CN107115289A - 一种注射用(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水针及其制备方法 - Google Patents

一种注射用(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水针及其制备方法 Download PDF

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Abstract

一种注射用（S）‑4‑羟基‑2氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺水针，其特征在于：它是以（S）‑4‑羟基‑2氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺、丙二醇、卵磷脂、维生素C、乙二胺四乙酸、苯甲醇为原辅料，通过浓配、稀配、灌封、灭菌，检验包装步骤制得；按照本发明制得的（S）‑4‑羟基‑2氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺注射剂灭菌过程溶液pH值基本无变化、灭菌过程中杂质增加量仅为0.05%，成品具有储存过程中产品不会结晶、不易被氧化，稳定性好，有效期长达18个月以上，有效期内产品杂质少，其总杂质低于0.29%，患者注射过程中疼痛感明显降低，患者顺应性好，值得市场推广。

Description

一种注射用(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水针及其制备方法
技术领域
本发明主要涉及制药技术领域，具体涉及一种注射用(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水针及其制备方法。
背景技术
促智药又称大脑激活素是一种促进学习，增强记忆力的新型中枢神经系统药物。促智药物要求选择作用于大脑皮层，具有选择激活、保护和促进受损神经细胞功能恢复的特征。与其他神经药物不同的一点是它们的上述作用并不通过网状系统或嗅球，而是直接作用于皮层。既不影响行为，也无镇静兴奋作用，因此该类药物已引起人们的广泛关注和兴趣，对该类药物的需求量也与日俱增。
奥拉西坦于1987年在意大利上市，上市的剂型为片剂，800mg；胶囊，800mg；注射液，1g/5ml。目前国内只有奥拉西坦胶囊和注射液上市，且所用主要活性成分均为外消旋体。叶雷等在公开号为CN 103735545 A专利中提到左旋奥拉西坦对酒精中毒所致昏迷的促醒作用明显，而右旋奥拉西坦基本没有作用，左旋奥拉西坦的上述促醒效果为消旋奥拉西坦的2倍；左旋奥拉西坦对外伤、麻醉所致昏迷的促醒作用均显著。张峰等在公开号为CN 103599101 A的专利中披露左旋奥拉西坦对液压及自由落体所致创伤性脑损伤大鼠学习记忆认知功能障碍均有明显的改善作用，其药效远高于右旋奥拉西坦。且200mg/kg左旋奥拉西坦与400mg/kg奥拉西坦的作用相当。药代动力学研究结果显示：左旋奥拉西坦和右旋奥拉西坦在比格犬体内无明显手性转化。比格犬单次静脉注射给予左旋和2倍剂量的消旋奥拉西坦后血浆中左旋奥拉西坦的主要药动学参数均无明显差异。安全药理、急毒、长毒等试验结果表明，在同等剂量水平下，左旋奥拉西坦与奥拉西坦对受试动物或细胞的毒性无明显差异。上述临床前的研究结果表明，左旋奥拉西坦是奥拉西坦体内发挥药效的主要活性成分，单独使用本品可降低临床使用剂量，降低潜在的毒副反应。
现有注射用(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水针其主要存在产品灭菌过程中溶液pH变化较大、灭菌过程易引起杂质增大、成品稳定性不好易氧化、储存过程中易结晶、患者注射过程疼痛感明显、顺应性差等问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种稳定性好、产品不易氧化的注射用(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水针。
本发明的另一目的在于提供上述(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水针的制备方法。
本发明的目的是通过如下技术措施实现的：
一种注射用的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水针，其特征在于，它是以(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺为原料，再加入一定量的附加剂制得；其中所述附加剂为葡萄糖、氯化钠、甘露醇、甘油、L-丝氨酸、谷氨酸钠、丙氨酸、甘氨酸、卵磷脂、丙二醇、苯甲醇、三氯叔丁醇、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠中、维生素C、乙二胺四乙酸的一种或多种。
发明人在研究过程中发现，在以上组成中选择一定比例的丙二醇、卵磷脂和苯甲醇组成复合附加剂，再加入一定量的维生素C和乙二胺四乙酸，配合配液过程中特定的pH调节剂以及特定的pH、以及特定的灭菌工艺步骤，可使得上述(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射剂灭菌过程溶液pH变化较小、总杂质增加较小，成品具有良好稳定性，储存过程中不会结晶，患者注射过程中疼痛感降低，产品储存过程中不易被氧化，上述注射用(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水针，其特征在于：它是以(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、丙二醇、卵磷脂、维生素C、乙二胺四乙酸、苯甲醇为原辅料，通过浓配、稀配、灌封、灭菌，检验包装步骤制得；其中所述原辅料的用量为重量百分比的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺62％～70％，丙二醇8％～18％，卵磷脂12％～22％，维生素C 3％～8％，乙二胺四乙酸3％～5％，苯甲醇1％～3％；其中所述浓配步骤为原辅料加入配料罐中，随即加入2/3处方量的灭菌注射用水，搅拌，溶解，得浓配液；稀配步骤为取浓配液，加入磷酸钠盐缓冲液(精密称取磷酸氢二钠65.697g和磷酸二氢钠2.346g置于1000ml容量瓶中，加入纯化水溶解、稀释定容至刻度，即得)调节pH至6.0～7.0，加入总体积0.1％～0.3％(g/ml)的活性炭，吸附脱色，用0.45μm的滤膜滤过，收集滤液，加入灭菌注射用水至处方量，经中间品检验合格，即可；灭菌步骤为将灌装好的安剖半成品送入蒸汽灭菌锅灭菌，121℃灭菌15min，灭菌程序：10℃/min，升至121℃，在121℃保持15min；压缩空气鼓风3～5℃/min降温，8～12min冷却至70～80℃，冷却水2～3℃/min降温，15～18min冷却至30℃，灭菌完成。
进一步的，为了使得上述注射用(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水针在灭菌过程中杂质增加进一步减小，稳定性更好，一种注射用(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水针，其特征在于，它是由下列重要百分比的原辅料制得：(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺63％～68％，丙二醇9％～13％，卵磷脂15％～19％，维生素C 4％～7％，乙二胺四乙酸3％～5％，苯甲醇1％～3％；取上述原辅料加入配料罐中，随即加入2/3处方量的灭菌注射用水，搅拌，溶解，得浓配液；取浓配液，加入磷酸钠盐缓冲液(精密称取磷酸氢二钠65.697g和磷酸二氢钠2.346g置于1000ml容量瓶中，加入纯化水溶解、稀释定容至刻度，即得)调节pH至6.5，加入总体积0.1％～0.3％(g/ml)的活性炭，吸附脱色，用0.45μm的滤膜滤过，收集滤液，加入灭菌注射用水至处方量，经中间品检验合格，即可；中间体检验合格后用0.22μm的过滤器过滤，检查可见异物，细菌内毒素合格后，上流水线进行灌装，灌装过程需充入纯度99.99％的氮气使得罐内注射用水中的含氧量不超过0.01％，经充氮气后封口；将灌装好的安剖半成品送入蒸汽灭菌锅灭菌，121℃灭菌15min，灭菌程序：10℃/min，升至121℃，在121℃保持15min；压缩空气鼓风3～5℃/min降温，8～12min冷却至70～80℃，冷却水2～3℃/min降温，15～18min冷却至30℃，灭菌完成。
一种注射用(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水针的制备方法，其特征在于，它是按如下步骤制得的：
1.浓配：向配料罐中加入2/3处方量的灭菌注射用水，加入处方量的原辅料，搅拌，溶解，得浓配液；
2.稀配：取浓配液，加入磷酸钠盐缓冲液(精密称取磷酸氢二钠65.697g和磷酸二氢钠2.346g置于1000ml容量瓶中，加入纯化水溶解、稀释定容至刻度，即得)调节pH至6.5，加入总体积0.1％～0.3％(g/ml)的活性炭，吸附脱色，用0.45μm的滤膜滤过，收集滤液，加入灭菌注射用水至处方量，经中间品检验合格，即可；
3.灌封：中间体检验合格后用0.22μm的过滤器过滤，检查可见异物，细菌内毒素合格后，上流水线进行灌装，灌装过程需充入纯度99.99％的氮气使得罐内注射用水中的含氧量不超过0.01％，经充氮气后封口；
4.灭菌：将灌装好的安剖半成品送入蒸汽灭菌锅灭菌，121℃灭菌15min，灭菌程序：10℃/min，升至121℃，在121℃保持15min；压缩空气鼓风3～5℃/min降温，8～12min冷却至70～80℃，冷却水2～3℃/min降温，15～18min冷却至30℃，灭菌完成，按规定条件检漏。
5.检验：将灭菌后样品检查可见异物，将检验合格的样品进行包装，全检，入库。
本发明具有如下的有益效果：
本发明(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射剂灭菌过程溶液pH值基本无变化、灭菌过程中杂质增加量仅为0.05％，成品具有储存过程中产品不会结晶、不易被氧化，稳定性好，有效期长达18个月以上，有效期内产品杂质少，其总杂质低于0.29％，患者注射过程中疼痛感明显降低，患者顺应性好，值得市场推广。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。
实施例1
一种注射用(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水针，按以下步骤制得：
成分 用量
(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺 100g
丙二醇 17g
卵磷脂 27g
维生素C 7g
乙二胺四乙酸 5g
苯甲醇 2g
灭菌注射用水 加至2000ml
制成1000支
制剂工艺：
1.浓配：向配料罐中加入2/3处方量的灭菌注射用水，加入处方量的原辅料，搅拌，溶解，得浓配液；
2.稀配：取浓配液，加入磷酸钠盐缓冲液(精密称取磷酸氢二钠65.697g和磷酸二氢钠2.346g置于1000ml容量瓶中，加入纯化水溶解、稀释定容至刻度，即得)调节pH至6.5，加入总体积0.1％～0.3％(g/ml)的活性炭，吸附脱色，用0.45μm的滤膜滤过，收集滤液，加入灭菌注射用水至处方量，经中间品检验合格，即可；
3.灌封：中间体检验合格后用0.22μm的过滤器过滤，检查可见异物，细菌内毒素合格后，上流水线进行灌装，灌装过程需充入纯度99.99％的氮气使得罐内注射用水中的含氧量不超过0.01％，经充氮气后封口；
4.灭菌：将灌装好的安剖半成品送入蒸汽灭菌锅灭菌，121℃灭菌15min，灭菌程序：10℃/min，升至121℃，在121℃保持15min；压缩空气鼓风3～5℃/min降温，8～12min冷却至70～80℃，冷却水2～3℃/min降温，15～18min冷却至30℃，灭菌完成，按规定条件检漏。
5.检验：将灭菌后样品检查可见异物，将检验合格的样品进行包装，全检，入库。为了更好的理解本发明，以下通过本发明稳定性试验来进一步阐述发明药物的有益效果，而非对本发明的限制。
实验一：本发明一种注射用(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水针稳定性实验实验材料：
(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水针样品：为实施例1制得
加速实验方法：将实施例1制得的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水针按上市包装，置加速实验箱中，一定时间取样，对考察项目进行检验。
加速实验温度：40+2℃
湿度：RH75％±5％
考察时间：0、1、2、3、6月
考察指标：性状、可见异物、pH、有关物质、含量、无菌检查
加速试验稳定性记录：
加速实验结果表明：加速6月样品与0月样品各项检测指标质量相当，表明本品加速实验6月，质量保持稳定，本品稳定性较好。
长期实验方法：将实施例1制得的注射用(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水针按上市包装，置长期留样箱中，一定时间取样，对考察项目进行检验。
加速实验温度：25±2℃
湿度：RH60％±10％
考察时间：0、3、6、9、12、18月
考察指标：性状、可见异物、pH、有关物质、含量、无菌检查
长期试验稳定性记录：
长期试验表明：本品长期试验18个月性状、可见异物、pH值、有关物质、含量以及无菌检查各项指标均无显著变化，均符合生产用质量标准草案的各项相关规定。本品长期试验18个月质量稳定，故本品有效期最少18个月，长期试验仍在继续考察过程中。
实验二：本发明一种注射用(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水针灭菌工艺对杂质增加的影响
1.实验材料：
注射用(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水针样品：按实施例1制备。
注射用(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水针对照样品1：为缺少维生素C和乙二胺四乙酸的样品，其制备工艺同实施例1。
注射用(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水针对照样品2：为实施例1的处方，灭菌温度为115℃，灭菌时间为32分钟，所制得的产品。
2.实验方法：实施例1制备过程中，分别在灭菌前后取样，检测其有关物质，考察灭菌前后对有关物质的影响。同时，取缺少维生素C和乙二胺四乙酸的处方作为对照处方，按实施例1的制备方法制备，同样在灭菌前后取样检测其有关物质，考察灭菌过程对有关物质的影响。同时，取实施例1的处方，按照灭菌温度改为115℃，灭菌时间为32分钟制备样品，分别在灭菌前后取样检测有关物质，考察灭菌过程对有关物质的影响。
3.实验结果见下表：
4.实验结论：实施例1的处方，配合特定灭菌工艺，有关物质增加仅为0.04％，明显优于其它两个对照样品。
实验三：小鼠扭体法观察注射过程中的疼痛感试验
试验样品：按实施例1制得的注射用(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水针作为供试品，未加苯甲醇的处方按实施例1制得的注射用(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水针作为对照样品；
目的：比较两种注射用(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水针注射过程中的疼痛程度
方法：取小白鼠，皮下注射(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水针，观察小白鼠是否会发生扭体反应，根据小鼠发生扭体反应的几率来判断注射过程中疼痛感的强弱，供试品与对照样品各重复30次试验；
试验结果：试验结果见下表：
产品名称 实验样本(小鼠) 发生扭体反应个体数 扭体反应发生率％
供试品 30只 7只 23.3％
对照样品 30只 28只 93.3％
结论：由上表可知，本发明(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射剂注射过程中疼痛感明显弱于对照样品。
实验四：不同pH调节剂对产品灭菌前后溶液pH的影响
1.实验材料：
注射用的左旋奥拉西坦样品：为实施例1制得
注射用的左旋奥拉西坦对照样品：分别以碳酸氢钠、氢氧化钠、磷酸氢二钠作为pH调节剂，按实施例1的制备方法制得的注射用左旋奥拉西坦作为对照样品。
2.实验方法：照2010年版中国药典第一步附录VIIG pH值测定法对产品灭菌前后的溶液pH进行检验，考察不同pH调节剂对产品灭菌前后pH的影响。
3.实验结果见下表：
4.实验结论：实施例1所制得的样品灭菌前后溶液pH基本无变化。
实施例2
一种注射用(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水针，按以下步骤制得：
成分 用量
(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺 100g
丙二醇 13g
卵磷脂 22g
维生素C 5g
乙二胺四乙酸 5g
苯甲醇 2g
灭菌注射用水 加至2000ml
制成1000支
制剂工艺：照实施例1的制备工艺制得。
按实施例1的试验方法，实施例2样品稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，长期18个月质量稳定，故本品有效期最少18个月。灭菌工艺对杂质增加的影响试验结果表明实施例2的处方，配合特定的灭菌工艺，有关物质增加明显优于其对照样品。小鼠扭体法观察注射过程中的疼痛感试验结果表明，实施例2样品左注射过程中疼痛感明显弱于对照样品。不同pH调节剂对产品灭菌前后溶液pH的影响实验表明实施例2所制得的样品灭菌前后溶液pH基本无变化。
实施例3
一种注射用(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水针，按以下步骤制得：
成分 用量
(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺 100g
丙二醇 15g
卵磷脂 23g
维生素C 8g
乙二胺四乙酸 5g
苯甲醇 3g
灭菌注射用水 加至2000ml
制成1000支
制剂工艺：照实施例1的制备工艺制得。
按实施例1的试验方法，实施例3样品稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，长期18个月质量稳定，故本品有效期最少18个月。灭菌工艺对杂质增加的影响试验结果表明实施例3的处方，配合特定的灭菌工艺，有关物质增加明显优于其对照样品。小鼠扭体法观察注射过程中的疼痛感试验结果表明，实施例3样品左注射过程中疼痛感明显弱于对照样品。不同pH调节剂对产品灭菌前后溶液pH的影响实验表明实施例3所制得的样品灭菌前后溶液pH基本无变化。
实施例4-6：一种注射用(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水针，按以下重量的原辅料制备而得，制备方法同实施例1：
按实施例1的试验方法，实施例4、5、6稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，长期18个月质量稳定，故本品有效期最少18个月。灭菌工艺对杂质增加的影响试验结果表明实施例4、5、6的处方，配合特定的灭菌工艺，有关物质增加明显优于其对照样品。小鼠扭体法观察注射过程中的疼痛感试验结果表明，实施例4、5、6样品左注射过程中疼痛感明显弱于对照样品。不同pH调节剂对产品灭菌前后溶液pH的影响实验表明实施例4、5、6所制得的样品灭菌前后溶液pH基本无变化。

Claims (3)

1.一种注射用（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水针，其特征在于：它是以（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、丙二醇、卵磷脂、维生素C、乙二胺四乙酸、苯甲醇为原辅料，通过浓配、稀配、灌封、灭菌，检验包装等步骤制得；其中所述原辅料的用量为重量百分比的（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺62%~70%，丙二醇8%~18%，卵磷脂12%~22%，维生素C 3%~8%，乙二胺四乙酸3%~5%，苯甲醇1%~3%；所述浓配步骤为原辅料加入配料罐中，随即加入2/3处方量的灭菌注射用水，搅拌，溶解，得浓配液；稀配步骤为取浓配液，加入磷酸钠盐缓冲液（精密称取磷酸氢二钠65.697g和磷酸二氢钠2.346g置于1000ml容量瓶中，加入纯化水溶解、稀释定容至刻度，即得）调节pH至6.0~7.0，加入总体积0.1%~0.3%（g/ml）的活性炭，吸附脱色，用0.45μm的滤膜滤过，收集滤液，加入灭菌注射用水至处方量，经中间品检验合格，即可；灭菌步骤为将灌装好的安剖半成品送入蒸汽灭菌锅灭菌，121℃灭菌15min，灭菌程序：10℃/min，升至121℃，在121℃保持15min；压缩空气鼓风3~5℃/min降温，8~12min冷却至70~80℃，冷却水2~3℃/min降温，15~18min冷却至30℃，灭菌完成。
2.如权利要求1所述的（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水针，其特征在于，它是由下列重要百分比的原辅料制得：（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺63%~68%，丙二醇9%~13%，卵磷脂15%~19%，维生素C 4%~7%，乙二胺四乙酸3%~5%，苯甲醇1%~3%；取上述原辅料加入配料罐中，随即加入2/3处方量的灭菌注射用水，搅拌，溶解，得浓配液；取浓配液，加入磷酸钠盐缓冲液（精密称取磷酸氢二钠65.697g和磷酸二氢钠2.346g置于1000ml容量瓶中，加入纯化水溶解、稀释定容至刻度，即得）调节pH至6.5，加入总体积0.1%~0.3%（g/ml）的活性炭，吸附脱色，用0.45μm的滤膜滤过，收集滤液，加入灭菌注射用水至处方量，经中间品检验合格，即可；中间体检验合格后用0.22μm的过滤器过滤，检查可见异物，细菌内毒素合格后，上流水线进行灌装，灌装过程需充入纯度99.99%的氮气使得罐内注射用水中的含氧量不超过0.01%，经充氮气后封口；将灌装好的安剖半成品送入蒸汽灭菌锅灭菌，121℃灭菌15min，灭菌程序：10℃/min，升至121℃，在121℃保持15min；压缩空气鼓风3~5℃/min降温，8~12min冷却至70~80℃，冷却水2~3℃/min降温，15~18min冷却至30℃，灭菌完成。
3.如权利要求1或2所述的（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水针的制备方法，其特征在于，它是按如下步骤制得的：
A.浓配：向配料罐中加入2/3处方量的灭菌注射用水，加入处方量的原辅料，搅拌，溶解，得浓配液；
B.稀配：取浓配液，加入磷酸钠盐缓冲液（精密称取磷酸氢二钠65.697g和磷酸二氢钠2.346g置于1000ml容量瓶中，加入纯化水溶解、稀释定容至刻度，即得）调节pH至6.5，加入总体积0.1%~0.3%（g/ml）的活性炭，吸附脱色，用0.45μm的滤膜滤过，收集滤液，加入灭菌注射用水至处方量，经中间品检验合格，即可；
C.灌封：中间体检验合格后用0.22μm的过滤器过滤，检查可见异物，细菌内毒素合格后，上流水线进行灌装，灌装过程需充入纯度99.99%的氮气使得罐内注射用水中的含氧量不超过0.01%，经充氮气后封口；
D.灭菌：将灌装好的安剖半成品送入蒸汽灭菌锅灭菌，121℃灭菌15min，灭菌程序：10℃/min，升至121℃，在121℃保持15min；压缩空气鼓风3~5℃/min降温，8~12min冷却至70~80℃，冷却水2~3℃/min降温，15~18min冷却至30℃，灭菌完成，按规定条件检漏；
E.检验：将灭菌后样品检查可见异物，将检验合格的样品进行包装，全检，入库。
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