TWI725191B - 福奈孚匹坦的生理平衡的可注射配方 - Google Patents

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Abstract

本發明提供福奈孚匹坦及其藥學可接受鹽的可注射配方和劑量，及在安全性及有效性方面，該等可注射配方及劑量很有效、呈化學穩定且經生理平衡。

Description

福奈孚匹坦的生理平衡的可注射配方
本發明有關於福奈孚匹坦及其藥學可接受鹽的冷凍乾燥及液態之可注射劑量和配方，並且在安全性及有效性方面，該等可注射劑量及配方很有效、具化學穩定性且經生理平衡。
福奈孚匹坦(fosnetupitant)是位於瑞士盧加諾/帕札洛(Lugano/Pazzallo Switzerland)之赫爾森保健公司(Helsinn Healthcare SA)正在開發中的一種神經激肽-1(「NK-1」)拮抗劑，其可用來治療化療誘發的噁心嘔吐症狀。福奈孚匹坦的活性部分「奈妥匹坦(netupitant)」在美國已核准為Akynzeo® 商品，一種含有300毫克(mg)奈妥匹坦及以帕洛諾司瓊鹽酸鹽(palonosetron HCl)形式呈現之0.5毫克帕洛諾司瓊的口服膠囊。
化學上已知福奈孚匹坦為4-(5-(2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基丙醯胺基)-4-(鄰-甲苯基)吡啶-2-基)-1-甲基-1-((膦醯氧基)甲基)哌金井-1-正離子 (4-(5-(2-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)-N,2-dimethylpropanamido)-4-(o-tolyl)pyridin-2-yl)-1-methyl-1-((phosphonooxy)methyl) piperazin-1-ium)。該化合物具有以下酸/游離鹼形式的化學結構：
Figure 02_image001
游離鹼形式之該化合物的分子量為688.6公克/莫耳。其氯化物鹽酸鹽(chloride hydrochloride salt)的分子量為761.53公克/莫耳。
在國際專利申請案WO 2013/082102號中描述一種製備福奈孚匹坦的方法。根據WO 2013/082102，研發該化合物，部分是用來克服當以游離鹼形式施用福奈孚匹坦的活性部分(奈妥匹坦)時，在注射處所發生的諸多問題。根據WO 2013/082102，「以福奈孚匹坦分子中之奈妥匹坦組成部分的重量計，福奈孚匹坦以靜脈給藥的單劑靜脈注射劑量為約10毫克至約200毫克、約50毫克至約150毫克、約75毫克至約125毫克或約100毫克的劑量」。在較佳的靜脈配方中，據報告指出，同樣以該活性部分的重量計，福奈孚匹坦的濃度為約10毫克/毫升。
需要新的福奈孚匹坦配方及靜脈注射劑以供診所及市場銷售之用。然而，福奈孚匹坦的降解作用及一些溶解度問題使配方的研發複雜化。如WO 2013/082102之表1中所報告般，該化合物的降解作用會很顯著。
母分子(奈妥匹坦)帶來的生體可利用率問題也讓福奈孚匹坦的研發複雜化。如Akynzeo® 的FDA核准處方資料中所報告般，「全身性暴露量隨著劑量從10毫克增加至300毫克而有大於劑量比例的增加幅度，及全身性暴露量隨著劑量從300毫克增加至450毫克而有與劑量成比例的增加幅度」。
進一步的問題是，儘管福奈孚匹坦比奈妥匹坦更易溶解，但福奈孚匹坦依然是個中等溶解度的分子，需要使用特殊添加劑(例如界面活性劑，如，聚環氧乙烷山梨醇酐單油酸酯(polyoxyethylenesorbitan monooleate)，等等)使該產品在製造過程中、貯存時及/或從固態形式還原成水溶液時可使該產品維持溶於溶液中；然而較佳是避免使用此等媒介劑(agent)以免帶來潛在危害，符合監管安全規範。此外，本案發明人在本發明的開發研究過程中出乎意料地發現，福奈孚匹坦溶液的溶解度會隨著小的環境改變(例如，濃度、溫度、pH值、諸如緩衝劑、螯合劑等等添加劑的存在)而做出不規則且不可預期的變化；本案發明人亦發現，因福奈孚匹坦會自發性地部分轉化成較不溶的活性部分(奈妥匹坦)及/或較不溶的降解產物而使福奈孚匹坦的溶解度行為變得複雜：此等產物的溶解度可能對與該等使福奈孚匹坦溶解度最佳化之條件不相同的條件做出反應。因此福奈孚匹坦的總溶解度是該配方中不同成分之不同溶解度相互作用下的結果。
因此，本發明的目標是提供可用於治療NK1受器所介導之疾病(包括噁心、嘔吐)及化療誘發之噁心及嘔吐的福奈孚匹坦注射劑。
本發明之另一目標是提供具有改善穩定性、溶解度、較少降解作用及改善生理耐受度的福奈孚匹坦注射配方。
本發明的又另一目標是提供用於製造福奈孚匹坦注射配方的方法，及使用此等配方來治療受NK-1受器所調控之疾病的方法。
本發明的再進一步目標是提供當使用習知注射介質(例如，葡萄糖及生理食鹽水)來還原(reconstituted)時可保持穩定且可溶的配方。
本發明的再進一步目標是提供當將配方調配成溶液及/或以溶液形式貯存時；或當將調配成固體形式及/或以固體形式貯存時；或當使用習知注射介質(例如，葡萄糖及生理食鹽水)使固體形式的配方恢復成原狀時可保持穩定且可溶的配方。
附加目標是提供製造可保護最終配方免於降解之福奈孚匹坦配方的方法。
本案發明人做出數個重要發現，該等發現能實現第一時間進行冷凍乾燥的可注射配方及液態可注射配方，該等配方可穩定貯存且不會造成不想要的注射部位反應。藉著仔細平衡該配方中之奈妥匹坦與福奈孚匹坦的濃度，及藉著為該最終溶液選擇合適的酸鹼值(pH)或合適的pH調整劑，而得到可長時間保持穩定且不會造成注射部位反應的精良配方。
因此，在第一主要實施例中，本發明提供一種福奈孚匹坦與奈妥匹坦處於平衡比例之液體溶液或冷凍乾燥粉末狀的藥學穩定注射配方，該配方包括：(a) 95重量份(weight parts)至99.99重量份的福奈孚匹坦或其藥學上可接受的鹽；及(b) 0.01重量份至5重量份的奈妥匹坦或其藥學上可接受的鹽；及(c) 用於維持該平衡比例的pH調整劑。當該配方為液體水溶液時，福奈孚匹坦的濃度為約11.8毫克/毫升(以福奈孚匹坦游離鹼的重量計)，該福奈孚匹坦或其藥學上可接受的鹽較佳完全溶解在該配方中。該pH調整劑的特點是在產生該所得pH值(在該最終配方中，該pH較佳為7至10)，或該等試劑可用來調整該pH值(較佳以鹽酸做為酸化劑，及以氫氧化鈉做為鹼化劑)。
在另一主要實施例中，本發明提供一種可注射液體溶液，包括：(a) 2.3毫克/毫升(mg/mL)至30毫克/毫升的福奈孚匹坦或其藥學上可接受的鹽，以該游離鹼的重量計；(b) 視需要可選用(optionally)5微克/毫升(μg/mL)至30微克/毫升的帕洛諾司瓊或其藥學上可接受的鹽，以該游離鹼的重量計；(c) 氫氧化鈉；(d) 乙二胺四乙酸二鈉(disodium edetate)；(e) 視需要可選用的鹽酸；(f) 甘露醇(mannitol)；及(g) 適量的水。
在另一主要實施例中，本發明提供一種可注射的冷凍乾燥粉末，當該可注射冷凍乾燥粉末還原至適當體積時，包括：(a) 2.3毫克/毫升至30毫克/毫升的福奈孚匹坦或其藥學上可接受的鹽，以該游離鹼的重量計；(b) 視需要可選用之5微克/毫升至50微克/毫升的帕洛諾司瓊或其藥學上可接受的鹽，以該游離鹼的重量計；(c) 氫氧化鈉；(d) 乙二胺四乙酸二鈉；(e) 視需要可選用的鹽酸；(f) 甘露醇。
其他實施例提供一種福奈孚匹坦的單一單位劑量可注射配方(液體或冷凍乾燥粉末)，該配方包括約235毫克的福奈孚匹坦或其藥學上可接受的鹽，以該游離鹼的重量計(以福奈孚匹坦的氯化物鹽酸鹽(chloride hydrochloride salt of fosnetupitant)為例，相當於260毫克重的該鹽)。再進一步實施例提供一種藉由施打約235毫克之靜脈注射劑量的福奈孚匹坦或其藥學上可接受的鹽(以福奈孚匹坦游離鹼的重量計)來治療有需要之病人之嘔吐症狀的方法。
又一些其他實施例提供製造該等配方的方法，藉以提供穩定、安全且有效的配方。因此，在一實施例中，本發明提供一種製造福奈孚匹坦之液體可注射配方的方法，包括：(a) 在鹼性pH的水中混合福奈孚匹坦氯化物鹽酸鹽與氫氧化鈉以形成溶液；(b) 添加一或更多個酸性pH調整劑以降低該溶液的該pH；及(c) 視需要混合該溶液與一或更多種藥學上可接受的輔劑。在具體的較佳實施例中，該一或更多個酸性pH調整劑包括乙二胺四乙酸二鈉及/或鹽酸(hydrochloric acid)。
本發明的附加優點部分列舉於以下說明內容中，且部分的優點將可從該說明內容中得知或可藉由實施本發明而習得。藉由後附請求項中所具體指出的元件特徵及組合將可瞭解並獲得本發明的該等優點。應瞭解，上述整體概述及以下實施方式皆僅做示範及說明之用且不欲用來限制所請發明。
術語的定義及使用
本申請案通篇中引用諸多公開文獻。此等公開文獻的揭示內容全文以引用方式併入本申請案中以求更完全地描述本發明所屬技術領域的目前技術水平。對於所揭示之該等引用文獻中所包含並在引用句子中所論述的內容資料亦可個別且具體地以引用方式併入本案中。
如該說明書與申請專利範圍中所使用的單數形式「一」、「一個」及「該」，除非內文中有清楚指示，否則該等單數形式用語包括複數之意。例如，「一藥學輔劑」一詞意指可用於本發明所揭示之配方及方法中的一或更多個藥學輔劑。
當藉由指定一範圍的下限及該範圍的上限(該上限不同於該下限)來規定範圍時，應明白，可藉由將數學上可行的任一所述下限變數與任一所述上限變數進行選擇性地組合來界定範圍。
當用於本文中，該術語「約(about)」將補償製藥產業中所容許及藥物產品中所固有的變異性，例如因製造上的變化及因時間導致產品降解所造成產品強度上的差異。在一實施例中，該術語涵蓋了在實踐藥物時會使該待評估之產品被視為與所請載明之強度呈藥學上等效價或生物等效價的任何變化。在另一實施例中，該術語涵蓋了在該配方之所述強度或濃度上下5%範圍內的任何變化。
當該等術語「治療(treating)」及「治療(treatment)」用於本文中時，意指具有治癒、減輕、穩定或預防疾病、病理狀況或失調(統稱「失調病症(disorder)」)之意圖的病患醫療管理。此術語包括積極治療，即特別針對改善失調病症的治療，及亦包括病因治療(causal treatment)，也就是針對去除該相應失調病症之成因的治療。此外，此術語包括：姑息治療(palliative treatment)，即設計用來舒緩症狀而非治癒該失調病症的治療；預防性治療，即針對最小化或是部分或完全抑制該失調病症之發展的治療；及支持治療，即用來輔助另一種意欲改善該失調病症之特殊療法的治療。
當用於本文中，「治療有效量(therapeutically effective amount)」意指足以引起所期望之生物性回應的量。該治療有效量或劑量取決於病患的年齡、性別和重量及該病患的當前身體狀況。熟悉該項技藝者將能夠依據此等因素和其他因素加上當前失調病症來決定適當劑量。
「藥學上可接受(pharmaceutically acceptable)」意指可用於製備大體上安全、無毒且無生物學上或不想要之作用並包括可用於獸醫用途及人類藥物用途的藥學組成物。「藥學上可接受的鹽(pharmaceutically acceptable salts)」意指如以上所定義般的藥學上可接受且具有所期望之藥理活性的鹽類。
當在未提及活性成分之游離鹼或鹽的情況下給出該活性成分的重量時，應明白，該重量可能意指該游離鹼的重量或整個鹽的重量。依此類推，當該分子可能以水合物形式存在，且給予該分子的重量時，應明白該重量可能指的是該水合物的重量或該分子不含水合水時的重量。
「乙二胺四乙酸二鈉(disodium edetate)」意指無水乙二胺四乙酸二鈉或任何的乙二胺四乙酸二鈉水合物形式。
當提及福奈孚匹坦可注射溶液的時候，使用到術語「液體配方(liquid formulation)」或「液體溶液(liquid solution)」或「可注射溶液(injectable solution)」或類似字眼時，該術語意指任何適用於靜脈注射的福奈孚匹坦液體配方。該溶液可製成液體狀且以液體形式來包裝，或該溶液可為欲用來進行冷凍乾燥的配方或是還原在水中的已冷凍乾燥配方。
除非另有說明，否則術語「濃度(concentration)」在本文中意指存在於一溶液體積中的產品量；當給出用於冷凍乾燥粉末的濃度值時，該等濃度值是以使用適當還原體積的水來還原該粉末為基礎計，即，一旦該冷凍乾燥粉末溶解在該還原體積中時，該粉末所含有之指定產品的量可提供該指定的濃度值；合適的還原體積通常範圍在1毫升至30毫升間，較佳為3毫升至25毫升，更佳為8毫升至22毫升，例如19毫升～21毫升或9毫升～11毫升，例如10±1毫升或20±1毫升；其他代表性的還原體積為10毫升～30毫升，或15毫升～25毫升或約20毫升。
「奈妥匹坦(netupitant)」意指2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基-N-(6-(4-甲基哌口井-1-基)-4-(鄰-甲苯基)吡啶-3-基)丙醯胺 (2-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)-N,2- dimethyl-N-(6-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-(o-tolyl) pyridine-3-yl)propanamide)。該化合物具有579公克/莫耳的分子量及以下化學結構：
Figure 02_image004
福奈孚匹坦意指4-(5-(2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基丙醯胺基)-4-(鄰-甲苯基)吡啶-2-基)-1-甲基-1-((膦醯氧基)甲基)哌金井-1-正離子 (4-(5-(2-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)-N,2-dimethylpropanamido)-4-(o-tolyl)pyridin-2-yl)-1-methyl-1-((phosphonooxy)methyl) piperazin-1-ium)，在本文中亦稱為p-Netu、08-PNET或API。該化合物具有以下化學結構：
Figure 02_image006
「帕洛諾司瓊(palonosetron)」意指(3aS)-2-[(S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-2,3,3a,4,5,6-六氫-1-氧1H苯[de]異喹啉((3aS)-2-[(S)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1-oxo1H benz[de] isoquinoline)。其鹽酸鹽具有以下化學結構：
Figure 02_image008
主要實施例的論述
可依據數個主要實施例來界定本發明，且該等實施例可以物理上及數學上可行的任何方式加以組合以創造出附加的主要實施例。
在第一主要實施例中，本發明提供一種福奈孚匹坦與奈妥匹坦處於平衡比例之藥學上可接受的可注射配方，該配方包括：(a) 95重量份至99.99重量份的福奈孚匹坦或其藥學上可接受的鹽；及(b) 0.01重量份至5重量份的奈妥匹坦或其藥學上可接受的鹽；及(c) 用於維持該生理平衡比例的pH調整劑；其中，當該配方為液體配方時，福奈孚匹坦或其藥學上可接受的鹽完全溶解於該配方中。
在另一主要實施例中，本發明提供一種福奈孚匹坦的液體可注射配方，該配方包括：(a) 2.3毫克/毫升至30毫克/毫升的福奈孚匹坦或其藥學上可接受的鹽，以該游離鹼的重量計；(b) 視需要可選用5微克/毫升至30微克/毫升的帕洛諾司瓊或其藥學上可接受的鹽，以該游離鹼的重量計；(c) 氫氧化鈉；(d) 乙二胺四乙酸二鈉；(e) 視需要可選用的鹽酸；(f) 甘露醇；及(g) 適量的水。
另一主要實施例提供一種福奈孚匹坦的液體可注射配方，該配方包括：(a) 2.3毫克/毫升至30毫克/毫升之福奈孚匹坦的氯化物鹽酸鹽，以該游離鹼的重量計；(b) 視需要可選用5微克/毫升至50微克/毫升的帕洛諾司瓊鹽酸鹽，以該游離鹼的重量計；(c) 0.05毫克/毫升至0.9毫克/毫升的乙二胺四乙酸二鈉，以無水型態計；(d) 10毫克/毫升至100毫克/毫升的甘露醇；(e) NaOH及視需要可選用的HCl，適量，以達到pH7.0至pH10.0；及(f) 適量的水。
另一主要實施例提供一種福奈孚匹坦的冷凍乾燥粉末可注射配方，當該配方在水中還原至適當體積時，包括：(a) 2.3毫克/毫升至30毫克/毫升的福奈孚匹坦或其藥學上可接受的鹽，以游離鹼的重量計；(b) 視需要可選用之5微克/毫升至30微克/毫升的帕洛諾司瓊或其藥學上可接受的鹽，以游離鹼的重量計；(c) 氫氧化鈉；(d) 乙二胺四乙酸二鈉；(e) 視需要可選用的鹽酸；(f) 甘露醇。
又另一主要實施例提供一種福奈孚匹坦的冷凍乾燥粉末可注射配方，當該配方在水中還原至適當體積時，包括：(a) 2.3毫克/毫升至30毫克/毫升的福奈孚匹坦氯化物鹽酸鹽，以游離鹼的重量計；(b) 視需要可選用之5微克/毫升至50微克/毫升的帕洛諾司瓊鹽酸鹽，以游離鹼的重量計；(c) 0.1毫克/毫升至2.0毫克/毫升的乙二胺四乙酸二鈉，以無水型態計；(d) 10毫克/毫升至100毫克/毫升的甘露醇；及(e) NaOH及視需要可選用的HCl，適量，以達到pH7.0至pH10.0。
在另一主要實施例中，本發明提供一種用於單次給藥的福奈孚匹坦無防腐劑密封瓶，包括：(a) 100毫克/毫升至600毫克/毫升的福奈孚匹坦或其藥學上可接受的鹽，以游離鹼的重量計；及(b) 視需要可選用之100微克/毫升至300微克/毫升的帕洛諾司瓊或其藥學上可接受的鹽，以游離鹼的重量計。該瓶內的配方可為液體溶液或冷凍乾燥粉末。以游離鹼的重量計，福奈孚匹坦或其藥學上可接受之鹽的具體較佳用量為235毫克。相對地，本發明提供一種藉由施打約235毫克之靜脈注射劑量的福奈孚匹坦或其藥學上可接受的鹽(以福奈孚匹坦之游離鹼的重量計)來治療嘔吐症狀的方法。
在另一主要實施例中，本發明提供一種製造福奈孚匹坦之可注射配方的方法，包括：(a) 在鹼性pH的水中混合福奈孚匹坦氯化物鹽酸鹽與氫氧化鈉以形成溶液；(b) 添加一或更多個酸性pH調整劑以降低該溶液的該pH，較佳達到仍高於7的pH；及(c) 視需要混合該溶液與一或更多種藥學上可接受的輔劑，隨後視需要可進行冷凍乾燥。
配方子實施例的論述
可參照各種子實施例來進一步瞭解本發明，該等子實施例可修飾任一個主要實施例。此等子實施例可以物理及數學兩方面上可行的任意方式加以組合以創造出附加的子實施例，該等附加子實施例可進而修飾任一個主要實施例。例如，以下所提供任何態樣的該配方可用來進一步界定該等主要實施例的液體溶液或該等主要實施例的冷凍乾燥粉末。該等較佳液體配方及冷凍乾燥配方有不同程度上的差異，在該等子實施例中將具體呈現出該等差異。
在任一個上述實施例中，福奈孚匹坦較佳以氯化物鹽酸鹽的形式存在。然而應瞭解，福奈孚匹坦亦可以游離鹼或任何其他藥學上可接受之鹽的形式存在於該配方中。亦可瞭解到，該鹽可在液體介質中可解離成離子/反離子對，且仍構成如本案中依業界慣例所使用的術語「鹽」。
亦可依據該溶液中之福奈孚匹坦的濃度來界定各種子實施例。在一子實施例中，以游離鹼的重量計，溶液中之福奈孚匹坦或其藥學上可接受之鹽的濃度為4.5毫克/毫升至27毫克/毫升。在其他子實施例中，以游離鹼的重量計，該溶液中之福奈孚匹坦的濃度範圍在6毫克/毫升至26毫克/毫升、8毫克/毫升至20毫克/毫升或10毫克/毫升至15毫克/毫升。在一特佳實施例中，當單次使用小瓶中含有20毫升的配方時，該配方包括約11.76毫克/毫升之福奈孚匹坦(以游離鹼的重量計)或13毫克/毫升的福奈孚匹坦(以其氯化物鹽酸鹽的重量計)。當該配方為冷凍乾燥粉末時，上述濃度較佳是以還原在20毫升之水中的還原體積計。
亦可依據該配方中之奈妥匹坦與福奈孚匹坦的比例來界定各種子實施例。奈妥匹坦與福奈孚匹坦較佳呈現大於0.01：99.99的重量比例(0.01重量份的奈妥匹坦及99.99重量份的福奈孚匹坦)。奈妥匹坦與福奈孚匹坦的重量比例較佳小於5:95、4：96、3：97、2：98、1：99或0.5：99.5。
可依據該配方的pH來界定其他子實施例。所有的本發明配方通常具有範圍在7至10間的pH。在詳細說明的實施例中，該pH區間範圍從＞7.0至最高10.0。較佳的pH區間為8.5至9.5。亦可考慮到進一步的子範圍，即，從＞7.0至7.5或從7.5至8.0，或8.0至8.5，或8.5至9.0，或9.0至9.5，或9.5至10.0及此等端點值的諸多組合。
可依據用來作為「pH調整劑」之酸化劑及鹼化劑的組合來界定其他子實施例。該pH調整劑中存在有至少一種鹼化劑，以確保pH夠高而足以溶解福奈孚匹坦，但不至於高到使福奈孚匹坦水解成奈妥匹坦而超出文中所述的重量比例之外或發生其他不想要的降解反應。
特佳的pH調整劑為氫氧化鈉，但也可使用其他鹼化劑，包括氨(ammonia)、氫氧化鈣(calcium hydroxide)、二乙醇胺(diethanolamine)、單乙醇胺(monoethanolamine)、碳酸氫鉀(potassium bicarbonate)、檸檬酸鉀(potassium citrate)、氫氧化鉀(potassium hydroxide)、碳酸氫鈉(sodium bicarbonate)、硼酸鈉(sodium borate)、碳酸鈉(sodium carbonate)、二水合檸檬酸鈉(sodium citrate dihydrate)、二甲葡胺(dimeglumine)、三(羥甲基)氨基甲烷(tris(hydroxymethyl)aminomethane)及三乙醇胺(triethanolamine)。此等鹼化劑中之任一者所使用的濃度應足以在添加福奈孚匹坦至達到目標濃度之後可提供約11至14的pH(較佳為12)。在11.76毫克/毫升的福奈孚匹坦配方中(以其游離鹼的重量計)，用來溶解福奈孚匹坦的氫氧化鈉濃度範圍通常在1.5毫克/毫升至3.0毫克/毫升間、2.0毫克/毫升至2.5毫克/毫升間或約2.18毫克/毫升。
該pH調整劑亦可包括一或更多個酸化劑，以在製程過程中，於福奈孚匹坦完全溶解之後用來降低該溶液的pH及在貯存期間用來穩定該配方。示例性的酸化劑包括己二酸(adipic acid)、氯化銨(ammonium chloride)、單水合檸檬酸(citric acid monohydrate)、冰醋酸(glacial acetic acid)、鹽酸(hydrochloric acid)、乳酸(lactic acid)、磷酸(phosphoric acid)、丙酸(propionic acid)、硫酸(sulfuric acid)、酒石酸(tartaric acid)及乙二胺四乙酸(edetic acid)及其各種鹽類。
在一實施例中，該pH調整劑包括鹽酸，且在福奈孚匹坦與氫氧化鈉混合之後，如有需要，該鹽酸存在的量足以將pH調整到7至10的範圍間。因此，所添加之鹽酸的最終用量通常等於每300公升的溶液使用0.5公升至3.0公升或是1.0公升至2.0公升或約1.5公升的鹽酸(以1M的濃度計)。
在一實施例中，該pH調整劑僅包括一鹼化劑。在其他實施例中，該pH調整劑包括一鹼化劑及一種酸化劑。在其他實施例中，該pH調整劑包括一鹼化劑及兩個酸化劑。
以上所提到之pH調整劑的量在本文中意指於該配方製造期間，將該pH調整至所要求之pH值所使用的用量；由於pH調整涉及到用來進行此調整目的所消耗的酸試劑/鹼試劑，故此等用量未必相當於該最終組成物中所存在的量。
可依據該配方中之乙二胺四乙酸二鈉的濃度來界定其他子實施例。發現此成分在防止p-Netu經水解轉化成奈妥匹坦方面上，及在防止於製成該溶液之後及/或在貯存期間該溶液中形成不想要的乳白混濁現象上，有著驚人的效果；此項發現有利於調配出最終pH值相對接近中性的福奈孚匹坦(對施用於病患上的配方是一項特別值得讚賞的特徵)又不會有形成福奈孚匹坦之沈澱物及/或相關副產物的風險。
當在液體配方中，乙二胺四乙酸二鈉的濃度範圍較佳為0.05毫克/毫升至0.9毫克/毫升、0.1毫克/毫升至0.25毫克/毫升或0.125毫克/毫升至0.2毫克/毫升，以無水形式計。較佳濃度為0.14毫克/毫升，以無水形式計(或為0.16毫克/毫升，以二水合物的形式計)；乙二胺四乙酸二鈉的另一較佳濃度為0.29毫克/毫升，以無水形式計(或為0.32毫克/毫升，以二水合物的形式計)；或者，較佳濃度為0.16毫克/毫升，以無水形式計(或為0.18毫克/毫升，以二水合物的形式計)；乙二胺四乙酸二鈉的另一較佳濃度為0.32毫克/毫升，以無水形式計(或為0.35毫克/毫升，以二水合物的形式計)。
當在冷凍乾燥配方中，乙二胺四乙酸二鈉的濃度範圍較佳為0.1毫克/毫升至2.0毫克/毫升、0.2毫克/毫升至0.5毫克/毫升、或0.25毫克/毫升至0.4毫克/毫升，以無水形式計；較佳的濃度為0.29毫克/毫升或0.32毫克/毫升，以無水形式計。
該配方亦可包括帕洛諾司瓊或其藥學上可接受的鹽，及在較佳實施例中，該配方包括帕洛諾司瓊鹽酸鹽。帕洛諾司瓊的濃度範圍較佳為1微克/毫升至100微克/毫升、2微克/毫升至50微克/毫升、5微克/毫升至50微克/毫升、5微克/毫升至30微克/毫升、或10微克/毫升至20微克/毫升，以游離鹼的重量計。帕洛諾司瓊最佳以帕洛諾司瓊鹽酸鹽的形式存在，且以其鹽酸鹽的重量計，帕洛諾司瓊的最佳濃度為約14.04微克/毫升。當該配方為冷凍乾燥粉末時，上述濃度是以在水中的適當還原體積為基礎計，如先前所述般，通常為10毫升至30毫升，或15毫升至25毫升，或約20毫升。
在另一實施例中，帕洛諾司瓊的濃度與奈妥匹坦的濃度成比例。因此，在特佳的實施例中，該配方就每260毫克的福奈孚匹坦氯化物鹽酸鹽而言包含0.28微克的帕洛諾司瓊鹽酸鹽。在其他實施例中，該配方就每200毫克至450毫克的福奈孚匹坦氯化物鹽酸鹽而言包含0.10微克至1.0微克或0.25微克至0.75微克的帕洛諾司瓊鹽酸鹽(以游離鹼的重量計)。
可依據該配方中可出現的增量劑(bulking agent)來界定更進一步的子實施例，且當該配方經冷凍乾燥時，該配方中就會存在有增量劑。在各種實施例中，該增量劑包括甘露醇、聚乙烯吡咯啶酮(polyvinylpyrrolidone，PVP)、乳糖(lactose)、纖維素(cellulose)或甘胺酸(glycine)。較佳的增量劑為甘露醇，且其濃度較佳為10毫克/毫升至100毫克/毫升、20毫克/毫升至70毫克/毫升、或30毫克/毫升至50毫克/毫升，最佳為38毫克/毫升。當該配方為冷凍乾燥粉末時，此濃度是以在水中的適當還原體積為基礎計，如先前所述般，通常為10毫升至30毫升，或15毫升至25毫升，或約20毫升。該增量劑較佳亦做為張度劑(tonicity agent)，且該增量劑的量較佳為足以使該配方成為等滲透壓(isotonic)。
該配方較佳為水狀(aqueous-based)配方，其所含成分混合且溶解於水中以供注射之用。該配方亦可為冷凍乾燥粉末。任何配方較佳皆為等滲透壓。該冷凍乾燥配方除了以冷凍乾燥方式去除該配方中的水之外，較佳與該水狀配方具有相同的活性輔劑及非活性輔劑、相同的相對濃度；在一變化態樣中，該等冷凍乾燥配方中之乙二胺四乙酸二鈉的量高於(通常是兩倍)該等水狀配方中所使用之乙二胺四乙酸二鈉的量。
該配方較佳裝在單次使用型容器中，例如小瓶，特別是不含防腐劑的小瓶，但也可含有防腐劑，尤其是當包裝在多次使用型瓶時可含有防腐劑。在包裝期間及包裝之後，該配方及其容器亦較佳經過滅菌。該配方及容器可經無菌式(aseptically)滅菌或最終滅菌。
當裝在固定劑量容器中時，該配方的特徵亦可為所含福奈孚匹坦的量。因此，在各種子實施例中，單次使用型的固定劑量容器將含有約100毫克至約500毫克、約150毫克至約350毫克或約200毫克至約300毫克的福奈孚匹坦或其藥學上可接受的鹽。最佳者，該單次使用型容器將含有約235毫克的福奈孚匹坦或其藥學上可接受的鹽(以游離鹼的重量計)或約260毫克的福奈孚匹坦氯化物鹽酸鹽。
治療方法
其他子實施例是關於任一種上述配方於治療NK-1受器所調控之疾病上的用途。特佳的用途是用來治療噁心及嘔吐，特別是與化療相關的噁心及嘔吐(即，化療所引起的噁心及嘔吐)。在新英格蘭醫學期刊第340卷第3期190～195頁(1999年)中曾描述可利用選擇性NK-1受器拮抗劑來降低順鉑(cisplatin)所引起的嘔吐。
亦可能有其他用途。例如，哺乳動物速激肽族中的P物質(substance P， NK-1受器的一種天然配體)與多種發炎症狀有關，包括偏頭痛、類風濕性關節炎、氣喘和發炎性腸道疾病及中央神經系統(CNS)失調的調控，例如帕金森氏症(神經科學研究期刊(Neurosci. Res.)，1996年，7卷，187～214頁)、焦慮症(加拿大物理學期刊(Can. J. Phys.)，1997年，75卷，612～621頁)及憂鬱症(自然期刊(Science)，1998年，281卷，1640～1645頁)。亦出現速激肽受器拮抗劑可用於疼痛、頭痛(特別是偏頭痛)、阿茲海默症、多發性硬化症、減弱嗎啡戒斷症、心血管變化、水腫(例如燒傷造成的水腫)、慢性發炎疾病(例如類風濕性關節炎)、氣喘/支氣管過度反應和其他呼吸道疾病(包括過敏性鼻炎)、腸道發炎性疾病(包括潰瘍性結腸炎及克羅恩氏症(Crohn's disease))、眼部損傷及眼部發炎疾病方面的諸多證據(見標題為「速激肽受器及速激肽受器拮抗劑(Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists)」之論文，自主藥理學期刊(J. Auton. Pharmacol)，13卷23～93頁，1993年)。涉及P物質的其他疾病實例包括中央神經系統的失調，例如焦慮、憂鬱及精神病(見WO95/16679、WO95/18124及WO95/23798)。
因此，在各種子實施例中，本發明提供一種藉由施用治療有效劑量或多個劑量單位的任一種上述配方來調節P物質活性或治療由P物質活性所介導之疾病的方法。治療有效劑量較佳包括100毫克至500毫克的福奈孚匹坦或其藥學上可接受的鹽，及較佳為包括200毫克至300毫克之福奈孚匹坦或其藥學上可接受的鹽。在特佳實施例中，該治療有效劑量包括可經靜脈施用之260毫克的福奈孚匹坦氯化物鹽酸鹽，以該鹽的重量計。較佳可使用此等方法治療的疾病包括噁心、嘔吐及由化療所引起的噁心和嘔吐。
於施用前，較佳使用輸注液(infusion solution)來還原該配方以提供30分鐘的輸注。適用的輸注液包括，例如，5%的葡萄糖及0.9%的NaCl。當還原在任一種輸注液中，福奈孚匹坦或其藥學上可接受之鹽的最終濃度較佳在0.5毫克/毫升至13.0毫克/毫升或是2.0毫克/毫升至8.0毫克/毫升的範圍間。在特佳實施例中，該輸注液中的濃度較佳可為約5.2毫克/毫升，以福奈孚匹坦氯化物鹽酸鹽的重量計。
實例
在以下實例中，已盡力確保數字(例如，數量、溫度，等等)上的準確性，但應考慮到可能有些誤差及偏差。舉出以下實例是為所屬技術領域中具有通常技藝者提供完整的揭示內容及說明如何做成及評估本案所請方法，及意欲純粹作為本發明的示範之用且不欲用來限制本案發明人視為其發明的範圍。P-Netu(或API或08-PNET)意指福奈孚匹坦的氯化物鹽酸鹽。依據乙二胺四乙酸二鈉之二水合物的重量來給出乙二胺四乙酸二鈉(「EDTA」)的量。14-netu意指奈妥匹坦。Palo意指帕洛諾司瓊鹽酸鹽，且依據其游離鹼來給出濃度。
實例 1 ：奈妥匹坦濃度的影響
進行測定p-Netu水溶液中之奈妥匹坦最大容許濃度的研究，高於此最大容許濃度時，可觀察到不應出現的沈澱作用。根據p-Netu溶解度研究指出，在低於7.0的酸性pH值下，水中的p-Netu溶解度會顯著降低，且化學教學內容教示高pH值將促進p-Netu水解成其母分子，故選用pH7.8的溶液來進行此實例。將P-Netu調配成13毫克/毫升的濃度且pH為7.8。表1中列出該等結果。 表1
Figure 106118613-A0304-0001
根據此等研究，測得2.5%至3%的奈妥匹坦濃度是在13毫克/毫升之p-Netu溶液中發生可察覺之沈澱作用的極限值(netu：p-Netu的最大比例為約1：50)。
實例 2 ：配方研發之研究
製備及測驗諸多研發配方，該等配方皆具有液體溶液及經冷凍乾燥後兩種形式。此等研究證實以下初步趨勢： l 提高該API濃度會產生更多降解的冷凍乾燥產品。 l 該等母溶液比該對應的冷凍乾燥產品更加穩定；對於產品會受水解降解影響這點令人驚訝。 l 緩衝劑(尤其是磷酸鹽)的存在會造成更大的水解。 l 較低的奈妥匹坦初始濃度無法防止降解作用。
實例 3 ：因子調配研究
根據實施例2的初步結果，進行因子調配研究(factoral formulation study)以探討在pH8.5～9.5下，API濃度、乙二胺四乙酸二鈉及作為界面活性劑之PVP和Tween 80的影響。表2a及表2b中說明該等配方。 表2a
Figure 106118613-A0304-0002
 表2b
Figure 106118613-A0304-0003
該溶液在40°C與75%相對濕度下及在25°C與60%相對濕度下進行一個月的評估。經過30天後，所有處於40°C下的溶液皆為透明澄清的，及處於室溫下的溶液約有半數是清澈的。表2c中列出該等結果。 表2c
Figure 106118613-A0304-0004
進一步的實驗顯示EDTA的存在會降低(與EDTA在溶液中的濃度成比例地降低)p-Netu變成14-Netu的轉化作用，對於該溶液有相應的穩定化作用，而使該溶液在整個試驗期間保持澄清。
實例 4 ：示例性配方
以下表3a至表3c示出根據先前實例中所述研究而做出示例性的冷凍乾燥配方及液體配方；在此等表格中，EDTA的量是依據其水合二鈉鹽而得。 表3a(冷凍乾燥配方)
Figure 106118613-A0304-0005
 * 13毫克的p-Netu相當於11.8毫克的福奈孚匹坦游離鹼(比例為1.106：1) ** 14.04微克的帕洛諾司瓊鹽酸鹽相當於12.5微克的帕洛諾司瓊游離鹼(比例為1.123：1) 表3b(液體可注射配方)
Figure 106118613-A0304-0006
 * 273毫克的p-Netu相當於246.8毫克的福奈孚匹坦游離鹼(比例為1.106：1) ** 294.84微克的帕洛諾司瓊鹽酸鹽相當於262.5微克的帕洛諾司瓊游離鹼(比例為1.123：1) *** 標示量：260.0毫克之福奈孚匹坦及0.250毫克之帕洛諾司瓊游離鹼 表3c(液體可注射配方)
Figure 106118613-A0304-0007
 * 267.8毫克的p-Netu相當於242.1毫克的福奈孚匹坦游離鹼(比例為1.106：1) ** 289.22微克的帕洛諾司瓊鹽酸鹽相當於257.5微克的帕洛諾司瓊游離鹼(比例為1.123：1) *** 標示量：260.0毫克之福奈孚匹坦及0.250毫克之帕洛諾司瓊游離鹼
製備出三種進一步配方(第一種為冷凍乾燥配方，而第二種與第三種為液體可注射配方)，該三種配方的組成與表3a、表3b及表3c中分別所示的配方相同，唯一不同的是該EDTA二鈉鹽的重量(即，分別為0.32毫克/毫升、0.32毫克/毫升及0.16毫克/毫升)是無水產物的重量(即，該EDTA二鈉鹽為無水形式)：此等配方各自代表本發明的一進一步實施例。
實例 5 ：製造程序
在第1圖及第2圖中及在以下內容中圖示及描述用來製造實例4中所述配方的程序。使用兩個325公升裝的槽來進行溶液製備。配料槽(compounding vessel)的混合系統包含磁力攪拌系統。此系統配備有螺旋槳型混合頭，該螺旋槳型混合頭安裝在該槽的底部且藉由旋轉磁場來轉動該混合頭。製備步驟如下： 1. 於該配料槽中裝入注射用水(WFI，處於20±5°C)至達到40公斤±1公斤的質量。 2. 於該配料槽中加入654公克的固體NaOH。 3. 待NaOH溶解之後，於該配料槽中裝入WFI(處於20±5°C)至達到183公斤±1公斤的質量(約為60%的最終體積)。 4. 混合該溶液持續10分鐘。該配料槽中之該溶液的pH上升至目標pH值約13(pH範圍：11～14)。 5. 將p-Netu緩慢地加至該配料槽內。 6. 檢查在室溫(22±5°C)下的pH。因為添加p-Netu會降低該pH，使用一些0.5M的NaOH進行手動滴定以達到範圍在9～13間的pH值，且目標pH值為12。 7. 待p-Netu溶解之後，檢查在室溫(22±1°C)下的pH且如有需要可將pH調整至9～13的範圍間，且目標為12。 8. 將96公克的EDTA二鈉鹽二水合物加至該配料槽中，並攪拌該溶液直到完全溶解。 9. 於添加EDTA之後，檢查在室溫(24±1°C)下的pH且如有需要使用HCl(0.1M及1.0M)或0.5M的NaOH將pH調整至9.00±0.50。 10.將11.4公斤的甘露醇加至該配料槽中。 11.在p-Netu-Palo組合溶液製備室中，於分配區中秤重該帕洛諾司瓊鹽酸鹽，並在玻璃燒杯內用490公克的WFI溶解該帕洛諾司瓊鹽酸鹽。 12.將帕洛諾司瓊鹽酸鹽溶液加至該配料槽中。 13.於添加帕洛諾司瓊鹽酸鹽後，再次檢查在室溫(24±1°C)下的pH且如有需要使用HCl(0.1M及1.0M)或0.5M的NaOH將pH調整至9.00±0.50。 14.最後，在室溫(RT)下於該槽中加入WFI至達到最終足量重量(final QS weight)。 15.利用WFI使該p-Netu-Palo組合溶液達到最終體積(300公升→305.7公斤)。
使用標準冷凍乾燥循環進行冷凍乾燥。簡言之，使用無底式托盤在33平方公尺的BOC Edwards 冷凍乾燥機內進行該冷凍乾燥循環。將半加塞(partially stoppered)的小瓶裝載至處於5±3°C下的BOC Edwards 33"冷凍乾燥機內。每個托盤盛裝有47個小瓶且每個架上有30個無底托盤。當乾燥完成，透過無菌0.22微米過濾器將經無菌過濾的氮氣注入該腔室中。於該腔室中自動塞緊該等小瓶，卸載該等小瓶，且隨後利用層流推車(laminar flow trolley)將該等小瓶搬運至封蓋機處，並將該等小瓶裝載在用來供料給該封蓋機的旋轉臺上。
實例 6 ：穩定性試驗
對實例4中所述的冷凍乾燥配方及液體配方進行穩定性試驗，且結果示於以下表4a、表4b及表4c中。 表4a (實例4的冷凍乾燥配方，表3a)
Figure 106118613-A0304-0008
 表4b (實例4的冷凍乾燥配方，表3b)
Figure 106118613-A0304-0009
 表4c (實例4的冷凍乾燥配方，表3c)
Figure 106118613-A0304-0010
其他實施例
所屬技術領域中熟悉該項技藝者藉由本案說明書及實施文中所揭示的本發明將可清楚瞭解到本發明的其他實施例。本案說明書及實例僅作為示範之用，並由後附請求項指出本發明的精神及實際範圍。
無
該等附圖納入本案說明書中且構成本案說明書的一部分，該等附圖圖示本發明的數個實施例且配合說明內容一同用來解說本發明原理。
第1圖及第2圖圖示出如實例4中詳細所述般用於製造本發明之該等配方的代表性製程。
國內寄存資訊 (請依寄存機構、日期、號碼順序註記) 無
國外寄存資訊 (請依寄存國家、機構、日期、號碼順序註記) 無
Figure 106118613-A0101-11-0001-1

Claims (19)

  1. 一種液態或經冷凍乾燥之福奈孚匹坦(fosnetupitant)可注射配方，包括：a)福奈孚匹坦或其一藥學上可接受的鹽；b)視需要可選用的帕洛諾司瓊(palonosetron)或其一藥學上可接受的鹽；c)氫氧化鈉；d)乙二胺四乙酸二鈉(disodium edetate)；e)視需要可選用的鹽酸；及f)甘露醇，其中該配方具有7.0至10.0的pH。
  2. 如請求項1所述之配方，其中該福奈孚匹坦鹽為福奈孚匹坦的氯化物鹽酸鹽(chloride hydrochloride salt)。
  3. 如請求項1至2中任一項所述之配方，其中該配方包含氫氧化鈉及鹽酸。
  4. 如請求項1所述之配方，其中該配方具有8.5至9.5的pH。
  5. 如請求項1所述之配方，其中該配方為等滲透壓。
  6. 如請求項1所述之配方，該配方為一水溶液，包括： a)2.3毫克/毫升至30毫克/毫升的福奈孚匹坦或其一藥學上可接受的鹽，以游離鹼的重量計；b)視需要可選用的5微克/毫升至50微克/毫升之帕洛諾司瓊或其一藥學上可接受的鹽，以游離鹼的重量計；c)氫氧化鈉；d)乙二胺四乙酸二鈉；e)視需要可選用的鹽酸；及f)甘露醇。
  7. 如請求項6所述之配方，包括：a)2.3毫克/毫升至30毫克/毫升的福奈孚匹坦的氯化物鹽酸鹽；b)視需要可選用的5微克/毫升至50微克/毫升之帕洛諾司瓊鹽酸鹽，以游離鹼的重量計；c)氫氧化鈉；d)0.05毫克/毫升至0.9毫克/毫升的乙二胺四乙酸二鈉；e)視需要可選用的適量HCl，以達到pH7.0至pH10.0；f)10毫克/毫升至100毫克/毫升的甘露醇。
  8. 如請求項6所述之配方，包括：a)5毫克/毫升至30毫克/毫升的福奈孚匹坦的 氯化物鹽酸鹽；b)5微克/毫升至50微克/毫升的帕洛諾司瓊鹽酸鹽，以游離鹼的重量計；c)氫氧化鈉；d)0.05毫克/毫升至0.9毫克/毫升的乙二胺四乙酸二鈉；e)適量HCl，以達到pH7.0至pH10.0；f)10毫克/毫升至100毫克/毫升的甘露醇。
  9. 如請求項6所述之配方，包括：a)約13.0毫克/毫升的福奈孚匹坦的氯化物鹽酸鹽；b)約14.04微克/毫升的帕洛諾司瓊鹽酸鹽；c)氫氧化鈉；d)約0.16毫克/毫升的乙二胺四乙酸二鈉；e)適量HCl，以達到pH7至pH10；f)約38毫克/毫升的甘露醇。
  10. 如請求項6所述之配方，包括：a)約26毫克/毫升的福奈孚匹坦的氯化物鹽酸鹽；b)約28.08微克/毫升的帕洛諾司瓊鹽酸鹽；c)氫氧化鈉；d)約0.32毫克/毫升的乙二胺四乙酸二鈉； e)適量HCl，以達到pH7至pH10；f)約25毫克/毫升的甘露醇。
  11. 如請求項6所述之配方，包括：a)約13毫克/毫升的福奈孚匹坦的氯化物鹽酸鹽；b)約14.04微克/毫升的帕洛諾司瓊鹽酸鹽；c)氫氧化鈉；d)約0.16毫克/毫升的乙二胺四乙酸二鈉；e)適量HCl，以達到pH8.5至pH9.5；f)約38毫克/毫升的甘露醇。
  12. 如請求項1所述之配方，該配方為冷凍乾燥形式，該配方包括：a)2.3毫克/毫升至30毫克/毫升的福奈孚匹坦或其一藥學上可接受的鹽；b)視需要可選用的5微克/毫升至50微克/毫升之帕洛諾司瓊鹽酸鹽，以游離鹼的重量計；c)氫氧化鈉；d)0.1毫克/毫升至2.0毫克/毫升的乙二胺四乙酸二鈉；e)視需要可選用的適量HCl，以達到pH7.0至pH10.0；f)10毫克/毫升至100毫克/毫升的甘露醇； 以在一適當水體積中之還原(reconstitution)為基礎計。
  13. 如請求項12所述之配方，包括：a)2.3毫克/毫升至30毫克/毫升的福奈孚匹坦的氯化物鹽酸鹽；b)5微克/毫升至50微克/毫升的帕洛諾司瓊鹽酸鹽，以游離鹼的重量計；c)氫氧化鈉；d)0.1毫克/毫升至2.0毫克/毫升的乙二胺四乙酸二鈉；e)10毫克/毫升至100毫克/毫升的甘露醇；f)適量HCl，以達到pH7.0至pH10.0；以在一適當水體積中之還原為基礎計。
  14. 如請求項12所述之配方，包括：a)約13.0毫克/毫升的福奈孚匹坦的氯化物鹽酸鹽；b)約14.04微克/毫升的帕洛諾司瓊鹽酸鹽，以該鹽的重量計；c)氫氧化鈉；d)約0.32毫克/毫升的乙二胺四乙酸二鈉；e)視需要可選用的適量HCl，以達到pH8.5至pH9.5； f)約38毫克/毫升的甘露醇；以在20毫升的水體積中之還原為基礎計。
  15. 如請求項1所述之配方，其中該配方進一步包括0.9重量%的生理食鹽水或5重量%的葡萄糖。
  16. 如請求項1所述之配方，其中該配方置於一密封滅菌瓶中。
  17. 如請求項1所述之配方，其中該配方包括約260毫克的福奈孚匹坦的氯化物鹽酸鹽。
  18. 一種製造如請求項1至17中任一項所述之配方的方法，包括以下步驟：a)在一鹼性pH的水中混合福奈孚匹坦的氯化物鹽酸鹽與氫氧化鈉以形成一溶液；b)藉由添加一或更多種酸性pH調整劑以降低該溶液的該pH達7.0至10.0的一鹼性pH；及c)混合該溶液、乙二胺四乙酸二鈉及甘露醇。
  19. 一種如請求項1至17中任一項所述之配方在製備一藥物之用途，該藥物用於治療有需要之患者的嘔吐症狀。
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