CN102670497A - 一种稳定的s-奥拉西坦注射用制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种稳定的S-奥拉西坦为活性成分的注射用制剂。它是以S-奥拉西坦或其盐为药用活性成分，与药学上可接受的辅料制成的可供注射用的组合物。为抑制S-奥拉西坦出现消旋化，当制备本活性成分的注射用粉针剂时，只有当S-奥拉西坦药物溶液的pH在4.5至7.0之间，优选为5.4至6.6之间，方可生产得到高纯度S-奥拉西坦药物溶液，并且使得最终冻干品具有可接受的长期稳定性。另外，当生产注射液时，需要采用旋转蒸气灭菌法，121℃温度下终端旋转灭菌15-45分钟，优选为15-20分钟，方可生产得到高纯度S-奥拉西坦注射液，并且具有可接受的长期稳定性。

Description

一种稳定的S-奥拉西坦注射用制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种以S-奥拉西坦或其盐为活性成分、稳定构型的注射用制剂，包括粉针剂、大容量注射液（50ml以上）、小容量注射液（20ml以下）。属于医药技术领域。

背景技术

奥拉西坦（oxiracetam）是一种促进学习，增强记忆力的新型中枢神经系统药物。本活性成分是一种合成的羟基氨基丁酸（BABOB）环状衍生物，仅作用于中枢神经系统，主要分布在大脑皮层、海马，有激活、保护或促进神经细胞的功能恢复，改善智能障碍患者的记忆和学习功能，而药物本身没有直接的血管活性，也没有中枢兴奋作用，对学习记忆能力的影响是一种持久的促进作用。机理研究结果显示，奥拉西坦可促进磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺的合成，促进脑代谢，提高血脑屏障对特异中枢神经道路的刺激作用，提高大脑中ATP/ADP的比值，使大脑中蛋白质和核酸的合成增加。

本药品于1987年在意大利上市，上市的剂型为片剂，800mg；胶囊，800mg；注射液，1g/5ml。目前国内只有奥拉西坦胶囊和注射液上市，且所用主要活性成分均为外消旋体。而我们经研究发现，与外消旋体比较，S-奥拉西坦具有更好的疗效和更少的毒副作用。本发明S-奥拉西坦制剂的药效学活性强于奥拉西坦外消旋体，药理学毒性则比奥拉西坦外消旋体要低，且质量稳定、可控，安全有效。

S-奥拉西坦构型其分子式与分子量为：

分子式：C₆H₁₀N₂O₃  分子量：158.16

但是，本发明人发现：与其它的左旋或右旋结构化合物一样，如未良好控制S-奥拉西坦注射用制剂的处方和生产工艺参数，S-奥拉西坦容易发生外消旋化，形成消旋体，从而导致S-奥拉西坦的药理学活性优势丧失。研究发现：可致使本品消旋化的因素包括药物溶液pH（酸碱度）、光、高温暴露等，其中最为明显的是pH和高温暴露。

通过实验研究，我们发现，当制备本活性成分的注射用粉针剂时，只有当S-奥拉西坦药物溶液的pH在4.5至7.0之间，优选为5.4至6.6之间，方可生产得到高纯度S-奥拉西坦药物溶液，并且使得最终冻干品具有可接受的长期稳定性。另外，当生产注射液，需要采用旋转蒸气灭菌法，121℃温度下终端旋转灭菌15-45分钟，优选为15分钟，方可生产得到高纯度S-奥拉西坦注射液，并且具有可接受的长期稳定性。

发明内容

本发明提供了一种以更高生物活性的S-奥拉西坦或其盐为活性成分、稳定的注射用制剂。它是以S-奥拉西坦或其盐为药用活性成分，与药学上可接受的辅料制成的可供注射用的组合物。

由于S-奥拉西坦在某些条件下（如酸碱、高温、光暴露）可发生消旋化，为得到稳定的S-奥拉西坦药物制剂，需要采取相应措施，抑制S-奥拉西坦消旋化，从而维持S-奥拉西坦的稳定性以及相应的高药理活性。

S-奥拉西坦药物溶液的pH是一个与消旋化密切相关的因素。在制备S-奥拉西坦注射用冻干粉针时，需要将冻干前药物溶液的pH调节至特定范围（4.5至7.0），优选为5.4至6.6之间，随后按照制剂学手段制备成冻干粉针，方能保证得到具有稳定S-构型的奥拉西坦药物制剂，并维持其储存期间的稳定性。

研究还发现：S-奥拉西坦的消旋化对高温暴露也较为敏感，因此，在制备S-奥拉西坦注射用溶液（包括大容量和小容量）时，除了上述的控制药物溶液的pH外，还需要并采用旋转蒸气灭菌法，121℃温度下终端旋转灭菌优选为15-45分钟，优选为15分钟，以尽量缩短其高温高压暴露。通过控制上述工艺参数，可制得稳定、药理活性更强的S-奥拉西坦大容量注射剂。

研究还发现：S-奥拉西坦药物溶液（包括冻干粉针的中间体）的pH对S-奥拉西坦制剂的长期稳定性（异构体纯度）也具有显著性影响。

本发明中所述所有的含有活性成分S-奥拉西坦的注射剂中，药用辅料至少包括pH 调节剂、鳌合剂中的一种或几种。其中，所述 pH 调节剂为水溶性调节剂，可以是盐酸、磷酸、氢溴酸、醋酸、醋酸钾、醋酸钠、硼酸、枸橼酸、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、磷酸二氢盐、磷酸氢盐、酒石酸、酒石酸氢盐、氨基酸及其盐中的一种或几种，酸性调节剂优选为盐酸，碱性调节剂优选为氢氧化钠。对于注射制剂中所使用的金属螯合剂，优选使用乙二胺四乙酸钠钙。

特别是，当所述的S-奥拉西坦注射剂为注射用S-奥拉西坦冻干粉针时，其中还可含有或不含药用载体（填充剂），可以是甘露醇、葡萄糖、山梨醇、氯化钠、右旋糖酐、蔗糖、乳糖、甘氨酸、环糊精及其衍生物中的一种或几种，优选为甘露醇、山梨醇和乳糖中的一种或组合物。

通过控制上述的药物溶液pH（注射用S-奥拉西坦冻干粉针）以及灭菌方式（S-奥拉西坦注射液），采用其它药物制剂领域技术人员所熟知的手段和技术，可生产得到稳定性（高异构体纯度）增强的S-奥拉西坦注射用冻干粉针和/或注射液。

具体实施方式

通过以下实例来对本发明作进一步具体说明，包括但并不仅限于以下实例。

实施例1 S-奥拉西坦药物溶液pH筛选

取S-奥拉西坦5g，加100mL水溶解后，测定pH为1.8左右，加入EDTA钠钙适量溶解，将溶液分成若干等分，并将用氢氧化钠/盐酸将溶液pH调节至4.5、4.8、5.1、5.4、5.7、6.0、6.3、6.6、6.9、7.2，经活性炭吸附、过滤脱炭后，密封于安瓿瓶内。在初始时、高温（℃）和光照加速条件下30天后，分别考察S-奥拉西坦的颜色外观、含量、有关物质、S-奥拉西坦的异构体纯度。含量以初始结果相对含量计。所得结果如下文所示：

以上结果提示：在所考察的pH范围内，S-奥拉西坦的含量无显著变化，提示无水解或其它降解反应发生，类似的有关物质含量也证实以上结论。但是，仅当S-奥拉西坦药物溶液的pH在5.4-6.6范围内，其左旋异构体纯度方能维持不变，提示S-奥拉西坦的消旋化对pH敏感，需加以控制。

实施例2 热暴露对S-奥拉西坦消旋化的影响

取S-奥拉西坦100g，加10000mL水溶解后，加入EDTA钠钙适量溶解，并将用氢氧化钠/盐酸将溶液pH调节至6.0，经活性炭吸附、过滤脱炭后，密封于100ml输液瓶内。在初始时、普通湿热灭菌（121℃，15和30分钟）和旋转灭菌（121℃，15和30分钟）后，分别考察S-奥拉西坦的无菌度、含量、有关物质、S-奥拉西坦的异构体纯度。含量以初始结果相对含量计。所得结果如下文所示：

以上所得结果提示：由于旋转灭菌过程中物料的快速和均匀升温，使其可在较短的时间（15分钟内）达到灭菌目的，而此时对S-奥拉西坦消旋化的影响最小，因此，在注射液的生产过程中，应采用旋转灭菌方法，从而保持较高的光学异构体纯度（左旋）。

实施例3 S-奥拉西坦药物配置溶液pH对药物制剂长期稳定性（左旋异构体纯度）的影响

取S-奥拉西坦50g，加250mL水溶解后，加入EDTA钠钙适量溶解，并将用氢氧化钠/盐酸将溶液pH调节至4.5、6.0和7.2，经活性炭吸附、过滤脱炭后，一部分灌装于安瓿瓶中，冷冻干燥；另一部分密封于安瓿瓶内，旋转灭菌（121℃，15分钟）后，室温储存1,3,6,12和18个月后，分别考察S-奥拉西坦的外观（粉末或溶液）、含量、有关物质、S-奥拉西坦的异构体纯度。含量以绝对含量计。所得结果如下文所示。

S-奥拉西坦冻干制剂的长期稳定性

S-奥拉西坦注射液的长期稳定性

如结果所示：无论是以冻干粉针或注射液状态存在时，相比于pH4.5和7.2，S-奥拉西坦在pH 6.0条件下的光学异构体纯度最高。

实施例4：S-奥拉西坦冻干粉针

处方：

制备方法：

取注射用水3000ml，加入处方量的S-奥拉西坦搅拌溶解，加入处方量的甘露醇，用盐酸溶液和/或氢氧化钠溶液调 pH 值5.8-6.2 ，按配制量加0.1％针用活性炭，将药液加热至约60℃，搅拌 20min ,过滤脱炭后，加注射用水至总量，中间体检测。中间体检测合格后，再采用0.22μm微孔滤膜精滤，灌装于西林瓶中，将西林瓶置于冷冻干燥机内，冷冻干燥，即得。

实施例5：S-奥拉西坦冻干粉针

处方：

制备方法：

取注射用水3000ml，加入处方量的S-奥拉西坦搅拌溶解，用盐酸溶液和/或氢氧化钠溶液调 pH 值至5.5 ，按配制量加 0.1％针用活性炭，将药液加热至约60℃，搅拌 20min ,过滤脱炭后，加注射用水至总量，中间体检测。中间体检测合格后，再采用0.22μm微孔滤膜精滤，灌装于西林瓶中，将西林瓶置于冷冻干燥机内，冷冻干燥，即得。

实施例6：S-奥拉西坦注射液

处方：

制备方法：

取注射用水3000ml，加入乙二胺四乙酸钠钙搅拌溶解，加入处方量的S-奥拉西坦 ，搅拌溶解，用盐酸溶液和/或氢氧化钠溶液调节pH值为6.4左右，按配制量加 0.1％针用活性炭，将药液加热至约60℃，搅拌 20min ,过滤脱炭后，加注射用水至总量，中间体检测。中间体检测合格后，再采用0.22μm微孔滤膜精滤，灌装于安瓿瓶中，每瓶5ml，封口，旋转湿热灭菌（121℃，15分钟），即可。

实施例7：S-奥拉西坦输液

处方：

制备方法：

取注射用水约7000ml，加入乙二胺四乙酸钠钙搅拌溶解，加入处方量的S-奥拉西坦 ，搅拌溶解，用醋酸和/或氨水溶液调节pH值为6.0，按配制量加 0.1％针用活性炭，将药液加热至约60℃，搅拌 20min,过滤脱炭后，加注射用水至总量，中间体检测。中间体检测合格后，再采用0.22μm微孔滤膜精滤，灌装于100ml输液瓶中，封口，扎盖，旋转湿热灭菌（121℃，15分钟），即可。

Claims (6)

1.一种以S-奥拉西坦为活性成分的注射用制剂，其特征是含有活性成分S-奥拉西坦或其盐以及药学上可接受的药用辅料，当制备本活性成分的注射用制剂时，需将S-奥拉西坦药物溶液的pH调节至4.5至7.0之间，优选为5.4至6.6之间。

2.根据权利要求 1 所述注射用制剂，其特征在于包括冻干粉针剂、大容量注射液（50ml以上）、小容量注射液（20ml以下）。

3.根据权利要求 2所述注射用制剂，其特征在于，所述冻干粉针剂需要将冻干前药物溶液的pH调节至特定范围（4.5-7.0），优选为5.4至6.6之间，随后按照制剂学手段制备成冻干粉针，方能保证得到具有稳定S-构型的奥拉西坦药物制剂，并维持其储存期间的稳定性。

4.根据权利要求 2所述注射用制剂，其特征在于，所述大容量注射液和小容量注射液在制备过程中，为抑制S-奥拉西坦出现消旋化，将注射用溶液的pH调节至4.5至7.0之间，并采用旋转蒸气灭菌法，121℃温度下终端旋转灭菌15-45分钟。

5.根据权利要求 4 所述注射用制剂，其特征在于，所述的注射用溶液的pH，优选为5.4至6.6之间。当采用旋转蒸气灭菌法时，121℃温度下终端旋转灭菌时间优选为15-20分钟，更优选为15分钟。

6.根据权利要求1所述的注射用制剂，其特征在于，所述S-奥拉西坦盐包含但不仅限于钠盐。