CN107115275A - 一种澄清度好的左旋奥拉西坦注射液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种澄清度好的左旋奥拉西坦注射液，其特征在于：它是以左旋奥拉西坦、甘油、甘氨酸、苯甲醇为原辅料，通过浓配、稀配、灌封、灭菌，检验包装步骤制得；其中所述原辅料的用量为重量百分比的左旋奥拉西坦52%~65%，甘油15%~25%，甘氨酸12%~22%，苯甲醇1%~5%；按照本发明制得的左旋奥拉西坦注射液灭菌过程中溶液pH基本无变化，产品澄清度好，澄清度低于0.5号标准浊度液，主药溶解性好，不溶性微粒均小于25μm，有效期长，可达到18个月以上，有效期内产品杂质少，其总杂质低于0.39%，患者注射过程中疼痛感降低，患者顺应性好。

Description

一种澄清度好的左旋奥拉西坦注射液及其制备方法
技术领域
本发明主要涉及制药技术领域，具体涉及一种澄清度好的左旋奥拉西坦注射液及其制备方法。
背景技术
促智药又称大脑激活素是一种促进学习，增强记忆力的新型中枢神经系统药物。促智药物要求选择作用于大脑皮层，具有选择激活、保护和促进受损神经细胞功能恢复的特征。与其他神经药物不同的一点是它们的上述作用并不通过网状系统或嗅球，而是直接作用于皮层。既不影响行为，也无镇静兴奋作用，因此该类药物已引起人们的广泛关注和兴趣，对该类药物的需求量也与日俱增。
左旋奥拉西坦化学名称为：S-(-)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-N-乙酰胺，为白色微晶状粉末，熔点135～136℃，旋光度-36°(C＝1.00in water)，左旋奥拉西坦的溶解性明显优于消旋体。化学结构式如下所示：
现有左旋奥拉西坦注射液其主要存在灭菌过程中溶液pH变化较大，主药溶解性差，不溶性微粒较难合格，稳定性不好，产品澄清度检查较难合格，患者注射过程疼痛感明显，顺应性差等问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种澄清度好的左旋奥拉西坦注射液。
本发明的另一目的在于提供上述左旋奥拉西坦注射液的制备方法。
本发明的目的是通过如下技术措施实现的：
一种澄清度好的左旋奥拉西坦注射液，其特征在于，它是以左旋奥拉西坦为原料，再加入一定量的附加剂制得；其中所述附加剂为葡萄糖、氯化钠、甘露醇、甘油、L-丝氨酸、谷氨酸钠、丙氨酸、甘氨酸、卵磷脂、丙二醇、苯甲醇、三氯叔丁醇、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠中、维生素C、乙二胺四乙酸的一种或多种。
发明人在研究过程中发现，选择特定原辅料种类以及特定原辅料用量，配合制备过程中特定的pH调节剂以及特定的pH，再配合特定的制备工艺，可使得产品在灭菌过程中溶液pH变化较小，主药溶解性好，产品澄清度具有显著提高，患者注射使用过程中疼痛感降低，患者顺应性好；上述澄清度好的左旋奥拉西坦注射液，其特征在于：它是以左旋奥拉西坦、甘油、甘氨酸、苯甲醇为原辅料，通过浓配、稀配、灌封、灭菌，检验包装步骤制得；其中所述原辅料的用量为重量百分比的左旋奥拉西坦52％～65％，甘油15％～25％，甘氨酸12％～22％，苯甲醇1％～5％；所述浓配步骤为将原辅料加入配料罐中，随即加入2/3处方量的灭菌注射用水，搅拌，溶解，得浓配液；所述稀配步骤为取浓配液，加入磷酸钠盐缓冲液(精密称取磷酸氢二钠65.697g和磷酸二氢钠2.346g置于1000ml容量瓶中，加入纯化水溶解、稀释定容至刻度，即得)调节pH至6.0～7.0，向上述溶液中加入总体积0.2％～0.6％(g/ml)的壳聚糖，搅拌，混匀，静置30～50min，用0.8μm的滤膜滤过，加入总体积0.1％～0.3％(g/ml)的活性炭，吸附脱色，用0.45μm的滤膜滤过，收集滤液，加入灭菌注射用水至处方量，经中间品检验合格，即可。
最优选地，上述左旋奥拉西坦注射液，其特征在于，它是由下列重要百分比的原辅料制得：左旋奥拉西坦55％～61％，甘油18％～22％，甘氨酸15％～20％，苯甲醇2％～5％；将原辅料加入配料罐中，随即加入2/3处方量的灭菌注射用水，搅拌，溶解，得浓配液；取浓配液，加入磷酸钠盐缓冲液(精密称取磷酸氢二钠65.697g和磷酸二氢钠2.346g置于1000ml容量瓶中，加入纯化水溶解、稀释定容至刻度，即得)调节pH至6.8，向上述溶液中加入总体积0.2％～0.6％(g/ml)的壳聚糖，搅拌，混匀，静置30～50min，用0.8μm的滤膜滤过，加入总体积0.1％～0.3％(g/ml)的活性炭，吸附脱色，用0.45μm的滤膜滤过，收集滤液，加入灭菌注射用水至处方量，经中间品检验合格，即可。
一种澄清度好的左旋奥拉西坦注射液的制备方法，其特征在于，它是按如下步骤制得的：
1.浓配：将原辅料加入配料罐中，随即加入2/3处方量的灭菌注射用水，搅拌，溶解，得浓配液；
2.稀配：加入磷酸钠盐缓冲液(精密称取磷酸氢二钠65.697g和磷酸二氢钠2.346g置于1000ml容量瓶中，加入纯化水溶解、稀释定容至刻度，即得)调节pH至6.8，向上述溶液中加入总体积0.2％～0.6％质量体积比的壳聚糖，搅拌，混匀，静置30～50min，用0.8μm的滤膜滤过，加入总体积0.1％～0.3％质量体积比的活性炭，吸附脱色，用0.45μm的滤膜滤过，收集滤液，加入灭菌注射用水至处方量，经中间品检验合格，即可；
3.灌封：中间体检验合格后用0.22μm的过滤器过滤，检查可见异物，细菌内毒素合格后，上流水线进行灌装，封口；
4.灭菌：将灌装好的安剖半成品送入蒸汽灭菌锅灭菌，121℃灭菌15min，灭菌程序：10℃/min，升至121℃，在121℃保持15min；压缩空气鼓风3～5℃/min降温，8～12min冷却至70～80℃，冷却水2～3℃/min降温，15～18min冷却至30℃，灭菌完成，按规定条件检漏；
5.检验：将灭菌后样品检查可见异物，将检验合格的样品进行包装，全检，入库。
本发明具有如下的有益效果：
本发明一种澄清度好的左旋奥拉西坦注射液灭菌过程中溶液pH基本无变化，产品澄清度好，澄清度低于0.5号标准浊度液，主药溶解性好，不溶性微粒均小于25μm，有效期长，可达到18个月以上，有效期内产品杂质少，其总杂质低于0.39％，患者注射过程中疼痛感降低，患者顺应性好。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。
实施例1
一种澄清度好的左旋奥拉西坦注射液，按以下步骤制得：
成分 用量
左旋奥拉西坦 100g
甘油 39g
甘氨酸 35g
苯甲醇 7g
灭菌注射用水 加至1000ml
制成500支
制剂工艺：
1.浓配：将原辅料加入配料罐中，随即加入2/3处方量的灭菌注射用水，搅拌，溶解，得浓配液；
2.稀配：加入磷酸钠盐缓冲液(精密称取磷酸氢二钠65.697g和磷酸二氢钠2.346g置于1000ml容量瓶中，加入纯化水溶解、稀释定容至刻度，即得)调节pH至6.8，向上述溶液中加入总体积0.2％～0.6％质量体积比的壳聚糖，搅拌，混匀，静置30～50min，用0.8μm的滤膜滤过，加入总体积0.1％～0.3％质量体积比的活性炭，吸附脱色，用0.45μm的滤膜滤过，收集滤液，加入灭菌注射用水至处方量，经中间品检验合格，即可；
3.灌封：中间体检验合格后用0.22μm的过滤器过滤，检查可见异物，细菌内毒素合格后，上流水线进行灌装，封口；
4.灭菌：将灌装好的安剖半成品送入蒸汽灭菌锅灭菌，121℃灭菌15min，灭菌程序：10℃/min，升至121℃，在121℃保持15min；压缩空气鼓风3～5℃/min降温，8～12min冷却至70～80℃，冷却水2～3℃/min降温，15～18min冷却至30℃，灭菌完成，按规定条件检漏；
5.检验：将灭菌后样品检查可见异物，将检验合格的样品进行包装，全检，入库。
为了更好的理解本发明，以下通过本发明稳定性试验来进一步阐述发明药物的有益效果，而非对本发明的限制。
实验一：本发明一种澄清度好的左旋奥拉西坦注射液稳定性实验
实验材料：
左旋奥拉西坦注射液样品：为实施例1制得
加速实验方法：将实施例1制得的左旋奥拉西坦注射液按上市包装，置加速实验箱中，一定时间取样，对考察项目进行检验。
加速实验温度：40±2℃
湿度：RH75％±5％
考察时间：0、1、2、3、6月
考察指标：性状、可见异物、不溶性微粒、澄清度、pH、有关物质、含量、无菌检查
加速试验稳定性记录：
加速实验结果表明：加速6月样品与0月样品各项检测指标质量相当，表明本品加速实验6月，质量保持稳定，本品稳定性较好。
长期实验方法：将实施例1制得的左旋奥拉西坦注射液按上市包装，置长期留样箱中，一定时间取样，对考察项目进行检验。
加速实验温度：25±2℃
湿度：RH60％±10％
考察时间：0、3、6、9、12、18月
考察指标：性状、可见异物、不溶性微粒、澄清度、pH、有关物质、含量、无菌检查
长期试验稳定性记录：
长期试验表明：本品长期试验18个月性状、可见异物、不溶性微粒、澄清度、pH值、有关物质、含量以及无菌检查各项指标均无显著变化，均符合生产用质量标准草案的各项相关规定。本品长期试验18个月质量稳定，故本品有效期最少18个月，长期试验仍在继续考察过程中。
实验二：本发明一种杂质少的左旋奥拉西坦注射液澄明度对比试验研究
1.实验材料：
左旋奥拉西坦注射液样品：为实施例1制得
左旋奥拉西坦注射液对照样品：分别单因素的改变pH调节剂、pH值和不加壳聚糖等因素后，按实施例1制得的注射用的左旋奥拉西坦样品作为对照样品。
2.实验方法：照2010年版药典附录IXB澄清度检查法进行检验。
3.实验结果见下表：
检验样品 结果
实施例1样品 ≤0.5标准浊度液
对照样品1：以碳酸氢钠作为pH调节剂所制得样品 0.5标准浊度液≤澄清度≤1.0标准浊度液
对照样品2：pH调节至7.5 0.5标准浊度液≤澄清度≤1.0标准浊度液
对照样品3：pH调节至6.0 0.5标准浊度液≤澄清度≤1.0标准浊度液
对照样品4：未加壳聚糖处理的样品 ≥1.0
4.实验结论：实施例1所制得的样品澄清度优于各对照样品。
实验三：小鼠扭体法观察注射过程中的疼痛感试验
试验样品：按实施例1制得的左旋奥拉西坦注射剂作为供试品，未加苯甲醇的处
方按实施例1制得的左旋奥拉西坦注射剂作为对照样品；
目的：比较两种左旋奥拉西坦注射剂注射过程中的疼痛程度
方法：取小白鼠，皮下注射左旋奥拉西坦注射剂，观察小白鼠是否会发生扭体反应，根据小鼠发生扭体反应的几率来判断注射过程中疼痛感的强弱，供试品与对照样品各重复30次试验；
试验结果：试验结果见下表：
产品名称 实验样本(小鼠) 发生扭体反应个体数 扭体反应发生率％
供试品 30只 5只 16.7％
对照样品 30只 27只 90.0％
结论：由上表可知，本发明左旋奥拉西坦注射剂注射过程中疼痛感明显弱于对照样品。
实验四：不同pH调节剂对产品灭菌前后溶液pH的影响
1.实验材料：
注射用的左旋奥拉西坦样品：为实施例1制得
注射用的左旋奥拉西坦对照样品：分别以碳酸氢钠、氢氧化钠、磷酸氢二钠作为pH调节剂，按实施例1的制备方法制得的注射用左旋奥拉西坦作为对照样品。
2.实验方法：照2010年版中国药典第一步附录VIIG pH值测定法对产品灭菌前后的溶液pH进行检验，考察不同pH调节剂对产品灭菌前后pH的影响。
3.实验结果见下表：
4.实验结论：实施例1所制得的样品灭菌前后溶液pH基本无变化。
实施例2
一种澄清度好的左旋奥拉西坦注射液，按以下步骤制得：
成分 用量
左旋奥拉西坦 100g
甘油 32g
甘氨酸 27g
苯甲醇 5g
灭菌注射用水 加至1000ml
制成500支
制剂工艺：照实施例1的制备工艺制得。
按实施例1的试验方法，实施例2样品稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，长期18个月质量稳定，故本品有效期最少18个月。澄清度对比试验试验结果表明实施例2所生产的样品澄清度小于0.5号标准浊度液，本品澄清度好。小鼠扭体法观察注射过程中的疼痛感试验结果表明，实施例2样品左注射过程中疼痛感明显弱于对照样品。不同pH调节剂对产品灭菌前后溶液pH的影响实验表明实施例2所制得的样品灭菌前后溶液pH基本无变化。
实施例3
一种澄清度好的左旋奥拉西坦注射液，按以下步骤制得：
成分 用量
左旋奥拉西坦 100g
甘油 35g
甘氨酸 30g
苯甲醇 7g
灭菌注射用水 加至1000ml
制成500支
制剂工艺：照实施例1的制备工艺制得。
按实施例1的试验方法，实施例3样品稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，长期18个月质量稳定，故本品有效期最少18个月。澄清度对比试验试验结果表明实施例3所生产的样品澄清度小于0.5号标准浊度液，本品澄清度好。小鼠扭体法观察注射过程中的疼痛感试验结果表明，实施例3样品左注射过程中疼痛感明显弱于对照样品。不同pH调节剂对产品灭菌前后溶液pH的影响实验表明实施例3所制得的样品灭菌前后溶液pH基本无变化。
实施例4-6：一种澄清度好的左旋奥拉西坦注射液，按以下重量的原辅料制备而得，制备方法同实施例1：
实施例 左旋奥拉西坦 甘油 甘氨酸 苯甲醇 灭菌注射用水
4 100g 36g 29g 6g 加水至2000ml
5 100g 37g 30g 7g 加水至2000ml
6 100g 38g 29g 6g 加水至2000ml
按实施例1的试验方法，实施例4、5、6样品稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，长期18个月质量稳定，故本品有效期最少18个月。澄清度对比试验试验结果表明实施例4、5、6所生产的样品澄清度小于0.5号标准浊度液，本品澄清度好。小鼠扭体法观察注射过程中的疼痛感试验结果表明，实施例4、5、6样品左注射过程中疼痛感明显弱于对照样品。不同pH调节剂对产品灭菌前后溶液pH的影响实验表明实施例4、5、6所制得的样品灭菌前后溶液pH基本无变化。

Claims (3)

1.一种澄清度好的左旋奥拉西坦注射液，其特征在于：它是以左旋奥拉西坦、甘油、甘氨酸、苯甲醇为原辅料，通过浓配、稀配、灌封、灭菌，检验包装等步骤制得；其中所述原辅料的用量为重量百分比的左旋奥拉西坦52%~65%，甘油15%~25%，甘氨酸12%~22%，苯甲醇1%~5%；所述浓配步骤为将原辅料加入配料罐中，随即加入2/3处方量的灭菌注射用水，搅拌，溶解，得浓配液；所述稀配步骤为取浓配液，加入磷酸钠盐缓冲液（精密称取磷酸氢二钠65.697g和磷酸二氢钠2.346g置于1000ml容量瓶中，加入纯化水溶解、稀释定容至刻度，即得）调节pH至6.0~7.0，向上述溶液中加入总体积0.2%~0.6%（g/ml）的壳聚糖，搅拌，混匀，静置30~50min，用0.8μm的滤膜滤过，加入总体积0.1%~0.3%（g/ml）的活性炭，吸附脱色，用0.45μm的滤膜滤过，收集滤液，加入灭菌注射用水至处方量，经中间品检验合格，即可。
2.如权利要求1所述的左旋奥拉西坦注射液，其特征在于，它是由下列重要百分比的原辅料制得：左旋奥拉西坦55%~61%，甘油18%~22%，甘氨酸15%~20%，苯甲醇2%~5%；将原辅料加入配料罐中，随即加入2/3处方量的灭菌注射用水，搅拌，溶解，得浓配液；取浓配液，加入磷酸钠盐缓冲液（精密称取磷酸氢二钠65.697g和磷酸二氢钠2.346g置于1000ml容量瓶中，加入纯化水溶解、稀释定容至刻度，即得）调节pH至6.8，向上述溶液中加入总体积0.2%~0.6%（g/ml）的壳聚糖，搅拌，混匀，静置30~50min，用0.8μm的滤膜滤过，加入总体积0.1%~0.3%（g/ml）的活性炭，吸附脱色，用0.45μm的滤膜滤过，收集滤液，加入灭菌注射用水至处方量，经中间品检验合格，即可。
3.如权利要求1或2所述的一种澄清度好的左旋奥拉西坦注射液的制备方法，其特征在于，它是按如下步骤制得的：
A.浓配：将原辅料加入配料罐中，随即加入2/3处方量的灭菌注射用水，搅拌，溶解，得浓配液；
B.稀配：加入磷酸钠盐缓冲液（精密称取磷酸氢二钠65.697g和磷酸二氢钠2.346g置于1000ml容量瓶中，加入纯化水溶解、稀释定容至刻度，即得）调节pH至6.8，向上述溶液中加入总体积0.2%~0.6%质量体积比的壳聚糖，搅拌，混匀，静置30~50min，用0.8μm的滤膜滤过，加入总体积0.1%~0.3%质量体积比的活性炭，吸附脱色，用0.45μm的滤膜滤过，收集滤液，加入灭菌注射用水至处方量，经中间品检验合格，即可；
C.灌封：中间体检验合格后用0.22μm的过滤器过滤，检查可见异物，细菌内毒素合格后，上流水线进行灌装，封口；
D.灭菌：将灌装好的安剖半成品送入蒸汽灭菌锅灭菌，121℃灭菌15min，灭菌程序：10℃/min，升至121℃，在121℃保持15min；压缩空气鼓风3~5℃/min降温，8~12min冷却至70~80℃，冷却水2~3℃/min降温，15~18min冷却至30℃，灭菌完成，按规定条件检漏；
E.检验：将灭菌后样品检查可见异物，将检验合格的样品进行包装，全检，入库。
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