CN106692131A - 一种注射用的（s）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种注射用的（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺，其特征在于，它是由下列重量百分比的原辅料制得:（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺75%~90%、附加剂10%~25%；依照本发明制备方法制得的注射用（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺具有澄清度好，澄清度低于0.5号标准浊度液，稳定性好，储存过程中不会产生结晶，有效期长，可达到18个月以上，有效期内产品杂质少，其总杂质低于0.33%，制备工艺简单可行，值得市场推广。
Description
技术领域
本发明主要涉及制药技术领域，具体涉及一种注射用的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺及其制备方法。
背景技术
促智药又称大脑激活素是一种促进学习，增强记忆力的新型中枢神经系统药物。促智药物要求选择作用于大脑皮层，具有选择激活、保护和促进受损神经细胞功能恢复的特征。与其他神经药物不同的一点是它们的上述作用并不通过网状系统或嗅球，而是直接作用于皮层。既不影响行为，也无镇静兴奋作用，因此该类药物已引起人们的广泛关注和兴趣，对该类药物的需求量也与日俱增。
奥拉西坦(oxiracetam，CAS No.：62613-82-5)化学名为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，为意大利ISFS.P.A公司于1974年首次合成的抗缺氧类促智药(化合物披露于US4118396)，是环GABOB衍生物，可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，促进脑代谢，透过血脑屏障，对特异性中枢神经道路有刺激作用，可以改善智力和记忆，对脑血管病、脑外伤、脑瘤、颅内感染、脑变性疾病等也具有较好的疗效，并且该药物毒性极低，无致突变和致癌作用及生殖毒性。Giorgio等人在US4118396中披露了奥拉西坦的化学结构和制备方法，Chiodini等人在WO9306826A中披露，临床结果证明S构型(左旋)的奥拉西坦的药效强于R构型(右旋)，奥拉西坦和左旋奥拉西坦结构如下所示。
现有注射用的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺其主要存在产品澄清度较差、储存过程中易结晶、产品杂质较多等问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种澄清度好、稳定性好的注射用(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺。
本发明的另一目的在于提供上述注射用(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法。
本发明的目的是通过如下技术措施实现的：
一种注射用的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺，其特征在于，它是由下列重量百分比的原辅料制得：(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺75％～90％、附加剂10％～25％，其中所述附加剂为葡萄糖、氯化钠、甘露醇、甘油、L-丝氨酸、谷氨酸钠、丙氨酸、甘氨酸、卵磷脂、丙二醇、苯甲醇、三氯叔丁醇、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠中的一种或多种。
发明人通过大量实验发现在以上组成中选择一定比例的丙二醇与卵磷脂组成的复合附加剂、再配合特定的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺浓度，可使得上述注射用的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺稳定性好，储存过程中不会形成结晶，上述注射用的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺，其特征在于，它是由下列重量百分比的原辅料制得：(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺77％～85％，丙二醇5％～8％，卵磷脂10％～15％。
发明人发现特定的原辅料配比关系，配合配液过程中特定的pH调节剂以及特定的pH，再配合一定量的壳聚糖处理，可以显著提高本发明注射剂的澄清度，上述注射用的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺，其特征在于，它是由下列重量百分比的原辅料制得：(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺79％～82％，丙二醇6％～8％，卵磷脂12％～15％；将上述原辅料加入配料罐中，随即加入灭菌注射用水，搅拌，溶解，得浓配液；取浓配液，加入0.1mol/L～0.5mol/L氢氧化钠溶液，调节pH至6.5～7.0，向上述溶液中加入总体积0.2％～0.6％(g/ml)的壳聚糖，搅拌，混匀，静置30～50min，用0.8μm的滤膜滤过，加入总体积0.1％～0.3％(g/ml)的活性炭，吸附脱色，用0.45μm的滤膜滤过，收集滤液，加入灭菌注射用水至处方量，经中间品检验合格，即可。
最优选地，上述注射用(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺，其特征在于，它是由下列重要百分比的原辅料制得：(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺79％～81％，丙二醇6％～7％，卵磷脂12％～14％；将上述原辅料加入配料罐中，随即加入1/3处方量的灭菌注射用水，搅拌，溶解，得浓配液；取浓配液，加入0.1mol/L氢氧化钠溶液，调节pH至6.5～7.0，向上述溶液中加入总体积0.2％～0.6％(g/ml)的壳聚糖，搅拌，混匀，静置30～50min，用0.8μm的滤膜滤过，加入总体积0.1％～0.3％(g/ml)的活性炭，吸附脱色，用0.45μm的滤膜滤过，收集滤液，加入灭菌注射用水至处方量，经中间品检验合格，即可。
一种注射用的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于，它是按如下步骤制得的：
1.浓配：将上述原辅料加入配料罐中，随即加入1/3处方量的灭菌注射用水，搅拌，溶解，得浓配液；
2.稀配：取浓配液，加入0.1mol/L氢氧化钠溶液，调节pH至6.5～7.0，向上述溶液中加入总体积0.2％～0.6％质量体积比的壳聚糖，搅拌，混匀，静置30～50min，用0.8μm的滤膜滤过，加入总体积0.1％～0.3％质量体积比的活性炭，吸附脱色，用0.45μm的滤膜滤过，收集滤液，加灭菌注射用水至处方量，经中间品检验合格，即可；
3.灌封：中间体检验合格后用0.22μm的过滤器过滤，检查可见异物，细菌内毒素合格后，上流水线进行灌装，封口；
4.灭菌：将灌装好的安剖半成品送入蒸汽灭菌锅灭菌，121℃灭菌15min，灭菌程序：10℃/min，升至121℃，在121℃保持15min；压缩空气鼓风3～5℃/min降温，8～12min冷却至70～80℃，冷却水2～3℃/min降温，15～18min冷却至30℃，灭菌完成，按规定条件检漏；
5.检验：将灭菌后样品检查可见异物，将检验合格的样品进行外包，全检，入库，即得。
本发明具有如下的有益效果：
本发明注射用的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺具有澄清度好，澄清度低于0.5号标准浊度液，稳定性好，储存过程中不会产生结晶，有效期长，可达到18个月以上，有效期内产品杂质少，其总杂质低于0.33％，制备工艺简单可行，值得市场推广。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。
实施例1
一种注射用的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺，按以下步骤制得：
| 成分 | 用量 |
| (S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺 | 100g |
| 丙二醇 | 9g |
| 卵磷脂 | 18g |
| 灭菌注射用水 | 加至2000ml |
制成1000支
制剂工艺：
1.浓配：将上述原辅料加入配料罐中，随即加入1/3处方量的灭菌注射用水，搅拌，溶解，得浓配液；
2.稀配：取浓配液，加入0.1mol/L氢氧化钠溶液，调节pH至6.5～7.0，向上述溶液中加入总体积0.2％～0.6％质量体积比的壳聚糖，搅拌，混匀，静置30～50min，用0.8μm的滤膜滤过，加入总体积0.1％～0.3％质量体积比的活性炭，吸附脱色，用0.45μm的滤膜滤过，收集滤液，加灭菌注射用水至处方量，经中间品检验合格，即可；
3.灌封：中间体检验合格后用0.22μm的过滤器过滤，检查可见异物，细菌内毒素合格后，上流水线灌装成2ml/支，封口；
4.灭菌：将灌装好的安剖半成品送入蒸汽灭菌锅灭菌，121℃灭菌15min，灭菌程序：10℃/min，升至121℃，在121℃保持15min；压缩空气鼓风3～5℃/min降温，8～12min冷却至70～80℃，冷却水2～3℃/min降温，15～18min冷却至30℃，灭菌完成，按规定条件检漏；
5.检验：将灭菌后样品检查可见异物，将检验合格的样品进行外包，全检，入库，即得。
为了更好的理解本发明，以下通过本发明稳定性试验来进一步阐述发明药物的有益效果，而非对本发明的限制。
实验一：本发明一种注射用的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺稳定性实验
实验材料：
注射用的奥拉西坦样品：为实施例1制得。
加速实验方法：将实施例1制得的注射用的奥拉西坦按上市包装，置加速实验箱中，一定时间取样，对考察项目进行检验。
加速实验温度：40±2℃
湿度：RH75％±5％
考察时间：0、1、2、3、6月
考察指标：性状、可见异物、澄清度、pH、有关物质、含量、无菌检查
加速试验稳定性记录：
加速实验结果表明：加速6月样品与0月样品各项检测指标质量相当，表明本品加速实验6月，质量保持稳定，本品稳定性较好。
长期实验方法：将实施例1制得的注射用的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺按上市包装，置长期留样箱中，一定时间取样，对考察项目进行检验。
加速实验温度：25±2℃
湿度：RH60％±10％
考察时间：0、3、6、9、12、18月
考察指标：性状、可见异物、澄清度、pH、有关物质、含量、无菌检查
长期试验稳定性记录：
长期试验表明：本品长期试验18个月性状、可见异物、澄清度、pH值、有关物质、含量以及无菌检查各项指标均无显著变化，均符合生产用质量标准草案的各项相关规定。本品长期试验18个月质量稳定，故本品有效期最少18个月，长期试验仍在继续考察过程中。
实验二：本发明一种注射用的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺澄明度对比试验研究
1.实验材料：
注射用的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺样品：为实施例1制得
注射用的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺对照样品：分别单因素的改变pH调节剂、pH值和不加壳聚糖等因素后，按实施例1制得的注射用的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺样品作为对照样品。
2.实验方法：照2010年版药典附录IXB澄清度检查法进行检验。
3.实验结果见下表：
| 检验样品 | 结果 |
| 实施例1样品 | ≤0.5标准浊度液 |
| 对照样品1：以碳酸氢钠作为pH调节剂所制得样品 | 0.5标准浊度液≤澄清度≤1.0标准浊度液 |
| 对照样品2：pH调节至7.5～8.0 | 0.5标准浊度液≤澄清度≤1.0标准浊度液 |
| 对照样品3：pH调节至6.0～6.5 | 0.5标准浊度液≤澄清度≤1.0标准浊度液 |
| 对照样品4：未加壳聚糖处理的样品 | ≥1.0 |
4.实验结论：实施例1所制得的样品澄清度优于各对照样品。
实施例2
一种注射用的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺，按以下步骤制得：
| 成分 | 用量 |
| (S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺 | 100g |
| 丙二醇 | 8g |
| 卵磷脂 | 15g |
| 灭菌注射用水 | 加水至2000ml |
制成1000支
制剂工艺：照实施例1的制备工艺制得。
按实施例1的试验方法，分别进行稳定性试验考察和澄清度对比试验，稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，长期18个月质量稳定，故本品有效期最少18个月。澄清度对比试验试验结果表明实施例2所生产的样品澄清度小于0.5号标准浊度液，本品澄清度好。
实施例3
一种注射用的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺，按以下步骤制得：
| 成分 | 用量 |
| (S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺 | 100g |
| 丙二醇 | 8g |
| 卵磷脂 | 17g |
| 灭菌注射用水 | 加水至2000ml |
制成1000支
制剂工艺：照实施例1的制备工艺制得。
按实施例1的试验方法，分别进行稳定性试验考察和澄清度对比试验，稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，长期18个月质量稳定，故本品有效期最少18个月。澄清度对比试验试验结果表明实施例3所生产的样品澄清度小于0.5号标准浊度液，本品澄清度好。
实施例4-6：一种注射用的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺，按以下重量的原辅料制备而得，制备方法同实施例1：
按实施例1的试验方法，分别进行稳定性试验考察和澄清度对比试验，实施例4、5、6样品稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，长期18个月质量稳定，故本品有效期最少18个月。澄清度对比试验试验结果表明实施例4、5、6所生产的样品澄清度小于0.5号标准浊度液，本品澄清度好。
Claims (5)
1.一种注射用的（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺，其特征在于，它是由下列重量百分比的原辅料制得:（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺75%~90%、附加剂10%~25%，其中所述附加剂为葡萄糖、氯化钠、甘露醇、甘油、L-丝氨酸、谷氨酸钠、丙氨酸、甘氨酸、卵磷脂、丙二醇、苯甲醇、三氯叔丁醇、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠中的一种或多种。
2.如权利要求1所述的一种注射用的（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺，其特征在于，它是由下列重量百分比的原辅料制得：（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺77%~85%，丙二醇5%~8%，卵磷脂10%~15%。
3.如权利要求2所述的注射用的（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺，其特征在于，它是由下列重量百分比的原辅料制得：（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺79%~82%，丙二醇6%~8%，卵磷脂12%~15%；将上述原辅料加入配料罐中，随即加入灭菌注射用水，搅拌，溶解，得浓配液；取浓配液，加入0.1mol/L~0.5mol/L氢氧化钠溶液，调节pH至6.5~7.0，向上述溶液中加入总体积0.2%~0.6%（g/ml）的壳聚糖，搅拌，混匀，静置30~50min，用0.8μm的滤膜滤过，加入总体积0.1%~0.3%（g/ml）的活性炭，吸附脱色，用0.45μm的滤膜滤过，收集滤液，加入灭菌注射用水至处方量，经中间品检验合格，即可。
4.如权利要求3所述的注射用（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺，其特征在于，它是由下列重要百分比的原辅料制得：（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺79%~81%，丙二醇6%~7%，卵磷脂12%~14%；将上述原辅料加入配料罐中，随即加入1/3处方量的灭菌注射用水，搅拌，溶解，得浓配液；取浓配液，加入0.1mol/L氢氧化钠溶液，调节pH至6.5~7.0，向上述溶液中加入总体积0.2%~0.6%（g/ml）的壳聚糖，搅拌，混匀，静置30~50min，用0.8μm的滤膜滤过，加入总体积0.1%~0.3%（g/ml）的活性炭，吸附脱色，用0.45μm的滤膜滤过，收集滤液，加入灭菌注射用水至处方量，经中间品检验合格，即可。
5.如权利要求1~4中任一项所述的注射用（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于，它是按如下步骤制得的：
A.浓配：将上述原辅料加入配料罐中，随即加入1/3处方量的灭菌注射用水，搅拌，溶解，得浓配液；
B.稀配：取浓配液，加入0.1mol/L氢氧化钠溶液，调节pH至6.5~7.0，向上述溶液中加入总体积0.2%~0.6%质量体积比的壳聚糖，搅拌，混匀，静置30~50min，用0.8μm的滤膜滤过，加入总体积0.1%~0.3%质量体积比的活性炭，吸附脱色，用0.45μm的滤膜滤过，收集滤液，加灭菌注射用水至处方量，经中间品检验合格，即可；
C.灌封：中间体检验合格后用0.22μm的过滤器过滤，检查可见异物，细菌内毒素合格后，上流水线进行灌装，封口；
D.灭菌：将灌装好的安剖半成品送入蒸汽灭菌锅灭菌，121℃灭菌15min，灭菌程序：10℃/min，升至121℃，在121℃保持15min；压缩空气鼓风3~5℃/min降温，8~12min冷却至70~80℃，冷却水2~3℃/min降温，15~18min冷却至30℃，灭菌完成，按规定条件检漏；
E.检验：将灭菌后样品检查可见异物，将检验合格的样品进行外包，全检，入库，即得。
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