolbutamida, clorpropamida, aceto-hexamida, tolazamida, gliburida, glipizida, e glimepirida), biguanidas, por exemplo, metformina (Glucophage®), inibidores de α-glucosidase (acarbose), compostos de tiazolidinona, por exemplo, rosiglitazona (Avandia®), troglitazona (Rezulin®), e pioglitazona (Actos®). Quando usado em combinação, o profissional pode administrar uma combinação dos agentes terapêuticos, ou a administração pode ser sequencial.
6. EXEMPLOS [00147] Os reagentes e solventes usados abaixo podem ser obtidos em fontes comerciais tais como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis., EUA). Os espectros de 1H-NMR foram registrados em um espectrômetro de RMN Varian Gemini 400 MHz. Os picos significativos estão classificados na ordem: número de prótons, multiplicidade (s, singleto; d, dubleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto; br s, singleto amplo) e constantes de acoplamento em Hertz (Hz). A análise de espectrometria de massas com ionização por electrospray (ESI) foi conduzida em um espectrômetro de massas com ionização por electrospray Hewlett-Packard 1100 MSD usando HPLC HP 1100 para distribuição das amostras.
[00148] Os resultados da espectrometria de massas estão apresentados como a relação de massa sobre carga. O composto foi dissolvido em metanol a 0,1 mg/mL e 1 microlitro foi instilado com o solvente de distribuição no espectrômetro de massas, que explorou de 100 a 1500
Petição 870190025648, de 18/03/2019, pág. 46/70
43/56 dáltons. O composto pôde ser analisado no modo positivo de ESI, usando 1:1 acetonitrila/água com 1% de ácido acético como o solvente de distribuição. O composto também pôde ser analisado no modo negativo de ESI, usando NH4OAc 2 mM em acetonitrila/água como o solvente de distribuição.
6.1 EXEMPLO 1: FORMULAÇÕES
6.1.1 Formulações de granulação por via úmida [00149] Este exemplo ilustra cinco formulações de comprimido de granulação por via úmida do sal de besilato micronizado do composto 101, que foram feitas e testadas quanto à estabilidade química e física, dissolução, e biodisponibilidade (vide exemplos 2 e 3, abaixo). Estas cinco formulações (F6 - F10) estão apresentadas na Tabela 1.A (ilustrando o precursor de granulação por via úmida da invenção antes da remoção da água) e na Tabela 1.B (ilustrando uma formulação de pó seco/comprimido da invenção).
TABELA 1.A: Formulação de granulação por via úmida do sal de besilato do composto 101 - antes - antes da remoção da água
Componente 1 Função Lote do comprimido (% p/p de granulação por via úmida)
58- 76 115- 133 172- 190 191- 209 229- 247
F6 F7 F8 F9 F10
Besilato de INT1312 Ativo 0,63 6,32 6,32 0,59 5,86
Lactose monohidratada Diluente 44,68 42,72 42,24 41,22 26,81
Celulose microcristalina (Avicel PH101) Diluente e desintegrante 29,93 28,62 28,13 27,49 40,21
Relação de celulose 0,67:1 0,67:1 1,5:1 0,67:1 0,67:1
Petição 870190025648, de 18/03/2019, pág. 47/70
44/56
microcristalina: lactose mono-hidratada 0
Dodecil sulfato de sódio Agente umectante 0 0,96 0 1,79 0
Crospovidona Desintegrante 2,89 1,45 1,45 1,34 1,34
Povidona Aglutinante 3,86 1,93 3,86 3,58 1,79
Celulose microcristalina (Avicel PH102) Diluente e desintegrante ** ** ** ** **
Crospovidona Disintegrante ** ** ** ** **
Dióxido de silício coloidal Deslizante ** ** ** ** **
Estearato de magnésio Lubrificante ** ** ** ** **
Água purificada1 2 3 Fluido para granulação 18 18 18 24 24
—tempo de misturação (min)— 1 3 1 3 1
—velocidade de misturação (rpm)-- 300 200 300 200 300
Total 100 100 100 100 100
1 Todos os componentes inativos são de grau USP-NF 2 As quantidades são para o sal de besilato de INT131 e são equivalentes a 0,5, 3 e 5 mg de base livre de INT131 por comprimido 3 Removido durante o processo de produção **Componentes não presentes na granulação por via úmida, adicionados como excipientes extragranulares depois da secagem dos grânulos molhados (vide Tabela 1B abaixo)
Petição 870190025648, de 18/03/2019, pág. 48/70
45/56
TABELA 1B: Formulações de comprimido finais (sólido seco) de sal de besilato de sal de besilato micronizado do composto 101
Componente 1 2 Função Lote do comprimido (mg por comprimido)
58- 76 115- 133 172- 190 191209 229- 247
F6 F7 F8 F9 F10
*Besilato de INT131 2 Ativo 0,655 6,55 6,55 0,655 6,55
*Lactose monohidratada Diluente 46,31 44,28 43,79 46,10 29,98
*Celulose microcristalina (Avicel PH101) Diluente e desintegrante 31,03 29,67 29,16 30,75 44,97
*Dodecil sulfato de sódio Agente umectante 0 1,0 0 2,0 0
*Crospovidona (intragranular) Desintegrante 3,0 1,5 1,5 1,5 1,5
*Povidona Aglutinante 4,0 2,0 4,0 4,0 2,0
Celulose microcristalina (Avicel PH102)** Diluente e desintegrante 10,5 10,5 12,0 10,5 12,0
Crospovidona (extragranular)** Desintegrante 3,0 3,0 1,5 3,0 1,5
Dióxido de silício coloidal** Deslizante 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
Estearato de magnésio** Lubrificante 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
Água purificada 3 Fluido para granulação 0 0 0 0 0
Total 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
1 Todos os componentes inativos são de grau USP-NF 2 As quantidades são para o sal de besilato de INT131 e são equivalentes a 0,5, 3 e 5 mg de base livre de INT131 por comprimido 3 Removido durante o processo de produção * Materiais intragranulares **Componentes adicionados como material extragranular depois da secagem da formulação da Tabela 1 .A [00150] Todas as cinco formulações (F6 - F10) atingiram a potência inicial próxima ao alvo, sem degradação; não foi observada degradaPetição 870190025648, de 18/03/2019, pág. 49/70
46/56 ção nos pontos de teste em até 4 semanas a 2-8°C, 25°C/60% RH ou 40°C/75% RH.
[00151] A título comparativo, a Tabela 2, abaixo, ilustra duas formulações de cápsulas de mistura seca e três formulações de cápsulas de fundente quente do sal de besilato do composto 101, que foram feitas e testadas quanto à estabilidade química e física, dissolução, e biodisponibilidade (vide exemplos 2 e 3, abaixo). Estas cinco formulações (F1 - F5) estão apresentadas na Tabela 2.
TABELA 2: Comparativo: Formulações de cápsulas de mistura seca e de fundente quente do sal de besilato do composto 101
Formulação (%p/p por cápsula)t
Componente F1 (mistura seca) F2 (mistura seca) F3 (fundente quente) F4 (fundente quente) F5 (fundente quente)
Sal de besilato do composto 101* 1,31 1,31 1,31 1,31 1,31
ProSolv® 95,1 85,1 85,1 85,1 85,1
Crospovidona 3 3 3 3 3
Estearato de magnésio 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
Sílica defumada 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1
Poloxâmero 10
Gelucire® 10
Vitamina E TPGS 10
Solutol® 10
*1,31% sal de besilato do composto 101 é equivaente a 1,00% de base livre do composto 101 t aproximadamente. mg/cápsula [00152] As cinco formulações de fundente quente e de mistura seca
Petição 870190025648, de 18/03/2019, pág. 50/70
47/56 (F1 - F5) atingiram a potência inicial próxima ao alvo, sem degradação; não foi observada degradação nos pontos de teste em até 4 semanas a 28°C, 25°C/60% RH ou 40°C/75% RH. No entanto, as misturas secas e os fundentes quentes não proporcionaram dissolução satisfatória (vide exemplo 2, abaixo).
6.2 EXEMPLO 2: TESTE DE DISSOLUÇÃO
6.2.1 Teste de dissolução de formulações de comprimidos de granulação por via úmida [00153] O teste de dissolução foi realizado com um aparelho USP Tipo 2 com pás, a 75 rpm, 37°C, 900 mL (condição de submersão), 2% de SDS em pH 1,5 (com HCl). A Figura 1 apresenta os resultados do teste de dissolução do sal de besilato do composto 101 das cinco formulações (F6 - F10) do Exemplo 1.
6.2.2 Comparativo: Teste de dissolução de formulações de cápsulas de mistura seca e de fundente quente [00154] O teste de dissolução foi realizado em uma formulação de fundente quente e de mistura seca do composto 101. (Nota: nesta seção comparativa, um sal de besilato do composto 101 em uma cápsula oleosa preenchida com líquido (vide Pedido de Patente Provisório US N° 61/102.658) foi usado como controle). Os resultados do teste de dissolução estão apresentados na Figura 2. A dissolução relativa em 60 minutos foi: F0 (cápsula oleosa preenchida com líquido como comparador), F3 (fundente quente com Gelucire®), F5 (fundente quente com Solutol®) > F4 (fundente quente com Vitamina E TPGS) > F1, F2 (misturas secas com e sem poloxâmero) > pó seco de 100% sal de besilato do composto 101.
6.2.3 Comparação entre as formulações inventivas vs. formulações de cápsulas de mistura seca e de fundente quente [00155] Comparação dos dados na Figura 1 e Figura 2 demonstra uma dissolução acentuadamente superior (Figura 1) nas composições
Petição 870190025648, de 18/03/2019, pág. 51/70
48/56 preparadas de acordo com a presente invenção. Os dados demonstram ainda que as formulações sólidas da presente invenção atingem uma dissolução mais alta e mais rápida em comparação com a cápsula preenchida com líquido divulgada no Pedido de Patente Provisório US 61/102.658. (Vide Figura 2.)
6.3 EXEMPLO 3: FARMACOCINÉTICA
6.3.1 Formulações de comprimidos de granulação por via úmida [00156] A farmacocinética de dose individual das cinco formulações de comprimidos de granulação por via úmida (F6 - F10) e da formulação de cápsulas oleosas descrita acima (F0) foi avaliada em macacos cinomolgos em jejum em um desenho cruzado de 3 vias, em que cada um de seis macacos foi medicado com três das seis formulações. O principal parâmetro de comparação foi a AUC. Os resultados estão apresentados na Figura 5 e na Tabela 3.
TABELA 3: Bjodisponibilidade relativa (AUC) de formulações de comprimidos de granulação por via úmida do sal de besilato micronizado do composto 101
F6 F7 F8 F9 F10
Biodisponibilidade relativa ([AUC0-24]/[AUC0-24]controle Dose Normalizada) 65% 73% 77% 53% 43%
[00157] A Figura 5 e a Tabela 3 d emonst ram que a quantidade de
água para granulação tem um forte efeito na biodisponibilidade. As amostras F6, F7 e F8 (com teor de água de 18% no precursor de granulação por via úmida) ofereceram melhor biodisponibilidade na formulação acabada do que as amostras F9 e F10 (com 24% de água no precursor de granulação por via úmida).
[00158] Além disso, foi observado que a relação de diluente (intragranular celulose microcristalina para lactose mono-hidratada) afetou o índice de compressibilidade e o tamanho de partícula da granula
Petição 870190025648, de 18/03/2019, pág. 52/70
49/56 ção seca e da mistura final prensadas para formar o comprimido, com uma relação mais alta (1,5:1) preferível em geral.
6.3.2 Comparativo: Formulações de cápsulas de mistura seca e de fundente quente [00159] A farmacocinética de dose individual das duas formulações de cápsulas de mistura seca (F1, F2), das três formulações de cápsulas de fundente quente (F3-F5) e da formulação de cápsulas preenchidas com líquido descrita acima (F0) foi testada em macacos cinomolgos em jejum em um desenho cruzado de 3 vias, em que cada um de seis macacos foi medicado com três das seis formulações. O principal parâmetro de comparação foi a AUC. Os resultados estão apresentados na Figura 3.
[00160] A Figura 4 apresenta uma correlação in vitro-in vivo (IVIVC) entre a biodisponibilidade no macaco e a dissolução em 60 minutos. Uma correlação de r = 0,917 sugere a melhora da dissolução da formulação pode contribuir para biodisponibilidade aumentada.
[00161] Um teste de dissolução foi realizado em todas as formulações depois de armazenamento por 4 semanas a 2-8°C, 25°C/60% RH ou 40°C/75% RH. As formulações de mistura seca 1 e 2 demonstraram um aumento na taxa de dissolução com o armazenamento. A formulação de Gelucire 3, que inicialmente apresentou a dissolução mais rápida, exibiu uma redução na taxa de dissolução com o armazenamento. A causa foi investida e numa tentativa foi atribuída a uma alteração na forma do cristal do componente Gelucire durante o armazenamento (i.e., falta de estabilidade).
[00162] A formulação de Gelucire foi produzida em uma escala de 250 g, a uma potência de 1 e 6 mg por cápsula, em condições de GMP. A produção incluiu uma etapa de cura (mantida a 40°C por várias horas) para induzir uma alteração na forma do cristal até seu término. As cápsulas não curadas foram deixadas de lado para comparação. As cápsulas curadas dissolveram mais rápido que as cápsulas
Petição 870190025648, de 18/03/2019, pág. 53/70
50/56 não curadas para uma potência, o que foi inconsistente com a teoria de alteração da forma do cristal.
6.3.3 Comparação entre as formulações inventivas vs. formulações de cápsulas de mistura seca e de fundente quente [00163] As formulações inventivas apresentaram biodisponibilidade muito melhor que as formulações de mistura seca. Embora as formulações de cápsulas de fundente quente tenham tido biodisponibilidade aceitável, em geral foi constatado que elas eram fisicamente instáveis, o que foi inesperado e surpreendente.
[00164] Por conseguinte, as formulações inventivas mostraram ser significativamente e inesperadamente superiores às formulações de mistura seca e de fundente quente.
6.4 EXEMPLO 4: SELEÇÃO DA FORMULAÇÃO E TESTES ADICIONAIS [00165] Este exemplo ilustra a otimização de formulações seletas de comprimidos de granulação por via úmida do sal de besilato do composto 101 que foram adicionalmente testadas.
[00166] A formulação F8 (18% de água para granulação e proporção de diluentes de 1,5:1) apresentou a biodisponibilidade relativa mais alta de acordo com a Tabela 3 acima, e F10 (24% de água para granulação e proporção de diluentes de 0,67:1) apresentou a biodisponibilidade relativa mais baixa de acordo com a Tabela 3 acima.
[00167] Quatro formulações de comprimidos de granulação por via úmida contendo 18 ou 21% de água para granulação e proporção de diluentes de 1,5:1 ou 1,2:1 foram produzidas com uma concentração baixa (0,655 mg) e com uma concentração alta (6,55 mg) do composto (I); com base em avaliações químicas e físicas, a Formulação A, compreendendo 18% de água para granulação, proporção de diluentes de 1,5:1, e 0,65 %p/p ou 6,55 %p/p do sal de besilato do composto 101; e a Formulação B, compreendendo 21% de água para granulação, proporção de diluentes de 1,2:1, e 0,655 %p/p ou 6,55 %p/p do sal de be
Petição 870190025648, de 18/03/2019, pág. 54/70
51/56 silato do composto 101. As Formulações A e B estão apresentadas na Tabela 4.
TABELA 4: Formulações A e B de comprimidos de granulação por via úmida do sal de besilato micronizado do composto 101
Formulação
Componente Formulação A Formulação B
Sal de besilato do composto 101* 0,655 ou 6,55 mgt 0,655 ou 6,55 mg
Proporção de diluentes de celulose microcristalina versus lactose mono-hidratada 1,5:1 1,2:1
Água para granulação 18% %p/p por comprimido 21% %p/p por comprimido
*1,31 mg de sal de besilato do composto 101 é equivalente a 1,00 mg de base livre do composto 101 t aproximadamente %p/p por comprimido
TABELA 5 Formulações A e B da invenção
Componente 1 Função Título do (mg/comprim comprimido lido)
A- 0,5 A-5 B-0,5 B-5
Besilato de INT131 2 (intragranular) Ativo 0,65 5 6,55 0,65 5 6,55
Lactose mono-hidratada Diluente 32,3 29,9 36,7 34,0
(intragranular) 4 9 5 8
Celulose microcristalina Diluente e de- 48,5 44,9 44,1 40,8
(Avicel PH101) (intragranular) sintegrante 1 6 0 7
Crospovidona (intragra- Desintegrante 1,5 1,5 1,5 1,5
Petição 870190025648, de 18/03/2019, pág. 55/70
52/56
nular)
Povidona (intragranular) Aglutinante 2,0 2,0 2,0 2,0
Celulose microcristalina (Avicel PH102) (extragranular) Diluente e desintegrante 10,5 10,5 10,5 10,5
Crospovidona (extragranular) Desintegrante 3,0 3,0 3,0 3,0
Dióxido de silício coloidal (extragranular) Deslizante 0,5 0,5 0,5 0,5
Estearato de magnésio (extragranular) Lubrificante 1,0 1,0 1,0 1,0
Água purificada 2 3 Fluido para granulação 0 0 0 0
Total 100, 0 100, 0 100, 0 100, 0
1 Todos os componentes inativos são de grau USP-NF.
2 As quantidades são para o sal de besilato de INT131 e são equivalentes a 0,5, 3 e 5 mg de base livre de INT131 por comprimido.
3 Removido durante o processo de produção.
[00168] As fórmulas A e B atingiram a potência inicial próxima ao alvo, sem degradação. Além disso, as fórmulas A e B apresentaram boas propriedades de comprimido, por exemplo, bom aspecto, uniformidade de conteúdo, dissolução, dureza, e friabilidade.
[00169] A farmacocinética de dose individual das fórmulas A e B e da formulação de cápsulas oleosas descrita acima (F0) foi avaliada em macacos cinomolgos em jejum. Os principais parâmetros de comparação foram a AUC e o Tmax. Os resultados estão apresentados na Figura 6 e na Tabela 6.
Petição 870190025648, de 18/03/2019, pág. 56/70
53/56
TABELA 6: Biodisponibilidade relativa (AUC) e Tmax das formulações A e B do sal de besilato do composto 101
Formulação F0 Formulação A Formulação B
Sal de besilato do composto 101 1,31 mgt 0,65 5 mg 3,28 mg (5 x 0,655) 6,55 mg 0,6 55 mg 3,28 mg (5 x 0,655) 6,5 5 mg
Biodisponibilidade relativa ([AUC024]/[AUC024]controle Dose Normalizada) 100 ± 16% 110 % 73% 90% 86 % 92% 71 %
91 ± 20% 83 ± 18%
Tmax (horas) 3,3 3,5 3,8
*1,31 mg de sal de besilato do composto 101 é equivalente a 1,00 mg de base livre do composto 101 t aproximadamente %p/p por comprimido [00170] Como pode ser visto na Figura 6 e na Tabela 6, as formulações A e B mostram farmacocinética surpreendentemente boa, e suportam o uso dessas formulações para o tratamento das indicações mencionadas.
6.5 EXEMPLO 5: PROCESSO DE PRODUÇÃO DE COMPRIMIDOS [00171] Este exemplo ilustra um processo de produção exemplificativo para um comprimido do sal de besilato do composto 101.
[00172] Partículas micronizadas do sal de besilato do composto 101 foram peneiradas e misturadas com crospovidona, celulose microcristalina (PH101), e lactose mono-hidratada em um moinho Quadro Comil U10 Mill® para formar um material intragranular. O material intragranular foi então alimentado em um misturador de alto cisalhamen
Petição 870190025648, de 18/03/2019, pág. 57/70
54/56 to/granulador 25 L Diosna P25® ao qual duas soluções granulantes foram adicionadas sucessivamente, com misturação, para formar grânulos molhados. A primeira solução granulante (20% p/p de povidona em água para granulação) foi adicionada, com misturação, para formar grânulos molhados. A segunda solução granulante (água para granulação sem povidona) foi então adicionada, com misturação, aos grânulos molhados até que a concentração de povidona nos grânulos molhados fosse reduzida para o equivalente a 13% p/p de povidona em água para granulação. Os grânulos molhados resultantes foram então secados em um secador de leito fluidificado com ar de 20 L, e os grânulos secos foram moídos em um cominuidor FitzMill M5A®. os grânulos secos moídos foram misturados com crospovidona, celulose microcristalina (PH102), dióxido de silício coloidal, e estearato de magnésio em um misturador PK-V 8-qt. para formar uma mistura final, que prensada em comprimidos.
[00173] O processo de produção acima está ilustrado na Figura 7, mostrando o controle de qualidade em processo nas etapas de secagem, misturagem e compressão.
6.6 EXEMPLO 6: OPTIMIZAÇÃO DO AGLUTINANTE E DA SOLUÇÃO GRANULANTE [00174] Este exemplo ilustra, para uma modalidade preferida da invenção, que a quantidade de aglutinante na solução granulante pode afetar a potência na composição farmacêutica final da presente invenção, e ilustra ainda a maneira pela qual as soluções granulantes são preferivelmente aplicadas na forma de multietapas.
[00175] A Tabela 7 ilustra que comprimidos produzidos por um processo de granulação por via úmida em que o aglutinante compreende pelo menos cerca de 15% de povidona p/p em água, têm uma potência de pelo menos cerca de 95,0%, que é uma potência mais alta que aquela encontrada nos comprimidos produzidos com uma concentração mais baixa de povidona na água para granulação.
Petição 870190025648, de 18/03/2019, pág. 58/70
55/56 [00176] Uma outra diferença potencialmente importante entre os métodos da presente invenção e o processo de produção por granulação por via úmida convencional é que em um processo convencional apenas uma solução de aglutinante contendo as quantidades totais de aglutinante e água para granulação é empregada.
TABELA 7: Efeito do método de adição de glutinante na potência
Formulação Título do comprimido (mg) Tamanho do lote (kg) Método de adição de aglutinante (povidona) Potência (% do alvo)
A 0,5 0,71 20% de solução 98,8
A 5 0,71 20% de solução 96,7
A 0,5 3,60 13% de solução 93,4
A 5 4,25 9,7% de solução 92,8
A 0,5 4,25 20% de solução 95,5
A 3 4,25 20% de solução 97,7
A 5 4,25 20% de solução 100,7
[00177] Por conseguinte, as formulações inventivas produzidas por um processo de granulação por via úmida em que o aglutinante compreende pelo menos cerca de 20% de povidona p/p em água, têm uma potência de pelo menos cerca de 95,0%, que é uma potência mais alta que aquela encontrada nos comprimidos produzidos com quantidades mais baixas de povidona.
[00178] Todas as publicações e pedidos de patentes citados neste relatório descritivo estão aqui incorporados a título de referência como se fosse indicado que cada publicação ou pedido de patente individual estivesse específica e individualmente incorporado a título de referência. Embora o acima exposto tenha sido descrito com alguns detalhes a título de ilustração e exemplo com fins de clareza de compreensão, ficará prontamente evidente para os especialistas na técnica que à luz dos ensinamentos do relatório certas alterações e modificações podem
Petição 870190025648, de 18/03/2019, pág. 59/70
56/56 ser feitas sem se afastar do espírito ou escopo das reivindicações anexas.

Claims (12)

    REIVINDICAÇÕES
  1. (1) o composto de fórmula (I) apresentado como o sal de benzenossulfonato (besilato) do mesmo e constituindo 0,6 a 7,0 por cento da composição;
    1. Composição farmacêutica antidiábetica, em forma sólida, adequada para administração oral a um indivíduo, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de fórmula (I):
    Figure BR112013007469B1_C0001
    (I) ou um sal do mesmo constituindo 0,6 a 7,0% em peso da composição;
    lactose mono-hidratada constituindo 25% a 35% em peso da composição;
    crospovidona constituindo 4% a 5% em peso da composição;
    celulose microcristalina constituindo 50% a 60% em peso da composição;
    povidona constituindo 1% a 3% em peso da composição; e sendo que o tamanho de partícula médio do composto de fórmula (I) é inferior a 150 mícrons.
  2. (2) opcionalmente, dióxido de silício coloidal constituindo até 0,7% da composição;
    2/4
    2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o composto está presente como um sal do mesmo selecionado do grupo que consiste em sal de benzenossulfonato, sal de cloridrato, sal de bromidrato, e sal de p-toluenossulfonato.
  3. 3/4 (c) secar os grânulos molhados obtidos na etapa (b) para formar grânulos secos;
    (d) moer os grânulos secos obtidos na etapa (c);
    (e) misturar os grânulos secos moídos obtidos na etapa (d) com um ou mais excipientes para formar uma mistura constituindo a composição final da composição farmacêutica sólida; e (f) opcionalmente, comprimir a mistura obtida na etapa (e) em uma forma de dosagem unitária.
    (3) estearato de magnésio constituindo 0,25% a 1,5% da composição; e em que todas as percentagens são percentagens em peso.
    3. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que está na forma de um comprimido ou pó, incluindo um pó encapsulado.
  4. 4/4 lo fato de que é preparada pelo método de granulação por via úmida como definido na reivindicação 11 e adequada para uso na produção de uma forma de dosagem unitária sólida do composto de fórmula (I).
    13. Composição precursora de acordo com a reivindicação
    4. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é apresentada como uma forma de dosagem unitária.
    Petição 870200000778, de 03/01/2020, pág. 4/12
  5. 5. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser preparada por um processo que compreende as etapas de:
    (a) micronizar o composto de fórmula (I); e (b) preparar uma granulação por via úmida do composto micronizado em combinação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
  6. 6. Composição de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o composto de fórmula (I) está presente como o sal de benzenossulfonato e em que o sal de benzenossulfonato está presente em uma quantidade entre 0,1 e 10,0 mg.
  7. 7. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende:
  8. 8. Método para fazer uma composição farmacêutica sólida como definida na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a referida composição farmacêutica é feita por granulação por via úmida.
  9. 9. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de:
    (a) misturar partículas micronizadas do composto de fórmula (I) com um ou mais excipientes para formar uma mistura em pó;
    (b) adicionar uma solução granulante à mistura em pó obtida na etapa (a), e misturar a solução e a mistura em pó para formar grânulos molhados;
    Petição 870200000778, de 03/01/2020, pág. 5/12
  10. 10. Composição farmacêutica sólida adequada para administração em forma de dosagem unitária a um ser humano, caracterizada pelo fato de que compreende a composição farmacêutica preparada por um método como definido na reivindicação 9.
  11. 11. Método para preparar um produto de granulação por via úmida adequado como um precursor para a produção de uma composição farmacêutica antidiabética sólida, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de:
    (a) misturar partículas micronizadas do composto de fórmula (I):
    Figure BR112013007469B1_C0002
    (I) ou um sal do mesmo, com um ou mais excipientes, para formar uma mistura dos mesmos;
    (b) adicionar uma solução granulante à mistura obtida na etapa (a), e granular a solução e a mistura para formar grânulos molhados.
    12. Composição precursora farmacêutica, caracterizada pe
    Petição 870200000778, de 03/01/2020, pág. 6/12
  12. 12, caracterizada pelo fato de que compreende:
    (a) 0,5% a 7,0% de sal de besilato do composto de fórmula (I) (b) 25% a 45% de lactose mono-hidratada (c) 25% a 45% de celulose microcristalina;
    (d) 2% a 4% de povidona;
    (e) 15% a 24% de água;
    em que todas as percentagens são percentagens em peso.
BR112013007469-8A 2010-09-21 2011-09-19 Composições farmacêuticas antidiabéticas sólidas, seu uso e método de preparação, método para preparar um produto de granulação e composição precursora farmacêutica BR112013007469B1 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38499110P 2010-09-21 2010-09-21
US61/384,991 2010-09-21
PCT/US2011/052100 WO2012040082A2 (en) 2010-09-21 2011-09-19 Antidiabetic solid pharmaceutical compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BR112013007469A2 BR112013007469A2 (pt) 2016-07-19
BR112013007469B1 true BR112013007469B1 (pt) 2020-03-31

Family

ID=45874301

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112013007469-8A BR112013007469B1 (pt) 2010-09-21 2011-09-19 Composições farmacêuticas antidiabéticas sólidas, seu uso e método de preparação, método para preparar um produto de granulação e composição precursora farmacêutica

Country Status (9)

Country Link
US (2) US9675603B2 (pt)
EP (1) EP2618827B1 (pt)
JP (2) JP6084926B2 (pt)
BR (1) BR112013007469B1 (pt)
CA (2) CA3029948C (pt)
EA (1) EA024925B1 (pt)
ES (1) ES2886022T3 (pt)
MX (1) MX363549B (pt)
WO (1) WO2012040082A2 (pt)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130158077A1 (en) 2011-12-19 2013-06-20 Ares Trading S.A. Pharmaceutical compositions
BR112015018048A2 (pt) * 2013-01-30 2020-01-28 Intekrin Therapeutics Inc agonistas de ppary para tratamento de esclerose múltipla
EA201791982A1 (ru) 2015-03-09 2020-02-17 Интекрин Терапьютикс, Инк. Способы лечения неалкогольной жировой болезни печени и/или липодистрофии
EP3606527A1 (en) 2017-04-03 2020-02-12 Coherus Biosciences, Inc. Ppar-gamma agonist for treatment of progressive supranuclear palsy
EA201992364A1 (ru) 2018-04-02 2020-03-23 Кохерус Байосайенсис Инк. АГОНИСТ PPARγ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПРОГРЕССИРУЮЩЕГО НАДЪЯДЕРНОГО ПАРАЛИЧА
CN111374952B (zh) * 2018-12-29 2022-07-26 甘李药业江苏有限公司 阿卡波糖药物组合物及其制备方法

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2193880C2 (ru) * 1997-06-11 2002-12-10 Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани Покрытая пленкой таблетка улучшенной безопасности для верхних отделов желудочно-кишечного тракта
US6583157B2 (en) 1998-01-29 2003-06-24 Tularik Inc. Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
EP1053227B1 (en) 1998-01-29 2008-11-05 Amgen Inc. Ppar-gamma modulators
NZ516455A (en) 1999-06-30 2004-03-26 Tularik Inc Compounds for the modulation of PPARgamma activity
US7041691B1 (en) 1999-06-30 2006-05-09 Amgen Inc. Compounds for the modulation of PPARγ activity
WO2001082916A2 (en) 2000-05-03 2001-11-08 Tularik Inc. Combination therapeutic compositions and methods of use
JP2003104888A (ja) * 2001-09-28 2003-04-09 Taiyo Yakuhin Kogyo Kk ジヒドロピリジン誘導体の錠剤
DE10253282A1 (de) * 2002-11-15 2004-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittel zur Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung
US20050065183A1 (en) * 2003-07-31 2005-03-24 Indranil Nandi Fexofenadine composition and process for preparing
US7223761B2 (en) * 2003-10-03 2007-05-29 Amgen Inc. Salts and polymorphs of a potent antidiabetic compound
NZ546337A (en) * 2003-10-31 2009-03-31 Takeda Pharmaceutical Solid preparation comprising an insulin sensitizer such as pioglitazone hydrochloride, an insulin secretagogue such as glimepiride and a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester such as Polysorbate 80
EP1559419A1 (en) * 2004-01-23 2005-08-03 Fournier Laboratories Ireland Limited Pharmaceutical formulations comprising metformin and a fibrate, and processes for their obtention
CA2562391A1 (en) * 2004-04-14 2005-10-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid pharmaceutical preparation
US20060252670A1 (en) * 2004-10-14 2006-11-09 Intercept Pharmaceuticals Inc. Method of reducing drug-induced adverse side effects in a patient
KR20080028415A (ko) * 2005-07-12 2008-03-31 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 ＰＰＡＲγ 애고니스트를 함유하는 의약 조성물
EP1962811B1 (en) * 2005-12-22 2016-04-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid preparation containing an insulin sensitizer
US20100104636A1 (en) * 2006-12-21 2010-04-29 Panagiotis Keramidas Pharmaceutical Compound and Composition
EP2148659A2 (en) * 2007-04-13 2010-02-03 Somaxon Pharmaceuticals, Inc. Low-dose doxepin formulations
US20130245024A1 (en) * 2008-03-06 2013-09-19 Dennis Lanfear Combination of PPARy Agonist and a Dipeptidyl Peptidase-Inhibitor for the Treatment of Diabetes and Obesity
US8435564B2 (en) * 2008-05-30 2013-05-07 Ucb Pharma, S.A. Pharmaceutical compositions comprising brivaracetam
WO2010040055A2 (en) 2008-10-03 2010-04-08 Intekrin Therapeutics, Inc. Oral pharmaceutical formulations for antidiabetic compounds
US20110034380A1 (en) * 2009-08-05 2011-02-10 Dennis Lanfear Combination of a selective ppar-gamma modulator and an incretin for the treatment of diabetes and obesity

Also Published As

Publication number Publication date
MX363549B (es) 2019-03-26
EP2618827A2 (en) 2013-07-31
MX2013003160A (es) 2013-08-21
EA024925B1 (ru) 2016-11-30
JP6174218B2 (ja) 2017-08-02
EP2618827A4 (en) 2015-09-23
BR112013007469A2 (pt) 2016-07-19
JP2017039739A (ja) 2017-02-23
CA3029948C (en) 2021-06-15
US20170273969A1 (en) 2017-09-28
EP2618827B1 (en) 2021-06-02
CA2811634C (en) 2019-01-15
CA3029948A1 (en) 2012-03-29
JP6084926B2 (ja) 2017-02-22
ES2886022T3 (es) 2021-12-16
US20130243865A1 (en) 2013-09-19
WO2012040082A3 (en) 2012-06-28
US9675603B2 (en) 2017-06-13
WO2012040082A2 (en) 2012-03-29
JP2013537238A (ja) 2013-09-30
CA2811634A1 (en) 2012-03-29
EA201390417A1 (ru) 2013-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20200375968A1 (en) Apixaban formulations
ES2957912T3 (es) Composiciones farmacéuticas que comprenden nilotinib
ES2757882T3 (es) Formulaciones de comprimidos de maleato de neratinib
ES2855426T3 (es) Granulados, proceso de preparación de los mismos y productos farmacéuticos que los contienen
JP6174218B2 (ja) 抗糖尿病固体医薬組成物
US9132094B2 (en) Pharmaceutical formulations comprising nitrocatechol derivatives and methods of making thereof
TWI564008B (zh) 難溶性藥物之溶解性改善製劑
EA037895B1 (ru) Твердые фармацевтические композиции антагонистов рецепторов андрогенов
BR112014025041B1 (pt) composição farmacêutica
CZ20022955A3 (cs) Farmaceutické kompozice obsahující glykogenfosforylázové inhibitory
BRPI0715634A2 (pt) composiÇÕes de imatinibe
JP2011500548A (ja) マンニトールおよび／または微結晶性セルロースを含むジボテンタン組成物
BR112021001859A2 (pt) formas de dosagem oral biodisponíveis
JP2021059551A (ja) フェニルアミノピリミジン誘導体を含む医薬組成物
BR112015021097B1 (pt) Composição farmacêutica sólida compactada em rolo, seu uso e seu processo de fabricação
EP2050436A1 (en) Pharmaceutical composition containing dutasteride
WO2004019937A1 (en) Pharmaceutical composition of metaxalone with enhanced oral bioavailability
WO2007102038A1 (en) Ziprasidone formulations
TWI597063B (zh) 藥物組成物及其製備方法
RU2820595C2 (ru) Система для повышения степени соблюдения терапевтической схемы с противораковым соединением e7766
AU2019250238A1 (en) Apixaban formulations
BR112020006599A2 (pt) composições e métodos de uso de cis-4-[2-{[(3s,4r)-3-fluoro-oxan-4-il]amino}-8-(2,4,6-tricloroanilino)-9h-purin-9-il]-1-metilciclohexano-1-carboxamida
BR112021004340A2 (pt) (r)-5-carbamoilpiridina-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino, composições e métodos de uso respectivos

Legal Events

Date Code Title Description
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06T Formal requirements before examination [chapter 6.20 patent gazette]
B07A Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 19/09/2011, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

B25G Requested change of headquarter approved

Owner name: INTEKRIN THERAPEUTICS, INC. (US)