CN109310627A - 福奈妥匹坦的生理平衡注射制剂 - Google Patents

福奈妥匹坦的生理平衡注射制剂 Download PDF

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Abstract

提供了对于安全性和效力来说有效、化学稳定和生理平衡的福奈妥匹坦(fosnetupitant)及其可药用盐的注射剂量和制剂。

Description

福奈妥匹坦的生理平衡注射制剂
发明领域
本发明涉及对于安全性和效力来说有效、化学稳定和生理平衡的福奈妥匹坦(fosnetupitant)及其可药用盐的冷冻干燥和液体注射剂量和制剂。
发明背景
福奈妥匹坦是瑞士Lugano/Pazzallo的Helsinn Healthcare SA,开发的用于治疗化疗引起的恶心和呕吐的神经激肽-1(“NK-1”)拮抗剂。福奈妥匹坦的活性部分奈妥匹坦在美国作为Akynzeo(含有300mg奈妥匹坦和0.5mg作为帕洛诺司琼HCl的帕洛诺司琼的口服施用胶囊剂)批准上市。
福奈妥匹坦化学上已知为4-(5-(2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基丙酰胺)-4-(o-甲苯基)吡啶-2-基)-1-甲基-1-((膦酰基氧基)甲基)哌嗪-1-鎓。所述化合物以其酸/游离碱的形式具有以下化学结构：
处于其游离碱形式的所述化合物的分子量为688.6g/mol。所述盐酸盐的分子量为761.53g/mol。
在WO 2013/082102中描述了制备福奈妥匹坦的方法。根据WO2013/082102，部分地，开发所述化合物以克服当作为游离碱施用其活性部分(奈妥匹坦)时所发生的注射位点问题。根据WO 2013/082102，“以基于所述分子奈妥匹坦部分的重量，约10mg至约200mg，约50mg至约150mg，约75mg至约125mg或者约100mg的剂量静脉内施用福奈妥匹坦的单一静脉内剂量”。在优选的静脉内制剂中，据报道，福奈妥匹坦仍基于所述活性部分的重量，以约10mg/mL的浓度存在。
需要在临床和商业销售中使用的福奈妥匹坦的新的静脉内剂量和制剂。然而，由于福奈妥匹坦的降解和一些溶解度问题，制剂开发是复杂的。如WO 2013/082102的表1中所报道的，所述化合物的降解可以是显著的。
由于与母体分子(奈妥匹坦)有关的生物利用率问题，福奈妥匹坦的开发也是复杂的。如FDA-对Akynzeo所批准的处方信息中所报道的，“当剂量从10mg提高至300mg时，在全身暴露中存在大于剂量-成比例升高，并且当剂量从300mg提高至450mg时，在全身暴露中存在剂量-成比例升高。”
其它问题在于福奈妥匹坦(尽管比奈妥匹坦更可溶)仍是中等可溶性分子，在生产、储存和/或从固体形式在水中复原期间，其需要特殊的添加剂，如表面活性剂(例如，聚环氧乙烷山梨聚糖单油酸酯等)来维持所述产物处于溶液中；然而，按照管理安全建议，由于是潜在有害的，优选地避免这些试剂的使用。另外，本发明人意外地发现在导致产生本发明的开发研究期间，福奈妥匹坦溶液的溶解度由于小环境变化(例如，浓度、温度、pH、添加剂，如缓冲剂、螯合剂的存在等)而不规则且不可预料地变化；本发明人还发现由于其自发部分转化为不太可溶的活性部分(奈妥匹坦)和/或不太可溶的降解产物：这些产物的溶解度可能对不同于优化福奈妥匹坦溶解度的那些的标准起反应，福奈妥匹坦的溶解度行为是复杂的。因此，福奈妥匹坦的整体溶解度是所述制剂不同组分的不同溶解度之间的相互作用的结果。
因此，本发明的目标是提供用于治疗NK1受体介导的疾病，包括恶心、呕吐和化疗引起的恶心和呕吐的福奈妥匹坦的注射剂量。
本发明的另一个目标是提供具有改善的稳定性、溶解度、较少降解和改善的生理学耐受性的福奈妥匹坦注射制剂。
另一个目标是提供制备福奈妥匹坦注射制剂的方法和在NK-1受体调控的疾病治疗中使用这些制剂的方法。
其它目标是提供当用常规注射媒介，如葡萄糖和盐水复原时，仍保持稳定和可溶性的制剂。
其它目标是提供当作为溶液配制和/或储存时；或者当以固体形式配制和/或储存；或者当用常规注射媒介，如葡萄糖和盐水从固体形式复原时，仍保持稳定和可溶的制剂。
其它目标是提供生产保护最终制剂抵抗降解的福奈妥匹坦制剂的方法。
发明概述
本发明人做出了一些重要发现，其首次使得能够获得贮存稳定且不导致不希望的注射位点反应的福奈妥匹坦的冷冻干燥和液体注射制剂。通过在所述制剂中小心平衡奈妥匹坦和福奈妥匹坦的浓度并且为最终溶液选择适当的pH或者适当的pH调节剂，获得了在持续的一段时间内保持稳定且不导致注射位点反应的优良制剂。
因此，在第一主要实施方式中，本发明提供了作为液体溶液或冷冻干燥粉剂的处于平衡比例的福奈妥匹坦和奈妥匹坦的药物稳定的注射制剂，其包含：(a)95至99.99重量份数的福奈妥匹坦或其可药用盐；和(b)0.01至5重量份数的奈妥匹坦或其可药用盐；和(c)维持所述平衡比例的pH调节方式。当所述制剂以约11.8mg/ml的福奈妥匹坦浓度(基于福奈妥匹坦游离碱的重量)处于水溶液中时，所述福奈妥匹坦或其可药用盐优选地完全溶于所述制剂。所述pH调节方式的特征可以为所得的pH(在最终制剂中，优选地为7至10)，或用于调节所述pH的试剂(优选地，作为酸化剂的盐酸和作为碱化剂的氢氧化钠)。
在另一个主要实施方式中，本发明提供了可注射液体溶液，其包含：(a)基于所述游离碱的重量，2.3至30mg/ml的福奈妥匹坦或其可药用盐；(b)可选的，基于所述游离碱的重量，5至30μg/ml帕洛诺司琼或其可药用盐；(c)氢氧化钠；(d)乙二胺四乙酸二钠；(e)可选的盐酸；(f)甘露糖醇；和(g)水q.s.。
在另一个主要实施方式中，本发明提供了可注射冷冻干燥粉剂，当复原为适合体积时，其包含：(a)基于所述游离碱的重量，2.3至30mg/ml的福奈妥匹坦或其可药用盐；(b)可选的，基于所述游离碱的重量，5至50μg/ml帕洛诺司琼或其可药用盐；(c)氢氧化钠；(d)乙二胺四乙酸二钠；(e)可选的盐酸；和(f)甘露糖醇。
其它实施方式提供了福奈妥匹坦(液体或冷冻干燥粉剂)的单一单位剂量注射制剂，其包含基于所述游离碱的重量，约235mg的福奈妥匹坦或其可药用盐(在福奈妥匹坦的盐酸盐的情况下，其对应于260mg的盐重量)。其它实施方式提供了通过施用基于福奈妥匹坦游离碱的重量，约235mg福奈妥匹坦或其可药用盐的静脉内剂量，治疗对其有需要的人对象中呕吐的方法。
其它实施方式提供了生产制剂的方法以提供稳定、安全且有效的制剂。因此，在一个实施方式中，本发明提供了生产福奈妥匹坦液体注射制剂的方法，其包括：(a)将福奈妥匹坦的盐酸盐与氢氧化钠在水中在碱性pH混合以形成溶液；(b)通过添加一种或多种酸性pH调节剂降低所述溶液的pH；和(c)可选的将所述溶液与一种或多种可药用赋形剂混合。在特别优选的实施方式中，所述一种或多种酸性pH调节剂包括乙二胺四乙酸二钠和/或盐酸。
在以下描述中部分地说明了本发明的其它优势，并且这些其它优势根据描述将部分地是显而易见的，或者可以是通过本发明的实践学习的。将通过所附权利要求中具体指明的元素和组合实现和完成本发明的优势。应理解上述一般说明和以下详细说明两者均仅是示例性和说明性的，并且不是对所主张的发明的限制。
附图说明
引入并构成本说明书一部分的附图显示了本发明的一些实施方式并且与描述一起用于解释本发明的原理。
图1和2显示了生产本发明所述的制剂的代表性方法，如实施例4中更详细地描述的。
发明详述
定义和术语使用
在整个发明申请中，参考了多个出版物。这些出版物的公开内容以其全部内容作为参考并入到本专利申请中，以更充分地描述本发明所属领域目前的水平。对于在其中参考文献所依赖的句子中所讨论的包含在所公开的参考文献中的材料，所公开的参考文献还单独并且具体地作为参考并入本文。
如在说明书和权利要求中所使用的，除非上下文明确规定，否则单数形式的一个和所述包括复数对象。例如，术语“药物赋形剂”是指在本发明所公开的制剂和方法中使用的一个或多个药物赋形剂。
当通过单独指定范围下限和范围上限来提供范围时，将理解可以通过选择性组合数学上可能的任一个下限变量和任一个上限变量来限定该范围。
当在本文中使用时，术语“约”将补偿制药工业中允许的和药物产品中固有的差异性，如由于生产变化和时间-引起的产品降解所造成的产品中的差异。在一个实施方式中，该术语允许任何变化，所述变化在药物实践中将允许正在评价的产品被认为与所列举的强度在药物学中等价或生物等价。在另一个实施方式中，该术语允许所述制剂所列举的强度或浓度的5％之内的任何变化。
当在本文中使用时，术语“治疗”表示意欲治愈、改善、稳定或预防疾病、病理状况或病症(统称为“病症”)的患者的医学控制。该术语包括积极治疗，即治疗具体针对病症的改善并且还包括病因疗法，即治疗针对相关病症病因的除去。另外，该术语包括舒减疗法，即治疗设计用于缓解症状而不是治愈病症；预防治疗，即治疗针对最大程度减轻或者部分或完全抑制病症的发展；和支持疗法，即治疗用于补充针对所述病症改善的另一种具体疗法。
如本文所使用的，“治疗有效量”是指足以引起所期望的生物反应的量。治疗有效量或剂量将取决于患者的年龄、性别和体重以及患者当前的医学病况。技术人员将能够根据除本发明公开之外的这些及其它因素确定适当的剂量。
“可药用”是指在制备药物组合物中有用的，其通常是安全的、无毒的并且既不是生物学也不是其它方面所不期望的，并且包括对兽医使用和人药物使用可用的。“可药用盐”表示如上定义的可药用并且具有所期望的药理学活性的盐。
当不参考活性成分的游离碱或盐来提供活性成分的重量时，将理解所述重量可以表示游离碱的重量或者整个盐的重量。同样地，当所述分子可以作为水合物存在并且提供所述分子的重量时，将理解所述重量可以表示所述水合物的重量或者没有水合水的分子的重量。
“乙二胺四乙酸二钠”是指无水乙二胺四乙酸二钠或它的任何水合形式。
当用于表示福奈妥匹坦注射溶液时，术语“液体制剂”或“液体溶液”或“注射溶液”或具有相似含意的单词是指适合于静脉注射的福奈妥匹坦的任何液体制剂。可以作为液体生产溶液并照此包装，或者它可以是设计用于冷冻干燥的制剂，或者是在水中复原的冷冻干燥制剂。
除非不同地指明，否则术语“浓度”在本文中表示存在于溶液体积中的产物的量；当对冷冻干燥粉剂提供浓度值时，所述浓度值旨在是基于通过适合的水的复原体积对粉剂的复原，即冷冻干燥粉剂含有一旦将所述粉剂溶于复原体积，将提供给定浓度值的量的给定产品；适合的复原体积通常可以在1至30mL，优选地3至25mL，更优选地8至22mL，如19-21mL或9-11mL，例如10±1mL或20±1mL的范围内；其它典型的复原体积为10-30mL，或者15-25mL，或者约20mL。
“奈妥吡坦”是指2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基-N-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(o-甲苯基)吡啶-3-基)丙酰胺。所述化合物的分子量为579g/mol，并且具有以下化学结构：
福奈妥匹坦是指4-(5-(2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基丙酰胺基)-4-(o-甲苯基)吡啶-2-基)-1-甲基-1-((膦酰基氧基)甲基)哌嗪-1-鎓，在本文中还称为p-Netu、08-PNET或API。所述化合物具有以下化学结构：
“帕洛诺司琼”是指(3aS)-2-[(S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-2,3,3a,4,5,6-六氢化-1-氧1H苯并[de]异喹啉。所述盐酸盐具有以下化学结构：
主要实施方式的讨论
可以基于一些主要实施方式定义本发明，所述主要实施方式可以以物理和数学上有可能产生其它主要实施方式的任何方式组合。
在第一主要实施方式中，本发明提供了处于平衡比例的福奈妥匹坦和奈妥匹坦的药物稳定的注射制剂，其包含：(a)95至99.99重量份数的福奈妥匹坦或其可药用盐；和(b)0.01至5重量份数的奈妥匹坦或其可药用盐；和(c)维持所述生理平衡比例的pH调节方式；其中，当所述制剂为液体制剂时，所述福奈妥匹坦或其可药用盐完全溶于所述制剂。
在另一个主要实施方式中，本发明提供了福奈妥匹坦的液体注射制剂，其包含：(a)基于所述游离碱的重量，2.3至30mg/ml的福奈妥匹坦或其可药用盐；(b)可选的，基于所述游离碱的重量，5至30μg/ml帕洛诺司琼或其可药用盐；(c)氢氧化钠；(d)乙二胺四乙酸二钠；(e)可选的盐酸；(f)甘露糖醇；和(g)水q.s.。
另一个主要实施方式提供了福奈妥匹坦的液体注射制剂，其包含：(a)基于所述游离碱的重量，2.3至30mg/ml的福奈妥匹坦的盐酸盐；(b)可选的，基于所述游离碱的重量，5至50μg/ml帕洛诺司琼盐酸盐；(c)0.05至0.9mg/mL乙二胺四乙酸二钠(基于无水形式)；(d)10至100mg/mL甘露糖醇；(e)NaOH和可选的HCl q.s.至pH 7.0-10.0；和(f)水q.s.。
另一个主要实施方式提供了福奈妥匹坦的冷冻干燥粉剂注射制剂，当在水中复原为适合体积时，其包含：(a)基于所述游离碱的重量，2.3至30mg/ml的福奈妥匹坦或其可药用盐；(b)可选的，基于所述游离碱的重量，5至30μg/ml帕洛诺司琼或其可药用盐；(c)氢氧化钠；(d)乙二胺四乙酸二钠；(e)可选的盐酸；和(f)甘露糖醇；
另一个主要实施方式提供了福奈妥匹坦的冷冻干燥粉剂注射制剂，当在水中复原为适合体积时，其包含：(a)基于所述游离碱的重量，2.3至30mg/ml的福奈妥匹坦的盐酸盐；(b)可选的，基于所述游离碱的重量，5至50μg/ml帕洛诺司琼盐酸盐；(c)0.1至2.0mg/mL乙二胺四乙酸二钠(基于无水形式)；(d)10至100mg/mL甘露糖醇；和(e)NaOH和可选的HClq.s.至pH 7.0-10.0。
在另一个主要实施方式中，本发明提供了用于福奈妥匹坦单次施用的密封的不含防腐剂的小瓶，其包含：(a)基于所述游离碱的重量，100至600mg福奈妥匹坦或其可药用盐；和(b)可选的，基于所述游离碱的重量，100至300μg帕洛诺司琼或其可药用盐。所述小瓶内的制剂可以是液体溶液或冷冻干燥的粉剂。福奈妥匹坦或其可药用盐的特别优选的量为基于所述游离碱的重量的235mg。相反地，本发明提供了通过施用基于福奈妥匹坦游离碱的重量的约235mg福奈妥匹坦或其可药用盐的静脉内剂量治疗呕吐的方法。
在另一个主要实施方式中，本发明提供了生产福奈妥匹坦的注射制剂的方法，其包括：(a)将福奈妥匹坦的盐酸盐与氢氧化钠在水中在碱性pH混合以形成溶液；(b)通过添加一种或多种酸性pH调节剂降低所述溶液的pH，优选地降低至仍大于7的pH；和(c)可选的在冷冻干燥后，可选的将所述溶液与一种或多种可药用赋形剂混合。
制剂子实施方式的讨论
可以通过参考多个可以改变任何主要实施方式的子实施方式进一步理解本发明。可以以数学和物理上可能产生其它子实施方式的任何方式合并这些子实施方式，其反过来可以改变任何主要实施方式。例如，以下所提供的制剂的任何方面可以用于进一步定义主要实施方式的液体溶液或者主要实施方式的冷冻干燥粉剂。在优选的液体和冷冻干燥制剂不同的程度上，那些差异将具体地在子实施方式中出现。
在任何上述实施方式中，福奈妥匹坦优选地作为盐酸盐出现。然而，将理解福奈妥匹坦还可以作为游离碱或者任何其它可药用盐在制剂中出现。还将理解所述盐可以在液体媒介物中解离成离子/反离子对，并且仍构成如根据行业习惯，在本发明文档中所使用的术语的“盐”。
还可以基于福奈妥匹坦在溶液中的浓度限定多个子实施方式。在一个子实施方式中，福奈妥匹坦或其可药用盐在溶液中的浓度为基于游离碱重量的4.5至27mg/mL。在其它子实施方式中，福奈妥匹坦在溶液中的浓度在基于游离碱重量的6至26mg/mL，8至20mg/mL或10至15mg/mL的范围内。在特别优选的实施方式中，当在一次性小瓶中包含20ml制剂时，所述制剂包含约11.76mg/mL福奈妥匹坦(基于游离碱重量)或者13mg/mL福奈妥匹坦(基于盐酸盐重量)。当所述制剂为冷冻干燥的粉剂时，上述浓度优选地基于20mL在水中复原的体积。
还可以基于制剂中奈妥匹坦与福奈妥匹坦的比值限定多个子实施方式。奈妥匹坦和福奈妥匹坦优选地以大于0.01:99.99的重量比存在(0.01重量份数的奈妥匹坦和99.99重量份数的福奈妥匹坦)。奈妥匹坦与福奈妥匹坦的重量比优选地小于5:95、4:96、3:97、2:98、1:99或0.5:99.5。
可以基于制剂的pH来限定其它子实施方式。所有本发明的制剂通常具有7至10范围内的pH。在详细的实施方式中，pH间隔的范围为>7.0至高达10.0。一个优选的pH间隔为8.5至9.5。还考虑了其它子范围，即>7.0至7.5或者7.5至8.0，或者8.0至8.5，或者8.5至9.0，或者9.0至9.5，或者9.5至10以及这些终点的组合。
可以基于用作“pH调节方式”的酸化和碱化剂的组合来限定其它子实施方式。在pH调节方式中，应出现至少一种碱化剂以确保足够高的pH以溶解福奈妥匹坦，但不能过高，从而使福奈妥匹坦水解为奈妥匹坦，而处于本文所述的重量比之外，或者发生其它不希望的降解。
特别优选的pH调节方式为氢氧化钠，尽管可以使用其它碱化剂，包括氨、氢氧化钙、二乙醇胺、单乙醇胺、碳酸氢钾、柠檬酸钾、氢氧化钾、碳酸氢钠、硼酸钠、碳酸钠、柠檬酸钠二水合物、二甲葡胺、三(羟甲基)氨基甲烷和三乙醇胺。应以在添加福奈妥匹坦至其目标浓度后足以赋予约11至14(优选地12)的pH的浓度使用任何这些碱化剂。在11.76mg/ml福奈妥匹坦制剂(基于游离碱重量)中，用于其溶解的氢氧化钠的浓度通常将在1.5至3.0mg/mL，2.0至2.5mg/mL的范围内，或者为约2.18mg/mL。
所述pH调节方式还可以包含一种或多种酸化剂以降低生产方法期间福奈妥匹坦完全溶解后溶液的pH，并且在存储期间使所述制剂稳定。示例性的酸化剂包括肥酸、氯化铵、一水合柠檬酸、冰醋酸、盐酸、乳酸、磷酸、丙酸、硫酸、酒石酸和依地酸及其多种盐。
在一个实施方式中，所述pH调节方式包括盐酸，并且如有必要，它以在福奈妥匹坦和氢氧化钠合并后足以在7至10的范围内调节pH的量存在。因此，所添加的盐酸的最终量通常将为每300升溶液，0.5至3.0升或者1.0至2.0升或者约1.5升(以1.0M为基础)。
在一个实施方式中，所述pH调节方式仅包含碱化剂。在另一个实施方式中，所述pH调节方式包含碱化剂和酸化剂。在另一个实施方式中，所述pH调节方式包含碱化剂和两种酸化剂。
在本文中，以上所提及的pH调节方式的量旨在作为制剂生产期间将pH调节至所要求的pH值所使用的量；这些量不必需对应于在最终组合物中所存在的那些，这是因为pH调节包括用于该目的的酸/碱试剂的消耗。
其它子实施方式可以基于制剂中乙二胺四乙酸二钠的浓度。意外地发现该组分在其生产后和/或在存储期间，在防止溶液中p-Netu水解转化为奈妥匹坦以及不希望的乳白色形成中是有效的；这有利地允许在相对接近于中性的最终pH值下配制福奈妥匹坦(fosnentupitant)(特别有利于可施用于患者的制剂的特征)而无福奈妥匹坦(fosnentupitant)和/或相关副产品沉淀的风险。
当存在于液体制剂中时，乙二胺四乙酸二钠的浓度优选地在基于无水形式的0.05至0.9mg/mL，0.1至0.25mg/mL，或者0.125至0.2mg/mL的范围内。优选的浓度为基于无水形式的0.14mg/mL(或者基于二水合物形式的0.16mg/mL)；乙二胺四乙酸二钠的另一种优选浓度为基于无水形式的0.29mg/mL(或者基于二水合物形式的0.32mg/mL)；作为另外一种选择，优选的浓度为基于无水形式的0.16mg/mL(或者基于二水合物形式的0.18mg/mL)；乙二胺四乙酸二钠的另一种优选浓度为基于无水形式的0.32mg/mL(或者基于二水合物形式的0.35mg/mL)。
当存在于冷冻干燥制剂中时，乙二胺四乙酸二钠的浓度优选地在基于无水形式的0.1至2.0mg/mL，0.2至0.5mg/mL，或者0.25至0.4mg/mL的范围内；优选的浓度为基于无水形式的0.29mg/mL或0.32mg/mL。
所述制剂还可以包含帕洛诺司琼或其可药用盐，并且在优选的实施方式中，包含帕洛诺司琼盐酸盐。帕洛诺司琼的浓度优选地在基于游离碱重量的1至100μg/mL，2至50μg/mL，5至50μg/mL，5至30μg/mL或10至20μg/mL的范围内。最优选地，帕洛诺司琼作为帕洛诺司琼盐酸盐存在，并且最优选地以基于盐酸盐重量的约14.04μg/mL的浓度存在。当所述制剂是冷冻干燥粉剂时，上述浓度基于适合的水中复原体积，如前所述，通常为10-30mL，或者15-25mL或者约20mL。
在另一个实施方式中，帕洛诺司琼的浓度与奈妥匹坦的浓度成比例。因此，在特别优选的实施方式中，对于每260mg福奈妥匹坦盐酸盐，所述制剂包含0.28μg帕洛诺司琼盐酸盐。在其它实施方式中，对于每200至450mg福奈妥匹坦盐酸盐，所述制剂包含0.10至1.0μg或者0.25至0.75μg帕洛诺司琼盐酸盐(基于游离碱重量)。
可以基于可以存在于所述制剂中并且当所述制剂冷冻干燥时始终存在的填充剂来限定其它子实施方式。在多个实施方式中，所述填充剂包括甘露糖醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、乳糖、纤维素或甘氨酸。优选的填充剂为甘露糖醇，并且它以10至100mg/mL，20至70mg/mL或者30至50mg/mL，最优选地38mg/mL的浓度存在。当所述制剂是冷冻干燥粉剂时，该浓度基于适合的水中复原体积，如前所述，通常为10-30mL，或者15-25mL或者约20mL。所述填充剂还优选地用作张度剂，并且优选地以足以使所述制剂等渗的量存在。
所述制剂优选地为水-基制剂，其中所述成分合并并溶于注射用水。所述制剂还可以作为冷冻干燥粉剂存在。任一种制剂优选地为等渗的。除了已从所述制剂中冷冻干燥的水之外，所述冷冻干燥制剂优选地以相同的相对浓度具有与水制剂相同的活性和非活性赋形剂；在不同的形式中，存在于冷冻干燥制剂中的乙二胺四乙酸二钠的量高于水制剂中所使用的量(通常加倍)。
所述制剂优选地存在于一次性容器中，如小瓶，具体地不含防腐剂的小瓶，尽管防腐剂可以存在，特别是当在多次使用的小瓶中包装时。在包装期间和之后，所述制剂及其容器还优选地为无菌的。所述制剂和容器可以无菌灭菌或最终灭菌。
当存在于固定剂量容器时，所述制剂的特征还可以在于所存在的福奈妥匹坦的量。因此，在多个子实施方式中，一次性固定剂量容器将含有约100至约500mg福奈妥匹坦或其可药用盐，约150至约350mg或者约200至约300mg。最优选地，所述一次性容器将基于游离碱重量含有约235mg福奈妥匹坦或其可药用盐，或者约260mg福奈妥匹坦盐酸盐。
治疗方法
其它子实施方式涉及任何上述制剂用于通过NK-1受体调控的疾病的治疗的使用。特别优选的使用是治疗恶心或呕吐，具体地与化疗有关的恶心或呕吐(即化疗引起的恶心和呕吐)。The New England Journal of Medicine,Vol.340,No.3 190-195(1999)描述了通过选择性NK-1受体拮抗剂对顺铂-引起的呕吐的减轻。
其它使用也是可能的。例如，哺乳动物速激肽P物质(天然存在的NK-1受体配体)的中央和外周作用与多种炎性病况，包括偏头痛、类风湿性关节炎、哮喘和炎症性肠病以及中枢神经系统(CNS)病症，如帕金森氏病(Neurosci.Res.,1996,7,187-214)、焦虑(Can.J.Phys.,1997,75,612-621)和抑郁(Science,1998,281,1640-1645)的调控有关。还出现了速激肽受体拮抗剂在疼痛、头痛，特别是偏头痛、阿尔茨海默氏病、多发性硬化、吗啡戒断的减轻、心血管变化、水肿，如由热损伤所引起的水肿、慢性炎性疾病，如类风湿性关节炎、哮喘/支气管高反应性及其它呼吸疾病，包含过敏性鼻炎、炎性肠病，包含溃疡性结肠炎和克罗恩氏病、眼损伤和眼炎性疾病中的有用性证据("Tachykinin Receptor andTachykinin Receptor Antagonists",J.Auton.Pharmacol.,13,23-93,1993)。其中涉及P物质的其它病况实例包括中枢神经系统病症，如焦虑、抑郁症和精神异常。参见WO95/16679、WO 95/18124和WO 95/23798。
因此，在多个子实施方式中，本发明提供了通过施用治疗有效量的任何上述制剂或剂量施用单位来调控P物质活性或者治疗由P物质活性介导的疾病的方法。治疗有效剂量优选地包含100至500mg福奈妥匹坦或其可药用盐，并且优选地包含200至300mg福奈妥匹坦或其可药用盐。在特别优选的实施方式中，所述治疗有效剂量包含静脉内施用的基于盐重量的260mg福奈妥匹坦盐酸盐。通过这些方法可治疗的优选的疾病包括恶心、呕吐和化疗引起的恶心和呕吐。
在施用前，优选地通过输注溶液使所述制剂复原以提供30分钟输注。适合的输注溶液包括(例如)5％的葡萄糖和0.9％NaCl。当在任一种输注中复原时，福奈妥匹坦或其可药用盐的最终浓度将优选地在0.5至13.0mg/mL或者2.0至8.0mg/mL的范围内。在特别优选的实施方式中，输注溶液中的浓度将优选地为基于福奈妥匹坦盐酸盐重量的约5.2mg/mL。
实施例
在以下实施例中，对于数量(例如，量、温度等)，尽力确保准确度，但是应说明一些误差和偏差。提出下列实施例从而为本领域技术人员提供如何实施和评价本文中所公开的方法的完整公开和说明，并且其旨在是对本发明的完全示例并且不意欲限制本发明人对他们的发明所认为的范围。P-Netu(或者API或08-PNET)表示福奈妥匹坦的盐酸盐。基于二水合物的重量来报告乙二胺四乙酸二钠(“EDTA”)的量。14-netu是指奈妥匹坦。Palo是指基于游离碱报告浓度的帕洛诺司琼HCl。
实施例1.奈妥匹坦浓度的影响
实施研究以确定奈妥匹坦在p-Netu水溶液中的最大允许浓度，在该浓度之上观察到了不可接受的沉淀。基于表明p-Netu溶解度在小于7.0的酸性pH值在水中显著降低的p-Netu溶解度研究和高pH值将有助于p-Netu水解成其母体分子的化学教导，对该实施例选择了溶液pH 7.8。以13mg/mL的浓度和pH 7.8配制p-Netu。表1中报告了结果。
表1
奈妥匹坦加样至p-Netu溶液 外观
0％ 透明溶液
0.5％(0.065mg/mL) 透明溶液
1％(0.13mg/mL) 透明溶液
1.5％(0.195mg/mL) 轻微乳白色的溶液
2％(0.26mg/mL) 轻微乳白色的溶液
3％(0.39mg/mL) 混悬液
4％(0.52mg/mL) 混悬液
5％(0.65mg/mL) 混悬液
基于这些研究，将2.5-3％的奈妥匹坦浓度确定为在13mg/mL p-Netu溶液中出现明显沉淀的限制(最大比例为约1:50netu:p-Netu)。
实施例2.制剂开发研究
作为液体溶液和在冷冻干燥之后，制备并测试了多种开发制剂。这些研究建立了以下基本趋势：
·提高API浓度导致产生了更多降解的冻干产物。
·母液比相应冻干产物更稳定；这对于对水解降解敏感的产物是意外的。
·缓冲剂，特别是磷酸盐的存在导致了更大的水解。
·奈妥匹坦的初始低浓度不会防止降解。
实施例3.因素制剂研究
基于实施例2的初步结果，在pH 8.5-9.5实施因素制剂研究来研究API浓度、乙二胺四乙酸二钠以及作为表面活性剂的PVP和吐温80的影响。表2a和2b中描述了所述制剂。
表2a
表2b
在40℃和75％RH下以及在25℃和60％相对湿度下，对溶液评价1个月。30天后，40℃下的所有溶液均为透明的，而在室温下的那些溶液约一半为透明的。表2c中列出了结果。
表2c
其它实验显示EDTA的存在与其在溶液中的浓度成比例地降低了p-Netu向14-Netu的转化，其溶液相应稳定，在整个测试期间保持透明。
实施例4.示例性制剂
在下表3a至3c中提供了基于上述实施例中所述的研究的示例性冷冻干燥制剂和液体制剂；在这些表中，EDTA的量基于其二水合二钠盐。
表3a(冷冻干燥制剂)
*13mg p-Netu对应于11.8mg福奈妥匹坦游离碱(比值1.106：1)
**14.04μg帕洛诺司琼HCl对应于12.5μg帕洛诺司琼游离碱(比值1.123：1)
表3b(液体注射制剂)
*273mg p-Netu对应于246.8mg福奈妥匹坦游离碱(比值1.106：1)
**294.84μg帕洛诺司琼HCl对应于262.5μg帕洛诺司琼游离碱(比值1.123：1)
***标记的量：260.0mg福奈妥匹坦和0.250mg帕洛诺司琼游离碱
表3c(液体注射制剂)
*267.8mg p-Netu对应于242.1mg福奈妥匹坦游离碱(比值1.106：1)
**289.22μg帕洛诺司琼HCl对应于257.5μg帕洛诺司琼游离碱(比值1.123：1)
***标记的量：260.0mg福奈妥匹坦和0.250mg帕洛诺司琼游离碱
制备了三种其它制剂(第一种为冷冻干燥制剂，第二和第三种为液体注射制剂)，其组成与分别在表3a、3b和3c中所报告的那些相同，唯一的不同在于EDTA二钠盐的重量(即分别为0.32、0.32和0.16mg/mL)是无水产物的重量(即处于其非水合形式的EDTA二钠盐)：这些制剂中的每一种代表了本发明的其它实施方式。
实施例5.生产规程
生产实施例4中所述的制剂的规程如下所述并且如图1和2所示。将两个325升储罐用于进行溶液制备。混合容器的混合系统由磁力搅拌系统组成。该系统配备了位于所述罐底部并通过磁性旋转场移动的螺旋桨-状混和头。制备步骤如下所示：
1.向所述混合容器中加载WFI(在20±5℃)至质量高达40±1kg。
2.将654g固体NaOH加入至所述混合容器。
3.在NaOH溶解后，向所述混合容器中加载WFI(在20±5℃)至质量高达183kg±1kg(最终体积的约60％)。
4.将溶液混合10分钟。使所述混合容器中溶液的pH升高至约13的目标pH(pH范围：11-14)。
5.将p-Netu缓慢加入到混合罐的内部。
6.在室温(22±5℃)下检查pH。由于p-Netu的添加往往会降低pH，因此可以使用适量的NaOH 0.5M进行手动滴定以达到9-13的范围内的pH值，其中以12作为目标pH。
7.在p-Netu溶解之后，在室温(22±1℃)下检查pH并且如有必要，调节至范围9-13，其中以12作为目标点。
8.将96g二水合EDTA二钠盐加入至混合罐并且搅拌溶液直至完全溶解。
9.在加入EDTA后，在室温(24±1℃)下检查pH并且如有必要用HCl(0.1和1.0M)或NaOH 0.5M调节至9.00±0.50。
10.将11.4kg甘露糖醇加入至混合罐。
11.在p-Netu-Palo组合溶液制备室内，使用490g WFI在玻璃烧杯中溶解在分配区中称重的帕洛诺司琼HCl。
12.将帕洛诺司琼HCl溶液加入到混合罐内部。
13.在加入帕洛诺司琼HCl后，在室温(24℃±1)下再次检查pH并且如有必要用HCl(0.1和1.0M)或NaOH 0.5M调节至9.00±0.50。
14.最终，通过在RT向所述罐内加载WFI来实现最终的QS重量。
15.通过WFI使p-Netu-Palo组合溶液达到最终体积(300L→305.7kg)。
使用标准冷冻干燥循环进行冷冻干燥。简要地，使用无底托盘，在33m2BOCEdwards冷冻干燥器中进行冷冻干燥循环。在5±3℃，将部分塞住的小瓶加载到BOCEdwards 33"冷冻干燥器中。每个托盘加载47个小瓶，并且每个架子上放置30个无底托盘。当干燥完成时，将无菌过滤的氮气通过0.22无菌微孔过滤器注入室内。将小瓶在所述室内自动塞住，卸下，然后通过层流台车输送至加盖机，在此将所述小瓶加载至转盘(其向所述加盖机进料)。
实施例6.稳定性测试
对实施例4所述的冷冻干燥制剂和液体制剂测试稳定性，并且在下表4a、4b和4c中报告结果。
表4a
(实施例4的冷冻干燥制剂，表3a)
表4b
(实施例4的冷冻干燥制剂，表3b)
表4c
(实施例4的冷冻干燥制剂，表3c)
其它实施方式
根据对本文所公开的说明书和本发明实践的考虑，本发明的其它实施方式对本领域技术人员来说是显而易见的。意图是认为说明书和实施例仅是示例性的，其中本发明的真实范围和精神是通过以下权利要求表明的。

Claims (20)

1.福奈妥匹坦的液体或冷冻干燥注射制剂，其包含：
a)福奈妥匹坦或其可药用盐；
b)可选的帕洛诺司琼或其可药用盐；
c)氢氧化钠；
d)乙二胺四乙酸二钠；
e)可选的盐酸；和
f)甘露糖醇。
2.根据权利要求1所述的制剂，其中所述福奈妥匹坦的盐为福奈妥匹坦的盐酸盐。
3.根据上述权利要求中任一项所述的制剂，其包含氢氧化钠和盐酸。
4.根据上述权利要求中任一项所述的制剂，其具有7.0至10的pH。
5.根据上述权利要求中任一项所述的制剂，其具有8.5至9.5的pH。
6.根据上述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述制剂是等渗的。
7.根据上述权利要求中任一项所述的作为水溶液的制剂，其包含：
a)基于游离碱重量的2.3至30mg/mL的福奈妥匹坦或其可药用盐；和
b)可选的，基于游离碱重量的5至50μg/mL的帕洛诺司琼或其可药用盐；
c)氢氧化钠；
d)乙二胺四乙酸二钠；
e)可选的盐酸；和
f)甘露糖醇。
8.根据权利要求7所述的制剂，其包含：
a)2.3至30mg/mL福奈妥匹坦的盐酸盐；
b)可选的，基于游离碱重量的5至50μg/mL的帕洛诺司琼盐酸盐；
c)氢氧化钠
d)0.05至0.9mg/mL乙二胺四乙酸二钠；
e)可选的，HCl q.s.至pH 7.0-10.0；
f)10至100mg/mL甘露糖醇。
9.根据权利要求7所述的制剂，其包含：
a)5至30mg/mL福奈妥匹坦的盐酸盐；
b)基于游离碱重量的5至50μg/mL的帕洛诺司琼盐酸盐；
c)氢氧化钠；
d)0.05至0.9mg/mL乙二胺四乙酸二钠；
e)HCl q.s.至pH 7.0-10.0；
f)10至100mg/mL甘露糖醇。
10.根据权利要求7所述的制剂，其包含：
a)约13.0mg/mL福奈妥匹坦的盐酸盐；
b)约14.04μg/mL帕洛诺司琼盐酸盐
c)氢氧化钠；
d)约0.16mg/mL乙二胺四乙酸二钠；
e)HCl q.s.至pH 7-10；
f)约38mg/mL甘露糖醇。
11.根据权利要求7所述的制剂，其包含：
a)约26.0mg/mL福奈妥匹坦的盐酸盐；
b)约28.08μg/mL帕洛诺司琼盐酸盐
c)氢氧化钠；
d)约0.32mg/mL乙二胺四乙酸二钠；
e)HCl q.s.至pH 7-10；
f)约25mg/mL甘露糖醇。
12.根据权利要求7所述的制剂，其包含：
a)约13mg/mL福奈妥匹坦的盐酸盐；
b)约14.04μg/mL帕洛诺司琼盐酸盐
c)氢氧化钠；
d)约0.16mg/mL乙二胺四乙酸二钠；
e)HCl q.s.至pH 8.5-9.5；
f)约38mg/mL甘露糖醇。
13.根据上述权利要求1-6中任一项所述的处于冷冻干燥形式的制剂，其包含：
a)2.3至30mg/mL的福奈妥匹坦或其可药用盐；
b)可选的，基于游离碱重量的5至50μg/mL的帕洛诺司琼盐酸盐；
c)氢氧化钠；
d)0.1至2.0mg/mL乙二胺四乙酸二钠；
e)可选的，HCl q.s.至pH 7.0-10.0；
f)10至100mg/mL甘露糖醇；
基于适合的水体积中的复原。
14.根据权利要求13所述的制剂，其包含：
a)2.3至30mg/mL福奈妥匹坦的盐酸盐；
b)基于游离碱重量的5至50μg/mL的帕洛诺司琼盐酸盐；
c)氢氧化钠；
d)0.1至2.0mg/mL乙二胺四乙酸二钠；
e)10至100mg/mL甘露糖醇；
f)HCl q.s.至pH 7.0-10.0；
基于适合的水体积中的复原。
15.根据权利要求13所述的制剂，其包含：
a)约13.0mg/mL福奈妥匹坦的盐酸盐；
b)基于盐重量的约14.04μg/mL帕洛诺司琼盐酸盐；
c)氢氧化钠；
d)约0.32mg/mL乙二胺四乙酸二钠；
e)可选的，HCl q.s.至pH 8.5-9.5；
f)约38mg/mL甘露糖醇；
基于20mL水体积中的复原。
16.根据上述权利要求中任一项所述的制剂，还包含0.9％wt.的盐水或者5％wt.的葡萄糖。
17.根据上述权利要求中任一项所述的制剂，其处于密封的无菌小瓶中。
18.根据上述权利要求中任一项所述的制剂，其包含约260mg的福奈妥匹坦盐酸盐。
19.生产根据上述权利要求中任一项所述的制剂的方法，其包含：
a)将福奈妥匹坦盐酸盐与氢氧化钠在碱性pH下在水中混合以形成溶液；
b)通过添加一种或多种酸性pH调节剂，将所述溶液的pH降低至碱性pH；和
c)将所述溶液与乙二胺四乙酸二钠、甘露糖醇混合。
20.根据上述权利要求1-18中任一项所述的制剂用于治疗对其有需要的对象中的呕吐的使用。
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