ES2886022T3 - Composiciones farmacéuticas sólidas antidiabéticas - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica antidiabética, en forma sólida, adecuada para la administración oral a un sujeto humano, que comprende un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en donde el tamaño de partícula medio del compuesto de fórmula (I) es menor que 150 μm [micrones], en donde el compuesto de fórmula (I) está presente como la sal de bencenosulfonato, y en donde la composición farmacéutica sólida se prepara mediante un proceso que comprende las etapas de: (a) micronizar el compuesto de fórmula (I); y (b) llevar a cabo la granulación en húmedo del compuesto de fórmula (I) con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones farmacéuticas sólidas antidiabéticas
1. CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención generalmente se relaciona con composiciones farmacéuticas sólidas de un modulador de receptor y activado por proliferador de peroxisoma ("PPARy '', por sus siglas en inglés) selectivo, el compuesto de fórmula (I) (también denominado en la presente memoria compuesto 101 e INT131).
2. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El receptor y activado por proliferador de peroxisoma ("PPARy ") es un miembro de la superfamilia de receptores nucleares de factores de transcripción activados por ligando y se ha demostrado que se expresa principalmente de manera específica para tejido adiposo. Su expresión se induce de manera temprana durante el transcurso de la diferenciación de varias líneas celulares de preadipocitos. La investigación adicional ha demostrado ahora que PPARy tiene una función central en la cascada de señalización adipógena. El PPARy también regula el gen de ob/leptina que participa en la regulación de la homeostasis de energía y la diferenciación de adipocitos, que se ha demostrado que es una etapa esencial como diana para tratar trastornos tales como la obesidad, la diabetes y la dislipidemia.
En virtud de la importancia clínica de PPARy , los compuestos que modulan la función de PPARy se pueden usar para el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos. Se han descrito moduladores potentes de PPARy , por ejemplo, en la Publicación de patente internacional núm. WO 01/00579, y en las patentes estadounidenses núms. 6.200.995 B1, 6.583.157 B2, 6.653.332 B2, y 7.041.691 B1. Uno de estos moduladores prometedores, identificado en la presente memoria como el compuesto 101 (o compuesto de fórmula (I)), está en desarrollo clínico para el tratamiento terapéutico de la Diabetes tipo 2. Una composición farmacéutica o forma de dosificación adecuada para esta molécula es esencial para su uso en la prevención o el tratamiento de la enfermedad. Composiciones farmacéuticas que mejoren la estabilidad, aumenten la biodisponibilidad y mejoren la facilidad de administración serían particularmente útiles. También se desean formas de dosificación capaces de facilitar la administración de politerapias.
La base libre y ciertas sales farmacéuticamente aceptables del compuesto 101 se describen en la Publicación de patente internacional núm. WO01/00579, y las patentes estadounidenses núms. 6.583.157 B2 y 7.041.691 B1. La patente estadounidense núm. 7.223.761 B2 describe que la sal de ácido bencenosulfónico (besilato) del compuesto 101, y polimorfos de esta, exhibe estabilidad y propiedades higroscópicas superiores en comparación con otras sales del compuesto 101. A pesar de la estabilidad y las propiedades higroscópicas superiores de la sal de besilato del compuesto 101, la sal de besilato es moderadamente soluble en disolventes acuosos y en la mayoría de los disolventes orgánicos, lo que limita en gran medida su concentración eficaz en una preparación farmacéutica y puede conducir a una biodisponibilidad reducida después de la administración.
La publicación internacional núm. WO 2010/040055 A2, que reivindica la prioridad de la solicitud de patente provisional estadounidense núm. 61/102.658, describe preparaciones farmacéuticas orales que comprenden formulaciones líquidas (basadas en aceite) de sal de besilato del compuesto 101 en una cápsula. A pesar de la solubilidad y biodisponibilidad deseables observadas para la sal de besilato del compuesto 101 en la formulación basada en aceite, las cápsulas tienden a presentar fugas o precipitación de su contenido con el tiempo. La fuga del contenido de las cápsulas con el tiempo puede dar como resultado la pérdida del ingrediente activo en la cápsula, y puede dar como resultado adicional una contaminación del contenido de la cápsula. La precipitación del contenido de las cápsulas con el tiempo puede dar como resultado la pérdida de la biodisponibilidad.
La patente europea núm. EP 1738754 A1 describe preparaciones sólidas que comprenden un sensibilizante a insulina tal como el compuesto 101 y un ingrediente activo (excepto sensibilizantes a insulina), que son útiles como un fármaco terapéutico para la diabetes. La patente estadounidense núm. US 2007/0293536 A1 describe el uso del compuesto 101 en el tratamiento o la prevención de afecciones y trastornos que incluyen, pero no se limitan a los asociados con la homeostasis de energía, el metabolismo lipídico, la diferenciación de adipocitos, la inflamación y afecciones diabéticas.
Por lo tanto, existe una necesidad de una composición farmacéutica de besilato y otra sal y formas polimórficas de esta clase de moduladores de PPARy , que exhiba biodisponibilidad y estabilidad durante la conservación adecuadas, y que no sea susceptible a la fuga de líquidos desde la cápsula con el tiempo. Estas y otras necesidades insatisfechas se abordan mediante esta descripción.
3. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se define en la reivindicación independiente 1. Las reivindicaciones dependientes representan realizaciones adicionales de la invención. Cualesquiera referencias en la descripción a métodos de tratamiento se refieren a composiciones farmacéuticas para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia. Cualquier objeto que está fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona solo con fines informativos. La presente invención se dirige a una composición farmacéutica antidiabética, en forma sólida, adecuada para la administración oral a un sujeto humano, que comprende un compuesto de fórmula (I):
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en donde el tamaño de partícula medio del compuesto de fórmula (I) es menor que 150 micrones, en donde el compuesto de fórmula (I) está presente como sal de bencenosulfonato (denominada alternativamente sal de besilato), y en donde la composición farmacéutica sólida se prepara mediante un proceso que comprende las etapas de (a) micronizar el compuesto de fórmula (I); y (b) llevar a cabo la granulación en húmedo del compuesto de fórmula (I) en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
En una realización, el tamaño de partícula medio es menor que 50 micrones.
En una realización adicional, la sal de bencenosulfonato está presente en la composición farmacéutica en una cantidad de aproximadamente 0,1 a 10,0 mg.
En una realización adicional, la composición farmacéutica sólida comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
En una realización adicional, la composición farmacéutica sólida comprende uno o más excipientes seleccionados del grupo que consiste en cargas, diluyentes, superdesintegrantes, aglutinantes, fluidificantes, lubricantes, y combinaciones de estos.
En una realización adicional, la composición farmacéutica sólida comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo que consiste en lactosa monohidratada, celulosa microcristalina, crospovidona, povidona, dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio y combinaciones de estos.
Fue sorprendente que la granulación en húmedo, junto con el uso de ingrediente activo micronizado molido hasta un tamaño promedio menor que 150 micrones es capaz de proporcionar una composición farmacéutica uniforme y estable que tiene excelente disolución y biodisponibilidad, en comparación con la cápsula cargada con líquido basado en aceite, como se describe en la publicación internacional núm. WO 2010/040055 A2, que reivindica la prioridad de la solicitud de patente provisional estadounidense núm. 61/102.658, mientras evita los problemas de integridad de la cápsula asociados a menudo con las cápsulas cargadas con líquido.
4. DESCRIPCIÓN DE FIGURAS
Figura 1. Datos de disolución de composiciones farmacéuticas de la presente invención que comprenden la sal de besilato del Compuesto 101, preparada a través de micronización y granulación en húmedo.
Figura 2. Comparativo: Datos de disolución para formulaciones de cápsula con combinación en seco y fusión de la sal de besilato del Compuesto 101.
Figura 3. Comparativo: Biodisponibilidad (AUC) de formulaciones de cápsula con combinación en seco y fusión de la sal de besilato del Compuesto 101.
Figura 4. Correlación entre la biodisponibilidad (AUC) y la disolución de las formulaciones de cápsula con combinación en seco y fusión de la sal de besilato del Compuesto 101.
Figura 5. Datos de biodisponibilidad (AUC) para composiciones farmacéuticas de la presente invención que comprenden la sal de besilato del Compuesto 101, preparada a través de micronización y granulación en húmedo. Figura 6. Biodisponibilidad relativa (AUC) y Tmáx de las Formulaciones A y B de la sal de besilato del Compuesto 101. Figura 7. Proceso de fabricación ilustrativo para un comprimido de la sal de besilato del Compuesto 101.
(Cabe señalar que los datos de biodisponibilidad presentados en las figuras 3-6 se obtuvieron en monos)
5. DESCRIPCIÓN DETALLADA
5.1 DEFINICIONES
Con el término "composición", según se usa en la presente memoria, se pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados (y en las cantidades especificadas, si se indican), así como cualquier producto que resulta, directamente o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Se entiende por "farmacéuticamente aceptable" el diluyente, excipiente o portador que debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial para su receptor.
Las formas neutras de los compuestos se pueden regenerar al poner en contacto la sal con una base o ácido y aislar el compuesto original compuesto de manera convencional. La forma original del compuesto difiere de las diversas formas de sal en ciertas propiedades físicas, tales como solubilidad en disolventes polares, pero de cualquier otra manera las sales son equivalentes a la forma original del compuesto para los fines de la presente descripción.
El término "formas sólidas" y términos relacionados usados en la presente memoria, a menos que se especifique de cualquier otra manera, se refiere a formas cristalinas y formas amorfas que comprenden el compuesto 101 y sus diversas formas de sal.
El término "micronizado/a", "micronizar" o "micronización" significa el proceso de reducir el diámetro promedio de partículas de un material sólido.
El término "granulación en húmedo" se refiere al producto de un proceso de granulación en húmedo, que típicamente implica las siguientes etapas sucesivas: (i) mezclar un ingrediente activo con al menos un excipiente, aglutinante o diluyente para formar una combinación en polvo; (ii) agregar una disolución de granulación que puede contener uno o más excipientes en un disolvente para obtener, al mezclar a alta velocidad, una granulación en húmedo; (iii) secar, moler y/o combinar la granulación en húmedo con cantidades adicionales de al menos un excipiente para obtener una combinación; y (iv) opcionalmente comprimir la granulación o combinación seca obtenida en (iii) en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, un comprimido. Los excipientes agregados después de la granulación en húmedo pueden ser de igual o diferente calidad/grado que los mismos excipientes usados antes o durante el proceso de granulación en húmedo. Preferiblemente, se agrega un lubricante a la combinación a granel antes de la compresión. Ver, por ejemplo, Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems, 6a ed., Williams & Wilkins, Baltimore MD (1995), págs. 194-204.
El término "cristalino/a" y términos relacionados usados en la presente memoria, cuando se usa para describir una sustancia, componente o producto, significa que la sustancia, componente o producto es cristalino según se determina por difracción de rayos X. Ver, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing, Easton PA, pág. 173 (1990); The United States Pharmacopeia, 23a ed., págs. 1843-1844 (1995).
El término "formas cristalinas" y términos relacionados en la presente memoria, se refiere a las diversas modificaciones cristalinas de una sustancia dada, que incluyen, pero no se limitan a, polimorfos, solvatos, hidratos, cocristales y otros complejos moleculares, así como sales, solvatos de sales, hidratos de sales, otros complejos moleculares de sales, y polimorfos de estos.
Con el término "sales farmacéuticamente aceptables" se pretende incluir a sales de compuestos activos que se preparan con ácidos relativamente no tóxicos. Se pueden obtener sales de adición de ácido al poner en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea puro o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrógeno carbónico, fosfórico, monohidrógeno fosfórico, dihidrógeno fosfórico, sulfúrico, monohidrógeno sulfúrico, yodhídrico o fósforo y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos tales como ácido acético; propiónico; isobutírico; maleico; malónico; benzoico; succínico; subérico; fumárico; mandélico; ftálico; bencenosulfónico; toluenosulfónico, incluido p-toluenosulfónico, m-toluenosulfónico y o-toluenosulfónico; cítrico; tartárico; metanosulfónico; y similares. También se incluyen sales de aminoácidos tales como arginato y similares, y sales de ácidos orgánicos tales como ácidos glucurónico o galactunórico y similares (ver, por ejemplo, Berge et al. J. Pharm. Sci. 66:1-19 (1977)).
Según se usa en la presente memoria, una sal o polimorfo que es "puro", es decir, sustancialmente libre de otros polimorfos, contiene menos de aproximadamente 10 % de uno o más polimorfos distintos, preferiblemente, menos de aproximadamente 5 % de uno o polimorfos distintos, más preferiblemente, menos de aproximadamente 3 % de uno o polimorfos distintos, lo más preferiblemente, menos de aproximadamente 1 % de uno o polimorfos distintos.
El término "forma amorfa", según se usa en la presente memoria, se refiere a una forma no cristalina de una sustancia.
Los términos, "polimorfos" y "formas polimórficas" y términos relacionados en la presente memoria, se refieren a formas cristalinas de una molécula. Los diferentes polimorfos pueden tener diferentes propiedades físicas tales como, por ejemplo, temperaturas de fusión, calores de fusión, solubilidades, índices de disolución y/o espectros vibracionales como resultado de la disposición o conformación de las moléculas en el entramado cristalino. Las diferencias en las propiedades físicas exhibidas por los polimorfos afectan los parámetros farmacéuticos tales como la estabilidad durante el almacenamiento, la capacidad de compresión y la densidad (importante en la fabricación de la formulación y el producto), y los índices de disolución (un factor importante en la biodisponibilidad). Los polimorfos de una molécula se pueden obtener mediante varios métodos, como se conocen en la técnica. Dichos métodos incluyen, pero no se limitan a, recristalización con fusión, enfriamiento con fusión, recristalización con disolvente, desolvatación, evaporación rápida, enfriamiento rápido, difusión de vapor y sublimación.
Las técnicas para la caracterización de polimorfos incluyen, pero no se limitan a, calorimetría diferencial de barrido (DSC, por sus siglas en inglés), difractometría en polvo de rayos X (XRPD, por sus siglas en inglés), difractometría de rayos X de cristal simple, espectroscopía vibracional, p. ej., IR y espectroscopía de Raman, NMR en estado sólido, microscopía óptica de platina caliente, microscopía electrónica de barrido (SEM, por sus siglas en inglés), cristalografía de electrones y análisis cuantitativo, análisis de tamaño de partículas (PSA, por sus siglas en inglés), análisis de área superficial, estudios de solubilidad y estudios de disolución.
El término "solvato", según se usa en la presente memoria, se refiere a una forma cristalina de una sustancia que contiene disolvente. El término "hidrato" se refiere a un solvato en donde el disolvente es agua.
El término "solvato desolvatado", según se usa en la presente memoria, se refiere a una forma cristalina de una sustancia que solo se puede elaborar al retirar el disolvente de un solvato.
El término "alquilo", según se usa en la presente memoria, se refiere a grupos hidrocarbilo alifáticos saturados monovalentes que tienen, particularmente, hasta aproximadamente 11 átomos de carbono, más particularmente, como un alquilo inferior, de 1 a 8 átomos de carbono y, todavía más particularmente, de 1 a 6 átomos de carbono. La cadena de hidrocarburo puede estar una cadena lineal o ramificada. Este término se ejemplifica mediante grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, /'so-butilo, terc-butilo, n-hexilo, n-octilo, terc-octilo y similares. El término "alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo que tienen 1 a 6 átomos de carbono. El término "alquilo" también incluye "cicloalquilo" como se define a continuación.
El término "heteroaquilo", por sí solo o en combinación con otro término, significa, a menos que se indique de cualquier otra manera, una cadena lineal o ramificada estable, o radical hidrocarburo cíclico, o combinaciones de estos, que consiste en el número de átomos de carbono indicado y de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, Si y S, y en donde los átomos de nitrógeno y azufre opcionalmente pueden estar oxidados y el heteroátomo de nitrógeno puede opcionalmente estar cuaternizado. El(los) heteroátomo(s) de O, N y S se pueden colocar en cualquier posición interior del grupo heteroaquilo. El heteroátomo de Si se puede colocar en cualquier posición del grupo heteroaquilo, incluida la posición en la que el grupo alquilo se acopla al resto de la molécula. Los ejemplos incluyen -CH2-CH2-O-CH3 , -CH2-CH2-NH-CH3 , -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3 , -CH2-CH2-S(O)-CH3 , -CH2-CH2-S(O)2-CH3 , -CH=CH-O-CH3 ,-Si(CH3)3 , -CH2-CH=N-OCH3 y -CH=CH-N(CH3)-CH3. Hasta dos heteroátomos pueden ser consecutivos, tales como, por ejemplo, -CH2-NH-OCH3 y -CH2-O-Si(CH3)3. También se incluyen en el término "heteroaquilo" aquellos radicales descritos en más detalle a continuación como "heteroaquileno" y "heterocicloalquilo".
"Arilo" se refiere a un grupo hidrocarburo aromático monovalente derivado mediante la remoción de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono simple de un sistema de anillo aromático original. Los grupos arilo típicos incluyen, pero no se limitan a, grupos derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno y similares. Particularmente, un grupo arilo comprende de 6 a 14 átomos de carbono.
El término "excipiente" se refiere a un ingrediente inactivo de las composiciones farmacéuticas de la invención. Incluye, pero no se limita a, disolventes, agentes humectantes, diluyentes, superdesintegrantes, aglutinantes, fluidificantes y lubricantes.
Los términos "tratar", "tratando" o "tratamiento", según se usan en la presente memoria, se refieren a la reducción o mejora de la progresión, gravedad y/o duración de un trastorno o la erradicación, reducción o mejora de síntomas de un trastorno, o el retraso de la recaída o aparición de un trastorno o uno o más síntomas de este en un sujeto que resulta de la administración de uno o más compuesto.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de la sal o polimorfo objeto que desencadenará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano que busca el investigador, veterinario, médico u otro profesional sanitario o que es suficiente para prevenir el desarrollo de o aliviar hasta algún punto uno o más de los síntomas de la enfermedad que se está tratando.
El término "sujeto" se define en la presente memoria que incluye animales tales como mamíferos, incluidos, pero sin limitarse a, primates (p. ej., seres humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones y similares. En realizaciones preferidas, el sujeto es un ser humano.
Según se usa en la presente memoria, "diabetes" se refiere a diabetes tipo I (diabetes juvenil), diabetes mellitus tipo 2 (diabetes mellitus no insulinodependiente o T2DM, por sus siglas en inglés) y prediabetes. La prediabetes se define como una afección en la que una prueba de glucosa en plasma en ayunas y/o una prueba de tolerancia a la glucosa oral proporciona lecturas que son elevadas, pero no se consideran diabéticas.
El término "obesidad", según se usa en la presente memoria, es una afección en la que hay un exceso de grasa corporal. En ciertas realizaciones, la obesidad se define en función del índice de masa corporal (BMI, por sus siglas en inglés), que se calcula como el peso corporal por la altura en metros cuadrados kg/m2. En algunas realizaciones, un "sujeto obeso" puede ser un sujeto de cualquier otra manera sano con un índice de masa corporal (BMI) mayor o igual que 30 kg/m2 o un sujeto con al menos una comorbilidad con un BMI mayor o igual que 27 kg/m2. En algunas realizaciones, un "sujeto en riesgo de obesidad" puede ser un sujeto de cualquier otra manera sano con un BMI de 25 kg/m2 a menor que 30 kg/m2 o un sujeto con al menos una comorbilidad con un BMI de 25 kg/m2 a menor que 27 kg/m2.
El término "síndrome metabólico", según se usan en la presente memoria, es como lo definió el Adult Treatment Panel III (ATP III; National Institutes of Health: Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III), Executive Summary; Bethesda, Md., National Institutes of Health, National Heart, Lung and Blood Institute, 2001 (NiH pub. No 01-3670)).
A grandes rasgos, el síndrome metabólico se produce cuando un sujeto cumple tres o más de cinco criterios relacionados con la obesidad, hipertrigliceridemia, colesterol HDL bajo, presión sanguínea alta y glucosa en ayunas alta.
Según se usa en la presente memoria, el término "afección o trastorno mediada por PPARy" o "afección o enfermedad mediada por PPARy ", se refiere a una afección, trastorno o enfermedad en la que la modulación de PPARy resulta en la mitigación de la afección, trastorno o enfermedad subyacente (p. ej., un modulador de PPARy da como resultado alguna mejora en el bienestar del paciente en al menos algunos pacientes). Las afecciones y trastornos mediados por PPARy ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, trastornos metabólicos, p. ej., diabetes, diabetes tipo 2, obesidad, hiperglucemia, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hipertensión, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia y dislipidemia, y afecciones inflamatorias, p. ej., artritis reumatoide y ateroesclerosis.
El término "modulador selectivo de PPARy ", según se usa en la presente memoria, se define como cualquier sustancia natural o sintética capaz de unirse a un receptor nuclear de PPARy de tal manera que la sustancia activa la capacidad del receptor para causar uno o más efectos biológicos deseados, sin activar también (o con activación sustancialmente reducida de) la capacidad del receptor para causar uno o más efectos biológicos indeseados. Por ejemplo, los moduladores selectivos de PPARy adecuados para la administración a un paciente diabético incluyen compuestos tales como el Compuesto 101 que naturalmente (o por diseño, en el caso del compuesto 101) son capaces de interactuar con el punto de unión a PPARy de una manera que da como resultado los mismos o sustancialmente los mismos efectos sensibilizantes a la insulina que se pueden alcanzar con los denominados "agonistas completos" de PPARy tales como rosiglitazona (Avandia®) y pioglitazona (Actos®), pero sin, o con mitigación sustancial de, los efectos secundarios nocivos conocidos asociados con dichos agonistas completos, incluidos, por ejemplo, su tendencia a promover el aumento de peso, la retención de líquidos y la fractura ósea. El término "modulador selectivo de PPARy ", por lo tanto, debería entenderse que excluye las sustancias tales como los agonistas completos de PPAR que, generalmente como entienden las personas expertas en la técnica, son capaces de activar sustancialmente el espectro completo de efectos de PPARy , mientras tienen escasa capacidad, si la tuvieren, para activar diferencialmente solo los efectos beneficiosos del receptor y no sus efectos nocivos. Un ejemplo específico de una clase de agonistas de PPARy completos excluidos de la presente definición de "modulador selectivo de PPAR" es la clase tiazolidinadiona (TZD) de agonistas de PPARy completos. Uno de los beneficios clave de un modulador de PPARy selectivo es que, a diferencia de los agonistas de PPARy completos o no selectivos, la administración de dosificaciones crecientes de un modulador selectivo de PPARy a un paciente con diabetes puede dar como resultado un aumento en los beneficios terapéuticos en el rango de dosis seleccionado, con escaso, si lo hubiere, aumento concomitante de los efectos secundarios nocivos. Esta separación en las curvas de respuesta a la dosis para efectos beneficiosos frente a nocivos posibilita una ventana terapéutica amplia para la administración de un modulador selectivo de PPARy a un paciente diabético. Los moduladores selectivos de PPARy (también denominados SPPARM) se describen en Higgins LS, Montzoros CS, "The development of INT131 as a Selective PPARy Modulator: Approach to a Safer Insulin Sensitizer", PPAR Research Volume 2008; ID. de artículo 936906; y Zhang F, Lavan BE, Gregoire FM, "Selective Modulators of PPARy Activity: Molecular Aspects Related to Obesity and Side-Effects", PPAR Research Volume 2007 ID de artículo 32696; y Fujimora T, Kimura C, Oe T, Takata Y, Sakuma H, Aramori I, Mutoh S, "A Selective Peroxisome Proliferator-Activated Receptor y Modulator with Distinct Fat Cell Regulation Properties", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2006 Vol 318, No 2 páginas 863-871.
Según se usa en la presente memoria, el término "aproximadamente" significa un error aceptable para un valor particular, según lo determina un experto en la técnica, que depende en parte de cómo se mide o determina el valor. En ciertas realizaciones, el término "aproximadamente" significa dentro de 1,2, 3, o 4 desviaciones típicas. En ciertas realizaciones, el término "aproximadamente" significa dentro de 50 %, 20 %, 15 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,5 % o 0,05 % de un valor o rango dado.
El término "AUC", según se usa en la presente memoria, se refiere al área bajo la curva de un gráfico de la concentración de fármaco en plasma con respecto al tiempo.
El término "Tmáx", según se usa en la presente memoria, se refiere al tiempo después de la administración de un fármaco cuando se alcanza la concentración en plasma máxima.
Se pretende que el término "intragranular" haga referencia a ingredientes de la composición farmacéutica de la presente invención que se combinan en un proceso de granulación en húmedo al usar una disolución de granulación líquida para producir gránulos húmedos que contienen los ingredientes granulados.
Se pretende que el término "extragranular" haga referencia a ingredientes de la composición farmacéutica de la presente invención que se combinan (p. ej., se combinan en seco) con un producto de granulación en húmedo, después de que este último producto de granulación en húmedo se ha convertido de gránulos húmedos a polvo seco.
5.2 DESCRIPCIÓN DETALLADA DE COMPOSICIONES Y MÉTODOS
La presente descripción proporciona composiciones farmacéuticas sólidas que son adecuadas para el suministro oral de moduladores de PPARy selectivos, en donde las composiciones comprenden un compuesto de fórmula (I) (también denominado en la presente memoria compuesto 101):
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o una sal de este, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la composición, cuando se administra oralmente a un sujeto, exhibe excelente biodisponibilidad que la vuelve adecuada para uso en la preparación de formas de dosificación unitaria para administración oral, en forma sólida, a sujetos que requieren tratamiento para afecciones mediadas por PPARy. En la composición de la invención, el compuesto de fórmula (i) (compuesto 101) está presente como la sal de bencenosulfonato. En sus aspectos relativos al método, la descripción proporciona, además, métodos para fabricar las composiciones que pueden alcanzar la biodisponibilidad y estabilidad deseadas en la forma de dosificación unitaria oral de la composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I).
Los métodos de la descripción abarcan la micronización del compuesto de fórmula (I) hasta un tamaño de partícula medio menor que 150 micrones y, preferiblemente, aproximadamente o menor que 20 micrones, con la posterior granulación en húmedo del compuesto micronizado resultante en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Dichos excipientes se pueden (a) incluir como ingredientes intragranulares antes de o durante la granulación en húmedo, para que se someten al proceso de granulación en húmedo; y/o (b) agregar como excipientes extragranulares a (p. ej., combinarse en seco con) una mezcla de granulación en húmedo ya preparada y seca.
Un rasgo adicional de la descripción es el descubrimiento de que las formulaciones del compuesto (I) preparadas mediante procesos de combinación en seco y fusión no dieron como resultado composiciones farmacéuticas que exhiben combinaciones comercialmente aceptables de los atributos de biodisponibilidad oral, estabilidad durante el almacenamiento (degradación o pérdida de potencia en condiciones de almacenamiento aceleradas) y uniformidad del producto, las cuales se alcanzaron todas satisfactoriamente en las composiciones, y a través de los métodos, de la presente invención. Además, mientras las cápsulas cargadas con líquido generalmente ofrecen atributos semejantes de biodisponibilidad y solubilidad, las formulaciones descritas en la presente memoria alivian los problemas asociados con las posibles fugas o precipitación de las cápsulas cargadas con líquido basado en aceite con el tiempo.
Según una práctica particularmente preferida de la descripción, el compuesto de fórmula (I), proporcionado como la sal de besilato, se microniza antes de la granulación en húmedo para dar como resultado partículas del compuesto que tienen un tamaño de partícula medio de aproximadamente 1 a 10 micrones. La sal de besilato del compuesto (I) se proporciona en cantidades suficientes para constituir aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg de la composición farmacéutica y, preferiblemente, aproximadamente 0,5 a 5 mg en un comprimido sólido de dosificación unitaria final o forma de polvo encapsulado. En un método preferido, la composición se prepara al llevar a cabo la granulación en húmedo de la sal de besilato micronizada con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables incluidos como materiales intragranulares. En una práctica particularmente preferida del proceso de granulación en húmedo, se descubrió sorprendentemente que se puede alcanzar una potencia superior (mayor que 95%) del compuesto (I) en la composición si la granulación en húmedo se lleva a cabo en un modo de múltiples etapas que incluyen una primera adición de aglutinante (p. ej., povidona) y agua de granulación a una concentración más alta de aglutinante que la deseada en última instancia; posteriormente, una etapa de granulación adicional en la que se usa solo agua o agua y una concentración menor del aglutinante. Al usar los métodos preferidos de preparación de la presente descripción, el compuesto de fórmula (I) exhibe un índice de disolución de modo que al menos 75% del compuesto se disuelve después de 45 minutos. Después de la administración como una forma de dosificación unitaria a un sujeto que requiere tratamiento para una afección mediada por PPARy, la composición farmacéutica es capaz de proporcionar en el sujeto un AUC q^ « (el área bajo la curva de un gráfico de la concentración de fármaco en plasma con respecto al tiempo) para el compuesto (I) de al menos, o aproximadamente, 150 - 5000 ng*h/mL, y una Tmáx igual o menor que 4,0 horas.
La descripción se dirige además a una composición precursora elaborada mediante granulación en húmedo, que se puede usar como un material intermediario adecuado para proporcionar una combinación uniforme conveniente del compuesto de fórmula (I) con otros ingredientes medicinales, tales como agentes antidiabéticos adicionales, antes de la preparación final de una formulación de dosificación unitaria que contiene la combinación. El precursor se puede preparar al combinar el compuesto micronizado de fórmula (I) con uno o más agentes terapéuticos adicionales antes de someter los ingredientes combinados a la granulación en húmedo. Alternativamente, los gránulos húmedos se pueden preparar inicialmente con el compuesto micronizado (I) como el único agente terapéutico activo, con el cual, después de la preparación de un material por granulación en húmedo, se pueden agregar uno o más agentes antidiabéticos adicionales al producto de granulación inicial ya sea antes o después de secar dicho producto. La cantidad de excipiente(s) en la composición precursora, o la composición farmacéutica sólida final, se puede ajustar de una manera conocida para posibilitar la presencia de ingredientes antidiabéticos adicionales.
5.2.1.1 Compuesto 101
Un modulador selectivo de PPARy más adecuado para uso en las composiciones farmacéuticas de la presente descripción es el modulador selectivo de PPARy (sal de bencenosulfonato de 2,4-dicloro-W-[3,5-dicloro-4-(quinolin-3-iloxi)-fenil]-bencenosulfonamido), o compuesto 101, que tiene la fórmula general (I), o una sal, hidrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de este:
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En la composición de la invención, el compuesto de fórmula (I) (compuesto 101) está presente como la sal de bencenosulfonato. El modulador selectivo de PPARy indicado anteriormente de compuesto 101 se describe, por ejemplo, en la Publicación de patente internacional núm. WO 01/00579 (correspondiente a la patente estadounidense núm. US 7.041.691), las patentes estadounidenses núms. US 6.200.995, US 6.583.157, US 6.653.332.
5.2.1.2 Sales del Compuesto 101
Las composiciones farmacéuticas de la descripción pueden incluir sales farmacéuticamente aceptables del compuesto 101. Estas sales incluyen, pero no se limitan a, sales de HCl, HBr, tosilato y besilato del compuesto 101.
Las sales de besilato del compuesto 101 se usan dentro de las composiciones de la invención. Una sal de besilato del compuesto 101 preferida se proporciona mediante la fórmula (I):
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Cada sal proporcionada en la presente memoria se puede elaborar a partir de una preparación del compuesto 101, que se puede sintetizar u obtener según cualquier método evidente para los expertos en la técnica. En ciertos ejemplos, el compuesto 101 se prepara según los métodos descritos en las patentes estadounidenses núms. US 6.583.157 B2 y US 7.223.761 B2.
5.2.1.3 Polimorfos del Compuesto 101
También son útiles dentro de las composiciones y métodos los polimorfos del compuesto 101. En ciertos ejemplos, los polimorfos son polimorfos de la sal de besilato del compuesto 101 descrita anteriormente. En ciertos ejemplos, los polimorfos pueden ser polimorfos puros de la sal de besilato del compuesto 101. Por ejemplo, un polimorfo puede ser un polimorfo de Forma I puro o un polimorfo de Forma II puro de la sal de besilato del compuesto 101.
Los polimorfos de las sales de HCl, HBr, tosilato y besilato del compuesto 101 se han caracterizado y descrito exhaustivamente en la patente estadounidense núm. 7.223.761 B2.
5.2.1.4 Composiciones farmacéuticas y precursores
Una diferencia importante entre las composiciones farmacéuticas sólidas proporcionadas y las cápsulas de gelatina dura cargadas con líquido existentes es que las composiciones proporcionadas están sustancialmente en forma sólida. Por consiguiente, pueden evitar los problemas asociados con las cápsulas cargadas con líquido, tales como fugas del contenido de las cápsulas. Las composiciones proporcionadas demuestran estabilidad y/o potencia semejante o mejorada son respecto a las preparaciones cargadas con líquido conocidas.
Las sales y polimorfos preferidos de compuesto 101 para uso en las composiciones farmacéuticas son los polimorfos de Forma I y Forma II de la sal de besilato del compuesto 101.
La sal más preferida de compuesto 101 es bencenosulfonato, también llamada besilato. Esta es la sal que se usa en la presente invención.
Las composiciones farmacéuticas de la descripción preferiblemente comprenden entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 10,0 mg de bencenosulfonato (sal de besilato del compuesto de fórmula (I).
Los excipientes farmacéuticamente aceptables se seleccionan de los grupos que consisten en disolventes, agentes humectantes, diluyentes, cargas, superdesintegrantes, aglutinantes, fluidificantes, lubricantes y combinaciones de estos.
En ciertos ejemplos, los excipientes farmacéuticamente aceptables se seleccionan del grupo que consiste en dodecil sulfato sódico, lactosa monohidratada, celulosa microcristalina, crospovidona, povidona, dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio y combinaciones de estos. Se entenderá que la descripción contempla el uso de otros excipientes que sirven sustancialmente para las mismas funciones de sustancialmente la misma manera que los descritos anteriormente.
En un ejemplo, la composición farmacéutica comprende la sal de bencenosulfonato del compuesto de fórmula (I), povidona, crospovidona intragranular, crospovidona extragranular, celulosa microcristalina intragranular, celulosa microcristalina extragranular, lactosa monohidratada y agua para granulación.
En un determinado ejemplo, la composición farmacéutica está en forma de un polvo, comprimido, comprimido oblongo o cápsula, y comprende:
(1) el compuesto de fórmula (I) proporcionado como la sal de besilato de este y que constituye aproximadamente 0,6 a 7,0 por ciento de la composición;
(2) lactosa monohidratada que constituye aproximadamente 25 % a aproximadamente 35 % de la composición; (3) crospovidona que constituye aproximadamente 4 % a aproximadamente 5 % de la composición;
(4) celulosa microcristalina que constituye aproximadamente 50 % a aproximadamente 60 % de la composición; (5) povidona que constituye aproximadamente 1 % a aproximadamente 3 % de la composición;
(6) opcionalmente, dióxido de silicio coloidal que constituye hasta aproximadamente 0,7 % de la composición;
(7) estearato de magnesio que constituye aproximadamente 0,25 % a aproximadamente 1,5 % de la composición, en donde todos los porcentajes son porcentajes en peso.
En la formulación preferida indicada anteriormente, la relación en peso entre la celulosa microcristalina intragranular y la lactosa monohidratada es de 1,8:1 a 0,67:1, y lo más preferiblemente, 1,5:1.
Según los métodos de la presente descripción, una composición precursora adecuada para uso en la fabricación de la composición farmacéutica sólida se prepara al micronizar el ingrediente activo (en la presente invención, la sal de besilato del compuesto 101) y llevar a cabo la granulación en húmedo, en donde el compuesto se combina con excipientes farmacéuticamente aceptables para llevar a cabo los gránulos húmedos de precursor. Una composición precursora particularmente preferida para la granulación en húmedo comprende:
(a) aproximadamente 0,5 a aproximadamente 7,0 % de la sal de besilato del compuesto de fórmula (I)
(b) aproximadamente 25 % a 45 % de lactosa monohidratada;
(c) aproximadamente 25 % a aproximadamente 45 % de celulosa microcristalina;
(d) aproximadamente 2 % a 4 % de povidona;
(e) aproximadamente 15 % a aproximadamente 24 % de agua;
La relación entre el componente (c) y el componente (b) es preferiblemente aproximadamente 0,67:1 a 1,8:1, y lo más preferiblemente, aproximadamente 1,5:1.
La cantidad de agua usada para la granulación para preparar la composición precursora indicada anteriormente es lo más preferiblemente 18 a 21 %, de la composición precursora indicada anteriormente.
La descripción se dirige además a la composición precursora indicada anteriormente, después de que se ha retirado el agua, por ejemplo, por secado, para formar una composición precursora en polvo seca. En la formulación indicada anteriormente, el componente (a) se puede reemplazar con una combinación que comprende el compuesto de fórmula (I) y uno o más agentes antidiabéticos. Alternativamente, se pueden combinar agentes antidiabéticos adicionales como materiales extragranulares, con la mezcla de granulación seca que contiene el compuesto (I) como el único agente antidiabético.
La composición farmacéutica sólida final, así como el precursor preparado a través de granulación en húmedo puede estar inicialmente en forma de polvo seco, antes del procesamiento adicional. La composición farmacéutica final después puede conformarse en un comprimido o proporcionarse como una cápsula o comprimido oblongo. El precursor se puede combinar con uno o más excipientes extragranulares adicionales para formar la forma de dosificación sólida de la composición farmacéutica. Alternativamente, el agente antidiabético adicional se puede combinar en seco con un polvo que constituye la composición farmacéutica sólida seca final que contiene el compuesto 101. Alternativamente, el agente antidiabético adicional se puede agregar en una combinación seca como una capa separada del comprimido formado.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria pueden incluir, además, uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables tales como una agente de suspensión, un agente saborizante, un agente edulcorante, un agente dispersante, un tensioactivo, un colorante, un solubilizante, un agente humectante, un plastificante, un estabilizador, un potenciador de la penetración, un agente antiespumante, un antioxidante, un conservante, o una mezcla de estos.
5.2.1.5 Formas de dosificación unitaria
En ciertos ejemplos, las composiciones farmacéuticas comprenden el compuesto 101, incluidas las formas de sal y polimorfos del compuesto 101, en una forma de dosificación unitaria.
En un ejemplo, la descripción proporciona una forma de dosificación unitaria simple adecuada para administración oral a un ser humano que comprende un compuesto micronizado de fórmula (I):
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o una sal de este, y al menos un excipiente, aglutinante o diluyente farmacéuticamente aceptable, en donde dicho compuesto tiene un tamaño de partícula medio de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 micrones, en donde dicha forma de dosificación después de la administración a un ser humano proporciona un AUC 0^» para el compuesto (I) de al menos, o aproximadamente, 150 - 5000 ng*h/mL, un Tmáx menor que aproximadamente 5,0 horas, y en donde dicha forma de dosificación se prepara al usar un proceso de granulación en húmedo.
En ciertos ejemplos, la forma de dosificación después de la administración a un ser humano proporciona un Tmáx (el tiempo después de la administración de un fármaco cuando se alcanza la concentración en plasma máxima) menor que aproximadamente 4,0 horas.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria se pueden formular para la administración a un sujeto a través de cualquier medio convencional que incluyen, pero no se limita a, vías de administración oral, parenteral (p. ej., intravenosa, subcutánea o intramuscular), bucal, intranasal, rectal o transdérmica.
Las composiciones farmacéuticas según la invención están en una forma adecuada para la administración oral, por ejemplo, como polvos, comprimidos, pastillas, cápsulas, obleas, grageas y gránulos dispersables. Las composiciones farmacéuticas previstas para uso oral pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, agentes conservantes, aglutinantes, agentes desintegrantes o un material encapsulante, para proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y sabrosas.
En ciertos ejemplos, la forma de dosificación unitaria es adecuada para administración oral a un ser humano como un comprimido que proporciona 0,5 a 5 miligramos de compuesto 101.
En la composición de la invención, el compuesto de fórmula (I) (compuesto 101) está presente como la sal de bencenosulfonato.
5.2.1.5.1 Cápsulas y comprimidos
En ciertos ejemplos, la forma de dosificación unitaria de las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria está en forma de una cápsula cargada con polvo para administración oral.
La carga del contenido de las cápsulas se puede llevar a cabo al usar cualquier técnica para cargar cápsulas conocida para los expertos en la técnica.
En ciertos ejemplos, la forma de dosificación unitaria de las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria está en forma de un comprimido para administración oral.
Los comprimidos pueden contener el ingrediente activo sólido en mezcla de adición con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable que es adecuado para la fabricación de comprimidos. El excipiente puede ser, por ejemplo; un agente desintegrante, tal como un superdesintegrante; un aglutinante; un diluyente; un fluidificante; un lubricante; un emulsionante; o cualquier otro excipiente conocido para el experto en la técnica.
Los comprimidos preferidos son aquellos que proporcionan buena potencia, uniformidad de contenido, dureza, friabilidad y disolución, y que contribuyen a la estabilidad química y física de las composiciones farmacéuticas. Se puede dar a los comprimidos descritos en la presente memoria el tamaño para alojar la cantidad deseada de una dosificación unitaria, típicamente, hasta aproximadamente 1 gramo de la dosificación unitaria.
5.2.1.5.2 Recubrimiento entérico
Las cápsulas, comprimidos u otras formas de dosificación unitaria de las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria también se pueden recubrir con un recubrimiento entérico, solo o además de otro recubrimiento. El recubrimiento entérico de composiciones farmacéuticas que contienen fármacos se conoce en la literatura de las ciencias farmacéuticas. Ver, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a ed., Mack Publishing, Easton PA (2000).
Los materiales entéricos para uso en el recubrimiento entérico preferiblemente evitan la liberación del fármaco con recubrimiento entérico en el fluido gástrico del estómago y evitan la exposición del fármaco a la acidez del contenido gástrico mientras la composición de fármaco con recubrimiento entérico está en el estómago. Después de pasar del estómago al intestino, el recubrimiento entérico preferiblemente se disuelve y libera el fármaco en los fluidos intestinales.
Los materiales adecuados para uso en el recubrimiento entérico incluyen hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, copolímero de ácido acrílico éster de ácido metacrílico, o una mezcla de estos.
Los materiales adicionales adecuados para uso en el recubrimiento entérico incluyen ftalatos que incluyen ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxietilcelulosa, ftalato de hidroxipropilcelulosa, ftalato de metilcelulosa, ftalato de etilcelulosa y acetato ftalato de celulosa.
En otros ejemplos de las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria, la cápsula, comprimido u otra forma de dosificación unitaria puede recubrirse adicionalmente con un recubrimiento de liberación controlada, que es compatible con los otros componentes del recubrimiento entérico. El recubrimiento de liberación controlada puede comprender un material de liberación controlada hidrófobo seleccionado de una alquilcelulosa, un polímero acrílico, o mezclas de estos.
5.2.2 Métodos de elaboración
En un determinado ejemplo, las composiciones farmacéuticas sólidas de la descripción se preparan al usar un proceso de granulación en húmedo.
En un aspecto, la descripción se relaciona con un método de elaboración de una composición farmacéutica para administración oral que comprende un compuesto micronizado de fórmula (I):
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o una sal de este, en una forma de dosificación unitaria, en donde dicho método comprende las siguientes etapas:
(a) mezclar las partículas micronizadas del compuesto de fórmula (I) con uno o más excipientes para formar un material intragranular;
(b) agregar una o más disoluciones de granulación al material intragranular obtenido en (a), y granular la disolución y el material intragranular para formar gránulos húmedos;
(c) secar los gránulos húmedos obtenidos en la etapa (b) para formar gránulos secos;
(d) moler los gránulos secos obtenidos en la etapa (c);
(e) combinar los gránulos secos molidos obtenidos en la etapa (d) con material extragranular que comprende uno o más excipientes para formar una combinación; y
(f) opcionalmente, comprimir la combinación obtenida en la etapa (e) en una forma de dosificación unitaria sólida. En la composición de la invención, el compuesto de fórmula (I) (compuesto 101) está presente como la sal de bencenosulfonato.
En ciertos ejemplos, el tamaño de partícula medio del compuesto micronizado 101, o una sal o polimorfo de este, es menor que 20 micrones.
En ciertos ejemplos, el tamaño de partícula medio del compuesto micronizado 101, o una sal o polimorfo de este, es aproximadamente 1 a aproximadamente 10 micrones, aproximadamente 1 a aproximadamente 5 micrones, o aproximadamente 1 a aproximadamente 3 micrones.
En ciertos ejemplos, el tamaño de partícula medio del compuesto micronizado 101, o una sal o polimorfo de este, es aproximadamente 1 a aproximadamente 2 micrones.
En algunos aspectos de la descripción, los excipientes adecuados para los métodos proporcionados se seleccionan del grupo que consiste en dodecil sulfato sódico, lactosa monohidratada, celulosa microcristalina, crospovidona, povidona, dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio y combinaciones de estos. (La povidona también se denomina comúnmente polipovidona).
El excipiente puede ser, por ejemplo, un agente desintegrante, tal como un superdesintegrante; un diluyente; una carga; un fluidificante; un lubricante; un emulsionante, tal como un tensioactivo o agente humectante; o cualquier otro excipiente conocido para el experto en la técnica.
En ciertos ejemplos, el agente desintegrante es un superdesintegrante. En ciertos ejemplos, el agente desintegrante es una polivinilpirrolidona reticulada o polivinilpolipirrolidona reticulada. En ciertas realizaciones, el agente desintegrante es crospovidona. En ciertos ejemplos, el superdesintegrante es crospovidona.
En ciertos ejemplos, el fluidificante es una sílice pirógena. En ciertos ejemplos, el fluidificante es un dióxido de silicio coloidal.
En ciertos ejemplos, el lubricante es estearato de magnesio.
En ciertos ejemplos, el emulsionante es un agente humectante. En ciertos ejemplos, el agente humectante dodecil sulfato sódico.
En ciertos ejemplos, el aglutinante es polivinilpirrolidona (también conocido como povidona).
En un determinado ejemplo, el método comprende la etapa adicional de: (i) agregar una disolución de granulación a los gránulos húmedos obtenidos en la etapa (b) para formar gránulos húmedos de diferente composición que los obtenidos en la etapa (b); en donde la disolución de granulación que se agrega en esta etapa adicional es igual o diferente que la disolución de granulación agregada en la etapa (b). En un determinado ejemplo, una disolución de granulación agregada en la etapa (b) comprende al menos aproximadamente 20 % p/p de povidona en agua, y la disolución de granulación agregada en la etapa adicional mencionada anteriormente comprende povidona u otro aglutinante, o puede ser agua que está sustancialmente libre de povidona, o agua que está sustancialmente libre de sustancias distintas de agua (p. ej., agua purificada).
En un determinado ejemplo, el aglutinante comprende aproximadamente, o más de 20 % p/p de povidona en agua. Se halló sorprendentemente que los comprimidos fabricados mediante un proceso de granulación en húmedo en donde el aglutinante comprende aproximadamente, o más de 20 % p/p de povidona en agua, tienen una potencia de al menos aproximadamente 95,0 %, que es una potencia mayor que la encontrada en los comprimidos fabricados con cantidades menores de povidona. Sin ánimo de ceñirse a ninguna teoría específica, se cree que la obtención de una potencia mayor se basa en el descubrimiento inesperado en la presente memoria de que una concentración suficientemente alta de aglutinante (p. ej., povidona) es esencial para humedecer suficientemente las partículas de ingrediente farmacéutico activo (API, por sus siglas en inglés) en la mezcla y, por lo tanto, incorporarlas en la granulación. Se cree que cuando la povidona (u otro aglutinante) no está presente en una concentración suficientemente alta, las partículas de API se unen de manera inadecuada en la granulación en húmedo y, por lo tanto, se pierden selectivamente durante el proceso de secado, lo que contribuye a una pérdida en la potencia.
El proceso de granulación en húmedo puede tener las siguientes ventajas con respecto a otros procesos para elaborar composiciones farmacéuticas: aumentar la uniformidad del ingrediente activo sólido en las composiciones farmacéuticas; producir gránulos muy porosos del ingrediente activo sólido que se pueden desintegrar rápidamente en una disolución acuosa, lo que conduce a la rápida liberación del ingrediente activo sólido desde las composiciones farmacéuticas. Estas ventajas mejoran la disolución de las composiciones farmacéuticas, que se cree que contribuye a la biodisponibilidad mejorada.
5.2.3 Métodos de tratamiento
En todavía otro aspecto, se proporcionan en la presente memoria métodos para tratar afecciones o enfermedades mediadas por PPARy al administrar a un sujeto que tiene dicha enfermedad o afección, una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica sólida que comprende una sal o polimorfo del compuesto 101, como se proporciona en la presente memoria. El sujeto puede ser un animal tal como, por ejemplo, un mamífero, que incluye, pero no se limita a, un primate (p. ej., un ser humano), una vaca, una oveja, una cabra, un caballo, un perro, un gato, un conejo, una rata, un ratón, y similares.
Dependiendo del entorno biológico (p. ej., tipo celular, afección patológica del hospedante, etc.), estas composiciones farmacéuticas pueden activar o bloquear las acciones de PPARy . Al activar, es decir, agonizar, el receptor PPARy , las composiciones farmacéuticas se podrán usar como agentes terapéuticos capaces de modular afecciones mediadas por el receptor PPARy , p. ej., la diabetes tipo 2. Además, las composiciones farmacéuticas pueden ser útiles para la prevención y tratamiento de complicaciones de la diabetes (p. ej., neuropatía, retinopatía, glomeruloesclerosis y trastornos cardiovasculares), y prevenir o tratar la hiperlipidemia. Además, las composiciones farmacéuticas pueden ser útiles para la modulación de afecciones inflamatorias que se halló muy recientemente que son controladas por PPARy . (Ver, Ricote et al., 1998, Nature 391:79-82, y Jiang et al., 1998, Nature 391:82-86.) Los ejemplos de afecciones inflamatorias incluyen artritis reumatoide y ateroesclerosis. Las composiciones farmacéuticas que actúan a través del antagonismo de PPARy pueden ser útiles para tratar la obesidad, hipertensión, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia y trastornos metabólicos.
En el uso terapéutico para el tratamiento de la obesidad, diabetes, afecciones inflamatorias u otras afecciones o trastornos mediados por PPARy , las sales o polimorfos del compuesto 101 se pueden administrar como las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria en la dosificación inicial de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 100 mg al día. Se prefiere un rango de dosis diario de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 10 mg. Se prefiere, particularmente, un rango de dosis diario de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5 mg. Las dosificaciones, sin embargo, se pueden variar dependiendo de los requisitos del paciente, la gravedad de la afección que se va a tratar y el compuesto que se emplea. La determinación de la dosificación adecuada para una situación particular está dentro de las habilidades del médico. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosificaciones más pequeñas que son menores que la dosis óptima del compuesto. A continuación, la dosificación se aumenta en incrementos pequeños hasta que se alcanza el efecto óptimo en las circunstancias. Para que resulte conveniente, la dosificación diaria total se puede dividir y administrar en porciones durante el día, si se desea.
En el tratamiento o prevención de afecciones que requieren la modulación del receptor PPARy , un nivel de dosificación apropiado será generalmente de aproximadamente 0,001 a 100 mg de sal o polimorfo del compuesto 101 por día, que se pueden administrar en dosis simples o múltiples de la preparación farmacéutica oral proporcionada en la presente memoria. Preferiblemente, el nivel de dosificación será de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 25 mg por día; más preferiblemente, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg por día; y particularmente, preferiblemente, aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5,0 mg por día. Un nivel de dosificación adecuado puede ser aproximadamente 0,01 a 25 mg por día, aproximadamente 0,1 a 10 mg por día, o aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 mg por día. Dentro de este rango de dosificación puede ser 0,005 a 0,05, 0,05 a 0,5, o 0,5 a 5,0 mg por día. Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria se proporcionan preferiblemente en forma de cápsulas ingeribles que contienen 0,1 a 20 milígramos de la sal o polimorfo del compuesto 101, particularmente, 0,1,0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,2, 1,4, 1,5, 1,6, 1,8, 2,0, 2,2, 2,4, 2,5, 2,6, 2,8, 3,0, 3,2, 3,4, 3,5, 3,6, 3,8, 4,0, 4,2, 4,4, 4,5, 4,6, 4,8, 5,0, 5,5, 6,0, 6,5, 7,0, 7,5, 8,0, 8,5, 9,0, 9,5, 10,0 o 20,0 mg de la sal o polimorfo del compuesto 101 para el ajuste sintomático de la dosificación para el paciente que se va a tratar. Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces por día, preferiblemente, una vez o dos veces por día.
Se entenderá, sin embargo, que se pueden variar el nivel de dosis y la frecuencia de dosificación específicos para cualquier paciente particular y dependerán de una variedad de factores que incluyen, por ejemplo, la actividad del polimorfo específico empleado, la estabilidad metabólica y la extensión de la acción de dicho polimorfo, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, y la gravedad de la afección del paciente.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria se pueden combinar con otros compuestos que tienen utilidades relacionadas para tratar o prevenir trastornos metabólicos y afecciones inflamatorias, complicaciones de estos y patologías asociadas con estos (p. ej., enfermedad cardiovascular e hipertensión). En muchas instancias, la administración de las composiciones farmacéuticas objeto junto con estos agentes alternativos potencia la eficacia de dichos agentes. Por consiguiente, en algunas instancias, las presentes composiciones farmacéuticas, cuando se combinan o administran en combinación con, p. ej., agentes antidiabéticos, se pueden usar en dosificaciones que son menores que las cantidades esperadas cuando se usan solos, o menores que las cantidades calculadas para politerapia.
Por lo tanto, en la presente memoria se proporciona una composición farmacéutica para administración oral, en forma sólida, que comprende: compuesto 101 micronizado, o una sal o polimorfo de este, en una forma de dosificación unitaria, en donde el tamaño de partícula medio del compuesto 101, o una sal o polimorfo de este, es menor que 20 micrones; y un agente alternativo.
En ciertos ejemplos, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria se pueden usar para tratar o prevenir una variedad de indicaciones distintas. Dichas indicaciones incluyen, pero no se limitan a, afecciones metabólicas tales como diabetes (incluidas diabetes tipo I y tipo 2), hipertensión, angina de pecho, dislipidemia (incluidas hipertrigliceridemia, hiperlipoproteinemia e hipercolesterolemia), gota, nefropatía y otras enfermedades renales secundarias a la diabetes, neuropatía diabética, otras enfermedades relacionadas con la resistencia a la insulina, síndrome de ovario poliquístico, resistencia a la insulina inducida por glucocorticoide, obesidad, trastornos óseos, afecciones específicas en mujeres (incluida hemorragia uterina climatérica excesiva), y acné; trastornos neurológicos tales como enfermedad de Alzheimer, neuroinflamación, accidente cerebrovascular isquémico, traumatismo craneoencefálico cerrado y esclerosis múltiple; trastornos proliferativos tales como ateroesclerosis, reestenosis, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer de mama, liposarcoma, cánceres de células epiteliales, cáncer uroepitelial y otros cánceres; y trastornos inflamatorios o inmunitarios tales como artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis, enfermedad de Crohn, degeneración macular, otros trastornos inflamatorios y otros trastornos inmunitarios. Los fundamentos que sugieren la utilidad de las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria para tratar o prevenir dichas indicaciones se describen en detalle en la patente estadounidense núm. US 7.223.761.
En ciertos ejemplos, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria se dirigen al tratamiento o prevención de la diabetes tipo 2 al usar una sal o polimorfo del compuesto 101, ya sea solo o en combinación con un segundo agente terapéutico seleccionado de agentes antidiabéticos tales como insulina, sulfonilureas (p. ej., meglinatida, tolbutamida, clorpropamida, acetohexamida, tolazamida, gliburida, glipizida y glimepirida), biguanidas, p. ej., metformina (Glucophage®), inhibidores de a-glucosidasa (acarbosa), compuestos de tiazolidinona, p. ej., rosiglitazona (Avandia®), troglitazona (Rezulin®) y pioglitazona (Actos®). Cuando se usa en combinación, el médico puede administrar una combinación de agentes terapéuticos, o la administración puede ser secuencial.
En la composición de la invención, el compuesto de fórmula (I) (compuesto 101) está presente como la sal de bencenosulfonato.
6. EJEMPLOS
Los reactivos y disolventes usados a continuación se pueden obtener de fuentes comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis., EE. UU.). Los espectros de 1H-NMR se registraron en un espectrómetro Varian Gemini 400 MHz NMR. Los picos significativos se tabulan en el orden: número de protones, multiplicidad (s, singulete; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; m, multiplete; br s, singulete amplio) y constante(s) de acoplamiento en Hertz (Hz). El análisis por espectrometría de masas con ionización por electronebulización (ESI, por sus siglas en inglés) se llevó a cabo en un espectrómetro de masas con electronebulización Hewlett-Packard 1100 MSD al usar HP 1100 HPLC para el suministro de muestras.
Los resultados de la espectrometría de masas se registran como la relación de la masa con respecto a la carga. El compuesto se disolvió en metanol a 0,1 mg/mL y se infundió 1 microlitro con el disolvente de suministro en el espectrómetro de masas, que se escaneó de 100 a 1500 daltons. El compuesto se podría analizar en el modo de ESI positiva, al usar 1:1 acetonitrilo/agua con ácido acético al 1 % como el disolvente de suministro. El compuesto también se podría analizar en el modo de ESI negativa, al usar 2 mM de NH4OAc en acetonitrilo/agua como disolvente de suministro.
6.1 EJEMPLO 1: FORMULACIONES
6.1.1 Formulaciones de granulación en húmedo
Este ejemplo ilustra cinco formulaciones de comprimido por granulación en húmedo de la sal de besilato micronizada del compuesto 101, que se elaboraron y evaluaron para determinar la estabilidad química y física, la disolución y la biodisponibilidad (ver los Ejemplos 2 y 3, a continuación). Estas cinco formulaciones (F6 - F10) se presentan en la Tabla 1.A (que ilustra el precursor de granulación en húmedo de la descripción antes de retirar el agua) y la Tabla 1.B (que ilustra una formulación de polvo seco/comprimido de la descripción).
TABLA 1.A: Formulación de granulación en húmedo de sal de besilato del Compuesto 101--Antes de retirar el agua
Figure imgf000015_0001
TABLA 1.B: Formulaciones de comprimido final (sólidas secas)
de sal de besilato de sal de besilato micronizada de Compuesto 101
Figure imgf000016_0001
Las cinco formulaciones (F6 - F10) alcanzaron una potencia inicial cercana a la diana, sin degradación; no se observó degradación en los puntos de prueba hasta 4 semanas a 2-8 °C, 25 °C/HR al 60 % o 40 °C/HR al 75 %.
Con fines comparativos, la Tabla 2 a continuación, ilustra dos formulaciones de cápsula con combinación en seco y tres de fusión de la sal de besilato del compuesto 101, que se elaboraron y evaluaron para determinar la estabilidad química y física, la disolución y la biodisponibilidad (ver los Ejemplos 2 y 3, a continuación). Estas cinco formulaciones (F1 - F5) se presentan en la Tabla 2.
TABLA 2 : Comparativo: Formulaciones de cápsula
con combinación en seco y fusión de la sal de besilato del Compuesto 101
Figure imgf000017_0001
Las cinco formulaciones de fusión y combinación en seco (F1 - F5) alcanzaron una potencia inicial cercana a la diana, sin degradación; no se observó degradación en los puntos de prueba hasta 4 semanas a 2-8 °C, 25 °C/HR al 60 % o 40 °C/HR al 75 %. Sin embargo, las combinaciones en seco y fusiones no proporcionaron una disolución satisfactoria (ver el Ejemplo 2, a continuación).
6.2 EJEMPLO 2: PRUEBA DE DISOLUCIÓN
6.2.1 Prueba de disolución de formulaciones de comprimido por granulación en húmedo
La prueba de disolución se llevó a cabo con un aparato de USP Tipo 2 con paletas, a 75 rpm, 37 °C, 900 mL (condición de sumidero), SDS al 2 % a pH 1,5 (con HCl). La Figura 1 proporciona los resultados de la prueba de disolución de la sal de besilato del compuesto 101 de las cinco formulaciones (F6 - F10) del Ejemplo 1.
6.2.2 Comparativo: Prueba de disolución de formulaciones de cápsula con combinación en seco y fusión La prueba de disolución se llevó a cabo con formulaciones de fusión y combinación en seco del Compuesto 101. (Nota: en esta sección comparativa, se usó una sal de besilato del compuesto 101 en una cápsula basada en aceite cargada con líquido (ver la publicación internacional núm. WO 2010/040055 A2, que reivindica la prioridad de la solicitud de patente provisional estadounidense núm. 61/102.658) como testigo). Los resultados de la prueba de disolución se presentan en la Figura 2. La disolución relativa a 60 minutos fue: F0 (cápsula cargada con líquido basada en aceite como comparador), F3 (fusión con Gelucire®), F5 (fusión con Solutol®) > F4 (fusión con Vitamina E TPGS) > F1, F2 (combinaciones en seco con y sin poloxámero) > polvo seco de sal de besilato del compuesto 101 al 100 %.
6.2.3 Comparación entre las formulaciones de la invención con respecto a las formulaciones de cápsula con combinación en seco y fusión
La comparación de los datos en la Figura 1 y la Figura 2 demuestra una disolución marcadamente superior (Figura 1) en las composiciones preparadas de acuerdo con la presente descripción. Los datos demuestran, además, que las formulaciones sólidas de la presente descripción logran una disolución mayor y más rápida en comparación con la cápsula cargada con líquida descrita en la publicación internacional núm. WO 2010/040055 A2, que reivindica la prioridad de la solicitud de patente provisional estadounidense núm. 61/102.658.
(Ver la Figura 2).
6.3 EJEMPLO 3: FARMACOCINÉTICA
6.3.1 Formulaciones de comprimido por granulación en húmedo
Se evaluó la farmacocinética de dosis simple de las cinco formulaciones de comprimido por granulación en húmedo (F6 - F10) y la formulación de cápsula basada en aceite descrita anteriormente (F0) en monos cangrejeros en ayunas en un diseño triple cruzado, donde seis monos se dosificaron cada uno con tres de las seis formulaciones. El parámetro primario de comparación fue la AUC. Los resultados se presentan en la Figura 5 y la Tabla 3.
TABLA 3 : Biodisponibilidad relativa (AUC) de formulaciones de comprimido por granulación en húmedo de la sal de besilato micronizada del Compuesto 101.
Figure imgf000018_0001
La Figura 5 y la Tabla 3 demuestran que la cantidad de agua de granulación tiene un fuerte efecto sobre la biodisponibilidad. Las muestras F6, F7 y F8 (que tienen un contenido de agua en el precursor de granulación de 18 %) proporcionaron mejor biodisponibilidad en la formulación terminada que las muestras F9 y F10 (que tienen 24 % de agua en el precursor de granulación en húmedo).
Además, se observó que la relación del diluyente (celulosa microcristalina con respecto a lactosa monohidratada intragranular) afectó el índice de compresibilidad y el tamaño de partícula de la granulación en seco y la combinación final comprimida en el comprimido, donde se prefiere una relación más alta (1,5:1) en general.
6.3.2 Comparativo: Formulaciones de cápsula con combinación en seco y fusión
Se evaluó la farmacocinética de dosis simple de las dos formulaciones de cápsula por combinación en seco (F1, F2), las tres formulaciones de cápsula por fusión (F3-F5) y la formulación de cápsula cargada con líquido, basada en aceite descrita anteriormente (F0) en monos cangrejeros en ayunas en un diseño triple cruzado, donde seis monos se dosificaron cada uno con tres de las seis formulaciones. El parámetro primario de comparación fue la AUC. Los resultados se presentan en la Figura 3.
La Figura 4 presenta una correlación in vitro-in vivo (IVIVC) entre la biodisponibilidad en el mono y la disolución a los 60 minutos. Una correlación de r = 0,917 sugiere que mejorar la disolución de la formulación puede contribuir a una biodisponibilidad mejorada.
La prueba de disolución se llevó a cabo con todas las formulaciones después del almacenamiento durante 4 semanas a 2-8 °C, 25 °C/HR al 60 % o 40 °C/HR al 75 %. Las Formulaciones de combinación en seco 1 y 2 demostraron un aumento en la velocidad de disolución con el almacenamiento. La Formulación 3 con Gelucire, que demostró la disolución más rápida inicialmente, exhibió una disminución en la velocidad de disolución después del almacenamiento. La causa se investigó y se asignó, de manera tentativa, a un cambio en la forma de cristal del componente Gelucire durante el almacenamiento (es decir, falta de estabilidad).
La formulación con Gelucire se fabricó en una escala de 250 g, con concentraciones de cápsula de 1 y 6 mg, en condiciones de GMP. La fabricación incluyó una etapa de curado (mantener a 40 °C durante varias horas) para impulsar la finalización del cambio de la forma del cristal. Se separaron cápsulas no curadas para una comparación. Las cápsulas curadas se disolvieron más rápidamente que las cápsulas no curadas para una concentración, lo que fue incoherente con la teoría del cambio de la forma del cristal.
6.3.3 Comparación entre las formulaciones de la invención con respecto a las formulaciones de cápsula con combinación en seco y fusión
Las formulaciones de la invención demostraron mucho mejor biodisponibilidad que las formulaciones de combinación en seco. Mientras las formulaciones de cápsula por fusión tuvieron una biodisponibilidad aceptable, se halló que generalmente eran físicamente inestables, lo que fue inesperado y sorprendente.
Por consiguiente, se demostró que las formulaciones de la invención son significativamente e inesperadamente superiores que las formulaciones de combinación en seco y fusión.
6.4 EJEMPLO 4: SELECCIÓN DE FORMULACIÓN Y PRUEBAS ADICIONALES
Este ejemplo ilustra la optimización de las formulaciones de comprimido por granulación en húmedo seleccionadas de la sal de besilato del Compuesto 101 que se evaluaron adicionalmente.
La Formulación F8 (18 % de agua de granulación y relación de diluyente de 1,5:1) demostró la biodisponibilidad relativa más alta según la Tabla 3 mostrada anteriormente, y F10 (24 % de agua de granulación y relación de diluyente de 0,67:1) demostró la biodisponibilidad relativa más baja de acuerdo con la Tabla 3 mostrada anteriormente.
Se fabricaron cuatro formulaciones de comprimido por granulación en húmedo que contenían 18 o 21 % de agua de granulación y una relación de diluyente de 1,5:1 o 1,2:1 en concentraciones bajas (0,655 mg) y altas (6,55 mg) de compuesto (I); en función de las evaluaciones químicas y físicas, la Formulación A, que comprende 18 % de agua de granulación, relación de diluyente de 1,5:1 y 0,65 %p/p o 6,55 %p/p de la sal de besilato del compuesto 101; y la Formulación B, que comprende 21 % de agua de granulación y una relación de diluyente de 1,2:1 y 0,655 %p/p o 6,55 %p/p de la sal de besilato del compuesto 101. Las Formulaciones A y B se presentan en la Tabla 4.
TABLA 4 : Formulaciones A y B de comprimido por granulación en húmedo de la sal de besilato micronizada del Compuesto 101
Figure imgf000019_0001
TABLA 5 FORMULACIONES "A" Y "B" DE LA DESCRIPCIÓN
Figure imgf000019_0002
Las Fórmulas A y B alcanzaron una potencia inicial cercana a la diana, sin degradación. Además, las Fórmulas A y B exhibieron buenas propiedades de comprimido, por ejemplo, buen aspecto, uniformidad de contenido, disolución, dureza y friabilidad.
Se evaluó la farmacocinética de dosis simple de las Fórmulas A y B y la formulación de cápsula basada en aceite descrita anteriormente (F0) en monos cangrejeros en ayunas. Los parámetros primarios de comparación fueron la AUC y el Tmáx. Los resultados se presentan en la Figura 6 y la Tabla 6.
TABLA 6 : Biodisponibilidad relativa (AUC) y Tmáx
de las Formulaciones A y B de la sal de besilato del Compuesto 101
Figure imgf000020_0001
Como se puede observar en la Figura 6 y la Tabla 6, las Formulaciones A y B muestran sorprendentemente buena farmacocinética, y respaldan el uso de estas formulaciones para el tratamiento de las indicaciones descritas.
6.5 EJEMPLO 5: PROCESO DE FABRICACIÓN DE COMPRIMIDO
Este ejemplo ilustra un proceso de fabricación ilustrativo para un comprimido de la sal de besilato del compuesto 101.
Se tamizaron partículas micronizadas de la sal de besilato del compuesto 101 y se mezclaron con crospovidona, celulosa microcristalina (PH101) y lactosa monohidratada en un molino Quadro Comil U10 Mill® para formar un material intragranular. El material intragranular después se alimentó en un mezclador de alto cizallamiento/granulador 25 L Diosna P25 High Shear Mixer/Granulator® al cual se agregaron sucesivamente dos disoluciones de granulación, con mezcla, para formar gránulos húmedos. La primera disolución de granulación (20 % p/p de povidona en agua de granulación) se agregó, con mezcla, para formar gránulos húmedos. La segunda disolución de granulación (agua de granulación sin povidona) después se agregó, con mezcla, a los gránulos húmedos hasta que la concentración de povidona en los gránulos húmedos se redujo hasta el equivalente de 13 % p/p de povidona en agua de granulación. Los gránulos húmedos resultantes después se secaron en un secador de lecho fluidizado con aire de 20 L y los gránulos secos se molieron en un triturador FitzMill M5A®. Los gránulos secos molidos se combinaron con crospovidona, celulosa microcristalina (PH102), dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio en un combinador PK-V 8 cuart. para formar una combinación final, que se comprimió en comprimidos.
El proceso de fabricación anterior se ilustra en la Figura 7, y muestra el control de calidad dentro del proceso en las etapas de secado, combinación y compresión.
6.6 EJEMPLO 6: OPTIMIZACIÓN DEL AGLUTINANTE Y LA DISOLUCIÓN DE GRANULACIÓN
Este ejemplo ilustra, para un ejemplo preferido de la descripción, que la cantidad de aglutinante en la disolución de granulación puede afectar la potencia en la composición farmacéutica final de la presente descripción, e ilustra, además, el modo en que las disoluciones de granulación se aplican preferiblemente en múltiples etapas.
La Tabla 7 ilustra que los comprimidos fabricados mediante un proceso de granulación en húmedo en donde el aglutinante comprende al menos aproximadamente 15 % p/p de povidona en agua, tienen una potencia de al menos aproximadamente 95,0 %, que es una potencia mayor que la encontrada en los comprimidos fabricados con una concentración menor de povidona en el agua de granulación.
Otra diferencia potencialmente importante entre los métodos de la presente descripción y el proceso de fabricación por granulación en húmedo convencional es que, en un proceso convencional, se emplea solo una disolución de aglutinante que contiene las cantidades totales de aglutinante y agua de granulación.
TABLA 7: EFECTO DEL MÉTODO DE ADICIÓN DEL AGLUTINANTE SOBRE LA POTENCIA
Figure imgf000021_0001
Por consiguiente, las formulaciones de la invención fabricadas mediante un proceso de granulación en húmedo en donde el aglutinante comprende al menos aproximadamente 20 % p/p de povidona en agua, tienen una potencia de al menos aproximadamente 95,0 %, que es una potencia mayor que la encontrada en los comprimidos fabricados con cantidades menores de povidona.

Claims (6)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica antidiabética, en forma sólida, adecuada para la administración oral a un sujeto humano, que comprende un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000022_0001
en donde el tamaño de partícula medio del compuesto de fórmula (I) es menor que 150 pm [micrones], en donde el compuesto de fórmula (I) está presente como la sal de bencenosulfonato, y
en donde la composición farmacéutica sólida se prepara mediante un proceso que comprende las etapas de:
(a) micronizar el compuesto de fórmula (I); y
(b) llevar a cabo la granulación en húmedo del compuesto de fórmula (I) con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
2. La composición farmacéutica sólida de la reivindicación 1, en donde el tamaño de partícula medio es menor que 50 pm [micrones].
3. La composición farmacéutica sólida de la reivindicación 1, en donde la sal de bencenosulfonato está presente en una cantidad de entre 0,1 y 10,0 mg.
4. La composición farmacéutica sólida de la reivindicación 3, que comprende, además, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
5. La composición farmacéutica sólida de la reivindicación 4, en donde el excipiente se selecciona del grupo que consiste en diluyentes, cargas, aglutinantes, fluidificantes, lubricantes y combinaciones de estos.
6. La composición farmacéutica sólida de la reivindicación 5, que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en lactosa monohidratada, celulosa microcristalina, crospovidona, povidona, dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio y combinaciones de estos.
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