TW201427669A - 包含有光學活性托伐普坦（ｔｏｌｖａｐｔａｎ）之可注射的補給配方，及其製造方法 - Google Patents

包含有光學活性托伐普坦（ｔｏｌｖａｐｔａｎ）之可注射的補給配方，及其製造方法 Download PDF

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Kenichi Miyata
Kai Suzuki
Hiroyuki Fujiki
Shizuo Kinoshita
Koji Ohmoto
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Abstract

本發明係提供一種以肌肉或皮下給藥之可注射的配方，其用於多囊性腎病之預防或治療，及其可長時間維持托伐普坦(tolvaptan)之治療有效之血中濃度；以及其製造方法。更具體地，本發明係有關一種包含(1)作為活性成分之含有光學活性托伐普坦之顆粒，及(2)用於注射之藥學上可接受載劑之可注射的補給配方，以及其製造方法。

Description

包含有光學活性托伐普坦(TOLVAPTAN)之可注射的補給配方，及其製造方法 發明領域
本發明係有關一種可注射的補給配方，其包含含有光學活性托伐普坦(tolvaptan)之顆粒及其適合作為以肌肉或皮下給藥之補給注射，以及其製造方法。
發明背景
專利文獻1揭示了以式(I)表示的托伐普坦(tolvaptan)，其具有促排水活性(aquaretic activity)，適合作為血管加壓素(vasopressin)拮抗劑(亦即，7-氯-5-羥基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲醯基胺基)苯甲醯基]-2,3,4,5-四氫-1H-苯并氮呯)。
托伐普坦含有一個羥基鍵結的碳(5號位置碳)以作為不對稱碳，如式(I)所示。因此，托伐普坦基於該不對稱碳形成一對光學異構物(鏡像異構物)。專利文獻1所揭示之托伐普坦為一種外消旋化合物，亦即，等量之光學異構物(鏡像異構物)R-(+)-7-氯-5-羥基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲醯基胺基)苯甲醯基]-2,3,4,5-四氫-1H-苯并氮呯(此後，可稱作R型)與S-(-)-7-氯-5-羥基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲醯基胺基)苯甲醯基]-2,3,4,5-四氫-1H-苯并氮呯(此後，可稱作S型)之混合物；以及具有旋光度[α]20 D=0°。此外消旋托伐普坦以治療藥劑販售，用於治療低鈉血症(hyponatremia)及心臟衰竭時的體液滯留。
托伐普坦之光學異構物(R型與S型)之製造方法揭示於非專利文獻1至3。
專利文獻2報導了一種藉由噴霧乾燥一含有托伐普坦與羥基丙基纖維素之溶液而取得的粉末狀非晶形固體配方組成物，其改進了托伐普坦在腸胃道內的溶解度及吸收能力。
現今，多囊性腎病(polycystic kidney disease)為一種遺傳性疾病，其中多個囊腫(cysts)在腎臟內形成而造成慢性腎病(CKD)。隨著病情的演變，腎臟出現肥大，導致末期腎病(ESRD)，其需要透析或移植。在多囊性腎病患者的腎臟，據信血管加壓素可促進囊腫生長，並抑制腎功能。托伐普坦為一種血管加壓素拮抗劑，因其適合作為多囊性腎病之治療藥劑而引人注意。
參考文獻列表 專利文獻
PTL 1: JP4-154765A
PTL 2: JP4210355B
非專利文獻
NPL 1: Heterocycles, 54(1), 2001, pp. 131-138
NPL 2: Heterocycles, 56, 2002, pp. 123-128
NPL 3: Tetrahedron: Asymmetry 21, (2010) 2390-2393
發明概要
如前面所述，血管加壓素拮抗劑托伐普坦因其適合作為多囊性腎病之治療藥劑而引人注意。由於托伐普坦在口服給藥時會迅速消失，因此必須每天口服給藥二次高劑量的托伐普坦以穩定抑制血管加壓素的作用。此外，口服給藥可導致過度的利尿作用，係由於托伐普坦之血中濃度高；其於血液中迅速消失而血管加壓素拮抗性下降；及類似情況所致。高血中濃度可造成頻尿，尤其是夜尿症(nocturia)。因此，有進一步改進病患生活品質(QOL)的空間。此外，由於病患必須終身服藥以治療多囊性腎病，就QOL及病患依從性的觀點而言，有減少托伐普坦給藥頻率的需求。
據此，需要一種能長時間維持托伐普坦之治療有效血中濃度的補給配方，以改進多囊性腎病病患的QOL及 依從性，並提供可靠的治療效果。特別地，舉例而言，一種藉由每二週或更長時間，較佳為每一至三個月，肌肉或皮下給藥以維持血管加壓素拮抗性之補給注射，可為極有用之配方以改進病患的QOL及依從性，並提供可靠的治療效果。
本發明之一目的在於提供一種托伐普坦之可注射的補給配方，其用於多囊性腎病之預防或治療，及其可長時間維持托伐普坦之治療有效血中濃度；以及其製造方法。
為了達成上述目的，發明人針對可注射的補給配方進行廣泛研究，特別地，以肌肉或皮下給藥之托伐普坦補給注射。
結果顯示，當投予所製備之外消旋托伐普坦晶體之水性懸浮液時，僅可維持低程度之血清中濃度。給藥部位於給藥四週後之觀察發現，大部分的外消旋托伐普坦晶體仍未被吸收。在外消旋托伐普坦晶體之水性懸浮液的情況中，外消旋托伐普坦之吸收量減少，並維持低血清濃度；因此，無法期待其功效(測試例4之(1)、圖6之比較例8)。
然而，發明人意外發現，包含含有光學活性托伐普坦(特別是，R型或S型)之顆粒及用於注射之藥學上可接受載劑之可注射的補給配方可達成上述目的。更具體地，發明人發現如下。
(1)結果發現，在哺乳動物中，光學活性托伐普 坦之代謝穩定性比外消旋托伐普坦的高。在大鼠中，R型之體外代謝穩定性比外消旋化合物的高；在人類中，S型之體外代謝穩定性比外消旋化合物的高(測試例1、圖1之(1)與(2))。
(2)結果發現，光學活性托伐普坦之水性懸浮液之肌肉給藥所產生的長時間之托伐普坦血清濃度比外消旋托伐普坦的高。在大鼠中，R型所產生的血清濃度比外消旋化合物的高(測試例4之(1)與(2)、圖6與7)。
(3)結果發現，在光學活性托伐普坦之水性懸浮液之肌肉給藥，於給藥四週後，托伐普坦於給藥部位之殘留量比外消旋托伐普坦的低。殘留量意指未被給藥部位吸收之托伐普坦的量。上述結果證實，光學活性托伐普坦之肌肉給藥的吸收速率比外消旋托伐普坦的快(測試例4之(1)與(2)、表3與4)。
發明人根據上述發現進行進一步之研究，並完成本發明。
本發明提供下列包含光學活性托伐普坦之可注射的補給配方，以及其製造方法。
第1項. 一種可注射的補給配方，其包含：(1)作為活性成分之含有光學活性托伐普坦之顆粒；以及(2)用於注射之藥學上可接受載劑。
第2項. 依據第1項之可注射的補給配方，其中該光學活性托伐普坦之顆粒(1)為基本上由R-托伐普坦(較佳 為R-托伐普坦)組成之托伐普坦或基本上由S-托伐普坦(較佳為S-托伐普坦)組成之托伐普坦。
第3項. 依據第1或2項之可注射的補給配方，其中該光學活性托伐普坦之顆粒(1)之含量為50至100重量%(較佳為65至100重量%，更佳為80至100重量%，又更佳為90至100重量%，及特別較佳為100重量%)。
第4項. 依據第1至3項任一項之可注射的補給配方，其中該顆粒(1)基本上由該光學活性托伐普坦組成。
第5項. 依據第1至4項任一項之可注射的補給配方，其中該顆粒(1)具有平均顆粒尺寸為約0.2至100μm(較佳為0.5至60μm，及更佳為1至50μm)。
第6項. 依據第1至5項任一項之可注射的補給配方，其中用於注射之該藥學上可接受載劑(2)包含：(a)懸浮劑及/或潤濕劑；(b)任擇地，張力劑及/或增積劑；(c)任擇地，緩衝液；(d)任擇地，pH調節劑；(e)任擇地，黏度增強劑；以及(f)任擇地，防腐劑。
第7項. 依據第6項之可注射的補給配方，其中該懸浮劑為羧基甲基纖維素鈉及聚乙烯基吡咯烷酮。
第8項. 依據第6或7項之可注射的補給配方，其中該潤濕劑為聚山梨醇酯80及/或泊洛沙姆(poloxamer)。
第9項. 依據第1至8項任一項之可注射的補給配 方，其中該顆粒(1)含有水溶性聚合物及/或生物可降解聚合物。
第10項. 依據第9項之可注射的補給配方，其中該水溶性聚合物係選自於由羥基丙基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮，及羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯所組成成員之至少一者，以及該生物可降解聚合物係選自於由聚乳酸及聚乳酸-聚乙醇酸共聚合物所組成成員之至少一者。
第11項. 依據第1至10項任一項之可注射的補給配方，其中該光學活性托伐普坦為非晶形。
第12項. 依據第1至10項任一項之可注射的補給配方，其中該光學活性托伐普坦為晶形。
第13項. 依據第1至12項任一項之可注射的補給配方，其進一步包含(3)用於注射之水且為水性懸浮液形式。
第14項. 依據第13項之可注射的補給配方，其中該顆粒(1)所含之該光學活性托伐普坦於該水性懸浮液中之濃度為100mg/ml至500mg/ml。
第15項. 依據第1至14項任一項之可注射的補給配方，其用於多囊性腎病之預防或治療。
第項16. 依據第1至15項任一項之可注射的補給配方，其為肌肉或皮下給藥。
第17項. 依據第1至16項任一項之可注射的補給配方，其為每二週或更長時間給藥一次。
第18項. 一種製造可注射的補給配方之方法，該 方法包含混合(1)作為活性成分之含有光學活性托伐普坦之顆粒及(2)用於注射之藥學上可接受載劑。
第19項. 一種製造水性懸浮液形式之可注射的補給配方之方法，該方法包含混合(1)作為活性成分之含有光學活性托伐普坦之顆粒、(2)用於注射之藥學上可接受載劑，及(3)用於注射之水。
第20項. 一種用於預防或治療多囊性腎病之套組，該套組包含一含有(1)作為活性成分之含有光學活性托伐普坦之顆粒及(2)用於注射之藥學上可接受載劑的容器，以及一含有(3)用於注射之水的容器。
第21項. 一種用於預防或治療多囊性腎病之套組，該套組包含一含有(1)作為活性成分之含有光學活性托伐普坦之顆粒的容器，以及一含有(2)用於注射之藥學上可接受載劑及(3)用於注射之水的容器。
第22項. 一種用於多囊性腎病之預防或治療之可注射的補給配方，該配方包含：(1)作為活性成分之含有光學活性托伐普坦之顆粒及(2)用於注射之藥學上可接受載劑。
第23項. 一種作為多囊性腎病之預防或治療藥劑之可注射的補給配方，該配方包含：(1)作為活性成分之含有光學活性托伐普坦之顆粒及(2)用於注射之藥學上可接受載劑。
第24項. 一種(1)作為活性成分之含有光學活性托伐普坦之顆粒及(2)用於注射之藥學上可接受載劑之組合 之用途，用於製造可注射的補給配方以預防或治療囊性腎病。
第25項. 一種用於預防或治療多囊性腎病之方法，該方法包含投予一包含(1)作為活性成分之含有光學活性托伐普坦之顆粒及(2)用於注射之藥學上可接受載劑之可注射的補給配方至有多囊性腎病預防或治療需求之病患。
在本說明書中，術語“可注射的補給配方”係用於涵蓋未包含用於注射之水之固體形式(粉劑、塊狀物、顆粒劑等)的配方，以及包含用於注射之水之水性懸浮液形式的配方。
本發明之可注射的補給配方具有適合作為光學活性托伐普坦補給配方的溶解特性。藉由肌肉或皮下投予本發明之可注射的補給配方，可長時間維持托伐普坦之治療有效血中濃度。
因此，多囊性腎病，其為一種難治之疾病，之發展可被持續抑制。更具體地，每二週或更長時間，較佳為每二至十二週，及特別較佳為每二至四週，藉由肌肉或皮下投予本發明之可注射的補給配方至多囊性腎病病患，可維持或持續托伐普坦之治療有效血中濃度。
本發明之可注射的補給配方不僅對於多囊性腎病之症狀具有可靠的治療及預防功效，還容許製成可每二週或更長時間投予該配方之方便劑型，以及進一步抑制過度的利尿作用。據此，本發明之可注射的補給配方有助於 改進多囊性腎病病患的QOL，並於醫療及產業上極具用途。
本發明之配方，其包含含有光學活性托伐普坦(尤其是，R型或S型)之顆粒，相較於包含含有外消旋托伐普坦之顆粒，具有明顯功效，如以下各點所示。
(1)在哺乳動物中，光學活性托伐普坦之代謝穩定性比外消旋托伐普坦的高。在大鼠中，R型之體外代謝穩定性比外消旋化合物的高；在人類中，S型之體外代謝穩定性比外消旋化合物的高(測試例1、圖1之(1)與(2))。
(2)光學活性托伐普坦之水性懸浮液之肌肉給藥或皮下給藥所產生的長時間之托伐普坦血清濃度比外消旋托伐普坦的高。在大鼠中，R型具有高的血清濃度(測試例4之(1)與(2)、圖6與7)。這意味著，相較於外消旋托伐普坦，即使光學活性托伐普坦之劑量降低，仍可維持與外消旋托伐普坦相同程度的治療有效血中濃度。當製造長效配方時，欲投予之藥物通常需要高劑量。然而，由於光學活性托伐普坦可於較低劑量下維持所欲之血中濃度，其非常有用。
(3)在光學活性托伐普坦之水性懸浮液之肌肉給藥，於給藥四週後，托伐普坦於給藥部位之殘留量比外消旋托伐普坦的低。殘留量意指未被給藥部位吸收之托伐普坦的量。上述結果意味著，光學活性托伐普坦之肌肉給藥的吸收速率比外消旋托伐普坦的快(測試例4之(1)與(2)、表3與4)。
相較於包含含有非晶形外消旋托伐普坦之顆粒的配方，包含含有本發明之非晶形光學活性托伐普坦(尤其是，R型或S型)之顆粒的配方具有益處，如下列各點所示。
(a)非晶形光學活性托伐普坦之水性懸浮液，其具有高的代謝穩定性，之肌肉給藥所產生的托伐普坦血清濃度比非晶形外消旋托伐普坦的高(測試例4之(2)、圖7)。這意味著，相較於外消旋托伐普坦，即使光學活性托伐普坦之劑量降低，仍可維持與外消旋托伐普坦相同程度的治療有效血中濃度。
(b)非晶形光學活性托伐普坦可長時間穩定維持比非晶形外消旋托伐普坦更高的溶解特性(測試例2、圖2至4)。這是因為相較於非晶形外消旋托伐普坦，非晶形光學活性托伐普坦較不易結晶，因此可維持非晶形。
由於非晶形光學活性托伐普坦即使在採用冗長、濕態之製造方法中仍可維持非晶形，就製造角度而言其亦適用。此外，在肌肉或皮下給藥之後，非晶形光學活性托伐普坦較不易於給藥部位結晶，因此可維持高的血中濃度。此外，當配製成水性懸浮液以在臨床環境下投予至病患時，非晶形光學活性托伐普坦可長時間維持非晶形；因此，毋須於配方製備後立即給藥。
(c)在給藥四週之後，非晶形光學活性托伐普坦於給藥部位之殘留量比非晶形外消旋托伐普坦的低(測試例4之(2)、表4)。
相較於包含含有晶形外消旋托伐普坦之顆粒的 配方，包含含有本發明之晶形光學活性托伐普坦(尤其是，R型或S型)之顆粒的配方具有益處，如下列各點所示。
(i)晶形光學活性托伐普坦之水性懸浮液，其具有高的代謝穩定性，之肌肉給藥或皮下給藥所產生的托伐普坦血中濃度比晶形外消旋托伐普坦的高(例如，測試例4之(1)、圖6)。
(ii)晶形光學活性托伐普坦可長時間穩定維持比晶形外消旋托伐普坦更高的溶解特性。晶形外消旋形式之溶解速率降低，而晶形光學活性形式之溶解速率則穩定維持(測試例3、圖5)。
由於晶形光學活性托伐普坦即使在採用冗長、濕態之製造方法中仍可維持晶形，就製造角度而言其亦適用。此外，相較於晶形外消旋托伐普坦，晶形光學活性托伐普坦之溶解速率未降低。此外，當晶形光學活性托伐普坦配製成水性懸浮液以在臨床環境下投予至病患時，沒有溶解速率降低的疑慮；因此，毋須於配方製備後立即給藥。
(iii)在給藥四週之後，晶形光學活性托伐普坦於給藥部位之殘留量比晶形外消旋托伐普坦的低(測試例4之(1)、表3)。該殘留量意指未被給藥部位吸收之托伐普坦的量。上述結果意味著，以肌肉給藥時，晶形光學活性托伐普坦之吸收速率比晶形外消旋托伐普坦的快。此外，相較於晶形外消旋托伐普坦，晶形光學活性托伐普坦可維持較高的托伐普坦血中濃度。
相較於包含含有非晶形外消旋托伐普坦之顆粒 的配方，包含含有本發明之晶形光學活性托伐普坦(尤其是，R型或S型)之顆粒的配方具有益處，如下列各點所示。
(I)在晶形光學活性托伐普坦中，未觀察到如非晶形光學活性托伐普坦所發現的給藥後立即高血清濃度(突然釋放等)，且可長時間維持恆定的治療有效血清濃度。由於血清濃度的波動較小，可抑制高血中濃度相關的過度利尿作用(測試例4之(3)、圖8)。
(II)在給藥後第14天，晶形光學活性托伐普坦所產生的血清濃度比非晶形光學活性托伐普坦的高，且較佳為配製成補給注射以每四週或更長時間給藥(測試例4之(3)、圖8)。
經證實，於多囊性腎病模型動物中，包含含有本發明之晶形光學活性托伐普坦(尤其是，R型或S型)之顆粒的配方可抑制腎臟重量或腎臟體積之增加，且長時間維持恆定的托伐普坦有效血漿濃度(測試例5與6、表7與8、圖9與10)。這些結果顯示，該配方適用於哺乳類動物(包括人類)多囊性腎病之預防或治療。
圖1(1)至(2)係顯示測試例1之外消旋托伐普坦及光學活性托伐普坦(R型與S型)之代謝穩定性之測試結果。該測試使用人類及大鼠肝臟均質物(S9分液)。圓形代表R型、正方形代表S型，及三角形代表外消旋化合物。
圖2係顯示比較例1至3之含有非晶形外消旋托伐普坦之噴霧乾燥粉劑，及測試例2之比較例7之晶形外消旋 托伐普坦之噴射研磨粉劑之溶出試驗結果。
圖3係顯示比較例4至6之含有非晶形外消旋托伐普坦之噴霧乾燥粉劑，及測試例2之比較例7之晶形外消旋托伐普坦之噴射研磨粉劑之溶出試驗結果。
圖4係顯示範例1與2之含有非晶形光學活性托伐普坦(R型或S型)之噴霧乾燥粉劑，及測試例2之比較例7之晶形外消旋托伐普坦之噴射研磨粉劑之溶出試驗結果。
圖5係顯示測試例3之比較例7之R-托伐普坦結晶粉劑、S-托伐普坦結晶粉劑，及晶形外消旋托伐普坦粉劑之溶出試驗結果。
圖6係顯示測試例4之(1)之以含有晶形R-托伐普坦顆粒之水性懸浮液(範例3)及含有晶形外消旋托伐普坦顆粒之水性懸浮液(比較例8)各自單獨地肌肉投予100mg/kg的量至雌性大鼠之托伐普坦血清濃度之輪廓。
圖7係顯示測試例4之(2)之以含有非晶形R-托伐普坦顆粒之水性懸浮液(範例1)及含有非晶形外消旋托伐普坦顆粒之水性懸浮液(比較例5)各自單獨地肌肉投予100mg/kg的量至雌性大鼠之托伐普坦血清濃度之輪廓。
圖8係顯示測試例4之(3)之以含有晶形R-托伐普坦顆粒之水性懸浮液(範例3)及含有非晶形R-托伐普坦粉劑之水性懸浮液(範例1)各自單獨地肌肉投予100mg/kg的量至雌性大鼠之托伐普坦血清濃度之輪廓。
圖9係顯示測試例5之以晶形S-托伐普坦顆粒水性懸浮液(範例5)皮下投予1000mg/kg的量至pcy小鼠(雄性) 之托伐普坦血漿濃度之輪廓。
圖10係顯示測試例6之以晶形R-托伐普坦顆粒水性懸浮液(範例6)肌肉投予400mg/kg的量至PCK大鼠(雄性)之托伐普坦血漿濃度之輪廓。
較佳實施例之詳細說明 1. 可注射的補給配方
本發明之可注射的補給配方包含(1)作為活性成分之含有光學活性托伐普坦之顆粒及(2)用於注射之藥學上可接受載劑。本發明之可注射的補給配方包含一未包含用於注射之水之固體形式配方(粉劑、塊狀物、顆粒劑等)，以及一包含用於注射之水之水性懸浮液形式之配方。
本發明配方之各成分敘述如下。
(1)含有活性成分之顆粒 光學活性托伐普坦
含有本發明之活性成分之顆粒係含有作為活性成分之托伐普坦，且托伐普坦為光學活性托伐普坦。
術語“光學活性托伐普坦”意指基本上由R-(+)-7-氯-5-羥基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲醯基胺基)苯甲醯基]-2,3,4,5-四氫-1H-苯并氮呯(R-托伐普坦)組成之托伐普坦或基本上由S-(-)-7-氯-5-羥基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲醯基胺基)苯甲醯基]-2,3,4,5-四氫-1H-苯并氮呯(S-托伐普坦)組成之托伐普坦。
光學活性托伐普坦可根據，例如，非專利文獻1、 非專利文獻2、非專利文獻3，或其類似物之揭示而製造。
術語“基本上由R-托伐普坦組成之托伐普坦”意指只要能達成本發明之功效，托伐普坦可含有其鏡像異構物、S型。更具體地，術語“基本上由R-托伐普坦組成之托伐普坦”意指R型之托伐普坦通常具有光學純度(鏡像異構物過量值：ee)不小於80% ee、較佳為不小於90% ee、更佳為不小於95% ee、又更佳為不小於99% ee，及特別較佳為100% ee。亦即，較佳為鏡像純化合物R-托伐普坦。
術語“基本上由S-托伐普坦組成之托伐普坦”意指只要能達成本發明之功效，托伐普坦可含有其鏡像異構物、R型。更具體地，術語“基本上由S-托伐普坦組成之托伐普坦”意指S型之托伐普坦通常具有光學純度(鏡像異構物過量值：ee)不小於80% ee、較佳為不小於90% ee、更佳為不小於95% ee、又更佳為不小於99% ee，及特別較佳為100% ee。亦即，較佳為鏡像純化合物S-托伐普坦。
就人體內之高吸收能力及高代謝穩定性之觀點而言，較佳為基本上由S-托伐普坦組成之托伐普坦，且更佳為S-托伐普坦。
光學活性托伐普坦包含托伐普坦之酸酐、溶劑合物(例如，水合物、醇化物等)、共晶體，及其類似物。此外，光學活性托伐普坦包含該些其中托伐普坦分子之一或多種原子可被一或多種同位素原子取代者。同位素原子之範例包括氘(2H)、氚(3H)、13C、14N、18O，及其類似物。
光學活性托伐普坦可為晶形或非晶形。
“非晶形光學活性托伐普坦”之術語“非晶形”代表根據顆粒之總托伐普坦含量而定，晶形托伐普坦之含量小於10重量%、較佳為小於5重量%、更佳為小於3重量%；以及特別較佳為代表未檢測出晶形托伐普坦。
“晶形光學活性托伐普坦”之術語“晶形”代表根據顆粒之總托伐普坦含量而定，晶形托伐普坦之含量不小於90重量%、較佳為不小於95重量%、更佳為不小於97重量%；以及特別較佳為代表未檢測出非晶形托伐普坦。
根據顆粒之總托伐普坦含量而定之晶形托伐普坦之含量，可藉由使用分析儀，例如X光繞射儀、示差掃描熱量分析儀(DSC)、近紅外線(NIR)光譜儀、微熱量分析儀、拉曼光譜儀、或兆赫光譜儀，測定該顆粒而確定。
顆粒
含有活性成分(亦即光學活性托伐普坦)之顆粒包含含有光學活性托伐普坦及一或多種其他成分之顆粒，及基本上由光學活性托伐普坦組成之顆粒(包括由光學活性托伐普坦組成之顆粒)。
其他成分之範例包括該些經加入以控制光學活性托伐普坦自該顆粒釋放之速率者。其他成分之範例包括水溶性聚合物及/或生物可降解聚合物。
水溶性聚合物之範例包括聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、羥基丙基纖維素(HPC)、羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、羥基丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基丙烯酸共聚合物L、甲基纖維素(MC)，及其類似物。較佳之 水溶性聚合物為羥基丙基纖維素(HPC)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)，及羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)。
生物可降解聚合物之範例包括聚乳酸、聚乙醇酸、聚己內酯、聚碳酸酯、聚酯醯胺、聚酸酐、聚胺基酸、聚原酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚(對二烷酮)、聚(草酸伸烷酯)、生物可降解聚胺酯、其混合物，及其共聚合物。若該聚合物含有不對稱碳原子，則構成該聚合物之單體可為D型、L型，或DL型之任一者。較佳為L型。較佳之生物可降解聚合物為聚乳酸及聚乳酸-聚乙醇酸共聚合物。
光學活性托伐普坦與水溶性聚合物及/或生物可降解聚合物於顆粒中之重量比一般為1：0至1：4、進一步為4：1至1：4、又進一步為4：1至1：2，及特別地為2：1至1：1。特別地，光學活性托伐普坦與水溶性聚合物及/或生物可降解聚合物於顆粒中之合適重量比為1：0。
在含有光學活性托伐普坦的顆粒中，光學活性托伐普坦之含量一般為50至100重量%、較佳為65至100重量%、更佳為80至100重量%、又更佳為90至100重量%，及特別較佳為100重量%。
在基本上由光學活性托伐普坦組成之顆粒中，光學活性托伐普坦之含量一般為80至100重量%、較佳為90至100重量%、更佳為95至100重量%、又更佳為98至100重量%，及特別較佳為100重量%。
含有光學活性托伐普坦之顆粒之平均顆粒尺寸一般可固定在0.2至100μm、較佳為0.5至60μm，及更佳為1 至50μm。該顆粒之平均顆粒尺寸意指體積平均直徑，並可利用雷射繞射顆粒尺寸分佈分析儀測定。
特別地，含有非晶形光學活性托伐普坦之顆粒一般以光學活性托伐普坦連同，若有必要，水溶性聚合物及/或生物可降解聚合物一起溶解於有機溶劑而製備，並隨即噴霧乾燥該混合物。因此，該顆粒通常為球形。可藉由適當改變該噴霧乾燥之條件以使該顆粒之平均顆粒尺寸固定在所欲之範圍內(0.2至100μm、較佳為2至60μm、更佳為4至50μm)。
藉由例如再結晶非專利文獻1至3所合成之光學活性托伐普坦、或其類似物，以製備含有晶形光學活性托伐普坦之顆粒。該顆粒藉由習知之粉碎法，較佳為濕式粉碎法，製備以產生所欲之平均顆粒尺寸。可藉由適當改變粉碎法之條件以使該顆粒之平均顆粒尺寸固定在所欲之範圍內(0.2至100μm、較佳為0.5至30μm、更佳為1至10μm)。
相較於使用含有晶形外消旋托伐普坦之顆粒(比較例7)，使用含有非晶形光學活性托伐普坦之顆粒時(範例1與2)，可長時間維持高溶解特性(測試例2、圖4)，以及肌肉給藥或皮下給藥可長時間維持高血中濃度(例如，測試例4之(1)與(2)、圖6與7、範例1及比較例8)。這使得多囊性腎病之囊性腎的發展被有效抑制。
特別地，應注意的是，非晶形光學活性托伐普坦可長時間維持比非晶形外消旋托伐普坦更高的溶解特性。更具體地，圖2至4所示之溶出試驗結果顯示，在範例1(R 型)及範例2(S型)之配方的情況中，開始溶解後可長時間維持高溶出量(140小時，約6天)，而在比較例1至6(外消旋化合物)之配方的情況中，其溶出量在相當短的時間內明顯減少。這據信是因為範例1與2之非晶形光學活性托伐普坦比非晶形外消旋托伐普坦更不容易結晶，因此可維持高溶出量。據此，就製造配方之觀點而言，非晶形光學活性托伐普坦適用於含有非晶形光學活性托伐普坦之顆粒，因其仍可維持非晶形，即使是涉及需要相當長時間之濕態步驟之方法(例如，濕式粉碎法)。此外，在肌肉或皮下給藥時可維持高血中濃度，係因給藥後非晶形光學活性托伐普坦較不易結晶。此外，當配製成水性懸浮液以在臨床環境下投予至病患時，非晶形光學活性托伐普坦亦可長時間維持非晶形，因此臨床上可用。
應注意的是，晶形光學活性托伐普坦(R型或S型)之溶解特性比晶形外消旋托伐普坦的穩定(比較例7)(圖5)。亦應注意的是，相較於使用晶形外消旋托伐普坦，以晶形光學活性托伐普坦，其具有極佳的吸收能力及代謝穩定性，用於肌肉給藥或皮下給藥時，可長時間維持高血中濃度(例如，圖6、範例3及比較例8)。這使得多囊性腎病之囊性腎的發展被有效抑制。此外，不像非晶形外消旋托伐普坦及非晶形光學活性托伐普坦，晶形光學活性托伐普坦在給藥(突然釋放)之後未觀察到立即的高血中濃度；以及可長時間維持治療有效血中濃度(例如，測試例4之圖7與8)。這會抑制過度的利尿作用。晶形光學活性托伐普坦因此有益於病 患之QOL及依從性。
此外，由於晶形光學活性托伐普坦在晶形狀態下本質上可長時間維持極佳之血中濃度，故毋須考量其非晶形狀態於水性懸浮液中之結晶問題。因此，晶形光學活性托伐普坦由於臨床上極佳之操作性而有益處。此外，相較於外消旋托伐普坦晶體，光學活性托伐普坦晶體之溶解速率未顯示下降。據此，由於該晶形形式可長時間維持，故血中濃度的波動小，並可長時間維持治療有效血中濃度。
(2)用於注射之藥學上可接受載劑
用於注射之藥學上可接受載劑係用於將含有活性成分(亦即光學活性托伐普坦)之顆粒配製成水性懸浮液。用於注射之載劑一般包含(a)懸浮劑及/或潤濕劑；(b)任擇地，張力劑及/或增積劑；(c)任擇地，緩衝液；(d)任擇地，pH調節劑；(e)任擇地，黏度增強劑；以及(f)任擇地，防腐劑。
懸浮劑及/或潤濕劑(a)係基本上用於將光學活性托伐普坦懸浮於水中。
適用之懸浮劑之範例包括羧基甲基纖維素鈉、羥基丙基纖維素、羧基甲基纖維素、羥基丙基乙基纖維素、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇(macrogol)、聚乙烯基吡咯烷酮，及其類似物。其可單獨、或結合二或多種使用。特別地，較佳為結合羧基甲基纖維素鈉及聚乙烯基吡咯烷酮。
根據該可注射的配方(含有用於注射之水之水性懸浮液)之總量而定，所包含之懸浮劑的量一般位於約0.1 至約10w/v%，及較佳為約0.2至約5w/v%之範圍內。
適用之潤濕劑之範例包括各種界面活性劑(包括非離子型及離子型界面活性劑)，例如明膠、卵磷脂(磷脂類)、山梨糖醇酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯(例如，商業上可購之Tweens(註冊商標)；例如，Tween 20(註冊商標)及Tween 80(註冊商標，聚山梨醇酯80)(ICI特用化學品))、泊洛沙姆(例如，Pluronic F-68(註冊商標)及Pluronic F-108(註冊商標)，其為環氧乙烷與環氧丙烷之嵌段共聚合物)；以及泊洛沙胺(poloxamines)(例如，Tetronic 908(註冊商標)，亦稱為泊洛沙胺908(註冊商標)，其為衍生自以環氧丙烷與環氧乙烷依序加入乙二胺之四官能基嵌段共聚合物(BASF Wyandotte Corporation,Parsippany,N.J.))。其可單獨、或結合二或多種使用。特別地，較佳為聚山梨醇酯80及泊洛沙姆。
根據該可注射的配方之總體積而定，所包含之潤濕劑的量一般位於約0.01至約5w/v%，及較佳為約0.1至約2w/v%之範圍內。
若有必要，用於注射之載劑可包含(b)張力劑及/或增積劑。張力劑之範例包括氯化鈉、氯化鉀、甘露醇、蔗糖、乳糖、麥芽糖醇、木糖醇、葡萄糖、山梨糖醇，及其類似物。其可單獨、或結合二或多種使用。
當用於注射之載劑包含張力劑及/或增積劑時，根據該可注射的配方之總體積而定，所包含之該張力劑及/或增積劑的量一般位於約0.2至約12w/v%，及較佳為約0.5 至約10w/v%之範圍內。
若有必要，用於注射之載劑可包含(c)緩衝液。本發明適用之緩衝液之範例包括檸檬酸鈉、酒石酸鈉、磷酸鈉、磷酸鉀、Tris緩衝液，及其類似物。其可單獨、或結合二或多種使用。特別地，較佳為磷酸鈉(特別地，磷酸二氫鈉)。
當用於注射之載劑包含緩衝液時，所包含之該緩衝液的量為足以使準備使用時之水性懸浮液的pH調整至一般約6至約8，及較佳為約7的量。欲達到該pH，該緩衝液，取決於類型，根據該可注射的配方之總重而定，係一般使用約0.02至約2重量%、較佳為約0.03至約1重量%，及更佳為約0.1重量%之範圍內的量。
若有必要，用於注射之載劑可包含(d)pH調節劑。該pH調節劑的用量為足以使準備使用時之水性懸浮液的pH調整至一般約6至約8，及較佳為約7的量；以及可為酸或鹼，取決於是否托伐普坦之水性懸浮液之pH必須升高或降低，以使該pH調整至約7之所欲之中性pH。因此，當該pH必須降低時，可使用酸性pH調節劑(例如，鹽酸、磷酸及醋酸，較佳為鹽酸)。當該pH必須升高時，可使用鹼性pH調節劑(例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈣、氧化鎂，及氫氧化鎂，較佳為氫氧化鈉)。
若有必要，用於注射之載劑可包含(e)黏度增強劑。黏度增強劑之範例包括羧基甲基纖維素鈉，及其類似物。
若有必要，用於注射之載劑可包含(f)防腐劑。防腐劑之範例包括四級銨鹽，例如氯化芐烷銨及氯化芐乙銨；陽離子化合物，例如葡萄糖酸氯己定；對羥基苯甲酸酯，例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯，及對羥基苯甲酸丙酯；醇化合物，例如氯丁醇及芐基醇；脫氫醋酸鈉；硫柳汞(thimerosal)；以及其類似物。
本發明提供一種可注射的補給配方，其包含(1)作為活性成分之含有光學活性托伐普坦之顆粒及(2)用於注射之藥學上可接受載劑(且若有必要，進一步之(3)用於注射之水)，以用於多囊性腎病之預防或治療。
本發明提供一種(1)作為活性成分之含有光學活性托伐普坦之顆粒及(2)用於注射之藥學上可接受載劑(且若有必要，進一步之(3)用於注射之水)之組合之用途，以製造用於預防或治療多囊性腎病之可注射的補給配方。
本發明亦提供一種用於預防或治療多囊性腎病之方法，其包含投予一包含(1)作為活性成分之含有光學活性托伐普坦之顆粒及(2)用於注射之藥學上可接受載劑(且若有必要，進一步之(3)用於注射之水)之可注射的補給配方至有多囊性腎病預防或治療需求之病患。
2. 本發明配方之製備
本發明之可注射的補給配方可藉由混合(1)作為活性成分之含有光學活性托伐普坦之顆粒及(2)用於注射之藥學上可接受載劑而製備。
本發明之水性懸浮液形式之可注射的補給配方 可藉由混合(1)作為活性成分之含有光學活性托伐普坦之顆粒、(2)用於注射之藥學上可接受載劑，及(3)用於注射之水而製備。
在上述各步驟中，顆粒(1)中所含之光學活性托伐普坦的量可為一治療有效量，且依據目的適當調整。
含有非晶形光學活性托伐普坦之顆粒之製備，係例如將光學活性托伐普坦連同，若有必要，水溶性聚合物及/或生物可降解聚合物一起溶解於有機溶劑；蒸餾出該有機溶劑；以及取得粉劑。選擇可溶解每一成分及易於蒸餾出之有機溶劑。有機溶劑之範例包括二氯甲烷，以及二氯甲烷及醇類(甲醇或乙醇)之混合溶劑。可藉由噴霧乾燥所得之溶液以產生具有所欲顆粒尺寸分佈之顆粒。可依據例如專利文獻2(JP4210355B)所述之方法進行顆粒之製造步驟。
可藉由例如將光學活性托伐普坦再結晶，並將該經再結晶之光學活性托伐普坦粉碎成粉劑以製備含有晶形光學活性托伐普坦之顆粒(特別地，基本上含有晶形光學活性托伐普坦之顆粒)。可使用例如常用之乾燥研磨機(噴射研磨機、錘擊研磨機，或其類似物)進行該顆粒之製造步驟。其他用於製造顆粒之方法之範例，可包括控制結晶法等。舉例而言，可藉由將托伐普坦溶解於有機溶劑(良溶劑)，接著以不良溶劑(例如，水)沈澱，以製備顆粒。可藉由例如將一或多種其他成分溶解於溶劑，其中晶形光學活性托伐普坦之顆粒實際上不可溶，以製備含有晶形光學活性托伐普 坦及一或多種其他成分(例如，上述之水溶性聚合物及/或生物可降解聚合物)之顆粒，將晶形光學活性托伐普坦之顆粒懸浮於溶液中，及濕粉碎該顆粒。較佳為使用濕式粉碎技術，例如濕式球研磨、高壓均質化，及高剪切均質化。除了該些粉碎技術以外，亦可使用低能量或高能量研磨機(例如，輥磨機)。可藉由噴霧乾燥該懸浮液以製備含有晶形光學活性托伐普坦及一或多種其他成分之顆粒。
可藉由混合一預定比例之顆粒(1)及用於注射之藥學上可接受載劑(2)以製備本發明之固體形式之可注射的補給配方。
當本發明之可注射的補給配方為水性懸浮液形式時，其一般可藉由混合一預定比例之顆粒(1)、用於注射之藥學上可接受載劑(2)，及用於注射之水(3)而製備。
舉例而言，該水性懸浮液亦可藉由混合顆粒(1)及含有用於注射之藥學上可接受載劑(2)與用於注射之水(3)之水溶液而製備。
更具體地，舉例而言，含有用於注射之藥學上可接受載劑(2)與用於注射之水(3)之水溶液係以密封於一容器(例如，小瓶)內之含有光學活性托伐普坦之無菌顆粒(1)混合；由此取得之混合物係隨後，例如，劇烈震盪、以震盪混合器攪拌、或進行超音波震盪，從而製成均質之水性懸浮液。亦可藉由提供二個無菌注射器、將含有光學活性托伐普坦之無菌顆粒(1)密封於該注射器之一者、將含有用於注射之藥學上可接受載劑(2)與用於注射之水(3)之水溶 液置於另一注射器、以接頭連接二個無菌注射器、及反覆進行抽送，以製備均質之水性懸浮液。在使用時，可利用前述方法之任一者製備水性懸浮液。
當採用前述之製備方法之任一者時，本發明之配方可為，例如，用於預防或治療多囊性腎病之套組形式，其包含一含有(1)作為活性成分之含有光學活性托伐普坦之顆粒的容器及一含有(2)用於注射之藥學上可接受載劑與(3)用於注射之水的容器。
作為另一範例，在使用時，可藉由將用於注射之水(3)加入不含用於注射之水(3)之固體形式之配方(亦即，包含顆粒(1)與用於注射之藥學上可接受載劑(2)之固體配方)以製備水性懸浮液。
當採用前述之製備方法時，本發明之配方可為，例如，用於預防或治療多囊性腎病之套組形式，其包含一含有(1)作為活性成分之含有光學活性托伐普坦之顆粒及(2)用於注射之藥學上可接受載劑的容器，及一含有(3)用於注射之水的容器。
在上述之成分及其所含之量的方面，可採用前面“1.可注射的補給配方”一節所述之成分及用量(包括一預定比例等)。
3. 給藥方法(用法及劑量)
本發明之可注射的補給配方可用於多囊性腎病之預防或治療。該配方係於無菌條件下藉由混合(1)含有光學活性托伐普坦之顆粒、(2)用於注射之藥學上可接受載劑， 及(3)用於注射之水而製備，以產生均質之水性懸浮液，之後該配方可經由肌肉或皮下注射至需要預防或治療多囊性腎病之病患。該水性懸浮液亦可於使用時製備。
不同於含有非晶形外消旋托伐普坦之顆粒，當顆粒(1)含有非晶形光學活性托伐普坦時，不太可能在水性懸浮液中出現結晶作用(測試例2、圖2至4)；因此，其長時間維持高溶出量。因此，由於含有包括非晶形光學活性托伐普坦之顆粒的配方於托伐普坦水性懸浮液製備後期間可確保足夠之穩定性直到投予至病患，例如在醫院藥劑部門，其於臨床上極有用。此外，由於在給藥部位不太可能出現結晶作用，相較於非晶形外消旋托伐普坦，其可長時間維持高血中濃度。
當顆粒(1)包括晶形光學活性托伐普坦時，由於該光學活性托伐普坦原來就是晶形，故毋須考慮托伐普坦於水性懸浮液中由非晶形轉形成晶形的問題。因此，該顆粒具有臨床上極易操作的優勢。該晶形光學活性托伐普坦在臨床上極易操作，係因相較於外消旋晶體，其顯示無溶解速率降低(測試例3、圖5)。此外，由於該晶形光學活性托伐普坦在給藥之後可長時間維持晶形，因此相較於非晶形光學活性托伐普坦，其血清濃度變化小(測試例4(3)及圖8)，以及相較於外消旋晶體，其可長時間維持高血清濃度。就此原因，最佳為光學活性托伐普坦晶體(測試例4(1)及圖6)。
當本發明之可注射的補給配方為水性懸浮液時， 該水性懸浮液所含之托伐普坦的量(濃度)並未特別侷限，只要其為治療有效量。治療有效量代表一改進臨床症狀的量。光學活性托伐普坦在水性懸浮液中的量(濃度)係較佳為調整至100mg/mL至500mg/mL，及更佳為200mg/mL至400mg/mL之範圍內。以肌肉或皮下給藥至病患時，該水性懸浮液的量一般每份為0.5mL至6mL，及較佳為1mL至3mL。
上述之光學活性托伐普坦的量亦代表托伐普坦於固體配方與用於注射之水等所構成之水性懸浮液中的量。
實際用量取決於病患。舉例而言，當配方為每二週給藥時，托伐普坦較佳為以一或二次之給藥方式投予100至1000mg之劑量；以及當配方為每四週給藥時，托伐普坦較佳為以一或二至四次之給藥方式投予200至2000mg之劑量。當配方為每八週給藥時，托伐普坦較佳為以一或二至四次之給藥方式投予400至4000mg之劑量；以及當配方為每十二週給藥時，托伐普坦較佳為以一或二至四次之給藥方式投予600至6000mg之劑量。當配方以較長之投予間隔給藥時，顆粒(1)較佳為含有晶形光學活性托伐普坦之顆粒，係因可長時間維持高血中濃度。
有二種光學活性托伐普坦，亦即，R型與S型。舉例而言，當以含有R-托伐普坦之顆粒投予至大鼠或兔子時，及當以含有S-托伐普坦之顆粒投予至狗或人類時，相較於當使用含有外消旋化合物之顆粒時，可維持高血中濃 度，從而有減少劑量的可能。一般而言，由於在給藥部位的局部刺激已知取決於單一劑量，故減少單一劑量可降低給藥部位的局部刺激。此外，由於晶形S-托伐普坦在人體中具有高代謝穩定性，可維持恆定之有效血中濃度，故其為較佳。
範例
本發明現將以下列範例說明。然而，本發明並未侷限於此。
範例1 (含有33% HPC-SL之R-托伐普坦噴霧乾燥(SD)粉劑之製備)
將R-托伐普坦晶體(100.6g，由Otsuka pharmaceutical Co.,Ltd.所生產)及羥基丙基纖維素(50.3g，HPC-SL，由Nippon Soda Co.,Ltd.所生產)溶於二氯甲烷(1055mL)及乙醇(455mL)。利用噴霧乾燥器(Pulvis GB21，由Yamato Scientific Co.,Ltd.所生產)，在噴霧壓力1.6至1.7kg/cm2、加熱器溫度60℃，及液體傳送速度10至15g/min之下將該溶液噴霧乾燥。於減壓下將該經製備之噴霧乾燥粉劑乾燥。在該經製備之粉劑的粉末X光繞射中，僅觀察到環形尖峰。因此，該經製備之粉劑證實為非晶形。
將R-托伐普坦SD粉劑(300mg)填入注射器，並將下列所示(表1)之介質溶液(0.76g)填入另一注射器。該二注射器以接頭連接。反覆進行抽送以製備200mg/mL之均質之非晶形R-托伐普坦水性懸浮液。利用雷射繞射顆粒尺寸分佈分析儀(SALD-3000J，由Shimadzu Corporation所生產)， 依據濕式法，該R-托伐普坦SD粉劑之平均顆粒尺寸經測定為5.8μm。
範例2 (含有33% HPC-SL之S-托伐普坦噴霧乾燥(SD)粉劑之製備)
將S-托伐普坦晶體(100.3g，由Otsuka pharmaceutical Co.,Ltd.所生產)及羥基丙基纖維素(50.3g，HPC-SL，Nippon Soda Co.,Ltd.)溶於二氯甲烷(1050mL)及乙醇(450mL)。利用噴霧乾燥器(Pulvis GB21，由Yamato Scientific Co.,Ltd.所生產)，在噴霧壓力1.7kg/cm2、加熱器溫度60℃，及液體傳送速度10至15g/min之下將該溶液噴霧乾燥。於減壓下將該經製備之噴霧乾燥粉劑乾燥。在該經製備之粉劑的粉末X光繞射中，僅觀察到環形尖峰。因此，該經製備之粉劑證實為非晶形。
將S-托伐普坦SD粉劑(300mg)填入注射器，並將範例1(表1)之介質溶液(0.76g)填入另一注射器。該二注射器以接頭連接。反覆進行抽送以製備200mg/mL之均質之非 晶形S-托伐普坦水性懸浮液。
利用雷射繞射顆粒尺寸分佈分析儀(SALD-3000J，由Shimadzu Corporation所生產)，依據濕式法，該S-托伐普坦SD粉劑之平均顆粒尺寸經測定為6.2μm。
範例3 (R-托伐普坦晶體顆粒配方)
將R-托伐普坦晶體(2.0g，由Otsuka pharmaceutical Co.,Ltd.所生產)懸浮於範例1(表1)之介質溶液(8.3g)(等於10mL)。將具有粒徑1.5mm之氧化鋯珠粒(10g)加入該懸浮液。將攪拌石放入容器中，並利用攪拌器攪拌以進行珠粒粉碎(濕式粉碎法)，從而製備200mg/mL之均質之R-托伐普坦晶體水性懸浮液。利用雷射繞射顆粒尺寸分佈分析儀(SALD-3000J，由Shimadzu Corporation所生產)，依據濕式法，超音波震盪期間之該R-托伐普坦晶體顆粒之平均顆粒尺寸經測定為2.5μm。
範例4 (S-托伐普坦晶體顆粒配方)
將S-托伐普坦晶體(2.0g，由Otsuka pharmaceutical Co.,Ltd.所生產)懸浮於範例1(表1)之介質溶液(8.3g)(等於10mL)。將具有粒徑1.5mm之氧化鋯珠粒(10g)加入該懸浮液。將攪拌石放入容器中，並利用攪拌器攪拌以進行珠粒粉碎(濕式粉碎法)，從而製備200mg/mL之均質之S-托伐普坦晶體水性懸浮液。利用雷射繞射顆粒尺寸分佈分析儀(SALD-3000J，由Shimadzu Corporation所生產)，依據濕式法，超音波震盪期間之該S-托伐普坦晶體顆 粒之平均顆粒尺寸經測定為2.5μm。
比較例1 (外消旋托伐普坦噴霧乾燥(SD)粉劑之製備)
將托伐普坦(外消旋化合物)晶體(20g，由Otsuka pharmaceutical Co.,Ltd.所生產)溶於二氯甲烷(150mL)及乙醇(30mL)。利用噴霧乾燥器(Pulvis GB22，由Yamato Scientific Co.,Ltd.所生產)，在噴霧空氣壓力0.1MPa、乾燥溫度80℃、空氣流量0.45m3/min，及液體傳送速度40mL/min之下將該溶液噴霧乾燥。於減壓下將該經製備之噴霧乾燥粉劑乾燥。在該經製備之粉劑的粉末X光繞射中，僅觀察到環形尖峰。因此，該經製備之粉劑證實為非晶形。
利用雷射繞射顆粒尺寸分佈分析儀(SALD-3000J，由Shimadzu Corporation所生產)，依據濕式法，該外消旋托伐普坦SD粉劑之平均顆粒尺寸經測定為5.1μm。
比較例2 (含有33% PLGA之外消旋托伐普坦SD粉劑之製備)
將托伐普坦(外消旋化合物)晶體(10g，由Otsuka pharmaceutical Co.,Ltd.所生產)及DL乳酸與乙醇酸之共聚合物(5g)(PLGA-5005，由Wako Pure Chemical Industries所生產)溶於二氯甲烷(100mL)及乙醇(20mL)。利用噴霧乾燥器(Pulvis GB22，由Yamato Scientific Co.,Ltd.所生產)，在噴霧空氣壓力0.1MPa、乾燥溫度80℃、空氣流量0.44m3/min，及液體傳送速度40mL/min之下將該溶液噴霧乾燥。於減壓下將該經製備之噴霧乾燥粉劑乾燥。在該經製備之 粉劑的粉末X光繞射中，僅觀察到環形尖峰。因此，該經製備之粉劑證實為非晶形。
利用雷射繞射顆粒尺寸分佈分析儀(SALD-3000J，由Shimadzu Corporation所生產)，依據濕式法，該含有33% PLGA之外消旋托伐普坦SD粉劑之平均顆粒尺寸經測定為5.1μm。
比較例3 (含有33% PVP-17PF之外消旋托伐普坦SD粉劑之製備)
將托伐普坦(外消旋化合物)晶體(10g，由Otsuka pharmaceutical Co.,Ltd.所生產)及聚乙烯基吡咯烷酮(5g，PVP-17PF，由BASF Ltd.所生產)溶於二氯甲烷(100mL)及乙醇(20mL)。利用噴霧乾燥器(Pulvis GB22，由Yamato Scientific Co.,Ltd.所生產)，在噴霧空氣壓力0.1MPa、乾燥溫度80℃、空氣流量0.41m3/min，及液體傳送速度7mL/min之下將該溶液噴霧乾燥。於減壓下將該經製備之噴霧乾燥粉劑乾燥。在該經製備之粉劑的粉末X光繞射中，僅觀察到環形尖峰。因此，該經製備之粉劑證實為非晶形。
利用雷射繞射顆粒尺寸分佈分析儀(SALD-3000J，由Shimadzu Corporation所生產)，依據濕式法，該含有33% PVP-17PF之外消旋托伐普坦SD粉劑之平均顆粒尺寸經測定為7.2μm。
比較例4 (含有33% HP-55之外消旋托伐普坦SD粉劑之製備)
將托伐普坦(外消旋化合物)晶體(10g，由Otsuka Pharmaceutical Co.,Ltd.所生產)及羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(5g)(HP-55，由Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.所生產)溶於二氯甲烷(150mL)及乙醇(30mL)。利用噴霧乾燥器(Pulvis GB22，由Yamato Scientific Co.,Ltd.所生產)，在噴霧空氣壓力0.1MPa、乾燥溫度80℃、空氣流量0.41m3/min，及液體傳送速度40mL/min之下將該溶液噴霧乾燥。於減壓下將該經製備之噴霧乾燥粉劑乾燥。在該經製備之粉劑的粉末X光繞射中，僅觀察到環形尖峰。因此，該經製備之粉劑證實為非晶形。
利用雷射繞射顆粒尺寸分佈分析儀(SALD-3000J，由Shimadzu Corporation所生產)，依據濕式法，該含有33% HP-55之外消旋托伐普坦SD粉劑之平均顆粒尺寸經測定為5.5μm。
比較例5 (含有33% HPC-SL之外消旋托伐普坦SD粉劑之製備)
將托伐普坦(外消旋化合物)晶體(10g，由Otsuka Pharmaceutical Co.,Ltd.所生產)及羥基丙基纖維素(5g)(HPC-SL，由Nippon Soda Co.,Ltd.所生產)溶於二氯甲烷(100mL)及乙醇(30mL)。利用噴霧乾燥器(Pulvis GB22，由Yamato Scientific Co.,Ltd.所生產)，在噴霧空氣壓力0.1MPa、乾燥溫度80℃、空氣流量0.39m3/min，及液體傳送速度7mL/min之下將該溶液噴霧乾燥。於減壓下將該經製備之噴霧乾燥粉劑乾燥。在該經製備之粉劑的粉末X光繞射中，僅觀察到環形尖峰。因此，該經製備之粉劑證實為非 晶形。
將含有33% HPC-SL之外消旋托伐普坦SD粉劑(300mg)填入注射器，並將範例1(表1)之介質溶液(0.76g)填入另一注射器。該二注射器以接頭連接。反覆進行抽送以製備200mg/mL之均質之非晶形外消旋托伐普坦水性懸浮液。
利用雷射繞射顆粒尺寸分佈分析儀(SALD-3000J，由Shimadzu Corporation所生產)，依據濕式法，該含有33% HPC-SL之外消旋托伐普坦SD粉劑之平均顆粒尺寸經測定為6.6μm。
比較例6 (外消旋托伐普坦SD粉劑之製備)
將托伐普坦(外消旋化合物)晶體(10g，由Otsuka Pharmaceutical Co.,Ltd.所生產)溶於二氯甲烷(100mL)及乙醇(20mL)。利用噴霧乾燥器(ODT-8噴霧乾燥器，由Ohkawara Kakohki Co.,Ltd.所生產)，將該溶液噴霧乾燥(轉盤霧化器，旋轉速度13000rpm、沖洗氣壓0/1kg/cm2、熱空氣入口溫度90℃、液體傳送速度180g/min)。於減壓下將該經製備之噴霧乾燥粉劑乾燥。在該經製備之粉劑的粉末X光繞射中，僅觀察到環形尖峰。因此，該經製備之粉劑證實為非晶形。
利用雷射繞射顆粒尺寸分佈分析儀(SALD-3000J，由Shimadzu Corporation所生產)，依據濕式法，該外消旋托伐普坦SD粉劑之平均顆粒尺寸經測定為32.5μm。
比較例7 (外消旋托伐普坦晶體之噴射研磨粉劑之製備)
利用噴射研磨機(PJM-100SP，由Nippon Pneumatic Mfg.Co.,Ltd.所生產)，在空氣壓力5kgf/cm2，及傳送速度20rpm之下將托伐普坦(外消旋化合物)晶體(由Otsuka Pharmaceutical Co.,Ltd.所生產)粉碎。進行該經製備之粉劑的粉末X光繞射，並證實托伐普坦晶體仍維持存在。
利用雷射繞射顆粒尺寸分佈分析儀(SALD-3000J，由Shimadzu Corporation所生產)，依據濕式法，該外消旋托伐普坦SD粉劑之平均顆粒尺寸經測定為2.4μm。
比較例8 (外消旋托伐普坦晶體顆粒之製備)
將托伐普坦(外消旋化合物)晶體(2.0g)懸浮於範例1(表1)之介質溶液(8.3g)(等於10mL)。將具有粒徑1.5mm之氧化鋯珠粒(10g)加入該懸浮液。將攪拌石放入容器中，並利用攪拌器攪拌以進行珠粒粉碎(濕式粉碎法)，從而製備200mg/mL之均質之外消旋托伐普坦晶體水性懸浮液。
利用雷射繞射顆粒尺寸分佈分析儀(SALD-3000J，由Shimadzu Corporation所生產)，依據濕式法，該外消旋托伐普坦晶體顆粒之平均顆粒尺寸經測定為2.4μm。
測試例1
利用人類及大鼠肝臟均質物(S9分液)進行托伐普坦(外消旋化合物)、R-托伐普坦，及S-托伐普坦之體外代 謝穩定性檢測。每一待評估化合物之濃度訂為100nM，且每一化合物於反應混合物中之濃度取樣隨時間之推移而進行，亦即，於加入後5、10、30及60分鐘，並以LC-MS/MS測定(圖1(1)與(2))。
結果指出，在人類中，相較於托伐普坦(外消旋化合物)或R-托伐普坦，S-托伐普坦緩慢消失，並具有高代謝穩定性(圖1(1))；以及在大鼠中，相較於托伐普坦(外消旋化合物)或S-托伐普坦，R-托伐普坦緩慢消失，並具有高代謝穩定性(圖1(2))。
測試例2
進行範例1與2之R-與S-托伐普坦SD粉劑、比較例1至6之托伐普坦(外消旋化合物)SD粉劑，及比較例7之托伐普坦(外消旋化合物)晶體粉劑之每一者之溶出試驗(圖2至4)。在該溶出試驗方法中，各秤得0.1g量的R-與S-托伐普坦SD粉劑、托伐普坦(外消旋化合物)SD粉劑，及托伐普坦(外消旋化合物)晶體粉劑，並加入如表2所示之溶液(500mL)以進行溶出試驗。無任何上述所秤得之量的托伐普坦溶於溶出試驗溶劑，且全部懸浮。在加入後0.083、0.167、0.5、1、2、4、6、8、12、24、48及144小時依序取樣。
結果指出，比較例7之托伐普坦(外消旋化合物)晶體之溶出量從一開始就相當低。比較例1至6之非晶形托伐普坦(外消旋化合物)於溶出試驗開始後就表現出高濃度並持續數小時。此後，溶出量於10小時驟降，隨即降至與托伐普坦(外消旋化合物)晶體之溶出量相同的程度。在溶出試驗開始後的至少144小時內，範例1與2之R-托伐普坦SD粉劑與S-托伐普坦SD粉劑並未有明顯溶出量下降。
測試例3
進行R-與S-托伐普坦晶體粉劑之每一者之溶出試驗(圖5)。將上述測試例2之比較例7之結果作圖，以作為對照。在該溶出試驗方法中，秤得0.1g量的R-托伐普坦結晶粉劑(平均顆粒尺寸：34.0μm)或S-托伐普坦結晶粉劑(平均顆粒尺寸：35.8μm)，並加入如上述表2所示之溶液(500mL)以進行溶出試驗。無任何上述所秤得之量的托伐普坦溶於溶出試驗溶液，且全部懸浮。在加入後0.083、0.167、0.5、1、2、4、6、8、12、24及48小時依序取樣。
結果指出，雖然比較例7之托伐普坦(外消旋化合物)晶體之溶出量在試驗開始後立即變得稍高，但是之後溶解速率立即降低。在二小時後，R-托伐普坦晶體及S-托伐普坦晶體之溶出量稍高於比較例7之托伐普坦(外消旋化合物)晶體之溶出量，並保持相對穩定。在溶出試驗開始後的至少48小時內，未觀察到比較例7之溶出量下降。
測試例4
範例1、2、3與4之光學活性托伐普坦水性懸浮液 及比較例5與8之外消旋托伐普坦水性懸浮液之每一者各以100mg/kg之劑量肌肉注射至個別的SD雌性大鼠之大腿肌肉(n=4)，其於乙醚淺麻醉下以配備24G針頭之注射器進行。在每一配方(水性懸浮液)之給藥後1小時、6小時、1天、3天、7天、14天、21天、及28天，於乙醚淺麻醉下自頸靜脈採集約0.5mL血液。經採集之血液各自導入個別的Separapid試管、於室溫下靜置約30分鐘，並隨即以1800 x g離心10分鐘以取得血清。將取得之血清保存於-20℃以下之溫度等待測量。以LC-MS/MS方法測量每一血清之托伐普坦濃度(n=4)。
(1)晶形光學活性托伐普坦與晶形外消旋托伐普坦之間的比較
將範例3之R-托伐普坦晶體水性懸浮液、範例4之S-托伐普坦晶體水性懸浮液，及比較例8之托伐普坦(外消旋化合物)晶體水性懸浮液各注射至個別的雌性SD大鼠。
在給藥後28天，將大腿(其為給藥部位)切開以確認殘留之托伐普坦。自每一囊腫萃取托伐普坦。囊腫內之托伐普坦係經乙腈萃取、乙腈及甲醇稀釋，及濾膜過濾(孔徑：0.2μm)。隨後，以HPLC測量托伐普坦之殘留率(n=3)。
結果指出，比較例8之托伐普坦(外消旋化合物)晶體之殘留率為約70%；就每四週給藥之配方而言其吸收速率太慢；範例3(R-托伐普坦晶體)及範例4(S-托伐普坦晶體)之每一者之殘留率為約50%；且在所有的範例中，適合每四週給藥之托伐普坦配方的量在四週內被吸收(表3)。
此外，圖6指出肌肉注射範例3之R-托伐普坦晶體水性懸浮液及比較例8之托伐普坦(外消旋化合物)晶體水性懸浮液(n=4)後28天之血清托伐普坦濃度輪廓之結果。相較於比較例8之托伐普坦(外消旋化合物)晶體，範例3之R-托伐普坦晶體顯示給藥後4週有明顯高血清濃度輪廓。
(2)非晶形光學活性托伐普坦與非晶形外消旋托伐普坦之間的比較
範例1之非晶形R-托伐普坦水性懸浮液、範例2之非晶形S-托伐普坦水性懸浮液，及比較例5之非晶形托伐普坦(外消旋化合物)水性懸浮液各注射至個別的雌性SD大鼠。以相同於上述第(1)項之方式，在給藥後28天測量給藥部位之托伐普坦殘留率(n=3)。
結果指出，比較例5之非晶形托伐普坦(外消旋化合物)之殘留率為約20%，其中無範例2之非晶形S-托伐普坦殘留，以及範例1之非晶形R-托伐普坦之殘留率為約4%。結果發現，範例1之非晶形R-托伐普坦及範例2之非晶形S-托伐普坦之吸收速率比非晶形托伐普坦(外消旋化合物)快(表4)。
此外，圖7指出肌肉注射後28天之血清托伐普坦濃度輪廓之結果(n=4)。相較於比較例5之非晶形托伐普坦(外消旋化合物)，範例1之非晶形R-托伐普坦顯示給藥後4週有明顯高血清濃度輪廓。
(3)晶形光學活性托伐普坦與非晶形光學活性托伐普坦之間的比較
將範例3之R-托伐普坦晶體水性懸浮液及範例1之非晶形R-托伐普坦水性懸浮液各注射至個別的雌性SD大鼠。圖8指出肌肉注射後28天之血清托伐普坦濃度輪廓之結果。相對於範例1之非晶形R-托伐普坦，範例3之R-托伐普坦晶體於給藥後(突然釋放等)未立即顯示高血清濃度，且在給藥後治療有效量之血清濃度可維持4週。特別地，範例3之R-托伐普坦晶體之血清濃度無明顯變化。範例3之R-托伐普坦晶體之第14天之血清濃度高於範例1之非晶形R-托伐普坦之第14天之濃度。因此，結果發現，範例3之R-托伐普坦晶體適合作為每4週給藥的補給注射。
如上述之表3與4所示，範例3之R-托伐普坦晶體 之殘留率為約50%，及範例1之非晶形R-托伐普坦之殘留率為約4%。
範例5 (S-托伐普坦晶體顆粒水性懸浮液)
將S-托伐普坦晶體(15.0g，由Otsuka pharmaceutical Co.,Ltd.所生產)懸浮於表5所示之介質溶液(38.0g)(等於50mL之配方)。將具有粒徑1.5mm之氧化鋯珠粒(50g)加入該懸浮液。將容器之內容物攪拌以進行珠粒粉碎(濕式粉碎法)，從而製備S-托伐普坦晶體顆粒水性懸浮液。
利用雷射繞射顆粒尺寸分佈分析儀(SALD-3000J，由Shimadzu Corporation所生產)，依據濕式法，超音波震盪期間之該S-托伐普坦晶體顆粒之平均顆粒尺寸經測定為3.0μm。
範例6 (R-托伐普坦晶體顆粒水性懸浮液)
將R-托伐普坦晶體(30.0g，由Otsuka pharmaceutical Co.,Ltd.所生產)懸浮於範例5(表5)之介質 溶液(76.0g)(等於100mL之配方)。將具有粒徑1.5mm之氧化鋯珠粒(150g)加入該懸浮液。將容器之內容物攪拌以進行珠粒粉碎(濕式粉碎法)，從而製備R-托伐普坦晶體顆粒水性懸浮液。
利用雷射繞射顆粒尺寸分佈分析儀(SALD-3000J，由Shimadzu Corporation所生產)，依據濕式法，超音波震盪期間之該R-托伐普坦晶體顆粒之平均顆粒尺寸經測定為1.9μm。
表6係顯示範例5與6製備之配方之每一者之組成。
測試例5
利用pcy小鼠(雄性)，其為多囊性腎病模型之動物，評估範例5所得之S-托伐普坦晶體顆粒水性懸浮液對於多囊性腎病之功效。
根據4週齡小鼠之體重及腎臟體積MRI測量，將 pcy小鼠分成二組：(1)對照組；及(2)接受S-托伐普坦晶體顆粒水性懸浮液組。在正常對照組小鼠方面，使用DBA/2JJcl小鼠。
以稀釋成200mg/mL之S-托伐普坦晶體顆粒水性懸浮液皮下注射至6與10週齡小鼠，其接受S-托伐普坦晶體顆粒水性懸浮液的量為1000mg/kg。藥物治療始於6週齡，並在16週齡時進行屍體解剖。在解剖期間，採集左腎與右腎，並根據體重調整腎臟重量及評估。
表7係顯示16週齡時(開始實驗後10週)腎臟重量之評估結果。相較於正常DBA小鼠，pcy對照組小鼠於16週齡時觀察到腎臟重量增加。相較於pcy對照組小鼠，接受S-托伐普坦晶體顆粒水性懸浮液之小鼠之腎臟重量增加明顯被抑制。
圖9係顯示在7、9、13與16週齡時所測量之血漿托伐普坦濃度。在6與10週齡時，藉由投予S-托伐普坦晶體顆粒水性懸浮液，pcy小鼠之血漿托伐普坦濃度維持穩定直到實驗結束(16週齡)。
各數值代表平均值±SEM。
在與對照組相比較之部分，使用雙尾t-檢定。
測試例6
利用PCK大鼠(雄性)，其為多囊性腎病模型之動物，評估範例6所得之R-托伐普坦晶體顆粒水性懸浮液對於多囊性腎病之功效。
根據12週齡大鼠之血漿白蛋白量及腎臟體積MRI測量，將PCK大鼠分成二組：(1)對照組；及(2)接受R-托伐普坦晶體顆粒水性懸浮液組。在正常對照組大鼠方面，使用Crl：CD(SD)大鼠。
以R-托伐普坦晶體顆粒水性懸浮液(300mg/mL)肌肉注射至14、15與20週齡大鼠之左與右腓腸肌(gastrocnemius muscle)，其接受R-托伐普坦晶體顆粒水性懸浮液的量為400mg/kg。藥物治療始於14週齡。在24週齡時，再次以MRI測量右腎體積，以作為囊性腎之指標，並評估給藥前後之間腎臟體積之變化。
表8係顯示右腎體積(△mm3)之變化，其於12週齡(開始分組時)及24週齡時以MRI測量右腎體積而計算。於12週齡時，PCK對照組大鼠之右腎體積為3595±162mm3，且其於24週齡時由於囊性腫大而增加約1.4倍。接受R-托伐普坦晶體顆粒水性懸浮液之腎臟體積增加明顯被抑制(P<0.05)。
圖10係顯示在16、20、21與25週齡時所測量之血漿托伐普坦濃度。在14、15與20週齡時，藉由投予R-托伐 普坦晶體顆粒水性懸浮液，PCK大鼠之血漿托伐普坦濃度維持穩定直到實驗結束(25週齡)。
各數值代表平均值±SEM。
在與對照組相比較之部分，使用雙尾t-檢定。
上述結果顯示，由於含有晶形光學活性托伐普坦之水性懸浮液可於pcy小鼠及PCK大鼠，其為多囊性腎病模型之動物，持續維持血漿托伐普坦濃度，因此可抑制多囊性腎病之發展。

Claims (25)

  1. 一種可注射的補給配方，其包含：(1)作為活性成分之含有光學活性托伐普坦(tolvaptan)之顆粒；以及(2)用於注射之藥學上可接受載劑。
  2. 如請求項1之可注射的補給配方，其中該顆粒(1)中之該光學活性托伐普坦為基本上由R-托伐普坦組成之托伐普坦或基本上由S-托伐普坦組成之托伐普坦。
  3. 如請求項1或2之可注射的補給配方，其中該顆粒(1)中之該光學活性托伐普坦之含量為50至100重量%。
  4. 如請求項1至3任一項之可注射的補給配方，其中該顆粒(1)基本上由該光學活性托伐普坦組成。
  5. 如請求項1至4任一項之可注射的補給配方，其中該顆粒(1)具有平均顆粒尺寸為約0.2至100μm。
  6. 如請求項1至5任一項之可注射的補給配方，其中該用於注射之藥學上可接受載劑(2)包含：(a)懸浮劑及/或潤濕劑；(b)任擇地，張力劑及/或增積劑；(c)任擇地，緩衝液；(d)任擇地，pH調節劑；(e)任擇地，黏度增強劑；以及(f)任擇地，防腐劑。
  7. 如請求項6之可注射的補給配方，其中該懸浮劑為羧基 甲基纖維素鈉及聚乙烯基吡咯烷酮。
  8. 如請求項6或7之可注射的補給配方，其中該潤濕劑為聚山梨醇酯80及/或泊洛沙姆(poloxamer)。
  9. 如請求項1至8任一項之可注射的補給配方，其中該顆粒(1)含有水溶性聚合物及/或生物可降解聚合物。
  10. 如請求項9之可注射的補給配方，其中該水溶性聚合物係選自於由羥基丙基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮，及羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯所組成成員之至少一者，以及該生物可降解聚合物係選自於由聚乳酸及聚乳酸-聚乙醇酸共聚合物所組成成員之至少一者。
  11. 如請求項1至10任一項之可注射的補給配方，其中該光學活性托伐普坦為非晶形。
  12. 如請求項1至10任一項之可注射的補給配方，其中該光學活性托伐普坦為晶形。
  13. 如請求項1至12任一項之可注射的補給配方，其更包含(3)用於注射之水且為水性懸浮液形式。
  14. 如請求項13之可注射的補給配方，其中該顆粒(1)中所含之該光學活性托伐普坦於該水性懸浮液中之濃度為100mg/ml至500mg/ml。
  15. 如請求項1至14任一項之可注射的補給配方，其用於多囊性腎病(polycystic kidney disease)之預防或治療。
  16. 如請求項1至15任一項之可注射的補給配方，其為肌肉或皮下給藥。
  17. 如請求項1至16任一項之可注射的補給配方，其為每二 週或更長時間給藥一次。
  18. 一種製造可注射的補給配方之方法，該方法包含混合(1)作為活性成分之含有光學活性托伐普坦之顆粒及(2)用於注射之藥學上可接受載劑。
  19. 一種製造水性懸浮液形式之可注射的補給配方之方法，該方法包含混合(1)作為活性成分之含有光學活性托伐普坦之顆粒、(2)用於注射之藥學上可接受載劑，及(3)用於注射之水。
  20. 一種用於預防或治療多囊性腎病之套組，該套組包含一含有(1)作為活性成分之含有光學活性托伐普坦之顆粒及(2)用於注射之藥學上可接受載劑的容器，以及一含有(3)用於注射之水的容器。
  21. 一種用於預防或治療多囊性腎病之套組，該套組包含一含有(1)作為活性成分之含有光學活性托伐普坦之顆粒的容器，以及一含有(2)用於注射之藥學上可接受載劑及(3)用於注射之水的容器。
  22. 一種用於多囊性腎病之預防或治療之可注射的補給配方，該配方包含(1)作為活性成分之含有光學活性托伐普坦之顆粒及(2)用於注射之藥學上可接受載劑。
  23. 一種作為多囊性腎病之預防或治療藥劑之可注射的補給配方，該配方包含(1)作為活性成分之含有光學活性托伐普坦之顆粒及(2)用於注射之藥學上可接受載劑。
  24. 一種(1)作為活性成分之含有光學活性托伐普坦之顆粒及(2)用於注射之藥學上可接受載劑之組合之用途，用於 製造可注射的補給配方以預防或治療多囊性腎病。
  25. 一種用於預防或治療多囊性腎病之方法，該方法包含投予一包含(1)作為活性成分之含有光學活性托伐普坦之顆粒及(2)用於注射之藥學上可接受載劑之可注射的補給配方至有多囊性腎病預防或治療需求之病患。
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