CN107334729B - 一种单唾液酸四己糖神经节苷脂钠口服液及其用途 - Google Patents

一种单唾液酸四己糖神经节苷脂钠口服液及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种单唾液酸四己糖神经节苷脂钠口服液及其用途，该口服液内加入特殊的吸收促进剂，提高了单唾液酸四己糖神经节苷脂钠在胃肠道内的吸收渗透作用，进而提高了其生物利用度，通过在胃肠道内加入氯化胆碱和草酸的混合物，降低了单唾液酸四己糖神经节苷脂钠在胃肠内的降解速度，进而使其能够更加完全地发挥疗效。

Description

一种单唾液酸四己糖神经节苷脂钠口服液及其用途
技术领域
本发明属于医用、牙科用或梳妆用的配制品技术领域，特别涉及一种单唾液酸四己糖神经节苷脂钠口服液及其用途。
背景技术
神经节苷脂是一族异构的含唾液酸的结构复杂的膜糖脂质，最早由Klenk于1939年发现。其分子皆由含有一个亲脂的神经酰胺部分和一个亲水的唾液酸寡糖核心基团组成。自1976年Ceccarelli首次证明外源神经节苷脂(GLs)能提高周围神经再生，促进修复以来，国内外学者对神经节苷脂对中枢神经系统的作用进行了深入地研究。单唾液酸四己糖神经节苷脂(GM1)是神经节苷脂中具有神经营养及中枢神经系统修复等多种生物学作用的重要一类，其在神经系统损伤治疗中的作用正受到广泛重视。
GM1分子由含有亲脂的神经酰胺部分和一个亲水的唾液酸寡糖基团两部分组成的两性分子，因而具有水溶性和脂溶性两种特性，可通过血脑屏障，集中嵌入损伤的神经细胞膜上。
根据国内外的研究，GM1具有以下作用机理：(1)GM1可减少神经组织损伤后Ca2+离子内流，降低磷脂酶A2的活性，减少自由基形成，保护膜结构和功能；(2)脑外伤后脑细胞蛋白激酶C活性增高，使细胞核、胞浆中蛋白质及构成细胞骨架的膜蛋白代谢障碍，而GM1能抑制蛋白激酶C活性，维持细胞结构完整性；(3)GM1能修复内膜电子传递链损伤，提高ADP/ATP转位酶、ATP合成酶活性，ATP产生增多，明显改善线粒体氧化磷酸化作用，修复脑线粒体呼吸功能；(4)GM1能保护膜钠泵、钙泵活性，降低膜通透性，维持膜内外离子平衡；(5)GM1具有刺激神经元轴索芽生并能促进再生的功能；对因多巴胺神经元损害引起的继发性退行性病变有保护作用，能提高多巴胺神经元的存活；(6)GM1能浓聚神经生长因子并转给神经生长因子特异性受体，促进轴突发芽、再生神经纤维发育成熟和神经功能恢复；正是基于以上作用机理，GM1具有诸多优良的药理作用。国内外大量的研究结果表明，单唾液酸四己糖神经节苷脂(GM1)在神经细胞的分化、发育、神经元的可塑性、突触的传递和对增加创伤后的神经细胞的树突生成，提高其存活率，参与不同神经的多种修复及诱导神经再生以及神经系统创伤后的功能恢复具有极其重要的作用。
药理、药效及药代动力学研究表明，GM1对于各种动物模型包括创伤性引起的中枢神经系统损伤，缺血或出血引起的血管性神经损伤都具有明显的修复作用。动物实验显示GM1可显著改善帕金森病所致的行为障碍。临床研究观察到本品对创伤和脑血管意外引起的中枢神经损伤以及帕金森氏病有治疗作用，除少数患者出现皮疹样反应外，很少出现毒副作用。GM1具有水溶性和脂溶性两种特性，是唯一能通过血脑屏障的神经节苷脂，因此只有GM1才能用于中枢神经系统病变的治疗。这些研究均表明GM1在神经损伤治疗中毫无疑问的有着极好的临床应用前景。
因此自上世纪八十年代起，国外对GM1在治疗各种原因引起的中枢神经损伤方面的疗效以及帕金森氏病进行了广泛的试验研究和临床评价，目前已在意大利(1986年)、巴西(1991年)、阿根廷(1991年)、希腊(1992年)、新加坡(1997年)等国家批准临床应用，用于脑血管疾病、神经源性疼痛、奥本海默氏病、帕金森氏病、中枢神经系统外伤等多种神经疾病，其中对于治疗脑率中、帕金森氏病和急性脊髓损伤最为显著，显示出良好的疗效。我国在上世纪九十年代末批准了GM1注射液的进口和临床应用，但进口产品价格昂贵，极大的加重了国内患者的经济负担，也进一步加大了医患关系的紧张，不利于社会的长治久安，因此国产GM1产品的上市成为了一种迫切期待。自2005年齐鲁制药首先获得GM1注射液的国产生产批文以来，国内至今仅有少量厂家获得GM1原料和(或)制剂的生产批文。
并且当前在国内外上市的制剂均为注射剂，注射剂存在给药不方便、不良反应多、患者耐受性差、临床风险高等不足，亟需开发口服给药剂型。
GM1为大分子物质，分子量为1569或1597。大分子药物主要指多肽类、蛋白质类和多糖类。因其口服生物利用度低，如多肽及蛋白质类仅为2％～3％，并且，当生物利用度很低时，物质间相互作用或胃肠道内部变化均可能显著改变它们的吸收情况，因而，很难控制药物的药理和毒副作用，故临床上一般采用注射给药。限制这类药物胃肠道吸收的因素有：①吸收途径：人体内数据表明，不管药物的理化性质怎样，膜和透细胞途径是相对分子质量(Mr)大于200药物的主要转运屏障，故大分子药物主要经细胞旁路(细胞旁路总面积仅占整个胃肠道表面积的0.01％)和(或)胞饮方式吸收，而且随着Mr增加，胞饮方式吸收的比例增加。也有研究表明存在着特殊的受体中介转运系统。②吸收入血前的首过作用：包括肠腔内的消化酶、菌群代谢，肠壁细胞内代谢和肠壁的外泌作用。
上述这些原因，直接引起GM1口服后胃肠道的吸收非常差，或者胃肠道几乎没有吸收。
目前关于多单唾液酸四己糖神经节苷脂钠的口服制剂研究较少，仅有CN104490837公开的一种单唾液酸四己糖神经节苷脂钠的口服制剂；单唾液酸四己糖神经节苷脂钠在胃肠道不稳定(在胃肠道极易分解)，口服后在胃肠道微生物及水解酶的分解作用下迅速丧失药理作用，无法发挥疗效，现有技术公开的口服制剂仍无法解决单唾液酸四己糖神经节苷脂钠在胃肠道不稳定的技术问题。
发明内容
为了解决上述技术问题，提高单唾液酸四己糖神经节苷脂钠在胃肠道的稳定性及促进吸收，并使其能持续发挥药理作用，本发明提供一种全新组分且在胃肠道稳定的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠口服液及其用途。
本发明具体技术方案如下：
一种单唾液酸四己糖神经节苷脂钠口服液，其特征在于，所述口服液主要由下列重量份数的组分组成：
单唾液酸四己糖神经节苷脂钠 10-20
吸收促进剂 0.5-3
水 90-110
所述吸收促进剂选自癸酸钠、牛磺胆酸钠、噻酮、甘油或甘露醇中的一种或多种。
本发明提供的口服液能够促进单唾液酸四己糖神经节苷脂钠在胃肠道内的吸收，提高其渗透作用，促进其通过血脑屏障，进而提高其疗效。
所述吸收促进剂是重量份数比为2.5:1的癸酸钠和甘油的混合物。
选择硅酸钠和甘油的混合物对渗透作用的提高更加显著。
进一步的改进，所述口服液还包括重量份数为1-1.5份的氯化胆碱和0.2-0.5份的草酸。
由于单唾液酸四己糖神经节苷脂钠在胃肠道不稳定(在胃肠道极易分解)，口服后在胃肠道微生物及水解酶的分解作用下迅速丧失药理作用，因此为了提高其在胃肠内的稳定性，本发明在口服液中加入了氯化胆碱和草酸，其能够起到调节胃肠道内微生物和水解酶的最适宜生存环境，进而来降低单唾液酸四己糖神经节苷脂钠的分解速度，提高单唾液酸四己糖神经节苷脂钠在胃肠道内的稳定性。
进一步的改进，所述口服液还包括重量份数为1-1.6份的稳定剂。
进一步的改进，所述稳定剂是重量份数比为3:1的羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的混合物。
本发明进一步在口服液中加入羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，可提高口服液的稳定性。
进一步的改进，所述口服液还包括重量份数为0.1-0.3份的氯化钠和0.7份的胆固醇棕榈酸酯。
通过在口服液中加入氯化钠和胆固醇棕榈酸酯的混合物可以提高单唾液酸四己糖神经节苷脂钠在口服液中的溶解度，使其分散更均匀，间接地提高其疗效。
进一步的改进，所述口服液还包括重量份数为0.3-0.5份的草酸钠和0.1-0.2份的维生素E。
通过在口服液中加入草酸钠和维生素E的混合物，可以有效抑制口服液内的细菌，进而进一步提高口服液的稳定性。
进一步的改进，所述口服液还包括重量份数为0.1-0.2份的甜菊素和0.2-0.4份的羟乙基-β-环糊精，所述羟乙基-β-环糊精与甜菊素形成包合物。
通过在口服液中加入羟乙基-β-环糊精与甜菊素形成包合物，可显著改善口服液的口感，提高患者的依从性，并且形成的包合物可以延长甜菊素的甜味。
本发明所提到的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠口服液可通过常规的方法制备：例如可将所有的主辅料直接加入到水中配置而成，也可以采用本发明以外的任何制备方法。
本发明提供的羟乙基-β-环糊精与甜菊素形成包合物可通过研磨等方法制备而成。
本发明另一方面提高一种单唾液酸四己糖神经节苷脂钠口服液在制备治疗帕金森氏病和老年痴呆症的药物中的应用。
本发明所提供的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠口服液具有很好的稳定性及生物利用度，本发明的口服液通过加入特殊的吸收促进剂，提高了单唾液酸四己糖神经节苷脂钠在胃肠道内的吸收渗透作用，进而提高了其生物利用度，通过在胃肠道内加入氯化胆碱和草酸的混合物，降低了单唾液酸四己糖神经节苷脂钠在胃肠内的降解速度，进而使其能够更加完全地发挥疗效。
附图说明
图1口服液口服液中单唾液酸四己糖神经节苷脂钠在大鼠体循环肠灌流的吸收百分率；
图2剩余药量对数值对取样时间曲线图；
图3口服液中单唾液酸四己糖神经节苷脂钠在大鼠体循环肠灌流的肠道表观通透系数。
具体实施方式
实施例1
Figure BDA0001192130470000071
实施例2
Figure BDA0001192130470000072
实施例3
Figure BDA0001192130470000073
实施例4
Figure BDA0001192130470000074
实施例5
Figure BDA0001192130470000075
Figure BDA0001192130470000081
实施例6
Figure BDA0001192130470000082
实施例7
Figure BDA0001192130470000083
实施例8
Figure BDA0001192130470000084
Figure BDA0001192130470000091
实施例9
Figure BDA0001192130470000092
实施例10
Figure BDA0001192130470000093
实施例11
Figure BDA0001192130470000094
Figure BDA0001192130470000101
实施例12
Figure BDA0001192130470000102
实施例13
Figure BDA0001192130470000103
Figure BDA0001192130470000111
实施例14
Figure BDA0001192130470000112
实施例15
Figure BDA0001192130470000113
Figure BDA0001192130470000121
实施例16
Figure BDA0001192130470000122
实施例17
Figure BDA0001192130470000123
实施例18
Figure BDA0001192130470000124
Figure BDA0001192130470000131
实施例19
Figure BDA0001192130470000132
实施例20
Figure BDA0001192130470000133
Figure BDA0001192130470000141
实施例21
Figure BDA0001192130470000142
对照例1
Figure BDA0001192130470000143
Figure BDA0001192130470000151
对照例2
Figure BDA0001192130470000152
对照例3
Figure BDA0001192130470000153
对照例4
Figure BDA0001192130470000154
Figure BDA0001192130470000161
对照例5
Figure BDA0001192130470000162
对照例6
Figure BDA0001192130470000163
对照例7
Figure BDA0001192130470000164
Figure BDA0001192130470000171
试验例1稳定性试验
1.1加速试验
取本发明实施例7、及对照例3和对照例4的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠口服液，均在40℃±2℃下，相对湿度为75％±5％的条件下放置6个月，在试验期间1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按中国药典中的规定，检测单唾液酸四己糖神经节苷脂钠口服液的性状、单唾液酸四己糖神经节苷脂钠的含量(标示量％)、有关物质(％)，结果见表1。
表1单唾液酸四己糖神经节苷脂钠口服液的加速试验结果
Figure BDA0001192130470000172
从表中可看出本发明实施例7所提供的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠口服液剂，经加速试验结果可知，放置6个月后，所述口服液的性状、含单唾液酸四己糖神经节苷脂钠的量、有关物质均未发生明显的变化；而对照例3、对照例4的口服液放置6个月后，口服液发黄，有沉淀生成，并且单唾液酸四己糖神经节苷脂钠的含量显著下降，有关物质的量显著增加；表明本发明的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠口服液与对照例3和对照例4及的口服液相比，稳定性显著提高，由此得出加入羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的混合物可以提高单唾液酸四己糖神经节苷脂钠口服液的稳定性。
1.2长期试验
取本发明实施例7及对照例3和4的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠口服液，均于温度25℃±2℃下，相对湿度为60％±10％的条件下放置12个月，每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月取样，检测单唾液酸四己糖神经节苷脂钠口服液的性状、单唾液酸四己糖神经节苷脂钠的含量(标示量％)、有关物质(％)，结果见表2。
表2单唾液酸四己糖神经节苷脂钠口服液的长期试验结果
Figure BDA0001192130470000181
Figure BDA0001192130470000191
从表中可看出本发明实施例7所提供的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠口服液剂，经长期试验结果可知，放置24个月后，所述口服液的性状、含单唾液酸四己糖神经节苷脂钠的量、有关物质均未发生明显的变化；而对照例3、对照例4的口服液放置24个月后，口服液发黄，并且单唾液酸四己糖神经节苷脂钠的含量显著下降，有关物质的量显著增加；表明本发明的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠口服液与对照例3和对照例4的口服液相比，稳定性显著提高，由此得出加入羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的混合物可以提高单唾液酸四己糖神经节苷脂钠口服液的稳定性。
试验例2抗菌试验
取实施例12、对照例5的口服液，均在温度为25℃±2℃，相对湿度为60％±10％的条件下密闭保存12个月，检测口服液中的细菌总数，见表3。
表3口服液细菌总数统计
Figure BDA0001192130470000192
由上述结果可知，在口服液中加入草酸钠和维生素E可以降低口服液中细菌感染的能力，有效抑制细菌滋生，保障口服液的使用安全，进而提高口服液的稳定性，并且如果少一成分或者某一成分发生变化，抗菌活性降低。
试验例3甜味试验
分别取本发明实施例16、对照例6和对照例7的口服液，让10位专业测试者品尝，比较服用后甜味、及持续时间；评分标准分3个等级，微微有甜味，1分；有甜味，持续时间低于30秒，2分；甜味，持续时间超过1分钟，3分；测试结果见表4；
表4口服液的甜味测试结果
Figure BDA0001192130470000201
从表4中可以看出，由于实施例16中加入了羟乙基-β-环糊精，其与甜菊苷形成包合物，可以增强甜菊苷的甜度，并且使甜度维持的更久，提高患者的依从性。
试验例4降解试验
1.人工胃液的制备：去盐酸16.4ml，加水约800ml、胃蛋白酶10g，摇匀后，加水稀释至1000ml，即得。
2.人工肠液的制备：去磷酸二氢钾6.8gml，加水500ml使溶解、用0.4％氢氧化钠溶液调节pH至6.8，另取胰酶10g，加水使溶解，将两液混合，加水稀释至1000ml，即得。
3.分别取实施例5、对照例1和对照例2的口服液各20ml，均分别加入到配置好的人工胃液和人工肠液各100mL中配置成试验1组及对照1-2组，试验1组和对照1-2组中，单唾液酸四己糖神经节苷脂钠的浓度分别为2.96mg/mL、2.96mg/mL和2.98mg/mL，分别于0h、2h和3h检测各组中单唾液酸四己糖神经节苷脂钠的浓度，结果见表5。
表5各组口服液中单唾液酸四己糖神经节苷脂钠的降解情况
Figure BDA0001192130470000202
Figure BDA0001192130470000211
从表中可以看出，本发明提供的口服液中单唾液酸四己糖神经节苷脂钠在胃液和肠液中都具有较好的稳定性，由此得出在口服液中加入氯化胆碱和草酸可提高单唾液酸四己糖神经节苷脂钠在胃肠内环境的稳定性，降低其降解速率。
试验例5动物实验
1.研究目的
本研究旨在建立大鼠在体循环肠灌流吸收模型，取十二指肠进行口服液口服液灌流，考察口服液中的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠在大鼠十二指肠的吸收特性。
2.受试物与仪器、试剂
2.1受试品
实施例2的口服液。
2.2仪器设备
LC-20AT高效液相色谱仪(日本岛津)；BT100L流量型智能蠕动泵(保定雷弗)；三用电热恒温水浴箱(科伟)；紫外/可见分光光度计(Lab-Tech)；AUW220D型分析天平(日本岛津)；XW-80A微型旋涡混合仪(上海沪西分析仪器厂)
2.3试剂
乌来糖(国药集团，批号20150123)；乙腈(色谱纯，Sigma，批号WXBC2208V)四氢呋喃(色谱纯，美国天地，批号15020297)，酚红(城都市科龙化工试剂批号2013102901)、其余试剂均为国药分析纯(NaCl批号20150127、KCl批号F20100119、CaCl2批号20140910、NaHCO3批号20160706、NaH2PO4·2H2O批号20151020、MgCl2·6H2O批号20150202、葡萄糖批号20140821)
3.实验内容及结果
将禁食麻醉后大鼠沿腹中线打开腹腔，小心分离出待考察的肠段(十二指肠)，取约10cm，于两端切口插管结扎，将各样品的口服液分别使用蠕动泵对小肠段进行灌流，以酚红为标示液，定时取口服液样品，进液相系统分析，考察口服液中单唾液酸四己糖神经节苷脂钠的吸收百分率及吸收速率常数(Ka)和表观通透系数(Papp)。
3.1实验动物
品种/品系：SD大鼠 等级：SPF级 性别：雄性；
使用动物数量：9只；
使用时体重范围：250～300g；
供应单位：湖南斯莱克景达实验动物有限公司；
实验动物生产许可证号：SCXK(湘)2013-0004；
实验动物使用许可证号：SYXK(湘)2010-0008。
3.2溶液配制
空白等渗灌流液(Krebs-Ringer液)：每1L内含有NaCl 7.80g、KCl 0.35g、CaCl20.37g、NaHCO3 1.37g、NaH2PO4·2H2O 0.416g、MgCl2·6H2O 42.7mg、葡萄糖1.40g。
酚红溶液配制：称取酚红50mg溶于1L Krebs-Ringer液中，混匀即可。
灌流液体配制：取实施例1的口服液用口服液口服液加入酚红溶液，配成含单唾液酸四己糖神经节苷脂钠为100mg/L的灌流液。
3.3研究过程
实验前一天，将雄性SD大鼠禁食12h(可自由饮水)。
将大鼠麻醉(20％乌来糖，800～1000mg/kg)后，背位固定大鼠于手术台板上，沿腹中线打开腹腔，小心分离出待考察的肠段(十二指肠为幽门下约2cm处开始向下数约10cm)，取约10cm，于两端切口插管结扎，用预热至37.5℃的生理盐水将肠内容物冲净，再用空气将生理盐水排净。用浸有生理盐水的纱布盖住伤口。
分别取预热至37℃的灌流液先以3.0mL/min的流速灌流，使药液充满肠段，保持10min。再以1.0mL/min的速度灌流，平衡20min后开始以0s计时，分别于灌流1h、2h、4h、6h、8h移取3.0mL灌流液。实验过程中用浸有生理盐水的脱脂棉覆盖伤口处，并不时滴加生理盐水保湿。收集灌流液样品后，置4℃冰箱冷藏待测。试验结束后，剪取被灌流的肠段，测量肠内径及长度。
3.4灌流液中酚红浓度测定
用Krebs-Ringer液配制含酚红10.0、20.0、30.0、40.0、50.0、60.0mg/L的系列标准溶液，分别取0.5ml加入0.2mol/LNaOH溶液5ml，混匀，以0.2mol/LNaOH作为空白对照，在550nm处测定吸光度。以吸光度A为纵坐标，浓度C为横坐标进行线性回归，得标准曲线方程Y＝0.147X-0.0176，r2＝0.9977。
肠灌流液中酚红测定：移取灌流液样品续滤液0.5mL，加入0.2mol/L NaOH溶液5mL，混匀，以0.2mol/LNaOH作为空白对照，在550nm处测定吸光度，代入标准曲线方程，计算酚红浓度。实验结果见表6。
表6肠灌流液中酚红浓度(mg/L)-时间(h)数据
Figure BDA0001192130470000231
Figure BDA0001192130470000241
3.5灌流液中单唾液酸四己糖神经节苷脂钠含量测定
3.5.1色谱条件
分析柱：氨基键合硅胶为填充剂(4.6×250mm，5μm)(
Figure BDA0001192130470000244
Figure BDA0001192130470000243
STAR)
流动相：1％磷酸-乙腈-四氢呋喃(30:60:10，v/v/v)；
检测波长：205nm；
流速：1.0mL/min；
进样量：50μL；
柱温：40℃。
3.5.2标准曲线配制
精密称取单唾液酸四己糖神经节苷脂钠对照品(含量99.5％)约10mg于10mL容量瓶中，加水溶解后稀释至刻度，即得单唾液酸四己糖神经节苷脂钠储备溶液。取储备液适量用水依次稀释配制成含单唾液酸四己糖神经节苷脂钠12.5、25、50、100、200mg/L的系列标准溶液，进样分析。以峰面积A对浓度C(mg/L)进行线性回归，得线性回归方方程。线性范围为12.5～200mg/L。
3.5.3灌流液样品含量测定
取灌流液样品摇匀、经0.22μm过滤膜滤过，混匀；精密移取1mL续滤液与1mL水等体积混合，作为供试品溶液进样分析，测得峰面积，代入线性方程计算，实验结果见表7。
表7肠灌流液中口服液GM1浓度(mg/L)-时间(h)数据
Figure BDA0001192130470000242
Figure BDA0001192130470000251
3.6数据分析
酚红用于校正灌流液体积变化，根据酚红质量浓度计算出供试液体积，根据每一时间段药物质量浓度和供试液体积的变化计算肠循环液中的剩余药量X，以Ln(X)对取样时间作图得一直线，由直线斜率求吸收速率常数Ka，以Nh剩余量的变化值对零时间剩余药量的比求出Nh药物吸收百分率Fa。
药物表观通透系数(Papp)可用以下公式计算得到：
①Papp＝-Q/A·Ln(1-Fa)(Q为灌流液流速，A为灌流肠段的面积)
当大鼠平均Papp<3×10-6cm/s该化合物在人体为难以吸收，当平均Papp>2×10-5cm/s为容易吸收。
肠灌流液中口服液口服液口服液中单唾液酸四己糖神经节苷脂钠的吸收百分率结果见表8，以吸收百分率的均值对取样时间作图，如图1。结果表明口服液口服液口服液中单唾液酸四己糖神经节苷脂钠在大鼠肠灌流循环8h内，其吸收量随循环时间延长而增加，循环2h后吸收率约为11％，循环8h后吸收率约为21％，初步判断其为被动扩散机制。
表8肠灌流液中口服液GM1吸收百分率(％)-时间(h)数据
Figure BDA0001192130470000252
Figure BDA0001192130470000261
注：No.3动物灌流4h死亡，未进行均值计算。
以肠灌流液中口服液口服液中单唾液酸四己糖神经节苷脂钠的剩余药量X的平均值取对数Ln(X)后对取样时间作图，见图2。由直线斜率求吸收速率常数Ka，可知Ka＝0.06218。
由上述公式①计算口服液口服液中GM1的表观渗透系数(Papp)，结果见表9，以均值对取样时间作图，见图3。结果表明随着循环时间延长，表观通透系数逐渐变大，并且表观渗透系数(Papp)>2×10-5cm/s，表明其在大鼠十二指肠具有较好的渗透性，据此表明口服液口服液中单唾液酸四己糖神经节苷脂钠在人体较容易吸收。
表9肠灌流液中口服液GM1表观通透系数(*10-5cm/s)-时间(h)数据
Figure BDA0001192130470000262
注：No.3动物灌流4h死亡，未进行均值计算。
4.结论
口服液口服液在大鼠十二指肠以1.0mL/min循环灌流8h，根据通透系数(Papp)计算公式：Papp＝-Q/A·Ln(1-Fa)，表观通透系数约为10.510±5.823*10-5cm/s，表明口服液口服液中的主要成分单唾液酸四己糖神经节苷脂钠在大鼠十二指肠有明显的渗透性，口服在体内容易被吸收。

Claims (4)

1.一种单唾液酸四己糖神经节苷脂钠口服液，其特征在于，所述口服液主要由下列重量份数的组分组成：
单唾液酸四己糖神经节苷脂钠 10-20
吸收促进剂 0.5-3
水 90-110
所述吸收促进剂是重量份数比为2.5:1的癸酸钠和甘油的混合物；
所述口服液还包括重量份数为1-1.5份的氯化胆碱和0.2-0.5份的草酸；
所述口服液还包括重量份数为1-1.6份的稳定剂；所述稳定剂是重量份数比为3:1的羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的混合物；
所述口服液还包括重量份数为0.1-0.3份的氯化钠和0.7份的胆固醇棕榈酸酯；
所述口服液还包括重量份数为0.3-0.5份的草酸钠和0.1-0.2份的维生素E。
2.如权利要求1所述的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠口服液，其特征在于，所述口服液还包括重量份数为0.1-0.2份的甜菊素和0.2-0.4份的羟乙基-β-环糊精。
3.如权利要求2所述的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠口服液，其特征在于，羟乙基-β-环糊精与甜菊素形成包合物。
4.权利要求1-3任一所述的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠口服液在制备治疗帕金森氏病和老年痴呆症的药物中的应用。
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