CN105496954B - 一种肌松药物罗库溴铵的注射液的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种肌松药物罗库溴铵的注射液的制备方法，属于药物制剂技术领域。步骤：取山梨醇、甲硫氨酸、醋酸铵，加入注射用水，搅拌溶解，然后加入针用活性炭，搅拌吸附，脱炭过滤，获得滤液；将滤液加热，保温，加入罗库溴铵，搅拌溶解，再加入冰醋酸使pH在6.0～6.5之间，搅拌均匀；用微孔滤膜滤过，药液充氮灌封于棕色的安瓿中，灭菌，灯检，包装、贮存。本发明提供的罗库溴铵的注射液具有稳定性好，杂质C和总杂质含量低的优点。

Description

一种肌松药物罗库溴铵的注射液的制备方法
技术领域
本发明涉及一种肌松药物罗库溴铵的注射液的制备方法，属于药物制剂技术领域。
背景技术
罗库溴铵(Rocuronium Bromide)是由Organon公司研究开发，并于1994 年6月和7月首次在美国和英国上市的一种新型非去极化甾醇类肌肉松弛剂，其 起效迅速，可提供与琥珀酰胆碱相似的插管条件，其有效性得到高度评价，在临 床上做出重大贡献。罗库溴铵的化学结构式为：
欧洲专利EP0287150中公开了罗库溴铵的合成方法和用途；WO0044334公 开了罗库溴铵和其他传统肌松药组成的复方注射液。其结构中17 位的酯键极易水解，形成脱乙酰基的降解产物(杂质C)，该杂质是罗库溴铵制剂在制备和储存过程中的水解产物，是制剂产品中需要严格控制的杂质，它反映了药物降解程度。在EP7.0 (欧洲 药典〉收载的罗库溴铵及其注射液的质量标准中，对杂质C 进行了严 格地控制，规定其限度不大于0.3%。因此寻找能延缓罗库溴铵17 位酯键的水解并且又能为人体所能接受 的稳定方法，并合理设计制备工艺，使药品能够承受热压灭菌过程中 的高温，提高储存过程中的稳定性，控制注射液中杂质C 的含量增加 程度是尤为必要的。
发明内容
本发明的目的是：提供一种用于麻醉科使用的肌肉松弛药物注射液，其具有稳定性好，杂质C 和总杂质含量低的优点。
技术方案是：
一种肌松药物罗库溴铵的注射液的制备方法，包括如下步骤：
第1步，按重量份计，取30～40份山梨醇、甲硫氨酸15～20份、醋酸铵15～20份，加入800～1000份的注射用水，搅拌溶解，然后加入1～5份的针用活性炭，搅拌吸附，脱炭过滤， 获得滤液；
第2步，将滤液加热，保温，加入2～15份罗库溴铵，搅拌溶解，再加入冰醋酸使pH在6.0～6.5之间，搅拌均匀；
第3步，用微孔滤膜滤过，药液充氮灌封于棕色的安瓿中，灭菌，灯检，包装、 贮存。
所述的第1步中，搅拌吸附的时间是20～40min。
所述的第2步中，滤液的加热温度是85～90℃，保温时间是5～15min。
所述的第3步中，微孔滤膜的平均孔径是0.22μm。
灭菌是采用121℃水浴灭菌，时间是10～20min。
本发明的制剂可以制备成不同规格的注射制剂，如：2.5ml/支，5ml/ 支，10ml/支。
有益效果
本发明中，通过加入冰醋酸使注射液为酸性，提高稳定性，另外，加入醋酸铵的作用是起到缓冲溶液的作用；另外，同时加入山梨醇、甲硫氨酸可以协同作用，避免杂质C在存储过程中产生，并提高主含量的稳定性。综上，本发明提供的罗库溴铵的注射液具有稳定性好，杂质C 和总杂质含量低的优点。
具体实施方式
实施例1
第1步，按重量份计，取30份山梨醇、甲硫氨酸15份、醋酸铵15份，加入800份的注射用水，搅拌溶解，然后加入1份的针用活性炭，搅拌吸附20min，脱炭过滤， 获得滤液；
第2步，将滤液加热至85℃，保温5min，加入2罗库溴铵，搅拌溶解，再加入冰醋酸使pH在6.0，搅拌均匀；
第3步，用平均孔径是0.22μm微孔滤膜滤过，药液充氮灌封于棕色的安瓿中，121℃水浴灭菌10min，灯检，包装、 贮存。
实施例2
第1步，按重量份计，取40份山梨醇、甲硫氨酸20份、醋酸铵15份，加入1000份的注射用水，搅拌溶解，然后加入5份的针用活性炭，搅拌吸附40min，脱炭过滤， 获得滤液；
第2步，将滤液加热至90℃，保温15min，加入15份罗库溴铵，搅拌溶解，再加入冰醋酸使pH在6.5，搅拌均匀；
第3步，用平均孔径是0.22μm微孔滤膜滤过，药液充氮灌封于棕色的安瓿中，121℃水浴灭菌20min，灯检，包装、 贮存。
实施例3
第1步，按重量份计，取35份山梨醇、甲硫氨酸18份、醋酸铵15份，加入900份的注射用水，搅拌溶解，然后加入3份的针用活性炭，搅拌吸附30min，脱炭过滤， 获得滤液；
第2步，将滤液加热至87℃，保温10min，加入10份罗库溴铵，搅拌溶解，再加入冰醋酸使pH在6.3，搅拌均匀；
第3步，用平均孔径是0.22μm微孔滤膜滤过，药液充氮灌封于棕色的安瓿中，121℃水浴灭菌15min，灯检，包装、 贮存。
对照例1
与实施例3的区别在于：未加入山梨醇。
第1步，按重量份计，取甲硫氨酸18份、醋酸铵15份，加入900份的注射用水，搅拌溶解，然后加入3份的针用活性炭，搅拌吸附30min，脱炭过滤， 获得滤液；
第2步，将滤液加热至87℃，保温10min，加入10份罗库溴铵，搅拌溶解，再加入冰醋酸使pH在6.3，搅拌均匀；
第3步，用平均孔径是0.22μm微孔滤膜滤过，药液充氮灌封于棕色的安瓿中，121℃水浴灭菌15min，灯检，包装、 贮存。
对照例2
与实施例3的区别在于：未加入甲硫氨酸。
第1步，按重量份计，取35份山梨醇、醋酸铵15份，加入900份的注射用水，搅拌溶解，然后加入3份的针用活性炭，搅拌吸附30min，脱炭过滤， 获得滤液；
第2步，将滤液加热至87℃，保温10min，加入10份罗库溴铵，搅拌溶解，再加入冰醋酸使pH在6.3，搅拌均匀；
第3步，用平均孔径是0.22μm微孔滤膜滤过，药液充氮灌封于棕色的安瓿中，121℃水浴灭菌15min，灯检，包装、 贮存。
对照例3
与实施例3的区别在于：未加入山梨醇和甲硫氨酸。
第1步，按重量份计，取醋酸铵15份，加入900份的注射用水，搅拌溶解，然后加入3份的针用活性炭，搅拌吸附30min，脱炭过滤， 获得滤液；
第2步，将滤液加热至87℃，保温10min，加入10份罗库溴铵，搅拌溶解，再加入冰醋酸使pH在6.3，搅拌均匀；
第3步，用平均孔径是0.22μm微孔滤膜滤过，药液充氮灌封于棕色的安瓿中，121℃水浴灭菌15min，灯检，包装、 贮存。
各实施例和对照例的样品6个月加速稳定性数据
各实施例和对照例罗库溴铵注射剂样品在25℃±2℃，6 0%±5%RH存储，分别测定相关性质，得到相关数据，如下表所示：
在加速稳定性研究中发现，本发明制备的罗库溴铵注射剂比现已上市 的罗库溴铵注射剂具有更好的稳定性，主要体现在制剂的杂质C及其他 杂质检查项。采用本专利方法生产的罗库溴铵注射剂以及在加速稳定 性试验后杂质含量均远远低于罗库溴铵注射剂进口标准JX20000288中 规定的杂质限度（杂质C含量不超过3%，其他杂质不超过0.5%）。对照例1中，由于未加入山梨醇导致了杂质C 在经过存储之后出现了杂质含量升高的情况，而对照例2中由于未加入甲硫氨酸导致了主含量出现了下降。对照例3中山梨醇和甲硫氨酸都不加入时，稳定性与对照例1和对照例2都较为接近，说明两者之间的协同作用可以明显地提高杂质和主含量的稳定性。

Claims (1)

1.一种肌松药物罗库溴铵的注射液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
第1步，按重量份计，取35份山梨醇、甲硫氨酸18份、醋酸铵15份，加入900份的注射用水，搅拌溶解，然后加入3份的针用活性炭，搅拌吸附30min，脱炭过滤，获得滤液；
第2步，将滤液加热至87℃，保温10min，加入10份罗库溴铵，搅拌溶解，再加入冰醋酸使pH在6.3，搅拌均匀；
第3步，用平均孔径是0.22μm微孔滤膜滤过，药液充氮灌封于棕色的安瓿中，121℃水浴灭菌15min，灯检，包装、贮存。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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EP4371553A1 (en) * 2022-11-16 2024-05-22 B. Braun Melsungen AG Composition comprising rocuronium

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102048684A (zh) * 2009-11-06 2011-05-11 华北制药集团制剂有限公司 一种罗库溴铵注射液的制备方法
CN102860980A (zh) * 2012-09-22 2013-01-09 浙江华海药业股份有限公司 一种罗库溴铵注射液的制备方法
CN103462885A (zh) * 2013-09-11 2013-12-25 河北凯盛医药科技有限公司 一种稳定的罗库溴铵注射液制剂及其制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102048684A (zh) * 2009-11-06 2011-05-11 华北制药集团制剂有限公司 一种罗库溴铵注射液的制备方法
CN102860980A (zh) * 2012-09-22 2013-01-09 浙江华海药业股份有限公司 一种罗库溴铵注射液的制备方法
CN103462885A (zh) * 2013-09-11 2013-12-25 河北凯盛医药科技有限公司 一种稳定的罗库溴铵注射液制剂及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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HPLC法测定罗库溴铵注射液的含量及有关物质;宋更申等;《中国药房》;20101231;第21卷(第32期);参见全文 *

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