CN107638391B

CN107638391B - 一种注射用苯磺顺阿曲库铵组合物

Info

Publication number: CN107638391B
Application number: CN201610585312.2A
Authority: CN
Inventors: 钟正明
Original assignee: HAINAN HERUI PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: Yiyaotong (Hebei) Biotechnology Co.,Ltd.
Priority date: 2016-07-22
Filing date: 2016-07-22
Publication date: 2020-10-16
Anticipated expiration: 2036-07-22
Also published as: CN107638391A

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种注射用苯磺顺阿曲库铵组合物，所述的苯磺顺阿曲库铵组合物由苯磺顺阿曲库铵2.0mg/mL、甲硫氨酸0.8～1.5mg/mL、维生素C1.0～2.0mg/mL、pH调节剂适量和注射用水1000mL组成。其中，维生素C发挥抗氧化作用，甲硫氨酸可增加体内谷胱苷肽的含量，从而激活乙酰胆碱酯酶，减小乙酰胆碱浓度，促进苯磺顺阿曲库铵与胆碱能受体结合。因此，本发明制得的药物组合物稳定性更好，药效更优异。

Description

一种注射用苯磺顺阿曲库铵组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种注射用苯磺顺阿曲库铵组合物。

背景技术

苯磺顺阿曲库铵是最新一代肌松剂，与目前临床主要肌松麻醉药比较，本品具有通过非肝非肾途径代谢的特点和心血管稳定性，肌松作用比阿曲库铵作用强3倍，无心血管副作用。苯磺顺阿曲库铵主要适用于全身麻醉，并能广泛应用在气管插管、肝肾功能障碍、心血管手术及老年和儿科病人。该药自1996年在英国首次上市后，国外已逐渐代替维库溴铵和阿曲库铵，成为临床肌松药的主流。

目前，临床上苯磺顺阿曲库铵主要是通过静脉注射进行给药的，静脉注射具有可快速获得药物响应、治疗响应及更易于控制的优点。但是一般注射液会涉及由化学与物理因素引起的稳定性差的问题。

申请号为CN201510596134.9的中国专利公开了一种注射用苯磺顺阿曲库铵冷冻干燥组合物及其制备方法，本发明的注射用苯磺顺阿曲库铵冷冻干燥组合物包括活性成分苯磺顺阿曲库铵、氨基酸、聚乙烯吡咯烷酮、有机酸等。通过选择特定含量的氨基酸、聚乙烯吡咯烷酮将苯磺顺阿曲库铵冷冻干燥组合物的有关物质控制在很低的水平，然而工艺复杂。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种稳定性更好，药效更优异的注射用苯磺顺阿曲库铵组合物。

为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

一种注射苯磺顺阿曲库铵组合物，配方如下：

优选，配方如下：

现有注射用苯磺顺阿曲库铵药物对光、热等因素均较为敏感，稳定性不好，随着贮存时间的延长，有效成分含量下降、有关物质增多，从而严重影响了药效。

维生素C常被用作抗氧化剂，它的最大特性是还原性，通过还原作用消除有害氧自由基的毒性。其抗氧化作用表现在可以与O^2-、HOO^-及OH^-迅速反应，生成半脱氢抗坏血酸，清除单线态氧，还原硫自由基，其抗氧化作用依靠可逆的脱氢反应来完成。

苯磺顺阿曲库铵的作用机制是在运动终板上与胆碱能受体结合，以拮抗乙酰胆碱的作用，从而产生竞争性的神经肌肉传导阻滞作用。

谷胱甘肽能激活乙酰胆碱酯酶，加速乙酰胆碱的水解灭活，导致乙酰胆碱浓度减小，占据胆碱能受体数减小，从而促进苯磺顺阿曲库铵与胆碱能受体结合，增强肌松剂药效。生理条件下的谷胱甘肽绝大多数为还原型谷胱甘肽，可发挥抗氧化、促进酶活性等多种生理功能。但谷胱甘肽溶液不稳定，易转化成氧化型谷胱甘肽，而氧化型谷胱甘肽并不具有生理活性。甲硫氨酸可在体内转化成谷胱苷肽，同时增加体内谷胱苷肽合成，且甲硫氨酸水溶液较稳定。

本发明人意外地发现，添加特定含量的甲硫氨酸和维生素C制得的苯磺顺阿曲库铵组合物中，维生素C发挥抗氧化作用，控制有效成分含量的下降及其他杂质物质含量的增加，而甲硫氨酸通过增加体内谷胱苷肽的含量，从而激活乙酰胆碱酯酶，减小乙酰胆碱浓度，促进苯磺顺阿曲库铵与胆碱能受体结合，最终制得的药物组合物不仅在稳定性方面有所提高，还通过相互之间的协同作用使得药效方面有了显著进步。

本发明采用的pH调节剂为柠檬酸、苯磺酸、乳酸中的一种。

本发明还提出了所述的一种注射用苯磺顺阿曲库铵组合物的制备方法，具体步骤如下：

(1)向苯磺顺阿曲库铵、维生素C、甲硫氨酸中加适量注射用水，搅拌溶解；

(2)向步骤(1)的混合溶液中加入活性炭，吸附后过滤除炭；

(3)pH调节剂调节pH，补充注射用水至全量；

(4)用微孔滤膜对步骤(3)的溶液进行过滤除菌；

(5)溶液分装于无菌西林瓶中，半压胶塞，置冻干箱中冻干，真空压塞、轧盖。

所述制备过程是在氮气保护下进行，由于空气条件下的维生素C水溶液易氧化，氮气保护一定程度上保证了维生素C的稳定性，使其能在最终制得的药物组合物稳定性方面发挥作用。

步骤(2)中所述活性炭为0.05％(W/V)的针用活性炭，吸附时间为30min。

步骤(3)中pH调节剂调节pH至5.0～6.0。此pH条件下，药物组合物中各成分保持稳定。

与现有技术相比，本发明的一种注射用苯磺顺阿曲库铵组合物稳定性更好，药效更优异。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1

处方：

制备工艺：

(1)在氮气保护下，向处方量苯磺顺阿曲库铵、维生素C、甲硫氨酸中加适量注射用水，搅拌溶解；

(2)在氮气保护下，向步骤(1)的混合溶液中加入0.05％(W/V)的针用活性炭，吸附时间30min后过滤除炭；

(3)在氮气保护下，柠檬酸调节pH至5.0～6.0，补充注射用水至全量；

(4)在氮气保护下，用微孔滤膜对步骤(3)的溶液进行过滤除菌；

实施例2

处方：

制备工艺：

(3)在氮气保护下，苯磺酸调节pH至5.0～6.0，补充注射用水至全量；

实施例3

处方：

制备工艺：

(3)在氮气保护下，乳酸调节pH至5.0～6.0，补充注射用水至全量；

实施例4

处方：

制备工艺：

实施例5

处方：

制备工艺：

实施例6

处方：

制备工艺：

对比例1

处方：

制备工艺：

(1)在氮气保护下，向处方量苯磺顺阿曲库铵、甲硫氨酸中加适量注射用水，搅拌溶解；

对比例2

处方：

制备工艺：

(1)在氮气保护下，向处方量苯磺顺阿曲库铵、维生素C中加适量注射用水，搅拌溶解；

对比例3～6

依照实施例1的技术方案制备4组注射用苯磺顺阿曲库铵组合物，区别在于，甲硫氨酸用量分别为0.2、0.4、0.6、0.7mg/mL。

试验例1维生素C用量的筛选

考察采用不同用量的维生素C制得的注射用苯磺顺阿曲库铵组合物的澄清度及变色沉淀等情况，结果见表1。

表1不同用量的维生素C得到的药液性状

由表1可知，维生素C含量为1.0～2.0mg/mL时，得到的药物组合物的稳定性最好。

试验例2甲硫氨酸用量的筛选

考察采用不同用量的甲硫氨酸制得的注射用苯磺顺阿曲库铵组合物的澄清度及变色沉淀等情况，结果见表2。

表2不同用量的甲硫氨酸得到的药液性状

由表2可知，甲硫氨酸含量小于1.5mg/mL时，得到的药物组合物的稳定性最好。而甲硫氨酸的最低用量则由临床试验所得数据判定。

试验例3活性炭吸附工艺条件的选择

通过针用活性炭吸附药液中的颗粒物和热源物质，可达到药液澄清和去除热源的目的。活性炭的用量视原料的质量、品种而定，一般用量为0.1～0.5％(W/V)，吸附时间为20～30min。用量不足时，对杂质、热原等不能完全吸附。用量过大时，其所含的水溶性杂质可对药液造成污染，影响制剂质量，也可能会使药液含量下降。活性炭在酸性溶液中吸附作用较强，对主药含量低或主药易被活性炭吸附的制剂，活性炭的用量最好尽可能要少，用量最好控制在0.05％(W/V)。

依照实施例1的技术方案制备7组注射用苯磺顺阿曲库铵组合物，区别在于，在步骤(2)的混合溶液中依次加入0％、0.05％、0.05％、0.10％、0.10％、0.20％、0.20的针用活性炭，吸附时间依次为0min、20min、30min、20min、30min、20min、30min。以7组药液的性状、pH值、有关物质及有效成分含量为考察指标，结果见表3。

表3活性炭吸附试验考察结果

由表3可知，用不同用量的活性炭吸附不同的时间，药液的性状及pH值均无明显变化。吸附时间不变时，随着活性炭用量的增加，有关物质略有降低，有效成分含量明显降低。活性炭用量不变时，随着吸附时间的增加，有关物质及有效成分含量均略有降低。综合上述内容，本发明选用0.5％(W/V)的活性炭，吸附时间为30min，可以保证本发明制得的药液质量。

试验例4高温和光照条件下的稳定性试验

对本发明实施例、对比例1制得的注射用苯磺顺阿曲库铵组合物和市售品(江苏恒瑞生产的注射用顺苯磺酸阿曲库铵)分别进行连续10天的高温(60℃±2℃)和光照(4500Lx±500Lx)影响试验并于第5、10天取样，检测有关物质和含量，结果见表4。

表4高温和光照条件下有关物质和有效成分含量变化

由表4可知，在高温和光照条件下，本发明实施例制得的药物组合物中有关物质均低于市售品，有效成分含量均高于市售品。随着维生素C的处方量的增加，总体上，有关物质呈下降趋势，有效成分含量呈上升趋势。而不含维生素C的对比例1制得的药物组合物中有关物质明显增多，有效成分含量明显下降。综合上述内容，可以认为，在本发明制得的药物组合物中，维生素C在稳定性方面发挥着重要作用，且本发明实施例制得的注射用苯磺顺阿曲库铵组合物在高温和光照条件下稳定性均优于市售品。

试验例5动物实验

1.实验动物及试剂

动物：健康成年大白兔60只，雌雄各半，随机分为Ⅰ、Ⅱ、III三组，每组20只；

试剂：本发明实施例1、实施例2制得的药物组合物及和市售品。

2.实验步骤

静脉注射20％乌拉坦1g/kg麻醉后，仰卧固定于小动物手术台上，分离气管、左颈总动脉，右颈外静脉后行气管插管，小动物呼吸机辅助通气，吸入纯氧，调节呼吸频率60次/min、潮气量至12mL/kg、吸呼比1:2，分离右后肢坐骨神经并将其搭在保护电极上，游离右后肢胫前肌腱并切断，结扎远心端，借丝线将近心端连于张力换能器上，并保持其静息张力5g。采用物理方法改变动物体温，采用电热毯和温水袋并调控室温，保持大白兔的直肠温度为38.5℃，静脉注射的药剂量为0.66mg/kg。

采用四个成串刺激方式鉴测肌松情况(频率2Hz，电压为3V，波宽0.2ms)记录肌松起效时间(肌松药注毕到T₁达到最大抑制程度的时间)、从注药毕到T₁恢复至基础值5％、25％和95％的时间及恢复指数(T₁从基础值的25％恢复至75％的时间)。

3.统计学分析

采用统计学软件进行分析，计量资料以均数±标准差

表示，P＜0.05为差异有统计学意义。

4.结果结论

Ⅰ组：本发明实施例1制得的药物组合物；

Ⅱ组：本发明对比例2制得的药物组合物；

III组：市售品。

表5三组大白兔的肌松效应指标比较

注：与Ⅰ组比较，*为P<0.01，**为P<0.05

大白兔注射本发明实施例1制得的药物组合物后，在起效时间、从注药毕到T₁恢复至基础值5％、25％和95％的时间及恢复指数等方面均优于注射对比例1制得的药物组合物，更优于注射市售品。综合上述内容，可以认为，在本发明制得的药物组合物中，谷胱甘肽及维生素C在药效方面均发挥着重要作用，且本发明实施例制得的注射用苯磺顺阿曲库铵组合物在药效方面优于市售品。

采用上述方法，同时对本发明对比例3～6制得的注射用苯磺顺阿曲库铵组合物也进行了测定。结果见表6。

Ⅰ组：本发明对比例3制得的药物组合物；

Ⅱ组：本发明对比例4制得的药物组合物；

III组：本发明对比例5制得的药物组合物；

Ⅳ组：本发明对比例6制得的药物组合物。

表6四组大白兔的肌松效应指标比较

注：与表5的Ⅰ组比较，*为P<0.01，**为P<0.05

通过将表6的数据与表5的相关数据进行对比，可知，甲硫氨酸含量小于0.8mg/mL时，制得的药物组合物的药效与市售品相比并无太大优势。综合试验例1中甲硫氨酸用量的筛选，最终选择0.8～1.5mg/mL的甲硫氨酸。

本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉本领域的技术人员能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明的精神实质所做的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。

Claims

1.一种注射用苯磺顺阿曲库铵组合物，配方如下：

所述pH调节剂为柠檬酸、苯磺酸、乳酸中的一种。

2.一种权利要求1所述的一种注射用苯磺顺阿曲库铵组合物的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：

(2)向步骤(1)的混合溶液中加入活性炭，吸附后过滤除炭；

(3)pH调节剂调节pH，补充注射用水至全量；

(4)用微孔滤膜对步骤(3)的溶液进行过滤除菌；

3.根据权利要求2所述的一种注射用苯磺顺阿曲库铵组合物的制备方法，其特征在于，制备过程是在氮气保护下进行。

4.根据权利要求2所述的一种注射用苯磺顺阿曲库铵组合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述活性炭为0.05％(W/V)的针用活性炭，吸附时间为30min。

5.根据权利要求2所述的一种注射用苯磺顺阿曲库铵组合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中pH调节剂调节pH至5.0～6.0。