JP2019521102A - ホスネツピタントの生理学的にバランスのとれた注射可能な製剤 - Google Patents
ホスネツピタントの生理学的にバランスのとれた注射可能な製剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019521102A JP2019521102A JP2018563684A JP2018563684A JP2019521102A JP 2019521102 A JP2019521102 A JP 2019521102A JP 2018563684 A JP2018563684 A JP 2018563684A JP 2018563684 A JP2018563684 A JP 2018563684A JP 2019521102 A JP2019521102 A JP 2019521102A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydrochloride
- formulation
- formulation according
- sodium hydroxide
- mannitol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 title abstract description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 88
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 85
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 84
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 20
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 20
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 20
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 20
- OLDRWYVIKMSFFB-SSPJITILSA-N palonosetron hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CC2)CCC2[C@@H]1N1C(=O)C(C=CC=C2CCC3)=C2[C@H]3C1 OLDRWYVIKMSFFB-SSPJITILSA-N 0.000 claims description 19
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical group Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- 229960003359 palonosetron hydrochloride Drugs 0.000 claims description 14
- 229960002131 palonosetron Drugs 0.000 claims description 13
- CPZBLNMUGSZIPR-NVXWUHKLSA-N palonosetron Chemical compound C1N(CC2)CCC2[C@@H]1N1C(=O)C(C=CC=C2CCC3)=C2[C@H]3C1 CPZBLNMUGSZIPR-NVXWUHKLSA-N 0.000 claims description 13
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 11
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 8
- BYMMIQCVDHHYGG-UHFFFAOYSA-N Cl.OP(O)(O)=O Chemical compound Cl.OP(O)(O)=O BYMMIQCVDHHYGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 6
- -1 e) optionally Chemical compound 0.000 claims description 5
- 229940124274 edetate disodium Drugs 0.000 claims description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 4
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- UKXAGBYRVKMKEA-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.P(O)(O)(O)=O UKXAGBYRVKMKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- WAXQNWCZJDTGBU-UHFFFAOYSA-N netupitant Chemical compound C=1N=C(N2CCN(C)CC2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 WAXQNWCZJDTGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960005163 netupitant Drugs 0.000 description 10
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 9
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 9
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 7
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 7
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 7
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 6
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 6
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 5
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 150000004683 dihydrates Chemical group 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 3
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 3
- HZIYEEMJNBKMJH-UHFFFAOYSA-N [4-[5-[[2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-2-methylpropanoyl]-methylamino]-4-(2-methylphenyl)pyridin-2-yl]-1-methylpiperazin-1-ium-1-yl]methyl hydrogen phosphate Chemical compound C=1N=C(N2CC[N+](C)(COP(O)([O-])=O)CC2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 HZIYEEMJNBKMJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000002462 tachykinin receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010022095 Injection Site reaction Diseases 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBTQUZNIWCWBNN-UHFFFAOYSA-N [4-[5-[[2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-2-methylpropanoyl]-methylamino]-4-(2-methylphenyl)pyridin-2-yl]-1-methylpiperazin-1-ium-1-yl]methyl dihydrogen phosphate;chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.[Cl-].C=1N=C(N2CC[N+](C)(COP(O)(O)=O)CC2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 LBTQUZNIWCWBNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940029184 akynzeo Drugs 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 2
- 229950010727 fosnetupitant Drugs 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010066091 Bronchial Hyperreactivity Diseases 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021260 Galactosylgalactosylxylosylprotein 3-beta-glucuronosyltransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 101000894906 Homo sapiens Galactosylgalactosylxylosylprotein 3-beta-glucuronosyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000831616 Homo sapiens Protachykinin-1 Proteins 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001504470 Motacillidae Species 0.000 description 1
- XMEKHKCRNHDFOW-UHFFFAOYSA-N O.O.[Na].[Na] Chemical compound O.O.[Na].[Na] XMEKHKCRNHDFOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 1
- 102000007124 Tachykinin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010072901 Tachykinin Receptors Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 231100000040 eye damage Toxicity 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000012395 formulation development Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-O hydron piperazine Chemical compound [H+].C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 1
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- WZWGGYFEOBVNLA-UHFFFAOYSA-N sodium;dihydrate Chemical compound O.O.[Na] WZWGGYFEOBVNLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N substance P Chemical group C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
本発明は、有効で、化学的に安定で、安全性及び効力のために生理学的にバランスのとれた、ホスネツピタント(Fosnetupitant)及びその医薬上許容される塩の凍結乾燥された及び液体の注射可能な調剤及び製剤に関する。
ホスネツピタント(Fosnetupitant)は、化学療法誘発性の吐き気及び嘔吐の治療のための、Helsinn Healthcare SA, Lugano/Pazzallo Switzerlandによって開発中のニューロキニン-1(「NK−1」)アンタゴニストである。ホスネツピタントの活性部分であるネツピタント(netupitant)は、米国においてAkynzeo(登録商標)として承認されており、それは300mgのネツピタント及びパロノセトロンHClとして0.5mgのパロノセトロンを含む経口投与カプセルである。
本発明の発明者は、貯蔵安定性であり、望ましくない注射部位反応を引き起こさない、ホスネツピタントの凍結乾燥された及び液体の注射可能な製剤を初めて可能にするいくつかの重要な発見をした。製剤中のネツピタント及びホスネツピタントの濃度を注意深くバランスさせ、そして最終溶液のための適切なpH又は適切なpH調節剤を選択することにより、長期間安定なままであり、注射部位反応を引き起こさない、素晴らしい製剤は得られる。
本明細書に組み込まれそしてその一部を構成している添付の図面は、本発明の幾つかの実施形態を示し、記載とともに、本発明の原理を説明する役割を果たす。
用語の定義及び使用
本出願全体にわたって、様々な刊行物が参照されている。これらの刊行物の開示の全体は、本発明が関係する技術水準をより完全に説明するために、参照により本出願に取り込まれる。開示された参考文献はまた、参照している文で論じられている、文献中に含まれる材料に関して、本明細書中に個別にかつ具体的に参照により取り込まれる。
本発明は、幾つかの主要な実施形態に基づいて規定することができ、該実施形態は物理的及び数学的に可能な任意の様式で組み合わせて、追加の主要な実施形態を作成することができる。
本発明は、主要な実施形態のいずれかを変更することができる様々な下位実施形態を参照してさらに理解することができる。これらの下位実施形態は、数学的かつ物理的に可能な任意の様式で組み合わせて、追加の下位実施形態を作成することができ、それで、主要な実施形態のいずれかを変更することができる。例えば、以下に示す製剤の任意の態様を使用して、主要な実施形態の液体溶液又は主要な実施形態の凍結乾燥粉末をさらに規定することができる。好ましい液体及び凍結乾燥製剤が異なる範囲で、それらの相違点を具体的に下位実施形態で述べる。
他の下位実施形態は、NK−1レセプターによって変調される疾患の治療のための上記製剤のいずれかの使用に関する。特に好ましい使用は、特に化学療法に関連する吐き気又は嘔吐(すなわち、化学療法誘発性の吐き気及び嘔吐)を治療することである。ニューイングランドジャーナルオブメディスン(The New England Journal of Medicine)、Vol. 340、No.3 190-195(1999)は、選択的NK−1レセプターアンタゴニストによるシスプラチン誘発性嘔吐の減少を記載している。
下記の実施例において、数値(例えば、量、温度など)に関する正確性を保証する努力がなされたが、幾らかの誤差及びずれが考慮されるべきである。下記の実施例は、本明細書で特許請求される方法がどのようになされ、評価されるかについての完全な開示及び記載を当業者に提供するために提示され、本発明の純粋な例示であることが意図され、発明者が発明と考える範囲を限定することが意図されない。P-Netu(又はAPI又は08-PNET)は、ホスネツピタントの塩化物塩酸塩を指す。エデト酸二ナトリウム(「EDTA」)の量は、二水和物の質量を基準として報告される。 14-netuはネツピタントを指す。PaloはパロノセトロンHClを指し、濃度は遊離塩基を基準として報告される。
p-Netuの水溶液中での許容可能な最大濃度であって、それを超えると許容できない沈殿が観察される濃度を決定するための研究を行った。7.0未満の酸性pH値ではp-Netu溶解度が水中で著しく低下することを示すというp-Netuの溶解度の研究、及び、高いpH値がp-Netuの親分子への加水分解に寄与するという化学教示に基づいて、この例では7.8の溶液pHを選択した。p-Netuを、13mg/mLの濃度及び7.8のpHで製剤化した。結果を表1に報告する。
多数の開発製剤を調製し、液体溶液としても、凍結乾燥後にも、試験した。これらの研究は、下記の予備的傾向を確立した。
・API濃度を増加させると、凍結乾燥製品の品質が低下する。
・母液は、対応する凍結乾燥製品よりも安定である。これは、加水分解劣化に敏感な製品にとって驚くべきことである。
・バッファー、特にリン酸塩の存在により、より多量の加水分解が引き起こされる。
・ネツピタントの初期のより低い濃度は分解を防止しない。
例2の予備結果に基づいて、API濃度、エデト酸二ナトリウム及びPVP及び界面活性剤としてTween 80のpH8.5〜9.5での影響を調べるために、因子製剤研究を行った。製剤は表2a及び2bに記載されている。
上記の例に記載された研究に基づく例示的な凍結乾燥製剤及び液体製剤を下記の表3a〜3cに示す。これらの表において、EDTAの量はその二水和二ナトリウム塩に基づく。
例4に記載された製剤を製造するための手順は以下に記載され、図1及び2に示されている。溶液調製を実施するために2つの325リットルのタンクが使用される。配合容器の混合システムは磁気撹拌システムからなる。このシステムは、タンクの底に配置されそして磁気回転場によって動かされるプロペラ型混合ヘッドを備える。調製工程は次のとおりである。
1.配合容器にWFI(20±5℃)を40±1kgの質量まで充填する。
2.固体NaOH654gを配合容器に添加する。
3.NaOHの溶解後に、配合容器にWFI(20±5℃)を183kg±1kgの質量(最終体積の約60%)まで充填する。
4.溶液を10分間混合する。配合容器中の溶液のpHを約13の目標pH(pH範囲:11〜14)に上昇させる。
5.配合タンク内にp-Netuをゆっくり添加する。
6.pHを室温(22±5℃)でチェックする。p-Netuの添加はpHを低下させる傾向があるので、ある量のNaOH 0.5Mを用いて手動滴定を実施して、目標pHとして12で、9〜13の範囲のpH値に到達させることができる。
7.p-Netuの溶解後に、室温(22±1℃)でpHをチェックし、必要に応じて、目標点として12で、9〜13の範囲に調節する。
8.EDTA二ナトリウム塩二水和物96gを配合タンクに添加し、完全に溶解するまで溶液を撹拌する。
9.EDTAの添加後に、室温(24±1℃)でpHをチェックし、必要に応じて、HCl(0.1及び1.0M)又はNaOH 0.5Mを用いて9.00±0.50に調節する。
10.マンニトール11.4kgを配合タンクに添加する。
11.分配領域で秤量したパロノセトロンHClを、p-Netu-Palo Combo溶液調製室で490gのWFIを用いてガラスビーカー中で可溶化する。
12.パロノセトロンHCl溶液を配合タンク内に添加する。
13.パロノセトロンHClの添加後に、室温(24℃±1)でpHを再度チェックし、必要に応じてHCl(0.1及び1.0M)又はNaOH 0.5Mで9.00±0.50に調節する。
14.最終的に、QSの最終重量は、WFIを室温にてタンクに充填することによって達成される。
15.p-Netu-Palo組み合わせ溶液をWFIにより最終体積(300L→305.7kg)にする。
例4に記載の凍結乾燥製剤及び液体製剤を安定性に関して試験し、結果を以下の表4a、4b及び4cに報告した。
本発明の他の実施形態は、本明細書の考察及び本明細書に開示された本発明の実施から当業者に明らかになるであろう。本明細書及び実施例は、例示的なものとしてのみ考慮され、本発明の真の範囲及び主旨は添付の特許請求の範囲によって示されることが意図される。
Claims (20)
- 液体であるか又は凍結乾燥した、ホスネツピタントの注射可能な製剤であって、
a)ホスネツピタント又はその医薬上許容される塩、
b)場合により、パロノセトロン又はその医薬上許容される塩、
c)水酸化ナトリウム、
d)エデト酸二ナトリウム、
e)場合により、塩酸、及び、
f)マンニトール
を含む、注射可能な製剤。 - 前記ホスネツピタントの塩はホスネツピタントの塩化物塩酸塩である、請求項1記載の製剤。
- 水酸化ナトリウム及び塩酸を含む、請求項1又は2記載の製剤。
- 7.0〜10のpHを有する、請求項1〜3のいずれか1項記載の製剤。
- 8.5〜9.5のpHを有する、請求項1〜4のいずれか1項記載の製剤。
- 前記製剤は等張性である、請求項1〜5のいずれか1項記載の製剤。
- 水溶液としての請求項1〜6のいずれか1項記載の製剤であって、
a)遊離塩基の質量を基準として、2.3〜30mg/mLのホスネツピタント又はその医薬上許容される塩、及び、
b)場合により、遊離塩基の質量を基準として、5〜50μg/mLのパロノセトロン又はその医薬上許容される塩、
c)水酸化ナトリウム、
d)エデト酸二ナトリウム、
e)場合により、塩酸、及び、
f)マンニトール、
を含む、製剤。 - a)2.3〜30mg/mLのホスネツピタントの塩化物塩酸塩、
b)場合により、遊離塩基の質量を基準として、5〜50μg/mLのパロノセトロンヒドロクロリド、
c)水酸化ナトリウム、
d)0.05〜0.9mg/mLのエデト酸二ナトリウム、
e)場合により、pH7.0〜10.0とするのに適量のHCl、
f)10〜100mg/mLのマンニトール、
を含む、請求項7記載の製剤。 - a)5〜30mg/mLのホスネツピタントの塩化物塩酸塩、
b)遊離塩基の質量を基準として、5〜50μg/mLのパロノセトロンヒドロクロリド、
c)水酸化ナトリウム、
d)0.05〜0.9mg/mLのエデト酸二ナトリウム、
e)pH7.0〜10.0とするのに適量のHCl、
f)10〜100mg/mLのマンニトール、
を含む、請求項7記載の製剤。 - a)約13.0mg/mLのホスネツピタントの塩化物塩酸塩、
b)約14.04μg/mLのパロノセトロンヒドロクロリド、
c)水酸化ナトリウム、
d)約0.16mg/mLのエデト酸二ナトリウム、
e)pH7〜10とするのに適量のHCl、
f)約38mg/mLのマンニトール、
を含む、請求項7記載の製剤。 - a)約26.0mg/mLのホスネツピタントの塩化物塩酸塩、
b)約28.08μg/mLのパロノセトロンヒドロクロリド、
c)水酸化ナトリウム、
d)約0.32mg/mLのエデト酸二ナトリウム、
e)pH7〜10とするのに適量のHCl、
f)約25mg/mLのマンニトール、
を含む、請求項7記載の製剤。 - a)約13.0mg/mLのホスネツピタントの塩化物塩酸塩、
b)約14.04μg/mLのパロノセトロンヒドロクロリド、
c)水酸化ナトリウム、
d)約0.16mg/mLのエデト酸二ナトリウム、
e)pH8.5〜9.5とするのに適量のHCl、
f)約38mg/mLのマンニトール、
を含む、請求項7記載の製剤。 - 適切な水体積中での再構成に基づいて、
a)2.3〜30mg/mLのホスネツピタント又はその医薬上許容される塩、
b)場合により、遊離塩基の質量を基準として、5〜50μg/mLのパロノセトロンヒドロクロリド、
c)水酸化ナトリウム、
d)0.1〜2.0mg/mLのエデト酸二ナトリウム、
e)場合により、pH7.0〜10.0とするのに適量のHCl、
f)10〜100mg/mLのマンニトール、
を含む、凍結乾燥形態の、請求項1〜6のいずれか1記載の製剤。 - 適切な水体積中での再構成に基づいて、
a)2.3〜30mg/mLのホスネツピタントの塩化物塩酸塩、
b)遊離塩基の質量を基準として、5〜50μg/mLのパロノセトロンヒドロクロリド、
c)水酸化ナトリウム、
d)0.1〜2.0mg/mLのエデト酸二ナトリウム、
e)10〜100mg/mLのマンニトール、
f)pH7.0〜10.0とするのに適量のHCl、
を含む、請求項13記載の製剤。 - 20mLの水体積中での再構成に基づいて、
a)約13.0mg/mLのホスネツピタントの塩化物塩酸塩、
b)塩の質量を基準として、約14.04μg/mLのパロノセトロンヒドロクロリド、
c)水酸化ナトリウム、
d)約0.32mg/mLのエデト酸二ナトリウム、
e)pH8.5〜9.5とするのに適量のHCl、
f)約38mg/mLのマンニトール、
を含む、請求項13記載の製剤。 - 0.9wt%の生理食塩水又は5wt%のグルコースをさらに含む、上記の請求項のいずれか1項記載の製剤。
- 密封された無菌バイアル中の上記請求項のいずれか1項記載の製剤。
- 約260mgのホスネツピタントの塩化物塩酸塩を含む、請求項1〜17のいずれか1項記載の製剤。
- 請求項1〜18のいずれか1項記載の製剤の製造方法であって、
a)ホスネツピタントの塩化物塩酸塩を水酸化ナトリウムと塩基pHで水中にて混合して、溶液を形成すること、
b)1つ以上の酸性pH調節剤の添加によって溶液のpHを塩基性pHに低下させること、及び、
c)前記溶液をエデト酸二ナトリウム、マンニトールと混合すること、
を含む、方法。 - 嘔吐症を治療する際に必要とする対象において使用するための、請求項1〜18のいずれか1項記載の製剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2021138576A JP7223084B2 (ja) | 2016-06-06 | 2021-08-27 | ホスネツピタントの生理学的にバランスのとれた注射可能な製剤 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662345942P | 2016-06-06 | 2016-06-06 | |
US62/345,942 | 2016-06-06 | ||
PCT/EP2017/063268 WO2017211663A1 (en) | 2016-06-06 | 2017-06-01 | Physiologically balanced injectable formulations of fosnetupitant |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021138576A Division JP7223084B2 (ja) | 2016-06-06 | 2021-08-27 | ホスネツピタントの生理学的にバランスのとれた注射可能な製剤 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019521102A true JP2019521102A (ja) | 2019-07-25 |
JP2019521102A5 JP2019521102A5 (ja) | 2020-07-09 |
JP6936817B2 JP6936817B2 (ja) | 2021-09-22 |
Family
ID=59055193
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018563684A Active JP6936817B2 (ja) | 2016-06-06 | 2017-06-01 | ホスネツピタントの生理学的にバランスのとれた注射可能な製剤 |
JP2021138576A Active JP7223084B2 (ja) | 2016-06-06 | 2021-08-27 | ホスネツピタントの生理学的にバランスのとれた注射可能な製剤 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021138576A Active JP7223084B2 (ja) | 2016-06-06 | 2021-08-27 | ホスネツピタントの生理学的にバランスのとれた注射可能な製剤 |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10624911B2 (ja) |
EP (2) | EP3435980B1 (ja) |
JP (2) | JP6936817B2 (ja) |
KR (1) | KR102459416B1 (ja) |
CN (1) | CN109310627B (ja) |
AR (1) | AR108676A1 (ja) |
AU (1) | AU2017276588B2 (ja) |
BR (1) | BR112018074655B1 (ja) |
CA (1) | CA3025837C (ja) |
CL (1) | CL2018003338A1 (ja) |
CO (1) | CO2018011686A2 (ja) |
CY (1) | CY1122755T1 (ja) |
DK (1) | DK3435980T3 (ja) |
EA (1) | EA036605B1 (ja) |
EC (1) | ECSP19000169A (ja) |
ES (1) | ES2771226T3 (ja) |
HR (1) | HRP20200196T1 (ja) |
IL (1) | IL263126B (ja) |
JO (1) | JOP20170137B1 (ja) |
LT (1) | LT3435980T (ja) |
MA (1) | MA44513B1 (ja) |
MD (1) | MD3435980T2 (ja) |
MX (1) | MX2018015036A (ja) |
MY (1) | MY194081A (ja) |
PE (1) | PE20190347A1 (ja) |
PH (1) | PH12018502524A1 (ja) |
PL (1) | PL3435980T3 (ja) |
PT (1) | PT3435980T (ja) |
RS (1) | RS59852B1 (ja) |
SG (1) | SG11201809708PA (ja) |
SI (1) | SI3435980T1 (ja) |
TW (1) | TWI725191B (ja) |
UA (1) | UA122285C2 (ja) |
UY (1) | UY37273A (ja) |
WO (1) | WO2017211663A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201807932B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023182388A1 (ja) * | 2022-03-23 | 2023-09-28 | 大鵬薬品工業株式会社 | ホスネツピタント又はその医薬上許容される塩の安定化製剤およびその製造方法 |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11654154B2 (en) | 2019-01-29 | 2023-05-23 | Navinta Iii Inc | Process for preparing injectable Fosaprepitant Dimeglumine compositions having improved storage stability |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006516583A (ja) * | 2003-01-30 | 2006-07-06 | ヘルシン ヘルスケア ソシエテ アノニム | パロノセトロン液状医薬製剤 |
US20100048607A1 (en) * | 2008-08-25 | 2010-02-25 | Chandrashekhar Kocherlakota | Formulations comprising palonosetron |
JP2014507446A (ja) * | 2011-11-29 | 2014-03-27 | ヘルシン ヘルスケア ソシエテ アノニム | Nk−1レセプター関連疾患の治療のための置換4−フェニル−ピリジン |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL111960A (en) | 1993-12-17 | 1999-12-22 | Merck & Co Inc | Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
EP1462450B1 (en) | 1993-12-29 | 2007-06-13 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Substituted morpholine derivatives and their use as therapeutic agents |
TW385308B (en) | 1994-03-04 | 2000-03-21 | Merck & Co Inc | Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists |
US20060167072A1 (en) * | 2004-01-30 | 2006-07-27 | Helsinn Healthcare Sa | Liquid pharmaceutical formulations of palonosetron |
SI2866797T1 (sl) * | 2012-07-06 | 2020-08-31 | Pharmathen S.A. | Stabilni injekcijski farmacevtski sestavek antagonista neurokinin 1 receptorja in postopek za njegovo pripravo |
-
2017
- 2017-06-01 BR BR112018074655-0A patent/BR112018074655B1/pt active IP Right Grant
- 2017-06-01 AU AU2017276588A patent/AU2017276588B2/en active Active
- 2017-06-01 UA UAA201812842A patent/UA122285C2/uk unknown
- 2017-06-01 EP EP17729822.1A patent/EP3435980B1/en active Active
- 2017-06-01 ES ES17729822T patent/ES2771226T3/es active Active
- 2017-06-01 CA CA3025837A patent/CA3025837C/en active Active
- 2017-06-01 SG SG11201809708PA patent/SG11201809708PA/en unknown
- 2017-06-01 WO PCT/EP2017/063268 patent/WO2017211663A1/en active Application Filing
- 2017-06-01 LT LTEP17729822.1T patent/LT3435980T/lt unknown
- 2017-06-01 PL PL17729822T patent/PL3435980T3/pl unknown
- 2017-06-01 JP JP2018563684A patent/JP6936817B2/ja active Active
- 2017-06-01 SI SI201730178T patent/SI3435980T1/sl unknown
- 2017-06-01 MX MX2018015036A patent/MX2018015036A/es active IP Right Grant
- 2017-06-01 MY MYPI2018001970A patent/MY194081A/en unknown
- 2017-06-01 MA MA44513A patent/MA44513B1/fr unknown
- 2017-06-01 KR KR1020187034943A patent/KR102459416B1/ko active IP Right Grant
- 2017-06-01 EP EP19200383.8A patent/EP3626231A1/en not_active Withdrawn
- 2017-06-01 CN CN201780034681.5A patent/CN109310627B/zh active Active
- 2017-06-01 EA EA201892837A patent/EA036605B1/ru unknown
- 2017-06-01 DK DK17729822.1T patent/DK3435980T3/da active
- 2017-06-01 PT PT177298221T patent/PT3435980T/pt unknown
- 2017-06-01 PE PE2018003074A patent/PE20190347A1/es unknown
- 2017-06-01 RS RS20200100A patent/RS59852B1/sr unknown
- 2017-06-01 MD MDE20190164T patent/MD3435980T2/ro unknown
- 2017-06-02 UY UY0001037273A patent/UY37273A/es active IP Right Grant
- 2017-06-02 AR ARP170101521A patent/AR108676A1/es unknown
- 2017-06-02 US US15/611,785 patent/US10624911B2/en active Active
- 2017-06-06 TW TW106118613A patent/TWI725191B/zh active
- 2017-06-06 JO JOP/2017/0137A patent/JOP20170137B1/ar active
-
2018
- 2018-11-09 CO CONC2018/0011686A patent/CO2018011686A2/es unknown
- 2018-11-19 IL IL263126A patent/IL263126B/en active IP Right Grant
- 2018-11-22 CL CL2018003338A patent/CL2018003338A1/es unknown
- 2018-11-23 ZA ZA2018/07932A patent/ZA201807932B/en unknown
- 2018-11-29 PH PH12018502524A patent/PH12018502524A1/en unknown
-
2019
- 2019-01-02 EC ECSENADI2019169A patent/ECSP19000169A/es unknown
-
2020
- 2020-02-06 HR HRP20200196TT patent/HRP20200196T1/hr unknown
- 2020-02-10 CY CY20201100123T patent/CY1122755T1/el unknown
- 2020-03-13 US US16/817,683 patent/US11529362B2/en active Active
-
2021
- 2021-08-27 JP JP2021138576A patent/JP7223084B2/ja active Active
-
2022
- 2022-11-15 US US17/986,934 patent/US20230172953A1/en active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006516583A (ja) * | 2003-01-30 | 2006-07-06 | ヘルシン ヘルスケア ソシエテ アノニム | パロノセトロン液状医薬製剤 |
US20100048607A1 (en) * | 2008-08-25 | 2010-02-25 | Chandrashekhar Kocherlakota | Formulations comprising palonosetron |
JP2014507446A (ja) * | 2011-11-29 | 2014-03-27 | ヘルシン ヘルスケア ソシエテ アノニム | Nk−1レセプター関連疾患の治療のための置換4−フェニル−ピリジン |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
PEPTIDES, vol. 69, JPN6021024639, 2015, pages 26 - 32, ISSN: 0004538409 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023182388A1 (ja) * | 2022-03-23 | 2023-09-28 | 大鵬薬品工業株式会社 | ホスネツピタント又はその医薬上許容される塩の安定化製剤およびその製造方法 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20230172953A1 (en) | Physiologically balanced injectable formulations of fosnetupitant | |
EP3843704B1 (en) | Emulsion formulations of multikinase inhibitors | |
JP6818019B2 (ja) | レファムリンの注射可能医薬組成物 | |
US11654154B2 (en) | Process for preparing injectable Fosaprepitant Dimeglumine compositions having improved storage stability | |
EP4349326A1 (en) | Eye drop composition for prevention or treatment of ophthalmic diseases and preparation method therefor | |
WO2012013117A1 (zh) | 含维生素c或其衍生物的替莫唑胺药物组合物及其制备方法 | |
JP3672342B2 (ja) | ビスホスホン酸又はその誘導体を含有する注射液とその安定化方法、及び注射液アンプル | |
JP6598158B2 (ja) | パロノセトロンを含有する安定な注射用液剤の製造方法 | |
CN107961215B (zh) | 一种左西替利嗪注射剂 | |
NZ747865A (en) | Physiologically balanced injectable formulations of fosnetupitant | |
JP4607761B2 (ja) | 溶液医薬組成物 | |
AU2014240453A1 (en) | Alpha-2 adrenergic agonist for treating intraocular pressure and ocular diseases through intravitreal and intracameral routes | |
JP2019108287A (ja) | ホスアプレピタントを含有する医薬製剤 | |
WO2023182388A1 (ja) | ホスネツピタント又はその医薬上許容される塩の安定化製剤およびその製造方法 | |
JP2024518225A (ja) | 医薬組成物及びアプレピタント注射液並びに凍結乾燥粉末注射剤 | |
US20130096163A1 (en) | Injectable dosage form of flupirtine | |
TW201302756A (zh) | 含維生素c或其衍生物的替莫唑胺醫藥組成物及其製備方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200527 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200527 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210629 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20210728 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210827 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6936817 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |