CN103239447B - 一种储存稳定的供注射用的兰索拉唑组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种供注射用的兰索拉唑组合物，按照重量配比，组分包括：兰索拉唑31.5重量份；甘露醇60重量份；葡甲胺10重量份；氢氧化钠4-6重量份。首先配置1.5mol/L氢氧化钠水溶液，将兰索拉唑浸润后加水制成混悬液，加入葡甲胺、甘露醇，然后用1.5mol/L氢氧化钠水溶液调节pH值。相比于现有技术，本发明出人意料的获得了更好的稳定性，因此具有更长的储存期，并且可以制成溶液储存，便于使用。

Description

一种储存稳定的供注射用的兰索拉唑组合物

技术领域

本发明涉及一种注射用兰索拉唑组合物、及其制备方法，尤其涉及一种具有长时间储存稳定性的注射用兰索拉唑组合物、及其制备方法。

背景技术

兰索拉唑（2-(((3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑）是一种抑制胃酸分泌的药物，其作用于胃壁细胞的H⁺/K⁺-ATP酶而发挥作用，临床上常用于十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎、胃泌素瘤等疾病的治疗，效果显著。

兰索拉唑传统剂型为片剂、胶囊等，由于兰索拉唑在酸性条件下不稳定，在胃酸环境下容易被破坏，因此，片剂、胶囊等口服剂型生物利用度低。注射制剂能够避免口服兰索拉唑在胃酸中被破坏，并且兰索拉唑能够迅速被人体利用，但是兰索拉唑水溶液性质不稳定，经常出现析晶、变色现象，静脉注射液中不溶物会对人体造成危害，甚至引起血栓。

专利CN101313895B公开了一种制备兰索拉唑冻干粉剂的方法，析晶过滤后，加碱定容，然后微孔膜过滤，之后冻干，提高了兰索拉唑在制备过程中的稳定性，但是该方法会导致大量的兰索拉唑由于在生产过程中析晶而被除去。

加入稳定剂能够制备较为稳定的冻干粉剂。如专利CN1709248A、CN101559230A公开的兰索拉唑冻干粉剂，以乙二胺四乙酸（或钠盐）为稳定剂，其制成的冻干粉剂在氯化钠或葡萄糖注射液中溶解后，8小时内没有出现变色现象，并且冻干粉剂可以保存9个月。专利CN1279909C公开的兰索拉唑冻干组合物，以氨基酸为稳定剂，尤其是精氨酸，缓冲能力大，能够增加兰索拉唑在药剂中的稳定性，药业能够放置10-20小时，但是精氨酸在碱性条件不稳定。

CN1279909C认为葡甲胺缓冲力不强，以葡甲胺为稳定剂的兰索拉唑药液在室温下放置不超过4个小时即出现沉淀，导致葡甲胺生产批量少、生产成本高，但是申请人在之前专利申请（申请号200610025754.8）使用葡甲胺制得了一种稳定的兰索拉唑制剂，同样，欧洲专利EP1310252A1也公开了一种兰索拉唑注射组合物溶液和冻干粉剂，其中，兰索拉唑、甘露醇，葡甲胺重量比均为3∶6∶1，可在40℃条件下放置6个月。

发明内容

申请人意外的发现，当拉索拉唑稍过量、以及改变加料方式的情况下，使得注射用的兰索拉唑组合物以及所制备制剂的储存稳定性取得了更为明显的提高。

因此，本发明的第一个方面是提供一种储存稳定的供注射用的兰索拉唑组合物，按照重量配比，组分包括：

兰索拉唑   31.5重量份；

甘露醇     60重量份；

葡甲胺     10重量份；

氢氧化钠   4-6重量份。

其中，氢氧化钠优选为4-5.3重量份。

本发明所述的注射用的兰索拉唑组合物可以是冻干粉剂或溶液剂型。

当所述注射用的兰索拉唑组合物为冻干粉剂的情况下，所述储存稳定的供注射用的兰索拉唑组合物优选为由如下重量配比的组分组成：

兰索拉唑   31.5重量份；

甘露醇     60重量份；

葡甲胺     10重量份；

氢氧化钠   4-6重量份。

其中，氢氧化钠优选为4-5.3重量份。

当所述注射用的兰索拉唑组合物为溶液剂型的情况下，所述储存稳定的供注射用的兰索拉唑组合物优选为由如下重量配比的组分组成：

兰索拉唑   31.5重量份；

甘露醇     60重量份；

葡甲胺     10重量份；

氢氧化钠   4-6重量份；

其余为溶剂。

其中，氢氧化钠优选为4-5.3重量份。

其中，所述溶剂可以是水、葡萄糖水溶液、氯化钠水溶液、氯化钾水溶液中的任意一种或几种的混合物。

本领域技术人员能够理解的是，所述兰索拉唑溶液中，兰索拉唑的浓度应当等于或大于具有治疗效果的浓度，本发明第一个方面中，兰索拉唑的浓度优选为14.0-15.5mg/ml范围内。

本发明第二个方面是提供一种制备上述供注射液兰索拉唑组合物制剂的方法，尤其是一种制备供注射用兰索拉唑溶液制剂的方法，所述供注射液兰索拉唑组合物的原料组成包括：

兰索拉唑   31.5重量份；

甘露醇     60重量份；

葡甲胺     10重量份；

氢氧化钠   4-6重量份。

所述制备供注射液兰索拉唑组合物的方法包括如下步骤：

步骤1，将氢氧化钠配制1.5mol/L浓度的水溶液；

步骤2，取3/4体积的氢氧化钠水溶液，加入兰索拉唑，浸润兰索拉唑；加入水，制成兰索拉唑混悬液；

步骤3，向所述混悬液中加入葡甲胺、甘露醇溶解，得到澄清溶液；

步骤4，加入水至所预设的溶液体积，1.5mol/L浓度的氢氧化钠溶液调节溶液pH值至11.5-12；然后加入活性炭，搅拌；

步骤5，过滤去除活性炭，进行灌装得到溶液制剂、或者进行冻干制成冻干粉剂。

本发明第二个方面中，水的温度优选为20-40℃、优选为20-35℃、优选为25-35℃、最优选为25-30℃。

本发明第二个方面中，葡甲胺与甘露醇优选为按照先后顺序分别加入，加料方法为：先加入葡甲胺溶解，然后再加入甘露醇溶解。

步骤4中，pH值优选为调节至11.5-11.8。

步骤4中，加入活性炭之后，搅拌时间优选为20-30分钟。

本发明提供的供注射液兰索拉唑组合物，相比于现有技术，出人意料的获得了更好的稳定性，因此具有更长的储存期，并且可以制成溶液储存，便于使用。

具体实施方式

实施例1

每次操作前先对200L的配料罐、工艺管线、钛棒过滤器、0.45μm预过滤器，0.22μm折叠式过滤器，用注射用水进行清洗后，用纯蒸汽进行消毒，灭菌温度121℃，灭菌时间30分钟。对0.22μm折叠式过滤器进行气泡点测试（标准≥0.30MPa（在注射用水中））。用＜0.2MPa的压缩空气，将过滤器、管道中残留的水吹净。

步骤1，配制1.5mol/L氢氧化钠水溶液

将125g氢氧化钠放入一不锈钢小桶中，加入25-30℃注射用水，用不锈钢小棒搅拌至氢氧化钠完全溶解后，定容至刻度。注射用水体积计算公式如下：

体积数（L）=氢氧化钠称量（g）/（40×1.5mol/L）

步骤2

在已清洗灭菌的200L配料罐中加入约总体积80%左右的注射用水，注射用水温度控制在25-30℃范围内。

在不锈钢小桶中加入约75%的配制1.5mol/L氢氧化钠溶液，投入945g兰索拉唑，用不锈钢小棒搅拌，使其充分混匀，静置5分钟，至药物完全浸润。加入25-30℃注射用水少量（每次约200-300ml）多次，直至将此兰索拉唑混悬液全部转移入配料罐中。

步骤3

加入300g葡甲胺，搅拌溶解；再加入1800g甘露醇，搅拌，使溶液完全溶解澄清。

步骤4

补加注射用水至预定溶液体积，测定溶液pH值。用适量1.5mol/L氢氧化钠溶液调节配料罐内料液pH值至11.30-11.80范围内。

再加入称量的活性炭，搅拌20-30min。

步骤5

用＜0.2MPa的压缩空气，将料液先经TL钛棒过滤器脱炭，然后经0.45μm折叠式过滤器压滤至0.22μm折叠式除菌过滤器，最终压滤至灌装区域已灭菌的玻璃瓶中，使用洁净灭菌玻璃小瓶取样少许，送QC检验过滤后的料液中兰索拉唑的体积含量，含量值在14.0-15.5mg/ml之间。压滤完毕，关闭压缩空气阀门，开启放气阀门，关闭进料阀门，灌装制备得到溶液制剂。

实施例2

每次操作前先对200L的配料罐、工艺管线、钛棒过滤器、0.45μm预过滤器，0.22μm折叠式过滤器，用注射用水进行清洗后，用纯蒸汽进行消毒，灭菌温度121℃，灭菌时间30分钟。对0.22μm折叠式过滤器进行气泡点测试（标准≥0.30MPa（在注射用水中））。用＜0.2MPa的压缩空气，将过滤器、管道中残留的水吹净。

步骤1，配制1.5mol/L氢氧化钠水溶液

将150g氢氧化钠放入一不锈钢小桶中，加入25-30℃注射用水，用不锈钢小棒搅拌至氢氧化钠完全溶解后，定容至刻度。注射用水体积计算公式如下：

体积数（L）=氢氧化钠称量（g）/（40×1.5mol/L）

步骤2

在已清洗灭菌的200L配料罐中加入约总体积80%左右的注射用水，注射用水温度控制在25-30℃范围内。

在不锈钢小桶中加入约75%的配制1.5mol/L氢氧化钠溶液，投入945g兰索拉唑，用不锈钢小棒搅拌，使其充分混匀，静置5分钟，至药物完全浸润。加入25-30℃注射用水少量（每次约200-300ml）多次，直至将此兰索拉唑混悬液全部转移入配料罐中。

步骤3

加入300g葡甲胺，搅拌溶解；再加入1800g甘露醇，搅拌，使溶液完全溶解澄清。

步骤4

补加注射用水至预定溶液体积，测定溶液pH值。用适量1.5mol/L氢氧化钠溶液调节配料罐内料液pH值至11.30-11.80范围内。

再加入称量的活性炭，搅拌20-30min。

步骤5

用＜0.2MPa的压缩空气，将料液先经TL钛棒过滤器脱炭，然后经0.45μm折叠式过滤器压滤至0.22μm折叠式除菌过滤器，最终压滤至灌装区域已灭菌的玻璃瓶中，使用洁净灭菌玻璃小瓶取样少许，送QC检验过滤后的料液中兰索拉唑的体积含量，含量值在14.0-15.5mg/ml之间。

冻干制成冻干粉剂。

对比例1：按照CN101057846A（申请号200610025754.8）中描述的最优选实施例，30g兰索拉唑、60g甘露醇、10g葡甲胺以及3g氢氧化钠，制成冻干粉剂，取部分冻干粉剂溶解后制得溶液制剂。

对比例2：按照EP1310252A（申请号01956934.2）中表5中的剂型2（formulation2），30g兰索拉唑、60g甘露醇、10g葡甲胺以及1.73g氢氧化钠，制成冻干粉剂，取部分冻干粉剂溶解后制得溶液制剂。

对比例3：33g兰索拉唑、60g甘露醇、10g葡甲胺以及3g氢氧化钠，制成冻干粉剂，取部分冻干粉剂溶解后制得溶液制剂。

表1，实施例1与对比例制备的兰索拉唑溶液稳定性对比（环境温度和湿度）

表2，实施例2冻干粉剂40℃储存稳定性测试结果（RH75%）

表3，实施例2冻干粉剂25℃储存稳定性测试结果（RH60%）

表4，实施例2与对比例1和2冻干粉剂30个月储存稳定性对比（25℃，RH60%）

通过上述表1-4的比较可以看出，本申请提供的供注射用的兰索拉唑组合物，相比于对比例，在兰索拉唑稍过量的情况下，获得了更好的稳定性，但是兰索拉唑过量较多的情况下，稳定性下降。

以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。

Claims (9)

1.一种储存稳定的供注射用的兰索拉唑组合物，其特征在于，所述供注射用的兰索拉唑组合物为冻干粉剂，并由如下重量配比的组分组成：

所述冻干粉剂的制备方法包括如下步骤：

步骤1，将氢氧化钠配制1.5mol/L浓度的水溶液；

步骤2，取3/4体积的氢氧化钠水溶液，加入兰索拉唑，浸润兰索拉唑；加入水，制成兰索拉唑混悬液；

步骤3，向所述混悬液中加入葡甲胺、甘露醇溶解，得到澄清溶液，其中葡甲胺与甘露醇按照先后顺序分别加入，加料方法为：先加入葡甲胺溶解，然后再加入甘露醇溶解；

步骤4，加入水至所预设的溶液体积，1.5mol/L浓度的氢氧化钠溶液调节溶液pH值至11.5-12；然后加入活性炭，搅拌；

步骤5，过滤去除活性炭，进行冻干制成冻干粉剂。

2.根据权利要求1所述的供注射液兰索拉唑组合物，其特征在于，氢氧化钠为4-5.3重量份。

3.一种储存稳定的供注射用的兰索拉唑组合物，其特征在于，所述供注射用的兰索拉唑组合物为溶液剂型，由如下重量配比的组分组成：

所述溶液剂型的制备方法包括如下步骤：

步骤1，将氢氧化钠配制1.5mol/L浓度的水溶液；

步骤2，取3/4体积的氢氧化钠水溶液，加入兰索拉唑，浸润兰索拉唑；加入水，制成兰索拉唑混悬液；

步骤3，向所述混悬液中加入葡甲胺、甘露醇溶解，得到澄清溶液，其中葡甲胺与甘露醇按照先后顺序分别加入，加料方法为：先加入葡甲胺溶解，然后再加入甘露醇溶解；

步骤4，加入水至所预设的溶液体积，1.5mol/L浓度的氢氧化钠溶液调节溶液pH值至11.5-12；然后加入活性炭，搅拌；

步骤5，过滤去除活性炭，进行灌装得到溶液制剂。

4.根据权利要求3所述的供注射液兰索拉唑组合物，其特征在于，氢氧化钠为4-5.3重量份。

5.根据权利要求3所述的供注射用的兰索拉唑组合物，其特征在于，兰索拉唑的浓度为14.0-15.5mg/ml。

6.一种制备如权利要求1或3所述供注射用的兰索拉唑组合物制剂的方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤1，将氢氧化钠配制1.5mol/L浓度的水溶液；

步骤2，取3/4体积的氢氧化钠水溶液，加入兰索拉唑，浸润兰索拉唑；加入水，制成兰索拉唑混悬液；

步骤3，向所述混悬液中加入葡甲胺、甘露醇溶解，得到澄清溶液；葡甲胺与甘露醇按照先后顺序分别加入，加料方法为：先加入葡甲胺溶解，然后再加入甘露醇溶解；

步骤4，加入水至所预设的溶液体积，1.5mol/L浓度的氢氧化钠溶液调节溶液pH值至11.5-12；然后加入活性炭，搅拌；

步骤5，过滤去除活性炭，进行灌装得到溶液制剂、或者进行冻干制成冻干粉剂。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，水的温度为20-40℃。

8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤4中，pH值调节至11.5-11.8。

9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，加入活性炭之后，搅拌时间为20-30分钟。