BR112021004340A2 - (r)-5-carbamoilpiridina-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino, composições e métodos de uso respectivos - Google Patents
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Abstract
São fornecidas neste documento formas cristalinas de (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato. Também são divulgadas composições farmacêuticas compreendendo formas cristalinas de (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato.
Description
Tradução do documento de prioridade US 62/731,014 (R)-5-CARBAMOILPIRIDINA-3-IL-2-METIL-4-(3- (TRIFLUOROMETOXI)BENZIL)PIPERAZINA-1-CARBOXILATO CRISTALINO,
[001] São fornecidas neste documento formas sólidas de (R)-5- carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1- carboxilato. Composições farmacêuticas que compreendem tais formas sólidas e métodos de uso para tratar, prevenir e administrar vários distúrbios também são fornecidos neste documento.
[002] Muitos compostos podem existir em diferentes formas de cristal, ou polimorfos, que exibem diferentes propriedades físicas, químicas e espectroscópicas. Por exemplo, certos polimorfos de um composto podem ser mais prontamente solúveis em solventes particulares, podem fluir mais facilmente ou podem ser comprimidos mais facilmente do que outros. Ver, por exemplo, P. DiMartino, et al., J. Thermal Anal., 48:447-458 (1997). No caso de drogas, certas formas sólidas podem ser mais biodisponíveis do que outras, enquanto outras podem ser mais estáveis sob certas condições de fabricação, armazenamento e biológicas.
[003] As formas polimórficas de um composto são conhecidas nas técnicas farmacêuticas por afetar, por exemplo, a solubilidade, estabilidade, fluidez, fraturabilidade e compressibilidade do composto, bem como a segurança e eficácia dos produtos de droga que o contêm. Ver, por exemplo, Knapman, K. Modern Drug Discoveries, 2000, 53 Portanto, a descoberta de novos polimorfos de uma droga pode fornecer uma série de vantagens.
[004] A identificação e seleção de uma forma sólida de um composto farmacêutico são complexas, visto que uma mudança na forma sólida pode
Tradução do documento de prioridade US 62/731,014 afetar uma variedade de propriedades físicas e químicas, que podem trazer benefícios ou desvantagens no processamento, formulação, estabilidade, biodisponibilidade, armazenamento, manuseio (por exemplo, envio), entre outras características farmacêuticas importantes. Os sólidos farmacêuticos úteis incluem sólidos cristalinos e sólidos amorfos, dependendo do produto e do seu modo de administração. Os sólidos amorfos são caracterizados por uma falta de ordem estrutural de longo alcance, enquanto os sólidos cristalinos são caracterizados pela periodicidade estrutural. A classe desejada de sólidos farmacêuticos depende da aplicação específica; sólidos amorfos são algumas vezes selecionados com base em, por exemplo, um perfil de dissolução aprimorado, enquanto os sólidos cristalinos podem ser desejáveis para propriedades como, por exemplo, estabilidade física ou química.
[005] A importância da descoberta de polimorfos foi enfatizada pelo caso do RitonavirTM, um inibidor da protease do HIV formulado como cápsulas de gelatina mole. Cerca de dois anos após o lançamento do produto, a precipitação imprevista de um novo polimorfo menos solúvel na formulação exigiu a retirada do produto do mercado até que uma formulação mais consistente pudesse ser desenvolvida (ver SR Chemburkar et al., Org. Process Res. Dev., (2000) 4: 413- 417).
[006] Notavelmente, não é possível prever a priori se as formas cristalinas de um composto existem, muito menos como prepará-las com sucesso (ver, por exemplo, Braga e Grepioni, 2005, “Making crystals from crystals: a green route to crystal engineering and polymorphism”, Chem. Commun.:3635-3645 (com relação à engenharia de cristal, se as instruções não forem muito precisas e/ou se outros fatores externos afetarem o processo, o resultado pode ser imprevisível); Jones et al., 2006, Pharmaceutical Cocrystals: An Emerging Approach to Physical Property Enhancement, ” MRS Bulletin 31: 875-879 (No
Tradução do documento de prioridade US 62/731,014 momento, geralmente não é possível prever computacionalmente o número de polimorfos observáveis até mesmo das moléculas mais simples); Price, 2004, “The computational prediction of pharmaceutical crystal structures and polymorphism,” Advanced Drug Delivery Reviews 56: 301-319 (“Price”); e Bernstein, 2004, "Crystal Structure Prediction and Polymorphism," ACA Transactions 39: 14-23 (muito ainda precisa ser aprendido e feito antes que se possa afirmar com algum grau de confiança a capacidade de prever uma estrutura de cristal, muito menos formas polimórficas)).
[007] A variedade de formas sólidas possíveis cria uma diversidade de potencial nas propriedades físicas e químicas de um determinado composto farmacêutico. A descoberta e seleção de formas sólidas são de grande importância no desenvolvimento de um produto farmacêutico eficaz, estável e comercializável.
[008] (R)-5-Carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3- (trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato é um composto que é um inibidor duplo de MAGL e FAAH e pode ser usado no tratamento de vários distúrbios.
[009] A síntese de (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3- (trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato foi descrita em PCT/US2018/022049 depositado em 12 de março de 2018.
[010] (Novas formas cristalinas de (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3- (trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato são descritas neste documento. Novas formas polimórficas de (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3- (trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato podem promover o desenvolvimento de formulações para o tratamento de várias doenças, e podem produzir numerosos benefícios de formulação, fabricação e terapêuticos.
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[011] (São fornecidas neste documento formas cristalinas de (R)-5- carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1- carboxilato. Também são fornecidas neste documento composições farmacêuticas que compreendem formas cristalinas de (R)-5-carbamoilpiridin-3- il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato. Além disso, são fornecidos neste documento métodos de tratamento ou prevenção de uma variedade de doenças e distúrbios, que compreendem a administração a um paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina de (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1- carboxilato.
[012] Também são fornecidos neste documento métodos de preparação, isolamento e caracterização de (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3- (trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino.
[013] A FIG. 1 fornece um padrão de difração de raios-X pelo método do pó (XRPD) representativo da Forma A de (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3- (trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino.
[014] A FIG. 2 fornece um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) representativo e um termograma de análise termogravimétrica (TGA) representativo da Forma A de (R)-5carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3- (trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino.
[015] A FIG. 3 fornece um gráfico de sorção de vapor dinâmico (DVS) representativo da Forma A de (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3- (trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino.
[016] A FIG. 4 fornece padrões de XRPD representativos da Forma A de (R)- 5-carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1- carboxilato cristalino antes e depois de um experimento DVS.
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[017] A FIG. 5 fornece padrões de XRPD representativos da Forma A de (R)- 5-carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1- carboxilato cristalino antes e após testes de estabilidade em condições aceleradas.
[018] A FIG. 6 fornece um espectro de ressonância magnética nuclear (NMR) representativo da Forma A de (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3- (trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino.
[019] A FIG. 7 fornece um padrão de XRPD representativo da Forma B de (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1- carboxilato cristalino.
[020] A FIG. 8 fornece um termograma DSC e um termograma TGA representativo da Forma B de (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3- (trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino.
[021] A FIG. 9 fornece um padrão de XRPD representativo da Forma C de (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1- carboxilato cristalino.
[022] A FIG. 10 fornece um termograma DSC representativo da Forma C de (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1- carboxilato cristalino.
[023] A FIG. 11 fornece um termograma TGA representativo da Forma C de (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1- carboxilato cristalino.
[024] FIG. 12 fornece um padrão XRPD representativo da Forma D de (R)-5- carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1- carboxilato cristalino.
[025] A FIG. 13 fornece um termograma DSC representativo da Forma D de (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-
Tradução do documento de prioridade US 62/731,014 carboxilato cristalino.
[026] A FIG. 14 fornece um termograma TGA representativo da Forma D de (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1- carboxilato cristalino.
[027] A FIG. 15 fornece um padrão de XRPD representativo da Forma E de (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1- carboxilato cristalino.
[028] A FIG. 16 fornece um termograma DSC representativo da Forma E de (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1- carboxilato cristalino.
[029] A FIG. 17 fornece um termograma TGA representativo da Forma E de (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1- carboxilato cristalino.
[030] Tal como utilizado neste documento, e a menos que especificado de outra forma, o composto referido neste documento como (R)-5- carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1- carboxilato corresponde a um composto da Fórmula (I), descrita abaixo.
[031] O (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3- (trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato pode ser obtido por meio de métodos sintéticos padrão (ver, por exemplo, PCT/US2018/022049).
[032] A menos que especificado de outra forma, o termo "cristalino" e os
Tradução do documento de prioridade US 62/731,014 termos relacionados usados neste documento, quando usados para descrever uma substância, componente, produto ou forma, significam que a substância, componente, produto ou forma é substancialmente cristalino, por exemplo, conforme determinado por difração de raios-X pelo método do pó. (Ver, por exemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 20a. ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia PA, 173 (2000); The United States Pharmacopeia, 37ª. ed., 503-509 (2014)).
[033] Conforme usado neste documento, e a menos que especificado de outra forma, os termos "cerca de" e "aproximadamente", quando usados em conexão com doses, quantidades ou porcentagens em peso de ingredientes de uma composição ou forma de dosagem, significam uma dose, quantidade ou porcentagem em peso que é reconhecido por um versado na técnica por fornecer um efeito farmacológico equivalente ao obtido a partir da dose, quantidade ou porcentagem em peso especificada. Em certas modalidades, os termos "cerca de" e "aproximadamente", quando usados neste contexto, contemplam uma dose, quantidade ou porcentagem em peso dentro de 30%, dentro de 20%, dentro de 15%, dentro de 10% ou dentro de 5%, da dose, quantidade ou porcentagem em peso especificada.
[034] Conforme usado neste documento, e a menos que especificado de outra forma, os termos "cerca de" e "aproximadamente", quando usados em conexão com um valor numérico ou faixa de valores que é fornecida para caracterizar uma forma sólida particular, por exemplo, uma temperatura ou faixa de temperatura específica, tal como, por exemplo, que descreve uma temperatura de fusão, desidratação, dessolvatação ou transição vítrea; uma mudança de massa, como, por exemplo, uma mudança de massa em função da temperatura ou umidade; um solvente ou teor de água, em termos de, por exemplo, massa ou uma porcentagem; ou uma posição de pico, tal como, por
Tradução do documento de prioridade US 62/731,014 exemplo, em análise por, por exemplo, espectroscopia IV ou Raman ou XRPD; indicam que o valor ou faixa de valores pode se desviar a uma extensão considerada razoável por um versado na técnica, e ainda descrever a forma sólida. Técnicas para caracterizar formas de cristal e formas amorfas incluem, mas não estão limitadas a, análise gravimétrica térmica (TGA), calorimetria de varredura diferencial (DSC), difratometria de raios-X pelo método do pó (XRPD), difratometria de raios-X de cristal único, espectroscopia vibracional, por exemplo, espectroscopia infravermelha (IR) e Raman, espectroscopia de ressonância magnética nuclear de estado sólido e de solução (NMR), microscopia óptica, microscopia óptica de estágio quente, microscopia eletrônica de varredura (SEM), cristalografia eletrônica e análise quantitativa, análise de tamanho de partícula (PSA), análise de área de superfície, estudos de solubilidade e estudos de dissolução. Em certas modalidades, os termos "cerca de" e "aproximadamente", quando usados neste contexto, indicam que o valor numérico ou faixa de valores pode variar dentro de 30%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1,5%, 1%, 0,5% ou 0,25% do valor ou faixa de valores recitados. No contexto das razões molares, "cerca de" e "aproximadamente" indicam que o valor ou faixa de valores numéricos pode variar dentro de 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1,5%, 1%, 0,5% ou 0,25% do valor ou faixa de valores recitado. Deve ser entendido que os valores numéricos dos picos de um padrão de difração de raios-X pelo método do pó podem variar de uma máquina para outra ou de uma amostra para outra e, portanto, os valores citados não devem ser interpretados como absolutos, mas com uma variabilidade permitida, como ± 0,2 graus dois teta (°2θ) ou mais. Por exemplo, em algumas modalidades, o valor de uma posição de pico de XRPD pode variar em até ± 0,2 graus 2θ e ainda descrever o pico de XRPD particular.
[035] Conforme usado neste documento, e a menos que especificado de
Tradução do documento de prioridade US 62/731,014 outra forma, uma forma sólida que é "substancialmente fisicamente pura" é substancialmente livre de outras formas sólidas. Em certas modalidades, uma forma de cristal que é substancialmente fisicamente pura contém menos do que cerca de 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,05% ou 0,01% de uma ou mais outras formas sólidas com base no peso. A detecção de outras formas sólidas pode ser realizada por qualquer método aparente para uma pessoa versada na técnica, incluindo, mas não se limitando a, análise de difração, análise térmica, análise de combustão elementar e/ou análise espectroscópica.
[036] Conforme usado neste documento, e a menos que especificado de outra forma, uma forma sólida que é "substancialmente quimicamente pura" é substancialmente livre de outros compostos químicos (ou seja, impurezas químicas). Em certas modalidades, uma forma sólida que é substancialmente quimicamente pura contém menos do que cerca de 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,05% ou 0,01% de um ou mais outros compostos químicos em base de peso. A detecção de outros compostos químicos pode ser realizada por qualquer método aparente para uma pessoa versada na técnica, incluindo, mas não se limitando a, métodos de análise química, tais como, por exemplo, análise de espectrometria de massa, análise espectroscópica, análise térmica, análise de combustão elementar e/ou análise cromatográfica.
[037] Tal como utilizado neste documento, e a menos que indicado de outra forma, um composto químico, forma sólida ou composição que é "substancialmente livre" de outro composto químico, forma sólida ou composição significa que o composto, forma sólida ou composição contém, em certas modalidades, menos que cerca de 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2% 0,1%,
Tradução do documento de prioridade US 62/731,014 0,05% ou 0,01% em peso do outro composto, forma sólida ou composição.
[038] A menos que especificado de outra forma, os termos "anidrato" e "anidro", conforme usados neste documento, referem-se a uma forma sólida de uma substância que não contém água em sua estrutura cristalina.
[039] Tal como utilizado neste documento, e a menos que especificado de outra forma, os termos "tratar", "tratando" e "tratamento" referem-se à erradicação ou melhoria de uma doença ou distúrbio, ou de um ou mais sintomas associados à doença ou distúrbio. Em certas modalidades, os termos referem-se a minimizar a propagação ou agravamento da doença ou distúrbio resultante da administração de um ou mais agentes profiláticos ou terapêuticos a um sujeito com tal doença ou distúrbio. Em algumas modalidades, os termos se referem à administração de um composto fornecido neste documento, com ou sem outros agentes ativos adicionais, após o início dos sintomas de uma doença específica.
[040] A menos que especificado de outra forma, o termo "composição", tal como utilizado neste documento, destina-se a abranger um produto que compreende o(s) ingrediente(s) especificado (e na(s) quantidade(s) especificada(s), se indicado), bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, da combinação do(s) ingrediente(s) especificado(s) na(s) quantidade(s) especificada(s). Por "farmaceuticamente aceitável", entende-se que um diluente, excipiente ou carreador em uma formulação deve ser compatível com o(s) outro(s) ingrediente(s) da formulação e não deletério para o receptor respectivo.
[041] A menos que especificado de outra forma, o termo "sujeito" é definido neste documento para incluir animais, como mamíferos, incluindo, mas não se limitando a, primatas (por exemplo, humanos), vacas, ovelhas, cabras, cavalos, cães, gatos, coelhos, ratos, camundongos e semelhantes. Em
Tradução do documento de prioridade US 62/731,014 modalidades específicas, o sujeito é um humano.
[042] A menos que especificado de outra forma, na medida em que haja uma discrepância entre uma estrutura química representada de um composto fornecido neste documento e um nome químico de um composto fornecido neste documento, a estrutura química deve controlar.
[043] São fornecidas neste documento formas sólidas de (R)-5- carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1- carboxilato. Em certas modalidades, a forma sólida é cristalina. Em certas modalidades, a forma sólida é uma forma sólida de componente único. Em certas modalidades, a forma sólida é um anidrato.
[044] Formas cristalinas de (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3- (trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato podem ser preparadas pelos métodos descritos neste documento, incluindo os métodos descritos nos Exemplos abaixo, ou por técnicas conhecidas na técnica, incluindo aquecimento, resfriamento, liofilização, evaporação de solvente, recristalização de solvente, adição de anti-solvente, recristalização de pasta, resfriamento rápido, resfriamento lento, exposição a solvente e/ou a água e secagem. O tamanho de partícula das formas sólidas resultantes, que podem variar, por exemplo, de dimensões nanométricas a dimensões milimétricas, pode ser controlado, por exemplo, por condições de cristalização variadas, como, por exemplo, a taxa de cristalização e/ou o sistema de solvente de cristalização, ou por técnicas de redução de tamanho de partícula, por exemplo, trituração, moagem, micronização ou sonicação.
[045] Sem intenção de se limitar por qualquer teoria em particular, as formas cristalinas de (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3- (trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato são caracterizadas por
Tradução do documento de prioridade US 62/731,014 propriedades físicas, por exemplo, estabilidade, solubilidade e taxa de dissolução, apropriadas para formas de dosagem farmacêuticas e terapêuticas. Além disso, embora não se deseje limitação por qualquer teoria em particular, as formas cristalinas de (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3- (trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato são caracterizadas por propriedades físicas (por exemplo, densidade, compressibilidade, dureza, morfologia, clivagem, viscosidade, solubilidade, absorção de água, propriedades elétricas, comportamento térmico, reatividade de estado sólido, estabilidade física e estabilidade química) que afetam processos específicos (por exemplo, rendimento, filtração, lavagem, secagem, moagem, mistura, formação de comprimidos, fluidez, dissolução, formulação e liofilização) que tornam certas formas cristalinas adequadas para a fabricação de uma forma de dosagem. Tais propriedades podem ser determinadas usando técnicas químicas analíticas particulares, incluindo técnicas analíticas de estado sólido (por exemplo, difração de raios X, microscopia, espectroscopia e análise térmica), conforme descrito neste documento e conhecido na técnica.
[046] Certas modalidades neste documento fornecem composições que compreendem (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3- (trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino.
[047] Certas modalidades fornecem métodos de uso dessas composições no tratamento, prevenção ou gerenciamento de doenças e distúrbios, incluindo, mas não se limitando a, doenças e distúrbios relacionados à atividade de MAGL e/ou FAAH.
[048] Certas modalidades neste documento fornecem métodos de uso de formas cristalinas de (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3- (trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato no tratamento, prevenção ou gestão de dor, distúrbios neurológicos, ansiedade, doença inflamatória intestinal,
Tradução do documento de prioridade US 62/731,014 dor neuropática e a proliferação e migração de células cancerosas.
[049] Certas modalidades aqui fornecem a Forma A de (R)-5- carbamoilpiridin-3-il-2metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1- carboxilato cristalino.
[050] Em uma modalidade fornecida neste documento, a Forma A de (R)-5- carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1- carboxilato cristalino pode ser obtida a partir de metanol. Em uma modalidade fornecida neste documento, a Forma A de (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4- (3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino pode ser obtida a partir de acetato de isopropil. Em uma modalidade fornecida neste documento, a Forma A de (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3- (trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino pode ser obtida a partir de uma mistura 9:1 de água/etanol. Em uma modalidade fornecida neste documento, a Forma A de (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3- (trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino pode ser obtida a partir de tolueno.
[051] Em certas modalidades, a Forma A de (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2- metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino pode ser caracterizada por análise de difração de raios-X pelo método do pó.
[052] Em uma modalidade, é fornecida a Forma A de (R)-5-carbamoilpiridin- 3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino tendo um padrão de difração de raios-X pelo método do pó compreendendo picos em 16,4, 20,1 e 22,3 graus 2θ ± 0,2 graus 2θ.
[053] Em uma modalidade, é fornecida a Forma A de (R)-5-carbamoilpiridin- 3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino em que o padrão de difração de raios-X pelo método do pó compreende ainda picos em 9,9, 19,9 e 24,6 graus 2θ ± 0,2 graus 2θ.
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[054] Em certas modalidades, a Forma A de (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2- metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino é caracterizada por picos XRPD localizados em um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez, onze ou doze das seguintes posições aproximadas: 9,9, 13,3, 13,9, 14,8, 16,4, 18,0, 19,9, 20,1, 22,3, 23,0, 24,4, 24,6, 26,9 e 29,3 graus 2θ. Em certas modalidades, a Forma A de (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3- (trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino é caracterizada por um padrão de XRPD tendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 ou 25 picos correspondentes aos picos no padrão de XRPD representativo fornecido neste documento.
[055] Em uma modalidade, é fornecida a Forma A de (R)-5-carbamoilpiridin- 3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino tendo um padrão de difração de raios-X pelo método do pó correspondente ao padrão de difração de raios-X pelo método do pó representativo representado na FIG. 1.
[056] Em certas modalidades, a Forma A de (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2- metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino pode ser caracterizada por análise térmica.
[057] Em uma modalidade, é fornecida Forma A de (R)-5-carbamoilpiridin- 3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino tendo um termograma de calorimetria de varredura diferencial compreendendo uma endotermia com um máximo a cerca de 112 °C .
[058] Em uma modalidade, é fornecida Forma A de (R)-5-carbamoilpiridin- 3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino tendo um termograma de calorimetria de varredura diferencial compreendendo uma endotermia com um início a cerca de 111 °C.
[059] Em uma modalidade, é fornecida Forma A de (R)-5-carbamoilpiridin-
Tradução do documento de prioridade US 62/731,014 3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino tendo um termograma de calorimetria de varredura diferencial correspondente ao termograma de calorimetria de varredura diferencial representativo representado na FIG 2.
[060] Em uma modalidade, é fornecida a Forma A de (R)-5-carbamoilpiridin- 3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino que é anidra.
[061] Em uma modalidade, é fornecida Forma A de (R)-5-carbamoilpiridin- 3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino tendo um termograma de análise termogravimétrica compreendendo uma perda de peso de cerca de 1,22% quando aquecido de cerca de 25 °C a cerca de 100 °C.
[062] Em uma modalidade, é fornecida Forma A de (R)-5-carbamoilpiridin- 3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino tendo um termograma de análise termogravimétrica correspondente ao termograma de análise termogravimétrica representativo representado na FIG.
2.
[063] Em uma modalidade, é fornecida a Forma A de (R)-5-carbamoilpiridin- 3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino que é substancialmente fisicamente pura.
[064] Em uma modalidade, é fornecida Forma A de (R)-5-carbamoilpiridin- 3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino que é substancialmente quimicamente pura.
[065] Em uma modalidade, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende Forma A de (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3- (trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino.
[066] Certas modalidades aqui fornecem a Forma B de (R)-5-
Tradução do documento de prioridade US 62/731,014 carbamoilpiridin-3-il-2metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1- carboxilato cristalino.
[067] Em uma modalidade fornecida neste documento, a Forma B de (R)-5- carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1- carboxilato cristalino pode ser obtida a partir de uma mistura de acetonitrila/água 9:1. Em uma modalidade aqui fornecida, a Forma B de (R)- 5carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1- carboxilato cristalino pode ser obtida a partir de uma mistura de acetato de etil/n-heptano .
[068] Em certas modalidades, a Forma B de (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2- metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino pode ser caracterizada por análise de difração de raios-X pelo método do pó.
[069] Em uma modalidade, é fornecida Forma B de (R)-5-carbamoilpiridin- 3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino tendo um padrão de difração de raios-X pelo método do pó compreendendo picos em 16,2, 18,2 e 19,2 graus 2θ ± 0,2 graus 2θ.
[070] Em uma modalidade, é fornecida a Forma B de (R)-5-carbamoilpiridin- 3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino em que o padrão de difração de raios-X pelo método do pó compreende ainda picos em 15,1, 18,7 e 20,1 graus 2θ ± 0,2 graus 2θ.
[071] Em certas modalidades, a Forma B de (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2- metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino é caracterizada por picos de XRPD localizados em um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez, onze ou doze das seguintes posições aproximadas: 15,1, 16,2, 17,9, 18,2, 18,7, 19,2, 20,1, 21,1, 24,3, 25,0, 27,4 e 27,6 graus 2θ. Em certas modalidades, a Forma B de (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3- (trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino é caracterizada por
Tradução do documento de prioridade US 62/731,014 um padrão de XRPD tendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 ou 25 picos correspondentes aos picos no padrão de XRPD representativo fornecido neste documento.
[072] Em uma modalidade, é fornecida a Forma B de (R)-5-carbamoilpiridin- 3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino tendo um padrão de difração de raios-X pelo método do pó correspondente ao padrão de difração raios-X pelo método do pó representativo representado na FIG. 7.
[073] Em certas modalidades, a Forma B de (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2- metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino pode ser caracterizada por análise térmica.
[074] Em uma modalidade, é fornecida Forma B de (R)-5-carbamoilpiridin- 3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino tendo um termograma de calorimetria de varredura diferencial compreendendo uma endotermia com um máximo a cerca de 114 °C.
[075] Em uma modalidade, é fornecida Forma B de (R)-5-carbamoilpiridin- 3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino tendo um termograma de calorimetria de varredura diferencial compreendendo uma endotermia com um início a cerca de 110 °C.
[076] Em uma modalidade, é fornecida Forma B de (R)-5-carbamoilpiridin- 3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino tendo um termograma de calorimetria de varredura diferencial correspondente ao termograma de calorimetria de varredura diferencial representativo representado na FIG 8.
[077] Em uma modalidade, é fornecida a Forma B de (R)-5-carbamoilpiridin- 3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino que é anidra.
Tradução do documento de prioridade US 62/731,014
[078] Em uma modalidade, é fornecida Forma B de (R)-5-carbamoilpiridin- 3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino tendo um termograma de análise termogravimétrica compreendendo uma perda de peso de cerca de 2,5% quando aquecido de cerca de 30 °C a cerca de 100 °C.
[079] Em uma modalidade, é fornecida Forma B de (R)-5-carbamoilpiridin- 3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino tendo um termograma de análise termogravimétrica correspondente ao termograma de análise termogravimétrica representativo representado na FIG.
8.
[080] Em uma modalidade, é fornecida a Forma B de (R)-5-carbamoilpiridin- 3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino que é substancialmente fisicamente pura.
[081] Em uma modalidade, é fornecida Forma B de (R)-5-carbamoilpiridin- 3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino que é substancialmente quimicamente pura.
[082] Em uma modalidade, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende Forma B de (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3- (trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino.
[083] Certas modalidades neste documento fornecem a Forma C de (R)-5- carbamoilpiridin-3-il-2metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1- carboxilato cristalino.
[084] Em uma modalidade fornecida neste documento, a Forma C de (R)-5- carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1- carboxilato cristalino pode ser obtida a partir de uma mistura de clorofórmio/hexano 1:3. Em uma modalidade fornecida neste documento, (R)- 5-carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-
Tradução do documento de prioridade US 62/731,014 carboxilato cristalino pode ser obtido a partir de uma mistura de etanol/água 1:1. Em uma modalidade fornecida neste documento, (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2- metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino pode ser obtido a partir da suspensão da Forma B em FaSSIF. Em uma modalidade fornecida neste documento, (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3- (trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino pode ser obtido a partir da suspensão da Forma B em FeSSIF.
[085] Em certas modalidades, a Forma C de (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2- metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino pode ser caracterizada por análise de difração de raios-X pelo método do pó.
[086] Em uma modalidade, é fornecida Forma C de (R)-5-carbamoilpiridin- 3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino tendo um padrão de difração de raios-X pelo método do pó compreendendo picos em 18,0, 20,0 e 21,0 graus 2θ ± 0,2 graus 2θ.
[087] Em uma modalidade, é fornecida Forma C de (R)-5-carbamoilpiridin- 3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino em que o padrão de difração de raios-X pelo método do pó compreende ainda picos em 12,3, 16,8 e 25,5 graus 2θ ± 0,2 graus 2θ.
[088] Em certas modalidades, a Forma C de (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2- metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino é caracterizada por picos XRPD localizados em um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez, onze ou doze das seguintes posições aproximadas: 10,6, 12,3, 14,1, 14,7, 14,8, 15,5, 15,7, 16,2, 16,8, 17,1, 18,0, 18,2, 18,5, 19,5, 20,0, 20,5, 21,0, 21,4, 22,8, 24,6, 25,5, 25,9 e 29,6 graus 2θ. Em certas modalidades, a Forma C de (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3- (trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino é caracterizada por um padrão de XRPD tendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17,
Tradução do documento de prioridade US 62/731,014 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 ou 25 picos correspondentes aos picos no padrão de XRPD representativo fornecido neste documento.
[089] Em uma modalidade, é fornecida a Forma C de (R)-5-carbamoilpiridin- 3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino tendo um padrão de difração de raios-X pelo método do pó correspondente ao padrão de difração de raios-X pelo método do representativo representado na FIG. 9.
[090] Em certas modalidades, a Forma C de (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2- metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino pode ser caracterizada por análise térmica.
[091] Em uma modalidade, é fornecida Forma C de (R)-5-carbamoilpiridin- 3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino tendo um termograma de calorimetria de varredura diferencial compreendendo uma endotermia com um máximo a cerca de 99 °C.
[092] Em uma modalidade, é fornecida Forma C de (R)-5-carbamoilpiridin- 3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino tendo um termograma de calorimetria de varredura diferencial compreendendo uma endotermia com um início a cerca de 98 °C.
[093] Em uma modalidade, é fornecida Forma C de (R)-5-carbamoilpiridin- 3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino tendo um termograma de calorimetria de varredura diferencial correspondente ao termograma de calorimetria de varredura diferencial representativo representado na FIG 10.
[094] Em uma modalidade, é fornecida a Forma C de (R)-5-carbamoilpiridin- 3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino que é anidra.
[095] Em uma modalidade, é fornecida Forma C de (R)-5-carbamoilpiridin-
Tradução do documento de prioridade US 62/731,014 3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino tendo um termograma de análise termogravimétrica compreendendo uma perda de peso de cerca de 0,149% quando aquecido de cerca de 30 °C a cerca de 150 °C.
[096] Em uma modalidade, é fornecida Forma C de (R)-5-carbamoilpiridin- 3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino tendo um termograma de análise termogravimétrica correspondente ao termograma de análise termogravimétrica representativo representado na FIG.
11.
[097] Em uma modalidade, é fornecida a Forma C de (R)-5-carbamoilpiridin- 3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino que é substancialmente fisicamente pura.
[098] Em uma modalidade, é fornecida Forma C de (R)-5-carbamoilpiridin- 3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino que é substancialmente quimicamente pura.
[099] Em uma modalidade, é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo Forma C de (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3- (trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino.
[100] Certas modalidades neste documento fornecem a Forma D de (R)-5- carbamoilpiridin-3-il-2metil-4- (3- (trifluorometoxi) benzil) piperazina-1- carboxilato cristalino.
[101] Em uma modalidade fornecida neste documento, a Forma D de (R)-5- carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1- carboxilato cristalino pode ser obtida a partir de suspensão da Forma B em éter de metil terc-butil (MTBE).
[102] Em certas modalidades, a Forma D de (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2- metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino pode ser
Tradução do documento de prioridade US 62/731,014 caracterizada por análise de difração de raios-X pelo método do pó.
[103] Em uma modalidade, é fornecida Forma D de (R)-5-carbamoilpiridin- 3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino tendo um padrão de difração de raios-X pelo método do pó compreendendo picos em 13,4, 21,0 e 23,8 graus 2θ ± 0,2 graus 2θ.
[104] Em uma modalidade, é fornecida Forma D de (R)-5-carbamoilpiridin- 3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino em que o padrão de difração de raios-X pelo método do pó compreende ainda picos em 18,3, 26,7 e 29,5 graus 2θ ± 0,2 graus 2θ.
[105] Em certas modalidades, a Forma D de (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2- metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino é caracterizada por picos de XRPD localizados em um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez, onze ou doze das seguintes posições aproximadas: 13,4, 14,0, 14,8, 16,1, 16,8, 18,0, 18,3, 18,6, 19,5, 19,8, 20,7, 21,0, 22,8, 23,8, 24,4, 26,7 e 29,5 graus 2θ. Em certas modalidades, a Forma D de (R)-5- carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1- carboxilato cristalino é caracterizada por um padrão de XRPD tendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 ou 25 picos correspondentes aos picos no padrão de XRPD representativo fornecido neste documento.
[106] Em uma modalidade, é fornecida a Forma D de (R)-5- carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1- carboxilato cristalino tendo um padrão de difração de raios-X pelo método do pó correspondente ao padrão de difração de raios-X pelo método do pó representativo representado na FIG. 12.
[107] Em certas modalidades, a Forma D de (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2- metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino pode ser
Tradução do documento de prioridade US 62/731,014 caracterizada por análise térmica.
[108] Em uma modalidade, é fornecida Forma D de (R)-5-carbamoilpiridin- 3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino tendo um termograma de calorimetria de varredura diferencial compreendendo uma endotermia com um máximo a cerca de 101 °C.
[109] Em uma modalidade, é fornecida Forma D de (R)-5-carbamoilpiridin- 3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino tendo um termograma de calorimetria de varredura diferencial compreendendo uma endotermia com um início a cerca de 99 °C.
[110] Em uma modalidade, é fornecida Forma D de (R)-5-carbamoilpiridin- 3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino tendo um termograma de calorimetria de varredura diferencial correspondente ao termograma de calorimetria de varredura diferencial representativo representado na FIG 13.
[111] Em uma modalidade, é fornecida a Forma D de (R)-5- carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1- carboxilato cristalino que é anidra.
[112] Em uma modalidade, é fornecida Forma D de (R)-5-carbamoilpiridin- 3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino tendo um termograma de análise termogravimétrica compreendendo uma perda de peso de cerca de 0,054% quando aquecido de cerca de 30 °C a cerca de 150 °C.
[113] Em uma modalidade, é fornecida Forma D de (R)-5-carbamoilpiridin- 3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino tendo um termograma de análise termogravimétrica correspondente ao termograma de análise termogravimétrica representativo representado na FIG.
14.
Tradução do documento de prioridade US 62/731,014
[114] Em uma modalidade, é fornecida a Forma D de (R)-5- carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1- carboxilato cristalino que é substancialmente fisicamente pura.
[115] Em uma modalidade, é fornecida Forma D de (R)-5-carbamoilpiridin- 3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino que é substancialmente quimicamente pura.
[116] Em uma modalidade, é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo Forma D de (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3- (trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino.
[117] Certas modalidades neste documento fornecem a Forma E de (R)-5- carbamoilpiridin-3-il-2metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1- carboxilato cristalino.
[118] Em uma modalidade fornecida neste documento, a Forma E de (R)-5- carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1- carboxilato cristalino pode ser obtida a partir de uma mistura de clorofórmio/hexano 1:3.
[119] Em certas modalidades, a Forma E de (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2- metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino pode ser caracterizada por análise de difração de raios-X pelo método do pó.
[120] Em uma modalidade, é fornecida Forma E de (R)-5-carbamoilpiridin- 3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino tendo um padrão de difração de raios-X pelo método do pó compreendendo picos em 17,8, 21,3, e 22,8 graus 2θ ± 0,2 graus 2θ.
[121] Em uma modalidade, é fornecida Forma E de (R)-5-carbamoilpiridin- 3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino em que o padrão de difração de raios-X pelo método do pó compreende ainda picos em 15,8, 18,4 e 21,9 graus 2θ ± 0,2 graus 2θ.
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[122] Em certas modalidades, a Forma E de (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2- metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino é caracterizada por picos de XRPD localizados em um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez, onze ou doze das seguintes posições aproximadas: 10,9, 12,7, 15,8, 17,2, 17,8, 18,4, 19,7 21,3, 21,9, 22,8, 24,2 e 25,6 graus 2θ. Em certas modalidades, (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3- (trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino é caracterizado por um padrão de XRPD tendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 ou 25 picos correspondentes aos picos no padrão de XRPD representativo fornecido neste documento.
[123] Em uma modalidade, é fornecida a Forma E de (R)-5-carbamoilpiridin- 3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino tendo um padrão de difração de raios-X pelo método do pó correspondente ao padrão de difração de raios-X pelo método do pó representativo representado na FIG. 15.
[124] Em certas modalidades, a Forma E de (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2- metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino pode ser caracterizada por análise térmica.
[125] Em uma modalidade, é fornecida Forma E de (R)-5-carbamoilpiridin- 3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino tendo um termograma de calorimetria de varredura diferencial compreendendo uma endotermia com um máximo a cerca de 104 °C.
[126] Em uma modalidade, é fornecida Forma E de (R)-5-carbamoilpiridin- 3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino tendo um termograma de calorimetria de varredura diferencial compreendendo uma endotermia com um início a cerca de 102 °C.
[127] Em uma modalidade, é fornecida Forma E de (R)-5-carbamoilpiridin-
Tradução do documento de prioridade US 62/731,014 3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino tendo um termograma de calorimetria de varredura diferencial correspondente ao termograma de calorimetria de varredura diferencial representativo representado na FIG 16.
[128] Em uma modalidade, é fornecida a Forma E de (R)-5-carbamoilpiridin- 3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino que é anidra.
[129] Em uma modalidade, é fornecida Forma E de (R)-5-carbamoilpiridin- 3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino tendo um termograma de análise termogravimétrica compreendendo uma perda de peso de cerca de 0,37% quando aquecido de cerca de 30 °C a cerca de 150 °C.
[130] Em uma modalidade, é fornecida Forma E de (R)-5-carbamoilpiridin- 3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino tendo um termograma de análise termogravimétrica correspondente ao termograma de análise termogravimétrica representativo representado na FIG.
17.
[131] Em uma modalidade, é fornecida a Forma E de (R)-5-carbamoilpiridin- 3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino que é substancialmente fisicamente pura.
[132] Em uma modalidade, é fornecida Forma E de (R)-5-carbamoilpiridin- 3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino que é substancialmente quimicamente pura.
[133] Em uma modalidade, é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo Forma E de (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3- (trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino.
Tradução do documento de prioridade US 62/731,014
[134] Composições farmacêuticas e formas de dosagem de unidade única compreendendo formas cristalinas de (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3- (trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato são fornecidas neste documento. Também são fornecidos neste documento métodos para preparar composições farmacêuticas e formas de dosagem unitária única compreendendo formas cristalinas de (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3- (trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato. Por exemplo, em certas modalidades, as formas de dosagem individuais compreendendo (R)-5- carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1- carboxilato cristalino fornecidas neste documento ou preparadas usando formas cristalinas de (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3- (trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato fornecidas neste documento podem ser adequadas para administração por via oral, mucosa (incluindo retal, nasal ou vaginal), parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, injeção em bolus, intra-arterial ou intravenosa), sublingual, transdérmica, bucal ou tópica.
[135] Em certas modalidades, as composições farmacêuticas e formas de dosagem fornecidas neste documento compreendem formas cristalinas de (R)- 5-carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1- carboxilato. Certas modalidades neste documento fornecem composições farmacêuticas e formas de dosagem compreendendo a forma cristalina de (R)- 5-carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1- carboxilato, em que a forma cristalina de (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4- (3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato é substancialmente pura. Certas modalidades neste documento fornecem composições farmacêuticas e formas de dosagem compreendendo a forma cristalina de (R)-5- carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1- carboxilato conforme fornecido aqui, que é substancialmente livre de outras
Tradução do documento de prioridade US 62/731,014 formas sólidas cristalinas de (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3- (trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato e/ou formas sólidas amorfas de (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1- carboxilato. As composições farmacêuticas e formas de dosagem fornecidas neste documento tipicamente também compreendem um ou mais excipientes, diluentes ou carregadores farmaceuticamente aceitáveis.
[136] As formas de dosagem de unidade única fornecidas neste documento são adequadas para administração oral ou parenteral (por exemplo, subcutânea, intravenosa, injeção em bolus, intramuscular ou intra-arterial) a um paciente. Exemplos de formas de dosagem incluem, mas não estão limitados a: comprimidos; "caplets"; cápsulas, tais como cápsulas elásticas macias de gelatina; pós e sólidos estéreis que podem ser reconstituídos para fornecer formas de dosagem líquidas adequadas para administração parenteral a um paciente.
[137] A composição, forma e tipo de formas de dosagem fornecidas neste documento irão variar tipicamente dependendo de seu uso. Uma forma de dosagem parenteral pode conter quantidades menores de um ou mais dos ingredientes ativos que compreende do que uma forma de dosagem oral usada para tratar a mesma doença ou distúrbio. Estas e outras maneiras em que as formas de dosagem específicas englobadas por esta invenção variarão umas das outras serão prontamente evidentes para os versados na técnica. Ver, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª. ed., Mack Publishing, Easton Pa. (1990).
[138] As composições farmacêuticas e formas de dosagem típicas compreendem um ou mais excipientes. Os excipientes adequados são bem conhecidos dos versados na técnica de farmácia, e exemplos não limitativos de excipientes adequados são fornecidos neste documento. Se um excipiente
Tradução do documento de prioridade US 62/731,014 particular é adequado para incorporação em uma composição farmacêutica ou forma de dosagem depende de uma variedade de fatores bem conhecidos na técnica incluindo, mas não se limitando à maneira pela qual a forma de dosagem será administrada a um paciente. Por exemplo, formas de dosagem oral, como comprimidos, podem conter excipientes não adequados para uso em formas de dosagem parenteral. A adequação de um excipiente particular também pode depender dos ingredientes ativos específicos na forma de dosagem.
[139] Como as quantidades e tipos de excipientes, as quantidades e tipos específicos de ingredientes ativos em uma forma de dosagem podem diferir dependendo de fatores tais como, mas não se limitando à via pela qual deve ser administrado aos pacientes. No entanto, as formas de dosagem típicas fornecidas neste documento encontram-se na faixa de cerca de 0,1 mg a cerca de 1.000 mg por dia, dada como uma dose única de uma vez ao dia pela manhã ou como doses divididas ao longo do dia. Mais especificamente, a dose diária pode ser administrada duas, três vezes ou quatro vezes ao dia em doses igualmente divididas. Especificamente, uma faixa de dose diária pode ser de cerca de 0,1 mg a cerca de 500 mg por dia, mais especificamente, entre cerca de 0,1 mg e cerca de 200 mg por dia. Uma faixa de dose diária pode ser 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg ou 5 mg. No gerenciamento do paciente, a terapia pode ser iniciada com uma dose mais baixa, talvez cerca de 1 mg a cerca de 25 mg, e aumentada, se necessário, até cerca de 200 mg a cerca de 1.000 mg por dia como uma dose única ou doses divididas, dependendo de a resposta global do paciente.
[140] As composições farmacêuticas fornecidas neste documento que são adequadas para administração oral podem ser apresentadas como formas de dosagem discretas, tais como, mas não estão limitadas a, comprimidos (por exemplo, comprimidos mastigáveis), "caplets", cápsulas, e líquidos (por exemplo,
Tradução do documento de prioridade US 62/731,014 xaropes aromatizados). Tais formas de dosagem contêm quantidades predeterminadas de ingredientes ativos, e podem ser preparadas por métodos de farmácia bem conhecidos dos versados na técnica. Ver, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª. ed., Mack Publishing, Easton Pa. (1990).
[141] As formas de dosagem oral típicas fornecidas neste documento são preparadas combinando o(s) ingrediente(s) ativo(s) em uma mistura íntima com pelo menos um excipiente de acordo com técnicas convencionais de composição farmacêutica. Os excipientes podem assumir uma grande variedade de formas, dependendo da forma de preparação desejada para administração. Por exemplo, excipientes adequados para uso em formas de dosagem orais líquidas ou aerossóis incluem, mas não estão limitados a, água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, conservantes e agentes corantes. Exemplos de excipientes adequados para uso em formas de dosagem oral sólidas (por exemplo, pós, comprimidos, cápsulas e "caplets") incluem, mas não estão limitados a, amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, ligantes e agentes desintegrantes.
[142] Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos por técnicas aquosas ou não aquosas padrão. Tais formas de dosagem podem ser preparadas por qualquer um dos métodos farmacêuticos. Em geral, as composições farmacêuticas e formas de dosagem são preparadas misturando uniforme e intimamente os ingredientes ativos com carregadores líquidos, carregadores sólidos finamente divididos ou ambos, e então moldando o produto na forma de apresentação desejada, se necessário.
[143] Por exemplo, um comprimido pode ser preparado por compressão ou moldagem. Os comprimidos prensados podem ser preparados comprimindo numa máquina adequada os ingredientes ativos numa forma de fluxo livre, tal
Tradução do documento de prioridade US 62/731,014 como pó ou grânulos, opcionalmente misturados com um excipiente. Os comprimidos moldados podem ser feitos ao moldar, em uma máquina adequada, uma mistura do composto em pó umedecido com um líquido inerte diluente.
[144] Exemplos de excipientes que podem ser usados em formas de dosagem oral da invenção incluem, mas não estão limitados a, aglutinantes, enchimentos, desintegrantes e lubrificantes. Ligantes adequados para uso em composições farmacêuticas e formas de dosagem incluem, mas não estão limitados a, amido de milho, amido de batata ou outros amidos, gelatina, gomas naturais e sintéticas, tais como acácia, alginato de sódio, ácido algínico, outros alginatos, tragacanto em pó, goma guar, celulose e seus derivados (por exemplo, etilcelulose, acetato de celulose, carboximetilcelulose de cálcio, carboximetilcelulose de sódio), polivinilpirrolidona, metilcelulose, amido pré- gelatinizado, hidroxipropilmetilcelulose (por exemplo, Nos. 2208, 2906, 2910), celulose microcristalina e suas misturas.
[145] Exemplos de enchimentos adequados para uso nas composições farmacêuticas e formas de dosagem divulgadas neste documento incluem, mas não estão limitados a, talco, carbonato de cálcio (por exemplo, grânulos ou pó), celulose microcristalina, celulose em pó, dextratos, caulim, manitol, ácido silícico, sorbitol, amido, amido pré-gelatinizado e suas misturas. O aglutinante ou enchimento nas composições farmacêuticas da invenção está tipicamente presente em cerca de 50 a cerca de 99 por cento em peso da composição farmacêutica ou forma de dosagem.
[146] As formas adequadas de celulose microcristalina incluem, mas não estão limitadas aos materiais vendidos como AVICEL-PH-101™, AVICEL-PH-103™, AVICEL RC-581™, AVICEL-PH-105™ (disponível na FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, Pa.), e suas misturas. Um ligante específico é uma mistura de celulose microcristalina e carboximetilcelulose de
Tradução do documento de prioridade US 62/731,014 sódio vendida como AVICEL RC-58™. Excipientes ou aditivos anidros ou de baixa umidade adequados incluem AVICEL-PH-103™ e Starch 1500 LM™.
[147] Os desintegrantes são usados nas composições fornecidas neste documento para fornecer comprimidos que se desintegram quando expostos a um ambiente aquoso. Os comprimidos que contêm muito desintegrante podem se desintegrar no armazenamento, enquanto aqueles que contêm muito pouco podem não se desintegrar a uma taxa desejada ou sob as condições desejadas. Assim, uma quantidade suficiente de desintegrante que não é nem muito nem muito pouco para alterar prejudicialmente a liberação dos ingredientes ativos deve ser usada para formar as formas de dosagem oral sólidas da invenção. A quantidade de desintegrante utilizada varia com base no tipo de formulação e é facilmente discernível para os versados na técnica. As composições farmacêuticas típicas compreendem de cerca de 0,5 a cerca de 15 por cento em peso de desintegrante, especificamente de cerca de 1 a cerca de 5 por cento em peso de desintegrante.
[148] Os desintegrantes que podem ser usados em composições farmacêuticas e formas de dosagem fornecidas neste documento incluem, mas não estão limitados a, ágar-ágar, ácido algínico, carbonato de cálcio, celulose microcristalina, croscarmelose de sódio, crospovidona, polacrilina de potássio, glicolato de amido sódico, amido de batata ou tapioca, amido pré-gelatinizado, outros amidos, argilas, outras alginas, outras celuloses, gomas e suas misturas.
[149] Lubrificantes que podem ser usados em composições farmacêuticas e formas de dosagem fornecidas neste documento incluem, mas não estão limitados a, estearato de cálcio, estearato de magnésio, óleo mineral, óleo mineral leve, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenoglicol, outros glicóis, ácido esteárico, sódio lauril sulfato, talco, óleo vegetal hidrogenado (por exemplo, óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de girassol, óleo de gergelim,
Tradução do documento de prioridade US 62/731,014 azeite, óleo de milho e óleo de soja), estearato de zinco, oleato de etil, laureato de etil, ágar e suas misturas. Lubrificantes adicionais incluem, por exemplo, um gel de sílica siloide (AEROSIL 200™, fabricado por WR Grace Co. de Baltimore, Md.), um aerossol coagulado de sílica sintética (comercializado por Degussa Co. de Plano, Tex.), CAB-O-SIL™ (um produto pirogênico de dióxido de silício vendido por Cabot Co. de Boston, Mass.), e suas misturas. Se usados, os lubrificantes são normalmente usados em uma quantidade inferior a cerca de um por cento em peso das composições farmacêuticas ou formas de dosagem nas quais são incorporados.
[150] As formas de dosagem parenteral podem ser administradas a pacientes por várias vias incluindo, mas não se limitando a, injeção subcutânea, intravenosa (incluindo injeção em bolus), intramuscular e intra-arterial. Como sua administração normalmente ignora as defesas naturais dos pacientes contra contaminantes, as formas de dosagem parenteral são preferencialmente estéreis ou capazes de ser esterilizadas antes da administração a um paciente. Exemplos de formas de dosagem parenteral incluem, mas não estão limitados a, soluções prontas para injeção, produtos secos prontos para serem dissolvidos ou suspensos em um veículo farmaceuticamente aceitável para injeção, suspensões prontas para injeção e emulsões.
[151] Os veículos adequados que podem ser usados para fornecer formas de dosagem parenteral fornecidas aqui são bem conhecidos dos versados na técnica. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a: Água para Injeção USP; veículos aquosos, tais como, porém sem limitação, injeção de cloreto de sódio, injeção de Ringer, injeção de dextrose, injeção de dextrose e cloreto de sódio, e injeção de Ringer lactada; veículos miscíveis em água, tais como, porém sem limitação, álcool etílico, polietileno glicol e polipropileno glicol; e veículos não
Tradução do documento de prioridade US 62/731,014 aquosos, tais como, porém sem limitação, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de sésamo, oleato de etila, miristato de isopropila e benzoato de benzila.
[152] Os compostos que aumentam a solubilidade de um ou mais dos ingredientes ativos divulgados neste documento também podem ser incorporados nas formas de dosagem parenteral fornecidas neste documento.
[153] Também são contempladas neste documento as terapias de combinação, por exemplo, a coadministração de um composto divulgado e um agente ativo adicional, como parte de um regime de tratamento específico destinado a fornecer o efeito benéfico da ação conjunta desses agentes terapêuticos. O efeito benéfico da combinação inclui, mas não está limitado a, ação conjunta farmacocinética ou farmacodinâmica resultante da combinação de agentes terapêuticos. A administração desses agentes terapêuticos em combinação normalmente é realizada ao longo de um período de tempo definido (geralmente semanas, meses ou anos, dependendo da combinação selecionada). A terapia de combinação se destina a abranger a administração de múltiplos agentes terapêuticos de uma maneira sequencial, isto é, em que cada agente terapêutico é administrado em um momento diferente, bem como a administração desses agentes terapêuticos, ou pelo menos dois dos agentes terapêuticos, em uma forma substancialmente simultânea.
[154] A administração substancialmente simultânea é realizada, por exemplo, pela administração ao sujeito de uma única formulação ou composição (por exemplo, um comprimido ou cápsula com uma proporção fixa de cada agente terapêutico ou em múltiplas formulações únicas (por exemplo, cápsulas) para cada um dos agentes terapêuticos. A administração sequencial ou substancialmente simultânea de cada agente terapêutico é efetuada por
Tradução do documento de prioridade US 62/731,014 qualquer via apropriada incluindo, mas não se limitando a, vias orais, vias intravenosas, vias intramusculares e absorção direta através dos tecidos da membrana mucosa. Os agentes terapêuticos são administrados pela mesma via ou por vias diferentes. Por exemplo, um primeiro agente terapêutico da combinação selecionada é administrado por injeção intravenosa, enquanto os outros agentes terapêuticos da combinação são administrados por via oral. Alternativamente, por exemplo, todos os agentes terapêuticos são administrados por via oral ou todos os agentes terapêuticos são administrados por injeção intravenosa.
[155] A terapia combinada também abrange a administração dos agentes terapêuticos como descrito acima em combinação adicional com outros ingredientes biologicamente ativos e terapias não medicamentosas. Quando a terapia de combinação compreende ainda um tratamento não medicamentoso, o tratamento não medicamentoso é conduzido em qualquer momento adequado, desde que um efeito benéfico da ação conjunta da combinação dos agentes terapêuticos e do tratamento não medicamentoso seja alcançado. Por exemplo, em casos apropriados, o efeito benéfico ainda é alcançado quando o tratamento não medicamentoso é temporariamente removido da administração dos agentes terapêuticos, talvez por dias ou mesmo semanas.
[156] Os componentes da combinação são administrados a um paciente simultaneamente ou sequencialmente. Será apreciado que os componentes estão presentes no mesmo carregador farmaceuticamente aceitável e, portanto, são administrados simultaneamente. Alternativamente, os ingredientes ativos estão presentes em carreadores farmacêuticos separados, tais como formas de dosagem oral convencionais, que são administradas simultaneamente ou sequencialmente.
[157] Por exemplo, para o tratamento contemplado da dor, um composto
Tradução do documento de prioridade US 62/731,014 divulgado é coadministrado com outro terapêutico para a dor, como um opioide, um modulador de receptor de canabinoide (CB-1 ou CB-2), um inibidor de COX- 2, acetaminofeno e/ou um agente antiinflamatório não esteroidal. Agentes terapêuticos adicionais, por exemplo, para o tratamento da dor, que são coadministrados, incluem morfina, codeína, hidromorfona, hidrocodona, oximorfona, fentanil, tramadol e levorfanol.
[158] Outros agentes terapêuticos contemplados para coadministração incluem aspirina, naproxeno, ibuprofeno, salsalato, diflunisal, dexibuprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno, oxaprozina, loxoprofeno, indometacina, tolmetina, sulindac, etodolaco, cetorolaco, piroxicam, meloxicam, tenoxicam, droxicam, lornoxicam, parecoxibe, rimonabanto e/ou etoricoxibe.
[159] Exemplo 1: Forma A de (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3- (trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato
[160] A Forma A foi obtida com vários solventes, incluindo metanol, acetato de isopropila e uma mistura 9:1 de etanol/água. A Forma A também foi preparada misturando o material de partida (uma mistura da Forma A/C) em tolueno em temperatura ambiente por 1 dia. O espectro de NMR da Forma A indica uma quantidade vestigial de tolueno de superfície. A pureza de HPLC da amostra de Forma A foi medida como sendo 99,87% de área. A Forma A tem um termograma de calorimetria de varredura diferencial compreendendo uma endotermia com um máximo a cerca de 112 °C. A Forma A tem um termograma de análise termogravimétrica compreendendo uma perda de peso de cerca de 1,2% quando aquecido de cerca de 30 °C a cerca de 100 °C, indicando material anidro.
[161] O gráfico de isoterma de sorção de vapor dinâmico (DVS) da Forma A foi coletado a 25 °C entre 0 e 95% de RH (mostrado na FIG. 3). Uma captação de
Tradução do documento de prioridade US 62/731,014 água de 0,06% foi observada a 25 °C/80% RH. A comparação de XRPD indicou que nenhuma mudança de forma foi observada para a Forma A após o teste de DVS (mostrado na FIG. 4).
[162] A amostra da Forma A mostrou boa estabilidade física e química em condições aceleradas de 25 °C/60% UR e 40 °C/75% UR por 3 meses. Os difratogramas de raios-X pelo método do pó comparando a Forma A antes e depois das condições aceleradas são mostrados na FIG. 5 Os picos de XRPD para a Forma A são mostrados na Tabela 1. Tabela 1. Picos de XRPD da Forma A.
N° 2-teta d (ang.) Altura (graus) (contagens) 1 9,9 8,971 4456 2 11,1 7,995 246 3 13,3 6,669 1394 4 13,9 6,348 2285 5 14,2 6,240 2247 6 14,8 5,965 3172 7 15,9 5.576 813 8 16,4 5,397 2743 9 17,2 5,157 2094 10 18,0 4,911 7549 11 18,7 4.741 394 12 19,2 4.609 1988 13 19,9 4,469 6224 14 20,1 4,424 10809
Tradução do documento de prioridade US 62/731,014
15 20,5 4,334 2831
16 21,3 4.168 1796
17 22,3 3,988 18667
18 23,0 3,867 2818
19 23,6 3,769 328
20 24,0 3,699 1682
21 24,4 3,642 2230
22 24,6 3,620 5162
23 25,0 3,560 656
24 26,0 3,426 776
25 26,6 3,353 475
26 26,9 3,311 2198
27 27,1 3,290 2175
28 27,9 3,191 953
29 28,2 3,168 229
30 28,3 3,146 516
31 28,6 3,113 592
32 29,3 3,049 1605
33 30,8 2,901 167
34 31,1 2,870 372
35 31,7 2,819 322
36 32,1 2,784 539
37 33,5 2,671 147
38 34,2 2,619 513
Tradução do documento de prioridade US 62/731,014 39 35,7 2,516 119 40 36,4 2,467 237 41 36,7 2,450 580 42 38,1 2,358 548 43 39,1 2,300 229
[163] Exemplo 2: Forma B (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3- (trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato
[164] A Forma B foi obtida com uma mistura 9:1 de acetonitrila/água. A Forma B também foi obtida por difusão de vapor líquido a partir de acetato de etila/n-heptano. Os picos de XRPD para a Forma B são exibidos na Tabela 2. Uma perda de peso de 2,5% foi observada até 100 °C na curva TGA. O resultado de DSC exibiu uma endotérmica acentuada a 109,5 °C (temperatura de início). Com base na baixa perda de peso por TGA e na endotérmica DSC única e acentuada, a Forma B foi postulada como um anidrato. Tabela 2. Picos de XRPD da Forma B.
N° 2theta d Altura (deg) (ang.) (contagens) 1 6,9 12,86 341 2 9,1 9,74 232 3 10,4 8,522 563 4 11,5 7,700 142 5 12,7 6,985 359 6 13,1 6,730 257 7 13,8 6,39 273 8 14,3 6,182 473
Tradução do documento de prioridade US 62/731,014
9 15,1 5,847 2206
10 16,2 5,465 8503
11 17,3 5,114 551
12 17,9 4,950 2243
13 18,2 4,871 9600
14 18,7 4,754 4314
15 19,2 4,619 4926
16 20,1 4,421 3639
17 20,7 4,289 859
18 20,8 4,262 1649
19 21,1 4,205 2422
20 21,3 4,165 1181
21 21,6 4,120 421
22 22,7 3,922 1134
23 23,0 3,861 720
24 24,3 3,661 1424
25 25,0 3,566 2080
26 25,4 3,498 525
27 25,8 3,458 460
28 27,0 3,301 568
29 27,4 3,252 1417
30 27,6 3,224 827
31 28,4 3,143 238
32 29,4 3,036 402
Tradução do documento de prioridade US 62/731,014 33 29,9 2,991 128 34 30,6 2,924 715 35 31,7 2,823 129 36 33,5 2,673 139 37 34,8 2,575 198 38 37,0 2,431 179 39 39,5 2,282 190
[165] Exemplo 3: Forma C de (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3- (trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato
[166] A Forma C foi obtida quando a Forma B foi misturada em FaSSIF-v2 ou FeSSIF-v2 a 37 °C durante 2 horas. A Forma C também pode ser obtida com uma mistura 1:3 de clorofórmio/hexano. O DSC mostra uma endotérmica com um máximo a cerca de 99 °C e o TGA mostra uma perda de peso de menos de cerca de 0,15% quando aquecido de cerca de 30 °C a cerca de 150 °C, indicando que a Forma C é um anidrato. Os picos de XRPD para a Forma C são mostrados na Tabela 3. Tabela 3. Picos de XRPD da Forma C.
N° 2theta d Altura (deg) (ang.) (contagens) 1 5,1 17,18 1235 2 8,5 10,42 146 3 10,2 8,633 661 4 10,4 8,463 402 5 10,6 8,340 697 6 10,8 8,179 426
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7 12,3 7,209 4781
8 12,6 7,007 943
9 14,1 6,294 1700
10 14,7 6,021 1871
11 14,8 5,963 2174
12 15,4 5,747 691
13 15,5 5,699 2577
14 15,7 5,628 1504
15 16,2 5,452 2030
16 16,8 5,259 5422
17 17,1 5,194 1475
18 17,3 5,135 611
19 18,0 4,928 9698
20 18,2 4,876 4834
21 18,5 4,798 6212
22 18,7 4,752 576
23 19,5 4,551 6357
24 20,0 4,444 11680
25 20,5 4,333 2281
26 21,0 4,223 15490
27 21,4 4,144 6065
28 21,8 4,070 1064
29 22,2 3,994 1216
30 22,8 3,893 4382
Tradução do documento de prioridade US 62/731,014 31 23,3 3,808 2959 32 23,8 3,736 989 33 24,6 3,616 5533 34 25,5 3,490 6853 35 25,9 3,434 3080 36 26,4 3,375 372 37 26,6 3,348 605 38 27,0 3,305 1594 39 27,6 3,226 229 40 28,0 3,186 201 41 28,2 3,159 248 42 29,6 3,019 2177 43 31,2 2,868 498 44 31,3 2,852 398 45 32,0 2,797 477 46 32,8 2,728 299 47 33,3 2,692 205 48 34,2 2,621 165 49 34,5 2,598 269 50 36,0 2,490 417 51 36,5 2,462 472 52 37,2 2,418 92
[167] Exemplo 4: Forma D de (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3- (trifluorometoxi) benzil) piperazina-1-carboxilato
Tradução do documento de prioridade US 62/731,014
[168] A Forma D pode ser obtida misturando a Forma B em MTBE em temperatura ambiente por 10 dias. O DSC mostra uma endotermia com um máximo a cerca de 101 °C, e o TGA mostra uma perda de peso de cerca de 0,054% quando aquecido de cerca de 30 °C a cerca de 150 °C, indicando que a Forma D é um anidrato. Os picos de XRPD para a Forma D são mostrados na Tabela 4. Tabela 4. Picos de XRPD da Forma D.
N° 2theta d Altura (deg) (ang.) (contagens) 1 5,9 15,094 2047 2 8,4 10,530 900 3 8,8 10,088 630 4 9,5 9,323 538 5 11,7 7,558 498 6 13,4 6,625 8528 7 14,0 6,305 2653 8 14,3 6,183 716 9 14,8 5,985 2408 10 15,3 5,794 365 11 16,1 5,510 4141 12 16,8 5,284 2986 13 17,8 4,981 907 14 18,0 4,924 1322 15 18,3 4,831 6368
Tradução do documento de prioridade US 62/731,014
16 18,6 4,762 2087
17 18,8 4,707 634
18 19,5 4,553 2557
19 19,8 4,488 2428
20 20,7 4,291 4145
21 21,0 4,218 11450
22 22,0 4,033 1042
23 22,8 3,893 1266
24 23,0 3,859 1217
25 23,8 3,734 23683
26 24,4 3,643 3299
27 24,8 3,588 1917
28 25,5 3,491 514
29 26,3 3,389 1610
30 26,7 3,341 8142
31 26,9 3,313 1471
32 28,0 3,187 402
33 29,5 3,021 5758
34 32,5 2,755 965
35 33,3 2,688 774
36 34,1 2,630 168
37 34,5 2,597 409
38 34,8 2,577 418
39 35,0 2,560 253
Tradução do documento de prioridade US 62/731,014 40 36,2 2,480 555 41 36,9 2,433 224 42 37,2 2,413 319 43 37,8 2,376 248 44 38,6 2,329 294 45 39,6 2,276 359
[169] Exemplo 5: Forma E de (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3- (trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato
[170] A Forma E pode ser obtida a partir da suspensão da Forma C em uma mistura de clorofórmio/hexano em temperatura ambiente por 9 dias. O DSC mostra uma endotermia com um máximo a cerca de 104 °C e o TGA mostra uma perda de peso de cerca de 0,37% quando aquecido de cerca de 30 °C a cerca de 150 °C, indicando que a Forma E é um anidrato. Os picos de XRPD para a Forma E são mostrados na Tabela 5. Tabela 5. Picos de XRPD para a Forma E.
N° 2theta d Altura (deg) (ang.) (contagens) 1 7,5 11,73 333 2 9,1 9,71 115 3 10,9 8,144 698 4 12,7 7,006 1164 5 14,0 6,327 793 6 14,3 6,173 1113 7 15,8 5,622 2425 8 16,2 5,462 915
Tradução do documento de prioridade US 62/731,014 9 16,8 5,279 274 10 17,2 5,158 1845 11 17,8 4,985 2556 12 18,4 4,818 1879 13 19,7 4,502 1215 14 20,3 4,371 778 15 21,3 4,167 2749 16 21,9 4,054 2304 17 22,7 3,923 377 18 22,8 3,892 5540 19 23,5 3,790 358 20 24,2 3,681 1614 21 25,4 3,511 392 22 25,6 3,475 839 23 26,2 3,399 398 24 27,3 3,264 171 25 28,3 3,156 237 26 29,0 3,075 342 27 29,7 3,007 278 28 30,0 2,975 310 29 30,7 2,910 151
[171] Exemplo 6: Testes de estabilidade e solubilidade
[172] Um teste de estabilidade de solução da Forma A foi realizado para avaliar a degradação substancial de (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-
Tradução do documento de prioridade US 62/731,014
(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato em meio fisiologicamente relevante.
Uma solução de (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3- (trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato (1 mg/mL) foi preparada em acetonitrila/água (50/50 v/v). O meio de teste (1990 μL) foi adicionado a um frasco.
Os meios de teste avaliados incluíram tampões de pH 1-8, fluido gástrico simulado (SGF), fluido intestinal simulado em jejum (FaSSIF) e fluido intestinal simulado em estado de alimentação (FeSSIF). A solução estoque (10 μL) foi adicionada ao frasco contendo o meio.
Esta mistura foi agitada para misturar bem e transferida para um frasco de HPLC, que foi colocado no amostrador automático mantido a 37 °C.
O frasco foi injetado repetidamente a cada 4 horas durante 24 horas.
Os resultados são mostrados na Tabela 6. A solubilidade é mostrada na Tabela 7. Tabela 6. Dados de estabilidade química da solução para Forma A de (R)-5- carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1- carboxilato cristalino a 37 °C Tempo (h) pH=1 pH=3 pH=5,0 pH=6,8 pH=8,0 SGF FaSSIF FeSSIF
0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 4 99,6 99,8 100,9 100,2 101,3 100,2 100,6 99,6 8 100,3 99,8 101,7 100,8 100,5 100,1 100,2 100,2 12 100,3 98,5 99,9 100,1 99,7 99,2 100,5 99,7 16 99,9 99,3 100,7 100,0 100,1 99,7 100,3 99,6 20 101,9 99,6 99,9 99,6 98,7 100,4 100,0 99,8 24 100,5 99,5 99,6 99,0 99,4 99,6 100,0 99,7 Tabela 7. Solubilidade de Forma A de (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4- (3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato cristalino de em meio fisiologicamente relevante (37 °C).
Tradução do documento de prioridade US 62/731,014 pH medido Meio Solubilidade (mg/mL)* final Tampão de HCl/NaCl pH 1,0 1,47 >20 Tampão de fosfato pH 2,5 3,44 4,326 Tampão de fosfato pH 3 4,20 1,251 Tampão de acetato pH 4 4,18 0,696 Tampão de acetato pH 5 5,14 0,091 Tampão de fosfato pH 6,8 6,88 0,007 Tampão de fosfato pH 8,0 8,10 0,005 SGF com pepsina 1,75 >20 FaSSIF 6,48 0,146 FeSSIF 5,17 1,018 pH 1 (0,1 N HCl) 1,48 >20 pH 2 (0,01 N HCl) 3,55 3,858 pH 3 (0,001 N HCl) 4,90 0,057 pH 4 (0,0001 N HCl) 7,78 0,011 Água 8,10 0,012
[173] Exemplo 7: Triagem de Polimorfo de Estresse
[174] Foi realizada uma triagem polimórfica de tensão usando a Forma B como forma inicial. Os testes foram realizados em temperatura ambiente ou inferior em uma variedade de solventes. Os resultados são mostrados na Tabela
8. Tabela 8. Triagem polimórfica de tensão usando a Forma B como a forma inicial em temperatura ambiente ou inferior.
Tradução do documento de prioridade US 62/731,014
Experimento Solvente Temp.
Estado Resultado
1 Acetato de etil Ambiente* Pastosa Forma A
Acetato de 2 Ambiente Pastosa Forma A isopropil
3 Acetona 4 °C Evaporação Forma B
4 Diclorometano 4 °C Evaporação Forma B
5 Acetonitrila Ambiente* Pastosa Forma A
6 2-Me THF 4 °C Evaporação Forma A
H2O/MeOH 1/3 7 Ambiente* Pastosa Forma A (v / v) Aw ~ 0,5
H2O/MeCN 1/3 Principalmente 8 (v/v) 4 °C Evaporação Forma C Aw ~0,9
9 MTBE Ambiente Pastosa Forma D
10 EtOH Ambiente* Pastosa Forma A
11 2-Propanol Ambiente* Pastosa Forma A
12 Nitrometano Ambiente* Pastosa Forma A
Tradução do documento de prioridade US 62/731,014 13 H2O Ambiente Pastosa Forma A Gotas de DMSO 14 dispersas em Ambiente Pastosa Forma B água * Solução transparente observada inicialmente; agitação contínua a 4 °C por 1 dia seguida de TA por 9 dias
[175] Exemplo 8: Triagem polimórfica
[176] Foi realizada triagem polimórfica a 50 °C. Uma solução começando com a Forma B foi preparada em uma concentração de cerca de 50 mg em 100 a 300 µL dos solventes listados na Tabela 9. A solução foi agitada a 50 °C durante 24 h. Tabela 9. Triagem polimórfica a 50 °C.
Condição Estado Resultado H2O Pastosa Forma A MTBE Pastosa Forma A CPME Solução transparente Película transparente de evaporação apenas
[177] Exemplo 9: Estudo de liofilização
[178] Foram feitas tentativas para gerar material amorfo por liofilização da Forma B. A Forma B foi liofilizada com um liofilizador LyoSys 3, na área do núcleo DPD a -40 °C durante a noite. Os resultados são mostrados na Tabela 10. Tabela 10. Tentativas de liofilização.
Experimento Forma/Solvente Resultado 1 240 mg de Forma B em ~ 4:1 Forma A
Tradução do documento de prioridade US 62/731,014 H2O:MeCN 2 240 mg de Forma B em ~ 3:2 Forma B H2O:MeCN 3 240 mg de Forma B em ~ 2:1 Forma B H2O:MeCN
[179] Exemplo 10: Estudo de Solubilidade da Forma A
[180] A solubilidade foi avaliada em 2 horas e 24 horas para a Forma A em FaSSIF-v2 e FeSSIF-v2 a 37 °C. Aproximadamente 40 mg da amostra de Forma A foram adicionados em 2,0 mL do biomédio correspondente para formar uma suspensão, seguido por agitação a 500 rpm a 37 °C. Após 2 h e 24 h, os sobrenadantes foram isolados por centrifugação (7000 rpm por 5 min) seguido por filtração através de membrana de PTFE de 0,45 mm e foram testados por concentração de HPLC e pH. Os sólidos residuais foram caracterizados por XRPD. Conforme resumido na Tabela 11, a solubilidade em 24 horas da Forma A em FaSSIF-v2 e FeSSIF-v2 foi medida como sendo 0,063 e 1,1 mg/mL, respectivamente. Os padrões de XRPD indicaram que nenhuma mudança de forma foi observada após a avaliação da solubilidade. Tabela 11. Resumo da avaliação da solubilidade para a Forma A a 37 °C.
Meio Ponto de Solubilidade Observação Forma Final pH final tempo (mg/mL) (h) FaSSIF 2 0,063 Turva Forma A 6,5 (pH 6,5) FaSSIF 24 0,063 Turva Forma A 6,6 (pH 6,5) FeSSIF 2 1,0 Turva Forma A 5,9
Tradução do documento de prioridade US 62/731,014 (pH 5,8) FeSSIF 24 1,1 Turva Forma A 6,0 (pH 5,8)
[181] Exemplo 11: Estudo de estabilidade de estado sólido acelerado da Forma A
[182] A avaliação da estabilidade no estado sólido (condições aceleradas) foi realizada na Forma A sob condições de 25 °C/60% UR e 40 °C/75% UR. O procedimento detalhado utilizado para avaliação de estabilidade está listado abaixo: 1) pesar aproximadamente 30 mg da amostra de Forma A em cada frasco de 3 mL; 2) cobrir o frasco com Parafilm® e faazer 15 furos no Parafilm® com uma agulha; 3) colocar o frasco em uma câmara de estabilidade de 25 °C/60% UR ou 40 °C/75% UR; e 4) amostrar para XRPD, TGA, DSC, pureza HPLC e testes de ensaio após 2, 4 e 6 semanas e 3 meses.
[183] Os resultados da avaliação da estabilidade de estado sólido estão resumidos na Tabela 12. As impurezas estão resumidas na Tabela 13. Com base nos resultados de caracterização de XRPD, TGA e DSC, nenhuma mudança significativa de forma ou diminuição de pureza de HPLC foi observada após 3 meses em ambas as condições. Assim, a amostra da Forma A mostrou boa estabilidade física e química sob condições de 25 °C/60% UR e 40 °C/75% UR por 3 meses. Tabela 12. Resumo dos resultados de estabilidade. Ponto Condição Forma Perda deDSC Pureza Ensaio vs.
Tradução do documento de prioridade US 62/731,014 no cristalinapeso TGA(%,EndotérmicoHPLC Controle tempo até 100°C) (área%) 5°C (%) Inicial – Forma A 1,2 110,9 99,86 NA
2 25°C/60% UR Forma A 1,1 110,1 99,84 101,2 semanas 40°C/75% UR Forma A 1,1 110,5 99,78 98,1
4 25°C/60% UR Forma A 1,7 110,9 99,86 101,4 semanas 40°C/75% UR Forma A 1,9 110,8 99,86 101,3
6 25°C/60% UR Forma A 0,2 110,4 99,86 99,7 semanas 40°C/75% UR Forma A 0,8 110,8 99,86 99,2
Perda de Pureza Ponto Forma DSC Ensaio vs. peso TGA HPLC Quiral no Condição cristalin Endotérmic Controle (%, até (área% Pureza tempo a o 5°C (%) 100°C) ) Inicial NA Forma A 1,2 110,9 99,86 NA 100* 3 25°C/60% UR Forma A 0,03 112,6 99,86 97,3 100 meses 40°C/75% UR Forma A 0,01 112,9 99,86 96,9 100
*: A pureza quiral foi testada para o material de partida após armazenado a -20°C por cerca de 3 meses Tabela 13. Resumo da % de área de impurezas no estudo de estabilidade de estado sólido. % de Área Ponto no Imp.1 API Imp.2 Imp.3 Condição tempo (RRT 0,81) (RRT 1,00) (RRT 1,04) (RRT 1,74)
Tradução do documento de prioridade US 62/731,014 Inicial NA 0,09 99,86 –– 0,05 2 25°C/60% UR 0,07 99,84 –– 0,09 semanas 40°C/75% UR 0,08 99,78 0,07 0,07 4 25°C/60% UR 0,07 99,86 –– 0,07 semanas 40°C/75% UR 0,07 99,86 –– 0,07 6 25°C/60% UR 0,07 99,86 –– 0,07 semanas 40°C/75% UR 0,07 99,86 –– 0,07 – –: <0,05. % de Área Ponto no Imp.1 API Imp.3 Condição tempo (RRT 0,81) (RRT 1,00) (RRT 1,74) Inicial NA 0,09 99,86 0,05 3 25°C/60% UR 0,09 99,86 0,05 meses 40°C/75% UR 0,09 99,86 0,05
[184] Exemplo 12: Caracterização de estado sólido da Forma A
[185] Um resumo dos resultados de caracterização de estado sólido na linha de base de (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3- (trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato Forma A cristalino, incluindo pKa, coeficiente de partição (log D7,4) medição e solubilidade de equilíbrio de 2 horas em FaSSIF e FeSSIF (versão 2) é fornecido neste documento. Todos os resultados obtidos estão resumidos na Tabela 14. Os valores de pKa foram previstos primeiro por Marvin® e depois detectados pelo Sirius T3 na faixa de 2,0 a 12,0 (em triplicata). O Log D7,4 foi medido com o sistema de solventes de tampão de fosfato pH 7,4 e n-octanol pelo método de agitação de frasco. Enquanto isso, a solubilidade de equilíbrio de 2 horas de (R)-5-carbamoilpiridin-
Tradução do documento de prioridade US 62/731,014 3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato em FaSSIF e FeSSIF (versão 2) foi medida como sendo 0,12 e 0,080 mg/mL. Tabela 14. Resumo dos resultados de pKa, Log D e solubilidade. Solubilidade de equilíbrio pKa de 2 horas (mg/mL) Log D7.4 Valor pKa Valor de pKa FaSSIF FeSSIF previsto medido 2,26, 6,67 5,79 3,76 0,12 0,080 Os valores de pKa foram previstos e detectados na faixa de 2,0 a 12,0 N/A: sem medição.
[186] Exemplo 13: Solubilidade da Forma A
[187] A solubilidade aproximada da Forma A foi determinada em 20 sistemas de solventes em temperatura ambiente. Aproximadamente 2 mg da amostra foram adicionados a um frasco de vidro de 3 mL. Os solventes na Tabela 15 foram então adicionados gradativamente (100 μL por etapa) aos frascos até que os sólidos fossem dissolvidos visualmente ou um volume total de 2 mL fosse alcançado. Os resultados de solubilidade resumidos na Tabela 15 foram usados para orientar a seleção de solvente no projeto de experimento de triagem. Tabela 15. Solubilidade aproximada da Forma A em TA Solubilidade Solubilidade Solvente Solvente (mg/mL) (mg/mL) 1,4- MeOH S>23,0 S>22,0 Dioxano EtOH S>17,0 DCM S>19,0 IPA S>24,0 CHCl3 S>19,0
Tradução do documento de prioridade US 62/731,014 Acetona S>17,0 ACN S>24,0 MIBK S>24,0 Anisol S>20,0 EtOAc S>26,0 tolueno 4,5<S<6,0 n- IPAc S>21,0 S<0,9 heptano MTBE 7,7<S<11,5 NMP S>21,0 THF S>26,0 DMSO S>20,0 2-MeTHF S>23,0 H2O S>1,0
[188] Exemplo 14: Solubilidade da Forma B
[189] A solubilidade da Forma B foi avaliada em 2 horas para a Forma B em FaSSIF-v2 e FeSSIF-v2 a 37 °C. Aproximadamente 10 a 20 mg da amostra de Forma B foram adicionados em 0,8 mL do biomédio correspondente para formar uma suspensão, seguido por agitação a 500 rpm a 37 °C. Após 2 horas, os sobrenadantes foram isolados por centrifugação (7200 rpm por 5 min) seguido por filtração através de membrana de PTFE de 0,45 mm e foram testados por concentração de HPLC e pH. Os sólidos residuais foram caracterizados por XRPD. Conforme resumido na Tabela 16, a Forma B foi convertida em uma nova forma (Forma C) após avaliação da solubilidade, enquanto a solubilidade em FaSSIF-v2 e FeSSIF-v2 foi medida como sendo 0,12 e 0,080 mg/mL, respectivamente. Tabela 16. Resumo da avaliação da solubilidade para a Forma B a 37 °C.
Meio Ponto Solubilidade Observação Forma pH final de tempo (mg/mL) Final (h) FaSSIF 2 0,12 Turva Forma C 6,6
Tradução do documento de prioridade US 62/731,014 (pH 6,5) FeSSIF (pH 2 0,08 Turva Forma C 5,9 5,8)
[190] Exemplo 15: Experimentos de adição de antissolvente
[191] Experimentos de adição de antissolventes foram realizados. Um total de 8 experimentos de adição de antissolventes foram realizados. Aproximadamente 15 mg da Forma A foram dissolvidos em 0,5 mL de solvente para obter uma solução transparente e a solução foi agitada magneticamente, seguida pela adição do antissolvente para induzir a precipitação até a quantidade total de antissolvente atingir 10 mL. O precipitado foi isolado para análise XRPD. As soluções transparentes foram transferidas para -20 °C por 5 horas. Os resultados resumidos na Tabela 17 mostraram que apenas a Forma A foi obtida. Tabela 17. Resumo dos experimentos de adição de antissolventes. Solvente Antissolvente Forma Sólida EtOH Forma A* 1,4-Dioxano Forma A H2O DMSO Forma A THF Forma A EtOAc Forma A CHCI3 Forma A* n-heptano Acetona Forma A* THF Forma A* *: Estes sólidos foram obtidos por mistura a -20 °C
[192] Exemplo 16: Experimentos de evaporação lenta
[193] Os experimentos de evaporação lenta foram realizados em 6
Tradução do documento de prioridade US 62/731,014 condições. Aproximadamente 15 mg da Forma A foram dissolvidos em 1,0 mL do solvente correspondente em um frasco de vidro de 3 mL. As soluções visualmente transparentes foram evaporadas à temperatura ambiente para induzir a precipitação. Os sólidos foram isolados para análise de XRPD. Os resultados resumidos na Tabela 18 indicaram que a Forma A, a Forma B e a forma amorfa foram obtidas. Tabela 18. Resumo dos experimentos de evaporação lenta. Solvente (v/v) Forma Sólida MeOH Forma A IPAc Forma A 2-MeTHF Amorfa ACN Amorfa EtOH:H2O (9:1) Forma A ACN:H2O (9:1) Forma B
[194] Exemplo 17: Experimentos de resfriamento lento
[195] Os experimentos de resfriamento lento foram conduzidos em 2 sistemas de solventes. Aproximadamente 50 mg da Forma A foram suspensos em 0,5 ~ 1,0 mL de solvente em um frasco de vidro de 3 mL à temperatura ambiente. A suspensão foi então aquecida a 50 °C, equilibrada durante cerca de 2 horas e filtrada para um novo frasco. Os filtrados foram lentamente resfriados até 5 °C a uma taxa de 0,1 °C/min. Soluções transparentes foram transferidas para -20 °C, seguido por evaporação até a secura em temperatura ambiente e, em seguida, sólidos foram testados por XRPD. Os resultados resumidos na Tabela 19 indicaram que apenas a Forma A foi obtida. Tabela 19. Resumo dos experimentos de resfriamento lento.
Solvente (v/v) Forma
Tradução do documento de prioridade US 62/731,014 Sólida MTBE/EtOAc (9:1) Forma A* Tolueno/EtOH (9:1) Forma A* *: Esses sólidos foram obtidos por evaporação em temperatura ambiente
[196] Exemplo 18: Experimentos de conversão de pasta
[197] Experimentos de conversão de pasta foram realizados. Os experimentos de conversão em pasta foram conduzidos em TA em 7 sistemas de solventes diferentes. Aproximadamente 20 mg da Forma A foram suspensos em 0,3 ~ 0,9 mL de solvente em um frasco de vidro de HPLC. Após as suspensões terem sido agitadas durante 5 dias à temperatura ambiente, os sólidos restantes foram isolados para análise de XRPD. Soluções transparentes foram obtidas após agitação, nas quais antissolvente de n-heptano foi adicionado para induzir a cristalização. Os resultados resumidos na Tabela 20 indicaram que apenas a Forma A foi obtida. Tabela 20. Resumo dos experimentos de conversão em pasta em TA.
Forma Solvente (v/v) Sólida MTBE Forma A Tolueno Forma A Acetona/n-heptano (1:2) Forma A THF/n-heptano (1:2) Forma A* 1,4-dioxano/H2O (1:2) Forma A IPA/H2O (937/63, aw~0,5) Forma A H2O Forma A *: Os sólidos foram obtidos após a adição de antissolvente de n-heptano.
Tradução do documento de prioridade US 62/731,014
[198] Os experimentos de conversão em pasta também foram conduzidos a 50 °C em 3 sistemas de solventes diferentes. Aproximadamente 20 mg da Forma A foram suspensos em 0,4~ 1,0 mL de solvente em um frasco de vidro de HPLC. Após as suspensões terem sido agitadas durante 5 dias a 50 °C, os sólidos restantes foram isolados para análise de XRPD. Soluções transparentes foram obtidas após agitação, nas quais antissolvente de n-heptano foi adicionado para induzir a cristalização. Os resultados resumidos na Tabela 21 mostraram que apenas a Forma A foi obtida. Tabela 21. Resumo dos experimentos de conversão em pasta a 50 °C. Solvente (v/v) Forma Sólida MTBE Formulário A* Tolueno Formulário A* H2O Forma A *: Os sólidos foram obtidos após a adição de antissolvente de n-heptano.
[199] Exemplo 19: Experimentos de difusão de vapor líquido
[200] Experimentos de difusão de vapor líquido foram realizados. Quatro experimentos de difusão de vapor líquido foram conduzidos. Aproximadamente 15 mg da Forma A foram dissolvidos em 0,5 mL de solvente para obter uma solução límpida em um frasco de 3 mL. Esta solução foi então colocada em um frasco de 20 mL com 4 mL de antissolvente. O frasco de 20 mL foi selado com uma tampa e mantido em temperatura ambiente para o vapor orgânico interagir com a solução. Os precipitados foram isolados para análise de XRPD. Os resultados resumidos na Tabela 22 mostraram que a Forma A e a Forma B foram obtidas. Tabela 22. Resumo dos experimentos de difusão de vapor líquido. Solvente Antissolvente Forma Sólida
Tradução do documento de prioridade US 62/731,014 THF Forma A H2O EtOH Forma A EtOAc Forma B n-heptano CHCl3 Forma A
[201] Exemplo 20: Estudo de Interconversão
[202] Um estudo de interconversão de formas cristalinas foi realizado. Para entender a relação de estabilidade termodinâmica entre as Formas A e B, experimentos competitivos com pastas foram realizados em TA e 50 °C em água e tolueno. Antes do estudo, a Forma A foi usada para saturar o solvente correspondente antes de ser filtrado para obter uma solução quase saturada. Quantidades iguais de amostras de Forma A e B foram pesadas e, em seguida, misturadas com a solução quase saturada preparada para formar uma nova suspensão, que foi agitada magneticamente (~ 1000 rpm) à temperatura ambiente e 50 °C. Como resumido na Tabela 23, a Forma A foi obtida após pasta em TA e 50 °C durante 1 ~ 3 semanas, indicando que a Forma A era termodinamicamente mais estável do que a Forma B de TA a 50 °C. Tabela 23. Estudo de estabilidade termodinâmica.
Forma inicial Solvente (v/v) Temperatura Forma Final Forma A + B H2O/PhMe TA Forma A Forma A + B H2O/PhMe 50 °C Forma A
[203] As amostras geradas conforme descrito na triagem de forma sólida foram tipicamente analisadas por Difração de Raios-X em Pós (XRPD). XRPD foi conduzido em um PANalytical Empyrean e Difratômetro de raios-X pelo método do pó X'Pert3 usando radiação Cu Kα a 1,54 Å. Em geral, as posições dos picos de XRPD devem variar individualmente em uma base de medição a medição em cerca de ± 0,2°2θ. Em geral, como entendido na técnica, dois padrões de XRPD
Tradução do documento de prioridade US 62/731,014 correspondem um ao outro se os picos característicos do primeiro padrão estiverem localizados aproximadamente nas mesmas posições que os picos característicos do segundo padrão. Como entendido na técnica, determinar se dois padrões de XRPD correspondem ou se picos individuais em dois padrões de XRPD correspondem pode exigir a consideração de variáveis e parâmetros individuais, tais como, mas não se limitando a, orientação preferida, impurezas de fase, grau de cristalinidade, tamanho de partícula, variação na configuração do instrumento do difratômetro, variação nos parâmetros de coleta de dados XRPD, e/ou variação no processamento de dados XRPD, entre outros. Pode-se determinar se dois padrões coincidem por olho e/ou por análise de computador. Um exemplo de um padrão de XRPD coletado e analisado usando esses métodos e parâmetros é fornecido neste documento, por exemplo, como na FIG. 1. PANalytical Emptyrean Modo de Varredura: Contínuo Detector: D/teX Ultra Fenda de divergência: Automático Ângulo de início: 3 graus. Ângulo de parada: 40 graus. Largura da etapa: 0,0200 graus. Tempo(s) de varredura: 5,00 graus/min. Fenda de incidente: ½ graus. Fenda de recepção Nº 1: 8,000 mm Fenda de recepção Nº 2: 13,000 mm Comprimento de onda: Kα1: 1,540598 Å; Kα2: 1,5444426 Å; razão de intensidade Kα2/Kα1: 0,50; 40 kV, 44 mA.
X'Pert3
Tradução do documento de prioridade US 62/731,014 Modo de Varredura: Contínuo Fenda de divergência: 1/8° Ângulo inicial: 3 graus Ângulo de parada: 40 graus. Tamanho da Etapa: 0,0263 graus. Tempo(s) da etapa de varredura: 46,665 Tempo de teste: cerca de 5 minutos Comprimento de onda: Kα1: 1,540598 Å; Kα2: 1,5444426 Å; razão de intensidade Kα2/Kα1: 0,50
[204] As análises de Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC) foram realizadas em um TA Instruments Q200/Q2000. Cerca de 5 mg de amostra foram colocados em uma bandeja de alumínio frisada/aberta DSC tarada e o peso da amostra foi registrado com precisão. A taxa de aquecimento foi de 10 °C/min, usando nitrogênio como gás de purga. Um exemplo de um termograma DSC coletado e analisado usando esses métodos e parâmetros é fornecido neste documento, por exemplo, como FIG. 2.
[205] As análises gravimétricas térmicas (TGA) foram realizadas em um TA Instruments Q500/Q5000. Cerca de 10 mg de amostra foram colocados em uma bandeja de alumínio aberta, pesados com precisão e carregados no forno TGA. A taxa de aquecimento foi de 10 °C/min, usando nitrogênio como gás de purga. Um exemplo de um termograma TGA coletado e analisado usando esses métodos e parâmetros é fornecido neste documento, por exemplo, como FIG. 2.
[206] A sorção dinâmica de vapor (DVS) foi realizada em um Sistema de medição de superfície DVS intrínseco. A umidade relativa a 25 °C foi calibrada contra pontos de deliquescência de LiCl, Mg(NO3)2, e KCl. Os tamanhos das amostras foram entre 10-20 mg. O gás e a taxa de fluxo eram nitrogênio, 200 mL/min; dm/dt: 0,002%/min.
Tradução do documento de prioridade US 62/731,014
[207] HPLC foi realizada com Agilent 1100/1260. A análise para a Forma A foi determinada com um Phenomenex Gemini C18, 150x4,6 mm, 3 µm (coluna). A fase móvel era de 0,1% de ácido fórmico em água; taxa de fluxo de 1,0 mL/min; temperatura da coluna de 40 °C; e detector de UV a 270 nm. A análise para a Forma B foi determinada com um Kinetex 5 µm EVO C18, 150x4,6 mm, 5 µm (coluna). A fase móvel era 0,1% de ácido fórmico em acetonitrila; taxa de fluxo de 1,0 mL/min; temperatura da coluna de 40 °C; e detector de UV a 210 nm.
[208] Proton NMR foi coletado em Espectômetro Bruker 400 NMR usando DMSOdOd6.
[209] As modalidades descritas acima pretendem ser meramente exemplificativas, e aqueles versados na técnica reconhecerão, ou serão capazes de determinar usando não mais do que experimentação de rotina, numerosos equivalentes de compostos específicos, materiais e procedimentos. Todos esses equivalentes são considerados dentro do escopo da divulgação e são abrangidos pelas reivindicações anexas.
[210] Citação ou identificação de qualquer referência neste pedido não é uma admissão de que tal referência está disponível como técnica prévia a este pedido. O escopo completo da divulgação é melhor compreendido com referência às reivindicações anexas.
Claims (61)
1. Forma cristalina A de (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3- (trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato.
2. A forma cristalina A da reivindicação 1, tendo um padrão de difração de raios-X pelo método do pó que compreende picos em 16,4, 20,1 e 22,3 graus 2θ ± 0,2 graus 2θ.
3. A forma cristalina A da reivindicação 2, em que o padrão de difração de raios-X pelo método do pó compreende ainda picos em 9,9, 19,9 e 24,6 graus 2θ ± 0,2 graus 2θ.
4. A forma cristalina A de qualquer uma das reivindicações 1 a 3, possuindo um padrão de difração de raios-X pelo método do pó correspondente ao padrão de difração de raios-X pelo método do pó representativo ilustrado na FIG. 1.
5. A forma cristalina A de qualquer uma das reivindicações 1 a 4, possuindo um termograma de calorimetria de varredura diferencial que compreende uma endotermia com um máximo a cerca de 112 °C.
6. A forma cristalina A de qualquer uma das reivindicações 1 a 5, possuindo um termograma de calorimetria de varredura diferencial correspondente ao termograma de calorimetria de varredura diferencial representativo ilustrado na FIG. 2.
7. A forma cristalina A de qualquer uma das reivindicações 1 a 6, possuindo um termograma de análise termogravimétrica que compreende uma perda de peso inferior a cerca de 1,2% quando aquecida de cerca de 30 °C a cerca de 100 °C.
8. A forma cristalina A de qualquer uma das reivindicações 1 a 7, possuindo um termograma de análise termogravimétrica correspondente ao termograma de análise termogravimétrica representativo ilustrado na FIG. 2.
9. A forma cristalina A de qualquer uma das reivindicações 1 a 8, que é
Tradução do documento de prioridade US 62/731,014 substancialmente fisicamente pura.
10. A forma cristalina A de qualquer uma das reivindicações 1 a 9, que é substancialmente quimicamente pura.
11. Uma composição farmacêutica que compreende a Forma cristalina A de qualquer uma das reivindicações 1 a 10.
12. Forma cristalina B de (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3- (trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato.
13. A forma cristalina B da reivindicação 12, possuindo um padrão de difração de raios-X pelo método do pó caracterizado pelo fato de que compreende picos em 16,2, 18,2 e 19,2 graus 2θ ± 0,2 graus 2θ.
14. A forma cristalina B da reivindicação 13, o padrão de difração de raios- X pelo método do pó compreende ainda picos em 15,1, 18,7 e 20,1 graus 2θ ± 0,2 graus 2θ.
15. A forma cristalina B de qualquer uma das reivindicações 12 a 14, possuindo um padrão de difração de raios-X pelo método do pó correspondente ao padrão de difração de raios-X pelo método do pó representativo ilustrado na FIG. 7.
16. A forma cristalina B de qualquer uma das reivindicações 12 a 15, possuindo um termograma de calorimetria de varredura diferencial que compreende uma endotermia com um máximo a cerca de 114 °C.
17. A forma cristalina B de qualquer uma das reivindicações 12 a 16, possuindo um termograma de calorimetria de varredura diferencial correspondente ao termograma de calorimetria de varredura diferencial representativo ilustrado na FIG. 8.
18. A forma cristalina B de qualquer uma das reivindicações 12 a 17, possuindo um termograma de análise termogravimétrica que compreende uma perda de peso inferior a cerca de 2,5% quando aquecida de cerca de 30 °C a cerca
Tradução do documento de prioridade US 62/731,014 de 100 °C.
19. A forma cristalina B de qualquer uma das reivindicações 12 a 18, possuindo um termograma de análise termogravimétrica correspondente ao termograma de análise termogravimétrica representativo ilustrado na FIG. 8.
20. A forma cristalina B de qualquer uma das reivindicações 12 a 19, que é substancialmente fisicamente pura.
21. A forma cristalina B de qualquer uma das reivindicações 12 a 20, que é substancialmente quimicamente pura.
22. Uma composição farmacêutica que compreende a Forma cristalina B de qualquer uma das reivindicações 12 a 21.
23. Forma cristalina C de (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3- (trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato.
24. A forma cristalina C da reivindicação 23, possuindo um padrão de difração de raios-X pelo método do pó que compreende picos em 18,0, 20,0 e 21,0 graus 2θ ±0,2 graus 2θ.
25. A forma cristalina C da reivindicação 24, em que o padrão de difração de raios-X pelo método do pó compreende ainda picos em 12,3, 16,8 e 25,5 graus 2θ ± 0,2 graus 2θ.
26. A forma cristalina C de qualquer uma das reivindicações 23 a 25, possuindo um padrão de difração de raios-X pelo método do pó correspondente ao padrão de difração de raios-X pelo método do pó representativo ilustrado na FIG. 9.
27. A forma cristalina C de qualquer uma das reivindicações 23 a 26, possuindo um termograma de calorimetria de varredura diferencial que compreende uma endotermia com um máximo a cerca de 99 °C.
28. A forma cristalina C de qualquer uma das reivindicações 23 a 27, possuindo um termograma de calorimetria de varredura diferencial
Tradução do documento de prioridade US 62/731,014 correspondente ao termograma de calorimetria de varredura diferencial representativo ilustrado na FIG. 10.
29. A forma cristalina C de qualquer uma das reivindicações 23 a 28, possuindo um termograma de análise termogravimétrica que compreende uma perda de peso inferior a cerca de 0,15% quando aquecida de cerca de 30 °C a cerca de 150 °C.
30. A forma cristalina C de qualquer uma das reivindicações 23-29, possuindo um termograma de análise termogravimétrica correspondente ao termograma de análise termogravimétrica representativo ilustrado na FIG. 11.
31. A forma cristalina C de qualquer uma das reivindicações 23-30, que é substancialmente fisicamente pura.
32. A forma cristalina C de qualquer uma das reivindicações 23-31, que é substancialmente quimicamente pura.
33. Uma composição farmacêutica que compreende a Forma cristalina C de qualquer uma das reivindicações 23-32.
34. Forma cristalina D de (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3- (trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato.
35. A forma cristalina D da reivindicação 34, possuindo um padrão de difração de raios-X pelo método do pó que compreende picos em 13,4, 21,0 e 23,8 graus 2θ ± 0,2 graus 2θ.
36. A forma cristalina D da reivindicação 35, o padrão de difração de raios- X pelo método do pó compreende ainda picos em 18,3, 26,7 e 29,5 graus 2θ ± 0,2 graus 2θ.
37. A forma cristalina D de qualquer uma das reivindicações 34-36, possuindo um padrão de difração de raios-X pelo método do pó correspondente ao padrão de difração de raios-X pelo método do pó representativo ilustrado na FIG. 12.
Tradução do documento de prioridade US 62/731,014
38. A forma cristalina D de qualquer uma das reivindicações 34-37, possuindo um termograma de calorimetria de varredura diferencial que compreende uma endotermia com um máximo a cerca de 101 °C.
39. A forma cristalina C de qualquer uma das reivindicações 34-38, possuindo um termograma de calorimetria de varredura diferencial correspondente ao termograma de calorimetria de varredura diferencial representativo ilustrado na FIG. 13.
40. A forma cristalina D de qualquer uma das reivindicações 34-39, possuindo um termograma de análise termogravimétrica que compreende uma perda de peso inferior a cerca de 0,054% quando aquecida de cerca de 30 °C a cerca de 150 °C.
41. A forma cristalina D de qualquer uma das reivindicações 34-40, possuindo um termograma de análise termogravimétrica correspondente ao termograma de análise termogravimétrica representativo ilustrado na FIG. 14.
42. A forma cristalina D de qualquer uma das reivindicações 34-41, que é substancialmente fisicamente pura.
43. A forma cristalina D de qualquer uma das reivindicações 34-42, que é substancialmente quimicamente pura.
44. Uma composição farmacêutica que compreende a Forma cristalina D de qualquer uma das reivindicações 34-43.
45. Forma cristalina E de (R)-5-carbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3- (trifluorometoxi)benzil)piperazina-1-carboxilato.
46. A forma cristalina E da reivindicação 45, possuindo um padrão de difração de raios-X pelo método do pó que compreende picos em 17,8, 21,3 e 22,8 graus 2θ ± 0,2 graus 2θ.
47. A forma cristalina E da reivindicação 46, em que o padrão de difração de raios-X pelo método do pó compreende ainda picos em 15,8, 18,4 e 21,9 graus
Tradução do documento de prioridade US 62/731,014 2θ ± 0,2 graus 2θ.
48. A forma cristalina E de qualquer uma das reivindicações 45-47, possuindo um padrão de difração de raios-X pelo método do pó correspondente ao padrão de difração de raios-X pelo método do pó representativo ilustrado na FIG. 15.
49. A forma cristalina E de qualquer uma das reivindicações 45-48, possuindo um termograma de calorimetria de varredura diferencial que compreende uma endotermia com um máximo a cerca de 104 °C.
50. A forma cristalina E de qualquer uma das reivindicações 45-49, possuindo um termograma de calorimetria de varredura diferencial correspondente ao termograma de calorimetria de varredura diferencial representativo ilustrado na FIG. 16.
51. A forma cristalina E de qualquer uma das reivindicações 45-50, possuindo um termograma de análise termogravimétrica que compreende uma perda de peso inferior a cerca de 0,37% quando aquecida de cerca de 30 °C a cerca de 150 °C.
52. A forma cristalina E de qualquer uma das reivindicações 45-51, possuindo um termograma de análise termogravimétrica correspondente ao termograma de análise termogravimétrica representativo ilustrado na FIG. 17.
53. A forma cristalina E de qualquer uma das reivindicações 45-52, que é substancialmente fisicamente pura.
54. A forma cristalina E de qualquer uma das reivindicações 45-53, que é substancialmente quimicamente pura.
55. Uma composição farmacêutica que compreende a Forma cristalina E de qualquer uma das reivindicações 45-54.
56. Um método para tratar a dor que compreende a administração a um sujeito de uma composição que compreende uma forma cristalina de qualquer
Tradução do documento de prioridade US 62/731,014 uma das reivindicações 1-55.
57. Um método de tratamento de distúrbios neurológicos que compreende a administração a um sujeito de uma composição que compreende uma forma cristalina de qualquer uma das reivindicações 1-55.
58. Um método para tratar ansiedade que compreende a administração a um sujeito de uma composição que compreende uma forma cristalina de qualquer uma das reivindicações 1-55.
59. Um método para tratar a doença inflamatória intestinal que compreende a administração a um sujeito de uma composição que compreende uma forma cristalina de qualquer uma das reivindicações 1-55.
60. Um método para tratar a dor neuropática que compreende a administração a um sujeito de uma composição que compreende uma forma cristalina de qualquer uma das reivindicações 1-55.
61. Um método para tratar a proliferação e migração de células cancerosas que compreende a administração a um sujeito de uma composição que compreende uma forma cristalina de qualquer uma das reivindicações 1-55.
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