TW202320759A - 一種rock2抑制劑的奈米晶製劑及其製備方法 - Google Patents

一種rock2抑制劑的奈米晶製劑及其製備方法 Download PDF

Info

Publication number
TW202320759A
TW202320759A TW111143779A TW111143779A TW202320759A TW 202320759 A TW202320759 A TW 202320759A TW 111143779 A TW111143779 A TW 111143779A TW 111143779 A TW111143779 A TW 111143779A TW 202320759 A TW202320759 A TW 202320759A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
nanocrystal
preparation
rock2 inhibitor
polysorbate
rock2
Prior art date
Application number
TW111143779A
Other languages
English (en)
Inventor
盧迪
朱朝露
張志兵
牛生盼
徐佳佳
張莎莎
Original Assignee
中國商北京泰德製藥股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 中國商北京泰德製藥股份有限公司 filed Critical 中國商北京泰德製藥股份有限公司
Publication of TW202320759A publication Critical patent/TW202320759A/zh

Links

Images

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本發明涉及一種奈米晶製劑及其製備方法，其中，所述奈米晶製劑包含ROCK2抑制劑和穩定劑。本發明還涉及奈米晶製劑在用於預防、緩解和/或治療所選疾病及醫學病症，尤其是特發性肺纖維化、脂肪性肝病和/或脂肪性肝炎、造血幹細胞移植後的移植物抗宿主病或者病毒感染等疾病中的用途。

Description

一種ROCK2抑制劑的奈米晶製劑及其製備方法
本發明涉及醫藥領域，具體地，本發明涉及一種ROCK2抑制劑的奈米晶製劑及其製備方法。
特發性肺纖維化（IPF）為進行性呼吸系統疾病，以肺組織纖維化和肺功能的降低和喪失為主要臨床特徵，中位存活期2.5-3年。針對ROCK2靶點藥物，美國正在開展針對IPF的臨床2期研究（美國Kadmon公司），初步結果證實了ROCK2抑制劑治療IPF的安全性和有效性。
[6-[4-[[4-（1H-吡唑-4-基）苯基]氨基]嘧啶-2-基]-1-甲基-1H-吲哚-2-基]（3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基）甲酮是北京泰德製藥製藥股份有限公司完全自主研發的全新靶點和全新結構類型的一種新型高選擇性ROCK2抑制劑，從患者依從性角度出發，選擇口服製劑用於IPF的治療。其靶點的高度選擇性大大降低了安全性風險。我公司已在美國取得該化合物專利，並已在中國、歐盟、日本、韓國、印度、加拿大、澳大利亞等國家和地區申請化合物專利。
[6-[4-[[4-（1H-吡唑-4-基）苯基]氨基]嘧啶-2-基]-1-甲基-1H-吲哚-2-基]（3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基）甲酮為一種淺黃色至黃色固體粉末，溶解度很差，在水和pH1.0~pH6.8緩衝鹽溶液中均不溶。物理性質較差，易黏澀、靜電、聚集。因此如何製備該化合物的製劑並提高產品溶出度成為所屬技術領域中具有通常知識者亟待解決的技術問題。
本發明的一個目的在於提供一種ROCK2抑制劑的奈米晶製劑及其製備方法，以提高ROCK2抑制劑的溶出度。具體技術方案如下：
本發明首先提供了一種奈米晶製劑，其包含ROCK2抑制劑和穩定劑，所述ROCK2抑制劑為式(I)的化合物，
Figure 02_image001
(I)， 其中， 環A為
Figure 02_image003
或
Figure 02_image005
，以上基團藉由*或**標記的兩個位置之一與嘧啶環連接，並且另一位置與羰基連接； R 9和R 10在每次出現時各自獨立地選自H、鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 3-10環烴基、3-10元雜環基、C 6-10芳基、5-14元雜芳基、C 6-12芳烷基、-C(=O)R 5和-C 1-6伸烷基-O(P=O)(OH) 2； m在每次出現時各自獨立地為0、1、2或3的整數；並且 n在每次出現時各自獨立地為0、1或2的整數； 優選地，環A為
Figure 02_image007
或
Figure 02_image009
，以上基團藉由*標記的位置與嘧啶環連接，並且藉由**標記的位置與羰基連接，其中R 10選自H和C 1-6烷基，優選為H或甲基； R選自H和C 1-6烷基； R 1為
Figure 02_image011
或
Figure 02_image013
； R 2選自H和C 1-6烷基； R 3、R 4、R 7和R 8在每次出現時各自獨立地選自H、鹵素、-NR 5R 6、-OH、C 1-6烷基和-OR 5； 上述伸烷基、烷基、烯基、環烴基、雜環基、芳基、雜芳基和芳烷基在每次出現時各自任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、C 1-6烷基和-OR 5的取代基取代； R 5和R 6在每次出現時各自獨立地選自H、C 1-6烷基、C 3-10環烴基、3-10元雜環基、C 6-10芳基、5-14元雜芳基和C 6-12芳烷基； 或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記物、代謝物或前藥。
本發明還提供了一種奈米晶製劑的製備方法，其包含將ROCK2抑制劑和穩定劑研磨。
本發明的又一目的是所述奈米晶製劑在預防、緩解和/或治療特發性肺纖維化的疾病的方法和用途。
所屬技術領域中具有通常知識者藉由上下文說明以及藉由實施例可明瞭本發明的其它目的。
在一個實施方式中，本發明涉及一種奈米晶製劑，其包含ROCK2抑制劑和穩定劑。
在一個實施方式中，本發明涉及一種奈米晶製劑，其中所述的ROCK2抑制劑為式(I)的化合物，
Figure 02_image021
(I)， 其中， 環A為
Figure 02_image023
或
Figure 02_image025
，以上基團藉由*或**標記的兩個位置之一與嘧啶環連接，並且另一位置與羰基連接； R 9和R 10在每次出現時各自獨立地選自H、鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 3-10環烴基、3-10元雜環基、C 6-10芳基、5-14元雜芳基、C 6-12芳烷基、-C(=O)R 5和-C 1-6伸烷基-O(P=O)(OH) 2； m在每次出現時各自獨立地為0、1、2或3的整數；並且 n在每次出現時各自獨立地為0、1或2的整數； 優選地，環A為
Figure 02_image027
或
Figure 02_image029
，以上基團藉由*標記的位置與嘧啶環連接，並且藉由**標記的位置與羰基連接，其中R 10選自H和C 1-6烷基，優選為H或甲基； R選自H和C 1-6烷基； R 1為
Figure 02_image031
或
Figure 02_image033
； R 2選自H和C 1-6烷基； R 3、R 4、R 7和R 8在每次出現時各自獨立地選自H、鹵素、-NR 5R 6、-OH、C 1-6烷基和-OR 5； 上述伸烷基、烷基、烯基、環烴基、雜環基、芳基、雜芳基和芳烷基在每次出現時各自任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、C 1-6烷基和-OR 5的取代基取代； R 5和R 6在每次出現時各自獨立地選自H、C 1-6烷基、C 3-10環烴基、3-10元雜環基、C 6-10芳基、5-14元雜芳基和C 6-12芳烷基； 或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記物、代謝物或前藥。
在一個實施方式中，本發明涉及一種奈米晶製劑，所述ROCK2抑制劑為式(II)的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記物、代謝物或前藥，
Figure 02_image035
(II) 其中，各基團如前述所定義。
在一個實施方式中，本發明涉及一種奈米晶製劑，所述ROCK2抑制劑為式(III)的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記物、代謝物或前藥，
Figure 02_image037
(III) 其中，R 10為H或甲基，優選為甲基。
在一個實施方式中，本發明涉及一種奈米晶製劑，所述ROCK2抑制劑為式(IV)的化合物，或其藥學上可接受的鹽(尤其是鹽酸鹽)、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記物、代謝物或前藥，
Figure 02_image039
(IV)。 式(IV)化合物的化學名為：[6-[4-[[4-（1H-吡唑-4-基）苯基]氨基]嘧啶-2-基]-1-甲基-1H-吲哚-2-基]（3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基）甲酮。
在本發明中，式(IV)的化合物作為原料藥可以採用已知的方法來製備，也可以藉由商業途徑獲得，無論採用何種方式獲得，對於所屬技術領域中具有通常知識者來說都是容易實現的，因此本發明在此不進行贅述。
一般地，奈米晶製備過程中需要添加穩定劑，主要原因為：一方面，奈米微粉化可顯著增加藥物粒子比表面積，這也使得整個製劑製備體系的自由能上升，導致體系的不穩定性；另一方面，隨著研磨過程中機械產能所引起的作用溫度升高，新形成的奈米粒子會受到自由能變化的影響而重新發生聚集和重結晶現象。這些因素均可能使得本已減小的粒徑重新回復到較大水平，使得溶解的表面積減小，從而影響體內生物利用度。穩定劑藉由吸附在藥物粒子表面以阻滯藥物粒子的重聚集，從而增加有效表面積，顯著提高奈米懸浮液的穩定性。
在本發明中，穩定劑除可以提高藥物的潤濕性，穩定藥物的粒徑外，還可藉由改善ROCK2抑制劑奈米晶固化乾燥複溶後的粒徑穩定性以提高溶出度。所屬技術領域中具有通常知識者可以根據本發明在此對於穩定劑的作用的描述來選擇合適的穩定劑。包括但不限於聚山梨酯20，聚山梨酯40，聚山梨酯60，聚山梨酯65，聚山梨酯80，聚山梨酯85，聚維酮K29/32，聚氧乙烯脂肪酸酯，泊洛沙姆188，泊洛沙姆407，羥丙基纖維素（HPC）、羥丙基甲基纖維素（HPMC 3 cps）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP K30）、泊洛沙姆（Pluronic F68 和Pluronic F127）、十二烷基硫酸鈉（SDS）、多庫酯鈉（DSS）、15-羥基硬脂酸聚乙二醇脂、聚氧乙烯蓖麻油、共聚維酮等。
在一個實施方式中，本發明涉及一種奈米晶製劑，其中，穩定劑選自聚山梨酯、聚維酮、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚氧乙烯蓖麻油、泊洛沙姆和十二烷基硫酸鈉、乳糖、甘露醇中的一種或幾種。
在一個實施方式中，本發明涉及一種奈米晶製劑，所述奈米晶製劑的粒徑D 90為50-1500nm，優選為50-1000nm，優選為50-500nm，優選為80-300nm，更優選為50nm、100nm、150nm、200nm、250nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm或1000nm。
在一個實施方式中，本發明涉及一種奈米晶製劑，所述ROCK2抑制劑的粒徑範圍優選D 905~300μm，優選10~100μm，更優選10~50μm。
在一個實施方式中，本發明涉及一種奈米晶製劑，基於所述奈米晶製劑的總重量，所述ROCK2抑制劑的重量百分數可以為1%-55%、4%-50%、1%-10%、10%-40%、10%-35%、20%-30%或30%-40%，還可以為1%、2%、3%、4%、4.5%、5%、6%、7%、8%、9%、9.5%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、15%、16%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%或40%。
在一個實施方式中，本發明涉及一種奈米晶製劑，基於所述奈米晶製劑的總重量，所述穩定劑的重量百分數可以為0.1%-55%、0.1%-30%、0.5%-1%、1%-10%、10%-20%或20%-30%，還可以為1%、2%、2.5%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、9.5%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、15%、16%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%或40%。
在一個實施方式中，本發明涉及一種奈米晶製劑，其中，ROCK2抑制劑和穩定劑的重量比可以為1:10至10:1、1:9至9:1、1:8至8:1、1:7至7:1、1:6至6:1、1:5至5:1、1:4至4:1、1:3至3:1、1:2至2:1、1:1；還可以為4:1至1:1或1:1至1:2；還可以為10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、5:4、5:3或5:2。
在一個實施方式中，本發明涉及一種奈米晶製劑，其中還含有賦形劑。
在一個實施方式中，本發明涉及一種奈米晶製劑，其中所述賦形劑選自填充劑；潤濕劑；甜味劑或調味劑；表面活性劑；黏合劑；崩解劑；潤滑劑；助流劑或抗黏附劑；釋放改性劑；包衣劑；乳化劑；增溶劑；和香料中的一種或多種。
在一個實施方式中，本發明涉及一種奈米晶製劑，其中賦形劑包含填充劑；填充劑可改善活性成分的物料性質，改善黏澀和靜電特性，從而便於組合物後續的成型，例如壓片，填充膠囊等，對於製備固體製劑有重要作用。填充劑也可調整製劑的溶出速度。在本發明的技術方案中，可以選擇所屬技術領域常用的填充劑，包括但不限於微晶纖維素、甘露醇、乳糖、澱粉、預糊化澱粉、糊精、二水合磷酸鈣、無水磷酸氫鈣中的一種或至少兩種。在本發明的一些具體實施方式中，基於所述奈米晶製劑的總重量，填充劑的重量百分數可以為1%-80%；更為具體地，在一些實施方式中，填充劑的重量百分數可以為20%-70%或30%-60%等。在本發明的一些具體實施例中，填充劑選自微晶纖維素、乳糖、甘露醇中的一種或多種，優選地，填充劑為甘露醇。
在一個實施方式中，本發明涉及一種奈米晶製劑，其中賦形劑包含潤滑劑，其有助於包括組分混合、壓片等各種加工步驟；例如潤滑劑可使壓片時壓力分佈均勻，並使片劑的密度均勻；將片劑由模孔中推出所需之力減小。潤滑劑可能存在的另一個作用是改善片劑的外觀，使片劑表面光亮、平整。在本發明的技術方案中，可以選擇所屬技術領域常用的潤滑劑，包括但不限於硬脂酸鎂、滑石粉、微粉矽膠、硬脂富馬酸鈉、山崳酸甘油酯和聚乙二醇中的一種或至少兩種的組合，更優選為硬脂酸鎂。在本發明的一些具體實施方式中，基於所述奈米晶製劑的總重量，所述潤滑劑的重量百分數可以為0.1%至5%、0.1%-1.5%或0.5%-1%等。所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、微粉矽膠、硬脂富馬酸鈉、山崳酸甘油酯和聚乙二醇。
在一個實施方式中，本發明涉及一種奈米晶製劑，其中所述奈米晶製劑選自懸浮劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、錠劑和丸劑；優選為懸浮劑、片劑或膠囊劑。
在一個實施方式中，本發明涉及一種奈米晶製劑，其中，所述奈米晶製劑為懸浮劑，包含： - 1-10% ROCK2抑制劑，優選為1%、2%、3%、4%、4.5%、5%、6%、7%、8%、9%或10% ROCK2抑制劑，更優選為4%、4.5%、5% ROCK2抑制劑；和 - 1-10%穩定劑，優選為1%、1.5%、2%、2.5%、5%、9%、9.5%或10%穩定劑。
在一個實施方式中，本發明涉及一種奈米晶製劑，其中，所述奈米晶為懸浮劑，包含11.13g ROCK2抑制劑、0.77g聚山梨酯80、5.00g聚維酮K29/32和233.10g純化水，優選地，所述ROCK2抑制劑的粒徑為50-1000nm，優選為50-500nm，更優選50-300nm。
在一個實施方式中，本發明涉及一種奈米晶製劑，其中，所述奈米晶為懸浮劑，包含11.13g ROCK2抑制劑、0.77g聚山梨酯80、2.50g聚維酮K29/32和235.60g純化水，優選地，所述ROCK2抑制劑的粒徑為50-1000nm，優選為50-500nm，更優選50-300nm。
在一個實施方式中，本發明涉及一種奈米晶製劑，其中，所述奈米晶為懸浮劑，包含11.13g ROCK2抑制劑、0.77g聚山梨酯80、2.50g羥丙甲纖維素和235.60g純化水，優選地，所述ROCK2抑制劑的粒徑為50-1000nm，優選為50-500nm，更優選50-300nm。
在一個實施方式中，本發明涉及一種奈米晶製劑，其中，所述奈米晶為懸浮劑，包含11.13g ROCK2抑制劑、0.77g聚山梨酯80、5.00g羥丙甲纖維素和233.10g純化水，優選地，所述ROCK2抑制劑的粒徑為50-1000nm，優選為50-500nm，更優選50-300nm。
在一個實施方式中，本發明涉及一種奈米晶製劑，其中，所述奈米晶為懸浮劑，包含250.08g ROCK2抑制劑、17.40g聚山梨酯80、111.60g聚維酮K29/32、10.00g羥苯甲酯、1.10g羥苯丙酯和5189.82g純化水，優選地，所述ROCK2抑制劑的粒徑為50-1000nm，優選為50-500nm，更優選50-300nm。
在一個實施方式中，本發明涉及一種奈米晶製劑，其中，所述奈米晶為懸浮劑，包含55.19g ROCK2抑制劑、18.61g聚山梨酯80、99.25g聚氧乙烯蓖麻油、2.23g羥苯甲酯、0.25g羥苯丙酯和1065.09g純化水，優選地，所述ROCK2抑制劑的粒徑為50-1000nm，優選為50-500nm，更優選50-300nm，最優選50-150nm。
在一個實施方式中，本發明涉及一種奈米晶製劑，其中，所述奈米晶製劑為片劑，包含： - 10-30% ROCK2抑制劑，優選為20-30% ROCK2抑制劑，優選為20%、22%、25%、28%或30% ROCK2抑制劑； - 1-20%穩定劑，優選為5-20%穩定劑，更優選為5%、8%、10%、13%、15%、18%或20%穩定劑。
在一個實施方式中，本發明涉及一種奈米晶製劑，其中，所述奈米晶為片劑，包含11.70g ROCK2抑制劑、3.15g聚山梨酯80、5.26g乳糖、1.05g聚乙二醇6000、16.03g甘露醇、4.94g二氧化矽、2.47g十二烷基硫酸鈉、2.96g微晶纖維素、2.96g交聯羧甲基纖維素鈉和0.32g硬脂酸鎂，優選地，所述ROCK2抑制劑的粒徑為50-1000nm，優選為50-500nm，更優選50-300nm，最優選50-150nm。
在一個實施方式中，本發明涉及一種奈米晶製劑，其中，所述奈米晶為片劑，包含32.71g ROCK2抑制劑、14.81g聚山梨酯80、14.71g乳糖、2.94g聚乙二醇6000、43.63g甘露醇、16.00g二氧化矽、8.00g十二烷基硫酸鈉、12.80g微晶纖維素、12.80g交聯羧甲基纖維素鈉和1.60g硬脂富馬酸鈉，優選地，所述ROCK2抑制劑的粒徑為50-1000nm，優選為50-500nm，更優選50-300nm，最優選50-150nm。
在一個實施方式中，本發明涉及一種奈米晶製劑，其中，所述奈米晶為片劑，包含3.34g ROCK2抑制劑、0.89g聚山梨酯80、1.80g乳糖、0.30g聚乙二醇6000、0.75g二氧化矽、0.75g十二烷基硫酸鈉、5.82g微晶纖維素、1.20g交聯羧甲基纖維素鈉和0.15g硬脂富馬酸鈉，優選地，所述ROCK2抑制劑的粒徑為50-1000nm，優選為50-500nm，更優選50-300nm，最優選50-150nm。
在一個實施方式中，本發明涉及一種奈米晶製劑，其中，所述奈米晶為片劑，包含3.34g ROCK2抑制劑、0.89g聚山梨酯80、1.80g乳糖、0.30g聚乙二醇6000、0.75g二氧化矽、0.45g十二烷基硫酸鈉、4.50g微晶纖維素、1.62g預糊化澱粉、1.20g交聯羧甲基纖維素鈉和0.15g硬脂富馬酸鈉，優選地，所述ROCK2抑制劑的粒徑為50-1000nm，優選為50-500nm，更優選50-300nm，最優選50-150nm。
在一個實施方式中，本發明涉及一種奈米晶製劑，其中，所述奈米晶為片劑，包含11.14g ROCK2抑制劑、2.97g聚山梨酯80、6.01g乳糖、1.00g聚乙二醇6000、1.00g二氧化矽、27.38g噴霧乾燥甘露醇和0.50g硬脂富馬酸鈉，優選地，所述ROCK2抑制劑的粒徑為50-1000nm，優選為50-500nm，更優選50-300nm，最優選50-150nm。
在一個實施方式中，本發明涉及一種奈米晶製劑，其中，所述奈米晶為片劑，包含111.20g ROCK2抑制劑、30.04g聚山梨酯80、59.99g乳糖、10.00g聚乙二醇6000、10.00g二氧化矽、273.78g噴霧乾燥甘露醇和5.00g硬脂富馬酸鈉，優選地，所述ROCK2抑制劑的粒徑為50-1000nm，優選為50-500nm，更優選50-300nm，最優選50-150nm。
在一個實施方式中，本發明涉及一種奈米晶製劑，其中，所述奈米晶製劑為片劑，包含： - 10-30% ROCK2抑制劑，優選為20-30% ROCK2抑制劑，更優選為20%、22%、25%、28%或30% ROCK2抑制劑； - 10-30%穩定劑，優選為20-30%穩定劑，更優選為20%、22%、25%、28%或30%穩定劑。
在一個實施方式中，本發明涉及一種奈米晶製劑，其中，所述奈米晶為片劑，包含22.22g ROCK2抑制劑、20.00g聚山梨酯80、54.80g甘露醇、2.00g二氧化矽和1.00g硬脂富馬酸鈉，優選地，所述ROCK2抑制劑的粒徑為50-1000nm，優選為50-500nm，更優選50-300nm，最優選50-150nm。
在一個實施方式中，本發明涉及一種奈米晶製劑，其中，所述奈米晶為片劑，包含22.20g ROCK2抑制劑、10.00g聚山梨酯80、20.00g聚維酮K29/32、44.80g甘露醇、2.00g二氧化矽和1.00g硬脂富馬酸鈉，優選地，所述ROCK2抑制劑的粒徑為50-1000nm，優選為50-500nm，更優選50-300nm，最優選50-150nm。
在一個實施方式中，本發明涉及一種奈米晶製劑，其中，所述奈米晶為片劑，包含22.20g ROCK2抑制劑、10.00g聚山梨酯80、20.00g聚乙二醇6000、44.80g甘露醇、2.00g二氧化矽和1.00g硬脂富馬酸鈉，優選地，所述ROCK2抑制劑的粒徑為50-1000nm，優選為50-500nm，更優選50-300nm，最優選50-150nm。
在一個實施方式中，本發明涉及一種奈米晶製劑，其中，所述奈米晶為片劑，包含22.20g ROCK2抑制劑、10.00g聚山梨酯80、20.00g泊洛沙姆188、44.80g甘露醇、2.00g二氧化矽和1.00g硬脂富馬酸鈉，優選地，所述ROCK2抑制劑的粒徑為50-1000nm，優選為50-500nm，更優選50-300nm，最優選50-150nm。
在一個實施方式中，本發明涉及一種奈米晶製劑，其中，所述奈米晶為片劑，包含22.20g ROCK2抑制劑、10.00g聚山梨酯80、20.00g聚乙烯醇、44.80g甘露醇、2.00g二氧化矽和1.00g硬脂富馬酸鈉，優選地，所述ROCK2抑制劑的粒徑為50-1000nm，優選為50-500nm，更優選50-300nm，最優選50-150nm。
在一個實施方式中，本發明涉及一種奈米晶製劑，其中，所述奈米晶為片劑，包含22.20g ROCK2抑制劑、10.00g聚山梨酯80、16.00g聚維酮K29/32、4.00g泊洛沙姆188、44.80g甘露醇、2.00g二氧化矽和1.00g硬脂富馬酸鈉，優選地，所述ROCK2抑制劑的粒徑為50-1000nm，優選為50-500nm，更優選50-300nm，最優選50-150nm。
在一個實施方式中，本發明涉及一種奈米晶製劑，其中，所述奈米晶為片劑，包含22.20g ROCK2抑制劑、10.00g聚山梨酯80、4.00g聚維酮K29/32、16.00g泊洛沙姆188、44.80g甘露醇、2.00g二氧化矽和1.00g硬脂富馬酸鈉，優選地，所述ROCK2抑制劑的粒徑為50-1000nm，優選為50-500nm，更優選50-300nm，最優選50-150nm。
在一個實施方式中，本發明涉及一種奈米晶製劑，其中，所述奈米晶為片劑，包含22.20g ROCK2抑制劑、10.00g聚山梨酯80、10.00g聚維酮K29/32、10.00g泊洛沙姆188、44.80g甘露醇、2.00g二氧化矽和1.00g硬脂富馬酸鈉，優選地，所述ROCK2抑制劑的粒徑為50-1000nm，優選為50-500nm，更優選50-300nm，最優選50-150nm。
在一個實施方式中，本發明涉及一種奈米晶製劑，其中，所述奈米晶製劑為膠囊劑，包含： - 10-50% ROCK2抑制劑，優選為20-40% ROCK2抑制劑，更優選為20%、25%、30%、35%或40% ROCK2抑制劑； - 10-40%穩定劑，優選為20-30%穩定劑，更優選為20%、22%、25%、28%或30%穩定劑。
在一個實施方式中，本發明涉及一種奈米晶製劑，其中，所述奈米晶為膠囊劑，包含22.20g ROCK2抑制劑、6.00g聚山梨酯80、8.00g聚維酮K29/32、4.00g泊洛沙姆和20.00g甘露醇，優選地，所述ROCK2抑制劑的粒徑為50-1000nm，優選為50-500nm，更優選50-300nm，最優選50-150nm。
在一個實施方式中，本發明涉及一種奈米晶製劑，其中，所述奈米晶為膠囊劑，包含4.45g ROCK2抑制劑、1.20g聚山梨酯80、1.20g聚維酮K32/29、0.80g泊洛沙姆188和6.80g甘露醇，優選地，所述ROCK2抑制劑的粒徑為50-1000nm，優選為50-500nm，更優選50-300nm，最優選50-150nm。
在本發明的一些具體實施方式中，ROCK2抑制劑除了包含式(I)、(II)、(III)或式(IV)化合物、或其藥學上可接受的鹽、或水合物以外，還可以任選地包括至少一種與所述化合物具有協同治療作用的其它化合物。
在一個實施方式中，本發明涉及上述奈米晶製劑的製備方法，其包含將ROCK2抑制劑和穩定劑研磨。
在一個實施方式中，本發明涉及上述奈米晶製劑的製備方法，其中，研磨時ROCK2抑制劑和穩定劑的重量比為1:15至15:1、1:14至14:1、1:13至13:1、1:12至12:1、1:11至11:1、1:10至10:1、1:9至9:1、1:8至8:1、1:7至7:1、1:6至6:1、1:5至5:1、1:4至4:1、1:3至3:1、1:2至2:1、1:1；優選地，研磨時ROCK2抑制劑和穩定劑的重量比為15:1至2:1，更優選為15:1、14:1、13:1、12：1、11:1、10:1、10:3、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1或2:1。
在一個實施方式中，本發明涉及上述奈米晶製劑的製備方法，其中，研磨介質選自瓷球、玻璃球、氧化鋯珠、鋼球或冰珠；優選地，所述研磨介質為氧化鋯珠。
在一個實施方式中，本發明涉及上述奈米晶製劑的製備方法，其中，研磨介質的粒徑範圍為0.1-1mm，優選為0.1-0.5mm，更優選為0.2mm。
在一個實施方式中，本發明涉及上述奈米晶製劑的製備方法，其中，研磨時間為0.1-6h，優選為0.5-6h，優選為4-6h，更優選為10min、20min、30min、40min、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、3.5h、4h、4.5h、5h、5.5h或6h。
在一個實施方式中，本發明涉及上述奈米晶製劑的製備方法，其中，研磨速度為1000~6000rpm，優選為1500rpm~4500rpm，更優選為1500rpm、2000rpm、2500rpm、3000rpm、3500rpm、4000rpm、4500rpm、5000rpm、5500rpm或6000rpm。
在一個實施方式中，本發明涉及上述奈米晶製劑的製備方法，其中，研磨珠的填充量為50~95%，優選70%~90%，更優選為70%、80%或90%。
在一個實施方式中，本發明涉及上述奈米晶製劑的製備方法，其中，在將ROCK2抑制劑和穩定劑研磨前，還包括預研磨步驟。
在一個實施方式中，本發明涉及上述奈米晶製劑的製備方法，其中，所述預研磨速度為3000~6000rpm，優選為3000rpm、3500rpm、4000rpm、4500rpm、5000rpm、5500rpm或6000rpm，更優選為4000rpm；預研磨時間為1-30min，優選為2-20min，優選為3min、4min、5min、6min、8min、10min、12min、15min、18min或20min，更優選為5min。
在一個實施方式中，本發明涉及上述奈米晶製劑的製備方法，其中，研磨後可選地加入穩定劑和/或賦形劑。
在一個實施方式中，本發明涉及上述奈米晶製劑的製備方法，其中，研磨後加入的穩定劑選自聚山梨酯、聚維酮、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚乙二醇、聚乙烯醇、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、十二烷硫酸鈉、多庫酯鈉、15-羥基硬脂酸聚乙二醇脂、聚氧乙烯蓖麻油、共聚維酮、乳糖、甘露醇中的一種或多種。
在一個實施方式中，本發明涉及上述奈米晶製劑的製備方法，其中，研磨後加入的穩定劑選自聚維酮K29/32、泊洛沙姆188、聚乙烯醇、乳糖和甘露醇。
在一個實施方式中，本發明涉及上述奈米晶製劑的製備方法，其中，研磨後加入的穩定劑為聚維酮K29/32和泊洛沙姆188的混合物，二者的混合比例為1:10至10:1、優選為1:9至9:1、優選為1:8至8:1、優選為1:7至7:1、優選為1:6至6:1、優選為1:5至5:1、優選為1:4至4:1、優選為1:3至3:1、優選為1:2至2:1、優選為1:1；更優選地，二者的混合比例為1:4、4:1或1:1。
在一個實施方式中，本發明涉及上述奈米晶製劑的製備方法，其包括： 將活性成分、部分穩定劑和純化水採用奈米研磨機進行研磨，研磨後得到奈米懸浮液，再添加穩定劑和或填充劑得到奈米晶懸浮液。或者在研磨得到奈米懸浮液後藉由噴霧乾燥或者冷凍乾燥固化得到固體奈米晶混合物，再添加填充劑混合，加入潤滑劑，然後成型處理。在具體實施過程中，成型處理可以包括製粒，任選地整粒以及壓片或灌裝膠囊等工序。本發明中關鍵製程為奈米研磨製程，當活性成分平均粒徑達到50nm~1000nm時，進一步優選為80nm~500nm，更優選為80nm~300nm時，研磨結束。需要說明的是，混合以及其後的成型工序，均是所屬技術領域的常規工序、操作，本發明在此不進行具體限定。
發明人在製備ROCK2抑制劑奈米晶的過程中，考察了研磨轉速、研磨珠填充量、樣品量和研磨時間對ROCK2抑制劑粒徑的影響。結果表明ROCK2抑制劑粒徑隨著研磨時間的增加逐漸減小，但減小速度逐漸變慢；隨研磨轉速提高，研磨效率提高；相同轉速下，研磨珠填充量提高，研磨效率也隨之提高。樣品量對研磨效率影響不顯著。研磨參數和粒徑研究結果見表7。基於此，在本發明的一些具體實施方式中，研磨製程中，採用0.2mm氧化鋯研磨珠，研磨珠填充量為50%~95%，優選70%~90%。研磨轉速1000rpm~4500rpm，優選1500rpm~3500rpm。研磨時間為2h~6h，優選4h~5h。
在本發明的一些具體實施方式中，當奈米晶製劑組合物中含有潤滑劑時，需將研磨後的奈米懸浮劑藉由噴霧乾燥或者冷凍乾燥方式除去水分，再直接或粉碎後同任選地填充劑混合，然後 A：再與全部的潤滑劑混合，然後進行成型製程； 或者， B：先與部分的潤滑劑混合，再經過製粒、任選地整粒後，再加入剩餘部分的潤滑劑，再進行其它的成型工序，例如壓片、灌裝膠囊。
在一個實施方式中，本發明涉及預防、緩解和/或治療特發性肺纖維化、脂肪性肝病和/或脂肪性肝炎、造血幹細胞移植後的移植物抗宿主病或者病毒感染的方法，其包括向受試者給予治療有效量的所述奈米晶製劑或者由所述方法製備得到的奈米晶製劑；優選地，所述方法為預防、緩解和/或治療脂肪性肝病和/或脂肪性肝炎的方法；優選地，所述脂肪性肝病為酒精性脂肪性肝病（ALFD）或非酒精性脂肪性肝病（NALFD），所述脂肪性肝炎為酒精性肝炎（ASH）或非酒精性脂肪性肝炎（NASH），所述的造血幹細胞移植是同種異體造血幹細胞移植，所述的移植物抗宿主病為急性移植物抗宿主病或者慢性移植物抗宿主病，所述病毒感染為冠狀病毒感染；優選地，所述冠狀病毒選自SARA-CoV、SARA-CoV-2、MERS-CoV、HCoV-229E、HCoV-NL63、HCoV-OC43和HCoV-HKU1；優選地，所述冠狀病毒引起的疾病為中東呼吸綜合症、嚴重急性呼吸系統綜合症或者COVID-19；優選地，所述冠狀病毒引起的是嚴重急性呼吸綜合症冠狀病毒2(SARA-CoV-2或者2019-nCoV)，其導致的疾病為COVID-19。
在一個實施方式中，本發明涉及將所述奈米晶製劑或由所述方法製備得到的奈米晶製劑用於預防、緩解和/或治療特發性肺纖維化、脂肪性肝病和/或脂肪性肝炎、造血幹細胞移植後的移植物抗宿主病或者病毒感染；優選地，所述奈米晶製劑用於預防、緩解和/或治療脂肪性肝病和/或脂肪性肝炎；優選地，所述脂肪性肝病為酒精性脂肪性肝病（ALFD）或非酒精性脂肪性肝病（NALFD），所述脂肪性肝炎為酒精性肝炎（ASH）或非酒精性脂肪性肝炎（NASH），所述的造血幹細胞移植是同種異體造血幹細胞移植，所述的移植物抗宿主病為急性移植物抗宿主病或者慢性移植物抗宿主病，所述病毒感染為冠狀病毒感染；優選地，所述冠狀病毒選自SARA-CoV、SARA-CoV-2、MERS-CoV、HCoV-229E、HCoV-NL63、HCoV-OC43和HCoV-HKU1；優選地，所述冠狀病毒引起的疾病為中東呼吸綜合症、嚴重急性呼吸系統綜合症或者COVID-19；優選地，所述冠狀病毒引起的是嚴重急性呼吸綜合症冠狀病毒2(SARA-CoV-2或者2019-nCoV)，其導致的疾病為COVID-19。
在一個實施方式中，本發明涉及所述奈米晶製劑或由所述方法製備得到的奈米晶製劑在製備用於預防、緩解和/或治療特發性肺纖維化、脂肪性肝病和/或脂肪性肝炎、造血幹細胞移植後的移植物抗宿主病或者病毒感染的藥物中的用途；優選地，所述用途為製備用於預防、緩解和/或治療脂肪性肝病和/或脂肪性肝炎的藥物中的用途；優選地，所述脂肪性肝病為酒精性脂肪性肝病（ALFD）或非酒精性脂肪性肝病（NALFD），所述脂肪性肝炎為酒精性肝炎（ASH）或非酒精性脂肪性肝炎（NASH），所述的造血幹細胞移植是同種異體造血幹細胞移植，所述的移植物抗宿主病為急性移植物抗宿主病或者慢性移植物抗宿主病，所述病毒感染為冠狀病毒感染；優選地，所述冠狀病毒選自SARA-CoV、SARA-CoV-2、MERS-CoV、HCoV-229E、HCoV-NL63、HCoV-OC43和HCoV-HKU1；優選地，所述冠狀病毒引起的疾病為中東呼吸綜合症、嚴重急性呼吸系統綜合症或者COVID-19；優選地，所述冠狀病毒引起的是嚴重急性呼吸綜合症冠狀病毒2(SARA-CoV-2或者2019-nCoV)，其導致的疾病為COVID-19。
為了使本發明所解決的技術問題、技術方案及有益效果更加清楚明白，以下結合具體實施例，對本發明作進一步的說明。下述實施例中，除非另有說明，所述的試驗方法具體條件通常按照常規條件或製造廠商建議的條件實施；所述原料、試劑均藉由市售獲得或者使用公開信息製備。 實施例
以下比較例、實施例以及測試中採用的活性成分（API）均為前述式(IV)化合物。
I. 比較例的製備 比較例1 處方：
藥物/輔料 占比（%） 用量（mg）
API鹽酸鹽 33.3 199.80
乳糖 28.6 171.60
微晶纖維素 34.5 207.00
交聯羧甲基纖維素鈉 3.04 18.24
硬脂酸鎂 0.57 3.42
片重 100 600.00mg
製備方法：稱取處方量API鹽酸鹽、乳糖、微晶纖維素和交聯羧甲基纖維素鈉混合，乾法製粒，整粒後加入硬脂酸鎂混合，壓片。
比較例2 處方：
藥物/輔料 占比（%） 用量（mg）
API鹽酸鹽 33.3 199.80
乳糖 28.6 171.60
微晶纖維素 34.5 207.00
交聯羧甲基纖維素鈉 3.04 18.24
硬脂酸鎂 0.57 3.42
片重 100 600.00mg
製備方法：先將API鹽酸鹽進行微粉化處理，得到D 90約2μm粒徑的API鹽酸鹽，稱取處方量微粉化的API鹽酸鹽、乳糖、微晶纖維素和交聯羧甲基纖維素鈉混合，乾法製粒，整粒後加入硬脂酸鎂混合，壓片。
比較例3 處方：
藥物/輔料 占比（%） 用量（mg）
API鹽酸鹽 37.1 222.60
二氧化矽 5 30.00
預糊化澱粉1500 20 120.00
微晶纖維素 28.9 173.40
交聯聚維酮 8 48.00
硬脂酸鎂 1 6.00
片重 100 600.00mg
製備方法：稱取處方量API鹽酸鹽、二氧化矽、預糊化澱粉1500、微晶纖維素和處方一半的交聯聚維酮、硬脂酸鎂混合，乾法製粒，整粒後加入另一半交聯聚維酮、硬脂酸鎂混合，壓片。
II. 奈米晶製劑（懸浮液）的製備 實施例1 處方：
藥物/輔料 占比（%） 用量（g）
API鹽酸鹽 4.5 11.13
聚山梨酯80 0.3 0.77
聚維酮K29/32 2.0 5.00
純化水 93.2 233.10
製成    250.00g
製備方法：稱取處方量API鹽酸鹽、聚山梨酯80和部分純化水，奈米研磨機進行研磨（0.2mm研磨珠，填充量70%），研磨轉速1500rpm，時間10min，得到平均粒徑1868nm的奈米懸浮液，再加入聚維酮K29/32的溶液，稀釋至250g，得到終產品濃度40mg/mL（以游離鹼計），產品粒徑1875nm。
實施例2 在實施例1處方上，研磨轉速1500rpm，時間20min，得到平均粒徑1006nm的奈米懸浮液，再加入聚維酮K29/32的溶液，稀釋至250g，得到終產品濃度40mg/mL（以游離鹼計），產品粒徑1080nm。
實施例3 在實施例1處方上，研磨轉速1500rpm，時間40min，得到平均粒徑512nm的奈米懸浮液，再加入聚維酮K29/32的溶液，稀釋至250g，得到終產品濃度40mg/mL（以游離鹼計），產品粒徑540nm。
實施例4 處方：
藥物/輔料 占比（%） 用量（g）
API鹽酸鹽 4.5 11.13
聚山梨酯80 0.3 0.77
聚維酮K29/32 1.0 2.50
純化水 94.2 235.60
製成    250.00g
製備方法：稱取處方量API鹽酸鹽、聚山梨酯80和部分純化水，奈米研磨機進行研磨（0.2mm研磨珠，填充量70%），研磨轉速1500rpm，時間6h，得到平均粒徑268nm的奈米懸浮液，再加入聚維酮K29/32的溶液，稀釋至250g，得到終產品濃度40mg/mL（以游離鹼計），產品粒徑300nm。
實施例5 處方：
藥物/輔料 占比（%） 用量（g）
API鹽酸鹽 4.5 11.13
聚山梨酯80 0.3 0.77
聚維酮K29/32 2.0 5.00
純化水 93.2 233.10
製成    250.00g
製備方法：稱取處方量API鹽酸鹽、聚山梨酯80和部分純化水，奈米研磨機進行研磨（0.2mm研磨珠，填充量70%），研磨轉速1500rpm，時間6h，得到平均粒徑268nm的奈米懸浮液，再加入聚維酮K29/32的溶液，稀釋至250g，得到終產品濃度40mg/mL（以游離鹼計），產品粒徑302nm。
實施例6 處方：
藥物/輔料 占比（%） 用量（g）
API鹽酸鹽 4.5 11.13
聚山梨酯80 0.3 0.77
羥丙甲纖維素 1.0 2.50
純化水 94.2 235.60
製成    250.00g
製備方法：稱取處方量API鹽酸鹽、聚山梨酯80和部分純化水，奈米研磨機進行研磨（0.2mm研磨珠，填充量70%），研磨轉速1500rpm，時間6h，得到平均粒徑268nm的奈米懸浮液，再加入羥丙甲纖維素的溶液，稀釋至250g，得到終產品濃度40mg/mL（以游離鹼計），產品粒徑336nm。
實施例7 處方：
藥物/輔料 占比（%） 用量（g）
API鹽酸鹽 4.5 11.13
聚山梨酯80 0.3 0.77
羥丙甲纖維素 2.0 5.00
純化水 93.2 233.10
製成    250.00g
製備方法：稱取處方量API鹽酸鹽、聚山梨酯80和部分純化水，奈米研磨機進行研磨（0.2mm研磨珠，填充量70%），研磨轉速1500rpm，時間6h，得到平均粒徑268nm的奈米懸浮液，再加入羥丙甲纖維素的溶液，稀釋至250g，得到終產品濃度40mg/mL（以游離鹼計），產品粒徑442nm。
實施例8 處方：
藥物/輔料 占比（%） 用量（g）
API鹽酸鹽 4.48 250.08
聚山梨酯80 0.31 17.40
聚維酮K29/32 2.00 111.60
羥苯甲酯 0.18 10.00
羥苯丙酯 0.02 1.10
純化水 93.01 5189.82
製成    5580.00g
製備方法：稱取處方量API鹽酸鹽、聚山梨酯80和部分純化水，奈米研磨機進行研磨（0.2mm研磨珠，填充量70%），研磨轉速1500rpm，時間4h，得到平均粒徑281nm的奈米懸浮液，再加入事先配好的羥苯甲酯、羥苯丙酯和聚維酮K29/32的溶液，稀釋至5580g，得到終產品濃度40mg/mL（以游離鹼計），產品粒徑283nm。
實施例9 處方：
藥物/輔料 占比（%） 用量（g）
API鹽酸鹽 4.00 55.19
聚山梨酯80 1.50 18.61
聚氧乙烯蓖麻油 8.00 99.25
羥苯甲酯 0.18 2.23
羥苯丙酯 0.02 0.25
純化水 85.85 1065.09
製成    1240.62g
製備方法：稱取處方量API鹽酸鹽、聚山梨酯80和部分純化水，奈米研磨機進行研磨（0.2mm研磨珠，填充量90%），研磨轉速3000rpm，時間4h，得到平均粒徑100nm的奈米懸浮液，再加入事先配好的羥苯甲酯、羥苯丙酯和聚氧乙烯蓖麻油的溶液，稀釋至1240.62g，得到終產品濃度40mg/mL（以游離鹼計），產品粒徑106nm。
III. 奈米晶製劑（片劑）的製備 實施例10 處方：
藥物/輔料 占比（%） 用量（g）
API鹽酸鹽 25.8 11.70
聚山梨酯80 7.0 3.15
乳糖 11.6 5.26
聚乙二醇6000 2.3 1.05
甘露醇 35.4 16.03
二氧化矽 10.9 4.94
十二烷基硫酸鈉 5.4 2.47
微晶纖維素 6.5 2.96
交聯羧甲基纖維素鈉 6.5 2.96
硬脂酸鎂 0.7 0.32
製成    50.84g
製備方法：稱取處方量API鹽酸鹽、部分聚山梨酯80（API游離鹼：聚山梨酯80=1:0.1）和部分純化水，奈米研磨機進行研磨（0.2mm研磨珠，填充量90%），研磨轉速3000rpm，時間4h，得到平均粒徑為105nm的奈米懸浮液，再加入事先配好的聚山梨酯80、聚乙二醇6000和乳糖溶液（API游離鹼：聚山梨酯80：乳糖：聚乙二醇6000=1:0.3:0.5:0.1），進行噴霧乾燥，進風溫度120 oC，噴速40rpm，得到噴霧乾燥粉末。取適量上述噴乾粉末，向其中加入甘露醇、二氧化矽、十二烷基硫酸鈉、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂混合，直接壓片，片重約1g（規格200mg，按無水API計）。
實施例11 處方：
藥物/輔料 占比（%） 用量（g）
API鹽酸鹽 20.4 32.71
聚山梨酯80 5.5 8.82
乳糖 9.2 14.71
聚乙二醇6000 1.8 2.94
甘露醇 27.3 43.63
二氧化矽 10.0 16.00
十二烷基硫酸鈉 5.0 8.00
微晶纖維素 8.0 12.80
交聯羧甲基纖維素鈉 8.0 12.80
硬脂富馬酸鈉 1.0 1.60
製成    154.02g
製備方法：稱取處方量API鹽酸鹽、部分聚山梨酯80（API游離鹼：聚山梨酯80=1:0.1）和部分純化水，奈米研磨機進行研磨（0.2mm研磨珠，填充量90%），研磨轉速3000rpm，時間4h，得到平均粒徑為105nm的奈米懸浮液，再加入事先配好的聚山梨酯80、聚乙二醇6000、部分甘露醇和乳糖溶液（API游離鹼：聚山梨酯80：乳糖：甘露醇：聚乙二醇6000=1:0.3:0.5:0.3:0.1），進行噴霧乾燥，進風溫度120 oC，噴速40rpm，得到噴霧乾燥粉末。取適量上述噴乾粉末加入二氧化矽混合過35目篩，再加入十二烷基硫酸鈉、甘露醇、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉（內加）混合，用10%十二烷基硫酸鈉的水溶液進行濕法製粒，乾燥整粒後再和交聯羧甲基纖維素鈉（外加）、硬脂富馬酸鈉混合，壓片，片重約1g（規格200mg，按無水API計）。
實施例12 處方：
藥物/輔料 占比（%） 用量（g）
API鹽酸鹽 22.3 3.34
聚山梨酯80 5.9 0.89
乳糖 12.0 1.80
聚乙二醇6000 2.0 0.30
二氧化矽 5.0 0.75
十二烷基硫酸鈉 5.0 0.75
微晶纖維素 38.8 5.82
交聯羧甲基纖維素鈉 8.0 1.20
硬脂富馬酸鈉 1.0 0.15
製成    15.00g
製備方法：稱取處方量API鹽酸鹽、聚山梨酯80和部分純化水，奈米研磨機進行研磨（0.2mm研磨珠，填充量90%），研磨轉速4500rpm，時間6h，得到奈米晶懸浮液，粒徑58nm，再加入事先配好的聚乙二醇6000和乳糖溶液，進行噴霧乾燥，進風溫度120 oC，噴速40rpm，得到噴霧乾燥粉末。取適量上述噴乾粉末加入二氧化矽混合過35目篩，再加入微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉（內加）、硬脂富馬酸鈉（內加）混合，乾法製粒，24目篩整粒後加入交聯羧甲基纖維素鈉（外加）、硬脂富馬酸鈉（外加）混合，壓片，片重約1g（規格200mg，按無水API計）。
實施例13 處方：
藥物/輔料 占比（%） 用量（g）
API鹽酸鹽 22.3 3.34
聚山梨酯80 5.9 0.89
乳糖 12.0 1.80
聚乙二醇6000 2.0 0.30
二氧化矽 5.0 0.75
十二烷基硫酸鈉 3.0 0.45
微晶纖維素 30.0 4.50
預糊化澱粉 10.8 1.62
交聯羧甲基纖維素鈉 8.0 1.20
硬脂富馬酸鈉 1.0 0.15
製成    15.00g
製備方法：稱取處方量API鹽酸鹽、聚山梨酯80和部分純化水，奈米研磨機進行研磨（0.2mm研磨珠，填充量90%），研磨轉速4500rpm，時間6h，得到奈米晶懸浮液，粒徑58nm，再加入事先配好的聚乙二醇6000和乳糖溶液，進行噴霧乾燥，進風溫度120 oC，噴速40rpm，得到噴霧乾燥粉末。取適量上述噴乾粉末加入二氧化矽混合過35目篩，再加入微晶纖維素、預糊化澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉（內加）、硬脂富馬酸鈉（內加）混合，乾法製粒，24目篩整粒後加入交聯羧甲基纖維素鈉（外加）、硬脂富馬酸鈉（外加）混合，壓片，片重約1g（規格200mg，按無水API計）。
實施例14 處方：
藥物/輔料 占比（%） 用量（g）
API鹽酸鹽 22.3 11.14
聚山梨酯80 5.9 2.97
乳糖 12.0 6.01
聚乙二醇6000 2.0 1.00
二氧化矽 2.0 1.00
噴霧乾燥甘露醇 54.8 27.38
硬脂富馬酸鈉 1.0 0.50
製成    50.00g
製備方法：稱取處方量API鹽酸鹽、聚山梨酯80和部分純化水，奈米研磨機進行研磨（0.2mm研磨珠，填充量90%），研磨轉速3000rpm，時間6h，得到奈米晶懸浮液，粒徑89nm，再加入事先配好的聚乙二醇6000和乳糖溶液，進行噴霧乾燥，進風溫度120 oC，噴速40rpm，得到噴霧乾燥粉末。取適量上述噴乾粉末加入二氧化矽、噴霧乾燥甘露醇和硬脂富馬酸鈉混合，壓片，片重約1g（規格200mg，按無水API計）。
實施例15 處方：
藥物/輔料 占比（%） 用量（g）
API鹽酸鹽 22.2 111.20
聚山梨酯80 6.0 30.04
乳糖 12.0 59.99
聚乙二醇6000 2.0 10.00
二氧化矽 2.0 10.00
噴霧乾燥甘露醇 54.8 273.78
硬脂富馬酸鈉 1.0 5.00
製成    500.09g
製備方法：稱取處方量API鹽酸鹽、聚山梨酯80和部分純化水，奈米研磨機進行研磨（0.2mm研磨珠，填充量90%），研磨轉速3000rpm，時間4h，得到奈米晶懸浮液，粒徑128nm，再加入事先配好的聚乙二醇6000和乳糖溶液，進行冷凍乾燥（樣品溶液固含量約20%），預凍-40 oC 5h，主乾燥-5 oC 13h，真空度0.18mbar，二次乾燥10~15 oC 16h，真空度0.18mbar。凍乾結束後樣品用粉碎整粒機進行粉碎整粒，加入二氧化矽、噴霧乾燥甘露醇和硬脂富馬酸鈉（內加）混合，乾法製粒，外加硬脂富馬酸鈉混合，壓片，片重約1g（規格200mg，按無水API計）。
實施例16 處方：
藥物/輔料 占比（%） 用量（g）
API鹽酸鹽 22.2 22.22
聚山梨酯80 20.0 20.0
甘露醇 54.8 54.8
二氧化矽 2.0 2.0
硬脂富馬酸鈉 1.0 1.0
製成    100.02g
製備方法：稱取處方量API鹽酸鹽、部分聚山梨酯80和部分純化水（API游離鹼：聚山梨酯80=1:0.3），奈米研磨機進行研磨（0.2mm研磨珠，填充量90%），研磨轉速3000rpm，時間4.5h，得到奈米晶懸浮液，粒徑102nm，再加入事先配好的聚山梨酯80和甘露醇溶液，進行冷凍乾燥（樣品溶液固含量約10%），預凍-40 oC 5h，主乾燥-5 oC 13h，真空度0.18mbar，二次乾燥10~15 oC 16h，真空度0.18mbar。凍乾結束後樣品用粉碎整粒機進行粉碎整粒，加入二氧化矽、噴霧乾燥甘露醇和硬脂富馬酸鈉混合，壓片，片重約1g（規格200mg，按無水API計）。
實施例17-23 參照實施例16的製備方法，研磨處方均為API游離鹼：聚山梨酯80=1:0.3，在研磨後向研磨液中加入以下表中的穩定劑分散均勻進行冷凍乾燥，乾燥後按以下表中的處方加入填充劑和潤滑劑等，完成實施例17-23，各實施例研磨後粒徑記載於表6。
實施例 16 17 18 19 20 21 22 23
成分名稱 處方比例（%） 處方比例（%） 處方比例（%） 處方比例（%） 處方比例（%） 處方比例（%） 處方比例（%） 處方比例（%）
API鹽酸鹽 22.2 22.2 22.2 22.2 22.2 22.2 22.2 22.2
聚山梨酯80 20.0 10 10 10 10 10 10 10
聚維酮K29/32 0 20 0 0 0 16 4 10
聚乙二醇6000 0 0 20 0 0 0 0 0
泊洛沙姆188 0 0 0 20 0 4 16 10
聚乙烯醇 0 0 0 0 20 0 0 0
甘露醇 54.8 44.8 44.8 44.8 44.8 44.8 44.8 44.8
二氧化矽 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0
硬脂富馬酸鈉 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
片重 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000
IV. 奈米晶製劑（膠囊劑）的製備 實施例24 處方：
藥物/輔料 占比（%） 用量（g）
API鹽酸鹽 37.0 22.20
聚山梨酯80 10.0 6.00
聚維酮K29/32 13.3 8.00
泊洛沙姆188 6.6 4.00
甘露醇 33.2 20.00
製成    60.20g
製備方法：稱取處方量API鹽酸鹽、聚山梨酯80和純化水（API游離鹼：聚山梨酯80=1:0.3），奈米研磨機進行研磨（0.2mm研磨珠，填充量90%），研磨轉速3000rpm，時間5h，得到奈米晶懸浮液，平均粒徑93nm，再加入事先配好的聚維酮K29/32、泊洛沙姆188和甘露醇溶液，使得終樣品中API游離鹼：聚山梨酯80：聚維酮K29/32：泊洛沙姆188：甘露醇=1:0.3:0.4:0.2:1，進行冷凍乾燥（樣品溶液固含量約10%），預凍-40 oC 5h，主乾燥-5 oC 13h，真空度0.18mbar，二次乾燥10~15 oC 16h，真空度0.18mbar。凍乾結束後樣品過40目篩，稱取301.2mg凍乾粉末直接灌裝膠囊，規格100mg。
實施例25 處方：
藥物/輔料 占比（%） 用量（g）
API鹽酸鹽 30.9 4.45
聚山梨酯80 8.3 1.20
聚維酮K29/32 8.3 1.20
泊洛沙姆188 5.6 0.80
甘露醇 47.2 6.8
製成    14.4g
製備方法：稱取處方量API鹽酸鹽、聚山梨酯80和純化水（API游離鹼：聚山梨酯80=1:0.3），奈米研磨機進行研磨（0.2mm研磨珠，填充量90%），研磨轉速3000rpm，時間5h，得到奈米晶懸浮液，平均粒徑103nm，再加入事先配好的聚維酮K29/32、泊洛沙姆188和甘露醇溶液，使得終樣品中API游離鹼：聚山梨酯80：聚維酮K29/32：泊洛沙姆188：甘露醇=1:0.3:0.3:0.2:1.7，進行冷凍乾燥（樣品溶液固含量約10%），預凍-40 oC 5h，主乾燥-5 oC 13h，真空度0.18mbar，二次乾燥10~15 oC 16h，真空度0.18mbar。凍乾結束後樣品過40目篩，稱取361mg凍乾粉末直接灌裝膠囊，規格100mg。
藥物溶出測試 測試一 比較例1~3的片劑溶出測試 1. 溶出方法： 1)      方法：溶出度測定法（中國藥典2020年版第四部 通則“0931溶出度與釋放度測定法”第二法（槳法））； 2)      溶出介質：純化水，0.3 SDS水溶液，0.5%SDS水溶液，0.8%SDS水溶液，1.0%SDS水溶液，pH2.0鹽酸溶液+1.0%SDS，pH4.5醋酸鹽溶液+1.0%SDS，pH6.8磷酸鹽溶液+1.0%SDS，3%吐溫溶液；900ml； 3)      轉速：75轉/分鐘； 4)      取樣時間：5min、15min、30min、45min、60min、90min、120min、180min； 5)      檢測方法：高效液相層析法，檢測波長：254nm； 6)      供試品溶液配製：於各時間點取溶液5ml，濾過。 對照品溶液配製：取對照品約25mg，精密稱定，置於100 mL容量瓶中，加入約2 mL DMSO，超聲波使其溶解，然後用相應介質的稀釋液稀釋至刻度，搖勻。
2. 儀器型號：
名稱 廠家 / 型號 儀器編號
智能溶出儀 瑞士SOTAX AT Xtend Ⅱ050-808
智能溶出儀 瑞士SOTAX AT Xtend Ⅱ050-809
3. 溶出結果 各介質中比較例1~3的溶出結果，見表1及圖1~圖2： 表1 比較例1~3的溶出結果
時間 介質 5min 15min 30min 45min 60min 90min 120min 180min
比較例1 水+1.0%SDS 29.5 36.0 40.7 43.2 44.7 48.1 51.0 55.0
比較例2 11.3 22.0 31.7 38.1 42.8 49.9 54.6 61.3
比較例3 40.8 59 72.2 77.3 80.2 84.9 88.3 91.5
比較例3 pH6.8+ 1.0%SDS 33.8 49 60.1 67.3 72.1 77.9 82.7 86.8
比較例3 pH4.5+ 1.0%SDS 23.3 39.2 49.7 55.8 61 66.8 70.5 75.7
比較例3 pH2.0+ 1.0%SDS 5.4 12.8 21.9 29.4 35.9 45.6 52.8 64.2
比較例3 水+0.8%SDS 31.6 49.5 61.4 68.3 73.3 79.9 84.7 90.9
比較例3 水+0.5%SDS 28.2 43.9 53.4 58.7 62.5 67.7 71.7 77.4
比較例3 水 ND ND ND ND ND ND ND ND
註：表中的溶出結果均以百分數計。“ND”表示未檢出。 從表1及圖1~圖2中可以看出，本發明比較例3製備出的API普通片，在純水中不溶，在含不同濃度十二烷基硫酸鈉（SDS）的水和不同pH值介質中溶出度有顯著差異。隨SDS比例增加，溶出度增加，在pH較低時藥物聚集較為嚴重，溶出度較低。比較比較例1~3，將API微粉化後製備的片劑溶出度改善不明顯，添加適量二氧化矽並優化處方（比較例3），產品溶出度有較大改善，但在SDS濃度≤0.5%的介質中溶出度依然較低。
測試二 實施例8和9奈米晶懸浮液的溶出測試 各介質中溶出結果見表2及圖3： 表2 實施例8和9奈米晶懸浮液的溶出結果
時間 介質 5min 15min 30min 60min 90min 120min
比較例3 水+0.8%SDS 31.6 49.5 61.4 73.3 79.9 84.7
水+0.3%SDS 8.4 16.8 27.4 36.2 38.1 39.4
實施例8 水+0.2%SDS 57.0 63.1 52.0 38.2 36.7 34.3
水+0.3%SDS 80.0 90.8 95.5 99.6 101.8 100.1
水+0.4%SDS 88.4 95.4 98.9 101.7 103.3 105.1
實施例8 3%吐溫 94.9 95.2 96.3 99.1 100.1 101.0
實施例9 95.9 96.3 97.9 99.5 101.0 100.5
註：表中的溶出結果均以百分數計。 從表2及圖3中可以看出，本發明實施例8-9製備出的奈米晶懸浮液製劑溶出度顯著較普通片劑溶出度高，且在低SDS濃度（3%）介質中15min溶出度達到85%以上。但當SDS濃度進一步降低至2%時，溶出度後期樣品析出。換用3%吐溫介質，實施例8和實施例9兩種奈米晶懸浮液溶出度顯著提高，且樣品穩定無析出。
測試三 實施例10-15奈米晶片的溶出測試 各介質中溶出結果，見表3及圖4~圖6： 表3 實施例10-15奈米晶片溶出結果
時間 介質 5min 15min 30min 60min 90min 120min
比較例3 水+0.8%SDS 31.6 49.5 61.4 73.3 79.9 84.7
水+0.3%SDS 8.4 16.8 27.4 36.2 38.1 39.4
3%吐溫 1.1 2.1 3.8 6.1 8.4 8.5
實施例1 3%吐溫 21.2 34.6 46.2 52.7 57.4 60.8
實施例2 56.8 76.3 89.4 96.5 99.2 99.9
實施例3 75.6 89.9 96.3 99.1 99.8 100.8
實施例8 水+0.3%SDS 80.0 90.8 95.5 99.6 101.8 100.1
實施例10 水+0.8%SDS 44.9 88.1 94.0 97.5 99.4 100.7
實施例11 水+0.8%SDS 30.6 80.9 96.7 99.6 100.9 101.3
水+0.3%SDS 19.4 51.2 78.2 85.1 90 92.1
實施例12 水+0.3%SDS 22.8 58.0 84.2 92.1 97 99.2
實施例13 水+0.3%SDS 21.7 54.1 80.5 86.4 92.3 93.9
實施例14 水+0.3%SDS 26.0 65.2 88.0 95.3 98.1 98.2
3%吐溫 42.2 91.2 98.4 99.1 99.0 98.8
實施例15 3%吐溫 11.9 51.2 83.0 91.9 94.1 94.9
註：表中的溶出結果均以百分數計。 從表3及圖4~圖6中可以看出，本發明實施例10-15製備出的奈米晶片劑溶出度較普通片劑溶出度顯著提高，同奈米晶懸浮液相比，前期溶出度較慢，2h溶出度相近。
測試四 實施例24-25奈米晶膠囊的溶出測試 各介質中溶出結果，見表4及圖7： 表4 實施例24-25奈米晶膠囊的溶出結果
時間 介質 5min 15min 30min 60min 90min 120min
比較例3 3%吐溫 1.1 2.1 3.8 6.1 8.4 8.5
實施例8 3%吐溫 94.9 95.2 96.3 99.1 100.1 101.0
實施例15 3%吐溫 11.9 51.2 83.0 91.9 94.1 94.9
實施例24 3%吐溫 61.1 95.6 96.3 96.2 96.4 96.6
實施例25 3%吐溫 50.7 90.1 94.8 93.8 94.5 95.5
從表4及圖7中可以看出，本發明實施例24-25製備出的奈米晶膠囊劑溶出度較普通片劑溶出度顯著提高，同奈米晶片劑相比，1h及以前溶出加快，1h後溶出度相近。同奈米晶懸浮液相比，15min及以前溶出度較慢，15min後溶出度相近。
粒徑穩定性測試 發明人在製備奈米晶懸浮劑的過程中，考察了不同穩定劑對產品粒徑穩定性的影響；具體試驗結果詳見表5和表6。 表5 奈米晶懸浮液在不同穩定劑中的粒徑分佈
加速試驗 零時 40ºC 5 天 60ºC 5 天
樣品 粒徑(nm) PDI 粒徑(nm) PDI 粒徑(nm) PDI
實施例4，聚維酮K29/32 (10 mg/mL) 300.3 0.176 267.2 0.199 275.7 0.195
實施例5，聚維酮K29/32 (20 mg/mL) 302.4 0.202 283.0 0.195 282.3 0.192
實施例6，羥丙甲纖維素 (10 mg/mL) 336.1 0.209 323.5 0.173 403.7 0.237
實施例7，羥丙甲纖維素 (20 mg/mL) 441.6 0.241 405.9 0.225 414.2 0.227
表6 研磨後加入不同穩定劑的奈米晶粉末乾燥前後懸浮液的平均粒徑結果
實施例 實施例16 實施例17 實施例18 實施例19 實施例20 實施例21 實施例22 實施例23 -- -- --
穩定劑 種類 聚山梨酯80 聚維酮K29/32 聚乙二醇6000 泊洛沙姆188 聚乙烯醇 聚維酮K29/32/泊洛沙姆188（4:1） 聚維酮K29/32/泊洛沙姆188（1:4） 聚維酮K29/32/泊洛沙姆188（1:1） 15-羥基硬脂酸聚乙二醇脂 聚氧乙烯蓖麻油 共聚維酮S630
奈米晶乾燥前懸浮液平均粒徑（nm） 103 106 104 117 145 110 115 113 104 103 112
奈米晶乾燥後，粉末用水複溶後平均粒徑（nm） 128 115 149 123 153 118 118 119 133 139 110
奈米晶乾燥後，粉末用pH 1.2鹽酸溶液複溶後平均粒徑（nm） 214 119 264 117 151 115 115 116 207 154 293
奈米晶乾燥後，粉末用pH 5.0醋酸鹽緩衝液複溶後平均粒徑（nm） 489 306 622 136 285 141 134 136 1979 3250 --
註：“--”為未檢測。
發明人在製備奈米晶的過程中，考察了研磨轉速、研磨珠填充量、樣品量和研磨時間對API粒徑的影響。 表7 研磨參數和粒徑考察結果
編號 I II III IV V VI
研磨珠 0.2mm氧化鋯研磨珠 0.2mm氧化鋯研磨珠 0.2mm氧化鋯研磨珠 0.2mm氧化鋯研磨珠 0.2mm氧化鋯研磨珠 0.2mm氧化鋯研磨珠
研磨珠填充量 70%（105mL） 70%（105mL） 80%（120mL） 90%（135mL） 90%（135mL） 70%（105mL）
研磨量 1108 g (API: 26.0%) 967 g (API: 25.8%) 1097 g (API: 25.3%) 456 g (API: 27.0%) 221 g (API: 25.1%) 751g (API: 26.6%)
研磨參數 研磨轉速 (rpm) 粒徑(nm) 研磨轉速 (rpm) 粒徑(nm) 研磨轉速 (rpm) 粒徑(nm) 研磨轉速 (rpm) 粒徑(nm) 研磨轉速 (rpm) 粒徑(nm) 研磨轉速 (rpm) 粒徑(nm)
研磨 時間 3~5 min 4000 -- 4000 -- 4000 -- 4000 2708 4000 -- 4000 --
1 h 1500 458.9 1500 360.3 1500 369.1 3000 172.2 3000 -- 3000 190.5
2 h 1500 291.4 1500 348.6 1500 306.6 3000 131.2 3000 138.0 3000 160.4
3 h 1500 317.8 1500 354.3 1500 275.3 3000 112.1 3000 105.6 3000 136.8
4 h 1500 282.7 1500 280.8 1500 251.8 3000 100.1 3000 96.4 3000 124.2
5 h 1500 279.8 -- -- -- -- -- -- -- -- 3000 116.6
6 h 1000 268.0 -- -- -- -- -- -- -- -- 3000 108.8
註：“--”為未檢測。初始4000rpm轉速預研磨5min，破碎聚集團塊樣品，使藥物快速均勻分散，從而降低研磨室壓力，防止堵塞。
無。
為了更清楚地說明本發明實施例和現有技術的技術方案，下面對實施例和現有技術中所需要使用的圖式作簡單地介紹，顯而易見地，下面描述中的圖式僅僅是本發明的一些實施例，對於所屬技術領域中具有通常知識者來講，在不付出創造性勞動的前提下，還可以根據這些圖式獲得其他的圖式。 圖1和圖2為本發明比較例1-3的溶出曲線； 圖3為本發明實施例8-9及比較例的溶出曲線； 圖4~圖6分別為本發明實施例8奈米懸浮液、實施例10-15奈米晶片劑及比較例的溶出曲線； 圖7為本發明實施例8奈米懸浮液、實施例15奈米晶片劑、實施例24~25奈米晶膠囊及比較例的溶出曲線。 定義
除非在下文中另有定義，本文中所用的所有技術術語和科學術語的含義意圖與所屬技術領域中具有通常知識者通常所理解的相同。提及本文中使用的技術意圖指在本領域中通常所理解的技術，包括那些對所屬技術領域中具有通常知識者顯而易見的技術的變化或等效技術的替換。雖然相信以下術語對於所屬技術領域中具有通常知識者很好理解，但仍然闡述以下定義以更好地解釋本發明。
術語“奈米晶”指奈米結晶，又指奈米懸浮液，表示在穩定劑存在的條件下，將奈米尺度的藥物粒子分散在水中形成的穩定膠體分散體系。
術語“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它變體形式為包含性的(inclusive)或開放式的，且不排除其它未列舉的元素或方法步驟。
如本文中所使用，術語“伸烷基”表示飽和二價烴基，優選表示具有1、2、3、4、5或6個碳原子的飽和二價烴基，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基或亞丁基。
如本文中所使用，術語“烷基”定義為線性或分支化飽和脂肪族烴。在一些實施方案中，烷基具有1至12個，例如1至6個碳原子。例如，如本文中所使用，術語“C 1-6烷基”指1至6個碳原子的線性或分支化的基團(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、新戊基或正己基)，其任選地被1或多個(諸如1至3個)適合的取代基如鹵素取代(此時該基團被稱作“鹵代烷基”)(例如CH 2F、CHF 2、CF 3、CCl 3、C 2F 5、C 2Cl 5、CH 2CF 3、CH 2Cl或-CH 2CH 2CF 3等)。術語“C 1-4烷基”指1至4個碳原子的線性或分支化的脂肪族烴鏈(即甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基或三級丁基)。
如本文中所使用，術語“烯基”意指線性的或分支化的單價烴基，其包含一個雙鍵，且具有2-6個碳原子(“C 2-6烯基”)。所述烯基為例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基和4-甲基-3-戊烯基。當本發明的化合物含有亞烯基時，所述化合物可以純E(異側(entgegen))形式、純Z(同側(zusammen))形式或其任意混合物形式存在。
如本文中所使用，術語“炔基”表示包含一個或多個三鍵的單價烴基，其優選具有2、3、4、5或6個碳原子，例如乙炔基或丙炔基。
如本文中所使用，術語“環烷基”指飽和的單環或多環(諸如雙環)烴環(例如單環，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基，或雙環，包括螺環、稠合或橋聯系統(諸如雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[3.2.1]辛基或雙環[5.2.0]壬基、十氫化萘基等))，其任選地被1或多個(諸如1至3個)適合的取代基取代。所述環烷基具有3至15個碳原子。例如，術語“C 3-6環烷基”指3至6個成環碳原子的飽和的單環或多環(諸如雙環)烴環(例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基)，其任選地被1或多個(諸如1至3個)適合的取代基取代，例如甲基取代的環丙基。
如本文中所使用，術語“亞環烴基”、“環烴基”和“烴環”是指具有例如3-10個(適合地具有3-8個，更適合地具有3-6個)環碳原子的飽和(即，“亞環烷基”和“環烷基”)或不飽和的(即在環內具有一個或多個雙鍵和/或三鍵)單環或多環烴環，其包括但不限於(亞)環丙基(環)、(亞)環丁基(環)、(亞)環戊基(環)、(亞)環己基(環)、(亞)環庚基(環)、(亞)環辛基(環)、(亞)環壬基(環)、(亞)環己烯基(環)等。
如本文中所使用，術語“雜環基”、“亞雜環基”和“雜環”是指具有例如3-10個(適合地具有3-8個，更適合地具有3-6個)環原子、其中至少一個環原子是選自N、O和S的雜原子且其餘環原子是C的飽和(即，雜環烷基)或部分不飽和的(即在環內具有一個或多個雙鍵和/或三鍵)環狀基團。例如，“3-10元(亞)雜環(基)”是具有2-9個(如2、3、4、5、6、7、8或9個)環碳原子和獨立地選自N、O和S的一個或多個(例如1個、2個、3個或4個)雜原子的飽和或部分不飽和(亞)雜環(基)。亞雜環基和雜環(基)的實例包括但不限於：(亞)環氧乙烷基、(亞)氮丙啶基、(亞)氮雜環丁基(azetidinyl)、(亞)氧雜環丁基(oxetanyl)、(亞)四氫呋喃基、(亞)二氧雜環戊烯基(dioxolinyl)、(亞)吡咯烷基、(亞)吡咯烷酮基、(亞)咪唑烷基、(亞)吡唑烷基、(亞)吡咯啉基、(亞)四氫吡喃基、(亞)呱啶基、(亞)嗎啉基、(亞)二噻烷基(dithianyl)、(亞)硫嗎啉基、(亞)呱嗪基或(亞)三噻烷基(trithianyl)。所述基團也涵蓋雙環系統，包括螺環、稠合或橋聯系統(諸如8-氮雜螺[4.5]癸烷、3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷、2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷等)。亞雜環基和雜環(基)可任選地被一個或多個(例如1個、2個、3個或4個)適合的取代基取代。
如本文中所使用，術語“(亞)芳基”和“芳環”指具有共軛π電子系統的全碳單環或稠合環多環芳族基團。例如，如本文中所使用，術語“C 6-10(亞)芳基”和“C 6-10芳環”意指含有6至10個碳原子的芳族基團，諸如(亞)苯基(苯環)或(亞)萘基(萘環)。(亞)芳基和芳環任選地被1或多個(諸如1至3個)適合的取代基(例如鹵素、-OH、-CN、-NO 2、C 1-6烷基等)取代。
如本文中所使用，術語“(亞)雜芳基”和“雜芳環”指單環、雙環或三環芳族環系，其具有5、6、8、9、10、11、12、13或14個環原子，特別是1或2或3或4或5或6或9或10個碳原子，且其包含至少一個可以相同或不同的雜原子(所述雜原子是例如氧、氮或硫)，並且，另外在每一種情況下可為苯並稠合的。特別地，“(亞)雜芳基”或“雜芳環”選自(亞)噻吩基、(亞)呋喃基、(亞)吡咯基、(亞)噁唑基、(亞)噻唑基、(亞)咪唑基、(亞)吡唑基、(亞)異噁唑基、(亞)異噻唑基、(亞)噁二唑基、(亞)三唑基、(亞)噻二唑基等，以及它們的苯並衍生物；或(亞)吡啶基、(亞)噠嗪基、(亞)嘧啶基、(亞)吡嗪基、(亞)三嗪基等，以及它們的苯並衍生物。
如本文中所使用，術語“芳烷基”優選表示芳基或雜芳基取代的烷基，其中所述芳基、雜芳基和烷基如本文中所定義。通常，所述芳基可具有6-14個碳原子，所述雜芳基可具有5-14個環原子，並且所述烷基可具有1-6個碳原子。示例性芳烷基包括但不限於苄基、苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基。
如本文中所使用，術語“鹵代”或“鹵素”基團定義為包括F、Cl、Br或I。
如本文中所使用，術語“含氮雜環”指飽和或不飽和的單環或雙環基團，其在環中具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個碳原子和至少一個氮原子，其還可任選地包含一個或多個(例如一個、兩個、三個或四個)選自N、O、C＝O、S、S=O和S(=O) 2的環成員，其藉由所述含氮雜環中的氮原子以及任一其餘環原子與分子的其餘部分連接，所述含氮雜環任選地為苯並稠合的，並且優選藉由所述含氮雜環中的氮原子以及所稠合的苯環中的任一碳原子與分子的其餘部分連接。
術語“取代”指所指定的原子上的一個或多個(例如一個、兩個、三個或四個)氫被從所指出的基團的選擇代替，條件是未超過所指定的原子在當前情況下的正常原子價並且所述取代形成穩定的化合物。取代基和/或變量的組合僅僅當這種組合形成穩定的化合物時才是允許的。
如果取代基被描述為“任選地被取代”，則取代基可(1)未被取代或(2)被取代。如果取代基的碳被描述為任選地被取代基列表中的一個或多個取代，則碳上的一個或多個氫(至存在的任何氫的程度)可單獨和/或一起被獨立地選擇的任選的取代基替代。如果取代基的氮被描述為任選地被取代基列表中的一個或多個取代，則氮上的一個或多個氫(至存在的任何氫的程度)可各自被獨立地選擇的任選的取代基替代。
如果取代基被描述為“獨立地選自”一組，則各取代基獨立於另一者被選擇。因此，各取代基可與另一(其他)取代基相同或不同。
如本文中所使用，術語“一個或多個”意指在合理條件下的1個或超過1個，例如2個、3個、4個、5個或10個。
除非指明，否則如本文中所使用，取代基的連接點可來自取代基的任意適宜位置。
當取代基的鍵顯示為穿過環中連接兩個原子的鍵時，則這樣的取代基可鍵連至該可取代的環中的任一成環原子。
本發明還包括所有藥學上可接受的同位素標記的化合物，其與本發明的化合物相同，除了一個或多個原子被具有相同原子序數但原子質量或質量數不同於在自然界中佔優勢的原子質量或質量數的原子替代。適合包含入本發明的化合物中的同位素的實例包括(但不限於)氫的同位素(例如氘( 2H)、氚( 3H))；碳的同位素(例如 11C、 13C及 14C)；氯的同位素(例如 36Cl)；氟的同位素(例如 18F)；碘的同位素(例如 123I及 125I)；氮的同位素(例如 13N及 15N)；氧的同位素(例如 15O、 17O及 18O)；磷的同位素(例如 32P)；及硫的同位素(例如 35S)。某些同位素標記的本發明的化合物(例如摻入放射性同位素的那些)可用於藥物和/或底物組織分佈研究(例如分析)中。放射性同位素氚(即 3H)及碳-14(即 14C)因易於摻入且容易檢測而特別可用於該目的。用正電子發射同位素(例如 11C、 18F、 15O及 13N)進行取代可在正電子發射斷層造影術(PET)研究中用於檢驗底物受體佔據情況。被同位素標記的本發明的化合物可藉由與描述於隨附路線和/或實施例及製備中的那些類似的方法藉由使用適當的被同位素標記的試劑代替之前採用的非標記的試劑來製備。本發明的藥學上可接受的溶劑合物包括其中結晶溶劑可被同位素取代的那些，例如，D 2O、丙酮-d 6或DMSO-d 6。
術語“立體異構體”表示由於至少一個不對稱中心形成的異構體。在具有一個或多個(例如一個、兩個、三個或四個)不對稱中心的化合物中，其可產生外消旋混合物、單一對映異構體、非對映異構體混合物和單獨的非對映異構體。特定個別分子也可以幾何異構體(順式/反式)存在。類似地，本發明的化合物可以兩種或更多種處於快速平衡的結構不同的形式的混合物(通常稱作互變異構體)存在。互變異構體的代表性實例包括酮-烯醇互變異構體、苯酚-酮互變異構體、亞硝基-肟互變異構體、亞胺-烯胺互變異構體等。要理解，本申請的範圍涵蓋所有這樣的以任意比例(例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％)的異構體或其混合物。
本文中可使用實線（
Figure 02_image015
）、實楔形（
Figure 02_image017
）或虛楔形（
Figure 02_image019
）描繪本發明的化合物的化學鍵。使用實線以描繪鍵連至不對稱碳原子的鍵欲表明，包括該碳原子處的所有可能的立體異構體(例如，特定的對映異構體、外消旋混合物等)。使用實或虛楔形以描繪鍵連至不對稱碳原子的鍵欲表明，存在所示的立體異構體。當存在於外消旋混合物中時，使用實及虛楔形以定義相對立體化學，而非絕對立體化學。除非另外指明，否則本發明的化合物意欲可以立體異構體(其包括順式及反式異構體、光學異構體(例如R及S對映異構體)、非對映異構體、幾何異構體、旋轉異構體、構象異構體、阻轉異構體及其混合物)的形式存在。本發明的化合物可表現一種以上類型的異構現象，且由其混合物(例如外消旋混合物及非對映異構體對)組成。
本發明涵蓋本發明的化合物的所有可能的結晶形式或多晶型物，其可為單一多晶型物或多於一種多晶型物的任意比例的混合物。
還應當理解，本發明的某些化合物可以游離形式存在用於治療，或適當時，以其藥學上可接受的衍生物形式存在。在本發明中，藥學上可接受的衍生物包括但不限於，藥學上可接受的鹽、酯、溶劑合物、N-氧化物、代謝物或前藥，在將它們向需要其的患者給藥後，能夠直接或間接提供本發明的化合物或其代謝物或殘餘物。因此，當在本文中提及“本發明的化合物”時，也意在涵蓋化合物的上述各種衍生物形式。
本發明的化合物的藥學上可接受的鹽包括其酸加成鹽及鹼加成鹽。
適合的酸加成鹽由形成藥學可接受鹽的酸來形成。實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環己氨磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽(naphthylate)、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦谷氨酸鹽、糖二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽及昔萘酸鹽(xinofoate)。
適合的鹼加成鹽由形成藥學可接受鹽的鹼來形成。實例包括鋁鹽、精氨酸鹽、苄星青黴素鹽、鈣鹽、膽鹼鹽、二乙胺鹽、二乙醇胺鹽、甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、乙醇胺鹽、鉀鹽、鈉鹽、氨丁三醇鹽及鋅鹽。
適合的鹽的綜述參見Stahl及Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use”(Wiley-VCH, 2002)。用於製備本發明的化合物的藥學上可接受的鹽的方法為所屬技術領域中具有通常知識者已知的。
如本文中所使用，術語“酯”意指衍生自本申請中各個通式化合物的酯，其包括生理上可水解的酯(可在生理條件下水解以釋放游離酸或醇形式的本發明的化合物)。本發明的化合物本身也可以是酯。
本發明的化合物可以溶劑合物(優選水合物)的形式存在，其中本發明的化合物包含作為所述化合物晶格的結構要素的極性溶劑，特別是例如水、甲醇或乙醇。極性溶劑特別是水的量可以化學計量比或非化學計量比存在。
所屬技術領域中具有通常知識者會理解，由於氮需要可用的孤對電子來氧化成氧化物，因此並非所有的含氮雜環都能夠形成N-氧化物；所屬技術領域中具有通常知識者會識別能夠形成N-氧化物的含氮雜環。所屬技術領域中具有通常知識者還會認識到三級胺能夠形成N-氧化物。用於製備雜環和三級胺的N-氧化物的合成方法是所屬技術領域中具有通常知識者熟知的，包括用過氧酸如過氧乙酸和間氯過氧苯甲酸(MCPBA)、過氧化氫、烷基過氧化氫如三級丁基過氧化氫、過硼酸鈉和雙環氧乙烷(dioxirane)如二甲基雙環氧乙烷來氧化雜環和三級胺。這些用於製備N-氧化物的方法已在文獻中得到廣泛描述和綜述，參見例如：T. L. Gilchrist, Comprehensive Organic Synthesis, vol.7, pp 748-750；A. R. Katritzky和A. J. Boulton, Eds., Academic Press；以及G. W. H. Cheeseman和E. S. G. Werstiuk，Advances in Heterocyclic Chemistry, vol.22, pp 390-392, A. R. Katritzky和A. J. Boulton, Eds., Academic Press。
在本發明的範圍內還包括本發明的化合物的代謝物，即在給藥本發明的化合物時體內形成的物質。這樣的產物可由例如被給藥的化合物的氧化、還原、水解、醯胺化、脫醯胺化、酯化、酶解等產生。因此，本發明包括本發明的化合物的代謝物，包括藉由使本發明的化合物與哺乳動物接觸足以產生其代謝產物的時間的方法製得的化合物。
本發明在其範圍內進一步包括本發明的化合物的前藥，其為自身可具有較小藥理學活性或無藥理學活性的本發明的化合物的某些衍生物當被給藥至身體中或其上時可藉由例如水解裂解轉化成具有期望活性的本發明的化合物。通常這樣的前藥會是所述化合物的官能團衍生物，其易於在體內轉化成期望的治療活性化合物。關於前藥的使用的其他信息可參見“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，第14卷，ACS Symposium Series (T. Higuchi及V. Stella)。本發明的前藥可例如藉由用所屬技術領域中具有通常知識者已知作為“前-部分(pro-moiety)(例如“Design of Prodrugs”，H. Bundgaard (Elsevier, 1985)中所述)”的某些部分替代本發明的化合物中存在的適當官能團來製備。
本發明還涵蓋含有保護基的本發明的化合物。在製備本發明的化合物的任何過程中，保護在任何有關分子上的敏感基團或反應基團可能是必需的和/或期望的，由此形成本發明的化合物的化學保護的形式。這可以藉由常規的保護基實現，例如，在T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons,1991中所述的那些保護基，這些參考文獻藉由援引加入本文。使用本領域已知的方法，在適當的後續階段可以移除保護基。
術語“約”是指在所述數值的±10％範圍內，優選±5％範圍內，更優選±2％範圍內。
術語“有效量”是指在施用條件下足以達到所需治療效果的量，其導致病理學症狀、疾病進展、與之相關的生理狀況改善或誘導對前述疾病進行的抵抗力。
除非另外說明，否則如本文中所使用，術語“治療(treating)”意指逆轉、減輕、抑制這樣的術語所應用的病症或病況或者這樣的病症或病況的一或多種症狀的進展，或預防這樣的病症或病況或者這樣的病症或病況的一或多種症狀。
如本文所使用的“個體”包括人或非人動物。示例性人個體包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人個體(稱為患者)或正常個體。本發明中“非人動物”包括所有脊椎動物，例如非哺乳動物(例如鳥類、兩棲動物、爬行動物)和哺乳動物，例如非人靈長類、家畜和/或馴化動物(例如綿羊、犬、貓、奶牛、豬等)。

Claims (56)

  1. 一種奈米晶製劑，其包含ROCK2抑制劑和穩定劑，所述ROCK2抑制劑為式(I)的化合物，
    Figure 03_image041
    (I)， 其中， 環A為
    Figure 03_image043
    或
    Figure 03_image045
    ，以上基團藉由*或**標記的兩個位置之一與嘧啶環連接，並且另一位置與羰基連接； R 9和R 10在每次出現時各自獨立地選自H、鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 3-10環烴基、3-10元雜環基、C 6-10芳基、5-14元雜芳基、C 6-12芳烷基、-C(=O)R 5和-C 1-6伸烷基-O(P=O)(OH) 2； m在每次出現時各自獨立地為0、1、2或3的整數；並且 n在每次出現時各自獨立地為0、1或2的整數； 優選地，環A為
    Figure 03_image047
    或
    Figure 03_image049
    ，以上基團藉由*標記的位置與嘧啶環連接，並且藉由**標記的位置與羰基連接，其中R 10選自H和C 1-6烷基，優選為H或甲基； R選自H和C 1-6烷基； R 1為
    Figure 03_image051
    或
    Figure 03_image053
    ； R 2選自H和C 1-6烷基； R 3、R 4、R 7和R 8在每次出現時各自獨立地選自H、鹵素、-NR 5R 6、-OH、C 1-6烷基和-OR 5； 上述伸烷基、烷基、烯基、環烴基、雜環基、芳基、雜芳基和芳烷基在每次出現時各自任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、C 1-6烷基和-OR 5的取代基取代； R 5和R 6在每次出現時各自獨立地選自H、C 1-6烷基、C 3-10環烴基、3-10元雜環基、C 6-10芳基、5-14元雜芳基和C 6-12芳烷基； 或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記物、代謝物或前藥。
  2. 如請求項1的奈米晶製劑，其中，所述ROCK2抑制劑為式(II)的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記物、代謝物或前藥，
    Figure 03_image055
    (II) 其中，各基團如請求項1所定義。
  3. 如請求項1-2中任意一項的奈米晶製劑，其中，所述ROCK2抑制劑為式(III)的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記物、代謝物或前藥，
    Figure 03_image057
    (III) 其中，R 10為H或甲基，優選為甲基。
  4. 如請求項1-3中任意一項的奈米晶製劑，其中，所述ROCK2抑制劑為式(IV)的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記物、代謝物或前藥，
    Figure 03_image059
    (IV)。
  5. 如請求項1-4中任意一項的奈米晶製劑，其中，所述穩定劑選自聚山梨酯、聚維酮、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚乙二醇、聚乙烯醇、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、十二烷基硫酸鈉、多庫酯鈉、15-羥基硬脂酸聚乙二醇脂、聚氧乙烯蓖麻油、共聚維酮、乳糖、甘露醇中的一種或多種；優選地，穩定劑選自聚山梨酯、聚維酮、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇6000、聚乙烯醇、聚氧乙烯蓖麻油、泊洛沙姆和十二烷基硫酸鈉、乳糖和甘露醇中的一種或幾種。
  6. 如請求項1-5中任意一項的奈米晶製劑，所述奈米晶製劑的粒徑D 90為50-1500nm，優選為50-1000nm，優選為50-500nm，優選為80-300nm，更優選為50nm、100nm、150nm、200nm、250nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm或1000nm。
  7. 如請求項1-6中任意一項的奈米晶製劑，其中，所述ROCK2抑制劑的重量百分數為1%-55%，優選為4%-50%，優選為1%-10%，優選為10%-40%，優選為10%-35%，優選為20%-30%，優選為30%-40%，更優選為4%、4.5%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%或40%。
  8. 如請求項1-7中任意一項的奈米晶製劑，其中，所述穩定劑的重量百分數為0.1%-55%，優選為0.1%-30%，優選為0.5%-1%、1%-10%、10%-20%或20%-30%，更優選為1%、2%、5%、10%、15%、20%或30%。
  9. 如請求項1-8中任意一項的奈米晶製劑，其中，ROCK2抑制劑和穩定劑的重量比為1:10至10:1、優選為1:9至9:1、優選為1:8至8:1、優選為1:7至7:1、優選為1:6至6:1、優選為1:5至5:1、優選為1:4至4:1、優選為1:3至3:1、優選為1:2至2:1、優選為1:1；優選地，ROCK2抑制劑和穩定劑的重量比為4:1至1:1或1:1至1:2，更優選為5:4、5:3、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2或1:3。
  10. 如請求項1-9中任意一項的奈米晶製劑，其中，所述奈米晶製劑中還含有賦形劑。
  11. 如請求項10的奈米晶製劑，其中，所述賦形劑選自填充劑；潤濕劑；甜味劑或調味劑；表面活性劑；黏合劑；崩解劑；潤滑劑；助流劑或抗黏附劑；釋放改性劑；包衣劑；乳化劑；增溶劑；和香料中的一種或多種。
  12. 如請求項10或11所述的奈米晶製劑，其中，賦形劑包含填充劑，所述填充劑選自微晶纖維素、甘露醇、乳糖、澱粉、預糊化澱粉、糊精、二水合磷酸鈣和無水磷酸氫鈣。
  13. 如請求項10-12中任意一項的奈米晶製劑，其中，賦形劑包含填充劑，所述填充劑的用量為1%至80%，優選為20%至70%，更優選為30%至60%。
  14. 如請求項11-13中任意一項的奈米晶製劑，其中，賦形劑包含潤滑劑，所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、微粉矽膠、硬脂富馬酸鈉、山崳酸甘油酯和聚乙二醇。
  15. 如請求項11-14中任意一項的奈米晶製劑，其中，賦形劑包含潤滑劑，所述潤滑劑的用量為0.1%至5%，優選為0.1%至1.5%，更優選為0.5%至1%。
  16. 如請求項1-15中任意一項的奈米晶製劑，其中，所述奈米晶製劑選自懸浮劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、錠劑和丸劑；優選為懸浮劑、片劑或膠囊劑。
  17. 如請求項1-16中任意一項的奈米晶製劑，其中，所述奈米晶製劑為懸浮劑，包含： - 1-10% ROCK2抑制劑，優選為1%、2%、3%、4%、4.5%、5%、6%、7%、8%、9%或10% ROCK2抑制劑，更優選為4%、4.5%、5% ROCK2抑制劑；和 - 1-10%穩定劑，優選為1%、1.5%、2%、2.5%、5%、9%、9.5%或10%穩定劑。
  18. 如請求項17所述的奈米晶製劑，其中，所述奈米晶為懸浮劑，包含11.13g ROCK2抑制劑、0.77g聚山梨酯80、5.00g聚維酮K29/32和233.10g純化水，優選地，所述ROCK2抑制劑的粒徑為50-1000nm，優選為50-500nm，更優選50-300nm。
  19. 如請求項17所述的奈米晶製劑，其中，所述奈米晶為懸浮劑，包含11.13g ROCK2抑制劑、0.77g聚山梨酯80、2.50g聚維酮K29/32和235.60g純化水，優選地，所述ROCK2抑制劑的粒徑為50-1000nm，優選為50-500nm，更優選50-300nm。
  20. 如請求項17所述的奈米晶製劑，其中，所述奈米晶為懸浮劑，包含11.13g ROCK2抑制劑、0.77g聚山梨酯80、2.50g羥丙甲纖維素和235.60g純化水，優選地，所述ROCK2抑制劑的粒徑為50-1000nm，優選為50-500nm，更優選50-300nm。
  21. 如請求項17所述的奈米晶製劑，其中，所述奈米晶為懸浮劑，包含11.13g ROCK2抑制劑、0.77g聚山梨酯80、5.00g羥丙甲纖維素和233.10g純化水，優選地，所述ROCK2抑制劑的粒徑為50-1000nm，優選為50-500nm，更優選50-300nm。
  22. 如請求項17所述的奈米晶製劑，其中，所述奈米晶為懸浮劑，包含250.08g ROCK2抑制劑、17.40g聚山梨酯80、111.60g聚維酮K29/32、10.00g羥苯甲酯、1.10g羥苯丙酯和5189.82g純化水，優選地，所述ROCK2抑制劑的粒徑為50-1000nm，優選為50-500nm，更優選50-300nm。
  23. 如請求項17所述的奈米晶製劑，其中，所述奈米晶為懸浮劑，包含55.19g ROCK2抑制劑、18.61g聚山梨酯80、99.25g聚氧乙烯蓖麻油、2.23g羥苯甲酯、0.25g羥苯丙酯和1065.09g純化水，優選地，所述ROCK2抑制劑的粒徑為50-1000nm，優選為50-500nm，更優選50-300nm，最優選50-150nm。
  24. 如請求項1-16中任意一項的奈米晶製劑，其中，所述奈米晶製劑為片劑，包含： - 10-30% ROCK2抑制劑，優選為20-30% ROCK2抑制劑，優選為20%、22%、25%、28%或30% ROCK2抑制劑； - 1-20%穩定劑，優選為5-20%穩定劑，更優選為5%、8%、10%、13%、15%、18%或20%穩定劑。
  25. 如請求項24所述的奈米晶製劑，其中，所述奈米晶為片劑，包含11.70g ROCK2抑制劑、3.15g聚山梨酯80、5.26g乳糖、1.05g聚乙二醇6000、16.03g甘露醇、4.94g二氧化矽、2.47g十二烷基硫酸鈉、2.96g微晶纖維素、2.96g交聯羧甲基纖維素鈉和0.32g硬脂酸鎂，優選地，所述ROCK2抑制劑的粒徑為50-1000nm，優選為50-500nm，更優選50-300nm，最優選50-150nm。
  26. 如請求項24所述的奈米晶製劑，其中，所述奈米晶為片劑，包含32.71g ROCK2抑制劑、14.81g聚山梨酯80、14.71g乳糖、2.94g聚乙二醇6000、43.63g甘露醇、16.00g二氧化矽、8.00g十二烷基硫酸鈉、12.80g微晶纖維素、12.80g交聯羧甲基纖維素鈉和1.60g硬脂富馬酸鈉，優選地，所述ROCK2抑制劑的粒徑為50-1000nm，優選為50-500nm，更優選50-300nm，最優選50-150nm。
  27. 如請求項24所述的奈米晶製劑，其中，所述奈米晶為片劑，包含3.34g ROCK2抑制劑、0.89g聚山梨酯80、1.80g乳糖、0.30g聚乙二醇6000、0.75g二氧化矽、0.75g十二烷基硫酸鈉、5.82g微晶纖維素、1.20g交聯羧甲基纖維素鈉和0.15g硬脂富馬酸鈉，優選地，所述ROCK2抑制劑的粒徑為50-1000nm，優選為50-500nm，更優選50-300nm，最優選50-150nm。
  28. 如請求項24所述的奈米晶製劑，其中，所述奈米晶為片劑，包含3.34g ROCK2抑制劑、0.89g聚山梨酯80、1.80g乳糖、0.30g聚乙二醇6000、0.75g二氧化矽、0.45g十二烷基硫酸鈉、4.50g微晶纖維素、1.62g預糊化澱粉、1.20g交聯羧甲基纖維素鈉和0.15g硬脂富馬酸鈉，優選地，所述ROCK2抑制劑的粒徑為50-1000nm，優選為50-500nm，更優選50-300nm，最優選50-150nm。
  29. 如請求項24所述的奈米晶製劑，其中，所述奈米晶為片劑，包含11.14g ROCK2抑制劑、2.97g聚山梨酯80、6.01g乳糖、1.00g聚乙二醇6000、1.00g二氧化矽、27.38g噴霧乾燥甘露醇和0.50g硬脂富馬酸鈉，優選地，所述ROCK2抑制劑的粒徑為50-1000nm，優選為50-500nm，更優選50-300nm，最優選50-150nm。
  30. 如請求項24所述的奈米晶製劑，其中，所述奈米晶為片劑，包含111.20g ROCK2抑制劑、30.04g聚山梨酯80、59.99g乳糖、10.00g聚乙二醇6000、10.00g二氧化矽、273.78g噴霧乾燥甘露醇和5.00g硬脂富馬酸鈉，優選地，所述ROCK2抑制劑的粒徑為50-1000nm，優選為50-500nm，更優選50-300nm，最優選50-150nm。
  31. 如請求項1-16中任意一項的奈米晶製劑，其中，所述奈米晶製劑為片劑，包含： - 10-30% ROCK2抑制劑，優選為20-30% ROCK2抑制劑，更優選為20%、22%、25%、28%或30% ROCK2抑制劑； - 10-30%穩定劑，優選為20-30%穩定劑，更優選為20%、22%、25%、28%或30%穩定劑。
  32. 如請求項31所述的奈米晶製劑，其中，所述奈米晶為片劑，包含22.22g ROCK2抑制劑、20.00g聚山梨酯80、54.80g甘露醇、2.00g二氧化矽和1.00g硬脂富馬酸鈉，優選地，所述ROCK2抑制劑的粒徑為50-1000nm，優選為50-500nm，更優選50-300nm，最優選50-150nm。
  33. 如請求項31所述的奈米晶製劑，其中，所述奈米晶為片劑，包含22.20g ROCK2抑制劑、10.00g聚山梨酯80、20.00g聚維酮K29/32、44.80g甘露醇、2.00g二氧化矽和1.00g硬脂富馬酸鈉，優選地，所述ROCK2抑制劑的粒徑為50-1000nm，優選為50-500nm，更優選50-300nm，最優選50-150nm。
  34. 如請求項31所述的奈米晶製劑，其中，所述奈米晶為片劑，包含22.20g ROCK2抑制劑、10.00g聚山梨酯80、20.00g聚乙二醇6000、44.80g甘露醇、2.00g二氧化矽和1.00g硬脂富馬酸鈉，優選地，所述ROCK2抑制劑的粒徑為50-1000nm，優選為50-500nm，更優選50-300nm，最優選50-150nm。
  35. 如請求項31所述的奈米晶製劑，其中，所述奈米晶為片劑，包含22.20g ROCK2抑制劑、10.00g聚山梨酯80、20.00g泊洛沙姆188、44.80g甘露醇、2.00g二氧化矽和1.00g硬脂富馬酸鈉，優選地，所述ROCK2抑制劑的粒徑為50-1000nm，優選為50-500nm，更優選50-300nm，最優選50-150nm。
  36. 如請求項31所述的奈米晶製劑，其中，所述奈米晶為片劑，包含22.20g ROCK2抑制劑、10.00g聚山梨酯80、20.00g聚乙烯醇、44.80g甘露醇、2.00g二氧化矽和1.00g硬脂富馬酸鈉，優選地，所述ROCK2抑制劑的粒徑為50-1000nm，優選為50-500nm，更優選50-300nm，最優選50-150nm。
  37. 如請求項31所述的奈米晶製劑，其中，所述奈米晶為片劑，包含22.20g ROCK2抑制劑、10.00g聚山梨酯80、16.00g聚維酮K29/32、4.00g泊洛沙姆188、44.80g甘露醇、2.00g二氧化矽和1.00g硬脂富馬酸鈉，優選地，所述ROCK2抑制劑的粒徑為50-1000nm，優選為50-500nm，更優選50-300nm，最優選50-150nm。
  38. 如請求項31所述的奈米晶製劑，其中，所述奈米晶為片劑，包含22.20g ROCK2抑制劑、10.00g聚山梨酯80、4.00g聚維酮K29/32、16.00g泊洛沙姆188、44.80g甘露醇、2.00g二氧化矽和1.00g硬脂富馬酸鈉，優選地，所述ROCK2抑制劑的粒徑為50-1000nm，優選為50-500nm，更優選50-300nm，最優選50-150nm。
  39. 如請求項31所述的奈米晶製劑，其中，所述奈米晶為片劑，包含22.20g ROCK2抑制劑、10.00g聚山梨酯80、10.00g聚維酮K29/32、10.00g泊洛沙姆188、44.80g甘露醇、2.00g二氧化矽和1.00g硬脂富馬酸鈉，優選地，所述ROCK2抑制劑的粒徑為50-1000nm，優選為50-500nm，更優選50-300nm，最優選50-150nm。
  40. 如請求項1-16中任意一項的奈米晶製劑，其中，所述奈米晶製劑為膠囊劑，包含： - 10-50% ROCK2抑制劑，優選為20-40% ROCK2抑制劑，更優選為20%、25%、30%、35%或40% ROCK2抑制劑； - 10-40%穩定劑，優選為20-30%穩定劑，更優選為20%、22%、25%、28%或30%穩定劑。
  41. 如請求項40所述的奈米晶製劑，其中，所述奈米晶為膠囊劑，包含22.20g ROCK2抑制劑、6.00g聚山梨酯80、8.00g聚維酮K29/32、4.00g泊洛沙姆和20.00g甘露醇，優選地，所述ROCK2抑制劑的粒徑為50-1000nm，優選為50-500nm，更優選50-300nm，最優選50-150nm。
  42. 如請求項40所述的奈米晶製劑，其中，所述奈米晶為膠囊劑，包含4.45g ROCK2抑制劑、1.20g聚山梨酯80、1.20g聚維酮K32/29、0.80g泊洛沙姆188和6.80g甘露醇，優選地，所述ROCK2抑制劑的粒徑為50-1000nm，優選為50-500nm，更優選50-300nm，最優選50-150nm。
  43. 如請求項1-42所述奈米晶製劑的製備方法，其包含將ROCK2抑制劑和穩定劑研磨。
  44. 如請求項43的製備方法，其中，研磨時ROCK2抑制劑和穩定劑的重量比為1:15至15:1、1:14至14:1、1:13至13:1、1:12至12:1、1:11至11:1、1:10至10:1、1:9至9:1、1:8至8:1、1:7至7:1、1:6至6:1、1:5至5:1、1:4至4:1、1:3至3:1、1:2至2:1、1:1；優選地，研磨時ROCK2抑制劑和穩定劑的重量比為15:1至2:1，更優選為15:1、10:1、10:3、5:1、4:1、3:1或2:1。
  45. 如請求項41-44中任意一項的製備方法，其中，研磨介質選自瓷球、玻璃球、氧化鋯珠、鋼球或冰珠；優選地，所述研磨介質為氧化鋯珠。
  46. 如請求項41-45中任意一項的製備方法，其中，研磨介質的粒徑範圍為0.1-1mm，優選為0.1-0.5mm，更優選為0.2mm。
  47. 如請求項41-46中任意一項的製備方法，其中，研磨時間為0.1-6h，優選為0.5-6h，優選為4-6h，更優選為10min、20min、30min、40min、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、3.5h、4h、4.5h、5h、5.5h或6h。
  48. 如請求項41-47中任意一項的製備方法，其中，研磨速度為1000~6000rpm，優選為1500rpm~4500rpm，更優選為1500rpm、2000rpm、2500rpm、3000rpm、3500rpm、4000rpm、4500rpm、5000rpm、5500rpm或6000rpm。
  49. 如請求項41-48中任意一項的製備方法，其中，研磨珠的填充量為50~95%，優選70%~90%，更優選為70%、80%或90%。
  50. 如請求項41-49中任意一項的製備方法，其中，在將ROCK2抑制劑和穩定劑研磨前，還包括預研磨步驟。
  51. 如請求項50的製備方法，其中，所述預研磨速度為3000~6000rpm，優選為3000rpm、3500rpm、4000rpm、4500rpm、5000rpm、5500rpm或6000rpm，更優選為4000rpm；預研磨時間為1-30min，優選為2-20min，優選為3min、4min、5min、6min、8min、10min、12min、15min、18min或20min，更優選為5min。
  52. 如請求項41-51中任意一項的製備方法，其中，研磨後可選地加入穩定劑和/或賦形劑。
  53. 如請求項52的製備方法，其中，所述穩定劑選自聚山梨酯、聚維酮、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚乙二醇、聚乙烯醇、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、十二烷硫酸鈉、多庫酯鈉、15-羥基硬脂酸聚乙二醇脂、聚氧乙烯蓖麻油、共聚維酮、乳糖、甘露醇中的一種或多種；優選地，穩定劑選自聚維酮K29/32、泊洛沙姆188和聚乙烯醇、乳糖、甘露醇；優選地，穩定劑為聚維酮K29/32和泊洛沙姆188的混合物，二者的混合比例為1:10至10:1、優選為1:9至9:1、優選為1:8至8:1、優選為1:7至7:1、優選為1:6至6:1、優選為1:5至5:1、優選為1:4至4:1、優選為1:3至3:1、優選為1:2至2:1、優選為1:1；更優選地，二者的混合比例為1:4、4:1或1:1。
  54. 預防、緩解和/或治療特發性肺纖維化、脂肪性肝病和/或脂肪性肝炎、造血幹細胞移植後的移植物抗宿主病或者病毒感染的方法，其包括向受試者給予治療有效量的請求項1-41的奈米晶製劑或者由請求項42-53的方法製備得到的奈米晶製劑；優選地，所述方法為預防、緩解和/或治療脂肪性肝病和/或脂肪性肝炎的方法；優選地，所述脂肪性肝病為酒精性脂肪性肝病（ALFD）或非酒精性脂肪性肝病（NALFD），所述脂肪性肝炎為酒精性肝炎（ASH）或非酒精性脂肪性肝炎（NASH），所述的造血幹細胞移植是同種異體造血幹細胞移植，所述的移植物抗宿主病為急性移植物抗宿主病或者慢性移植物抗宿主病，所述病毒感染為冠狀病毒感染；優選地，所述冠狀病毒選自SARA-CoV、SARA-CoV-2、MERS-CoV、HCoV-229E、HCoV-NL63、HCoV-OC43和HCoV-HKU1；優選地，所述冠狀病毒引起的疾病為中東呼吸綜合症、嚴重急性呼吸系統綜合症或者COVID-19；優選地，所述冠狀病毒引起的是嚴重急性呼吸綜合症冠狀病毒2，其導致的疾病為COVID-19。
  55. 如請求項1-41所述的奈米晶製劑或由請求項42-53的方法製備得到的奈米晶製劑，其用於預防、緩解和/或治療特發性肺纖維化、脂肪性肝病和/或脂肪性肝炎、造血幹細胞移植後的移植物抗宿主病或者病毒感染；優選地，所述奈米晶製劑用於預防、緩解和/或治療脂肪性肝病和/或脂肪性肝炎；優選地，所述脂肪性肝病為酒精性脂肪性肝病（ALFD）或非酒精性脂肪性肝病（NALFD），所述脂肪性肝炎為酒精性肝炎（ASH）或非酒精性脂肪性肝炎（NASH），所述的造血幹細胞移植是同種異體造血幹細胞移植，所述的移植物抗宿主病為急性移植物抗宿主病或者慢性移植物抗宿主病，所述病毒感染為冠狀病毒感染；優選地，所述冠狀病毒選自SARA-CoV、SARA-CoV-2、MERS-CoV、HCoV-229E、HCoV-NL63、HCoV-OC43和HCoV-HKU1；優選地，所述冠狀病毒引起的疾病為中東呼吸綜合症、嚴重急性呼吸系統綜合症或者COVID-19；優選地，所述冠狀病毒引起的是嚴重急性呼吸綜合症冠狀病毒2，其導致的疾病為COVID-19。
  56. 如請求項1-41所述的奈米晶製劑或由請求項42-53的方法製備得到的奈米晶製劑在製備用於預防、緩解和/或治療特發性肺纖維化、脂肪性肝病和/或脂肪性肝炎、造血幹細胞移植後的移植物抗宿主病或者病毒感染的藥物中的用途；優選地，所述用途為製備用於預防、緩解和/或治療脂肪性肝病和/或脂肪性肝炎的藥物中的用途；優選地，所述脂肪性肝病為酒精性脂肪性肝病（ALFD）或非酒精性脂肪性肝病（NALFD），所述脂肪性肝炎為酒精性肝炎（ASH）或非酒精性脂肪性肝炎（NASH），所述的造血幹細胞移植是同種異體造血幹細胞移植，所述的移植物抗宿主病為急性移植物抗宿主病或者慢性移植物抗宿主病，所述病毒感染為冠狀病毒感染；優選地，所述冠狀病毒選自SARA-CoV、SARA-CoV-2、MERS-CoV、HCoV-229E、HCoV-NL63、HCoV-OC43和HCoV-HKU1；優選地，所述冠狀病毒引起的疾病為中東呼吸綜合症、嚴重急性呼吸系統綜合症或者COVID-19；優選地，所述冠狀病毒引起的是嚴重急性呼吸綜合症冠狀病毒2，其導致的疾病為COVID-19。
TW111143779A 2021-11-16 2022-11-16 一種rock2抑制劑的奈米晶製劑及其製備方法 TW202320759A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111358608 2021-11-16
CN202111358608.8 2021-11-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202320759A true TW202320759A (zh) 2023-06-01

Family

ID=87803941

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW111143779A TW202320759A (zh) 2021-11-16 2022-11-16 一種rock2抑制劑的奈米晶製劑及其製備方法

Country Status (1)

Country Link
TW (1) TW202320759A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3563036B2 (ja) セレコキシブ組成物
ES2957912T3 (es) Composiciones farmacéuticas que comprenden nilotinib
JP2012501971A (ja) 共結晶および共結晶を含む薬学的処方物
KR20130100381A (ko) 피르페니돈 및 약학적으로 허용가능한 부형제의 캡슐 제제
JP6339089B2 (ja) 非晶質トルバプタンを含有する経口投与懸濁剤
JPWO2002043704A1 (ja) 溶解性または経口吸収性の改善された組成物
WO2008072534A1 (ja) マンニトール又は乳糖を含有する固形製剤
KR101394121B1 (ko) 3-｛5-[4-(시클로펜틸옥시)-2-하이드록시벤조일]-2-[(3-하이드록시-1,2-벤즈이소옥사졸-6-일)메톡시]페닐｝프로피온산 또는 그 염을 함유하는 경구용 조성물
JPWO2013125617A1 (ja) １−（３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン−３−オールまたはその塩を含有する固形医薬組成物
BR112014011981B1 (pt) FORMULAgOES FARMACEUTICAS SOLIDAS ORAIS, SEUS PROCESSOS DE PREPARAgAO E USOS
CN116635015A (zh) 药物组合物
TW201427669A (zh) 包含有光學活性托伐普坦（ｔｏｌｖａｐｔａｎ）之可注射的補給配方，及其製造方法
US11318115B2 (en) Oral pharmaceutical composition of Tecovirimat and preparation method thereof
ES2886022T3 (es) Composiciones farmacéuticas sólidas antidiabéticas
BRPI1007237B1 (pt) Composição farmacêutica compreendendo aleglitazar
JP2020518611A (ja) 水溶解度及びバイオアベイラビリティが改善された組成物
WO2024118936A1 (en) 2-arylbenzimidazole compounds for the treatment of hemoglobinopathies
WO2009146608A1 (zh) 含有咪唑5-羧酸类衍生物的药用组合物，其制备方法及用途
TW202320759A (zh) 一種rock2抑制劑的奈米晶製劑及其製備方法
TW201713343A (zh) 經口投與用醫藥組成物
WO2023088231A1 (zh) 一种rock2抑制剂的纳米晶制剂及其制备方法
EP2886118B1 (en) Pharmaceutical preparation comprising aminopyrazole derivative
ES2742400T3 (es) Formulación farmacéutica de N-[5-[2-(3,5-dimetoxifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]benzamida
KR20220016861A (ko) 통풍 또는 고뇨산혈증의 치료약
WO2007049626A1 (ja) カベルゴリン含有経口固形製剤