JP2002521335A - 安定化したカルベジロール注射溶液 - Google Patents

安定化したカルベジロール注射溶液

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Abstract

(57)【要約】 本発明の目的は、カルベジロール（１−（９Ｈ−カルバゾリル−４−イルオキシ）−３−〔〔２−（２−メトキシフェノキシ）エチル〕−アミノ〕−２−プロパノール）またはその薬理学的に無害な塩を含有する即注射可能な水性注射溶液、およびそれらの製造方法である。本注射溶液は、保存に安定であり、静脈に良好に耐容される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明の目的は、カルベジロール（１−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキ
シ）−３−〔〔２−（２−メトキシフェノキシ）エチル〕アミノ〕−２−プロパ
ノール）またはその薬理学的に無害な塩を含有する即注射可能（ready-to-injec
t）な水性注射溶液、およびその製造方法である。本注射溶液は、保存に安定で
あり、静脈に良好に耐容される。
【０００２】 カルバゾール−４−イルオキシ−プロパノールアミン誘導体、及びその薬理学
的に無害な塩は、薬理学的試験で血管拡張活性およびβ−レセプタ遮断活性を呈
し、高血圧および狭心症などの循環器および心臓障害の治療および予防に適して
おり、ＥＰ０００４９２０から公知である。
【０００３】 カルベジロールおよびカルベジロール誘導体は、Yue等により"The Journal of
Pharmacology and Experimental Therapeutics" 236 (1), page 92 - 98 (1992
)にも記載されている。著者は、カルベジロールと、特にカルバゾール構造また
はフェノキシ環でヒドロキシル化されたカルベジロール誘導体とが、抗酸化活性
を呈すること、および脂質過酸化を阻害することを報告している。
【０００４】 経腸投与、非経口投与、および経口投与剤型は、ＥＰ０００４９２０に提案さ
れているが、これまでは、経口投与剤型だけが開発に成功している。実際には、
カルベジロールを従来の注射可能製剤に配合させるための一連の実験が行われて
きた。しかし意外にも、これらはこれまで失敗に終わっている。このような製剤
は、静脈に耐容されないか、または十分に安定でないかのいずれかで、そのため
に長期保存の場合に、溶液が再結晶化するか、または分解産物が形成することが
見出されている。このように、これらの否定的な現象のため、注射目的での使用
ができなかったのである。
【０００５】 カルベジロールの水への溶解度は、約０．２mg／１００ml、即ち０．００２mg
/mlであり、その結果６．１のpH値となる。もちろん、この溶解度は、治療上必
要な注射溶液の用量（数mg/mlの単位）を達成するには十分ではない。過飽和溶
液は、静置させると、短期間後にカルベジロールの結晶を沈殿させるため、それ
らは即注射可能な注射溶液としては不適当である。実際には、酸性度を１〜３の
pH値に上昇させると、カルベジロールの結晶化が予防され、活性物質の溶解量が
増加するが、静脈が溶液に耐えられなくなる。その上、短期間後にそれから分解
産物が形成する。これらの分解産物もまた、そのような溶液が注射目的では使用
し得ないことを意味している。
【０００６】 したがって、カルベジロールの長期投薬は、これまで主に錠剤およびカプセル
剤などの固形の剤型で実施されてきた。しかし、特に臨床使用では、直ちに注射
可能な剤型を提供することも望まれている。使用の際、最初に成分を互いに混合
する（例えば、凍結乾燥品の場合）必要がないように、そのような注射溶液は、
可能な限り「即注射可能」でなければならない。言い換えると、必要な成分は全
て、アンプル溶液中に正確な割合で既に存在していなければならない。
【０００７】 本発明の目的は、治療に適切な濃度を有し、保存に安定で静脈に良好に耐容さ
れる注射溶液として、カルベジロールまたはその薬理学的に無害な塩を提供する
ための調製物を見出すことであった。
【０００８】 意外にも、カルベジロールまたはその薬理学的に無害な塩を含有する、安定で
静脈による耐容性がある高用量注射溶液は、一方で７．２〜４．０のpH値を有す
る生理学的に適合する酸性緩衝液、および他方で有機溶媒（例えば、ポリエチレ
ングリコールなど）を、その溶液に添加すると得られる。さらに、抗酸化剤およ
び金属イオンに結合する薬剤も、添加することが必要である。
【０００９】 本発明によるカルベジロールまたはその薬理学的に無害な塩を含有する即注射
可能な注射溶液は、７．２〜４．０のpH値を有する生理学的に適合する緩衝液、
水溶性有機溶媒、抗酸化剤、および重金属に結合する薬剤を含有する。
【００１０】 その即注射可能な注射溶液のカルベジロール濃度は、好ましくは１〜５mg/ml
である。
【００１１】 薬理学的に無害な塩の例は、カルベジロールの無機酸または有機酸（例えば、
塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、または安息香
酸など）との塩である。
【００１２】 本発明による注射溶液は、４．０〜７．４、好ましくは４．４〜７．０のpH値
を有する。
【００１３】 活性物質および添加剤の量は、可能な限り等張の注射溶液が得られるよう選択
する。これが、入手可能な成分によっては確実ではない場合には、この目的のた
めに通例用いられるその他の添加剤（例えば、塩化ナトリウム、フルクトース、
グルコースなど）を添加して、等張性を調整することも可能である
【００１４】 好ましく使用される有機溶媒は、エタノール、および重合度を有する溶媒であ
る。本発明による重合度を有する溶媒は、好ましくはトリメチレングリコールお
よびポリエチレングリコールである。１００〜１，５００、詳細には２００〜６
００の間の分子量を持つポリエチレングリコールが、特に好ましいことが見出さ
れている。有機溶媒は、通常５〜２５重量％の量で添加され、約１０重量％の添
加が好ましい。
【００１５】 本発明による生理学的に適合する緩衝物質は、例えば弱酸（酢酸、リンゴ酸、
炭酸、リン酸、またはアミノ酸など）である。詳細には、その酸のナトリウム塩
、カリウム塩、またはアンモニウム塩（酢酸塩、リンゴ酸塩、炭酸塩、リン酸塩
、グリシナート、アルギナート、またはその他のアミノ酸塩など）が考慮される
。
【００１６】 緩衝化の特別な例は、緩衝液として作用する更なる活性物質を、前出の緩衝液
に添加することを含む。本発明によるカルベジロール注射溶液は、酸性から中性
の範囲内では安定であるため、β−遮断薬であるカルベジロールに加えて、調剤
中にループ利尿薬を配合する可能性が存在する。トラセミド、アゾセミド、およ
びフロセミドは、ループ利尿薬として好ましく使用され、これらの水性注射溶液
では、ポリエチレングリコール、トリメチレングリコール、またはエタノールな
どの有機溶媒が、２５％の最大量で存在し得る。これら酸性から最大で中性まで
の調製剤におけるループ利尿薬の溶解度は、以下の通りである。 トラセミド、１mg/ml〜２mg/ml アゾセミド、１mg/ml〜３mg/ml フロセミド、１mg/ml〜５mg/ml
【００１７】 フロセミド、トラセミド、またはアゾセミドは、ナトリウム塩またはカリウム
塩の形で好ましく添加される。
【００１８】 即注射可能な注射溶液に存在する好ましい緩衝物質は、弱酸のナトリウム塩、
カリウム塩、もしくはアンモニウム塩、および／あるいはループ利尿薬、または
それらのナトリウム塩もしくはカリウム塩であり、トラセミド、アゾセミド、ま
たはフロセミドが、ループ利尿薬として特に好ましい。
【００１９】 抗酸化剤としては、酸性媒体中で有効で注射溶液に適した任意の添加剤（例え
ば、メチオニンもしくは二硫化ナトリウムなどの無機もしくは有機硫黄化合物、
またはアスコルビン酸ナトリウムの形のアスコルビン酸）を使用し得る。メチオ
ニンは、本発明により好ましく使用され、特に１〜１０mg/ml、好ましくは２〜
５mg/mlの濃度で使用される。
【００２０】 調製物の最適な安定化は、意外にも、重金属イオンに結合する薬剤（例えば、
重金属イオンを不活性化する錯形成物質、好ましくはＥＤＴＡ（エチレンジアミ
ン四酢酸、エデト酸）またはその二ナトリウム塩（チトリプレックスIII））に
より確実にされる。意外にも、溶媒を含有するカルベジロール溶液は、十分に安
定であり、抗酸化剤および重金属イオン結合剤の配合が確実な場合には、最終容
器での１２１℃、２０分間の滅菌に耐え、分解されないことが見出されている。
錯形成物質の濃度は、０．１〜１０mg/l、好ましくは０．１〜０．３mg/mlであ
る。
【００２１】 本発明の好ましい実施態様では、注射溶液は、静脈内投与に使用され、５mVal
/l以下、好ましくは１mVal/l以下、詳細には０．３mVal/l〜０．１mVal/l、特に
０．０５mVal/l以下の緩衝能を有する。 その上、その即注射可能で静脈に適合性である注射溶液は、有利には、可能な
限り低い（即ち１０〜０．０５mmol/l、特に１．０〜０．０５mmol/l）「滴定塩
基性度（titration basicity）」を有する。
【００２２】 静脈内投与を成功させるための注射溶液の滴定塩基性度の好ましい限界は、０
．１NのＮａＯＨ溶液の１０ml以下、好ましくは５ml以下、特に３ml以下、詳細
には１ml以下である。これは、１mmol/l以下、特に０．３mmol/l以下、詳細には
０．１mmol/l以下の滴定塩基性度に相当する。
【００２３】 「滴定酸性度（titration acidity）」または滴定塩基性度は、一般に、１リ
ットルの容量を有する溶液のpH値を、血液のpH値（約７．０〜７．４）に調整す
るのに必要な酸またはアルカリの量、と定義される。
【００２４】 滴定塩基性度の測定方法は、完成した投与可能な注射溶液または輸液から開始
して、溶液のpH値を約７．０〜７．４に調整するのに必要な塩基の量を測定する
ことにより、緩衝能の測定に類似する方法で実施する。
【００２５】 本発明による注射溶液の製造は、好ましくは、活性物質を有機溶媒と必要な水
の一部に懸濁させ、適切な量の緩衝物質を添加して活性物質を溶解することによ
り行う。その後溶液は、必要に応じて、少量のアルカリを添加することにより、
４．０〜７．４の所望のpH値に調整する。抗酸化剤および重金属イオンに結合す
る薬剤は、溶解した形で添加し、注射溶液には、場合により、更なる添加剤を加
えて等張性を調整し、水で最終容量にする。
【００２６】 本発明による注射溶液の酸素含有量を低下させるために、好ましくは、注射溶
液バッチの製造中、窒素による「連続ガス処理（continuous gasification）」
を実施する。窒素ガス処理は、滅菌濾過中のみならず、注射溶液をアンプルから
出す際も継続する。
【００２７】 もちろん、別法として、分離したカルベジロール塩を直接使用することも可能
である。こうして得られた溶液は、孔径０．２μmを有する滅菌フィルターで濾
過し、その後窒素によるガス処理を行いながら自動アンプル充填機でアンプルに
充填して、オートクレーブにて１２１℃で２０分間滅菌する。アンプルは、通常
、窒素下で充填し、室温で少なくとも３年間は、混濁を発生させず、かつ活性物
質を有意な程度にまで化学変化させることなく保存し得る。
【００２８】 低緩衝能および低滴定塩基性度に関しては、本発明の注射溶液は、非常に良好
な静脈の耐容性を有し、注射部位での有意なpH変化を誘導しないため、無希釈で
の投与が可能であり、それにより溶液の緩衝能は、５mVal/ml溶液よりも低くな
るはずである（即ち、pH値は、対応する量の０．１N水酸化ナトリウム溶液を添
加することにより７〜７．５のpH値になる）。
【００２９】 本発明による溶液は、即注射可能であり、直接注射し得る。しかしその上、そ
れらを等張のグルコース溶液または生理食塩水溶液と混合し、輸注することが可
能である。
【００３０】 本発明を、以下の実施例でより詳細に説明する。 カルベジロール注射溶液の実施例（各例は１０００アンプル分）
【００３１】 実施例１ カルベジロール ５．００ｇ １００％酢酸 ２．００ｇ ポリエチレングリコール（マクロゴール４００） ５００．００ｇ メチオニン １０．００ｇ チトリプレックスIII ０．５０ｇ 注射用水を加えて５．００リットルとする。
【００３２】 注射用水２．５リットルを、スターラを備えた十分なサイズの容器に入れ、攪
拌と窒素ガス処理を行いながら、その中にマクロゴールを溶解した。カルベジロ
ールを、激しく攪拌しながら混合物中に懸濁させ、酢酸を添加することにより溶
解した。pH値を、１NのＮａＯＨで４．４〜４．８に調整し、メチオニンおよび
チトリプレックスIIIを溶解して、混合物を注射用水で最終容量にした。 ０．２μmのメンブランフィルターまたはフィルターキャンドルで溶液を濾過
し、窒素ガス下、適当な充填機でアンプルに充填して、蒸気滅菌器にて１２１℃
で２０分間滅菌した。
【００３３】 実施例２ カルベジロール ５．００ｇ 酢酸 ２．００ｇ プロピレングリコール ６００．００ｇ メチオニン １０．００ｇ チトリプレックスIII ０．５０ｇ 注射用水を加えて５．００リットルとする。
【００３４】 注射用水２．５リットルを、スターラを備えた十分なサイズの容器に入れ、攪
拌と窒素ガス処理を行いながら、その中にプロピレングリコールを溶解した。カ
ルベジロールを、激しく攪拌しながら混合物中に懸濁させ、酢酸を添加すること
により溶解した。pH値を、１NのＮａＯＨで４．４〜４．８に調整し、メチオニ
ンおよびチトリプレックスIIIを溶解して、混合物を注射用水で最終容量にした
。 ０．２μmのメンブランフィルターまたはフィルターキャンドルで溶液を濾過
し、窒素ガス下、適当な充填機でアンプルに充填して、蒸気滅菌器にて１２１℃
で２０分間滅菌した。
【００３５】 実施例３ カルベジロール ５．００ｇ リンゴ酸 ２．００ｇ ポリエチレングリコール（マクロゴール４００） ５００．００ｇ メチオニン １０．００ｇ チトリプレックスIII ０．５０ｇ 注射用水を加えて５．００リットルとする。
【００３６】 注射用水２．５リットルを、スターラを備えた十分なサイズの容器に入れ、攪
拌と窒素ガス処理を行いながら、その中にマクロゴールを溶解した。カルベジロ
ールを、激しく攪拌しながら混合物中に懸濁させ、リンゴ酸を添加することによ
り溶解した。pH値を、１NのＮａＯＨで４．４〜４．８に調整し、メチオニンお
よびチトリプレックスIIIを溶解して、混合物を注射用水で最終容量にした。 ０．２μmのメンブランフィルターまたはフィルターキャンドルで溶液を濾過
し、窒素ガス下、適当な充填機でアンプルに充填して、蒸気滅菌器にて１２１℃
で２０分間滅菌した。
【００３７】 実施例４ カルベジロール ５．００ｇ クエン酸Ｈ2Ｏ ２．００ｇ ポリエチレングリコール（マクロゴール４００） ５００．００ｇ メチオニン １０．００ｇ チトリプレックスIII ０．５０ｇ 注射用水を加えて５．００リットルとする。
【００３８】 注射用水２．５リットルを、スターラを備えた十分なサイズの容器に入れ、攪
拌と窒素ガス処理を行いながら、その中にマクロゴールを溶解した。カルベジロ
ールを、激しく攪拌しながら混合物中に懸濁させ、クエン酸を添加することによ
り溶解した。pH値を、１NのＮａＯＨで４．４〜４．８に調整し、メチオニンお
よびチトリプレックスIIIを溶解して、混合物を注射用水で最終容量にした。 ０．２μmのメンブランフィルターまたはフィルターキャンドルで溶液を濾過
し、窒素ガス下、適当な充填機でアンプルに充填して、蒸気滅菌器にて１２１℃
で２０分間滅菌した。
【００３９】 実施例５ カルベジロール ５．００ｇ リンゴ酸 ２．００ｇ プロピレングリコール ６００．００ｇ メチオニン １０．００ｇ チトリプレックスIII ０．５０ｇ 注射用水を加えて５．００リットルとする。
【００４０】 注射用水２．５リットルを、スターラを備えた十分なサイズの容器に入れ、攪
拌と窒素ガス処理を行いながら、その中にプロピレングリコールを溶解した。カ
ルベジロールを、激しく攪拌しながら混合物中に懸濁させ、リンゴ酸を添加する
ことにより溶解した。pH値を、１NのＮａＯＨで４．４〜４．８に調整し、メチ
オニンおよびチトリプレックスIIIを溶解して、混合物を注射用水で最終容量に
した。 ０．２μmのメンブランフィルターまたはフィルターキャンドルで溶液を濾過
し、窒素ガス下、適当な充填機でアンプルに充填して、蒸気滅菌器にて１２１℃
で２０分間滅菌した。
【００４１】 実施例６ カルベジロール ５．００ｇ リンゴ酸 ２．００ｇ トラセミド １０．００ｇ ポリエチレングリコール（マクロゴール４００） ５００．００ｇ メチオニン １０．００ｇ チトリプレックスIII ０．５０ｇ 注射用水を加えて５．００リットルとする。
【００４２】 注射用水２．５リットルを、スターラを備えた十分なサイズの容器に入れ、攪
拌と窒素ガス処理を行いながら、その中にマクロゴールを溶解した。カルベジロ
ールを、激しく攪拌しながら混合物中に懸濁させ、リンゴ酸およびトラセミドを
添加することにより溶解した。pH値を、１NのＮａＯＨで４．４〜４．８に調整
し、メチオニンおよびチトリプレックスIIIを溶解して、混合物を注射用水で最
終容量にした。 ０．２μmのメンブランフィルターまたはフィルターキャンドルで溶液を濾過
し、窒素ガス下、適当な充填機でアンプルに充填して、蒸気滅菌器にて１２１℃
で２０分間滅菌した。
【００４３】 実施例７ カルベジロール ５．００ｇ リンゴ酸 ２．００ｇ アゾセミド １．００ｇ ポリエチレングリコール（マクロゴール４００） ５００．００ｇ メチオニン １０．００ｇ エデト酸二ナトリウム塩（チトリプレックスIII） ０．５０ｇ 注射用水を加えて５．００リットルとする。
【００４４】 注射用水２．５リットルを、スターラを備えた十分なサイズの容器に入れ、攪
拌と窒素ガス処理を行いながら、その中にマクロゴールを溶解した。カルベジロ
ールを、激しく攪拌しながら混合物中に懸濁させ、リンゴ酸およびアゾセミドを
添加することにより溶解した。pH値を、１NのＮａＯＨで４．４〜４．８に調整
し、メチオニンおよびチトリプレックスIIIを溶解して、混合物を注射用水で最
終容量にした。 ０．２μmのメンブランフィルターまたはフィルターキャンドルで溶液を濾過
し、窒素ガス下、適当な充填機でアンプルに充填して、蒸気滅菌器にて１２１℃
で２０分間滅菌した。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年１月１６日（２００１．１．１６）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/20 Ａ６１Ｋ 47/20 47/22 47/22 // Ａ６１Ｐ 9/08 Ａ６１Ｐ 9/08 9/12 9/12 (Ａ６１Ｋ 31/403 (Ａ６１Ｋ 31/403 31:41） 31:41） (Ａ６１Ｋ 31/403 (Ａ６１Ｋ 31/403 Ａ６１Ｋ 31:44） Ａ６１Ｋ 31:44） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA12 BB13 CC12 DD21S DD38E DD41 DD43S DD49 DD56S EE23E FF12 FF63 4C086 AA01 BC12 MA02 MA05 MA08 MA09 MA16 MA65 NA03 ZA40 ZA42 ZC43

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 カルベジロールまたはその薬理学的に無害な塩を、活性物質
    として含有する即注射可能な注射溶液であって、７．２〜４．０のpH値を有する
    生理学的に適合する緩衝液、水溶性有機溶媒、抗酸化剤、および重金属イオンに
    結合する薬剤を含有する注射溶液。
  2. 【請求項２】 カルベジロール濃度が、１〜５mg/mlである、請求項１記載
    の注射溶液。
  3. 【請求項３】 緩衝液が、弱酸のナトリウム塩、カリウム塩、もしくはアン
    モニウム塩、および／あるいはループ利尿薬、またはそのナトリウム塩もしくは
    カリウム塩である、請求項１または２記載の注射溶液。
  4. 【請求項４】 ループ利尿薬が、トラセミド、アゾセミド、またはフロセミ
    ドである、請求項３記載の注射溶液。
  5. 【請求項５】 ５mVal/l以下の緩衝能、および１０mmol/l〜０．０５mmol/l
    の滴定塩基性度を有する、請求項１〜４のいずれか１項記載の注射溶液。
  6. 【請求項６】 緩衝能が、１mVal/l以下であり、滴定塩基性度が、１．０mm
    ol/l〜０．０５mmol/lである、請求項５記載の注射溶液。
  7. 【請求項７】 水溶性有機溶媒が、ポリエチレングリコール、トリメチレン
    グリコール、またはエタノールである、請求項１〜６のいずれか１項記載の注射
    溶液。
  8. 【請求項８】 水溶性有機溶媒が、ポリエチレングリコールである、請求項
    ７記載の注射溶液。
  9. 【請求項９】 ポリエチレングリコールが、１００〜１，５００の分子量を
    有する、請求項８記載の注射溶液。
  10. 【請求項１０】 ポリエチレングリコールが、２００〜６００の分子量を有
    する、請求項８記載の注射溶液。
  11. 【請求項１１】 抗酸化剤が、無機または有機硫黄化合物あるいはアスコル
    ベートである、請求項１〜１０のいずれか１項記載の注射溶液。
  12. 【請求項１２】 有機硫黄化合物が、メチオニンまたは二硫化ナトリウムで
    ある、請求項１１記載の注射溶液。
  13. 【請求項１３】 重金属イオンに結合する薬剤が、錯形成物質である、請求
    項１〜１２のいずれか１項記載の注射溶液。
  14. 【請求項１４】 錯形成物質が、ＥＤＴＡまたはその二ナトリウム塩である
    、請求項１３記載の注射溶液。
  15. 【請求項１５】 添加剤が、等張性を調整するために存在する、請求項１〜
    １４のいずれか１項記載の注射溶液。
  16. 【請求項１６】 請求項１〜１５に記載の即注射可能な注射溶液の製造方法
    であって、活性物質を有機溶媒および必要な水の一部に懸濁させ、適切な量の緩
    衝物質を添加してそれを溶解し、所望であればアルカリを添加することによりそ
    の溶液を４．０〜７．４の所望のpH値に調整し、抗酸化剤、および重金属イオン
    に結合する薬剤を溶解した形で添加し、所望であれば、等張性を調整するために
    その他の添加剤を添加し、そしてその溶液を水で最終容量にすることを含む方法
    。
  17. 【請求項１７】 上記のような発明。
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