JP2006516583A - パロノセトロン液状医薬製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、注射可能で経口医薬の調製に特に有用なパロノセトロンの保管期間安定な溶液に関する。
嘔吐は、細胞障害性療法、放射線療法及び術後の環境の打撃的結果であり、かかる治療を経験した人の生活の質に劇的に影響を与える。近年、5-HT3(5-ヒドロキシトリプタミン)受容体アンタゴニストに言及している種類の薬物が、5-HT3受容体に関連した脳機能を拮抗することによるかかる嘔吐の治療に開発されてきた。「Drugs Acting on 5-Hydroxytryptamine Receptors: The Lancet Sep. 23,1989」及びそこに引用されている参考文献を参照されたい。当該種類の薬物としては、オンダンセトロン、グラニセトロン、アロセトロン、トロピセトロン及びドラセトロンを含む。これらの5-HT3アンタゴニストは、化学療法又は放射線療法の前に短期で静脈的に投与されることが多く、化学療法又は放射線療法のサイクル中に一回より多く投与され得る。加えて、これらの薬物は、静脈投与を補う、又は患者が化学療法処方を自己-投与する場合には、薬物の家庭内投薬を容易にするために、錠剤又は経口エリキシル剤として頻繁に供給される。
発明者は、パロノセトロンを用いる嘔吐の治療及び抑制のための驚くべき効果的かつ多用途の製剤を支持する一連の発見をした。これらの製剤は、室温で24ケ月を越える期間、保存安定的であり、従って冷蔵することなく保存することができ、及び非-無菌な最終殺菌処理を用いて製造され得る。
定義
「バイアル」は、最も好適な栓及びシールで密閉された小さなガラス容器を意味するが、例えば予備-充填シリンジに限定されないその他の好適な主な容器も使用できる。バイアルはまた、一度のみ使用される密閉された医薬品容器を意味し、壊れやすい及び壊れにくいガラスバイアル、壊れやすいプラスチックバイアル、小型の蓋がスクリュー式-瓶、及び一単位用量のパロノセトロン(典型的には約5mlずつ)のみを充填することができる大きさのその他の種類の容器を含む。
パロノセトロンが、場合によっては、嘔吐を治療するための他の公知の化合物の量のわずか約1/10の濃度で製剤化できるという事実は、驚くべきことに、通常予想される濃度をはるかに下回るパロノセトロン濃度の使用を許容するものである。従って、一つの実施態様においては、本発明は、約0.01mg/mL〜約5mg/mLのパロノセトロン又はその薬学的に許容される塩;及びb)薬学的に許容される担体を含む嘔吐を抑制又は減ずるための薬学的に安定な溶液を提供する。同様に、別の実施態様では、本発明は、約0.01mg/mL〜約5mg/mLのパロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と混合することを含む薬学的に安定なパロノセトロン溶液の製剤化方法を提供する。代わりの実施態様では、本製剤は、約0.02mg/mL〜約1.0mg/mLの濃度、約0.03mg/mL〜約0.2mg/mLの濃度で、最も好ましくは約0.05mg/mlの濃度でパロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を含む。
・本製剤は、約0.02mg/mL〜約1.0mg/mL、約0.03mg/mL〜約0.2mg/mLのパロノセトロン塩酸塩、及び最も好ましくは約0.05mg/mlの濃度で、パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を含んでもよい;
・本製剤は、約10〜約40ミリモル又は15〜30ミリモルの濃度でクエン酸緩衝液を含んでもよい;
・本製剤は、約0.005mg/ml〜約1.0mg/ml、又は約0.3〜約0.7mg/ml、最も好ましくは約0.5mg/mlの濃度でEDTAを含んでもよい。
パロノセトロン塩酸塩を含む製剤に与えるpHの効果を決定する、すなわち80℃、pH 2.0、5.0、7.4及び10.0での安定性を測定するために試験を行った。結果は、パロノセトロン塩酸塩がpH 5.0で最も安定であることを示した。
実験的設計ソフトウェアを用いて製剤最適化研究を行った。パロノセトロン塩酸塩(0.05 mg/mL〜5.0mg/mL)、クエン酸緩衝液(0〜80mM)及びEDTA(0〜0.10%)の好適な濃度範囲を調査するために24ロットの医薬品を分析した。EDTA及びクエン酸緩衝液のレベルは、最適製剤に基いて選択し、EDTA 0.05%及びpH 5.0の20 mM クエン酸緩衝液で製剤化されることが判った。この研究の結果は、パロノセトロン濃度が化学的安定性及び最も低いパロノセトロン濃度で見られる最大の安定性における重要な要素でもあることを示した。
クエン酸緩衝液中のパロノセトロン塩酸塩製剤は、a)塩化ナトリウム又はb)マンニトールを含めて調製した。マンニトールを含むパロノセトロン塩酸塩製剤は、より優れた安定性を示した。等張溶液に求められるマンニトールの最適レベルは4.15%であることが判った。
以下は、薬物の静脈製剤又はその他の液剤に有用なパロノセトロンを含む代表的な医薬製剤である。
以下は、薬物の静脈製剤又はその他の液剤に有用なパロノセトロンを含む代表的な医薬製剤である。
パロノセトロン塩酸塩の物理的及び化学的安定性を、5μg/mL及び30μg/mL濃度の5%デキストロース注射剤、0.9%塩化ナトリウム注射剤、5%デキストロースの0.45%塩化ナトリウム注射剤、及び5%デキストロースの乳化リンガー注射剤で試験した。混合物を暗闇で4℃で14日間及び蛍光灯下で23℃で48時間評価した。
塩化ポリビニル(PVC)製ミニバッグ中でデキサメタソン(リン酸ナトリウムとして) 10 mgもしくは20 mgの5%デキストロース注射剤又は0.9%塩化ナトリウム注射剤と混合したパロノセトロン塩酸塩0.25 mgの物理的及び化学的安定性、並びに塩化ポリビニル(PVC)製シリンジ中でデキサメタソン(リン酸ナトリウムとして)3.3 mgの5%デキストロース注射剤又は0.9%塩化ナトリウム注射剤と、4℃で暗闇にて14日間及び23℃で標準的な研究室の蛍光灯に48時間暴露して混合したパロノセトロン塩酸塩0.25 mgの物理的及び化学的安定性を試験した。
Claims (73)
- a)約0.01mg/mL〜約5mg/mLのパロノセトロン又はその薬学的に許容される塩;及び
b)薬学的に許容される担体
を含む、嘔吐を抑制又は減少させるための薬学的に安定な溶液。 - 前記パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩が、約0.02mg/mL〜約1.0mg/mLの濃度である、請求項1記載の溶液。
- 前記パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩が、約0.03mg/mL〜約0.2mg/mLの濃度である、請求項1記載の溶液。
- 前記パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩が、約0.05mg/mLの濃度である、請求項1記載の溶液。
- パロノセトロン塩酸塩を含む、請求項1記載の溶液。
- pHが約4.0〜約6.0である、請求項1記載の溶液。
- pHが約4.5〜約5.5である、請求項1記載の溶液。
- 前記薬学的に許容される担体がキレート剤を含む、請求項1記載の溶液。
- 前記薬学的に許容される担体が約0.005mg/ml〜約1.0mg/mlのEDTAを含む、請求項1記載の溶液。
- 前記薬学的に許容される担体がマンニトールである、請求項1記載の溶液。
- 前記薬学的に許容される担体が約10〜約100ミルモルのクエン酸緩衝液を含む、請求項1記載の溶液。
- 静脈投与のために使用される、請求項1記載の溶液。
- 経口投与のために使用される、請求項1記載の溶液。
- a)パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩;及び
b)薬学的に許容される担体
を含む、pHが約4.0〜約6.0の嘔吐を抑制又は減少させるための薬学的に安定な溶液。 - 前記pHが約4.5〜約5.5である、請求項14記載の溶液。
- 前記pHが約5.0である、請求項14記載の溶液。
- 前記パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩が、約0.01mg/mL〜約5.0mg/mLの濃度である、請求項14記載の溶液。
- 前記パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩が、約0.05mg/mLの濃度である、請求項14記載の溶液。
- 前記薬学的に許容される担体がキレート剤を含む、請求項14記載の溶液。
- 前記薬学的に許容される担体が約0.005mg/ml〜約1.0mg/mlのEDTAを含む、請求項14記載の溶液。
- 前記薬学的に許容される担体がマンニトールである、請求項14記載の溶液。
- 前記薬学的に許容される担体が約10〜約100ミルモルのクエン酸緩衝液を含む、請求項14記載の溶液。
- パロノセトロン塩酸塩を含む、請求項14記載の溶液。
- 水酸化ナトリウム又は塩酸を更に含む、請求項14記載の溶液。
- 静脈投与のために使用される、請求項14記載の溶液。
- 経口投与のために使用される、請求項14記載の溶液。
- a)約0.01〜約5.0mg/mlのパロノセトロン又はその薬学的に許容される塩;
b)約10〜約100ミリモルのクエン酸緩衝液;及び
c)約0.005〜約1.0mg/mlのEDTA
を含む、嘔吐を抑制又は減少させるための薬学的に安定な溶液。 - 約0.05mg/mlのパロノセトロン塩酸塩を含む、請求項27記載の溶液。
- 約10〜約40ミリモルのクエン酸緩衝液を含む、請求項27記載の溶液。
- 約0.3〜約0.7mg/mlのEDTAを含む、請求項27記載の溶液。
- 静脈投与のために使用される、請求項27記載の溶液。
- 経口投与のために使用される、請求項27記載の溶液。
- a)パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩;及び
b)薬学的に許容される担体、
を含む、嘔吐を抑制又は減少させるための薬学的に安定な溶液であって、当該薬学的に許容される担体がキレート剤を含む、前記溶液。 - 前記キレート剤がEDTAである、請求項33記載の溶液。
- 前記キレート剤が、約0.005mg/ml〜約1.0g/mlの量で存在する、請求項33記載の溶液。
- 前記キレート剤が、約0.3mg/ml〜約0.7mg/mlの量で存在する、請求項33記載の溶液。
- 前記パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩が約0.01mg/ml〜約5.0mg/mlの濃度である、請求項33記載の溶液。
- 前記パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩が約0.05mg/mlの濃度である、請求項33記載の溶液。
- 前記薬学的に許容される担体がマンニトールを含む、請求項33記載の溶液。
- 前記薬学的に許容される担体が約10〜約100ミリモルのクエン酸緩衝液を含む、請求項33記載の溶液。
- パロノセトロン塩酸塩を含む、請求項33記載の溶液。
- 前記pHが約4.5〜約6.0である、請求項33記載の溶液。
- 前記pHが約4.5〜5.5である、請求項33記載の溶液。
- 静脈投与のために使用される、請求項33記載の溶液。
- 経口投与のために使用される、請求項33記載の溶液。
- a)パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩;及び
b)薬学的に許容される担体、
を含む、嘔吐を抑制又は減少させるための薬学的に安定な溶液であって、前記薬学的に許容される担体がマンニトールを含む、前記溶液。 - 前記マンニトールが約10.0mg/ml〜約80.0mg/mlの濃度である、請求項46記載の溶液。
- 前記マンニトールが約40.0mg/ml〜約45.0mg/mlの濃度である、請求項46記載の溶液。
- 前記パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩が約0.01mg/ml〜約5.0mg/mlの濃度である、請求項46記載の溶液。
- 前記パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩が約0.05mg/mlの濃度である、請求項46記載の溶液。
- 前記薬学的に許容される担体がキレート剤を含む、請求項46記載の溶液。
- 前記薬学的に許容される担体が約0.005mg/ml〜約1.0mg/mlのEDTAを含む、請求項46記載の溶液。
- 前記薬学的に許容される担体が約10〜約100ミリモルのクエン酸緩衝液を含む、請求項46記載の溶液。
- パロノセトロン塩酸塩を含む、請求項46記載の溶液。
- 前記pHが約4.5〜約6.0である、請求項46記載の溶液。
- 前記pHが約4.5〜5.5である、請求項46記載の溶液。
- 静脈投与のために使用される、請求項46記載の溶液。
- 経口投与のために使用される、請求項46記載の溶液。
- a)パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩;及び
b)薬学的に許容される担体、
を含む、嘔吐を抑制又は減少させるための薬学的に安定な溶液であって、前記薬学的に許容される担体が約10〜約100ミリモルのクエン酸緩衝液を含む、前記溶液。 - 前記薬学的に許容される担体が約10〜約70ミリモルのクエン酸緩衝液を含む、請求項59記載の溶液。
- 前記薬学的に許容される担体が約10〜約40ミルモルのクエン酸緩衝液を含む、請求項59記載の溶液。
- 前記パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩が約0.01mg/ml〜約5.0mg/mlの濃度である、請求項59記載の溶液。
- 前記パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩が約0.05mg/mlの濃度である、請求項59記載の溶液。
- 前記薬学的に許容される担体がキレート剤を含む、請求項59記載の溶液。
- 前記薬学的に許容される担体が約0.005mg/ml〜約1.0mg/mlのEDTAを含む、請求項59記載の溶液。
- 前記薬学的に許容される担体がマンニトールを含む、請求項59記載の溶液。
- パロノセトロン塩酸塩を含む、請求項59記載の溶液。
- 前記pHが約4.5〜約6.0である、請求項59記載の溶液。
- 前記pHが約4.5〜5.5である、請求項59記載の溶液。
- 静脈投与のために使用される、請求項59記載の溶液。
- 経口投与のために使用される、請求項59記載の溶液。
- パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩の溶液を含む1以上の容器の保存方法であって、
a)当該1以上の容器を含む部屋を提供すること;
b)当該部屋の温度を約10℃より大きく温度に調整又は維持すること;
c)当該容器を当該部屋で1月以上保存すること
を含み、
ここで、(i)前記パロノセトロン又はその薬学的塩が約0.01mg/ml〜約5.0mg/mlの濃度で存在し、(ii)当該溶液のpHが約4.0〜約6.0であり、(iii)当該溶液が約0.01〜約5.0mg/mlのパロノセトロン又はその薬学的に許容される塩、約10〜約100ミリモルのクエン酸緩衝液及び約0.005〜約1.0mg/mlのEDTAを含み、(iv)当該溶液がマンニトール又はキレート剤を含み、あるいは(v)当該溶液が約10〜約100ミリモルのクエン酸緩衝液を含む、前記方法。 - パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩の溶液をその中に含む容器の充填方法であって、
a)1以上の殺菌蓋なし容器を提供すること;
b)非-無菌環境でパロノセトロンの溶液で当該容器を充填すること;
c)当該充填容器を密閉すること;及び
d)当該密閉された充填容器を殺菌すること
を含み、
ここで、(i)前記パロノセトロン又はその薬学的塩が約0.01mg/ml〜約5.0mg/mlの濃度で存在し、(ii)当該溶液のpHが約4.0〜約6.0であり、(iii)当該溶液が約0.01〜約5.0mg/mlのパロノセトロン又はその薬学的に許容される塩、約10〜約100ミリモルのクエン酸緩衝液及び約0.005〜約1.0mg/mlのEDTAを含み、(iv)当該溶液がマンニトール又はキレート剤を含み、あるいは(v)当該溶液が約10〜約100ミリモルのクエン酸緩衝液を含む、前記方法。
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