CN113227069A - 结晶(r)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯、其组合物及使用方法 - Google Patents
结晶(r)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯、其组合物及使用方法 Download PDFInfo
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Abstract
本文提供了(R)‑2‑甲基‑4‑(3‑(三氟甲氧基)苄基)哌嗪‑1‑甲酸5‑氨基甲酰基吡啶‑3‑基酯的晶型。还公开了包含(R)‑2‑甲基‑4‑(3‑(三氟甲氧基)苄基)哌嗪‑1‑甲酸5‑氨基甲酰基吡啶‑3‑基酯的晶型的药物组合物。
Description
技术领域
本文提供了(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯的固体形式。本文还提供了包含此类固体形式的药物组合物以及用于治疗、预防和控制各种病症的方法。
背景技术
许多化合物能以不同的晶型或多晶型物存在，所述不同的晶型或多晶型物表现出不同的物理、化学和光谱性质。例如，化合物的某些多晶型物可以更容易地溶解在特定溶剂中，可以更容易地流动，或者可以比其它多晶型物更容易压缩。参见例如，P.DiMartino等人，J.Thermal Anal.，48：447-458(1997)。就药物而言，某些固体形式比其它固体形式的生物利用度可能更大，而其它固体形式在某些制造、储存和生物条件下可能更稳定。
在制药领域中己知化合物的多晶型影响例如化合物的溶解性、稳定性、流动性、易碎性和可压缩性，以及包含所述化合物的药物产品的安全性和功效。参见例如，Knapman，K.Modern Drug Discoveries，2000，53。因此，药物的新的多晶型物的发现可以提供多种有利方面。
药物化合物的固体形式的鉴定和选择较为复杂，因为固体形式的变化可能影响多种物理和化学性质，这可在加工、配制、稳定性、生物利用度、储存、处理(例如，运输)以及其它重要的药物特性方面提供益处或缺点。根据产品及其施用模式，有用的药物固体包括结晶固体和无定形固体。无定形固体的特征是缺乏长程结构有序，而结晶固体的特征是结构周期性。所需的药物固体种类取决于具体应用；无定形固体有时是基于例如增强的溶出特性来选择的，而就例如物理或化学稳定性的性质而言结晶固体可能是合意的。
发现多晶型物的重要性通过RitonavirTM(一种被制成软胶囊的HIV蛋白酶抑制剂)的案例得到了强调。在产品上市约两年后，制剂中一种新的、溶解度较低的多晶型物的意外沉淀使得该产品不得不退出市场，直至开发出更一致的制剂(参见S.R.Chemburkar等人，Ore.Process Res.Dev.，(2000)4：413-417)。
值得注意的是，不可能事先预测一种化合物的结晶型式是否存在，更不用说如何成功地制备它们了(参见例如，Braga和Grepioni，2005，“Making crystals fromcrystals：a green route to crystal engineering and polymorphism，”Chem.Commun.：3635-3645(关于晶体工程，如果指令不是非常精确以及/或者如果其它外部因素影响该工艺，结果可能是不可预测的)；Jones等人，2006，Pharmaceutical Cocrystals：An EmergingApproach to Physical Property Enhancement，”MRS Bulletin 31：875-879(目前，即使是最简单的分子，一般也不可能通过计算预测可观察到的多晶型物的数量)；Price，2004，“The computational prediction of pharmaceutical crystal structures andpolymorphism，”Advanced Drug Delivery Reviews 56：301-319(“Price”)；和Bernstein，2004，“Crystal Structure Prediction and Polymorphism，”ACA Transactions 39：14-23(在人们能够以任何程度的信心陈述预测晶体结构的能力之前，仍然需要学习和做大量的工作，更不用说多晶型了)。
各种可能的固体形式为给定的药物化合物创造了潜在的物理和化学性质的多样性。固体形式的发现和选择对于开发有效、稳定和可销售的药物产品非常重要。
(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯是作为双重MAGL和FAAH抑制剂的化合物，可用于治疗各种病症。
(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯的合成在2018年3月12日提交的PCT/US2018/022049中已有描述。
本文描述了(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯的新型晶型。(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯的新的多晶型可进一步开发用于治疗各种疾病的制剂，并可产生许多制剂、制造和治疗益处。
发明内容
本文提供了(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯的晶型。本文还提供了包含(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯的晶型的药物组合物。本文还提供了治疗或预防多种疾病和病症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯的晶型。
本文还提供了制备、分离和表征结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯的方法。
附图说明
图1提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式A的代表性X射线粉末衍射(XRPD)谱图。
图2提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式A的代表性差示扫描量热(DSC)热谱图和代表性热重分析(TGA)热谱图。
图3提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式A的代表性动态蒸汽吸附(DVS)图。
图4提供了在DVS实验前后结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式A的代表性XRPD谱图。
图5提供了加速条件稳定性测试前后结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式A的代表性XRPD谱图。
图6提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式A的代表性核磁共振(NMR)谱。
图7提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式B的代表性XRPD谱图。
图8提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式B的代表性DSC热谱图和代表性TGA热谱图。
图9提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式C的代表性XRPD谱图。
图10提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式C的代表性DSC热谱图和TGA热谱图。
图11提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式D的代表性XRPD谱图。
图12提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式D的代表性DSC热谱图和TGA热谱图。
图13提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式E代表性XRPD谱图。
图14提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式E的代表性DSC热谱图和TGA热谱图。
定义
如本文中所用，除非另有说明，否则本文中称为(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯的化合物对应于下述式(I)的化合物。
(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯可通过标准合成方法(例如，参见PCT/US2018/022049)获得。
除非另有说明，否则当用于描述物质、组分、产品或形式时，术语“结晶”和本文使用的相关术语意指该物质、组分、产品或形式基本上是结晶的，例如，如通过X射线衍射测定的那样。(参见例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences，第20版，LippincottWilliams&Wilkins，Philadelphia PA，173(2000)；The United States Pharmacopeia，第37版，503-509(2014))。
如本文中所用，除非另有说明，否则术语“约”和“大约”在与组合物或剂型的成分的剂量、量或重量百分比结合使用时，意指本领域普通技术人员公认的提供与从指定的剂量、量或重量百分比获得的药理学效果相当的药理学效果的剂量、量或重量百分比。在某些实施方案中，术语“约”和“大约”在本文中使用时，考虑剂量、量或重量百分比在指定的剂量、量或重量百分比的30％以内、20％以内、15％以内、10％以内或5％以内。
如本文中所用，除非另有说明，否则术语“约”和“大约”，当与被提供来表征特定固体形式的数值或数值范围(例如，诸如例如描述熔化、脱水、去溶剂化或玻璃转变温度的特定的温度或温度范围；质量变化，例如随温度或湿度变化的质量变化；溶剂或水含量，例如以质量或百分比表示的；或者峰值位置，例如在通过例如IR或拉曼光谱法或XRPD的分析中)结合使用时，表示数值或数值范围可以偏离到本领域普通技术人员认为合理的，同时仍然描述固体形式的程度。表征晶体形式和无定形形式的技术包括但不限于热重分析(TGA)、差示扫描量热法(DSC)、X射线粉末衍射法(XRPD)、单晶X射线衍射法、振动光谱法，例如红外(IR)和拉曼光谱法、固态和溶液核磁共振(NMR)光谱法、光学显微镜术、热台光学显微镜术、扫描电子显微镜术(SEM)、电子晶体学和定量分析、粒度分析(PSA)、表面积分析、溶解度研究和溶出研究(dissolution study)。在某些实施方案中，术语“约”和“大约”在本文中使用时，表示数值或数值范围可以在所述数值或数值范围的30％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1.5％、1％、0.5％或0.25％内变化。在摩尔比的背景中，“约”和“大约”表示数值或数值范围可以在所述数值或数值范围的20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1.5％、1％、0.5％或0.25％内变化。应该理解的是，X射线粉末衍射谱图的峰值的数值在不同的机器之间可能会变化，或者在不同的样品之间可能会变化，因此引用的数值不能被解释为绝对的，而是具有可允许的可变性，诸如±0.2度2θ(°2θ)或更大。例如，在一些实施方案中，XRPD峰值位置的值可能会变化高达±0.2度2θ，而仍然描述特定的XRPD峰值。
如本文中所用，除非另有说明，否则为“基本上物理纯的”固体形式基本上不含其它固体形式。在某些实施方案中，基本上物理上纯的晶体形式包含基于重量的少于约50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.05％或0.01％的一种或多种其它固体形式。其它固体形式的检测可通过对本领域普通技术人员而言显而易见的任何方法来完成，包括但不限于衍射分析、热分析、元素燃烧分析和/或光谱分析。
如本文中所用，除非另有说明，否则为“基本上化学纯的”固体形式基本上不含其它化合物(矽，化学杂质)。在某些实施方案中，基本上是化学纯的固体形式包含基于重量的少于约50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.05％或0.01％的一种或多种其它化合物。其它化合物的检测可通过对本领域普通技术人员而言显而易见的任何方法来完成，包括但不限于化学分析方法，例如，质谱分析、光谱分析、热分析、元素燃烧分析和/或色谱分析。
如本文中所用，除非另有说明，否则“基本上不含”另一种化合物、固体形式或组合物的化合物、固体形式或组合物意指在某些实施方案中，所述化合物、固体形式或组合物包含按重量计少于约50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％0.1％、0.05％或0.01％的另外的化合物、固体形式或组合物。
除非另有说明，否则本文使用的术语“无水物”和“无水的”是指在其晶格中不含水的固体形式的物质。
如本文中所用，除非另有说明，否则术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指根除或改善疾病或病症/障碍，或与疾病或病症相关的一种或多种症状。在某些实施方案中，所述术语是指由于向患有疾病或病症的受试者施用一种或多种预防剂或治疗剂而将这种疾病或病症的扩散或恶化降至最低。在一些实施方案中，所述术语是指在特定疾病的症状发作后，在施用或不施用其它另外的活性剂的情况下施用本文提供的化合物。
除非另有说明，否则如本文所用的术语“组合物”意图涵盖含有一种或多种指定成分(并以一个或多个指定量存在，如果标明的话)的产品，以及由一种或多种指定成分以一个或多个指定量的组合直接或间接产生的任何产品。“药学上可接受的”是指制剂中的稀释剂、赋形剂或载体必须与制剂的一种或多种另外的成分相容，并且对其接受者无害。
除非另有说明，否则术语“受试者”在本文中被定义为包括动物，诸如哺乳动物，包括但不限于灵长类动物(例如，人)、奶牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔子、大鼠、小鼠等。在特定的实施方案中，受试者是人。
除非另有说明，否则如果本文提供的化合物的描绘的化学结构与本文提供的化合物的化学名称之间存在差异，则应以化学结构为准。
具体实施方式
本文提供了(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯的固体形式。在某些实施方案中，固体形式是结晶的。在某些实施例中，固体形式是单组分固体形式。在某些实施方案中，固体形式是无水物。
(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯的晶型可通过本文所述的方法(包括以下实施例中所述的方法)，或者通过本领域己知的技术(包括加热、冷却、冷冻干燥、冻干、溶剂蒸发、溶剂重结晶、反溶剂添加、浆液重结晶、快速冷却、缓慢冷却、暴露于溶剂和/或水和干燥)制备。所得固体形式的粒度可能会例如从纳米尺寸变化到毫米尺寸，该粒度可以例如通过改变结晶条件例如结晶速率和/或结晶溶剂体系，或者通过粒度减小技术，例如研磨、碾磨、微粉化或超声处理来控制。
虽然不希望受任何特定理论的束缚，但(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯的晶型的特征在于适合于药物和治疗剂型的物理性质，例如稳定性、溶解度和溶解速率。此外，尽管不希望受任何特定理论的束缚，但(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯的晶型的特征在于影响特定过程(例如，产出、过滤、洗涤、干燥、研磨、混合、压片、流动性、溶出、配制和冻干)的物理性质(例如，密度、可压缩性、硬度、形态、解理、粘性、溶解性、吸水性、电学性质、热行为、固态反应性、物理稳定性和化学稳定性)，所述特定过程产生适合用于生产剂型的某些晶型。此类性质可使用如本文所述和本领域己知的特定的分析化学技术来确定，包括固态分析技术(例如，X射线衍射、显微镜术、光谱法和热分析)。
本文的某些实施方案提供了包含结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯的组合物。
某些实施方案提供了使用这些组合物治疗、预防或控制疾病和病症(包括但不限于与MAGL和/或FAAH活性相关的疾病和病症)的方法。
本文的某些实施方案提供了使用(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯的晶型治疗、预防或控制疼痛、神经障碍、焦虑、炎性肠病、神经性疼痛以及癌细胞的增殖和迁移的方法。
本文的某些实施方案提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式A。
在本文提供的一个实施方案中，结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式A可以从甲醇中获得。在本文提供的一个实施方案中，结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式A可以从乙酸异丙酯获得。在本文提供的一个实施方案中，结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式A可以从9∶1的乙醇/水混合物中获得。在本文提供的一个实施方案中，结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式A可以从甲苯中获得。
在某些实施方案中，结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式A可以通过X射线粉末衍射分析来表征。
在一个实施方案中，提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式A，其X射线粉末衍射谱图包括在16.5、20.1和22.3度2θ±0.2度2θ处的峰。
在一个实施方案中，提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式A，其X射线粉末衍射谱图包括在16.4、20.1和22.3度2θ±0.2度2θ处的峰。
在一个实施方案中，提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式A，其X射线粉末衍射谱图包括在18.1、20.1和22.3度2θ±0.2度2θ处的峰。
在一个实施方案中，提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式A，其中X射线粉末衍射谱图还包括在9.9、19.9和24.6度2θ±0.2度2θ处的峰。
在一个实施方案中，提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式A，其中X射线粉末衍射谱图还包括在9.9、19.9和24.7度2θ±0.2度2θ处的峰。
在某些实施方案中，结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式A的特征在于位于下列近似位置中的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个或十四个位置的XRPD峰：9.9、13.3、13.9、14.8、16.4、18.0、19.9、20.1、22.3、23.0、24.4、24.6、26.9和29.3度2θ。在某些实施方案中，结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式A的特征在于XRPD谱图具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个与本文提供的代表性XRPD谱图中的峰相匹配的峰。
在某些实施方案中，结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式A的特征在于位于下列近似位置中的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个或二十一个位置的XRPD峰：9.9、13.4、14.0、14.2、14.9、16.0、16.5、17.3、18.1、19.3、19.9、20.1、20.6、21.4、22.3、23.1、24.1、24.7、27.0、27.2和29.3度2θ。在某些实施方案中，结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式A的特征在于XRPD谱图具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个与本文提供的代表性XRPD谱图中的峰相匹配的峰。
在一个实施方案中，提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式A，其X射线粉末衍射谱图对应于图1中描绘的代表性X射线粉末衍射谱图。
在某些实施方案中，结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式A可以通过热分析来表征。
在一个实施方案中，提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式A，其差示扫描量热法热谱图包括在约113℃下的最大吸热。
在一个实施方案中，提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式A，其差示扫描量热法热谱图包括在约112℃下的最大吸热。
在一个实施方案中，提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式A，其差示扫描量热法热谱图包括在约112℃开始的吸热。
在一个实施方案中，提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式A，其差示扫描量热法热谱图包括在约111℃开始的吸热。
在一个实施方案中，提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯，其差示扫描量热法热谱图对应于图2中描绘的代表性差示扫描量热法热谱图。
在一个实施方案中，提供了无水的结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式A。
在一个实施方案中，提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式A，其热重分析热谱图包括在从约25℃加热至约100℃时小于约1.22％的重量损失。
在一个实施方案中，提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式A，其热重分析热谱图包括在从约30℃加热至约150℃时小于约1.0％的重量损失。
在一个实施方案中，提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式A，其热重分析热谱图包括在从约30℃加热至约150℃时小于约0.1％的重量损失。
在一个实施方案中，提供了结晶的(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式A，其热重分析热谱图对应于图2中描绘的代表性热重分析热谱图。
在一个实施方案中，提供了基本上物理纯的结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式A。
在一个实施方案中，提供了基本上是化学纯的结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式A。
在一个实施方案中，提供了包含结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式A的药物组合物。
本文的某些实施方案提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式B。
在本文提供的一个实施方案中，结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式B可以从9∶1的乙腈/水混合物中获得。在本文提供的一个实施方案中，结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式B可以从乙酸乙酯/正庚烷混合物、乙酸甲酯、丙酮或二氯甲烷中获得。
在某些实施方案中，结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式B可通过X射线粉末衍射分析来表征。
在一个实施方案中，提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式B，其X射线粉末衍射谱图包括在16.2、18.2和19.2度2θ±0.2度2θ处的峰。
在一个实施方案中，提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式B，其中X射线粉末衍射谱图还包括15.1、18.7和20.1度2θ±0.2度2θ处的峰。
在某些实施方案中，结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式B的特征在于位于下列近似位置中的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个或十二个位置的XRPD峰：15.1、16.2、17.9、18.2、18.7、19.2、20.1、21.1、24.3、25.0、27.4和27.6度2θ。在某些实施方案中，结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式B的特征在于XRPD谱图具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个与本文提供的代表性XRPD谱图中的峰相匹配的峰。
在一个实施方案中，提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式B，其X射线粉末衍射谱图对应于图7中描绘的代表性X射线粉末衍射谱图。
在某些实施方案中，结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式B可以通过热分析来表征。
在一个实施方案中，提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式B，其差示扫描量热法热谱图包括在约95℃下的最大吸热。
在一个实施方案中，提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式B，其差示扫描量热法热谱图包括在约91℃下开始的吸热。
在一个实施方案中，提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式B，其差示扫描量热法热谱图对应于图8中描绘的代表性差示扫描量热法热谱图。
在一个实施方案中，提供了无水的结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式B。
在一个实施方案中，提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式B，其热重分析热谱图包括在从约30℃加热至约100℃时小于约2.5％的重量损失。
在一个实施方案中，提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式B，其热重分析热谱图包括在从约30℃加热至约150℃时小于约1.0％的重量损失。
在一个实施方案中，提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式B，其热重分析热谱图包括在从约30℃加热至约150℃时小于约0.1％的重量损失。
在一个实施方案中，提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式B，其热重分析热谱图对应于图8中描绘的代表性热重分析热谱图。
在一个实施方案中，提供了基本上物理纯的结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式B。
在一个实施方案中，提供了基本上是化学纯的结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式B。
在一个实施方案中，提供了包含结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式B的药物组合物。
本文的某些实施方案提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式C。
在本文提供的一个实施方案中，结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式C可以从1∶3的氯仿/己烷混合物中获得。在本文提供的一个实施方案中，结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯可以从1∶1的乙醇/水混合物中获得。在本文提供的一个实施方案中，结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯可以从3∶1的乙腈/水混合物中获得。在本文提供的一个实施方案中，结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯可以通过将形式B在FaSSIF中制浆获得。在本文提供的一个实施方案中，结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯可以通过将形式B在FeSSIF中制浆获得。
在某些实施方案中，结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式C可以通过X射线粉末衍射分析来表征。
在一个实施方案中，提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式C，其X射线粉末衍射谱图包含在18.0、20.0和21.0度2θ±0.2度2θ处的峰。
在一个实施方案中，提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式C，其中X射线粉末衍射谱图还包括在12.3、16.8和25.5度2θ±0.2度2θ处的峰。
在某些实施方案中，结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式C的特征在于位于下列近似位置中的一个、二个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个或二十二个位置的XRPD峰：12.3、14.1、14.7、14.8、15.5、15.7、16.2、16.8、17.1、18.0、18.2、18.5、19.5、20.0、20.5、21.0、21.4、22.8、24.6、25.5、25.9和29.6度2θ。在某些实施方案中，结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式C的特征在于XRPD谱图具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个与本文提供的代表性XRPD谱图中的峰相匹配的峰。
在一个实施方案中，提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式C，其X射线粉末衍射谱图对应于图9中描绘的代表性X射线粉末衍射谱图。
在某些实施方案中，结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式C可以通过热分析来表征。
在一个实施方案中，提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式C，其差示扫描量热法热谱图包括在约99℃下的最大吸热。
在一个实施方案中，提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式C，其差示扫描量热法热谱图包括在约98℃下开始的吸热。
在一个实施方案中，提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式C，其差示扫描量热法热谱图对应于图10中描绘的代表性扫描量热法热谱图。
在一个实施方案中，提供了无水的结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式C。
在一个实施方案中，提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式C，其热重分析热谱图包括在从约30℃加热至约150℃时约0.149％的重量损失。
在一个实施方案中，提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式C，其热重分析热谱图包括在从约30℃加热至约150℃时小于约1.0％的重量损失。
在一个实施方案中，提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式C，其热重分析热谱图包括在从约30℃加热至约150℃时约0.15％的重量损失。
在一个实施方案中，提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式C，其热重分析热谱图对应于图10中描绘的代表性热重分析热谱图。
在一个实施方案中，提供了基本上物理纯的结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式C。
在一个实施方案中，提供了基本上是化学纯的结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式C。
在一个实施方案中，提供了包含结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式C的药物组合物。
本文的某些实施方案提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式D。
在本文提供的一个实施方案中，结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式D可通过将形式B在甲基叔丁基醚(MTBE)中制浆获得。
在某些实施方案中，结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式D可通过X射线粉末衍射分析来表征。
在一个实施方案中，提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式D，其X射线粉末衍射谱图包含在13.4、21.0和23.8度2θ±0.2度2θ处的峰。
在一个实施方案中，提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式D，其中X射线粉末衍射谱图还包括在18.3、26.7和29.5度2θ±0.2度2θ处的峰。
在某些实施方案中，结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式D的特征在于位于下列近似位置中的一个、二个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个或十七个位置的XRPD峰：13.4、14.0、14.8、16.1、16.8、18.0、18.3、18.6、19.5、19.8、20.7、21.0、22.8、23.8、24.4、26.7和29.5度2θ。在某些实施方案中，结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式D的特征在于XRPD谱图具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个与本文提供的代表性XRPD谱图中的峰相匹配的峰。
在一个实施方案中，提供了结晶的(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式D，其X射线粉末衍射谱图对应于图11中描绘的代表性X射线粉末衍射谱图。
在某些实施方案中，结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式D可通过热分析来表征。
在一个实施方案中，提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式D，其差示扫描量热法热谱图包括在约101℃下的最大吸热。
在一个实施方案中，提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式D，其差示扫描量热法热谱图包括在约99℃开始的吸热。
在一个实施方案中，提供了结晶的(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式D，其差示扫描量热法热谱图对应于图12中描绘的代表性差示扫描量热法热谱图。
在一个实施方案中，提供了无水的结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式D。
在一个实施方案中，提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式D，其热重分析热谱图包括在从约30℃加热至约150℃时约0.054％的重量损失。
在一个实施方案中，提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式D，其热重分析热谱图包括在从约30℃加热至约150℃时小于约0.1％的重量损失。
在一个实施方案中，提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式D，其热重分析热谱图对应于图12中描绘的代表性热重分析热谱图。
在一个实施方案中，提供了基本上物理纯的结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式D。
在一个实施方案中，提供了基本上是化学纯的结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式D。
在一个实施方案中，提供了包含结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式D的药物组合物。
本文的某些实施方案提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式E。
在本文提供的一个实施方案中，结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式E可以从氯仿/己烷混合物中获得。
在某些实施方案中，结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式E可通过X射线粉末衍射分析来表征。
在一个实施方案中，提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式E，其X射线粉末衍射谱图包含在17.8、21.3和22.8度2θ±0.2度2θ处的峰。
在一个实施方案中，提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式E，其中X射线粉末衍射谱图还包括在15.8、18.4和21.9度2θ±0.2度2θ处的峰。
在某些实施方案中，结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式E的特征在于位于下列近似位置中的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个或十二个位置的XRPD峰：10.9、12.7、15.8、17.2、17.8、18.4、19.721.3、21.9、22.8、24.2和25.6度2θ。在某些实施方案中，结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯的特征在于XRPD谱图具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个与本文提供的代表性XRPD谱图中的峰相匹配的峰。
在一个实施方案中，提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式E，其X射线粉末衍射谱图对应于图13中描绘的代表性X射线粉末衍射谱图。
在某些实施方案中，结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式E可通过热分析来表征。
在一个实施方案中，提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式E，其差示扫描量热法热谱图包括在约104℃下的最大吸热。
在一个实施方案中，提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式E，其差示扫描量热法热谱图包括在约102℃下开始的吸热。
在一个实施方案中，提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式E，其差示扫描量热法热谱图对应于图14中描绘代表性差示扫描量热法热谱图。
在一个实施方案中，提供了无水的结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式E。
在一个实施方案中，提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式E，其热重分析热谱图包括在从约30℃加热至约150℃时约0.37％的重量损失。
在一个实施方案中，提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式E，其热重分析热谱图包括在从约30℃加热至约150℃时小于约1.0％的重量损失。
在一个实施方案中，提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式E，其热重分析热谱图对应于图14中描绘的代表性热重分析热谱图。
在一个实施方案中，提供了基本上物理纯的结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式E。
在一个实施方案中，提供了基本上化学纯的结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式E。
在一个实施方案中，提供了包含结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式E的药物组合物。
药物组合物
本文提供了包含(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯的晶型的药物组合物和单一单位剂型。本文还提供了制备包含(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯的晶型的药物组合物和单一单位剂型的方法。例如，在某些实施方案中，包含本文提供的结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯或使用本文提供的(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯制备的单个剂型可适用于口服、粘膜(包括直肠、鼻或阴道)、肠胃外(包括皮下、肌内、推注、动脉内或静脉内)、舌下、经皮肤、经颊或局部施用。
在某些实施方案中，本文提供的药物组合物和剂型包含(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯的晶型。本文的某些实施方案提供了包含(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯的晶型的药物组合物和剂型，其中(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯的晶型基本上是纯的。本文的某些实施方案提供了包含本文提供的(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯的晶型的药物组合物和剂型，所述组合物或剂型基本上不含(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯的其它结晶固体形式和/或(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯的无定型固体形式。本文提供的药物组合物和剂型通常还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
本文提供的单一单位剂型适用于向患者口服或肠胃外(例如，皮下、静脉内、推射、肌内或动脉内)施用。剂型的实例包括但不限于：片剂；囊片；胶囊；诸如软弹性明胶胶囊；可被重构以提供适于向患者肠胃外施用的液体剂型的粉剂和无菌固体。
本文提供的剂型的组成、形状和类型通常根据其用途而变化。与用于治疗相同疾病或病症的口服剂型相比，肠胃外剂型可含有更少量的一种或多种其所包含的活性成分。其中本发明涵盖的特定剂型彼此不同的这些和其它方式对本领域技术人员而言将是显而易见的。参见例如，Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing，Easton Pa.(1990)。
典型的药物组合物和剂型包含一种或多种赋形剂。合适的赋形剂是药学领域技术人员熟知的，本文提供了合适的赋形剂的非限制性实例。特定的赋形剂是否适合掺入药物组合物或剂型取决于本领域熟知的多种因素，包括但不限于将剂型向患者施用的方式。例如，口服剂型诸如片剂可能含有不适合用于肠胃外剂型的赋形剂。特定赋形剂的适宜性可能还取决于剂型中的特定活性成分。
像赋形剂的量和类型一样，剂型中活性成分的量和具体类型也可根据因素(诸如，但不限于其向患者施用的途径)的不同而不同。然而，本文提供的典型剂型在每天约0.1mg至约1,000mg的范围内，在早上以每日一次的单一剂量给药，或在一整天以分剂量给药。更具体地说，每日剂量可以以相等的分剂量每日两次、三次或四次进行施用。具体而言，每日剂量范围可以是每日约0.1mg至约500mg，更具体而言，每日约0.1mg至约200mg。每日剂量范围可以是1mg、2mg、3mg、4mg或5mg。在控制患者时，疗法可以以较低的剂量(可能为约1mg至约25mg)开始，并且如果需要，根据患者的总体反应，以单剂量或分剂量增加至高达每天约200mg至约1,000mg。
口服剂型
本文提供的适于口服施用的药物组合物可以以离散剂型存在，诸如但不限于片剂(例如，咀嚼片)、囊片、胶囊和液体(例如，调味糖浆)。此类剂型含有预定量的活性成分，可以通过本领域技术人员熟知的制药方法制备。一般参见Remington′s PharmaceuticalSciences，第18版，Mack Publishing，Easton Pa.(1990)。
本文提供的典型口服剂型是通过根据常规药物混料技术将一种或多种活性成分与至少一种赋形剂彻底混合而制备的。根据施用所需的制剂形式，赋形剂可以采取多种形式。例如，适用于口服液体或气雾剂剂型的赋形剂包括但不限于水、乙二醇、油、醇、调味剂、防腐剂和着色剂。适用于固体口服剂型(例如，粉剂、片剂、胶囊和囊片)的赋形剂的实例包括但不限于淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
如果需要，片剂可通过标准水性或非水性技术进行包衣。此类剂型可通过任何制药方法制备。一般来说，药物组合物和剂型是通过将活性成分与液体载体、细粒固体载体或两者均匀且彻底地混合，然后根据需要将产品成型为所需的呈现形式来制备的。
例如，片剂可通过压缩或模制来制备。压缩片剂可通过在合适的机器中压缩呈诸如粉末或颗粒等的自由流动形式的活性成分(任选地与赋形剂混合的)来制备。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物来制备。
可用于本发明口服剂型的赋形剂的实例包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。适用于药物组合物和剂型的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其它淀粉、明胶、天然和合成树胶诸如阿拉伯树胶、藻酸钠、藻酸、其它藻酸盐、粉状黄蓍胶、瓜尔胶、纤维素及其衍生物(例如，乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素(例如，2208号、2906号、2910号)、微晶纤维素及其混合物。
适用于本文公开的药物组合物和剂型的填充剂的实例包括但不限于滑石、碳酸钙(例如，颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉状纤维素、葡聚糖结合剂(dextrate)、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉及其混合物。本发明药物组合物中的粘合剂或填充剂通常占药物组合物或剂型的约50至约99重量％。
微晶纤维素的合适形式包括，但不限于，作为AVICEL-PH-101TM、AVICEL-PH-103TM、AVICEL RC-581TM、AVICEL-PH-105TM(可从FMC Corporation，American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，Pa.获得)及其混合物出售的材料。一种特殊的粘合剂是以AVICEL RC-58TM出售的微晶纤维素与羧甲基纤维素钠的混合物。合适的无水或低水分赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103TM和Starch 1500LMTM。
崩解剂在本文提供的组合物中用于提供在暴露于水环境时崩解的片剂。含有过多崩解剂的片剂可能会在储存中崩解，而含有过少崩解剂的片剂可能无法以所需的速率或在所需的条件下崩解。因此，应该使用足够量的崩解剂来形成本发明的固体口服剂型，所述崩解剂的量既不太多也不太少，不会不利地改变活性成分的释放。所使用的崩解剂的量根据制剂的类型而变化，并且对于本领域普通技术人员来说是容易辨别的。典型的药物组合物包含约0.5至约15重量％的崩解剂，特别是约1至约5重量％的崩解剂。
可用于本文提供的药物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于琼脂、藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、聚克立林钾(polacrilin potassium)、淀粉乙醇酸钠、马铃薯或木薯淀粉、预胶化淀粉、其它淀粉、粘土、其它藻胶、其它纤维素、树胶及其混合物。
可用于本文提供的药物组合物和剂型中的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如，花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂及其混合物。其它润滑剂包括，例如，司利德硅胶(syloid silica gel)(AEROSIL 200TM，由Baltimore，Md.的W.R.Grace Co.制造)、合成二氧化硅的凝结气溶胶(coagulated aerosol of synthetic silica)(由Plano，Tex.的Degussa Co.销售)、CAB-O-SILTM(由Boston，Mass.的Cabot Co.销售的热解二氧化硅产品)及其混合物。如果确实使用的话，润滑剂的用量通常少于其所掺入的药物组合物或剂型的约1重量％。
肠胃外剂型
肠胃外剂型可通过各种途径向患者施用，所述途径包括但不限于皮下、静脉内(包括推注)、肌内和动脉内注射。因为它们的施用通常绕过了患者对污染物的天然防御，所以肠胃外剂型优选是无菌的或能够在向患者施用前进行灭菌。肠胃外剂型的实例包括但不限于，准备用于注射的溶液、准备溶解或悬浮于注射用药物可接受的媒介物的无水产品、准备用于注射的悬浮液和乳剂。
本领域技术人员熟知可用于提供肠胃外剂型的合适媒介物。实例包括但不限于：注射用水USP；水性媒介物，诸如但不限于氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液和乳酸盐林格注射液；水混溶性媒介物，诸如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性媒介物，诸如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
增加本文公开的一种或多种活性成分的溶解度的化合物也可以掺入本文提供的肠胃外剂型中。
组合治疗
本文还考虑了组合疗法，例如，共施用所公开的化合物和附加活性剂(作为意图通过这些治疗剂的共同作用提供有益效果的特定治疗方案的一部分)。所述组合的有益效果包括但不限于由治疗剂的组合产生的药代动力学或药效学共同作用。这些治疗剂的组合施用通常在限定的时间段内进行(通常是数周、数月或数年，取决于所选择的组合)。组合治疗意图包括以顺序方式施用多种治疗剂，即，其中每种治疗剂在不同的时间施用，以及以基本上同时的方式施用这些治疗剂或所述治疗剂中的至少两种。
例如，通过向受试者施用单一制剂或组合物(例如，每种治疗剂具有固定比例的片剂或胶囊)或多种关于每种治疗剂的单一制剂(例如，胶囊)来实现基本上同时施用。每种治疗剂的顺序施用或基本上同时施用通过任何合适的途径实现，所述途径包括但不限于口服途径、静脉内途径、肌内途径和通过粘膜组织的直接吸收。治疗剂通过相同的途径或不同的途径施用。例如，所选组合的第一种治疗剂通过静脉内注射施用，而所述组合的另外的治疗剂通过口服施用。或者，例如，所有治疗剂均口服施用，或者所有治疗剂均通过静脉内注射施用。
组合疗法还包括将上述治疗剂与其它生物活性成分和非药物疗法进一步组合施用。在组合疗法还包括非药物治疗的情况下，所述非药物治疗在任何合适的时间进行，只要实现来自治疗剂与非药物治疗的组合的共同作用的有益效果即可。例如，在适当的情况下，当非药物治疗暂时从治疗剂的施用中去除(可能数天或甚至数周)时，仍然可以获得有益的效果。
同时或依次向患者施用组合物的组分。应当理解，所述组分存在于相同的药学上可接受的载体中，因此同时施用。或者，活性成分存在于单独的药物载体中，诸如同时或依次施用的常规口服剂型。
例如，对于预期的疼痛治疗，将所公开的化合物与另一种疼痛治疗剂诸如阿片样物质、大麻素受体(CB-1或CB-2)调节剂、COX-2抑制剂、对乙酰氨基酚和/或非甾体抗炎药共施用。共施用的例如用于治疗疼痛的其它治疗剂，包括吗啡、可待因、氢吗啡酮、氢可酮、羟吗啡酮、芬太尼、曲马多和左啡诺。
其它考虑的用于共施用的治疗剂包括阿司匹林、萘普生、布洛芬、双水杨酸、二氟尼柳、右旋布洛芬、非诺洛芬、酮洛芬、奥沙普嗪、洛索洛芬、吲哚美辛、托美汀、舒林酸、依托度酸、酮咯酸、吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、屈昔康(droxicam)、氯诺昔康、塞来昔布、帕瑞昔布、利莫那班和/或依托考昔。
实施例
实施例1：(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式A
用几种溶剂(包括甲醇、乙酸异丙酯和乙醇/水的9∶1混合物)获得形式A。还通过在室温下将起始材料(形式A/C的混合物)在甲苯中制浆1天来制备形式A。形式A的NMR谱指示表面有痕量甲苯。形式A样品的HPLC纯度经测量为99.87面积％。形式A的差示扫描量热法热谱图包括在约111-112℃下开始吸热，并且在约113℃下具有最大吸热(如图2所示)。形式A的热重分析热谱图包括在从约30℃加热至约100℃时小于约0.1％的重量损失，指示为无水材料(如图2所示)。
在0％RH与95％RH之间于25℃下收集形式A的动态蒸汽吸附(DVS)等温线图(如图3所示)。在25℃/80％RH下观察到0.05％的吸水量。XRPD比较表明，在DVS试验后，对于形式A，未观察到形式变化(如图4所示)。
形式A样品在25℃/60％RH和40℃/75％RH的加速条件下持续3个月表现出良好的物理和化学稳定性。比较加速条件前后的形式A的X射线粉末衍射谱图如图5所示。表1和表2(不同的XRPD仪器和样品；为了清楚起见，省略了低于某一幅度的峰值)显示了形式A的XRPD峰。
表1.形式A的XRPD峰。
表2.形式A的XRPD峰。
实施例2：(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式B
用乙腈/水的9∶1混合物获得形式B。通过乙酸乙酯/正庚烷混合物的液体蒸汽扩散以及在纯乙酸甲酯、丙酮或二氯甲烷中的蒸发也获得了形式B。形式B的XRPD峰显示于表3中。当从约30℃加热至约100℃时，观察到重量损失小于1.0％。DSC结果显示在91℃下开始急剧吸热，并且在约95℃下吸热最大。基于低TGA重量损失和单一急剧DSC吸热，形式B被假设为脱水物。
表3.形式B的XRPD峰。
实施例3：(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式C
当将形式B在37℃下于FaSSIF-v2或FeSSIF-v2中制浆2小时时，获得形式C。形式C也可以用1∶3的氯仿/己烷混合物获得。DSC显示在约99℃下的最大吸热，TGA显示当从约30℃加热至约150℃时小于约0.15％的重量损失，表明C型是脱水物。形式C的XRPD峰如表4所示。
表4.形式C的XRPD峰。
实施例4：(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式D
形式D可通过在室温下将形式B在MTBE中制浆10天获得。DSC显示在约101℃下的最大吸热，TGA显示当从约30℃加热至约150℃时约为0.054％的重量损失，表明形式D是脱水物。形式D的XRPD峰如表5所示。
表5.形式D的XRPD峰。
实施例5：(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式E
形式E可通过在室温下将形式C在氯仿/己烷混合物中制浆9天获得。DSC显示在约104℃下的最大吸热，TGA显示当从约30℃加热至约150℃时约0.37％的重量损失，表明形式E是脱水物。形式E的XRPD峰如表6所示。
表6.形式E的XRPD峰。
实施例6：稳定性和溶解度测试
进行了形式A的溶液稳定性测试，以评估(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯在生理相关介质中的实质性降解。在乙腈/水(50/50v/v)中制备(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯(1mg/mL)的溶液。将测试介质(1990μL)添加到小瓶中。评估的测试介质包括缓冲液pH 1-8、模拟胃液(SGF)、禁食状态模拟肠液(FaSSIF)和喂食状态模拟肠液(FeSSIF)。将储备溶液(10μL)加入到装有介质的小瓶中。将该混合物搅拌至充分混合，并转移至HPLC小瓶中，将其置于保持在37℃的自动进样器中。所述小瓶每4小时重复注射一次，进行24小时。结果如表7所示。溶解度如表8所示。
表7.结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式A在37℃下的溶液化学稳定性数据
表8.结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式A在生理相关介质(37℃)中的溶解度。
| 介质 | 最终测量的pH | 溶解度(mg/mL)* |
| pH 1.0HCl/NaCl缓冲液 | 1.47 | ＞20 |
| pH 2.5的磷酸盐缓冲液 | 3.44 | 4.326 |
| pH 3的磷酸盐缓冲液 | 4.20 | 1.251 |
| pH 4的乙酸盐缓冲液 | 4.18 | 0.696 |
| pH 5的乙酸盐缓冲液 | 5.14 | 0.091 |
| pH 6.8的磷酸盐缓冲液 | 6.88 | 0.007 |
| pH 8.0的磷酸盐缓冲液 | 8.10 | 0.005 |
| 具有胃蛋白酶的SGF | 1.75 | ＞20 |
| FaSSIF | 6.48 | 0.146 |
| FeSSIF | 5.17 | 1.018 |
| pH 1(0.1N HCl) | 1.48 | ＞20 |
| pH 2(0.01 N HCl) | 3.55 | 3.858 |
| pH 3(0.001 N HCl) | 4.90 | 0.057 |
| pH 4(0.0001 N HCl) | 7.78 | 0.011 |
| 水 | 8.10 | 0.012 |
实施例7：应力多晶型物筛选
使用形式B作为起始形式进行应力多晶型物筛选。在室温或更低温度下在各种溶剂中进行测试。结果如表9所示。
表9.在室温或更低温度下，使用形式B作为起始形式进行应力多晶型物筛选。
*最初观察到澄清溶液；在4℃下继续搅拌1天，然后室温下持续搅拌9天
实施例8：多晶型物筛选
在50℃下进行多晶型物筛选。在100至300μL表10所列的溶剂中，以约50mg的浓度制备以形式B开始的溶液。将溶液在50℃下搅拌24小时。
表10. 50℃下的多晶型物筛选。
| 条件 | 状态 | 结果 |
| H<sub>2</sub>O | 浆液 | 形式A |
| MTBE | 浆液 | 形式A |
| CPME | 澄清的溶液 | 仅蒸发透明膜 |
实施例9：冻干研究
尝试通过冻干形式B来产生无定形物质。将形式B在-40℃下在DPD核心区域用LyoSys 3冷冻干燥机冻干过夜。结果如表11所示。
表11.冻干尝试。
| 实验 | 形式/溶剂 | 结果 |
| 1 | 240mg的于约4∶1H<sub>2</sub>O∶MeCN中的形式B | 形式A |
| 2 | 240mg的于约3∶2H<sub>2</sub>O∶MeCN中的形式B | 形式B |
| 3 | 240mg的于约2∶1H<sub>2</sub>O∶MeCN中的形式B | 形式B |
实施例10：形式A的溶解度研究
在37℃下，在2小时和24小时时评估形式A在FaSSIF-v2和FeSSIF-v2中的溶解度。将约40mg的形式A样品加入到2.0mL相应的生物介质中以形成悬浮液，然后在37℃下以500rpm振荡。在2小时和24小时后，通过离心(7000rpm持续5分钟)分离上清液，然后通过0.45mm的PTFE膜过滤，并按照HPLC浓度和pH值进行测试。残余固体由XRPD表征。如表12中所概述的，形式A在FaSSIF-v2和FeSSIF-v2中的24小时溶解度经测量分别为0.063mg/mL和1.1mg/mL。XRPD谱图表明，在溶解度评估后没有观察到形式变化。
表12.形式A在37℃下的溶解度评估的概述。
实施例11：形式A的加速固态稳定性研究
在25℃/60％RH和40℃/75％RH的条件下，对形式A进行固态稳定性评估(加速条件)。下面列出了用于稳定性评估的详细程序：
1)向每个3mL小瓶中称取约30mg形式A样品；
2)用
覆盖小瓶，用针在
上戳15个孔；
3)将小瓶置于25℃/60％RH或40℃/75％RH的稳定室中；以及
4)在2周、4周和6周以及3个月后，取样用于XRPD、TGA、DSC、HPLC纯度和测定测试。
固态稳定性评价的结果概述于表13中。杂质概述于表14中。根据XRPD、TGA和DSC的表征结果，在两种条件下3个月后，均未观察到明显的形式变化或HPLC纯度下降。因此，形式A样品在25℃/60％RH和40℃/75％RH条件下持续3个月表现出良好的物理和化学稳定性。
表13.稳定性结果概述。
*：在-20℃下储存约3个月后，对起始材料进行手性纯度测试
表14.固态稳定性研究中杂质的面积％的概述。
--：＜0.05.
实施例12：形式A的固态表征
本文提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式A的基线固态表征结果(包括pKa、分配系数(log D7.4)测量和在FaSSIF和FeSSIF(型式2)中的2小时平衡溶解度)的概述。表15概述了所有获得的结果。首先通过
预测pKa值，然后通过Sirius T3(范围为2.0至12.0)(一式三份)检测pKa值。通过摇瓶法，用pH 7.4磷酸盐缓冲液和正辛醇的溶剂体系测量Log D7.4。同时，(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯在FaSSIF和FeSSIF(型式2)中的2小时平衡溶解度分别为0.12mg/mL和0.080mg/mL。
表15.pKa、Log D和溶解度结果的概述。
pKa值的预测和检测范围为2.0至12.0的范围内
N/A：无测量。
实施例13：形式A的溶解度
在室温下，在20个溶剂体系中测定了形式A的近似溶解度。将大约2mg样品加入到3mL玻璃小瓶中。然后将表16中的溶剂滴加(100μL/步骤)到小瓶中，直至固体在视觉上溶解或达到2mL的总体积。表16中概述的溶解度结果用于指导筛选实验设计中的溶剂选择。
表16.形式A在室温下的近似溶解度
实施例14：形式B的溶解度
在37℃下，在2小时时评估形式B在FaSSIF-v2和FeSSIF-v2中的溶解度。将约10至20mg的形式B样品加入0.8mL相应的生物相关介质中以形成悬浮液，然后在37℃下以500rpm进行振荡。2小时后，通过离心(7200rpm持续5分钟)分离上清液，然后通过0.45mm PTFE膜过滤，并按照HPLC浓度和pH值进行测试。残余固体由XRPD表征。如表17所概述的，在溶解度评估后，形式B转化为新形式(形式C)，而在FaSSIF-v2和FeSSIF-v2中的溶解度经测量分别为0.12mg/mL和0.080mg/mL。
表17.形式B在37℃下的溶解度评估的概述
将约55至90mg的形式B添加到4mL的玻璃小瓶中。将表18中的溶剂列表添加到每个小瓶中。在目测溶解度评估之前，将这些样品搅拌3分钟。
表18.形式B在室温下的溶解度评估的概述。
实施例15：反溶剂添加实验
进行了反溶剂添加实验。进行了总共8次反溶剂添加实验。将约15mg形式A溶解在0.5mL溶剂中，得到澄清溶液，磁力搅拌该溶液，然后加入反溶剂以诱导沉淀，直至反溶剂的总量达到10mL。分离沉淀物用于XRPD分析。将澄清溶液转移至-20℃并保持5小时。表19中概述的结果显示仅获得了形式A。
表19.反溶剂添加实验的概述。
*：这些固体通过-20℃下的浆液获得
实施例16：缓慢蒸发实验
在6种条件下进行缓慢蒸发实验。将大约15mg的形式A溶解在3mL玻璃小瓶中的1.0mL相应溶剂中。室温下蒸发肉眼可见的澄清溶液以诱导沉淀。分离固体用于XRPD分析。表20中概述的结果表明获得了形式A、形式B和无定形物。
表20.缓慢蒸发实验的概述。
实施例17：缓慢冷却实验
在两种溶剂体系中进行缓慢冷却实验。在室温下，将约50mg的形式A悬浮在3mL玻璃小瓶中的0.5～1.0mL溶剂中。然后将悬浮液加热至50℃，平衡约2小时，并过滤至新的小瓶中。将滤液以0.1℃/分钟的速度缓慢冷却至5℃。将澄清溶液转移至-20℃，随后在室温下蒸发至干，然后通过XRPD测试固体。表21中概述的结果表明仅获得了形式A。
表21.缓慢冷却实验的概述。
*：通过在室温下蒸发获得了这些固体
实施例18：浆液转化实验
进行了浆液转化实验。在室温下，在7种不同的溶剂体系中进行浆液转化实验。将约20mg的形式A悬浮于HPLC玻璃小瓶中的0.3～0.9mL溶剂中。在室温下搅拌悬浮液5天后，分离剩余的固体用于XRPD分析。搅拌后获得澄清溶液，其中加入反溶剂正庚烷以诱导结晶。表22中概述的结果表明仅获得了形式A。
表22.在室温下进行的浆液转化实验的概述。
*：在反溶剂加入正庚烷后获得固体。
浆液转化实验也在3种不同的溶剂体系中于50℃下进行。将约20mg的形式A悬浮于HPLC玻璃小瓶中的0.4～1.0mL溶剂中。将悬浮液在50℃下搅拌5天后，分离出剩余的固体用于XRPD分析。搅拌后获得澄清溶液，其中加入反溶剂正庚烷以诱导结晶。表23中概述的结果表明仅获得了形式A。
表23.在50℃下进行的浆液转化实验的概述。
*：在反溶剂加入正庚烷后获得固体。
实施例19：液体蒸汽扩散实验
进行了液体蒸汽扩散实验。进行了四项液体蒸汽扩散实验。将约15mg形式A溶解在0.5mL溶剂中，在3mL小瓶中获得澄清溶液。然后将该溶液置于装有4mL反溶剂的20mL小瓶中。用盖子密封20mL的小瓶，并在室温下保持有机蒸汽与溶液相互作用。分离出沉淀物用于XRPD分析。表24中概述的结果显示获得了形式A和形式B。
表24.液体蒸汽扩散实验的概述。
实施例20：相互转化研究
进行了晶型的相互转化研究。为了理解形式A与形式B之间的热力学稳定性关系，在室温和50℃下在水和甲苯中进行竞争性浆液实验。在研究之前，使用形式A使相应的溶剂饱和，然后将其过滤得到接近饱和的溶液。称取等量的形式A和形式B样品，然后与制备的接近饱和的溶液混合，形成新的悬浮液，将其在室温和50℃下进行磁力搅拌(～1000rpm)。如表25所示中所概述的，在室温和50℃下成浆1至3周后获得形式A，表明形式A从室温到50℃在热力学上比形式B更稳定。
表25.热力学稳定性研究。
| 起始形式 | 溶剂(v/v) | 温度 | 最终形式 |
| 形式A+B | H<sub>2</sub>O/PhMe | RT | 形式A |
| 形式A+B | H<sub>2</sub>O/PhMe | 50℃ | 形式A |
实施例21：竞争性浆液研究
在室温下，在水中进行了所有已知形式A至E的竞争性浆液研究，以了解这些形式之间的热动力学稳定性关系。使用形式A使水饱和，然后将其过滤以获得接近饱和的溶液。称取等量的每种形式(A至E)，然后与制备的接近饱和的溶液混合，形成新的悬浮液，将其在室温下磁力搅拌(～1000rpm)7天。分离出固体并通过XRPD进行分析，得到形式A，表明形式A在室温下是热动力学最稳定的形式。
实施例22：蒸汽诱导结晶实验
总共进行了9项不同的实验。将约100mg的形式B置于4mL的玻璃小瓶中，然后将其置于在其中装有4mL反溶剂的20mL的小瓶中。用盖子密封20mL的小瓶，并在室温下保持有机蒸汽以与固体相互作用。7至10天后，分离湿固体并通过XRPD分析所述湿固体。表26中概述的结果显示获得了形式A和形式B。
表26.蒸汽诱导的结晶实验的概述
| 条件 | 结果 |
| 乙醇 | 形式A |
| DMSO | 形式A |
| 乙酸异丙酯 | 形式A |
| 乙酸甲酯 | 形式B |
| THF | 蒸发后的透明膜 |
| CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub> | 形式B |
| 环己酮 | 形式A |
| 二甲基甲酰胺 | 形式A |
| 乙酸正丁酯 | 形式A |
表征方法
通常通过X射线粉末衍射(XRPD)分析如固体形式筛选中所述生成的样品。在PANalytical Empyrean和X’Pert3 X射线粉末衍射仪上使用Cu Kα辐射以
进行XRPD。一般来说，XRPD峰的位置预计会在逐个测量的基础上单独变化约±0.2°2θ。通常，如本领域所理解的，如果第一谱图的特征峰位于与第二谱图的特征峰大致相同的位置，则两个XRPD谱图彼此匹配。如本领域所理解的，确定两个XRPD谱图是否匹配或者两个XRPD谱图中的单个峰是否匹配可能需要考虑单个变量和参数，诸如但不限于优选取向、相杂质、结晶度、粒度、衍射仪仪器设置的变化、XRPD数据收集参数的变化和/或XRPD数据处理的变化，等等。可通过眼睛和/或计算机分析来确定两个谱图是否匹配。本文提供了使用这些方法和参数收集和分析的XRPD谱图的实例，例如，如图1所示的。
PANalytical Emptyrean
扫描模式：连续的
检测器：D/teX Ultra
发散狭缝：自动
开始角度：3度
停止角度：40度
步长：0.0200度
扫描时间(s)：5.00度/分钟
入射狭缝：1/2度
接收狭缝#1：8.000mm
接收狭缝#2：13.000mm
波长：Kα1：
；Kα2：
；强度比率Kα2/Kα1：0.50；40kV，44mA。
X’Pert3
扫描模式：连续的
发散狭缝：1/8°
起始角度：3度
停止角度：40度。
步长：0.0263度
扫描步时间(s)：46.665
测试时间：约5分钟
波长：Kα1：
；Kα2：
；强度比率Kα2/Kα1：0.50。
在TA仪器Q200/Q2000上进行差示扫描量热法(DSC)分析。将约5mg的样品置于配衡DSC卷边/敞口铝盘中，并准确记录样品的重量。使用氮气作为吹扫气体，加热速率为10℃/分钟。本文提供了使用这些方法和参数收集和分析的DSC热谱图的实例，例如图2所示。
在TA仪器Q500/Q5000上进行热重分析(TGA)。将约10mg样品置于敞口铝盘上，精确称重并装至TGA炉中。使用氮气作为吹扫气体，加热速率为10℃/分钟。本文提供了使用这些方法和参数收集和分析的TGA热谱图的实例，例如图2所示。
在表面测量系统DVS Intrinsic(Surface Measurement Systems DVSIntrinsic)上进行动态蒸汽吸附(DVS)。将25℃下的相对湿度针对LiCl、Mg(NO3)2和KCl的潮解点(deliquescence point)进行校准。样本量为10mg至20mg。气体和流速为氮气、200mL/分钟；dm/dt：0.002％/分钟。
使用Agilent 1100/1260进行HPLC。用Phenomenex Gemini C18，150x4.6mm，3μm(柱)测定形式A的分析。流动相为0.1％甲酸水溶液；流速为1.0mL/分钟；柱温为40℃；并且UV检测器于270nm下进行。用Kinetex 5μm EVO C18，150x4.6mm，5μm(柱)测定了形式B的分析。流动相为0.1％的于乙腈中的甲酸；流速为1.0mL/分钟；柱温为40℃；并且UV检测器于210nm下进行。
使用DMSOd6在Bruker 400NMR谱仪上收集质子NMR。
上述实施方案意图仅仅是示例性的，并且本领域技术人员将认识到，或者将能够仅使用常规实验来确定特定化合物、材料和程序的许多等同物。所有此类等同物都被认为在本公开的范围内，并且被所附权利要求所涵盖。
在本申请中引用或标识任何参考文献并不意味着承认该参考文献可作为现有技术获得。参考所附权利要求，可以更好地理解本公开的全部范围。
Claims (61)
1.(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯的晶型A。
2.如权利要求1所述的晶型A，所述晶型A的X射线粉末衍射谱图包括在18.1、20.1和22.3度2θ±0.2度2θ处的峰。
3.如权利要求2所述的晶型A，其中所述X射线粉末衍射谱图还包括在9.9、19.9和24.7度2θ±0.2度2θ处的峰。
4.如权利要求1-3中任一项所述的晶型A，所述晶型A的X射线粉末衍射谱图对应于图1中描绘的代表性X射线粉末衍射谱图。
5.如权利要求1-4中任一项所述的晶型A，所述晶型A的差示扫描量热法热谱图包括在约113℃下的最大吸热。
6.如权利要求1-5中任一项所述的晶型A，所述晶型A的差示扫描量热法热谱图对应于图2中描绘的代表性差示扫描量热法热谱图。
7.如权利要求1-6中任一项所述的晶型A，所述晶型A的热重分析热谱图包括在从约30℃加热至约150℃时小于约0.1％的重量损失。
8.如权利要求1-7中任一项所述的晶型A，所述晶型A的热重分析热谱图对应于图2中描绘的代表性热重分析热谱图。
9.如权利要求1-8中任一项所述的晶型A，所述晶型A基本上是物理纯的。
10.如权利要求1-9中任一项所述的晶型A，所述晶型A基本上是化学纯的。
11.一种药物组合物，其包含权利要求1-10中任一项所述的晶型A。
12.(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯的晶型B。
13.如权利要求12所述的晶型B，所述晶型B的X射线粉末衍射谱图包括在16.2、18.2和19.2度2θ±0.2度2θ处的峰。
14.如权利要求13所述的晶型B，其中所述X射线粉末衍射谱图还包括在15.1、18.7和20.1度2θ±0.2度2θ处的峰。
15.如权利要求12-14中任一项所述的晶型B，所述晶型B的X射线粉末衍射谱图对应于图7中描绘的代表性X射线粉末衍射谱图。
16.如权利要求12-15中任一项所述的晶型B，所述晶型B的差示扫描量热法热谱图包括在约95℃下的最大吸热。
17.如权利要求12-16中任一项所述的晶型B，所述晶型B的差示扫描量热法热谱图对应于图8中描绘的代表性差示扫描量热法热谱图。
18.如权利要求12-17中任一项所述的晶型B，所述晶型B的热重分析热谱图包括在从约30℃加热至约150℃时小于约1.0％的重量损失。
19.如权利要求12-18中任一项所述的晶型B，所述晶型B的热重分析热谱图对应于图8中描绘的代表性热重分析热谱图。
20.如权利要求12-19中任一项所述的晶型B，所述晶型B基本上是物理纯的。
21.如权利要求12-20中任一项所述的晶型B，所述晶型B基本上是化学纯的。
22.一种药物组合物，其包含权利要求12-21中任一项所述的晶型B。
23.(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯的晶型C。
24.如权利要求23所述的晶型C，所述晶型C的X射线粉末衍射谱图包括在18.0、20.0和21.0度2℃θ±0.2度2θ处的峰。
25.如权利要求24所述的晶型C，其中所述X射线粉末衍射谱图还包括在12.3、16.8和25.5度2℃θ±0.2度2θ处的峰。
26.如权利要求23-25中任一项所述的晶型C，所述晶型C的X射线粉末衍射谱图对应于图9中描绘的代表性X射线粉末衍射谱图。
27.如权利要求23-26中任一项所述的晶型C，所述晶型C的差示扫描量热法热谱图包括在约99℃下的最大吸热。
28.如权利要求23-27中任一项所述的晶型C，所述晶型C的差示扫描量热法热谱图对应于图10中描绘的代表性差示扫描量热法热谱图。
29.如权利要求23-28中任一项所述的晶型C，所述晶型C的热重分析热谱图包括在从约30℃加热至约150℃时小于约1.0％的重量损失。
30.如权利要求23-29中任一项所述的晶型C，所述晶型C的热重分析热谱图对应于图10中描绘的代表性热重分析热谱图。
31.如权利要求23-30中任一项所述的晶型C，其基本上是物理纯的。
32.如权利要求23-31中任一项所述的晶型C，其基本上是化学纯的。
33.一种药物组合物，其包含权利要求23-32中任一项所述的晶型C。
34.(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯的晶型D。
35.如权利要求34所述的晶型D，所述晶型D的X射线粉末衍射谱图包括在13.4、21.0和23.8度2θ±0.2度2θ处的峰。
36.如权利要求35所述的晶型D，其中所述X射线粉末衍射谱图还包括在18.3、26.7和29.5度2θ±0.2度2θ处的峰。
37.如权利要求34-36中任一项所述的晶型D，所述晶型D的X射线粉末衍射谱图对应于图11中描绘的代表性X射线粉末衍射谱图。
38.如权利要求34-37中任一项所述的晶型D，所述晶型D的差示扫描量热法热谱图包括在约101℃下的最大吸热。
39.如权利要求34-38中任一项所述的晶型D，所述晶型D的差示扫描量热法热谱图对应于图12中描绘的代表性差示扫描量热法热谱图。
40.如权利要求34-39中任一项所述的晶型D，所述晶型D的热重分析热谱图包括在从约30℃加热至约150℃时小于约1.0％的重量损失。
41.如权利要求34-40中任一项所述的晶型D，所述晶型D的热重分析热谱图对应于图12中描绘的代表性热重分析热谱图。
42.如权利要求34-41中任一项所述的晶型D，所述晶型D基本上是物理纯的。
43.如权利要求34-42中任一项所述的晶型D，所述晶型D基本上是化学纯的。
44.一种药物组合物，其包含权利要求34-43中任一项所述的晶型D。
45.(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯的晶型E。
46.如权利要求45所述的晶型E，所述晶型E的X射线粉末衍射谱图包括在17.8、21.3和22.8度2θ±0.2度2θ处的峰。
47.如权利要求46所述的晶型E，其中所述X射线粉末衍射谱图还包括在15.8、18.4和21.9度2θ±0.2度2θ处的峰。
48.如权利要求45-47中任一项所述的晶型E，所述晶型E的X射线粉末衍射谱图对应于图13中描绘的代表性X射线粉末衍射谱图。
49.如权利要求45-48中任一项所述的晶型E，所述晶型E的差示扫描量热法热谱图包括在约104℃下的最大吸热。
50.如权利要求45-49中任一项所述的晶型E，所述晶型E的差示扫描量热法热谱图对应于图14中描绘的代表性差示扫描量热法热谱图。
51.如权利要求45-50中任一项所述的晶型E，所述晶型E的热重分析热谱图包括在从约30℃加热至约150℃时小于约1.0％的重量损失。
52.如权利要求45-51中任一项所述的晶型E，所述晶型E的热重分析热谱图对应于图14中描绘的代表性热重分析热谱图。
53.如权利要求45-52中任一项所述的晶型E，其基本上是物理纯的。
54.如权利要求45-53中任一项所述的晶型E，其基本上是化学纯的。
55.一种药物组合物，其包含权利要求45-54中任一项所述的晶型E。
56.一种治疗疼痛的方法，其包括向受试者施用包含权利要求1-55中任一项所述的晶型的组合物。
57.一种治疗神经障碍的方法，所述方法包括向受试者施用包含权利要求1-55中任一项所述的晶型的组合物。
58.一种治疗焦虑症的方法，所述方法包括向受试者施用包含权利要求1-55中任一项所述的晶型的组合物。
59.一种治疗炎性肠病的方法，所述方法包括向受试者施用包含权利要求1-55中任一项所述的晶型的组合物。
60.一种治疗神经性疼痛的方法，其包括向受试者施用包含权利要求1-55中任一项所述的晶型的组合物。
61.一种治疗癌细胞的增殖和迁移的方法，所述方法包括向受试者施用包含权利要求1-55中任一项所述的晶型的组合物。
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