KR20210057789A - 결정질 (r)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트, 이의 조성물 및 사용 방법 - Google Patents

결정질 (r)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트, 이의 조성물 및 사용 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20210057789A
KR20210057789A KR1020217010747A KR20217010747A KR20210057789A KR 20210057789 A KR20210057789 A KR 20210057789A KR 1020217010747 A KR1020217010747 A KR 1020217010747A KR 20217010747 A KR20217010747 A KR 20217010747A KR 20210057789 A KR20210057789 A KR 20210057789A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
crystal form
carbamoylpyridin
piperazine
methyl
benzyl
Prior art date
Application number
KR1020217010747A
Other languages
English (en)
Inventor
리안펭 황
낸시 트수
니콜 수잔 화이트
준 슈
쿤 장
Original Assignee
셀진 코포레이션
룬드벡 라 졸라 리서치 센터 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 셀진 코포레이션, 룬드벡 라 졸라 리서치 센터 인코포레이티드 filed Critical 셀진 코포레이션
Publication of KR20210057789A publication Critical patent/KR20210057789A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/94—Oxygen atom, e.g. piperidine N-oxide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본원은 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트의 결정 형태를 제공한다. (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트의 결정 형태를 포함하는 약학 조성물이 또한 개시되어 있다.

Description

결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트, 이의 조성물 및 사용 방법
기술분야
본원은 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트의 고체 형태를 제공한다. 또한 본원은 이러한 고체 형태를 포함하는 약학 조성물 및 다양한 장애를 치료, 예방 및 관리하기 위한 사용 방법을 제공한다.
배경
많은 화합물이 다양한 결정 형태 또는 다형체로 존재할 수 있으며, 이는 물리적, 화학적 및 분광학적 특성이 서로 다르다. 예컨대, P. DiMartino, 외, J. Thermal Anal., 48:447-458 (1997) 참조. 약물의 경우 특정 고체 형태는 다른 형태들에 비해 생물학적 이용가능성이 더 높을 수 있지만 다른 형태들은 특정 제조, 저장 및 생물학적 조건에서 더 안정적 일 수 있다.
화합물의 다형성 형태는, 예를 들어, 화합물의 용해도, 안정성, 유동성, 파단성 및 압축성, 뿐만 아니라 이를 포함하는 의약품의 안전성 및 효능에 영향을 미치는 것으로 약학 분야에 공지되어 있다. 예컨대, Knapman, K. Modern Drug Discoveries, 2000, 53 참조. 따라서 약물의 새로운 다형체의 발견은 다양한 이점을 제공할 수 있다.
고체 형태의 변화는 다양한 물리적 및 화학적 특성에 영향을 미칠 수 있으며, 이는 기타 중요한 약학적 특성들 중에서도 가공, 제형, 안정성, 생체 이용률, 저장, 취급 (예컨대, 운송)에 이점이나 단점을 제공할 수 있으므로, 고체 형태의 제약 화합물의 식별 및 선택은 복잡하다. 유용한 제약 고체에는 생성물 및 투여 방식에 따라 결정질 고체 및 비정형 고체이 포함된다. 비정질 고체는 장기-범위의 구조적 질서 없음으로 특징되는 반면, 결정질 고체는 구조적 주기성으로 특징된다. 필요한 약학 고체의 종류는 특정 응용 분야에 따라 다르다; 비정질 고체는, 예컨대, 향상된 용해 프로파일을 기준으로 종종 선택되는 반면, 결정질 고체는, 예컨대, 물리적 또는 화학적 안정성과 같은 특성들에 바람직할 수 있다.
다형체 발견의 중요성은 연질 젤라틴 캡슐로 제형화된 HIV 프로테아제 억제제인 RitonavirTM의 사례에서 분명히 나타났다. 제품이 출시된 지 약 2 년 후, 제형에서 새로운 덜 용해성 다 형체의 예상치 못한 침전으로 인해보다 일관된 제형이 개발될 수 있을 때까지 제품을 시장에서 철수해야 했다 (SR Chemburkar 외, Org. Process Res. Dev., (2000) 4:413-417 참조).
특히, 화합물의 결정 형태가 존재하는지 여부를 선험적으로 예측하는 것은 불가능하며, 이를 성공적으로 준비하는 방법은 말할 것도 없다 (예컨대, Braga and Grepioni, 2005, “Making crystals from crystals: a green route to crystal engineering and polymorphism,” Chem. Commun.:3635-3645 (결정 공학과 관련하여 지침이 매우 정확하지 않거나 및/또는 다른 외부 요인이 공정에 영향을 미치는 경우 결과를 예측불가능 할 수 있음); Jones 외, 2006, Pharmaceutical Cocrystals: An Emerging Approach to Physical Property Enhancement,” MRS Bulletin 31:875-879 (현재로서는 가장 단순한 분자의 관찰 가능한 다형체의 수를 계산적으로 예측하는 것이 일반적으로 불가능함); Price, 2004, “The computational prediction of pharmaceutical crystal structures and polymorphism,” Advanced Drug Delivery Reviews 56:301-319 (“Price”); 및 Bernstein, 2004, “Crystal Structure Prediction and polymorphism,” ACA Transactions 39:14-23 (훨씬 적은 수의 다형성 형태들의 결정 구조를 예측하는 능력을 어느 정도 확신을 가지고 말할 수 있기 전에 여전히 많은 것을 배우고 실행해 볼 필요가 있음) 참조).
여러 가능한 고체 형태들은 주어진 약학 화합물에 대한 물리적 및 화학적 특성들에 잠재적 다양성을 생성한다. 고체 형태의 발견 및 선택은 효과적이고, 안정하며 시장성이 있는 의약품을 개발함에 있어 매우 중요하다.
(R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트는 이중 MAGL 및 FAAH 억제제인 화합물로서, 다양한 장애의 치료에 사용될 수 있다.
(R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트의 합성은 2018년 3월 12일 출원된 PCT/US2018/022049에 기재된 바 있다.
(R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트의 새로운 결정 형태가 본원에 기재되어 있다. (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트의 새로운 다형성 형태는 다양한 질병의 치료를위한 제형의 개발을 더욱 촉진할 수 있으며, 수많은 제형, 제조 및 치료 이점을 제공한다.
요약
본원은 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트의 결정 형태를 제공한다. 또한 본원은 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트의 결정 형태를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 추가로 본원은 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트의 결정 형태의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 다양한 질환 및 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또한 본원은 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트를 제조, 분리, 및 특성화하는 방법을 제공한다.
도 1은 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 A의 대표적인 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 제공한다.
도 2는 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 A의 대표적인 시차 주사 열량계 (DSC) 써모그램 및 대표적인 열중량 분석 (TGA) 써모그램을 제공한다.
도 3은 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 A의 대표적인 동적 증기 흡착 (DVS) 플롯을 제공한다.
도 4는 DVS 실험 전후 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 A의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 5는 가속 조건 안정성 테스트 전후 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 A의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 6은 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 A의 대표적인 핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼을 제공한다.
도 7은 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 B의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 8은 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 B의 대표적인 DSC 써모그램 및 대표적인 TGA 써모그램을 제공한다.
도 9는 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 C의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 10은 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 C의 대표적인 DSC 써모그램 및 TGA 써모그램을 제공한다.
도 11은 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 D의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 12는 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 D의 대표적인 DSC 써모그램 및 TGA 써모그램을 제공한다.
도 13은 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 E의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 14는 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 E의 대표적인 DSC 써모그램 및 TGA 써모그램을 제공한다.
정의
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용되는 본원에서 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트로 지칭되는 화합물은 하기 도시된 화학식 (I)의 화합물에 해당한다.
Figure pct00001
(I)
(R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트는 표준 합성법에 의해 (예컨대, PCT/US2018/022049 참조) 수득될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용된 용어 "결정질" 및 관련 용어는 물질, 구성성분, 생성물 또는 형태를 설명하기 위해 사용될 때, 물질, 구성성분, 생성물 또는 형태가, 예를 들어, X-선 회절로 결정시 실질적으로 결정질임을 의미한다. (예컨대, Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia PA, 173 (2000); The United States Pharmacopeia, 37th ed., 503-509 (2014) 참조).
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "약" 및 "대략"은, 조성물 또는 투여 형태의 성분들의 용량, 양 또는 중량 퍼센트와 관련하여 사용될 때, 특정 용량, 양 또는 중량 퍼센트로부터 얻은 것과 동등한 약리학적 효과를 제공하는 것으로 당업자에게 인식되는 용량, 양 또는 중량 퍼센트를 의미한다. 특정 구체예에서, 용어 "약" 및 "대략"은 이러한 내용에서 사용될 때, 지정된 용량, 양 또는 중량 퍼센트의 30 % 이내, 20 % 이내, 15 % 이내, 10 % 이내 또는 5 % 이내의 용량, 양 또는 중량 %를 고려한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 “약” 및 “대략”은 특정 고체 형태를 특성화하기 위해 제공되는 수치값 또는 수치값들의 범위, 예컨대, 가령, 예를 들어, 용융, 탈수, 탈용매화, 또는 유리 전이 온도를 설명하는 특정 온도 또는 온도 범위; 질량 범위, 가령, 예를 들어, 온도 또는 습도의 함수로서의 질량 변화; 예를 들어, 질량 또는 백분율 측면에서 용매 또는 물 함량; 또는, 예를 들어, 가령, 예컨대, IR 또는 라만 분광기 또는 XRPD에 의한 분석에서 피크 위치와 관련하여 사용될 때, 해당 값 또는 값의 범위는 고체 형태를 여전히 기술하면서 당업자에게 합리적이라고 간주되는 범위까지 벗어날 수 있음을 나타낸다. 결정 형태 및 비정질 형태를 특성화하는 기술에는 열 중량 분석 (TGA), 시차 주사 열량계 (DSC), X-선 분말 회절 계 (XRPD), 단결정 X-선 회절계, 진동 분광법, 예컨대, 적외선 (IR) 및 라만 분광기, 고체 및 용액 핵 자기 공명 (NMR) 분광기, 광학 현미경, 핫 스테이지 광학 현미경, 주사 전자 현미경 (SEM), 전자 결정학 및 정량 분석, 입자 크기 분석 (PSA) , 표면적 분석, 용해도 연구 및 용해 연구가 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 특정 구체예에서, 용어 "약" 및 "대략"은 이러한 내용에서 사용될 때, 수치 값 또는 값 범위가 인용된 값 또는 값 범위의 30 %, 20 %, 15 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1.5 %, 1 %, 0.5 % 또는 0.25 % 이내에서 변화할 수 있음을 나타낸다. 몰비의 내용에서, "약" 및 "대략"은 수치 값 또는 값 범위가 인용된 값 또는 값 범위의 20 %, 15 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1.5 %, 1 %, 0.5 % 또는 0.25 % 이내에서 변화할 수 있음을 나타낸다. X-선 분말 회절 패턴의 피크 수치는 기계마다 또는 샘플마다 다를 수 있으므로 인용된 값은 절대값으로 해석되지 않고 ± 0.2도 2 세타 (°2θ 이상과 같은 허용가능한 가변성을 가진다. 예를 들어, 일부 구체예에서, XRPD 피크 위치의 값은 여전히 특정 XRPD 피크를 설명하면서 최대 ±0.2도 2θ까지 변화할 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 "실질적으로 물리적으로 순수한" 고체 형태는 실질적으로 다른 고체 형태가 없다. 특정 구체예에서, 실질적으로 물리적으로 순수한 결정 형태는 중량 기준으로 약 50 %, 45 %, 40 %, 35 %, 30 %, 25 %, 20 %, 15 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7%, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0.5 %, 0.4 %, 0.3 %, 0.2 %, 0.1 %, 0.05 % 또는 0.01 % 미만의 하나 이상의 다른 고체 형태를 함유한다. 다른 고체 형태의 탐지는 회절 분석, 열 분석, 원소 연소 분석 및/또는 분광 분석을 포함하는 (그러나 이에 제한되지 않음) 당업자에게 명백한 임의의 방법에 의해 달성 될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 "실질적으로 화학적으로 순수한" 고체 형태는 실질적으로 다른 화학적 화합물 (즉, 화학적 불순물)이 없다. 특정 구체예에서, 실질적으로 화학적으로 순수한 고체 형태는 중량 기준으로 약 50 %, 45 %, 40 %, 35 %, 30 %, 25 %, 20 %, 15 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7%, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0.5 %, 0.4 %, 0.3 %, 0.2 %, 0.1 %, 0.05 % 또는 0.01 % 미만의 하나 이상의 다른 화학적 화합물을 함유한다. 다른 화학적 화합물의 탐지는, 화학적 분석 방법, 가령, 예를 들어, 질량 분광계 분석, 분광 분석, 열 분석, 원소 연소 분석 및/또는 크로마토그래피 분석을 포함하는 (그러나 이에 제한되지 않음) 당업자에게 명백한 임의의 방법에 의해 달성 될 수 있다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에서 사용되는, 또 다른 화학적 화합물, 고체 형태, 또는 조성물이 "실질적으로 없는" 화학적 화합물, 고체 형태 또는 조성물은 특정 구체예들에서, 상기 화합물, 고체 형태 또는 조성물이 중량으로 약 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2% 0.1%, 0.05%, 또는 0.01% 미만의 다른 화합물, 고체 형태, 또는 조성물을 함유함을 의미한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "무수물" 및 "무수"는 결정 격자에 물을 함유하지 않는 물질의 고체 형태를 지칭한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는"및 "치료"는 질환 또는 장애, 또는 질환 또는 장애와 관련된 하나 이상의 증상의 근절 또는 개선을 지칭한다. 특정 구체예에서, 이 용어는 이러한 질환 또는 장애를 갖는 대상체에게 하나 이상의 예방제 또는 치료제를 투여함으로써 발생하는 질환 또는 장애의 확산 또는 악화를 최소화하는 것을 지칭한다. 일부 구체예에서, 이 용어는 특정 질환의 증상이 시작된 후 다른 추가 활성제와 함께 또는 없이 본원에 제공된 화합물을 투여하는 것을 지칭한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "조성물"은 명시된 성분 (및 명시된 경우 명시된 양)을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라, 명시된 양(들)의 명시된 성분(들)의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 모든 생성물을 포함하고자 하는 것이다. "약학적으로 허용되는"은 제제 내의 희석제, 부형제 또는 담체가 제제의 다른 성분 (들)과 상용성이어야하며 이의 수용자에게 해롭지 않아야 함을 의미한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “대상체”는 본원에서 동물, 가령, 영장류 (예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스 등을 비롯한 (그러나 이에 제한되지 않음) 포유동물을 포함하는 것으로 정의된다. 특정 구체예에서, 대상체는 인간이다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 제공된 화합물의 도시된 화학 구조와 본원에 제공된 화합물의 화학명 사이에 불일치가 있는 경우 화학 구조에 따른다.
상세한 설명
본원은 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트의 고체 형태를 제공한다. 특정 구체예에서, 고체 형태는 결정질이다. 특정 구체예에서, 고체 형태는 단일-성분 고체 형태이다. 특정 구체예에서, 고체 형태는 무수물이다.
(R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트의 결정 형태는 하기 실시예에 기재된 방법들을 비롯한 본원에 기재된 방법들에 의해, 또는 가열, 냉각, 동결 건조, 동결건조, 용매 증발, 용매 재결정, 반용매 첨가, 슬러리 재결정, 급속 냉각, 느린 냉각, 용매 및/또는 물에 대한 노출 및 건조를 비롯하여 해당 분야에 공지된 기술들에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 나노미터 치수에서 밀리미터 치수까지 다양 할 수 있는 생성된 고체 형태의 입자 크기는 예를 들어 결정화 속도 및/또는 결정화 용매 시스템과 같은 다양한 결정화 조건에 의해, 또는 입자 크기 감소 기술, 예를 들어 분쇄, 밀링, 미분화 또는 초음파처리에 의해 제어 될 수 있다.
특정 이론에 제한하고자 하는 것은 아니지만, (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트의 결정 형태는 약학 및 치료 투여 형태에 적합한 물성, 예컨대, 안정성, 용해도 및 용해속도로 특성화된다. 또한, 특정 이론에 제한하고자 하는 것은 아니지만, (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트의 결정 형태는 특정 결정 형태를 투여 형태의 제조에 적합하게 만드는 특정 공정 (예컨대, 산출, 여과, 세척, 건조, 분쇄, 혼합, 타정, 유동성, 용해, 제제화 및 동결건조)에 영향을 미치는 물성 (예컨대, 밀도, 압축성, 경도, 형태, 절단, 끈적임, 용해도, 수분 흡수, 전기적 특성, 열적 거동, 고체 상태 반응성, 물리적 안정성 및 화학적 안정성)으로 특성화된다. 이러한 특성은 본원에 기재되고 당업계에 공지된 고체 상태 분석 기술 (예를 들어, X-선 회절, 현미경, 분광법 및 열 분석)을 포함하는 특정 분석 화학 기술을 사용하여 결정될 수 있다.
본원의 특정 구체예들은 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트를 포함하는 조성물을 제공한다.
특정 구체예는 MAGL 및/또는 FAAH 활성과 관련된 질환 및 장애를 포함하는 (그러나 이에 제한되지 않음) 질환 및 장애의 치료, 예방 또는 관리에 이러한 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
본원의 특정 구체예들은 통증, 신경계 장애, 불안, 염증성 장 질환, 신경 병성 통증, 암세포의 증식 및 이동의 치료, 예방, 또는 관리에 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트의 결정 형태를 사용하는 방법을 제공한다.
본원의 특정 구체예들은 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 A를 제공한다.
본원에 제공된 한 구체예에서, 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 A는 메탄올로부터 수득될 수 있다. 본원에 제공된 한 구체예에서, 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 A는 이소프로필 아세테이트로부터 수득될 수 있다. 본원에 제공된 한 구체예에서, 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 A는 9:1 에탄올/물 혼합물로부터 수득될 수 있다. 본원에 제공된 한 구체예에서, 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 A는 톨루엔으로부터 수득될 수 있다.
특정 구체예들에서, 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 A는 X-선 분말 회절 분석으로 특성화될 수 있다.
한 구체예에서, 16.5, 20.1, 및 22.3도 2θ±0.2도 2θ에서 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 가지는 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 A가 제공된다.
한 구체예에서, 16.4, 20.1, 및 22.3도 2θ±0.2도 2θ에서 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 가지는 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 A가 제공된다.
한 구체예에서, 18.1, 20.1, 및 22.3도 2θ±0.2도 2θ에서 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 가지는 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 A가 제공된다.
한 구체예에서, X-선 분말 회절 패턴이 9.9, 19.9, 및 24.6도 2θ±0.2도 2θ에서의 피크들을 추가로 포함하는 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 A가 제공된다.
한 구체예에서, X-선 분말 회절 패턴이 9.9, 19.9, 및 24.7도 2θ±0.2도 2θ에서의 피크들을 추가로 포함하는 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 A가 제공된다.
특정 구체예들에서, 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 A는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14 개의 다음과 같은 대략적인 위치들에 위치하는 XRPD 피크들로 특성화된다: 9.9, 13.3, 13.9, 14.8, 16.4, 18.0, 19.9, 20.1, 22.3, 23.0, 24.4, 24.6, 26.9, 및 29.3 도 2θ 특정 구체예들에서, 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 A는 본원에 제공된 대표적인 XRPD 패턴의 피크들과 일치하는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개 피크들을 가지는 XRPD 패턴으로 특성화된다.
특정 구체예들에서, 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 A는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 또는 21개의 다음과 같은 대략적인 위치들에 위치하는 XRPD 피크들로 특성화된다: 9.9, 13.4, 14.0, 14.2, 14.9, 16.0, 16.5, 17.3, 18.1, 19.3, 19.9, 20.1, 20.6, 21.4, 22.3, 23.1, 24.1, 24.7, 27.0, 27.2, 및 29.3 도 2θ 특정 구체예들에서, 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 A는 본원에 제공된 대표적인 XRPD 패턴의 피크들과 일치하는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개 피크들을 가지는 XRPD 패턴으로 특성화된다.
한 구체예에서, 도 1에 도시된 대표적인 X-선 분말 회절 패턴에 상응하는 X-선 분말 회절 패턴을 가지는 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 A가 제공된다.
특정 구체예들에서, 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 A는 열 분석으로 특성화될 수 있다.
한 구체예에서, 약 113℃에서 최대 흡열을 포함하는 시차 주사 열량계 써모그램을 가지는 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 A가 제공된다.
한 구체예에서, 약 112° C에서 최대 흡열을 포함하는 시차 주사 열량계 써모그램을 가지는 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 A가 제공된다.
한 구체예에서, 약 112° C에서 시작되는 시차 주사 열량계 써모그램을 가지는 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 A가 제공된다.
한 구체예에서, 약 111° C에서 시작되는 시차 주사 열량계 써모그램을 가지는 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 A가 제공된다.
한 구체예에서, 도 2에 도시된 대표적인 시차 주사 열량계 써모그램에 상응하는 시차 주사 열량계 써모그램을 가지는 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트가 제공된다.
한 구체예에서, 무수성인 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 A가 제공된다.
한 구체예에서, 약 25℃로부터 약 100℃까지 가열될 때 약 1.22% 미만의 중량 손실을 포함하는 열중량 분석 써모그램을 가지는 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 A가 제공된다.
한 구체예에서, 약 30℃로부터 약 150℃까지 가열될 때 약 1.0% 미만의 중량 손실을 포함하는 열중량 분석 써모그램을 가지는 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 A가 제공된다.
한 구체예에서, 약 30℃로부터 약 150℃까지 가열될 때 약 0.1% 미만의 중량 손실을 포함하는 열중량 분석 써모그램을 가지는 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 A가 제공된다.
한 구체예에서, 도 2에 도시된 대표적인 열중량 분석 써모그램에 상응하는 열중량 분석 써모그램을 가지는 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 A가 제공된다.
한 구체예에서, 실질적으로 물리적으로 순수한 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 A가 제공된다.
한 구체예에서, 실질적으로 화학적으로 순수한 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 A가 제공된다.
한 구체예에서, 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 A를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본원의 특정 구체예들은 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 B를 제공한다.
본원에 제공된 한 구체예에서, 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 B는 9:1 아세토니트릴/물 혼합물로부터 수득될 수 있다. 본원에 제공된 한 구체예에서, 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 B는 에틸 아세테이트/n-헵탄 혼합물, 메틸 아세테이트, 아세톤 또는 메틸렌 클로라이드로부터 수득될 수 있다.
특정 구체예들에서, 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 B는 X-선 분말 회절 분석으로 특성화될 수 있다.
한 구체예에서, 16.2, 18.2, 및 19.2도 2θ±0.2도 2θ에서 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 가지는 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 B가 제공된다.
한 구체예에서, X-선 분말 회절 패턴이 15.1, 18.7, 및 20.1도 2θ±0.2도 2θ에서의 피크들을 추가로 포함하는 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 B가 제공된다.
특정 구체예들에서, 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 B는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개의 다음과 같은 대략적인 위치들에 위치하는 XRPD 피크들로 특성화된다: 15.1, 16.2, 17.9, 18.2, 18.7, 19.2, 20.1, 21.1, 24.3, 25.0, 27.4, 및 27.6 도 2θ 특정 구체예들에서, 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 B는 본원에 제공된 대표적인 XRPD 패턴의 피크들과 일치하는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개 피크들을 가지는 XRPD 패턴으로 특성화된다.
한 구체예에서, 도 7에 도시된 대표적인 X-선 분말 회절 패턴에 상응하는 X-선 분말 회절 패턴을 가지는 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 B가 제공된다.
특정 구체예들에서, 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 B는 열 분석으로 특성화될 수 있다.
한 구체예에서, 약 95℃에서 최대 흡열을 포함하는 시차 주사 열량계 써모그램을 가지는 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 B가 제공된다.
한 구체예에서, 약 91° C에서 시작하는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량계 써모그램을 가지는 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 B가 제공된다.
한 구체예에서, 도 8에 도시된 대표적인 시차 주사 열량계 써모그램에 상응하는 시차 주사 열량계 써모그램을 가지는 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 B가 제공된다.
한 구체예에서, 무수성인 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 B가 제공된다.
한 구체예에서, 약 30℃로부터 약 100℃까지 가열될 때 약 2.5% 미만의 중량 손실을 포함하는 열중량 분석 써모그램을 가지는 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 B가 제공된다.
한 구체예에서, 약 30℃로부터 약 150℃까지 가열될 때 약 1.0% 미만의 중량 손실을 포함하는 열중량 분석 써모그램을 가지는 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 B가 제공된다.
한 구체예에서, 약 30℃로부터 약 150℃까지 가열될 때 약 0.1% 미만의 중량 손실을 포함하는 열중량 분석 써모그램을 가지는 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 B가 제공된다.
한 구체예에서, 도 8에 도시된 대표적인 열중량 분석 써모그램에 상응하는 열중량 분석 써모그램을 가지는 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 B가 제공된다.
한 구체예에서, 실질적으로 물리적으로 순수한 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 B가 제공된다.
한 구체예에서, 실질적으로 화학적으로 순수한 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 B가 제공된다.
한 구체예에서, 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 B를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본원의 특정 구체예들은 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 C를 제공한다.
본원에 제공된 한 구체예에서, 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 C는 1:3 클로로포름/헥산 혼합물로부터 수득될 수 있다. 본원에 제공된 한 구체예에서, 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트는 1:1 에탄올/물 혼합물로부터 수득될 수 있다. 본원에 제공된 한 구체예에서, 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트는 3:1 아세토니트릴/물 혼합물로부터 수득될 수 있다. 본원에 제공된 한 구체예에서, 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트는 FeSSIF에서 형태 B를 슬러리화함으로써 수득될 수 있다. 본원에 제공된 한 구체예에서, 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트는 FaSSIF에서 형태 B를 슬러리화함으로써 수득될 수 있다.
특정 구체예들에서, 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 C는 X-선 분말 회절 분석으로 특성화될 수 있다.
한 구체예에서, 18.0, 20.0, 및 21.0도 2θ±0.2도 2θ에서 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 가지는 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 C가 제공된다.
한 구체예에서, X-선 분말 회절 패턴이 12.3, 16.8, 및 25.5도 2θ±0.2도 2θ에서의 피크들을 추가로 포함하는 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 C가 제공된다.
특정 구체예들에서, 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 C는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 또는 22개의 다음과 같은 대략적인 위치들에 위치하는 XRPD 피크들로 특성화된다: 12.3, 14.1, 14.7, 14.8, 15.5, 15.7, 16.2, 16.8, 17.1, 18.0, 18.2, 18.5, 19.5, 20.0, 20.5, 21.0, 21.4, 22.8, 24.6, 25.5, 25.9, 및 29.6 도 2θ 특정 구체예들에서, 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 C는 본원에 제공된 대표적인 XRPD 패턴의 피크들과 일치하는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개 피크들을 가지는 XRPD 패턴으로 특성화된다.
한 구체예에서, 도 9에 도시된 대표적인 X-선 분말 회절 패턴에 상응하는 X-선 분말 회절 패턴을 가지는 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 C가 제공된다.
특정 구체예들에서, 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 C는 열 분석으로 특성화될 수 있다.
한 구체예에서, 약 99° C에서 최대 흡열을 포함하는 시차 주사 열량계 써모그램을 가지는 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 C가 제공된다.
한 구체예에서, 약 98° C에서 시작하는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량계 써모그램을 가지는 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 C가 제공된다.
한 구체예에서, 도 10에 도시된 대표적인 시차 주사 열량계 써모그램에 상응하는 시차 주사 열량계 써모그램을 가지는 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 C가 제공된다.
한 구체예에서, 무수성인 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 C가 제공된다.
한 구체예에서, 약 30℃로부터 약 150℃까지 가열될 때 약 0.149%의 중량 손실을 포함하는 열중량 분석 써모그램을 가지는 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 C가 제공된다.
한 구체예에서, 약 30℃로부터 약 150℃까지 가열될 때 약 1.0% 미만의 중량 손실을 포함하는 열중량 분석 써모그램을 가지는 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 C가 제공된다.
한 구체예에서, 약 30℃로부터 약 150℃까지 가열될 때 약 0.15%의 중량 손실을 포함하는 열중량 분석 써모그램을 가지는 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 C가 제공된다.
한 구체예에서, 도 10에 도시된 대표적인 열중량 분석 써모그램에 상응하는 열중량 분석 써모그램을 가지는 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 C가 제공된다.
한 구체예에서, 실질적으로 물리적으로 순수한 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 C가 제공된다.
한 구체예에서, 실질적으로 화학적으로 순수한 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 C가 제공된다.
한 구체예에서, 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 C를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본원의 특정 구체예들은 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 D를 제공한다.
본원에 제공된 한 구체예에서, 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 D는 메틸 tert-부틸 에터 (MTBE)에서 형태 B를 슬러리화함으로써 수득될 수 있다.
특정 구체예들에서, 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 D는 X-선 분말 회절 분석으로 특성화될 수 있다.
한 구체예에서, 13.4, 21.0, 및 23.8도 2θ±0.2도 2θ에서 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 가지는 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 D가 제공된다.
한 구체예에서, X-선 분말 회절 패턴이 18.3, 26.7, 및 29.5도 2θ±0.2도 2θ에서의 피크들을 추가로 포함하는 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 D가 제공된다.
특정 구체예들에서, 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 D는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 또는 17개의 다음과 같은 대략적인 위치들에 위치하는 XRPD 피크들로 특성화된다: 13.4, 14.0, 14.8, 16.1, 16.8, 18.0, 18.3, 18.6, 19.5, 19.8, 20.7, 21.0, 22.8, 23.8, 24.4, 26.7, 및 29.5 도 2θ 특정 구체예들에서, 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 D는 본원에 제공된 대표적인 XRPD 패턴의 피크들과 일치하는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개 피크들을 가지는 XRPD 패턴으로 특성화된다.
한 구체예에서, 도 11에 도시된 대표적인 X-선 분말 회절 패턴에 상응하는 X-선 분말 회절 패턴을 가지는 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 D가 제공된다.
특정 구체예들에서, 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 D는 열 분석으로 특성화될 수 있다.
한 구체예에서, 약 101° C에서 최대 흡열을 포함하는 시차 주사 열량계 써모그램을 가지는 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 D가 제공된다.
한 구체예에서, 약 99° C에서 시작하는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량계 써모그램을 가지는 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 D가 제공된다.
한 구체예에서, 도 12에 도시된 대표적인 시차 주사 열량계 써모그램에 상응하는 시차 주사 열량계 써모그램을 가지는 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 D가 제공된다.
한 구체예에서, 무수성인 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 D가 제공된다.
한 구체예에서, 약 30℃로부터 약 150℃까지 가열될 때 약 0.054%의 중량 손실을 포함하는 열중량 분석 써모그램을 가지는 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 D가 제공된다.
한 구체예에서, 약 30℃로부터 약 150℃까지 가열될 때 약 0.1% 미만의 중량 손실을 포함하는 열중량 분석 써모그램을 가지는 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 D가 제공된다.
한 구체예에서, 도 12에 도시된 대표적인 열중량 분석 써모그램에 상응하는 열중량 분석 써모그램을 가지는 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 D가 제공된다.
한 구체예에서, 실질적으로 물리적으로 순수한 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 D가 제공된다.
한 구체예에서, 실질적으로 화학적으로 순수한 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 D가 제공된다.
한 구체예에서, 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 D를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본원의 특정 구체예들은 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 E를 제공한다.
본원에 제공된 한 구체예에서, 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 E는 클로로포름/헥산 혼합물로부터 수득될 수 있다.
특정 구체예들에서, 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 E는 X-선 분말 회절 분석으로 특성화될 수 있다.
한 구체예에서, 17.8, 21.3, 및 22.8도 2θ±0.2도 2θ에서 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 가지는 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 E가 제공된다.
한 구체예에서, X-선 분말 회절 패턴이 15.8, 18.4, 및 21.9도 2θ±0.2도 2θ에서의 피크들을 추가로 포함하는 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 E가 제공된다.
특정 구체예들에서, 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 E는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개의 다음과 같은 대략적인 위치들에 위치하는 XRPD 피크들로 특성화된다: 10.9, 12.7, 15.8, 17.2, 17.8, 18.4, 19.7 21.3, 21.9, 22.8, 24.2, 및 25.6 도 2θ 특정 구체예들에서, 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트는 본원에 제공된 대표적인 XRPD 패턴의 피크들과 일치하는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개 피크들을 가지는 XRPD 패턴으로 특성화된다.
한 구체예에서, 도 13에 도시된 대표적인 X-선 분말 회절 패턴에 상응하는 X-선 분말 회절 패턴을 가지는 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 E가 제공된다.
특정 구체예들에서, 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 E는 열 분석으로 특성화될 수 있다.
한 구체예에서, 약 104° C에서 최대 흡열을 포함하는 시차 주사 열량계 써모그램을 가지는 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 E가 제공된다.
한 구체예에서, 약 102° C에서 시작되는 시차 주사 열량계 써모그램을 가지는 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 E가 제공된다.
한 구체예에서, 도 14에 도시된 대표적인 시차 주사 열량계 써모그램에 상응하는 시차 주사 열량계 써모그램을 가지는 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 E가 제공된다.
한 구체예에서, 무수성인 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 E가 제공된다.
한 구체예에서, 약 30℃로부터 약 150℃까지 가열될 때 약 0.37%의 중량 손실을 포함하는 열중량 분석 써모그램을 가지는 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 E가 제공된다.
한 구체예에서, 약 30℃로부터 약 150℃까지 가열될 때 약 1.0% 미만의 중량 손실을 포함하는 열중량 분석 써모그램을 가지는 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 E가 제공된다.
한 구체예에서, 도 14에 도시된 대표적인 열중량 분석 써모그램에 상응하는 열중량 분석 써모그램을 가지는 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 E가 제공된다.
한 구체예에서, 실질적으로 물리적으로 순수한 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 E가 제공된다.
한 구체예에서, 실질적으로 화학적으로 순수한 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 E가 제공된다.
한 구체예에서, 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 E를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
약학 조성물
(R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트의 결정 형태를 포함하는 약학 조성물 및 단일 단위 투여 형태가 본원에 제공된다. 또한 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트의 결정 형태를 포함하는 약학 조성물 및 단일 단위 투여 형태의 제조 방법이 본원에 제공된다. 예를 들어, 특정 구체예들에서, 본원에 제공된 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트를 포함하는 또는 본원에 제공된 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트의 결정 형태를 사용하여 제조된 개별 투여 형태는 경구, 점막 (직장, 비강 또는 질 포함), 비경구 (피하, 근육내, 볼루스 주사, 동맥내 또는 정맥내 포함), 설하, 경피, 협측 또는 국소 투여에 적합 할 수 있다.
특정 구체예들에서, 본원에서 제공되는 약학 조성물 및 투여 형태는 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트의 결정 형태를 포함한다. 본원의 특정 구체예들은 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트의 결정 형태를 포함하는 약학 조성물 및 투여 형태를 제공하며, 이 때 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트의 결정 형태는 실질적으로 순수하다. 본원의 특정 구체예들은 본원에서 제공되는 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트의 결정 형태를 포함하는 약학 조성물 및 투여 형태를 제공하며, 이는 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트의 다른 결정질 고체 형태 및/또는 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트의 비정질 고체 형태가 실질적으로 없다. 본원에서 제공되는 약학 조성물 및 투여 형태는 통상적으로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 또한 포함한다.
본원에서 제공되는 단일 단위 투여 형태는 환자에게 경구 또는 비경구 (예를 들어, 피하, 정맥내, 볼루스 주사, 근육내 또는 동맥내) 투여에 적합하다. 투여 형태의 예는 다음을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다: 정제; 캐플릿; 연질 탄성 젤라틴 캡슐과 같은 캡슐; 재구성되어 환자에게 비경구 투여에 적합한 액체 투여 형태를 제공할 수 있는 분말 및 멸균 고형물.
본원에서 제공되는 투여 형태의 조성, 형상 및 유형은 일반적으로 용도에 따라 다양 할 것이다. 비경구 투여 형태는 동일한 질환 또는 장애를 치료하기 위해 사용되는 경구 투여 형태보다 그것이 포함하는 하나 이상의 활성 성분을 더 적은 양으로 함유 할 수 있다. 본 발명에 포함되는 특정 투여 형태가 서로간에 달라지는 이러한 그리고 기타 방식은 당업자에게 용이하게 명백 할 것이다. 예컨대,　Remington's Pharmaceutical Sciences,　18th ed., Mack Publishing, Easton Pa. (1990) 참조.
전형적인 약학 조성물 및 투여 형태는 하나 이상의 부형제를 포함한다. 적합한 부형제는 약학 분야의 당업자에게 잘 알려져 있으며, 적합한 부형제의 비 제한적인 예가 본원에서 제공된다. 특정 부형제가 약학 조성물 또는 투여 형태에 혼입하기에 적합한지 여부는 투여 형태가 환자에게 투여되는 방식을 비롯한 (그러나 이에 제한되지 않음) 당업계에 잘 알려진 다양한 요인에 따라 달라진다. 예를 들어, 정제와 같은 경구 투여 형태는 비경구 투여 형태에 사용하기에 적합하지 않은 부형제를 함유 할 수 있다. 특정 부형제의 적합성은 또한 투여 형태의 특정 활성 성분에 따라 달라질 수 있다.
부형제의 양 및 유형과 마찬가지로, 투여 형태의 활성 성분의 양 및 특정 유형은 환자에게 투여되는 경로와 같은 (그러나 이에 제한되는 것은 아님) 요인에 따라 다를 수 있다. 그러나, 본원에서 제공되는 전형적인 투여 형태는 하루 약 0.1mg 내지 약 1,000mg의 범위 내에 존재하며, 아침에 일일 1회 단일 용량으로 또는 하루 전반에 걸쳐 분할된 용량으로 제공된다. 보다 구체적으로, 일일 용량은 균등하게 분할된 용량으로 일일 2 회, 3 회 또는 4 회 투여 될 수 있다. 구체적으로, 일일 용량 범위는 일일 약 0.1mg 내지 약 500mg, 보다 구체적으로 일일 약 0.1mg 내지 약 200mg 일 수 있다. 일일 용량 범위는 1mg, 2mg, 3mg, 4mg 또는 5mg 일 수 있다. 환자를 관리 할 때, 요법은 환자의 전신 반응에 따라 보다 낮은 용량, 아마도 약 1mg 내지 약 25mg으로 시작될 수 있으며 필요한 경우 단일 용량 또는 분할 용량으로 일일 최대 약 200mg 내지 약 1,000mg까지 증가될 수 있다.
경구 투여 형태
경구 투여에 적합한 본원에서 제공되는 약학 조성물은 정제 (예를 들어, 씹을 수 있는 정제), 캐플릿, 캡슐 및 액체 (예를 들어, 향미 시럽)와 같은 (그러나 이에 제한되지 않음) 별개의 투여 형태로 제공될 수 있다. 이러한 투여 형태는 예정된 양의 활성 성분을 함유하고, 당업자에게 잘 알려진 제약 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로 Remington's Pharmaceutical Sciences,　18th ed., Mack Publishing, Easton Pa. (1990) 참조.
본원에서 제공되는 전형적인 경구 투여 형태는 통상적인 제약 배합 기술에 따라 활성 성분 (들)을 하나 이상의 부형제와 긴밀한 혼합물로 조합하여 제조된다. 부형제는 투여에 필요한 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 예를 들어, 경구 액체 또는 에어로졸 투여 형태에 사용하기에 적합한 부형제는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향료, 방부제 및 착색제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 고체 경구 투여 형태 (예컨대, 분말, 정제, 캡슐 및 캐플릿)에 사용하기에 적합한 부형제의 예에는 전분, 당, 미세-결정질 셀룰로오스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제 및 붕해제가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
필요에 따라, 정제는 표준 수성 또는 비 수성 기술로 코팅 될 수 있다. 이러한 투여 형태는 임의의 제약 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 약학 조성물 및 투여 형태는 활성 성분을 액체 담체, 미분된 고체 담체 또는 둘 모두와 균일하고 긴밀하게 혼합한 다음, 필요한 경우 생성물을 원하는 형태로 성형함으로써 제조된다.
예를 들어, 정제는 압축 또는 성형으로 제조할 수 있다. 압축 정제는 선택적으로 부형제와 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계에서 압축하여 제조할 수 있다. 성형된 정제는 분말형 화합물을 불활성 액체 희석제로 습윤시킨 혼합물을 적합한 기기에서 성형하여 제조될 수 있다.
본 발명의 경구 투여 형태에 사용될 수있는 부형제의 예는 결합제, 충전제, 붕해제 및 윤활제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 약학 조성물 및 투여 형태에 사용하기에 적합한 결합제는 옥수수 전분, 감자 전분 또는 기타 전분, 젤라틴, 천연 및 합성 검, 예컨대, 아카시아, 알긴산 나트륨, 알긴산, 기타 알기네이트, 분말 트라가칸트, 구아 검, 셀룰로오스 및 그 유도체 (예컨대, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로오스, 전호화 전분, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, (예컨대, Nos. 2208, 2906, 2910), 미세결정질 셀룰로오스 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 개시된 약학 조성물 및 투여 형태에 사용하기에 적합한 충전제의 예는 활석, 탄산 칼슘 (예를 들어, 과립 또는 분말), 미세결정질 셀룰로오스, 분말형 셀룰로오스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 전호화 전분 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 약학 조성물에서 결합제 또는 충전제는 전형적으로 약학 조성물 또는 투여 형태의 약 50 내지 약 99 중량%로 존재한다.
적합한 형태의 미세결정질 셀룰로오스는 AVICEL-PH-101™AVICEL-PH-103™AVICEL RC-581™AVICEL-PH-105™(FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, Pa.로부터 입수가능)로 판매되는 물질, 및 이의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 결합제는 AVICEL RC-58 ™로 판매되는 미세결정질 셀룰로오스와 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스의 혼합물이다. 적합한 무수 또는 저 수분 부형제 또는 첨가제에는 AVICEL-PH-103™및 Starch 1500 LM™이 포함된다.
붕해제는 수성 환경에 노출 될 때 붕해되는 정제를 제공하기 위해 본원에서 제공되는 조성물에 사용된다. 붕해제를 너무 많이 함유하는 정제는 보관시 분해 될 수 있지만, 너무 적게 함유하는 정제는 원하는 속도로 또는 원하는 조건에서 분해되지 않을 수 있다. 따라서, 본 발명의 고체 경구 투여 형태를 형성함에 있어서 활성 성분의 방출을 유해하게 변경하기에 너무 많지도 적지도 않은 충분한 양의 붕해제가 사용되어야 한다. 사용되는 붕해제의 양은 제제의 유형에 따라 다르며 당업자는 이를 용이하게 식별 할 수 있다. 전형적인 약학 조성물은 약 0.5 내지 약 15 중량%의 붕해제, 구체적으로 약 1 내지 약 5 중량%의 붕해제를 포함한다.
본원에서 제공되는 약학 조성물 및 투여 형태에 사용될 수 있는 붕해제는, 한천, 알긴산, 탄산 칼슘, 미세결정질 셀룰로오스, 크로스카멜로오스 소듐, 크로스포비돈, 폴라크릴린 포타슘, 소듐 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 전호화 전분, 기타 전분, 점토, 기타 알긴, 기타 셀룰로오스, 검 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 제공되는 약학 조성물 및 투여 형태에 사용될 수 있는 윤활제는, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 미네랄 오일, 경질 미네랄 오일, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 기타 글리콜, 스테아르산, 소듐 라우릴 설페이트, 활석, 수소화 식물성 기름 (예컨대, 땅콩 기름, 면실유, 해바라기 기름, 참기름, 올리브 기름, 옥수수 기름 및 대두유), 아연 스테아레이트, 에틸 올레이트, 에틸 라우레에이트, 한천 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 추가 윤활제는, 예를 들어, 실로이드 실리카겔 (AEROSIL 200™미국 메릴랜드 주 Baltimore 소재 W.R. Grace Co.사 제조), 합성 실리카의 응집 에어로졸 (텍사스 주 Plano 소재 Degussa Co.판매), CAB-O-SIL™(매사추세츠주 Boston 소재 Cabot Co.가 판매하는 발열성 이산화규소 제품), 및 이의 혼합물을 포함한다. 약간 사용되는 경우, 윤활제는 일반적으로 이들이 포함되는 약학 조성물 또는 투여 형태의 약 1 중량% 미만의 양으로 사용된다.
비경구 투여 형태
비경구 투여 형태는 피하, 정맥내 (볼루스 주사 포함), 근육내 및 동맥내 주사를 비롯한 (그러나 이에 제한되지 않음) 다양한 경로로 환자에게 투여 될 수 있다. 이들의 투여는 일반적으로 오염물질에 대한 환자의 자연적 방어를 우회하기 때문에, 비경구 투여 형태는 바람직하게는 멸균되거나 환자에게 투여하기 전에 멸균 될 수 있다. 비경구 투여 형태의 예는 주사용으로 준비된 용액, 주사용의 약학적으로 허용되는 비히클에 용해 또는 현탁될 준비가 된 건조 제품, 주사용으로 준비된 현탁액 및 에멀전이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
본원에서 제공되는 비경구 투여 형태를 제공하기 위해 사용될 수 있는 적합한 비히클은 당업자에게 잘 공지되어 있다. 예로 다음이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다: 주사용수 USP; 수성 비히클, 가령, 소듐 클로라이드 주사, 링거 주사, 덱스트로스 주사, 덱스트로스 및 소듐 클로라이드 주사, 및 젖산화 링거 주사, 그러나 이에 제한되는 것은 아님; 수-혼화성 비히클, 가령, 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜, 그러나 이에 제한되는 것은 아님; 및 비-수성 비히클, 가령, 옥수수 오일, 면실유, 땅콩 오일, 참깨 오일, 에틸 올레이트, 아이소프로필 미리스테이트, 및 벤질 벤조에이트.
본원에 개시된 하나 이상의 활성 성분의 용해도를 증가시키는 화합물은 또한 본원에 제공된 비경구 투여 형태에 혼입 될 수 있다.
조합 치료
또한 본 출원은 조합 요법들, 예를 들면, 개시된 화합물과 추가 활성 물질의 공동-투여를 고려하며, 이는 이러한 치료 제제들의 공동-작용으로부터 유익한 효과를 제공하고자 하는 특정 치료 요법의 일부이다. 조합 용법의 유익한 효과는 치료 제제들의 조합으로 인한 약동학적 또는 약력학적 공동-작용을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 이러한 치료 제제들의 조합 투여는 전형적으로 일정 시기에 걸쳐 (통상적으로 선택된 조합에 따라 수 주, 수 개월, 또는 수 년) 실시된다. 조합 요법은 복수의 치료 제제들의 순차 방식 투여, 즉, 각 치료 제제가 상이한 시간에 투여되는 것, 뿐만 아니라 실질적으로 동시 방식의 이들 치료 제제들, 또는 둘 이상의 치료 제제들의 투여를 포괄하고자 한다.
실질적 동시 투여는, 예를 들면, 단일 제제 또는 조성물 (예컨대, 고정된 비율의 각 치료 제제를 가지는 정제 또는 캡슐) 또는 각 치료 제제들에 대한 복수의, 단일 제제들 (예컨대, 캡슐)을 대상체에 투여함으로써 구현된다. 각 치료 제제의 순차 또는 실질적 동시 투여는 경구 경로, 정맥내 경로, 근육내 경로, 및 점막 조직을 통한 직접 흡수를 비롯한 임의의 적절한 경로에 의해 이루어지지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 치료 제제들은 동일한 경로 또는 상이한 경로에 의해 투여된다. 예를 들면, 선택된 조합의 첫 번째 치료 제제는 정맥내 주사에 의해 투여되는 반면 조합의 다른 치료 제제들은 경구 투여된다. 대안적으로, 예를 들면, 모든 치료 제제들은 경구 투여되거나 모든 치료 제제들은 정맥내 주사로 투여된다.
조합 요법은 또한 상기 기재된 치료 제제들을 다른 생물학적 활성 성분과 비-약물 요법과의 추가 조합으로 투여하는 것을 포함한다. 조합 요법이 비-약물 치료를 추가로 포함하는 경우, 비-약물 치료는 상기 치료 제제와 비-약물 치료의 조합의 공동-작용으로부터 유익한 효과가 구현되는 한 임의의 적합한 시간에 수행된다. 예를 들면, 적절한 사례에서, 유익한 효과는 비-약물 치료가 치료 제제들의 투여에서 일시적으로, 아마도 수 일 또는 수 주 정도 제거될 때도 여전히 구현된다.
조합 성분들은 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 상기 성분들은 동일한 약학적 허용가능한 담체에 존재하므로, 동시에 투여됨이 이해될 것이다. 대안적으로, 활성 성분은 동시에 또는 순차적으로 투여되는 별도의 약학적 담체, 가령, 종래의 경구 투여 형태에 존재한다.
예를 들면, 예컨대, 의도한 통증 치료를 위해, 개시된 화합물은 통증에 대한 또 다른 치료제, 가령, 오피오이드, 카나비노이드 수용체 (CB-1 또는 CB-2) 조절제, COX-2 저해제, 아세트아미노펜, 및/또는 비-스테로이드 항-염증제와 공투여된다. 예컨대, 공투여되는 통증 치료를 위한 추가 치료제들에는, 모르핀, 코데인, 하이드로모르폰, 하이드로코돈, 옥시모르폰, 펜타닐, 트라마돌, 및 레보르파놀이 포함된다.
공투여에 고려되는 다른 치료제들에는, 아스피린, 나프록센, 이부프로펜, 살살레이트, 다이플루니살, 덱시부프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜, 옥사프로진, 록소프로펜, 인도메타신, 톨메틴, 술린닥, 에토돌락, 케토롤락, 피록시캄, 멜록시캄, 테녹시캄, 드록시캄, 로르녹시캄, 셀렉콕시브, 파레콕시브, 리모나반트, 및/또는 에토리콕시브가 포함된다.
실시예
실시예 1: (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 A
형태 A는 메탄올, 이소프로필 아세테이트 및 에탄올/물의 9:1 혼합물을 포함하는 여러 용매를 사용하여 수득되었다. 형태 A는 또한 출발 물질 (형태 A/C의 혼합물)을 RT에서 1일 동안 톨루엔에 슬러리화하여 제조하였다. 형태 A의 NMR 스펙트럼은 미량의 표면 톨루엔을 나타낸다. 형태 A 샘플의 HPLC 순도는 99.87 면적%로 측정되었다. 형태 A는 시작이 약 111-112 °C이고 최대가 약 113 °C 인 흡열을 포함하는 시차 주사 열량계 써모그램을 갖는다 (도 2에 도시). 형태 A는 약 30 °C로부터 약 100 °C까지 가열될 때 약 0.1 % 미만의 중량 손실을 포함하는 열중량 분석 써모그램을 가지며, 이는 무수 물질을 나타낸다 (도 2에 도시).
형태 A의 동적 증기 흡착 (DVS) 등온 플롯은 0과 95% RH 사이 25℃에서 수집되었다 (도 3에 도시). 25℃/80% RH에서 0.05 %의 수분 흡수가 관찰되었다. XRPD 비교는 DVS 테스트 후 형태 A에 대해 형태 변화가 관찰되지 않았음을 나타냈다 (도 4에 도시).
형태 A 샘플은 25℃/60%RH 및 40 °C/75%RH의 가속 조건에서 3개월 동안 우수한 물리적 및 화학적 안정성을 나타냈다. 가속 조건 전후의 형태 A를 비교하는 X-선 분말 회절도를 도 5에 나타내었다. 형태 A에 대한 XRPD 피크들을 표 1 및 2에 나타낸다 (다른 XRPD 기기 및 샘플, 간결함을 위해 특정 진폭 미만의 피크는 생략됨).
표 1. 형태 A의 XRPD 피크들.
Figure pct00002
표 2. 형태 A의 XRPD 피크들.
Figure pct00003
실시예 2: (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 B
아세토니트릴/물의 9:1 혼합물로 형태 B를 얻었다. 형태 B는 또한 에틸 아세테이트/n-헵탄의 혼합물로부터의 액체 증기 확산, 뿐만 아니라 순수한 메틸 아세테이트, 아세톤 또는 메틸렌 클로라이드에서의 증발을 통해 수득되었다. 형태 B의 XRPD 피크는 표 3에 도시된다. 약 30 °C에서 약 100 °C로 가열했을 때, 1.0% 미만의 중량 손실이 관찰되었다. DSC 결과는 91 °C에서 급격한 흡열 시작을 나타내었고 약 95 °C에서 최대 흡열을 나타냈다. 낮은 TGA 중량 손실 및 단일 날카로운 DSC 흡열을 기반으로, 형태 B는 무수물인 것으로 가정되었다.
표 3. 형태 B의 XRPD 피크.
Figure pct00004
실시예 3: (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 C
형태 B가 37℃에서 2 시간 동안 FaSSIF-v2 또는 FeSSIF-v2에서 슬러리화 되었을 때 형태 C가 수득되었다. 형태 C는 1:3 클로로포름/헥산 혼합물로도 얻을 수 있다. DSC는 약 99 °C에서 최대 흡열을 보여주고, TGA는 약 30 °C에서 약 150℃로 가열 할 때 약 0.15% 미만의 중량 손실을 보여주었으며, 이는 형태 C가 무수물임을 나타낸다. 형태 C에 대한 XRPD 피크를 표 4에 나타낸다.
표 4. 형태 C의 XRPD 피크.
Figure pct00005
Figure pct00006
실시예 4: (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 D
형태 D는 MTBE에서 형태 B를 실온에서 10일 동안 슬러리화하여 수득될 수 있다. DSC는 약 101 °C에서 최대 흡열을 보여주고, TGA는 약 30 °C에서 약 150℃로 가열 할 때 약 0.054%의 중량 손실을 보여주었으며, 이는 형태 D가 무수물임을 나타낸다. 형태 D에 대한 XRPD 피크를 표 5에 나타낸다.
표 5. 형태 D의 XRPD 피크.
Figure pct00007
실시예 5: (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 E
형태 E는 형태 C를 클로로포름/헥산 혼합물에서 실온에서 9일 동안 슬러리화하여 얻을 수 있다. DSC는 약 104 °C에서 최대 흡열을 보여주고, TGA는 약 30 °C에서 약 150℃로 가열 할 때 약 0.37%의 중량 손실을 보여주었으며, 이는 형태 E가 무수물임을 나타낸다. 형태 E에 대한 XRPD 피크를 표 6에 나타낸다.
표 6. 형태 E에 대한 XRPD 피크.
Figure pct00008
실시예 6: 안정성 및 용해도 테스트
형태 A의 용액 안정성 테스트를 수행하여 생리학적 관련 매질에서 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트의 실질적인 분해를 평가하였다. 아세토니트릴/물 (50/50 v/v)에서 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 (1 mg/mL)의 용액을 제조하였다. 테스트 배지 (1990μL)를 바이알에 첨가하였다. 평가된 테스트 매질에는 완충액 pH 1-8, 모의 위액 (SGF), 공복 상태 모의 장액 (FaSSIF) 및 식이 상태 모의 장액 (FeSSIF)이 포함되었다. 스톡 용액 (10μL)을 배지가 들어있는 바이알에 첨가했다. 이 혼합물을 교반하여 잘 혼합하고 HPLC 바이알로 옮기고 이를 37℃로 유지되는 자동 시료 주입기에 배치했다. 바이알은 24시간 동안 4시간마다 반복적으로 주입되었다. 결과를 표 7에 나타낸다. 용해도를 표 8에 나타낸다.
표 7. 37℃에서 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 A에 관한 용액 화학적 안정성 데이터
Figure pct00009
표 8. 생리학적 관련 매질 (37℃)에서 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 A의 용해도.
Figure pct00010
실시예 7: 응력 다형체 스크린
형태 B를 시작 형태로 사용한 응력 다형체 스크린을 수행하였다. 테스트는 다양한 용매에서 실온 이하에서 수행되었다. 결과를 표 9에 나타낸다.
표 9. 실온 이하에서 형태 B를 시작 형태로 사용하는 응력 다형체 스크린.
Figure pct00011
투명 용액이 초기에 관찰됨; @ 4 °C에서 1일 동안 이어서 RT에서 9일 동안 계속 교반
실시예 8: 다형체 스크린
50℃에서 다형체 스크리닝을 수행했다. 형태 B로 시작하는 용액은 표 10에 나열된 용매 100 내지 300 μL에서 약 50 mg의 농도로 제조되었다. 용액을 50℃에서 24시간 동안 교반하였다.
표 10. 50℃에서 다형체 스크리닝.
Figure pct00012
실시예 9: 동결건조 연구
형태 B를 동결건조함으로써 비정형 물질을 생성하려고 시도하였다. 형태 B를 DPD 코어 영역에서 밤새 -40 °C에서 LyoSys 3 동결건조기로 동결건조시켰다. 결과를 표 11에 나타낸다.
표 11. 동결건조 시도.
Figure pct00013
실시예 10: 형태 A 용해도 연구 용해도는 37℃에서 FaSSIF-v2 및 FeSSIF-v2에서 형태 A에 대해 2 시간 및 24 시간에 평가되었다. 약 40 mg의 형태 A 샘플을 2.0 mL의 상응하는 바이오-매질에 첨가하여 현탁액을 형성한 다음, 37℃에서 500 rpm으로 진탕하였다. 2시간 및 24 시간 후, 상층액을 원심 분리 (7000rpm, 5분)로 분리한 다음 0.45mm PTFE 막을 통해 여과하고 HPLC 농도 및 pH로 테스트했다. 잔류 고체를 XRPD로 특성화하였다. 표 12에 요약된 바와 같이, FaSSIF-v2 및 FeSSIF-v2에서 형태 A의 24 시간 용해도는 각각 0.063 및 1.1 mg/mL로 측정되었다. XRPD 패턴은 용해도 평가 후 형태 변화가 관찰되지 않았음을 나타내었다.
표 12. 37℃에서 형태 A에 대한 용해도 평가 요약.
Figure pct00014
실시예 11: 형태 A의 가속 고체 상태 안정성 연구
고체 상태 안정성 평가 (가속 조건)가 25℃/60%RH 및 40 °C/75%RH의 조건하에서 형태 A에 대해 수행되었다. 안정성 평가에 사용되는 자세한 절차는 다음과 같다:
대략 30 mg의 형태 A 샘플을 각 3-mL 바이알에 계량하여 넣는다;
Parafilm®으로 바이알을 덮고 바늘로 Parafilm®에 15개의 구멍을 뚫는다;
25℃/60%RH 또는 40 °C/75%RH의 안정성 챔버에 바이알을 넣는다; 그리고
2, 4, 6 주 및 3 개월 후 XRPD, TGA, DSC, HPLC 순도 및 분석 테스트를 위해 샘플링한다.
고체-상태 안정성 평가 결과를 표 13에 요약한다. 불순물을 표 14에 요약한다. XRPD, TGA 및 DSC 특성화 결과에 기반할 때, 두 조건 모두에서 3개월 후에 유의한 형태 변화나 HPLC 순도 감소가 관찰되지 않았다. 그러므로, 형태 A 샘플은 25℃/60%RH 및 40 °C/75%RH 조건하에서 3개월 동안 우수한 물리적 및 화학적 안정성을 나타냈다.
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
실시예 12: 형태 A의 고체 상태 특성화
pKa, 분배 계수 (log D7.4) 측정값 및 FaSSIF 및 FeSSIF (버전 2)에서의 2-시간 평형 용해도를 비롯한, 결정질 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 형태 A의 기준 고체 상태 특성화 결과의 요약이 본원에 제공된다. 수득된 모든 결과를 표 15에 요약한다. pKa 값을 먼저 Marvin®에 의해 예측한 다음 Sirius T3에 의해 2.0 내지 12.0 범위로 탐지되었다 (3회). Log D7.4를 pH 7.4 포스페이트 완충액 및 n-옥탄올의 용매 시스템을 사용하여 진탕-플라스크 방법으로 측정하였다. 한편, FaSSIF 및 FeSSIF (버전 2)에서 (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트의 2시간 평형 용해도는 0.12 및 0.080 mg/mL인 것으로 측정되었다.
Figure pct00019
pKa 값은 2.0 내지 12.0 범위에서 예측 및 탐지되었다.
N/A: 측정하지 않음.
실시예 13: 형태 A의 용해도
형태 A의 대략적인 용해도가 RT에서 20개의 용매 시스템에서 결정되었다. 대략 2mg의 샘플을 3mL 유리 바이알에 첨가했다. 이어서 표 16의 용매를 고체가 시각적으로 용해되거나 총 부피가 2 mL에 도달 할 때까지 바이알에 단계적으로 (단계 당 100 μL) 첨가하였다. 표 16에 요약 된 용해도 결과는 스크리닝 실험 설계에서 용매 선택을 안내하는데 사용되었다.
Figure pct00020
실시예 14: 형태 B의 용해도
형태 B의 용해도는 37℃에서 FaSSIF-v2 및 FeSSIF-v2에서 형태 B에 대해 2시간에 평가되었다. 약 10 내지 20 mg의 형태 B 샘플을 0.8 mL의 상응하는 생물학적 관련 배지에 첨가하여 현탁액을 형성한 다음, 37℃에서 500 rpm으로 진탕시켰다. 2시간 후, 원심분리 (5분 동안 7200rpm)에 의해 상층액을 분리한 다음 0.45mm PTFE 막을 통해 여과하고 HPLC 농도 및 pH로 테스트했다. 잔류 고체를 XRPD로 특성화하였다. 표 17에 요약된 바와 같이, 형태 B는 용해도 평가 후 새로운 형태 (형태 C)로 전환되었으며, FaSSIF-v2 및 FeSSIF-v2에서의 용해도는 각각 0.12 및 0.080 mg/mL로 측정되었다.
표 17. 37℃에서 형태 B에 대한 용해도 평가 요약.
Figure pct00021
약 55 내지 90 mg의 형태 B를 4 mL 유리 바이알에 첨가하였다. 표 18의 용매 목록을 각 바이알에 첨가했다. 이러한 샘플들을 3분 동안 교반한 후 시각적 용해도를 평가하였다.
표 18. 실온에서 형태 B에 대한 용해도 평가 요약.
Figure pct00022
실시예 15: 반-용매 첨가 실험
반-용매 첨가 실험이 수행되었다. 총 8가지의 반-용매 첨가 실험이 수행되었다. 약 15 mg의 형태 A를 0.5 mL 용매에 용해시켜 투명한 용액을 얻고, 용액을 자기 교반한 다음, 반-용매의 총량이 10 mL에 도달 할 때까지 반-용매를 첨가하여 침전을 유도하였다. XRPD 분석을 위해 침전물을 분리하였다. 투명한 용액을 5시간 동안 -20º로 전이시켰다. 표 19에 요약된 결과는 형태 A만 수득되었음을 보여주었다.
표 19. 반-용매 첨가 실험 요약.
Figure pct00023
*: 이 고체는 -20℃에서 슬러리로 수득되었다.
실시예 16: 저속 증발 실험
저속 증발 실험은 6가지 조건하에서 수행되었다. 약 15mg의 형태 A를 3mL 유리 바이알에서 1.0mL의 상응하는 용매에 용해시켰다. 가시적으로 투명한 용액을 RT에서 증발시켜 침전을 유도하였다. XRPD 분석을 위해 고체를 분리했다. 표 20에 요약된 결과는 형태 A, 형태 B 및 비정질이 수득되었음을 나타냈다.
표 20. 저속 증발 실험 요약.
Figure pct00024
실시예 17: 저속 냉각 실험
저속 냉각 실험은 2가지 용매 시스템에서 수행되었다. 약 50mg의 형태 A를 3mL 유리 바이알에서 RT에서 0.5 ~ 1.0mL의 용매에 현탁시켰다. 그 다음 현탁액을 50℃로 가열하고 약 2시간 동안 평형에 도달하게 하고 새로운 바이알에 여과시켰다. 여과액을 0.1℃/분의 속도로 서서히 5℃까지 냉각시켰다. 투명한 용액을 -20℃로 전이시키고, 실온에서 증발 건조시킨 다음 XRPD로 고체를 테스트했다. 표 21에 요약된 결과는 형태 A만 수득되었음을 나타냈다.
표 21. 저속 냉각 실험 요약.
Figure pct00025
*: 이 고체는 RT에서 증발시켜 수득되었다.
실시예 18: 슬러리 전환 실험
슬러리 전환 실험이 수행되었다. 슬러리 전환 실험은 7가지 다른 용매 시스템에서 RT에서 수행되었다. 약 20 mg의 형태 A를 HPLC 유리 바이알에서 0.3 ~ 0.9 mL의 용매에 현탁시켰다. 현탁액을 RT에서 5일 동안 교반한 후, 나머지 고체를 XRPD 분석을 위해 분리했다. 교반 후 투명한 용액을 수득하였으며, 여기서 n-헵탄의 반-용매를 첨가하여 결정화를 유도하였다. 표 22에 요약된 결과는 형태 A만 수득되었음을 나타냈다.
표 22. RT에서 슬러리 전환 실험 요약.
Figure pct00026
*: n-헵탄의 반-용매 첨가 후 고체가 수득되었다.
슬러리 전환 실험은 또한 3가지 다른 용매 시스템에서 50ºC에서 수행되었다. 약 20 mg의 형태 A를 HPLC 유리 바이알에서 0.4 ~ 1.0 mL 용매에 현탁시켰다. 현탁액을 50 º에서 5일 동안 교반한 후, 나머지 고체를 XRPD 분석을 위해 분리했다. 교반 후 투명한 용액을 수득하였으며, 여기서 n-헵탄의 반-용매를 첨가하여 결정화를 유도하였다. 표 23에 요약된 결과는 형태 A만 수득되었음을 보여주었다.
표 23. 50°C에서 슬러리 전환 실험 요약.
Figure pct00027
*: n-헵탄의 반-용매 첨가 후 고체가 수득되었다.
실시예 19: 액체 증기 확산 실험
액체 증기 확산 실험이 수행되었다. 4가지 액체 증기 확산 실험이 수행되었다. 약 15 mg의 형태 A를 3 mL 바이알에서 0.5 mL의 용매에 용해시켜 투명한 용액을 얻었다. 이후 이 용액을 4 mL의 반-용매와 함께 20 mL 바이알에 넣었다. 20 mL 바이알을 캡으로 밀봉하고 유기 증기가 용액과 상호작용할 수 있도록 실온에서 보관했다. XRPD 분석을 위해 침전물을 분리하였다. 표 24에 요약된 결과는 형태 A 및 형태 B가 수득되었음을 보여주었다.
표 24. 액체 증기 확산 실험 요약.
Figure pct00028
실시예 20: 상호전환 연구
결정 형태의 상호전환 연구가 수행되었다. 형태 A와 형태 B 사이의 열역학적 안정성 관계를 이해하기 위해, 경쟁 슬러리 실험들이 물과 톨루엔에서 RT 및 50℃에서 수행되었다. 연구 전에, 형태 A를 사용하여 상응하는 용매를 포화시킨 후, 이를 여과시켜 거의 포화된 용액을 수득하였다. 동일한 양의 형태 A 및 B 샘플을 계량한 다음, 준비된 거의 포화된 용액과 혼합하여 새로운 현탁액을 형성하고, 이를 RT 및 50℃에서 자기 교반하였다 (~ 1000rpm). 표 25에 요약된 바와 같이, 형태 A는 실온 및 50℃에서 1 ~ 3 주 동안 슬러리화된 후 수득되었으며, 이는 형태 A가 RT에서 50℃까지 형태 B보다 열역학적으로 더 안정하다는 것을 나타낸다.
표 25. 열역학적 안정성 연구.
Figure pct00029
실시예 21: 경쟁 슬러리 연구
형태 A에서 E 간의 열역학적 안정성 관계를 이해하기 위해 알려진 모든 이러한 형태에 관한 경쟁 슬러리 연구를 실온의 물에서 수행했다. 형태 A를 사용하여 물을 포화시킨 후, 이를 여과하여, 거의-포화된 용액을 수득하였다. 동일한 양의 각 형태 (A 내지 E)를 계량한 다음 준비된 거의 포화된 용액과 혼합하여 새로운 현탁액을 형성하고, 이를 실온에서 7일 동안 자기 교반하였다 (~ 1000 rpm). 고체를 분리하고 XRPD로 분석하여 형태 A가 수득되었는데, 이는 형태 A가 RT에서 열역학적으로 가장 안정적인 형태임을 나타낸다.
실시예 22: 증기 유도 결정화 실험
총 9개의 서로 다른 실험이 수행되었다. 약 100mg의 형태 B를 4mL 유리 바이알에 넣은 다음 4mL의 반-용매가 들어있는 20mL 바이알에 넣었다. 20 mL 바이알을 캡으로 밀봉하고 유기 증기가 고체와 상호작용할 수 있도록 실온에서 보관했다. 7 내지 10일 후, 젖은 고체를 분리하고 XRPD로 분석했다. 표 26에 요약된 결과는 형태 A 및 형태 B가 수득되었음을 보여주었다.
표 26. 증기 유도 결정화 실험 요약
Figure pct00030
특성화 방법론
고체 형태 스크린에서 설명한 바와 같이 생성된 샘플은 일반적으로 X-선 분말 회절 (XRPD)로 분석되었다. XRPD는 1.54 Å에서 Cu Kα 방사선을 사용하여 PANalytical Empyrean 및 X'Pert3 X-선 분말 회절분석기에서 수행되었다. 일반적으로 XRPD 피크의 위치는 측정별로 약 ±0.2°2θ정도 개별적으로 달라질 것으로 예상된다. 일반적으로, 당업계에서 이해되는 바와 같이, 제 1 패턴의 특징적인 피크가 제 2 패턴의 특징적인 피크와 거의 동일한 위치에 있는 경우 두 개의 XRPD 패턴은 서로 일치한다. 당업계에서 이해되는 바와 같이, 2개의 XRPD 패턴이 일치하는지 또는 2개의 XRPD 패턴에서 개별 피크가 일치하는지 여부를 결정함에 있어서 바람직한 배향, 상 불순물, 결정도, 입자 크기, 회절분석기 장치 설정의 변화, XRPD 데이터 수집 매개변수의 변화 및/또는 XRPD 데이터 처리의 변화 등을 고려할 필요가 있을 수 있다. 두 패턴 일치 여부의 결정은 눈 및/또는 컴퓨터 분석에 의해 수행 될 수 있다. 이러한 방법 및 매개변수를 사용하여 수집 및 분석된 XRPD 패턴의 예가 본원에, 예컨대, 도 1에 제공된다.
PANalytical Emptyrean
스캔 모드 : 연속
탐지기: D/teX Ultra
발산 슬릿: 자동
시작 각도: 3 도
정지 각도: 40 도
단계 폭: 0.0200 도
스캔 시간 (초): 5.00 도/분
인시던트 슬릿: ½ 도
수신 슬릿 #1: 8.000mm
수신 슬릿 #2: 13.000mm
파장: Kα1: 1.540598 Å; Kα2: 1.5444426 Å; 강도 비율 Kα2/Kα1: 0.50; 40 kV, 44 mA.
X'Pert3
스캔 모드 : 연속
발산 슬릿: 1/8°
시작 각도: 3 도
정지 각도: 40 도
단계 크기: 0.0263 도
스캔 단계 시간 (초): 46.665
테스트 시간: 약 5분
파장: Kα1: 1.540598 Å; Kα2: 1.5444426 Å; 강도 비율 Kα2/Kα1: 0.50
시차 주사 열량계 (DSC) 분석을 TA 장치 Q200/Q2000에서 수행하였다. 약 5mg의 샘플을 계량한 DSC 크림핑/개방형 알루미늄 팬에 넣고 샘플의 무게를 정확하게 기록했다. 가열 속도는 10℃/분이었으며 퍼지 가스로 질소를 사용하였다. 이러한 방법 및 매개변수를 사용하여 수집 및 분석된 DSC 써모그램의 예가 본원에, 예컨대, 도 2에 제공된다.
열 중량 분석 (TGA)이 TA 장치 Q500/Q5000에서 수행되었다. 약 10mg의 샘플을 열린 알루미늄 팬에 놓고 정확하게 무게를 재고 TGA 로에 넣었다. 가열 속도는 10℃/분이었으며 퍼지 가스로 질소를 사용하였다. 이러한 방법 및 매개변수를 사용하여 수집 및 분석된 TGA 써모그램의 예가 본원에, 예컨대, 도 2에 제공된다.
동적 증기 흡착 (DVS)을 Surface Measurement Systems DVS Intrinsic에서 수행하였다. 25℃에서의 상대 습도는 LiCl, Mg(NO3)2, 및 KCl의 조해점에 대해 보정되었다. 샘플 크기는 10-20 mg 였다. 기체 및 유속는 질소, 200 mL/분; dm/dt: 0.002%/분이었다.
HPLC를 Agilent 1100/1260을 사용하여 수행하였다. 형태 A에 대한 분석은 Phenomenex Gemini C18, 150x4.6 mm, 3 μm (컬럼)를 사용하여 결정되었다. 이동상은 물 중 0.1% 포름산이었고; 1.0 mL/분의 유속; 컬럼 온도 40 °C; 및 270 nm의 UV 탐지기를 사용하였다. 형태 B에 대한 분석은 Kinetex 5 μm EVO C18, 150x4.6 mm, 5 μm (컬럼)를 사용하여 결정되었다. 이동상은 아세토니트릴 중 0.1% 포름산이었고; 1.0 mL/분의 유속; 컬럼 온도 40 °C; 및 210 nm의 UV 탐지기를 사용하였다.
양성자 NMR을 DMSO d6 을 사용하는 Bruker 400 NMR 분광계에서 수집하였다.
상기 설명된 실시예는 단지 예시를 위한 것이며, 당업자는 관례적인 실험, 특정 화합물, 물질 및 절차의 수많은 등가물을 사용하여 본 발명을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 모든 균등물들은 본 발명의 범위에 속하는 것으로 간주되며 첨부된 청구범위에 포함된다.
본원에서 임의의 참고문헌의 인용 또는 식별은 이러한 참고문헌이 선행 기술로서 이용가능함을 인정하는 것이 아니다. 본 발명의 전체 범위는 첨부된 청구범위를 참고하면 보다 잘 이해된다.

Claims (61)

  1. (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트의 결정 형태 A.
  2. 청구항 1에 있어서, 18.1, 20.1, 및 22.3 도 2θ±0.2 도 2θ의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 가짐을 특징으로 하는, 결정 형태 A.
  3. 청구항 2에 있어서, X-선 분말 회절 패턴은 9.9, 19.9, 및 24.7 도 2θ±0.2 도 2θ의 피크들을 추가로 포함함을 특징으로 하는, 결정 형태 A.
  4. 청구항 1-3 중 어느 한 항에 있어서, 도 1에 도시된 대표적인 X-선 분말 회절 패턴에 상응하는 X-선 분말 회절 패턴을 가짐을 특징으로 하는, 결정 형태 A.
  5. 청구항 1-4 중 어느 한 항에 있어서, 약 113℃에서 최대 흡열을 포함하는 시차 주사 열량계 써모그램을 가짐을 특징으로 하는, 결정 형태 A.
  6. 청구항 1-5 중 어느 한 항에 있어서, 도 2에 도시된 대표적인 시차 주사 열량계 써모그램에 상응하는 시차 주사 열량계 써모그램을 가짐을 특징으로 하는, 결정 형태 A.
  7. 청구항 1-6 중 어느 한 항에 있어서, 약 30℃ 로부터 약 150℃까지 가열될 때 약 0.1% 미만의 중량 손실을 포함하는 열중량 분석 써모그램을 가짐을 특징으로 하는, 결정 형태 A.
  8. 청구항 1-7 중 어느 한 항에 있어서, 도 2에 도시된 대표적인 열중량 분석 써모그램에 상응하는 열중량 분석 써모그램을 가짐을 특징으로 하는, 결정 형태 A.
  9. 청구항 1-8 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 물리적으로 순수함을 특징으로 하는, 결정 형태 A.
  10. 청구항 1-9 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 화학적으로 순수함을 특징으로 하는, 결정 형태 A.
  11. 청구항 1-10 중 어느 한 항의 결정 형태 A를 포함하는 약학 조성물.
  12. (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트의 결정 형태 B.
  13. 청구항 12에 있어서, 16.2, 18.2, 및 19.2 도 2θ±0.2 도 2θ의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 가짐을 특징으로 하는, 결정 형태 B.
  14. 청구항 13에 있어서, X-선 분말 회절 패턴은 15.1, 18.7, 및 20.1 도 2θ±0.2 도 2θ의 피크들을 추가로 포함함을 특징으로 하는, 결정 형태 B.
  15. 청구항 12-14 중 어느 한 항에 있어서, 도 7에 도시된 대표적인 X-선 분말 회절 패턴에 상응하는 X-선 분말 회절 패턴을 가짐을 특징으로 하는, 결정 형태 B.
  16. 청구항 12-15 중 어느 한 항에 있어서, 약 95℃에서 최대 흡열을 포함하는 시차 주사 열량계 써모그램을 가짐을 특징으로 하는, 결정 형태 B.
  17. 청구항 12-16 중 어느 한 항에 있어서, 도 8에 도시된 대표적인 시차 주사 열량계 써모그램에 상응하는 시차 주사 열량계 써모그램을 가짐을 특징으로 하는, 결정 형태 B.
  18. 청구항 12-17 중 어느 한 항에 있어서, 약 30℃ 로부터 약 150℃까지 가열될 때 약 1.0% 미만의 중량 손실을 포함하는 열중량 분석 써모그램을 가짐을 특징으로 하는, 결정 형태 B.
  19. 청구항 12-18 중 어느 한 항에 있어서, 도 8에 도시된 대표적인 열중량 분석 써모그램에 상응하는 열중량 분석 써모그램을 가짐을 특징으로 하는, 결정 형태 B.
  20. 청구항 12-19 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 물리적으로 순수함을 특징으로 하는, 결정 형태 B.
  21. 청구항 12-20 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 화학적으로 순수함을 특징으로 하는, 결정 형태 B.
  22. 청구항 12-21 중 어느 한 항의 결정 형태 B를 포함하는 약학 조성물.
  23. (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트의 결정 형태 C.
  24. 청구항 23에 있어서, 18.0, 20.0, 및 21.0 도 2θ±0.2 도 2θ의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 가짐을 특징으로 하는, 결정 형태 C.
  25. 청구항 24에 있어서, X-선 분말 회절 패턴은 12.3, 16.8, 및 25.5 도 2θ ±0.2 도 2θ의 피크들을 추가로 포함함을 특징으로 하는, 결정 형태 C.
  26. 청구항 23-25 중 어느 한 항에 있어서, 도 9에 도시된 대표적인 X-선 분말 회절 패턴에 상응하는 X-선 분말 회절 패턴을 가짐을 특징으로 하는, 결정 형태 C.
  27. 청구항 23-26 중 어느 한 항에 있어서, 약 99° C에서 최대 흡열을 포함하는 시차 주사 열량계 써모그램을 가짐을 특징으로 하는, 결정 형태 C.
  28. 청구항 23-27 중 어느 한 항에 있어서, 도 10에 도시된 대표적인 시차 주사 열량계 써모그램에 상응하는 시차 주사 열량계 써모그램을 가짐을 특징으로 하는, 결정 형태 C.
  29. 청구항 23-28 중 어느 한 항에 있어서, 약 30℃로부터 약 150℃까지 가열될 때 약 1.0% 미만의 중량 손실을 포함하는 열중량 분석 써모그램을 가짐을 특징으로 하는, 결정 형태 C.
  30. 청구항 23-29 중 어느 한 항에 있어서, 도 10에 도시된 대표적인 열중량 분석 써모그램에 상응하는 열중량 분석 써모그램을 가짐을 특징으로 하는, 결정 형태 C.
  31. 청구항 23-30 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 물리적으로 순수함을 특징으로 하는, 결정 형태 C.
  32. 청구항 23-31 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 화학적으로 순수함을 특징으로 하는, 결정 형태 C.
  33. 청구항 23-32 중 어느 한 항의 결정 형태 C를 포함하는 약학 조성물.
  34. (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트의 결정 형태 D.
  35. 청구항 34에 있어서, 13.4, 21.0, 및 23.8 도 2θ±0.2 도 2θ의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 가짐을 특징으로 하는, 결정 형태 D.
  36. 청구항 35에 있어서, X-선 분말 회절 패턴은 18.3, 26.7, 및 29.5 도 2θ±0.2 도 2θ의 피크들을 추가로 포함함을 특징으로 하는, 결정 형태 D.
  37. 청구항 34-36 중 어느 한 항에 있어서, 도 11에 도시된 대표적인 X-선 분말 회절 패턴에 상응하는 X-선 분말 회절 패턴을 가짐을 특징으로 하는, 결정 형태 D.
  38. 청구항 34-37 중 어느 한 항에 있어서, 약 101° C에서 최대 흡열을 포함하는 시차 주사 열량계 써모그램을 가짐을 특징으로 하는, 결정 형태 D.
  39. 청구항 34-38 중 어느 한 항에 있어서, 도 12에 도시된 대표적인 시차 주사 열량계 써모그램에 상응하는 시차 주사 열량계 써모그램을 가짐을 특징으로 하는, 결정 형태 D.
  40. 청구항 34-39 중 어느 한 항에 있어서, 약 30℃로부터 약 150℃까지 가열될 때 약 1.0% 미만의 중량 손실을 포함하는 열중량 분석 써모그램을 가짐을 특징으로 하는, 결정 형태 D.
  41. 청구항 34-40 중 어느 한 항에 있어서, 도 12에 도시된 대표적인 열중량 분석 써모그램에 상응하는 열중량 분석 써모그램을 가짐을 특징으로 하는, 결정 형태 D.
  42. 청구항 34-41 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 물리적으로 순수함을 특징으로 하는, 결정 형태 D.
  43. 청구항 34-42 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 화학적으로 순수함을 특징으로 하는, 결정 형태 D.
  44. 청구항 34-43 중 어느 한 항의 결정 형태 D를 포함하는 약학 조성물.
  45. (R)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트의 결정 형태 E.
  46. 청구항 45에 있어서, 17.8, 21.3, 및 22.8 도 2θ±0.2 도 2θ의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 가짐을 특징으로 하는, 결정 형태 E.
  47. 청구항 46에 있어서, X-선 분말 회절 패턴은 15.8, 18.4, 및 21.9 도 2θ±0.2 도 2θ의 피크들을 추가로 포함함을 특징으로 하는, 결정 형태 E.
  48. 청구항 45-47 중 어느 한 항에 있어서, 도 13에 도시된 대표적인 X-선 분말 회절 패턴에 상응하는 X-선 분말 회절 패턴을 가짐을 특징으로 하는, 결정 형태 E.
  49. 청구항 45-48 중 어느 한 항에 있어서, 약 104° C에서 최대 흡열을 포함하는 시차 주사 열량계 써모그램을 가짐을 특징으로 하는, 결정 형태 E.
  50. 청구항 45-49 중 어느 한 항에 있어서, 도 14에 도시된 대표적인 시차 주사 열량계 써모그램에 상응하는 시차 주사 열량계 써모그램을 가짐을 특징으로 하는, 결정 형태 E.
  51. 청구항 45-50 중 어느 한 항에 있어서, 약 30℃ 로부터 약 150℃까지 가열될 때 약 1.0% 미만의 중량 손실을 포함하는 열중량 분석 써모그램을 가짐을 특징으로 하는, 결정 형태 E.
  52. 청구항 45-51 중 어느 한 항에 있어서, 도 14에 도시된 대표적인 열중량 분석 써모그램에 상응하는 열중량 분석 써모그램을 가짐을 특징으로 하는, 결정 형태 E.
  53. 청구항 45-52 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 물리적으로 순수함을 특징으로 하는, 결정 형태 E.
  54. 청구항 45-53 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 화학적으로 순수함을 특징으로 하는, 결정 형태 E.
  55. 청구항 45-54 중 어느 한 항의 결정 형태 E를 포함하는 약학 조성물.
  56. 청구항 1-55 중 어느 한 항의 결정 형태를 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 통증 치료 방법.
  57. 청구항 1-55 중 어느 한 항의 결정 형태를 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 신경계 장애 치료 방법.
  58. 청구항 1-55 중 어느 한 항의 결정 형태를 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 불안 치료 방법.
  59. 청구항 1-55 중 어느 한 항의 결정 형태를 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 염증성 장 질환 치료 방법.
  60. 청구항 1-55 중 어느 한 항의 결정 형태를 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 신경병성 통증 치료 방법.
  61. 청구항 1-55 중 어느 한 항의 결정 형태를 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 암 세포들의 증식 및 이동 치료 방법.
KR1020217010747A 2018-09-13 2019-09-12 결정질 (r)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트, 이의 조성물 및 사용 방법 KR20210057789A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862731014P 2018-09-13 2018-09-13
US62/731,014 2018-09-13
PCT/US2019/050771 WO2020056105A1 (en) 2018-09-13 2019-09-12 Crystalline (r)-5-carbamoylpyridin-3-yl-2-methyl-4-(3-(trifluoromethoxy)benzyl) piperazine-1-carboxylate, compositions and methods of use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20210057789A true KR20210057789A (ko) 2021-05-21

Family

ID=68069873

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217010747A KR20210057789A (ko) 2018-09-13 2019-09-12 결정질 (r)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트, 이의 조성물 및 사용 방법

Country Status (15)

Country Link
US (3) US11053199B2 (ko)
JP (1) JP7405840B2 (ko)
KR (1) KR20210057789A (ko)
CN (1) CN113227069A (ko)
AU (1) AU2019337623A1 (ko)
BR (1) BR112021004340A2 (ko)
CA (1) CA3112200A1 (ko)
CL (1) CL2021000596A1 (ko)
CO (1) CO2021003295A2 (ko)
EA (1) EA202190511A1 (ko)
IL (1) IL281276A (ko)
MA (1) MA53607A (ko)
MX (1) MX2021002923A (ko)
SG (1) SG11202102143RA (ko)
WO (1) WO2020056105A1 (ko)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL1849773T3 (pl) * 2005-02-17 2014-03-31 Astellas Pharma Inc Pochodne piperazyny do leczenia nietrzymania moczu i bólu
EP3099332A4 (en) * 2014-01-29 2017-06-21 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Targeted therapeutics
KR20230173732A (ko) 2017-03-13 2023-12-27 룬드벡 라 졸라 리서치 센터 인코포레이티드 이중 magl 및 faah 저해제

Also Published As

Publication number Publication date
WO2020056105A9 (en) 2020-05-28
CO2021003295A2 (es) 2021-07-30
MA53607A (fr) 2021-12-22
CL2021000596A1 (es) 2021-07-30
EP3849970A1 (en) 2021-07-21
JP2022500441A (ja) 2022-01-04
WO2020056105A1 (en) 2020-03-19
US11680046B2 (en) 2023-06-20
EA202190511A1 (ru) 2021-07-05
JP7405840B2 (ja) 2023-12-26
MX2021002923A (es) 2021-09-08
IL281276A (en) 2021-04-29
US20200095201A1 (en) 2020-03-26
AU2019337623A1 (en) 2021-05-13
SG11202102143RA (en) 2021-04-29
US11053199B2 (en) 2021-07-06
US20210363105A1 (en) 2021-11-25
US20230382861A1 (en) 2023-11-30
CN113227069A (zh) 2021-08-06
CA3112200A1 (en) 2020-03-19
BR112021004340A2 (pt) 2021-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10150734B2 (en) Solid forms of 2-(5-(3-fluorophenyl)-3-hydroxypicolinamido)acetic acid, compositions, and uses thereof
CN107793408B (zh) 哌啶氨基衍生物及其治疗精神分裂症的应用
JP2016513704A (ja) チロシンキナーゼ阻害薬の結晶形態物及びその塩
JP2024073558A (ja) Ｃ－ｍｅｔキナーゼ阻害剤としての化合物の結晶及びその調製方法及びその使用
JP6185490B2 (ja) ３−（４−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの固体形態
JP2022031797A (ja) 置換５，６－ジヒドロ－６－フェニルベンゾ［ｆ］イソキノリン－２－アミン化合物の固体形態
US20210230136A1 (en) Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione monohydrate, compositions and methods of use thereof
US11866417B2 (en) Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione hemihydrate, compositions and methods of use thereof
US11518753B2 (en) Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione dihydrate, compositions and methods of use thereof
KR20210057789A (ko) 결정질 (r)-5-카바모일피리딘-3-일-2-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트, 이의 조성물 및 사용 방법
EP3849970B1 (en) Crystalline (r)-5-carbamoylpyridin-3-yl-2-methyl-4-(3-(trifluoromethoxy)benzyl) piperazine-1-carboxylate, compositions and methods of use thereof
JP2017511361A (ja) １−エチル−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの固体形態、その組成物、及びそれらの使用方法
KR102537088B1 (ko) 고체 형태의 ttk 억제제
EA043074B1 (ru) Кристаллический (r)-5-карбамоилпиридин-3-ил-2-метил-4-(3-(трифторметокси)бензил)пиперазин-1-карбоксилат, его композиции и способы применения
KR20200139127A (ko) 설파살라진 염 조성물 및 이의 사용 방법
KR20240090188A (ko) 모노아실글리세롤 리파제 억제제의 결정질 형태