JP5993442B2 - 医薬組成物 - Google Patents
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Description
オキシトシン(配列番号1)
本明細書で「オキシトシン」、「オキシトシンペプチド」および/または「オキシトシン分子」というとき、これらは常に、オキシトシン(配列番号1)、ならびに/あるいは1種以上の、一般式の配列番号2に示す本明細書で定義されたそのフラグメントおよび/または変異体、または本明細書に記載の他の変異体および/またはフラグメント、およびこれらの類似体および/または相同体を包含する。オキシトシン分子/ペプチドのフラグメント、変異体または相同体を考えるときは常に、そのような変異体、フラグメントまたは相同体が、オキシトシン分子それ自身(配列番号1)と同等の生物学的活性を含むものと理解されるべきである。一例として、実際の物質の活性を示す試験を行うことによって、例えば国際公開第0178758号パンフレット(実施例1)に記載されている、二重盲検クロスオーバーランダム化比較試験を行うことによって、ある物質がオキシトシン活性を有しているのを示すことができる。
a.オキシトシン(配列番号1)、ならびに/あるいは1種以上の、配列番号2に示すそのフラグメントおよび/または変異体、ならびに薬学的に許容可能なそれらの塩と、
b.少なくとも1種の非イオン性セルロースエーテル
(但し、配列番号2は、
X1−X2−X3−X4−Asn−Cys−X5−X6−X7−X8−NH2
(但し、
X1はCysおよび無からなる群から選択され、
X2はTyr、Pheおよび無からなる群から選択され、
X3はIle、Val、Hoph、Phe、Chaおよび無からなる群から選択され;
X4はGln、Ser、Thr、Cit、ArgおよびDabaからなる群から選択され;
X5はProおよび無からなる群から選択され;
X6はIle、Leu、無、Val、Hos、Daba、Thr、ArgおよびCitからなる群から選択され;
X7はGly、無およびAlaからなる群から選択され;
X8はGlyおよび無からなる群から選択される)
である)
を含む医薬組成物において、
前記医薬組成物が約3〜約4の範囲のpHを有する医薬組成物に関する。
X1はCys、X2はTyr、X3はIle、X4はGln、X5はPro、X6はIle、X7はGly、そしてX8は無である;
X1はCys、X2はTyr、X3はIle、X4はSer、X5はPro、X6はIle、X7はGly、そしてX8は無である;
X1はCys、X2はPhe、X3はVal、X4はArg、X5はPro、X6はThr、X7はGly、そしてX8は無である;
X1はCys、X2はTyr、X3はIle、X4はGln、X5はPro、X6はArg、X7はGly、そしてX8は無である;
X1はCys、X2はTyr、X3はPhe、X4はGln、X5はPro、X6はArg、X7はGly、そしてX8は無である;
X1はCys、X2はTyr、X3はIle、X4はGln、そしてX5〜X8は無である;
X1はCys、X2はTyr、X3はIle、X4はGln、X5はPro、そしてX6〜X8は無である;
X1はCys、X2はTyr、X3はIle、X4はGln、X5はPro、X6はLeu、そしてX7〜X8は無である;
X1は無、X2はTyr、X3はIle、X4はGln、X5はPro、X6はLeu、X7はGly、そしてX8は無である;
X1〜X2は無、X3はIle、X4はGln、X5はPro、X6はLeu、X7はGly、そしてX8は無である;
X1〜X3は無、X4はGln、X5はPro、X6はLeu、X7はGly、そしてX8は無である;
X1〜X2は無、X3はIle、X4はGln、X5はPro、そしてX6〜X8は無である;
X1はCys、X2はTyr、X3はIle、X4はGln、X5はPro、X6はLeu、X7はGly、そしてX8はGlyである;
X1〜X3は無、X4はGln、X5はPro、X6はLeu、X7はLeu、そしてX8は無である;
X1はCys、X2はTyr、X3はVal、X4はThr、X5はPro、X6はLeu、X7はGly、そしてX8は無である;
X1はCys、X2はTyr、X3はHoph、X4はThr、X5はPro、X6はVal、X7はGly、そしてX8は無である;
X1はCys、X2はTyr、X3はPhe、X4はCit、X5はPro、X6はLeu、X7はGly、そしてX8は無である;
X1はCys、X2はTyr、X3はCha、X4はArg、X5はPro、X6はHos、X7はAla、そしてX8は無である;
X1はCys、X2はTyr、X3はVal、X4はDaba、X5はPro、X6はCit、X7はAla、そしてX8は無である;
X1はCys、X2はTyr、X3はHoph、X4はDaba、X5はPro、X6はCit、X7はAla、そしてX8は無である;
X1はCys、X2はTyr、X3はPhe、X4はArg、X5はPro、X6はVal、X7はAla、そしてX8は無である;
そして
X1はCys、X2はTyr、X3はCha、X4はCit、X5はPro、X6はArg、X7はGly、そしてX8は無である;
シクロヘキシルアラニン(本明細書中Chaと称する)
ホモフェニルアラニン(本明細書中Hophと称する)、
シトルリン(本明細書中Citと称する)、
ジアミノ酪酸(本明細書中Dabaと称する)、および
ホモセリン(本明細書中Hosと称する)
.
a)緩衝液を調製し、そのpHを調節するステップと、
b)オキシトシン(配列番号1)、ならびに/あるいは1種以上の、配列番号2、または本明細書でこれとは異なる定義がされた、そのフラグメントおよび/または変異体、およびこれらの薬学的に許容可能な塩を、前記緩衝液に添加するステップと、
c)少なくとも1種の非イオン性セルロースエーテルを、ステップb)で得られた溶液に添加するステップと
を含む改善された安定性を有する医薬組成物の調製方法において、
任意選択により、安息香酸などの保存剤が、ステップa)の緩衝液に、前記オキシトシン(配列番号1)、ならびに/あるいは1種以上の、配列番号2、または本明細書でこれとは異なる定義がされた、そのフラグメントおよび/または変異体がその緩衝液に添加される前に、添加され、かつ前記医薬組成物のpHが、約3〜約3.5の範囲などの約3〜約4の範囲、または本明細書でこれとは異なる例示がされた範囲に入るように調節される方法に関する。ステップc)の後、溶液は、粘稠な溶液またはゲルを得るために、しばらくの間放置される。通常、前記粘稠な溶液またはゲルは約1〜2日後に得られる。いくつかの態様においては、前記方法はまた、酢酸、クエン酸、リン酸および塩酸、ならびに水酸化ナトリウムなどの、有機酸および無機酸、ならびに塩基などの、緩衝剤と異なる他のpH調節剤の使用を包含し、したがって、それらは前記方法のステップa)において使用されるであろう。
a.オキシトシン(配列番号1)、ならびに/あるいは1種以上の、配列番号2に記載のそのフラグメントおよび/または変異体、ならびに薬学的に許容可能なそれらの塩と、
b.少なくとも1種の非イオン性セルロースエーテル
(但し、配列番号2が、
X1−X2−X3−X4−Asn−Cys−X5−X6−X7−X8−NH2
(但し、
X1はCysおよび無からなる群から選択され、
X2はTyr、Pheおよび無からなる群から選択され、
X3はIle、Val、Hoph、Phe、Chaおよび無からなる群から選択され;
X4はGln、Ser、Thr、Cit、ArgおよびDabaからなる群から選択され;
X5はProおよび無からなる群から選択され;
X6はIle、Leu、無、Val、Hos、Daba、Thr、ArgおよびCitからなる群から選択され;
X7はGly、無およびAlaからなる群から選択され;
X8はGlyおよび無からなる群から選択される)
である)
を含む医薬組成物において、
オキシトシン、ならびに/あるいは前記1種以上の、配列番号2に記載のそのフラグメントおよび/または変異体が、全組成物に対し、0.5〜約1.5mg/g、約0.5〜約1mg/g、約0.5〜約1.2mg/g、約0.2〜約0.5mg/g、約0.1〜約0.8mg/g、または約0.2〜約1.2mg/gなどの約0.1〜1.5mg/gの量で含まれ、かつ前記少なくとも1種の非イオン性セルロースエーテルが、約25mM〜約100mMの濃度を有する、緩衝液などのpH調節剤中に、約2重量%または3重量%などの約1〜3重量%の量で含まれる組成物に関する。一態様においては、前記少なくとも1種の非イオン性セルロースエーテルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
a.オキシトシン(配列番号1)、ならびに/あるいは1種以上の、配列番号2に示すそのフラグメントおよび/または変異体、ならびに薬学的に許容可能なそれらの塩と、
b.少なくとも1種の非イオン性セルロースエーテルと
を含む医薬組成物を、それを必要している患者に、適切な量、投与するステップを含み、前記医薬組成物のpHが約3〜4の範囲、または本明細書でこれとは異なる例示がされた範囲にある方法に関する。更年期障害の治療方法で使用する前記医薬組成物は、本明細書に開示された任意の医薬組成物であり得る。一態様においては、それを必要として患者に投与する前記医薬組成物は、オキシトシンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)を含む。
a.オキシトシン(配列番号1)、ならびに/あるいは1種以上の、配列番号2に記載のそのフラグメントおよび/または変異体、ならびに薬学的に許容可能なそれらの塩と、
b.少なくとも1種の非イオン性セルロースエーテルと
を含む医薬組成物を、それを必要している患者に、適切な量、投与するステップを含み、前記医薬組成物のpHが約3〜4の範囲、または本明細書でこれとは異なる例示がされた範囲にある方法に関する。本明細書で前述した任意の疾患を治療する治療方法で使用する前記医薬組成物は、本明細書に開示された任意の医薬組成物であり得る。一態様においては、それを必要としている患者に投与する前記医薬組成物は、オキシトシンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)を含む。
本明細書で前述したように、オキシトシン(配列番号1)、ならびに/あるいは1種以上の本明細書で定義されたそのフラグメントおよび/または変異体を含む医薬組成物の製剤には、オキシトシン、ならびに/あるいは1種以上の本明細書で定義されたそのフラグメントおよび/または変異体を、約100、200、250、300、350または400IUなどの約50〜600IU含み得る。
a.オキシトシン(配列番号1)、ならびに/あるいは1種以上の、配列番号2に記載のそのフラグメントおよび/または変異体、ならびに薬学的に許容可能なそれらの塩と、
b.少なくとも1種の非イオン性セルロースエーテルと
を含む医薬組成物、ならびに前記医薬組成物を分注する分注器を、任意選択により前記医薬組成物の使用説明書とともに含むキットであって、前記医薬組成物のpHが3〜4の、または本明細書でこれとは異なる例示がされた範囲にあるキットに関する。本明細書で提示したキットには、本明細書で開示した任意の医薬組成物を使用することができる。前記キットに含まれる前記分注器は、例えば、プラスチックチューブの形態であってもよい。このキットはまた、それぞれが1種以上の薬学的に許容可能な担体、アジュバントおよび/または賦形剤を含む1つ以上の容器を含んでもよい。
Na−CMC/HPMCを含むクエン酸/乳酸緩衝液中、70℃におけるオキシトシンのストレス安定性
概要
安息香酸を含有、または含有せず、かつNa−CMCを含有、または含有しないクエン酸緩衝液中、70℃で2週間、オキシトシンの安定性を調べた。
異なるpHの水溶液中におけるオキシトシンの安定性について、以前1に研究されている。その研究では、pH4.5で最良の安定性が得られると結論された。最近の安定性の研究2では、オキシトシンの安定性は処方と保管条件に大きく依存することが示された。
欧州薬局方2.2.29に準じたHPLCシステム
HPLCシステム:WatersのAlliance2695、220nmのUV検出
カラム:YMC.−PAC ODS−A C18 250*4.6mm、5μm
移動相:A:15.6g/lリン酸二水素ナトリウム
B:アセトニトリル:水(50:50)
クロマトグラフィ ソフトウェア:WatersのMassLynx バージョン4.1
pHメータ:Jenway370
HPLCグレードS(ACN)のアセトニトリル、Rathburn chemicals
滅菌水、Baxter
リン酸二水素ナトリウム、Merck、6346
オキシトシンはLatvia、RigaのGrindeksから入手した。
適当量のクエン酸または乳酸を全容量の約90%の蒸留水に溶解して緩衝液を調製した。マグネチックスターラで攪拌しながら5MのNaOH(水)を滴下して、pHを所望の値に調節した。最後に、この溶液を容量フラスコに移し、蒸留水により容量を最終容量に調節した。
試料を異なる温度で保管し、下記の安定性評価計画による分析を行うために取り出した。分析前に30mgの各液体試料を1.00mlの移動相Aで希釈し、その後、HPLCシステムに注入した。
分析前に、全ての試料にについて目視検査を行い、pH値を測定した。
HPLC
移動相:
A:15.6g/lのリン酸二水素ナトリウム
B:アセトニトリル:水(50:50)
注入量:20μl
注入部洗剤溶液:水:アセトニトリル
全ての試料について最初に目視検査を行い、色の変化または沈殿傾向、および粘度変化を分析した。その後、pHを測定し、試料をさらにオキシトシンおよび安息香酸含有量について分析した。濃度を、オキシトシンおよび安息香酸それぞれの外部検量線から求めた。全ての試料は2通り調製し、続いてシングルHPLCインジェクション(EXP−11−AJ1634)により分析した。
以前のオキシトシンの安定性研究では、異なるpH値の下で分解速度が調べられた。この研究では、pH3の緩衝水溶液中、70℃で7日間保管されたオキシトシンの分解率は約15%(面積%)であった。pH4での対応する分解率は約35%(面積%)であった。上記表1では、オキシトシンの分解率は同等のpH条件でそれぞれ約60%および75%と極めて大きい。これらのデータはオキシトシンの安定性はpHだけでなく、緩衝用に使用した酸の種類にも依存し得ることを示している。さらに、データはNa−CMC自身が安定性に対して負の影響を及ぼすことを示唆している。
本研究は、酸性環境にあるオキシトシンの安定性は、実質的に以前見られたパターンに従う、すなわちpH4よりpH3で良好な安定性が見られることを示している。オキシトシンは、ゲル化剤としてNa−CMCよりHPMCを含む製剤でより安定であると結論づけられる。製剤の粘度は70℃における保管の後では両ゲル化剤の場合とも低下する。オキシトシンの安定性は、同等のpH条件下では、乳酸塩とクエン酸塩中で類似している。安息香酸は適切な保存剤であると結論づけられる。
1.Hawe A.et al.,Towards heat−stable oxytocin formulations:Analysis of degradation kinetics and identification of degradation products, Pharmaceutical Research, 2009,26:1679−1688.
2.Stability study of oxytocin in aqueous solutions and dry powder,Labagon AB,2010.
3.Fawcett JP, et al., Binding of parabens to sodium carboxymethylcellulose in oral liquid formulations,Aust.J.Hosp.Pharm.,1996,26:552−554.
4.国際公開第92/09307号パンフレット
5.Hirvonen,J.,Kalia,Y N,and Gay,R H.Transdermal delivery of peptides by iontophoresis.Nat Biotechnol December 1996;14(13):1710−1713
Claims (19)
- a.オキシトシン(配列番号1)および/または薬学的に許容可能なその塩と、
b.ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)と
を含む医薬組成物において、
前記医薬組成物が3〜4の範囲のpHを有することを特徴とする医薬組成物。 - 請求項1に記載の医薬組成物において、前記pHが3〜3.8または3〜3.5の範囲にあることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項1または2に記載の医薬組成物において、前記組成物の前記pHが、前記組成物にpH調節剤を添加することにより調節されていることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項1乃至3のいずれか1項に記載の医薬組成物において、安息香酸などの保存剤をさらに含むことを特徴とする医薬組成物。
- 請求項1乃至4のいずれか1項に記載の医薬組成物において、オキシトシンおよび/または薬学的に許容可能なその塩が、前記全医薬組成物の約0.1〜約0.8mg/gの濃度で前記医薬組成物に含まれることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項1乃至5のいずれか1項に記載の医薬組成物において、請求項1に定義されたオキシトシンおよび/または薬学的に許容可能なその塩の濃度が、前記医薬組成物の約1mg/gであることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物において、前記組成物が、
約1mg/gのオキシトシンおよび/または薬学的に許容可能なその塩、
25mMのクエン酸緩衝液中の約2重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および任意選択により
約1mg/gの安息香酸
を含むことを特徴とする医薬組成物。 - 請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物において、前記組成物が、
約1mg/gのオキシトシンおよび/または薬学的に許容可能なその塩、
25mMの乳酸緩衝液中の約2重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および任意選択により
約1mg/gの安息香酸
を含むことを特徴とする医薬組成物。 - 請求項1乃至8のいずれか1項に記載の医薬組成物において、前記オキシトシンおよび/または薬学的に許容可能なその塩の投与量が、約100、200、250、300、350または400IUなどの約50〜600IUの、請求項1に定義されたオキシトシンおよび/または薬学的に許容可能なその塩であることを特徴とする医薬組成物。
- 前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが約1〜3重量%の量で含まれる、請求項1乃至9のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 請求項1乃至10のいずれか1項に記載の医薬組成物において、薬剤として使用するためのものであることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項1乃至11のいずれか1項に記載の医薬組成物において、局所使用のためのものであることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項1乃至12のいずれか1項に記載の医薬組成物において、膣で使用するためのものであることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項1乃至13のいずれか1項に記載の医薬組成物において、膣萎縮などの更年期障害の治療に使用するためのものであることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項1に定義されたオキシトシン(配列番号1)および/または薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物の安定性を向上させるための、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)の使用。
- a.オキシトシン(配列番号1)および/または薬学的に許容可能なその塩と、
b.ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)と
を含む医薬組成物において、
前記オキシトシンおよび/または薬学的に許容可能なその塩が、前記医薬組成物中に、前記全医薬組成物に対し約0.5〜約1.5mg/gの濃度で含まれ、かつ前記ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)が、約25mM〜約100mMの濃度を有する、緩衝液などのpH調節剤中に、約2または3重量%などの約1〜3重量%の量で含まれることを特徴とする医薬組成物。 - 請求項16に記載の医薬組成物において、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、約25mMの濃度を有する緩衝液に約2重量%の量で含まれ、前記緩衝液が乳酸緩衝液またはクエン酸緩衝液であることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項1乃至11および16、17のいずれか1項に記載の医薬組成物、ならびに前記医薬組成物用分注器を、任意選択により前記医薬組成物の使用説明書と組み合わせて含むことを特徴とするキット。
- a)緩衝液を調製し、そのpHを調節するステップと、
b)請求項1に定義されたオキシトシンおよび/または薬学的に許容可能なその塩を、前記緩衝液に添加するステップと、その後
c)ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)を、ステップb)で得られた前記溶液に添加するステップと
を含む請求項1乃至11、16および17のいずれか1項に記載された改善された安定性を有する医薬組成物の調製方法において、
任意選択により、安息香酸などの保存剤が、ステップa)の前記緩衝液に、前記オキシトシンおよび/または薬学的に許容可能なその塩が前記緩衝液に添加される前に、添加され、かつ前記医薬組成物のpHが、3〜3.5の範囲などの、3〜4の範囲に入るように調節されることを特徴とする方法。
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