JP2016503753A - 光学活性のトルバプタンを含む注射用持効性製剤及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)光学活性のトルバプタンはラセミのトルバプタンに比べて哺乳動物において代謝安定性が高いことを見出した。ラットではR体が、ヒトではS体がラセミ体に比べてin vitroにおいて代謝安定性が高い(試験例1、図1の(1)及び(2))。
(2)光学活性のトルバプタンの水性懸濁液を筋肉内投与すると、ラセミのトルバプタンのそれよりも高いトルバプタンの血清中濃度が長期間にわたって得られることを見出した。ラットではR体がラセミ体に比べて高い血清中濃度が得られる(試験例4の(1)及び(2)、図6及び図7)。
(3)光学活性のトルバプタンの水性懸濁液を筋肉内投与すると、ラセミのトルバプタンのそれよりも投与後4週間後の投与部位におけるトルバプタンの残存量が低いことを見出した。残存量は投与部位における吸収されていないトルバプタンの量を表しており、上記結果より、筋肉内投与において光学活性体はラセミ体よりも吸収速度が速いことが確認された(試験例4の(1)及び(2)、表3及び表4)。
(a)懸濁化剤、及び/又は、湿潤剤、
(b)必要に応じて等張化剤、及び/又は、バルキング剤、
(c)必要に応じて緩衝剤、
(d)必要に応じてpH調整剤、
(e)必要に応じて粘度増強剤、並びに
(f)必要に応じて保存剤
を含む項1〜5のいずれかに記載の注射用持効性製剤。
(1)光学活性のトルバプタンはラセミのトルバプタンに比べて哺乳動物において代謝安定性が高い。ラットではR体が、ヒトではS体がラセミ体に比べてin vitroにおいて代謝安定性が高い(試験例1、図1の(1)及び(2))。
(2)光学活性のトルバプタンの水性懸濁液を筋肉内投与又は皮下投与すると、ラセミのトルバプタンのそれよりも高いトルバプタン血中濃度が得られる。ラットではR体が高い血清中濃度が得られる(試験例4の(1)及び(2)、図6及び図7)。これは、光学活性体のトルバプタンの投与量をラセミのトルバプタンのそれより低減しても、ラセミ体と同じ治療学的有効血中濃度を維持できることを意味する。長期間持続製剤に適用する場合には一般に薬剤を高用量で投与することが必要になるが、光学活性のトルバプタンではより少ない投与量で所望の血中濃度を維持でき、大変有用である。
(3)光学活性のトルバプタンの水性懸濁液を筋肉内投与すると、ラセミのトルバプタンのそれよりも投与後4週間後の投与部位におけるトルバプタンの残存量が低い。残存量は投与部位における吸収されていないトルバプタンの量を表しており、上記結果より筋肉内投与において光学活性体はラセミ体よりも吸収速度が速いことを意味する(試験例4の(1)及び(2)、表3及び表4)。
(a)代謝安定性の高い非晶質の光学活性のトルバプタンの水性懸濁液を筋肉内投与すると、非晶質のラセミのトルバプタンのそれよりも高いトルバプタン血清中濃度が得られる(試験例4の(2)、図7)。これは、光学活性のトルバプタンの投与量をラセミのトルバプタンのそれよりも低減しても、ラセミ体と同じ治療学的有効血中濃度を維持できることを意味する。
(b)非晶質の光学活性のトルバプタンは、非晶質のラセミのトルバプタンよりも極めて高い溶出特性を長期間安定して維持できる(試験例2、図2〜4)。これは、非晶質の光学活性のトルバプタンは、非晶質のラセミのトルバプタンと比較して結晶化しにくく、非晶質を維持することができるためである。
(c)非晶質の光学活性のトルバプタンは、非晶質のラセミのトルバプタンよりも投与4週間後の投与部位のトルバプタンの残存量が低い(試験例4の(2)、表4)。
(i)代謝安定性の高い結晶の光学活性のトルバプタンの水性懸濁液を筋肉内投与又は皮下投与すると、結晶のラセミのトルバプタンのそれよりも高いトルバプタン血中濃度が得られる(例えば、試験例4の(1)、図6)。
(ii)結晶の光学活性のトルバプタンは、結晶のラセミのトルバプタンよりも高い溶出特性を長期間安定して維持できる。結晶のラセミ体の溶出速度は低下するが、結晶の光学活性体の溶出速度は安定して維持される(試験例3、図5)。
(iii)結晶の光学活性のトルバプタンは、結晶のラセミのトルバプタンよりも投与4週間後の投与部位のトルバプタンの残存量が低い(試験例4の(1)、表3)。残存量は投与部位における吸収されていないトルバプタンの量を表しており、上記結果より筋肉内投与において結晶の光学活性体は結晶のラセミ体よりも吸収速度が速いことを意味する。加えて、結晶の光学活性体は結晶のラセミ体よりも高い血中濃度の維持が可能になる。
(ア)結晶の光学活性のトルバプタンは、非晶質の光学活性のトルバプタンのような投与直後の高血清中濃度(初期バースト等)が認められず、かつ治療学的有効血清中濃度を長期間一定に維持することができる。血清中濃度の変動が少ないため、高血清中濃度に伴う過剰利尿を抑制することができる(試験例4の(3)、図8)。
(イ)結晶の光学活性のトルバプタンは、非晶質の光学活性のトルバプタンに比べて、投与後14日目以降の血中濃度が高く、少なくとも4週間毎の持効性注射剤として好ましい(試験例4の(3)、図8)。
本発明の注射用持効性製剤は、(1)有効成分として、光学活性のトルバプタンを含む粒子、及び(2)薬学的に許容される注射用担体を含有する。また、本発明の注射用持効性製剤は、注射用水を含まない固形(粉末、ケーキ、顆粒等)の形態の製剤及び注射用水を含む水性懸濁液の形態のいずれをも包含する。
(1)有効成分を含む粒子
光学活性のトルバプタン
本発明の有効成分を含む粒子において、有効成分はトルバプタンであり、該トルバプタンは光学活性体である。
上記の有効成分である光学活性のトルバプタンを含む粒子には、光学活性のトルバプタンと他の成分を含む粒子、及び光学活性のトルバプタンから本質的になる粒子(光学活性のトルバプタンのみからなる粒子を含む)のいずれも含む概念である。
薬学的に許容される注射用担体は、有効成分である光学活性のトルバプタンを含む粒子を水性懸濁液の形態に調製するために用いられる。当該注射用担体には、通常、(a)懸濁化剤及び/又は湿潤剤、(b)必要に応じて等張化剤及び/又はバルキング剤、(c)必要に応じて緩衝剤、(d)必要に応じてpH調整剤、(e)必要に応じて粘度増強剤、並びに(f)必要に応じて保存剤が含まれる。
本発明の注射用持効性製剤は、(1)有効成分として光学活性のトルバプタンを含む粒子、及び(2)薬学的に許容される注射用担体を混合することにより調製することができる。
本発明の注射用持効性製剤は、多発性嚢胞腎の予防又は治療に用いることができる。当該製剤は、無菌条件下で、(1)光学活性のトルバプタンを含む粒子、(2)薬学的に許容される注射用担体、及び(3)注射用水を混和して、均質な水性懸濁液とすることで製造することができ、その後、多発性嚢胞腎の予防又は治療を必要とする患者に筋肉内又は皮下に注射して投薬することができる。なお、上記水性懸濁液は、用時に調製することもできる。
R-トルバプタン結晶(大塚製薬(株)製) 100.6 g及びヒドロキシプロピルセルロース(HPC-SL 、日本曹達(株)製)50.3 g をジクロロメタン1055 mL、エタノール455 mLに溶解した。スプレードライヤー(Pulvis GB21型、ヤマト科学(株)製)を用いて、スプレー圧1.6-1.7 kg/cm2、ヒーター60℃、送液速度10-15 g/minで溶液をスプレードライした。調製したスプレードライ粉末は減圧下で乾燥した。調製された粉末の粉末X線回折を行ったところ、ハローピークしか認められなかったことから、非晶質であることを確認した。
S-トルバプタン結晶(大塚製薬(株)製)100.3 g及びヒドロキシプロピルセルロース(HPC-SL、日本曹達(株)製)50.3 g をジクロロメタン1050 mL、エタノール450 mLに溶解した。スプレードライヤー(Pulvis GB21型、ヤマト科学(株)製)を用いて、スプレー圧1.7 kg/cm2、ヒーター60℃、送液速度10-15 g/minで溶液をスプレードライした。調製したスプレードライ粉末は減圧下で乾燥した。調製された粉末の粉末X線回折を行ったところ、ハローピークしか認められなかったことから、非晶質であることを確認した。
R-トルバプタン結晶 (大塚製薬(株)製)2.0 gを実施例1(表1)の媒体溶液8.3 gに懸濁した(10 mL相当)。懸濁液中にφ1.5 mmジルコニアビーズ10 gを加え、容器内に攪拌子を入れ、スターラーで攪拌することでビーズミル(湿式粉砕)を行い、均質な200mg/mL R-トルバプタン結晶水性懸濁液を調製した。レーザー回折式粒度分布計(SALD-3000J、(株)島津製作所製)で湿式法にて超音波照射時に測定したR-トルバプタンの結晶粒子の平均粒子径は2.5 μmであった。
S-トルバプタン結晶(大塚製薬(株)製)2.0 gを実施例1(表1)の媒体溶液8.3 gに懸濁した(10 mL相当)。懸濁液中にφ1.5 mmジルコニアビーズ10 gを加え、容器内に攪拌子を入れ、スターラーで攪拌することでビーズミル(湿式粉砕)を行い、均質な200mg/mL S-トルバプタン結晶水性懸濁液を調製した。レーザー回折式粒度分布計(SALD-3000J、(株)島津製作所製)で湿式法にて超音波照射時に測定したS-トルバプタンの結晶粒子の平均粒子径は2.5 μmであった。
トルバプタン(ラセミ体)結晶(大塚製薬(株)製)20gをジクロロメタン 150mLとエタノール 30mLに溶解した。スプレードライヤー(Pulvis GB22型、ヤマト科学(株)製)を用いて、噴霧空気圧0.1 MPa、乾燥温度80℃、風量0.45 m3/min、送液速度 40 mL/minで上記溶液をスプレードライした。調製したスプレードライ粉末は減圧下で乾燥した。調製された粉末の粉末X線回折を行ったところ、ハローピークしか認められなかったことから、非晶質であることを確認した。
トルバプタン(ラセミ体)結晶(大塚製薬(株)製)10g及びDL乳酸/グリコール酸のコポリマー(PLGA-5005、和光純薬(株)製)5g をジクロロメタン100mLとエタノール 20mLに溶解した。スプレードライヤー(Pulvis GB22型、ヤマト科学(株)製)を用いて、噴霧空気圧0.1 MPa、乾燥温度80℃、風量0.44 m3/min、送液速度 40 mL/minで溶液をスプレードライした。調製したスプレードライ粉末は減圧下で乾燥した。調製された粉末の粉末X線回折を行ったところ、ハローピークしか認められなかったことから、非晶質であることを確認した。
トルバプタン(ラセミ体)結晶(大塚製薬(株)製)10g及びポリビニルピロリドン(PVP-17PF、BASF製) 5g をジクロロメタン100mL、エタノール20mLに溶解した。スプレードライヤー(Pulvis GB22型、ヤマト科学(株)製)を用いて、噴霧空気圧0.1 MPa、乾燥温度80℃、風量0.41 m3/min、送液速度 7 mL/minで溶液をスプレードライした。調製したスプレードライ粉末は減圧下で乾燥した。調製された粉末の粉末X線回折を行ったところ、ハローピークしか認められなかったことから、非晶質であることを確認した。
トルバプタン (ラセミ体)結晶(大塚製薬(株)製)10g及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HP-55、信越化学(株)製)5g をジクロロメタン150mL、エタノール30mLに溶解した。スプレードライヤー(Pulvis GB22型、ヤマト科学(株)製)を用いて、噴霧空気圧0.1 MPa、乾燥温度80℃、風量0.41 m3/min、送液速度 40 mL/minで溶液をスプレードライした。調製したスプレードライ粉末は減圧下で乾燥した。調製された粉末の粉末X線回折を行ったところ、ハローピークしか認められなかったことから、非晶質であることを確認した。
トルバプタン(ラセミ体)結晶(大塚製薬(株)製)10g及びヒドロキシプロピルセルロース(HPC-SL、日本曹達(株)製)5g をジクロロメタン100mL、エタノール30mLに溶解した。スプレードライヤー(Pulvis GB22型、ヤマト科学(株)製)を用いて、噴霧空気圧0.1 MPa、乾燥温度80℃、風量0.39 m3/min、送液速度 7 mL/minで溶液をスプレードライした。調製したスプレードライ粉末は減圧下で乾燥した。調製された粉末の粉末X線回折を行ったところ、ハローピークしか認められなかったことから、非晶質であることを確認した。
トルバプタン(ラセミ体)結晶(大塚製薬(株)製)10g をジクロロメタン100mL、エタノール20mLに溶解した。スプレードライヤー(SPRAY DRYER ODT-8型、大河原化工機(株)製)を用いて、アトマイザーは回転ディスク式、回転数13000rpm、パージエアー圧0/1kg/cm2、熱風入り口温度90℃、送液速度180g/minで溶液をスプレードライした。調製したスプレードライ粉末は減圧下で乾燥した。調製された粉末の粉末X線回折を行ったところ、ハローピークしか認められなかったことから、非晶質であることを確認した。
トルバプタン(ラセミ体)結晶(大塚製薬(株)製)をジェットミル粉砕機(PJM-100SP、日本ニューマチィック工業(株)製)を用いて、エアー圧5 kgf/cm2、送り速度20rpmでジェットミル粉砕を行った。調製された粉末の粉末X線回折を行ったところ、トルバプタン結晶が維持されていることを確認した。
トルバプタン(ラセミ体)結晶2.0 gを実施例1(表1)の媒体溶液8.3 gに懸濁した(10 mL相当)。懸濁液中にφ1.5 mmジルコニアビーズ10 gを加え、容器内に攪拌子を入れ、スターラーで攪拌することでビーズミル(湿式粉砕)を行い、均質な200mg/mLのラセミのトルバプタン結晶水性懸濁液を調製した。
ヒト及びラットの肝ホモジネート(S9 画分) を用いて、トルバプタン (ラセミ体) 、R-トルバプタン及び S-トルバプタンのin vitro 代謝安定性試験を実施した。評価化合物濃度は100 nM とし、反応液中の化合物濃度を添加後5、10、30、60分に経時的にサンプリングを行ない、LC-MS/MS により測定した(図1の(1)及び(2))。
実施例1,2のR-又はS-トルバプタンSD粉末、並びに比較例1〜6のトルバプタン(ラセミ体)SD粉末、及び比較例7のトルバプタン(ラセミ体)結晶粉末の溶出試験を行った(図2〜4)。溶出試験方法は、R-及びS-トルバプタンSD粉末、トルバプタン(ラセミ体)SD粉末、及びトルバプタン(ラセミ体)結晶粉末をそれぞれ0.1 g秤取し、下記表2の溶出試験溶液 500 mL中に添加した。上記秤取量のトルバプタンは溶出試験溶液に溶解せず、十分に懸濁させた。添加後0.083、0.167、0.5、1、2、4、6、8、12、24、48、144時間に経時的にサンプリングを行った。
R-又はS-トルバプタン結晶粉末の溶出試験を行った(図5)。対照として、上記試験例2の比較例7の結果をプロットとした。溶出試験方法はR-トルバプタン結晶粉末(平均粒子径:34.0μm)又はS-トルバプタン結晶粉末トルバプタン結晶粉末(平均粒子径:35.8μm)をそれぞれ0.1 g秤取し、上記表2の溶出試験溶液 500 mL中に添加した。上記秤取量のトルバプタンは溶出試験溶液に溶解せず、十分に懸濁させた。添加後0.083、0.167、0.5、1、2、4、6、8、12、24、48時間に経時的にサンプリングを行った。
SD系雌性ラットに軽度ジエチルエーテル麻酔下、シリンジを用いて24Gの針で、実施例1,2,3,4の光学活性トルバプタン水性懸濁液、及び比較例5,8のラセミのトルバプタン水性懸濁液を100 mg/kgの用量で大腿部に筋肉内投与を行った(n=4)。各被験製剤(水性懸濁液)を投与後、1時間、6時間、1日、3日、7日、14日、21日 28日後に軽度ジエチルエーテル麻酔下頚静脈より各々約0.5mL採血した。採取した血液は各々セパラピットチューブにとり、室温下で約30分間放置後1800×gで10分間遠心分離し血清を得た。得られた血清は測定まで-20℃以下で保存した。LC-MS/MS法により得られた血清中トルバプタン濃度の測定を行った(n=4)。
実施例3のR-トルバプタン結晶の水性懸濁液、実施例4のS-トルバプタン結晶の水性懸濁液及び比較例8のトルバプタン(ラセミ体)結晶の水性懸濁液を雌性SDラットに投与した。
実施例1の非晶質R-トルバプタンの水性懸濁液、実施例2の非晶質S-トルバプタンの水性懸濁液、及び比較例5の非晶質トルバプタン(ラセミ体)の水性懸濁液を雌性SDラットに投与し、上記(1)と同様に、投与部位のトルバプタンの投与28日後の残存率測定を測定した(n=3)。
実施例3のR-トルバプタン結晶の水性懸濁液、及び実施例1の非晶質R-トルバプタンの水性懸濁液を雌性SDラットに投与し、筋肉内投与後28日間の血清中濃度推移の結果を図8に示す。実施例3のR-トルバプタン結晶は、実施例1の非晶質R-トルバプタンと異なり、投与直後の高血清中濃度(初期バースト等)が認められず、投与後4週間に渡り治療学的有効量の血清中濃度を維持することができる。特に、実施例3のR-トルバプタン結晶は、血清中濃度の変動が少なく、また実施例1の非晶質R-トルバプタンと比べて14日目以降の血清中濃度が高いため、4週間毎の持効性注射剤として好ましいことが分かった。
S-トルバプタン結晶(大塚製薬(株)製)15.0 gを、表5の媒体溶液38.0gに懸濁した (製剤50 mL相当)。懸濁液中にφ1.5 mmジルコニアビーズ50 gを加え、容器内を攪拌することでビーズミル(湿式粉砕)を行い、S-トルバプタン結晶粒子の水性懸濁液を調製した。
R-トルバプタン結晶(大塚製薬(株)製)30.0 gを、実施例5(表5)の媒体溶液76.0gに懸濁した(製剤100 mL相当)。懸濁液中にφ1.5 mmジルコニアビーズ150 gを加え、容器内を攪拌することでビーズミル(湿式粉砕)を行い、R-トルバプタン結晶粒子の水性懸濁液を調製した。
多発性嚢胞腎のモデル動物であるpcyマウス(雄性)を用いて、多発性嚢胞腎に対する実施例5のS-トルバプタン結晶粒子の水性懸濁液の作用を検討した。
多発性嚢胞腎のモデル動物であるPCKラット(雄性)を用いて、多発性嚢胞腎に対する実施例6のR-トルバプタン結晶粒子の水性懸濁液の作用を検討した。
Claims (25)
- (1)有効成分として光学活性のトルバプタンを含む粒子、及び(2)薬学的に許容される注射用担体を含む注射用持効性製剤。
- 前記粒子(1)において、光学活性のトルバプタンが本質的にR体トルバプタンからなるトルバプタン又は本質的にS体トルバプタンからなるトルバプタンである請求項1に記載の注射用持効性製剤。
- 前記粒子(1)中の光学活性のトルバプタンの含有量が50〜100重量%である請求項1又は2に記載の注射用持効性製剤。
- 前記粒子(1)が、光学活性のトルバプタンから本質的になる粒子である請求項1〜3のいずれかに記載の注射用持効性製剤。
- 前記粒子(1)の平均粒子径が約0.2〜100μmである請求項1〜4のいずれかに記載の注射用持効性製剤。
- 前記薬学的に許容される注射用担体(2)が、
(a)懸濁化剤、及び/又は、湿潤剤、
(b)必要に応じて等張化剤、及び/又は、バルキング剤、
(c)必要に応じて緩衝剤、
(d)必要に応じてpH調整剤、
(e)必要に応じて粘度増強剤、並びに
(f)必要に応じて保存剤
を含む請求項1〜5のいずれかに記載の注射用持効性製剤。 - 前記懸濁化剤がカルボキシメチルセルロースナトリウム及びポリビニルピロリドンである請求項6に記載の注射用持効性製剤。
- 前記湿潤剤がポリソルベート80及び/又はポロキサマーである請求項6又は7に記載の注射用持効性製剤。
- 前記粒子(1)が、水溶性ポリマー及び/又は生分解性ポリマーを含む請求項1〜8のいずれかに記載の注射用持効性製剤。
- 前記水溶性ポリマーが、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドロン及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートからなる群より選択される1種類以上であり、前記生分解性ポリマーが、ポリ乳酸及びポリ乳酸−ポリグリコール酸共重合体からなる群より選択される1種類以上である請求項9に記載の注射用持効性製剤。
- 前記光学活性のトルバプタンが非晶質である請求項1〜10のいずれかに記載の注射用持効性製剤。
- 前記光学活性のトルバプタンが結晶である請求項1〜10のいずれかに記載の注射用持効性製剤。
- さらに、(3)注射用水を含む水性懸濁液の形態である請求項1〜12のいずれかに記載の注射用持効性製剤。
- 前記水性懸濁液中の前記粒子(1)に含まれる光学活性のトルバプタンの濃度が100mg/ml〜500mg/mlである請求項13に記載の注射用持効性製剤。
- 多発性嚢胞腎の予防又は治療に用いられる請求項1〜14のいずれかに記載の注射用持効性製剤。
- 筋肉内又は皮下に投与される請求項1〜15のいずれかに記載の注射用持効性製剤。
- 2週間以上毎に1回投与される請求項1〜16のいずれかに記載の注射用持効性製剤。
- 注射用持効性製剤の製造方法であって、(1)有効成分として光学活性のトルバプタンを含む粒子、及び(2)薬学的に許容される注射用担体を混合することを特徴とする製造方法。
- 水性懸濁液の形態である注射用持効性製剤の製造方法であって、(1)有効成分として光学活性のトルバプタンを含む粒子、(2)薬学的に許容される注射用担体、及び(3)注射用水を混合することを特徴とする製造方法。
- (1)有効成分として光学活性のトルバプタンを含む粒子、及び(2)薬学的に許容される注射用担体を含む容器、並びに(3)注射用水を含む容器を含有する多発性嚢胞腎の予防又は治療用キット。
- (1)有効成分として光学活性のトルバプタンを含む粒子を含む容器、並びに(2)薬学的に許容される注射用担体、及び(3)注射用水を含む容器を含有する多発性嚢胞腎の予防又は治療用キット。
- 多発性嚢胞腎を予防又は治療するために用いる、(1)有効成分として光学活性のトルバプタンを含む粒子、及び(2)薬学的に許容される注射用担体を含む注射用持効性製剤。
- 多発性嚢胞腎を予防又は治療するための医薬として使用するための、(1)有効成分として光学活性のトルバプタンを含む粒子、及び(2)薬学的に許容される注射用担体を含む注射用持効性製剤。
- 多発性嚢胞腎を予防又は治療する注射用持効性製剤を製造するための、(1)有効成分として光学活性のトルバプタンを含む粒子、及び(2)薬学的に許容される注射用担体の組合せの使用。
- 多発性嚢胞腎を予防又は治療する方法であって、多発性嚢胞腎の予防又は治療が必要な患者に、(1)有効成分として光学活性のトルバプタンを含む粒子、及び(2)薬学的に許容される注射用担体を含む注射用持効性製剤を投与することを特徴とする方法。
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