JP2022535556A - Ｇｌｐ１／２二重アゴニストの非経口医薬組成物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ヒト対象における非経口投与に好適な医薬組成物に関する。特に、本発明は、非経口投与用の等張性医薬組成物に関する。

Description

本出願は、2019年6月14日出願のEP特許出願番号19180233.9に対する優先権を主張する。本出願は、参照によりその全体が本明細書に明示的に組み込まれる。
本出願は、ヒト対象における非経口投与に好適な医薬組成物に関する。したがって、本出願は、非経口投与用の等張性医薬組成物に関する。本発明による医薬組成物は、特に安定であり、有利な貯蔵寿命を有する。
ペプチドは、製薬業界の重要なセグメントである。活性医薬成分(API)の製造には多大な進歩があったが、ペプチド系医薬品の製造は依然として重要な課題である。ペプチド製剤の開発に関連する課題は、多くの場合、看過されるか又は無視されている。
一般に、ペプチドは50未満のアミノ残基ポリペプチドとして定義され、多くの場合、組織化された三次構造又は球状構造を欠いている。二次構造をとっているものもあるが、これは、1ターンのα-ヘリックス等、限定されたものである傾向にある。サイズがより小さいため、より大型のタンパク質よりも生物学的障壁を通過して送達しやすくなるが、その製剤には問題が生じる可能性がある。
特にペプチドに関連する製剤の一部の課題としては、化学的不安定性:複数の配座異性体を採ること;自己集合する傾向;複雑な物理的不安定性、例としてゲル形成、アミロイド形成及び/又は沈殿、が挙げられる。
最も一般的な課題は、脱アミド化及び酸化等の分解メカニズムによるペプチド及びタンパク質の化学的分解である。所与のペプチドのアミノ酸配列は、それが脱アミド化及び/又は酸化反応によってどの程度影響を受けるかを規定する。Met残基等の特定の残基の酸化速度は、溶媒曝露の程度と相関している。ペプチドは反応性基を隔離することができる球状構造を有していないため、ペプチド中のほぼすべての残基の側鎖が完全に溶媒に曝露され、これにより活性酸素種との最大の接触が可能になる。脱アミド化は、Asn及びGln等のアミノ酸残基のアミド側鎖の加水分解を伴う。更に、ペプチド鎖の柔軟性が高度であるため、より複雑なタンパク質と比較して、脱アミド化率が高くなる。ただし、脱アミド化後のアミノ酸、例えばAsn後のアミノ酸の性質も脱アミド化速度に影響を与えることに注意することが重要である。ペプチドは立体的に嵩高くなく、Asn側鎖に水素結合する能力があるため、反応が更に加速する場合がある。通常、Asn-Gly、Asn-Ala、Asn-Ser、及びAsn-Aspアミノ酸の組み合わせは、安定な医薬組成物を確保するために科学者が考慮及び試験しなければならない反応速度を示す。脱アミド化を含む加水分解反応に対する最大の制御は、安定でありかつ信頼性の高いpH及び緩衝系によって発揮される。しかし、そのような安定でありかつ信頼性の高いpH及び緩衝系は、組成物に加えられる追加の賦形剤によって影響を受けるであろう。
投与中の快適さのために、多くの剤形は、例えば非経口液、点眼液及び点鼻液等、注射部位で体液と「等張性」でなければならない。製剤が高張性又は低張性のいずれかである場合、投与部位での痛み及び刺激が発生することがある。さらなる等張性組成物は、注射部位での浸透圧ショックを防ぐ。各ペプチド自体の張度は、等張性非経口医薬組成物中のペプチドの総濃度、及び張度を達成するためにどの程度まで張性剤(tonicity agent)を組成物に供給する必要があるかに依存して、全体的な張度に影響を与える。張度は「有効浸透圧」であり、膜全体に浸透力を及ぼす能力を有する溶質の濃度の合計に相当する。生体系は、同様の浸透圧、すなわち、同等数の溶解種を有する溶液と適合性があり、したがって、これは、非経口的に投与される医薬品にとって望ましい。例えば、赤血球、血漿、及び0.9%塩化ナトリウム溶液には、単位体積あたりほぼ同数の溶質粒子が含まれており、等浸透性及び等張性と呼ばれる。溶液に同数の溶解種が含まれていない場合、つまり、含まれている種が多い(高張性)又は少ない(低張性)場合は、溶液の組成を変更して許容範囲内にする必要がある。非イオン性及びイオン性張性剤にはさまざまなものがある。非イオン性張性剤は、デキストロース、プロピレングリコール、グリセリル、D-マンニトール等のマンニトール、及びソルビトールから選択することができる。イオン性張性剤としては、ハロゲン化アルカリ金属又はハロゲン化アルカリ土類金属、例として、CaCl2、KBr、KCl、LiCl、NaI、NaBr、NaCl、又はNa2SO4を挙げてもよい。
低張性及び高張性は、製剤中の賦形剤及びそれらの量の特定の選択によって対処することができる。例えば、製剤科学者は、製剤の一部の成分の濃度を増減させて、可能な限り最良の化学的又は物理的安定性、並びに使用中の貯蔵寿命及び医薬品の他の所望の特性を達成することができる。
賦形剤は、活性成分の溶解性(可溶化剤)及び/又は安定性(緩衝液、抗酸化剤、キレート剤、凍結防止剤及びリオプロテクタント)を強化又は維持するために非経口製剤に加えられる。多くの場合、非経口製剤では、安全性を確保し(抗菌防腐剤)、注射時の痛み及び刺激を最小限に抑え(張性剤)、薬物送達を制御又は延長する(ポリマー)ために、賦形剤が重要である。これらはすべて、賦形剤と医薬品との間の正の又は相乗的な相互作用の例である。しかし、組成物に加えた賦形剤は、ペプチドの溶解性、活性、及び/又は化学的/物理的安定性の喪失、自己凝集又はフィブリル化の増加等の負の影響をもたらす可能性があり、その結果、医薬品が投与に対して安全でなくなる場合がある。
したがって、製剤科学者は、非経口製剤中の賦形剤と薬物との間の相乗的及び拮抗的作用を含むすべての相互作用を考慮して、医薬組成物中のすべての成分を調査及び最適化する必要がある。本発明は、選択されたペプチドを含む驚くほど安定な医薬組成物を提供する。
本発明は、化合物及びそれらの使用を詳細に説明する、WO2018104561に開示される選択されたペプチド(例えば、WO2018104561の化合物18)の非経口投与のための医薬組成物に関する。WO2018104561の実施例4は、それが開示する化合物の試験製剤を提供するが、非経口医薬組成物を提供していない(例えば、張性剤を含まない)。
WO2016066818は、GLP-1アゴニスト、GLP-2アゴニスト及びそれらの組み合わせ、並びに他のGLP-1/GLP-2二重アゴニスト、及び3%マンニトール及び0.6%L-Hisを含有するPBS緩衝液を含む製剤を開示しており、これは、開示されたGLP1/2-二重アゴニストの非経口投与に好適な場合がある。
WO2013164484は、GLP-2アナログを開示し、一連の張性剤(すなわち、等張性供給物(isotonicity makers))及び好適なpH緩衝剤、並びにこれらの化合物に好適であると考えられるpH範囲を独立して列挙している。
これらの文書のいずれも、本発明による非経口投与に好適な驚くほど安定な医薬組成物を開示していない。
WO2018104561 WO2016066818 WO2013164484 WO98/11125
Fields, G.B.ら、2002、「Principles and practice of solid-phase peptide synthesis」In:Synthetic Peptides(第2版) Peptide and Protein Drug Delivery、247-301, Vincent Lee編、Marcel Dekker, Inc.、New York, N.Y., Pubs. (1991) Jones, A. Adv. Drug Delivery Rev. 10: 29～90頁(1993) Stability of Protein Pharmaceuticals, Ahern. T.J. & Manning M.C.、Plenum Press、New 25 York 1992年 Bergeら、66 J. Pharm. Sci. 1-19 (1977) Groenning, M.、J. Chem. Biol. 3(1) (2010)、pp. 1～18 Groenningら、J. Struct. Biol. 158 (2007) pp. 358～369 Levine, H., III, Protein Sci. 2 (1993) pp. 404～410
本出願は、1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニスト（デュアルアゴニスト）を含む化学的に安定な非経口医薬組成物を提供する。したがって、本出願は、ヒト対象への非経口投与に好適な、一般式Aを含む1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含む等張性医薬組成物を提供する。
いくつかの態様では、本発明は、一般式Aを含む、少なくとも約1mg/mLのGLP-1/GLP-2二重アゴニスト:
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD (A)
(式中、X5は、T又はSであり;X7は、T又はSであり;X28は、Q、E、A、H、Y、L、K、R、又はSであり;X29はH、Y、又はQであり、X5とX7の少なくとも1つはTであり、式中、[Ψ]は、側鎖がGLP-1/GLP-2二重アゴニストにコンジュゲートしているL又はDリジン残基を示し、ここで、前記側鎖は:K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu)、K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-KEK-Peg3);K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-Peg3);K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu);K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-KEK);K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-KEK-Peg3);K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3);K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3);K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3);K([ヘキサデカノイル]-βAla-;K([ヘキサデカノイル]-isoGlu);又はK(オクタデカノイル)からなるリストから選択される)を含む、1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含む、化学的に安定な非経口医薬組成物であって、ここで、前記組成物は、約20～200mMの緩衝液成分、又は約5mM～約50mMのリン酸緩衝液成分、好ましくは約10mM～約40mM、より好ましくは約15mM～約30mM、最も好ましくは約20mMのリン酸緩衝液成分;及び約1～360mMの1種又は複数種の張性剤、好ましくは約150～250mMの1種又は複数種の張性剤を更に含み、ここで、前記1種又は複数種の張性剤は、イオン性又は非イオン性張性剤であり、ここで、前記イオン性張性剤は、塩、ハロゲン化アルカリ金属又はハロゲン化アルカリ土類金属から選択され、前記非イオン性張性剤は、D-マンニトール等のマンニトールであり、ここで、前記組成物は、約pH7.0～約pH8.2のpHを有する、化学的に安定な非経口医薬組成物を提供する。
いくつかの態様では、特定かつ具体的な等張性非経口組成物が、本発明の説明及び本発明の前記説明に含まれる付番された非限定的な態様に詳細に記載されている。
本明細書に開示される任意の試験組成物におけるGLP-1/GLP-2二重アゴニストの時点Yでの化学的安定性は、GLP-1/GLP-2二重アゴニストの相対純度XYとして表すことができ、GLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度X'を測定し、それをゼロ日目(0日目)のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度X0に対し正規化することによって決定され、ここで、前記絶対純度は、HPLCによって、所与の時点YでのGLP-1/GLP-2二重アゴニストに対応するピークの純度を同定することにより、決定される。
驚くべきことに、非イオン性張性剤としてマンニトールを含む非経口医薬組成物中の開示されたGLP-1/GLP-2二重アゴニストの化学的安定性は、スクロース、デキストロース、グリセロール、プロピレングリコール等の他の張性剤、及び緩衝液L-ヒスチジンと組み合わせた場合のマンニトールを含む医薬組成物と比較して、安定かつ高い化学的安定性を有することが見出された。
驚くべきことに、NaCl等のイオン性張性剤を含む非経口医薬組成物における開示されたGLP-1/GLP-2二重アゴニストの化学的安定性が、張性剤を含まない医薬組成物と少なくとも同じくらい良好(すなわち同等)である化学的安定性、及びスクロース、デキストロース及びグリセロール等の他の張性剤を含む組成物よりも高い正規化された安定性を有することが見出された。
いくつかの態様では、本発明は、一般式Aを含む、少なくとも約1mg/mLのGLP-1/GLP-2二重アゴニスト:
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD (A)、
(式中、X5は、T又はSであり;X7は、T又はSであり;X28は、Q、E、A、H、Y、L、K、R、又はSであり;X29はH、Y、又はQであり、X5とX7の少なくとも1つはTであり、式中、[Ψ]は、側鎖がGLP-1/GLP-2二重アゴニストにコンジュゲートしているL又はDリジン残基を示し、ここで、前記側鎖は、[K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu)]である)を含む、1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含む、化学的に安定な非経口組成物であって、ここで、前記組成物は、約20～200mMの緩衝液成分、又は約5mM～約50mMのリン酸緩衝成分、好ましくは約10mM～約40mM、より好ましくは約15mM～約30mM、最も好ましくは約20mMのリン酸緩衝液成分;及び約1～360mMの1種又は複数種の張性剤、好ましくは約150～250mMの1種又は複数種の張性剤を更に含み、ここで、前記1種又は複数種の張性剤は、非イオン性張性剤であり、これは、D-マンニトール等のマンニトールであり、ここで、前記組成物は、約pH7.0～約pH8.2のpHを有する、非経口医薬組成物を提供する。
好ましい態様では、本発明は、
a.一般式Aを含む、少なくとも約1mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニスト:
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD (A)、
(式中、X5は、T又はSであり;X7は、T又はSであり;X28は、Q、E、A、H、Y、L、K、R、又はSであり;X29はHであり、X5とX7のうちの少なくとも1つはTであり、
式中、[Ψ]は、アルブミン結合部分がGLP-1/GLP-2二重アゴニストにコンジュゲートしているL又はDリジン残基を示し、
ここで、前記アルブミン結合部分は、[K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu)]である);及び
b.約5mM～約50mMのリン酸緩衝成分、好ましくは約10mM～約40mM、より好ましくは約15mM～約30mM、最も好ましくは約20mMのリン酸緩衝成分;及び
c.約190mM～約240mMの1種又は複数種の張性剤
を含む等張性非経口医薬組成物であって、
ここで、前記1種又は複数種の張性剤は、非イオン性張性剤であり、ここで、非イオン性張性剤は、マンニトールであり、
ここで、前記組成物は、溶媒を更に含み、
ここで、前記組成物は、約pH6.0～約pH8.2のpH、好ましくは約pH7.0～約pH8.0のpHを有する、等張性非経口医薬組成物を提供する。
いくつかの態様では、本発明は、一般式Aを含む、少なくとも約1mg/mLのGLP-1/GLP-2二重アゴニスト:
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD (A)
(式中、X5は、T又はSであり;X7は、T又はSであり;X28は、Q、E、A、H、Y、L、K、R、又はSであり;X29はH、Y、又はQであり、X5とX7の少なくとも1つはTであり、式中、[Ψ]は、側鎖がGLP-1/GLP-2二重アゴニストにコンジュゲートしているL又はDリジン残基を示し、ここで、前記側鎖は、[K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu)]である)を含む、1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含む、化学的に安定な非経口組成物であって、ここで、前記組成物は、約20～200mMの緩衝液成分及び約1～360mMの1種又は複数種の張性剤、好ましくは約150～250mMの1種又は複数種の張性剤を更に含み、ここで、前記1種又は複数種の張性剤は、塩、ハロゲン化アルカリ金属又はハロゲン化アルカリ土類金属からなる群から選択され、ここで、前記組成物は、約pH7.0～約pH8.2のpHを有する、化学的に安定な非経口組成物を提供する。
いくつかの態様では、本発明は、一般式Aを含む、少なくとも約1mg/mLのGLP-1/GLP-2二重アゴニスト:
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD (A)
(式中、X5は、T又はSであり;X7は、T又はSであり;X28は、Q、E、A、H、Y、L、K、R、又はSであり;X29はH、Y、又はQであり、X5とX7の少なくとも1つはTであり、式中、[Ψ]は、側鎖がGLP-1/GLP-2二重アゴニストにコンジュゲートしているL又はDリジン残基を示し、ここで、前記側鎖は、[K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu)]である)を含む、1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含む、化学的に安定な非経口組成物であって、ここで、前記組成物は、約20～200mMの緩衝液成分及び約1～360mMの1種又は複数種の張性剤、好ましくは約150～250mMの1種又は複数種の張性剤を更に含み、ここで、前記1種又は複数種の張性剤は、CaCl2、KBr、KCl、LiCl、NaI、NaBr、NaCl、Na2SO4、好ましくはNaCl又はKClからなる群から選択されるイオン性張性剤であり、ここで、前記組成物は、約pH7.0～約pH8.2のpHを有する、化学的に安定な非経口組成物を提供する。
いくつかの態様では、本発明の等張性非経口医薬組成物に含まれる1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの前記化学的安定性は、GLP-1/GLP-2二重アゴニストピーク(すなわち、主ピーク)の相対的純度として表され、HPLCによって、所与の時点で決定され、100%に設定された時間ゼロでのGLP-1/GLP-2二重アゴニストピーク(すなわち、主ピーク)の絶対純度に対し正規化される。したがって、時間ゼロでは、本発明の前記等張性非経口医薬組成物におけるGLP-1/GLP-2二重アゴニストの化学的安定性は、100%である。
驚くべきことに、前記1種又は複数種の張性剤が、本発明の態様で開示されるように、塩及び/又はD-マンニトール等のマンニトールから選択される、本発明の1種又は複数種の非経口医薬組成物に含まれる前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの化学的安定性は、スクロース、デキストロース、グリセロール、プロピレングリコール等の他の張性剤、及び緩衝液L-ヒスチジンと組み合わせた場合のマンニトールを含む医薬組成物と比較して、安定で高い化学的安定性を有することが見出された。
驚くべきことに、D-マンニトール等のマンニトールが、本発明の態様で開示されるように張性剤として選択される、本発明の1種又は複数種の非経口医薬組成物に含まれる前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの化学的安定性は、スクロース、デキストロース、グリセロール、プロピレングリコール等の他の張性剤、及び緩衝液L-ヒスチジンと組み合わせた場合のマンニトールを含む医薬組成物と比較して、安定で高い化学的安定性を有することが見出された。
驚くべきことに、張性剤としてNaCl等の塩を含む、本発明の1種又は複数種の非経口医薬組成物に含まれる前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの化学的安定性は、張性剤を含まない医薬組成物と少なくとも同じくらい良好(すなわち同等)である化学的安定性、及びスクロース、デキストロース及びグリセロール等の他の張性剤を含む組成物よりも高い正規化された安定性を有することが見出された。
化合物
いくつかの態様では、一般式Aを含む前記GLP-1/GLP-2二重アゴニストは、一般式B:
H[Aib]EG-X5-FT-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-HKITD (B)、
(式中、X5は、T又はSであり;X28は、Q、E、A、H、Y、L、K、R、又はSであり;式中、[Ψ]は、側鎖がGLP-1/GLP-2二重アゴニストにコンジュゲートしているL又はDリジン残基を示し、ここで、前記側鎖は、[K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu)]である)
のものである。
いくつかの態様では、本発明の1種又は複数種の非経口医薬組成物に含まれる、式Aを含む前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストは、H[Aib]EGSFTSELATILD[Ψ]QAARDFIAWLIQHKITD(配列番号1)である。
いくつかの態様では、本発明の1種又は複数種の非経口医薬組成物に含まれる、式Aを含む前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストは、
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(CPD1OH)、又はその任意の薬学的に許容される塩、である。
いくつかの態様では、本発明の1種又は複数種の非経口医薬組成物に含まれる、式Aを含む前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストは、
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-NH2(CPD1NH2)、又はその任意の薬学的に許容される塩、である。
いくつかの態様では、本発明の1種又は複数種の非経口医薬組成物に含まれる、式Aを含む前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストは、CPD1OH、又はその任意の薬学的に許容される塩、である。いくつかの態様では、CPD1OHの薬学的に許容される塩は、塩化物塩である。
いくつかの態様では、本発明の1種又は複数種の非経口医薬組成物に含まれる、式Aを含む前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストは、CPD1NH2、又はその任意の薬学的に許容される塩、である。いくつかの態様では、CPD1NH2の薬学的に許容される塩は、塩化物塩である。
好ましい態様では、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストは、CPD1OH又はその任意の薬学的に許容される塩、好ましくはその塩化物塩である。
Figure 2022535556000001
したがって、略語CPD1は、配列番号1を含む任意の形態の化合物を指すが、CPD1OHは単独で、配列番号1を含む化合物であって、その-OH形態(遊離酸)である化合物を開示する。CPD1NH2形態は、化合物-NH2形態(アミド化形態)を指す。CPD1OHとCPD1NH2の両方を、薬学的に許容される塩に変換して、粉末形態の原薬を提供することができる。
Figure 2022535556000002
張度及び張性剤
いくつかの態様では、式A又はBを含む1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含む本発明の前記等張性非経口医薬組成物は、等張性である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物の浸透圧は、約300±120mOsmol/kgである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物の浸透圧は、約290±70mOsmol/kgである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物の浸透圧は、約280mOsmol/kg～約320mOsmol/kgである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物の浸透圧は、約290mOsmol/kg～約320mOsmol/kgである。
いくつかの態様では、配列番号1を含む1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含む本発明の前記等張性非経口医薬組成物は、等張性である。
いくつかの態様では、本発明の非経口医薬組成物に含まれる前記1種又は複数種の張性剤は、非イオン性張性剤であり、これはD-マンニトール等のマンニトールである。
いくつかの態様では、本発明の1種又は複数種の非経口医薬組成物に含まれる前記1種又は複数種の張性剤は、塩、ハロゲン化アルカリ金属又はハロゲン化アルカリ土類金属等のイオン性張性剤である。いくつかの態様では、前記イオン性張性剤は、CaCl2、KBr、KCl、LiCl、NaI、NaBr、NaCl、又はNa2SO4からなるリストから選択される。いくつかの態様では、本発明の1種又は複数種の非経口医薬組成物に含まれる前記1種又は複数種の張性剤は、イオン性張性剤であり、これは、NaCl等の塩である。いくつかの態様では、本発明の1種又は複数種の非経口医薬組成物に含まれる前記1種又は複数種の張性剤は、イオン性張性剤であり、これは、KCl等の塩である。
いくつかの態様では、本発明の1種又は複数種の非経口医薬組成物に含まれる前記1種又は複数種の張性剤は、イオン性張性剤と非イオン性張性剤との混合物であり、例として塩とD-マンニトール等のマンニトールとの混合物である。
本発明の好ましい態様では、張性剤は、マンニトール、好ましくはD-マンニトールを含む。
本発明の好ましい態様では、張性剤は、マンニトール、好ましくはD-マンニトールからなる。
本発明の好ましい態様では、張性剤は、マンニトール、好ましくはD-マンニトールである。
いくつかの態様では、本発明の1種又は複数種の非経口医薬組成物に含まれる前記1種又は複数種の張性剤は、D-マンニトール等のマンニトールであり、等張性非経口医薬組成物中に、約150mM～約360mMの最終濃度で存在する。いくつかの態様では、本発明の1種又は複数種の非経口医薬組成物に含まれる前記1種又は複数種の張性剤は、D-マンニトール等のマンニトールであり、等張性非経口医薬組成物中に、約150mM～約300mMの最終濃度で存在する。いくつかの態様では、本発明の1種又は複数種の非経口医薬組成物に含まれる前記1種又は複数種の張性剤は、D-マンニトール等のマンニトールであり、等張性非経口医薬組成物中に、約150mM～約250mMの最終濃度で存在する。いくつかの態様では、本発明の1種又は複数種の非経口医薬組成物に含まれる前記1種又は複数種の張性剤は、D-マンニトール等のマンニトールであり、等張性非経口医薬組成物中に、約210mM～約240mMの最終濃度で存在する。いくつかの態様では、本発明の1種又は複数種の非経口医薬組成物に含まれる前記1種又は複数種の張性剤は、D-マンニトール等のマンニトールであり、等張性非経口医薬組成物中に、約210mM～約230mMの最終濃度で存在する。いくつかの態様では、本発明の1種又は複数種の非経口医薬組成物に含まれる前記1種又は複数種の張性剤は、D-マンニトール等のマンニトールであり、等張性非経口医薬組成物中に、約360mMの最終濃度で存在する。いくつかの態様では、本発明の1種又は複数種の非経口医薬組成物に含まれる前記1種又は複数種の張性剤は、D-マンニトール等のマンニトールであり、等張性非経口医薬組成物中に、約300mMの最終濃度で存在する。いくつかの態様では、本発明の1種又は複数種の非経口医薬組成物に含まれる前記1種又は複数種の張性剤は、D-マンニトール等のマンニトールであり、等張性非経口医薬組成物中に、約250mMの最終濃度で存在する。いくつかの態様では、本発明の1種又は複数種の非経口医薬組成物に含まれる前記1種又は複数種の張性剤は、D-マンニトール等のマンニトールであり、等張性非経口医薬組成物中に、約230mMの最終濃度で存在する。
好ましい態様では、マンニトールは、等張性非経口医薬組成物中に、約190mM～約240mM、好ましくは約230mMの最終濃度で存在する。好ましくは、マンニトールはD-マンニトールである。
いくつかの態様では、本発明の1種又は複数種の非経口医薬組成物に含まれる前記1種又は複数種の張性剤は、NaCl又はKClであり、等張性非経口医薬組成物中に、約50mM～約250mMの最終濃度で存在する。いくつかの態様では、本発明の1種又は複数種の非経口医薬組成物に含まれる前記1種又は複数種の張性剤は、NaCl又はKClであり、等張性非経口医薬組成物中に、約150mM～約200mMの最終濃度で存在する。いくつかの態様では、本発明の1種又は複数種の非経口医薬組成物に含まれる前記1種又は複数種の張性剤は、NaCl又はKClであり、等張性非経口医薬組成物中に、約200mM～約250mMの最終濃度で存在する。
緩衝液
いくつかの態様では、緩衝液成分は、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、ヒスチジン緩衝液又はトリス緩衝液、或いはそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの態様では、緩衝液成分は、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、又はトリス緩衝液、或いはそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの態様では、緩衝液成分は、リン酸緩衝液、トリス緩衝液、又はそれらの組み合わせからなる群から選択され得る。
いくつかの態様では、本発明の1種又は複数種の非経口医薬組成物に含まれる緩衝液成分は、リン酸緩衝液である。いくつかの態様では、本発明の1種又は複数種の非経口医薬組成物に含まれる前記緩衝液成分は、リン酸ナトリウム緩衝液である。
いくつかの態様では、本発明の1種又は複数種の非経口医薬組成物に含まれる緩衝液成分は、リン酸緩衝液である。いくつかの態様では、本発明の1種又は複数種の非経口医薬組成物に含まれる前記緩衝液成分は、Na2HPO4等のリン酸ナトリウム緩衝液である。
いくつかの態様では、本発明の1種又は複数種の非経口医薬組成物に含まれる緩衝液成分は、リン酸緩衝液であり、前記リン酸緩衝液は、等張性非経口医薬組成物中に、約1mM～約200mM、例えば約15mM～約200mM、又は約15mM～約15～25mMの最終濃度で存在する。前記最終濃度は、約2mM～約190mM、約3mM～約180mM、約4mM～約170mM、約5mM～約160mM、約6mM～約150mM、約7mM～約140mM、約8mM～約140mM、約9mM～約130mM、約10mM～約120mM、約11mM～約100mM、約12mM～約80mM、約13mM～約60mM、約14mM～約40mM、約15mM～約30mM、約16mM～約27mM、約17mM～約25mM、又は約18mM～約23mM、であり得る。いくつかの態様では、本発明の1種又は複数種の非経口医薬組成物に含まれる前記緩衝液成分は、リン酸緩衝液であり、前記リン酸緩衝液は、等張性非経口医薬組成物中に、約20mMの最終濃度で存在する。いくつかの態様では、本発明の1種又は複数種の非経口医薬組成物に含まれる前記緩衝液成分は、リン酸緩衝液であり、前記リン酸緩衝液は、等張性非経口医薬組成物中に、約100mMの最終濃度で存在する。
好ましい態様では、前記リン酸緩衝液は、等張性非経口医薬組成物中に、約15mM～約30mMの最終濃度で存在する。
好ましくは、前記リン酸緩衝液は、等張性非経口医薬組成物中に、約5mM～約50mM、好ましくは約10mM～約40mM、より好ましくは約15mM～約30mM、及び最も好ましくは約20mMの最終濃度で存在する。
好ましい態様では、前記緩衝液は、リン酸緩衝液、好ましくはリン酸ナトリウム緩衝液、より好ましくはリン酸二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、又はそれらの組み合わせである。
一態様では、リン酸二ナトリウムは、等張性非経口医薬組成物中に、約15mM～約19mM、好ましくは18mM～19mMの最終濃度で存在する。
一態様では、リン酸二水素ナトリウムは、等張性非経口医薬組成物中に、約1mM～約3mM、好ましくは1mM～2mMの最終濃度で存在する。
一態様では、リン酸二ナトリウム及びリン酸二水素ナトリウム緩衝液成分は、合わせて、約5mM～約50mM、好ましくは約10mM～約40mM、より好ましくは約15mM～約30mMの最終濃度である。
最も好ましい態様では、リン酸二ナトリウム及びリン酸二水素ナトリウム緩衝液成分は合わせて、約20mMの最終濃度である。
いくつかの態様では、緩衝液は、ヒスチジン緩衝液ではなく、及び/又はL-ヒスチジン等のヒスチジンを含有しない。
いくつかの態様では、本発明の等張性非経口医薬組成物のpHは、約pH6.0～約pH8.2の間、好ましくは約pH7.0～約pH8.0の間である。いくつかの態様では、本発明の等張性非経口医薬組成物の前記pHは、約pH7.0～約pH8.0の間である。いくつかの態様では、本発明の等張性非経口医薬組成物の前記pHは、約pH7.0である。いくつかの態様では、本発明の等張性非経口医薬組成物の前記pHは、約pH8.0である。いくつかの態様では、本発明の等張性非経口医薬組成物の前記pHは、約pH8.2である。いくつかの態様では、本発明の等張性非経口医薬組成物の前記pHは、約pH6.0である。いくつかの態様では、本発明の等張性非経口医薬組成物の前記pHは、約pH7.0～約pH8.2の間、好ましくは約pH7.5又は約pH8.2である。いくつかの態様では、本発明の等張性非経口医薬組成物の前記pHは、約pH7.0～約pH8.2の間、好ましくは約pH7.6又は約pH8.0である。いくつかの態様では、本発明の等張性非経口医薬組成物の前記pHは、約pH7.0～約pH8.2の間、好ましくは約pH7.6又は約pH7.7である。いくつかの態様では、本発明の等張性非経口医薬組成物の前記pHは、約pH7.0～約pH8.2の間、好ましくは約pH7.6である。いくつかの態様では、本発明の等張性非経口医薬組成物の前記pHは、約pH7.0～約pH8.2の間、好ましくは約pH8.0である。いくつかの態様では、本発明の等張性非経口医薬組成物の前記pHは、約pH7.0～約pH8.2の間、好ましくは約pH7.0である。
好ましい態様では、pHは約pH8.0である。
いくつかの態様では、本発明の等張性非経口医薬組成物において、前記緩衝液成分は、約15mM～約25mM、好ましくは約20mMの最終濃度のリン酸緩衝液であり、前記1種又は複数種の張性剤は、約190mM～約240mM、好ましくは約230mMの最終濃度のD-マンニトール等のマンニトールであり、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストは、式Aのアミノ酸配列を含み、pHは、約pH7.0～約pH8.0の間、好ましくは約pH8.0である。いくつかの態様では、本発明の等張性非経口医薬組成物において、前記緩衝液成分は、約15mM～約25mM、好ましくは約20mMの最終濃度のリン酸緩衝液であり、前記1種又は複数種の張性剤は、約190mM～約240mM、好ましくは約230mMの最終濃度のD-マンニトール等のマンニトールであり、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストが、式Bのアミノ酸配列を含み、pHは、約pH7.0～約pH8.0の間、好ましくは約pH8.0である。
いくつかの態様では、本発明の等張性非経口医薬組成物において、前記緩衝液成分は、約15mM～約25mM、好ましくは約20mMの最終濃度のリン酸緩衝液であり、前記1種又は複数種の張性剤は、約190mM～約240mM、好ましくは約230mMの最終濃度のD-マンニトール等のマンニトールであり、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストは、配列番号1のアミノ酸配列を含み、pHは、約pH7.0～約pH8.0の間、好ましくは約pH8.0である。
いくつかの態様では、本発明の等張性非経口医薬組成物において、前記緩衝液成分は、約15mM～約25mM、好ましくは約20mMの最終濃度のリン酸緩衝液であり、前記1種又は複数種の張性剤は、約190mM～約240mM、好ましくは約230mMの最終濃度のD-マンニトール等のマンニトールであり、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストは、CPD1OHであり、pHは、約pH7.0～約pH8.0の間、好ましくは約pH8.0である。
いくつかの態様では、本発明の等張性非経口医薬組成物において、前記緩衝液成分は、約15mM～約25mM、好ましくは約20mMの最終濃度のリン酸緩衝液であり、前記1種又は複数種の張性剤は、約190mM～約240mM、好ましくは約230mMの最終濃度のD-マンニトール等のマンニトールであり、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストは、CPD1の塩であり、pHは、約pH7.0～約pH8.0の間、好ましくは約pH8.0である。
いくつかの態様では、本発明の等張性非経口医薬組成物において、前記緩衝液成分は、約15mM～約25mM、好ましくは約20mMの最終濃度のリン酸緩衝液であり、前記1種又は複数種の張性剤は、約190mM～約240mM、好ましくは約230mMの最終濃度のD-マンニトール等のマンニトールであり、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストは、CPD1の塩化物塩であり、pHは、約pH7.0～約pH8.0の間、好ましくは約pH8.0である。
いくつかの態様では、本発明の等張性非経口医薬組成物において、前記緩衝液成分は、約15mM～約25mM、好ましくは約20mMの最終濃度のリン酸緩衝液であり、前記1種又は複数種の張性剤は、約190mM～約240mM、好ましくは約230mMの最終濃度のD-マンニトール等のマンニトールであり、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストは、CPD1NH2であり、pHは、約pH7.0～約pH8.0の間、好ましくは約pH8.0である。いくつかの態様では、本発明の組成物は、以下に列挙される成分:
Figure 2022535556000003
を含み、
ここで、CPD1はCPD1の薬学的に許容される塩である。
いくつかの態様では、本発明の組成物は、以下に列挙される成分:
Figure 2022535556000004
を含み、
ここで、CPD1はCPD1の薬学的に許容される塩である。
化合物の濃度
いくつかの態様では、本発明の等張性非経口医薬組成物は、少なくとも約1mg/mL～約15mg/mLのGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含む。いくつかの態様では、本発明の等張性非経口医薬組成物は、少なくとも約1mg/mLのGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含む。いくつかの態様では、本発明の等張性非経口医薬組成物は、少なくとも約2mg/mLのGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含む。いくつかの態様では、本発明の等張性非経口医薬組成物は、約2mg/mLのGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含む。
いくつかの態様では、本発明の等張性非経口医薬組成物は、約2mg/mLのGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストは、式Aで構成される。いくつかの態様では、本発明の等張性非経口医薬組成物は、約2mg/mL～約10mg/mLのGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含む。いくつかの態様では、本発明の等張性非経口医薬組成物は、約2mg/mL～約10mg/mLのGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストは、式Aで構成される。いくつかの態様では、本発明の等張性非経口医薬組成物は、約10mg/mLのGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含む。いくつかの態様では、本発明の等張性非経口医薬組成物は、約10mg/mLのGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストは、式Aで構成される。
いくつかの態様では、本発明の等張性非経口医薬組成物は、約2mg/mLのGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストは、式Bで構成される。いくつかの態様では、本発明の等張性非経口医薬組成物は、約2mg/mL～約10mg/mLのGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含む。いくつかの態様では、本発明の等張性非経口医薬組成物は、約2mg/mL～約10mg/mLのGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストは、式Bで構成される。いくつかの態様では、本発明の等張性非経口医薬組成物は、約10mg/mLのGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含む。いくつかの態様では、本発明の等張性非経口医薬組成物は、約10mg/mLのGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストは、式Bで構成される。
いくつかの態様では、本発明の等張性非経口医薬組成物は、約2mg/mLのGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、前記1種又は複数種のGLP1/GLP-2二重アゴニストは、CPD1OHである。いくつかの態様では、本発明の等張性非経口医薬組成物は、約2mg/mL～約10mg/mLのGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含む。いくつかの態様では、本発明の等張性非経口医薬組成物は、約2mg/mL～約10mg/mLのGLP1/GLP-2二重アゴニストを含み、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストは、CPD1OHである。いくつかの態様では、本発明の等張性非経口医薬組成物は、約10mg/mLのGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含む。いくつかの態様では、本発明の等張性非経口医薬組成物は、約10mg/mLのGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、前記1種又は複数種のGLP1/GLP-2二重アゴニストは、CPD1OHである。
いくつかの態様では、本発明の等張性非経口医薬組成物は、約2mg/mLのGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、前記1種又は複数種のGLP1/GLP-2二重アゴニストは、CPD1NH2である。いくつかの態様では、本発明の等張性非経口医薬組成物は、約2mg/mL～約10mg/mLのGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含む。いくつかの態様では、本発明の等張性非経口医薬組成物は、約2mg/mL～約10mg/mLのGLP1/GLP-2二重アゴニストを含み、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストは、CPD1NH2である。いくつかの態様では、本発明の等張性非経口医薬組成物は、約10mg/mLのGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含む。いくつかの態様では、本発明の等張性非経口医薬組成物は、約10mg/mLのGLP1/GLP-2二重アゴニストを含み、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストは、CPD1NH2である。
好ましい態様では、本発明の等張性非経口医薬組成物は、約2mg/mL～約10mg/mLのGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含む。
防腐剤
いくつかの態様では、等張性非経口医薬組成物は、防腐剤を含まない。
いくつかの態様では、等張性非経口医薬組成物は、防腐剤を含む。
適応症
いくつかの態様では、本発明の医薬組成物は、腸の損傷及び機能不全の予防又は処置、体重の調節、並びに代謝機能不全の予防又は処置を必要とするヒト対象に投与される。
いくつかの態様では、本発明の医薬組成物は、吸収不良、潰瘍(例えば、消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン症候群、薬物誘発性潰瘍、及び感染又は他の病原体に関連した潰瘍)、短腸症候群、盲管症候群(cul-de-sac syndrome)、炎症性腸疾患(クローン病及び潰瘍性大腸炎)、過敏性腸症候群(IBS)、回腸嚢炎、セリアックスプルー(例えば、グルテン誘発性腸症又はセリアック病から生じる)、熱帯性スプルー、低ガンマグロブリン血症性スプルー、化学療法若しくは放射線療法によって誘発される粘膜炎、化学療法若しくは放射線療法によって誘発される下痢、軽度の炎症、代謝性内毒血症、壊死性腸炎、原発性胆汁性肝硬変、肝炎、脂肪性肝疾患(非経口栄養関連消化管萎縮、PNALD(非経口栄養関連肝疾患)、NAFLD(非アルコール性脂肪性肝疾患)、及びNASH(非アルコール性脂肪性肝炎)を含む)、又は膵炎若しくは移植片対宿主病(GVHD)等の炎症状態の胃腸副作用の予防又は処置を必要とするヒト対象に投与される。
いくつかの態様では、本発明の医薬組成物は、肥満、病的肥満、肥満関連胆嚢疾患、肥満誘発性睡眠時無呼吸、不十分なグルコース管理(glucose control)、耐糖能、脂質異常症(例えば、LDLレベルの上昇又はHDL/LDL比の低下)、糖尿病(例えば、2型糖尿病、妊娠糖尿病)、糖尿病前症、メタボリックシンドローム、又は高血圧の予防又は処置を必要とするヒト対象に投与される。
いくつかの態様では、本発明の医薬組成物は、その必要がある対象の腸管質量を増加させること、腸管機能(特に、腸管バリア機能)を改善すること、腸管血流量を増加させること、又は腸管の損傷若しくは機能不全を回復させることからなる群から選択される生物学的効果を促進するために、ヒト対象に投与される。
いくつかの態様では、本発明の医薬組成物は、GVHDによって引き起こされるか又はそれに関連する腸の機能不全若しくは損傷の予防又は処置、並びにGVHDによって引き起こされるか又はそれに関連する下痢等の副作用の予防又は処置を必要とするヒト対象に投与される。
いくつかの態様では、本発明の医薬組成物は、肥満、病的肥満、肥満関連胆嚢疾患、及び肥満誘発性睡眠時無呼吸の予防又は処置を必要とするヒト対象に投与される。
いくつかの態様では、本発明の医薬組成物は、耐糖能及び/又はグルコース管理の改善を必要とするヒト対象に投与される。いくつかの態様では、本発明の医薬組成物は、循環コレステロールレベルを調節する(例えば、改善する)必要があるヒト対象に投与され、循環トリグリセリド又はLDLレベルを低下させることができ、HDL/LDL比を増加させることができる。
投与
いくつかの態様では、本発明の医薬組成物は、水性組成物である。いくつかの態様では、本発明の医薬組成物は、注射器、任意選択でペン状注射器による皮下、筋肉内又は静脈内注射によって行われる非経口投与に好適である。いくつかの態様では、本発明の医薬組成物は、患者へのs.c.又はi.v.注射に好適である。
いくつかの態様では、本等張医薬非経口組成物は、単回投与に好適である。いくつかの態様では、防腐剤を含む本等張医薬非経口組成物は、複数回投与に好適である。
機能特性
このセクションで以下に言及するすべての化学的安定性は、アッセイIII又は他の同等の方法に従ったRP-HPLC等のHPLCによって測定及び決定することができる。
いくつかの態様では、本発明の医薬組成物は、3日目(D3)で、CPD1又はその任意の薬学的に許容される塩等の前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの、約100%の化学的安定性をもたらす。いくつかの態様では、本発明の医薬組成物は、3日目(D3)で、CPD1又はその任意の薬学的に許容される塩等の前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの、約99%以上の化学的安定性をもたらす。いくつかの態様では、本発明の医薬組成物は、3日目(D3)で、CPD1又はその任意の薬学的に許容される塩等の前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの、約99%の化学的安定性をもたらす。
いくつかの態様では、本発明の医薬組成物は、7日目(D7)で、CPD1又はその任意の薬学的に許容される塩等の前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの、約99%の化学的安定性をもたらす。いくつかの態様では、本発明の医薬組成物は、7日目(D7)で、CPD1又はその任意の薬学的に許容される塩等の前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの、約98%以上の化学的安定性をもたらす。いくつかの態様では、本発明の医薬組成物は、7日目(D7)で、CPD1又はその任意の薬学的に許容される塩等の前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの、約98%の化学的安定性をもたらす。いくつかの態様では、本発明の医薬組成物は、7日目(D7)で、CPD1又はその任意の薬学的に許容される塩等の前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの、約97.5%の化学的安定性をもたらす。
いくつかの態様では、本発明の医薬組成物は、14日目(D14)で、CPD1又はその任意の薬学的に許容される塩等の前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの、約98%の化学的安定性をもたらす。いくつかの態様では、本発明の医薬組成物は、14日目(D14)で、CPD1又はその任意の薬学的に許容される塩等の前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの、約97%以上の化学的安定性をもたらす。いくつかの態様では、本発明の医薬組成物は、14日目(D14)で、CPD1又はその任意の薬学的に許容される塩等の前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの、約96%の化学的安定性をもたらす。いくつかの態様では、本発明の医薬組成物は、14日目(D14)で、CPD1又はその任意の薬学的に許容される塩等の前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの、約96.5%の化学的安定性をもたらす。
いくつかの態様では、本発明の医薬組成物は、24日目(D24)で、CPD1又はその任意の薬学的に許容される塩等の前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの、約97%の化学的安定性をもたらす。いくつかの態様では、本発明の医薬組成物は、24日目(D24)で、CPD1又はその任意の薬学的に許容される塩等の前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの、約96%以上の化学的安定性をもたらす。いくつかの態様では、本発明の医薬組成物は、24日目(D24)で、CPD1又はその任意の薬学的に許容される塩等の前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの、約96%の化学的安定性をもたらす。いくつかの態様では、本発明の医薬組成物は、24日目(D24)で、CPD1又はその任意の薬学的に許容される塩等の前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの、約95.5%の化学的安定性をもたらす。
いかなる態様においても、本発明の医薬組成物は、24日目(D24)で、CPD1又はその任意の薬学的に許容される塩等の前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの、94.5%未満の化学的安定性をもたらさない。いかなる態様においても、本発明の医薬組成物は、24日目(D24)で、CPD1又はその任意の薬学的に許容される塩等の前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの、60%未満の化学的安定性をもたらさない。いかなる態様においても、本発明の医薬組成物は、24日目(D24)で、CPD1又はその任意の薬学的に許容される塩等の前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの、50%未満の化学的安定性をもたらさない。
いくつかの態様では、本発明の医薬組成物は、1カ月目(M1)で、CPD1又はその任意の薬学的に許容される塩等の前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの、約100%の化学的安定性をもたらす。いくつかの態様では、本発明の医薬組成物は、1カ月目(M1)で、CPD1又はその任意の薬学的に許容される塩等の前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの、約99%以上の化学的安定性をもたらす。いくつかの態様では、本発明の医薬組成物は、1カ月目(M1)で、CPD1又はその任意の薬学的に許容される塩等の前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの、約99%の化学的安定性をもたらす。
いくつかの態様では、本発明の医薬組成物は、2カ月目(M2)で、CPD1又はその任意の薬学的に許容される塩等の前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの、約100%の化学的安定性をもたらす。いくつかの態様では、本発明の医薬組成物は、2カ月目(M2)で、CPD1又はその任意の薬学的に許容される塩等の前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの、約99%以上の化学的安定性をもたらす。いくつかの態様では、本発明の医薬組成物は、2カ月目(M2)で、CPD1又はその任意の薬学的に許容される塩等の前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの、約99%の化学的安定性をもたらす。
いくつかの態様では、本発明の医薬組成物は、3カ月目(M3)で、CPD1又はその任意の薬学的に許容される塩等の前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの、約100%の化学的安定性をもたらす。いくつかの態様では、本発明の医薬組成物は、3カ月目(M3)で、CPD1又はその任意の薬学的に許容される塩等の前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの、約98%又は99%以上の化学的安定性をもたらす。いくつかの態様では、本発明の医薬組成物は、3カ月目(M3)で、CPD1又はその任意の薬学的に許容される塩等の前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの、約98%又は99%の化学的安定性をもたらす。
いくつかの態様では、本発明の医薬組成物は、4カ月目(M4)で、CPD1又はその任意の薬学的に許容される塩等の前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの、約100%の化学的安定性をもたらす。いくつかの態様では、本発明の医薬組成物は、4カ月目(M4)で、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの、約99%以上の化学的安定性をもたらす。いくつかの態様では、本発明の医薬組成物は、4カ月目(M4)で、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの、約99%の化学的安定性をもたらす。
いくつかの態様では、本発明の医薬組成物は、6カ月目(M6)で、CPD1又はその任意の薬学的に許容される塩等の前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの、約100%の化学的安定性をもたらす。いくつかの態様では、本発明の医薬組成物は、6カ月目(M6)で、CPD1又はその任意の薬学的に許容される塩等の前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの、約94%又は96%以上の化学的安定性をもたらす。いくつかの態様では、本発明の医薬組成物は、6カ月目(M6)で、CPD1又はその任意の薬学的に許容される塩等の前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの、約94%又は96%の化学的安定性をもたらす。
いくつかの態様では、本発明の医薬組成物は、9カ月目(M9)で、CPD1又はその任意の薬学的に許容される塩等の前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの、約100%の化学的安定性をもたらす。いくつかの態様では、本発明の医薬組成物は、9カ月目(M9)で、CPD1又はその任意の薬学的に許容される塩等の前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの、約94%以上の化学的安定性をもたらす。いくつかの態様では、本発明の医薬組成物は、9カ月目(M9)で、CPD1又はその任意の薬学的に許容される塩等の前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの、約94%の化学的安定性をもたらす。
いくつかの態様では、本発明の医薬組成物は、12カ月目(M12)で、CPD1又はその任意の薬学的に許容される塩等の前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの、約97%又は98%以上の化学的安定性をもたらす。いくつかの態様では、本発明の医薬組成物は、12カ月目(M12)で、CPD1又はその任意の薬学的に許容される塩等の前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの、約91%又は94%以上の化学的安定性をもたらす。いくつかの態様では、本発明の医薬組成物は、12カ月目(M12)で、CPD1又はその任意の薬学的に許容される塩等の前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの、約91%又は94%の化学的安定性をもたらす。
いくつかの態様では、本発明の医薬組成物は、24カ月目(M24)で、CPD1又はその任意の薬学的に許容される塩等の前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの、約98%又は99%以上の化学的安定性をもたらす。いくつかの態様では、本発明の医薬組成物は、24カ月目(M24)で、CPD1又はその任意の薬学的に許容される塩等の前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの、約98%又は99%の化学的安定性をもたらす。前記化学的安定性は、約5℃又は約25℃、好ましくは5℃の貯蔵温度であり得る。
好ましい態様では、前記化学的安定性は、12カ月目で約91%以上である。好ましくは、前記化学的安定性は、約5℃の貯蔵温度にて12カ月目で約97%又は98%である。
好ましい態様では、前記化学的安定性は、12カ月目で約91%以上である。好ましくは、前記化学的安定性は、約25℃の貯蔵温度にて12カ月目で約91%又は94%である。
好ましい態様では、前記化学的安定性は、24カ月目で約98%以上である。好ましくは、前記化学的安定性は、約5℃の貯蔵温度にて24カ月目で約98%又は99%である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の等張性医薬非経口組成物によって、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニスト、例えば、CPD1又はその任意の薬学的に許容される塩は、優勢にはその三量体形態になる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の等張医薬非経口組成物は、良好又は向上された安定性を有する。張性剤としてマンニトールを含まない同等の組成物と比較して、安定性を改善することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の等張医薬非経口組成物は、良好又は向上された化学的安定性を有する。張性剤としてマンニトールを含まない同等の組成物と比較して、化学的安定性を改善することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の等張医薬非経口組成物は、良好又は向上された相対純度を有する。張性剤としてマンニトールを含まない同等の組成物と比較して、相対純度を改善することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の等張医薬非経口組成物は、良好又は向上された物理的安定性を有する。
一態様では、本発明は、本明細書に記載の任意のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含む医薬組成物の安定性、化学的安定性、相対純度及び/又は物理的安定性を向上させるための方法であって、マンニトール、好ましくはD-マンニトールを、本明細書に記載の張性剤として前記組成物に加える工程を含む方法を提供する。組成物はまた、本明細書に記載の任意の緩衝液成分を含み得る。組成物はまた、本明細書に記載されるような任意のpH調整剤及び/又は溶媒を含み得る。
本発明はまた、本明細書に記載の任意のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含む組成物の安定性、化学的安定性、相対的純度及び/又は物理的安定性を向上させるために、本明細書に記載のマンニトール、好ましくはD-マンニトールの使用を提供する。組成物はまた、本明細書に記載の任意の緩衝液成分を含み得る。組成物はまた、本明細書に記載されるような任意のpH調整剤及び/又は溶媒を含み得る。
前記改善は、張性剤としてマンニトール、好ましくはD-マンニトールを含まない組成物に関連し得る。
生物活性
いくつかの態様では、本発明の医薬組成物に含まれるペプチドは、化合物、それらの調製及び精製、並びに生物活性を記載する特許出願WO2018104561に以前に記載された式A及び配列番号1によるペプチドである(Table 5(表8)、WO2018104561)。WO2018104561の実施例2は、GLP-1及びGLP-2受容体に対するインビトロ効力に関するデータを含み、実施例3及び4は、化合物の溶解性及び安定性に関する。
二重アゴニストの合成
固相又は液相ペプチド合成法によって、本発明の二重アゴニストを合成することが好ましい。この文脈において、WO98/11125、及びとりわけ、Fields, G.B.ら、2002、「Principles and practice of solid-phase peptide synthesis」In:Synthetic Peptides(第2版)、並びに本明細書中の実施例を参照してもよい。本発明によれば、本発明の二重アゴニストを、例えば、
(a)固相又は液相ペプチド合成法によって二重アゴニストを合成し、こうして得られた合成二重アゴニストを回収すること、又は(b)前駆体ペプチドをコードする核酸構築物から前駆体ペプチド配列を発現させ、発現産物を回収し、前駆体ペプチドを修飾して本発明の化合物を得ること、
を含む方法を含む、複数の方法で合成又は生成してもよい。
前駆体ペプチドは、1又は複数の非タンパク質原性(non-proteinogenic)アミノ酸、例えばAib、Orn、Dap、若しくはDabの導入、アルブミン結合部分の導入、又は適切な末端基-OH若しくは-NH2の導入等によって、修飾することができる。
発現は、典型的には、前駆体ペプチドをコードする核酸から行われ、これは、細胞又はそのような核酸を含む無細胞発現系において行われ得る。
化学的安定性
本発明の等張性非経口医薬組成物は、良好又は向上された化学的安定性を提供する。
本明細書に開示される試験組成物のいずれかにおけるGLP-1/GLP-2二重アゴニストの時点Yでの化学的安定性は、GLP-1/GLP-2二重アゴニストの相対純度XYとして表すことができ、GLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度X'を測定し、それをゼロ日目(0日目)のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度X0に対し正規化することによって決定され、ここで、前記絶対純度は、HPLCによって、所与の時点YでのGLP-1/GLP-2二重アゴニストに対応するピークの純度を同定することにより、決定される。
したがって、ゼロ日目(0日目)では、絶対純度X'は絶対純度X0と同じであり、したがって、試験組成物中のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの化学的安定性は、相対純度XY=100%(式中、Y=0日目)として表される。
相対純度は、以下の方法:
XY=(X'/X0)*100
(式中、Xは所与の時点Yでの相対純度、X0は0日目の絶対純度、X'は所与の時点Yでの絶対純度である)で計算することができ、
ここで、試験組成物中のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度X0又はX'は、HPLCによって、GLP-1/GLP-2二重アゴニストに対応するピークの純度を同定することにより、決定される。
驚くべきことに、前記1種又は複数種の張性剤が、塩及び/又はマンニトールから選択される、本発明の1つ又は複数の非経口医薬組成物に含まれる前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの化学的安定性は、スクロース、デキストロース、グリセロール、プロピレングリコール等の他の張性剤、及び緩衝液L-ヒスチジンと組み合わせた場合のマンニトールを含む医薬組成物と比較して、安定で高い化学的安定性を有することが見出された。
驚くべきことに、D-マンニトール等のマンニトールが、張性剤として選択される、本発明の1種又は複数種の非経口医薬組成物に含まれる前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの化学的安定性は、スクロース、デキストロース、グリセロール、プロピレングリコール等の他の張性剤、及び緩衝液L-ヒスチジンと組み合わせた場合のマンニトールを含む医薬組成物と比較して、安定で高い化学的安定性を有することが見出された。更に驚くべきことに、D-マンニトール等のマンニトールを含む医薬組成物における前記GLP-1/GLP-2二重アゴニストの安定性が非常によく保持されているため、5℃でのそのような組成物の貯蔵寿命は、組成物が防腐剤を含まなくても、1年以上、例えば最長2年であると予想することができることが見出された。
いくつかの態様では、本発明の医薬組成物は、少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23又は24カ月以上の貯蔵寿命を有する。好ましくは、貯蔵寿命は、少なくとも約12カ月以上である。より好ましくは、貯蔵寿命は、少なくとも約24カ月以上である。
好ましくは、貯蔵寿命は、約5℃の貯蔵温度で少なくとも約24カ月以上である。
驚くべきことに、張性剤としてNaCl等の塩を含む、本発明の1種又は複数種の非経口医薬組成物に含まれる前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの化学的安定性は、張性剤を含まない医薬組成物と少なくとも同じくらい良好(すなわち同等)である化学的安定性、及びスクロース、デキストロース及びグリセロール等の他の張性剤を含む組成物よりも高い正規化された安定性を有することが見出された。
安定性
ペプチドは、例えば、色及び/又は透明度の目視試験において、又はUV光散乱、動的光散乱(DLS)、円偏光二色性によって、又はサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)によって測定されたとき、凝集、沈殿、及び/又は変性の兆候を示さない(又はほとんど兆候を示さない)場合、医薬製剤中で「その物理的安定性を保持する」か、又は「良好な物理的安定性を有して」おり、まだその生物活性を保持していると考えられる。SECによって、目に見える凝集体の前駆体である場合とそうでない場合がある可溶性オリゴマー形成を測定する。
タンパク質の安定性を測定するためのさまざまな分析技術が当技術分野で利用可能であり、例えば、Peptide and Protein Drug Delivery、247-301, Vincent Lee編、Marcel Dekker, Inc.、New York, N.Y., Pubs. (1991)及びJones, A. Adv. Drug Delivery Rev. 10: 29～90頁(1993)に概説されている。
本発明において、「安定な」製剤は、少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%、より好ましくは少なくとも96%、より好ましくは少なくとも97%、より好ましくは少なくとも98%、及び最も好ましくは少なくとも99%のGLP1-/GLP-2二重アゴニストが、それが2～8℃で少なくとも約2年間保存された後、製剤中において活性である製剤を含む。
いくつかの態様では、本発明の医薬組成物は、0日目後約2週間、約3週間、約4週間、約1カ月以上等の長期間後でもペプチドの生物学的効果を維持するために、GLP-1/GLP-2二重アゴニストの相対純度として表される、GLP-1/GLP-2二重アゴニストの化学的安定性を改善するように最適化される。
略語のリスト
Figure 2022535556000005
用語及び定義
本明細書に開示される1種又は複数種の等張性医薬組成物に含まれる化合物は、一般式A及び/又は一般式B等の一般式、又は配列番号1等のそれらのアミノ酸配列のいずれかによって記載される。同じアミノ酸配列を含む化合物(CPD)の-NH2又は-OH形態等の具体的な形態は、本明細書では以下のように命名され(Table 3(表6))、配列番号1を含むか又はそれからなる化合物によって例示される。
Figure 2022535556000006
したがって、略語CPD1は、配列番号1を含むか又はそれからなる任意の形態の化合物を指すが、CPD1OHは、配列番号1を含む化合物であって、その-OH形態である化合物を指す。
本明細書で使用され、特に明記されていない場合、参照CPD1は、CPD1OH又はCPDNH2のいずれか、並びにそれらの薬学的に許容される任意の塩を指す。いくつかの実施形態では、この薬学的に許容される塩は、塩化物塩であり得、CPD1OHの塩はまた、例えば、Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH.[HCl]のように記載され得る。
本明細書で使用される場合、「天然アミノ酸」という用語は、グリシン(Gly&G)、プロリン(Pro&P)、アラニン(Ala&A)、バリン(Val&V)、ロイシン(Leu&L)、イソロイシン(Ile&I)、メチオニン(Met&M)、システイン(Cys&C)、フェニルアラニン(Phe&F)、チロシン(Tyr&Y)、トリプトファン(Trp&W)、ヒスチジン(His&H)、リジン(Lys&K)、アルギニン(Arg&R)、グルタミン(Gln&Q)、アスパラギン(Asn&N)、グルタミン酸(Glu&E)、アスパラギン酸(Asp&D)、セリン(Ser&S)、スレオニン(Thr&T)からなる群から選択されるアミノ酸(括弧内の通常の3文字のコード及び1文字のコードを有する)である。いずれにしても、本発明において、G、P、A、V、L、I、M、C、F、Y、H、K、R、Q、N、E、D、S又はTを含むか又は含まない、本発明によるGLP-1/2 GLP-1/GLP-2二重アゴニスト、アゴニスト、アナログ又はGLP-1/GLP-2二重アゴニストに言及する場合、更に指定がなければアミノ酸を意味する。特に明記されていない限り、大文字で1文字のコードで示されているアミノ酸はLアイソフォームを示すが、アミノ酸が小文字で示されている場合、このアミノ酸はD型として使用/適用される、例えば、K(すなわちL-リジン)、k(すなわちD-リジン)。
本明細書に開示される化合物に関連する略語「Hy-」は、水素を指す。この略語は、配列の最初で水素がヒスチジン(H)と混同されるのを避けるために、「Hy」として示されるように選択されている。
本明細書の説明及び特許請求の範囲全体にわたって、他の「α-アミノ酸」について一般に認められている3文字のコード、例として、サルコシン(Sar)、ノルロイシン(Nle)、α-アミノイソ酪酸(Aib)、2,3-ジアミノプロパン酸(Dap)、2,4-ジアミノブタン酸(Dab)及び2,5-ジアミノペンタン酸(オルニチン;Orn)、が使用されている。そのような他のα-アミノ酸は、本明細書の一般式又は配列で使用される場合、特に、式又は配列の残部が1文字のコードを使用して示されている場合、角括弧「[]」(例えば、「[Aib]」)で示すことができる。
したがって、本明細書で使用される「二重GLP-1/2アゴニスト」又は「二重GLP-1/2ペプチド」又は「GLP1/2アゴニスト」という用語は、GLP-1受容体及びGLP-2受容体に対して活性を有するペプチドを指し、互換的に使用することができる。式A又はBを含む二重GLP-1/GLP-2二重アゴニストは、配列番号1のペプチド、又は配列番号1に対して1又は複数のアミノ酸が修飾されているペプチドであり得る。そのようなアゴニスト及び/又はペプチドは、GLP-1/GLP-2二重アゴニストに共有結合している1又は複数の側鎖を更に含み得る。「側鎖」という用語は、「置換基」と呼ばれることもある。したがって、そのような側鎖を含むGLP-1/GLP-2二重アゴニストは、「誘導体化」GLP-1/GLP-2二重アゴニスト又は「誘導体化」GLP1/GLP-2二重ペプチド、又は時には単に「GLP1/2誘導体」であり得る。したがって、GLP1/2誘導体はGLP-1/GLP-2二重アゴニストであり得る。
特定の態様では、側鎖は、アルブミンと非共有結合凝集体を形成することができ、したがって「アルブミン結合部分」と呼ばれることもあり、それにより、血流による誘導体の循環を促進し、また、二重GLP-1/GLP-2二重アゴニスト誘導体とアルブミンの凝集体がただゆっくりと崩壊して活性医薬成分を放出するという事実のために、誘導体の作用時間を延長させる効果を有する。したがって、「置換基」又は「側鎖」は、好ましくは「アルブミン結合部分」と呼ばれる。
本発明の二重GLP-1/GLP-2二重アゴニスト又はGLP-1/2誘導体は、良好な物理的安定性を呈する。本発明による二重GLP-1/2アゴニスト、又はその製剤の「物理的安定性」という用語は、熱機械的ストレスへの曝露及び/又は疎水性表面や界面等の不安定化する界面や表面との相互作用の結果として、生物学的に不活性な及び/又は不溶性の凝集体を形成しない二重GLP-1/2アゴニストの傾向を指す。二重GLP-1/GLP-2二重アゴニスト製剤の物理的安定性は、粒子の目視検査及び医薬組成物の色の変化によって評価することができる。物理的安定性は、製剤中の目視で見えない(sub-visual)粒子の含有量を評価することによっても評価することができる。
本発明の二重GLP-1/2アゴニストは、良好な化学的安定性を呈する。本発明による二重GLP-1/2アゴニスト又はその製剤の「化学的安定性」という用語は、二重GLP-1/2アゴニスト構造における低度の化学的変化を指し、したがって、親(ネイティブ)二重GLP-1/2アゴニスト構造と比較して、潜在的に効力が低く、及び/又は免疫原性が潜在的に増加している化学的分解生成物の形成が回避されている。親二重GLP-1/2アゴニストのタイプ及び性質、並びに二重GLP-1/2アゴニストがさらされる環境に応じて、種々の化学的分解生成物が形成される可能性がある。化学的分解を完全に回避することはできず、当業者に周知であるように、化学的分解生成物の量の増加が、ペプチド製剤の貯蔵及び使用中に多くの場合見られる。ほとんどのペプチドは脱アミド化する傾向があり、脱アミド化は、グルタミニル又はアスパラギニル残基の側鎖アミド基が加水分解されて遊離カルボン酸を形成するプロセスである。他の分解経路は、2つ以上のペプチド分子がアミド交換及び/又はジスルフィド相互作用を介して互いに共有結合し、共有結合した二量体、オリゴマー、及びポリマー分解生成物の形成をもたらす高分子量変換生成物の形成を伴う(Stability of Protein Pharmaceuticals, Ahern. T.J. & Manning M.C.、Plenum Press、New 25 York 1992年)。(例えばメチオニン残基の)酸化は、化学的分解の別変種として言及することができる。GLP1/GLP-2二重アゴニスト製剤の化学的安定性は、種々の時点でのペプチドの相対純度、したがって時間及び温度等のさまざまな環境条件への曝露後のペプチドの化学的分解を測定することによって評価できる(分解生成物の形成は、例えば、温度を室温から40℃に上げることによって、又は振とう等の物理的ストレス要因を加えることによって、多くの場合加速することができる)。それぞれ個々の時点でのペプチドの純度レベルは、種々のクロマトグラフィー技術(SEC-HPLC及び/又はRP-HPLC等)を使用して、分子サイズ及び/又は電荷に応じてペプチドピーク及び分解生成物を分離することによって決定される。時間ゼロでの主ピーク(ペプチドピーク)におけるペプチドの絶対量を、100%の相対純度に設定し、後の時点での以下の個々の測定値を、この絶対量に対し正規化し、そのパーセンテージとして表す。
本明細書に開示される任意の試験組成物におけるGLP-1/GLP-2二重アゴニストの時点Yでの化学的安定性は、GLP-1/GLP-2二重アゴニストの相対純度XYとして表すことができ、GLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度X'を測定し、それをゼロ日目(0日目)のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度X0に対し正規化することによって決定され、ここで、前記絶対純度は、HPLCによって、所与の時点YでのGLP-1/GLP-2二重アゴニストに対応するピークの純度を同定することにより、決定される。
したがって、ゼロ日目(0日目)では、絶対純度X'は絶対純度X0と同じであり、したがって、試験組成物中のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの化学的安定性は、相対純度XY=100%(式中、Y=0日目)として表される。
相対純度は、以下の方法:
XY=(X'/X0)*100
(式中、Xは所与の時点Yでの相対純度、X0は0日目の絶対純度、X'は所与の時点Yでの絶対純度である)で計算することができ、
ここで、試験組成物中のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度X0又はX'は、HPLCによって、GLP-1/GLP-2二重アゴニストに対応するピークの純度を同定することにより、決定される。
数値に関して「約」及び「およそ」等の用語を使用する場合、当業者は、所与の値に関連し得る任意の効果又は結果を、特定の値から一定の許容範囲内で得ることができることを直ちに認識するべきである。したがって、本明細書で使用される「約」という用語は、プラスマイナス10%等、記載された数値の合理的付近にあることを意味する。本特許出願において化学的安定性について「約」という用語が使用される場合、合理的付近は、2%未満、例として0.5%又は0.75%、1%又は1.5%である。
GLP-1/GLP-2二重アゴニストの物理的特性及び/又は形態に関連して本明細書で使用される「優勢に」という用語は、製剤中に存在するGLP-1/GLP-2二重アゴニストの少なくとも約94%が記載されているような特定の形態であり、GLP-1/GLP-2二重アゴニストの約6%以下が別の形態であることを意味する。
本明細書で使用される「等張性」という用語は、注射、すなわち、i.v.又はs.c.の部位における体液に対する張度を指す。したがって、「等張性」という用語は、本明細書に記載の1種又は複数種の医薬組成物が、赤血球及び/又は血漿等の体液と同じ張性を有することを説明するために使用される。浸透圧が約300mOsmol/kg、例として約280～320mOsmol/kg又は約290～320mOsmol/kg等の組成物は等張性であると考えられている。
張度は「有効浸透圧」であり、膜全体に浸透力を及ぼす能力を有する溶質の濃度の合計に相当する。生体系は、同様の浸透圧、すなわち、同等数の溶解種を有する溶液と適合性があり、したがって、これは、非経口的に投与される医薬品にとって望ましい。
「低張性」溶液は細胞を膨張させるのに対し、「高張性」溶液は細胞を収縮させるので、等張性は非経口医薬組成物にとって重要である。張度は、浸透圧に関連しているが、溶質が細胞膜を通過する能力も考慮に入れている。
本明細書に開示される「張性剤」、「等張性供与体」又は「等張剤」という用語は、体液に対して等張性を達成するために、本明細書に開示される1種又は複数種の医薬組成物に加えられる薬剤を指す。様々なイオン性及び非イオン性張性剤が医薬組成物に使用されている。非イオン性張性剤は、デキストロース、プロピレングリコール、グリセリル、D-マンニトール等のマンニトール、及びソルビトールから選択することができる。イオン性張性剤としては、ハロゲン化アルカリ金属又はハロゲン化アルカリ土類金属、例えば、CaCl2、KBr、KCl、LiCl、NaI、NaBr、NaCl、Na2SO4を挙げてもよい。
「イオン性化合物」は、引力によって結合している2つ以上のイオンである。イオン性化合物の例は食塩である。食塩は、ナトリウム正イオン及び塩化物負イオンで構成されている。イオン性化合物は、高い融点及び沸点を有し、硬質であるか又は脆性である。イオン性化合物は、水に溶解することもできる。「非イオン性化合物」の定義は、この化合物における化学結合が非イオン性であるということである。非イオン性化合物は通常、電子密度を共有する化学結合を有する。
本明細書で使用される「溶媒」という用語は、溶質(化学的に異なる液体、固体、又は気体)を溶解して溶液をもたらす物質を意味する。溶媒は通常液体であるが、固体、気体、又は超臨界流体でもあり得る。溶媒は一般に極性によって分類され、誘電率で示されるように極性又は非極性のいずれかと考えられる。一般に、誘電率が約5を超える溶媒は「極性」と考えられ、誘電率が5未満の溶媒は「非極性」と考えられる。
「プロトン性溶媒」は、本明細書では、(ヒドロキシル基におけるように)酸素、(アミン基におけるように)窒素、又は(フッ化水素におけるように)フッ素に結合した水素原子を有する溶媒と考えられる。一般論として、不安定なH+を含有する溶媒は、プロトン性溶媒と呼ばれる。このような溶媒の分子は、プロトン(H+)を試薬に容易に供与する。逆に、「非プロトン性溶媒」は水素を供与することができない。したがって、milliQ水等の水は、本明細書では極性プロトン性溶媒と考えられる。
本明細書で使用される「塩」という用語は、酸と塩基の中和反応によって形成することができるイオン性化合物を指す。塩は、関連する数のカチオン(正に帯電したイオン)とアニオン(負のイオン)で構成されているため、生成物は電気的に中性である(正味の電荷は存在せず)。これらの成分イオンは、クロライド(Cl-)のように無機であっても、又はアセテート(CH3CO2-)のように有機であってもよく;フルオライド(F-)のように単原子であっても、又はサルフェート(SO4 2-)のように多原子であってもよい。本明細書で使用される「薬学的に許容されるCPD1の塩」又は「CPD1の塩」という用語は、配列番号1を含む化合物の塩を説明する。本明細書で使用される「Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH.[酸]」は、Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(式中、[酸]は、中和反応において前記化合物の塩を形成する酸を指す)の塩を同定し、例えば、Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH.[HCl]は、塩化物塩を指す。本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」は、哺乳動物での使用に安全かつ有効であり、所望の生物活性を有する塩を指す。薬学的に許容される塩には、CPD1に存在する酸性又は塩基性基の塩が含まれる。薬学的に許容される塩の総説については、Bergeら、66 J. Pharm. Sci. 1-19 (1977)を参照のこと、これは参考として本明細書に組み込まれている。
一般的使用方法
GLP-1/GLP-2二重アゴニストの調製方法-実験室スケール及びアップスケールバッチ(アッセイI)
GLP-1/GLP-2二重アゴニストを、例えば実施例1から4に詳細に化合物、それらの調製及び精製、並びに分析を記載している特許出願WO2018104561の指針に従って調製した。
CPD1を、固相ペプチド合成(SPPS)アプローチ及び標準のFmocカップリング手法を使用して合成した。合成が完了した後、ペプチド配列を脱保護し、固体支持体から切断し、粗ペプチドを分取逆相HPLCを使用して精製した。ペプチドを許容される塩の形態に変換し、凍結乾燥させて、最終CPD1原薬を提供した。
医薬組成物の調製及び分析のための方法(アッセイII)
実験室スケール及びアップスケールバッチ組成物のサンプル溶液
GLP-1/GLP-2二重アゴニスト原薬を、アッセイIに従って調製し、MQW中に溶解した。pHを測定した。これに続いて、Table 10(表19)に示す成分を加え、混合した。最終濃度は、本出願の表及び実施例に示されているように、0.2mg/mL、2mg/mL、又は10mg/mLのGLP-1/GLP-2二重アゴニストであった。次に、必要に応じて1M NaOH/HClを使用してpHを調整し、適切なpHに到達させた。
2mg/mL CPD1の製剤用には、マンニトール(41.9g)、NaH2PO4(0.16g)、及びNa2HPO4(2.65g)を、およそ0.7Lの注射用水(WFI)中に溶解した。好適な量の水酸化ナトリウム(1N水溶液)を加えて、pHを事前調整した。CPD1ペプチド(2.0g、純度調整済み)を、およそ0.20LのWFI中に溶解した。CPD1ペプチドの溶液を、賦形剤溶液に加えた。溶液を完全に混合し、pHを測定し、必要に応じて、pHを1N NaOH及び/又は1N HClで調整して、所望のpHに到達させた。水を1.0Lまで加え、製剤を0.22μmフィルターに通して滅菌ろ過し、好適な容器に充填した。
実験室スケールの組成物を、0.5mL未満～最大0.5mLから、約2mLの体積で調製したが、アップスケールバッチを、2L～約5.5Lの間の体積で調製し、以下のアッセイのいずれか1つによって評価された上記のアップスケールバッチのサンプルは、通常約1.2mLであった。
安定性試験のために、組成物を、バッチのサンプルとして、示された温度(例を参照)で、暗室(すなわち、消灯した)内で保存した。
製剤を、表に示されている期間(例えば、D0=0日、D3=3日、D7=7日、D14=14日、D24=24日、0M=0カ月=ゼロ日(D0)、1M=1カ月、2M=2カ月、3M=3カ月、6M=6カ月、9M=9カ月又は12M=12カ月)、これらの条件下で保存して、関連する時点でアッセイIIIに従ってRP-HPLCで分析し、RP-HPLCで分析する前に、溶離液Aで0.5mg/mLの濃度に希釈(750μLの添加)した。
GLP-1/GLP-2二重アゴニストの純度を測定し、正規化されたGLP-1/GLP-2二重アゴニストの純度を%単位で決定する方法(アッセイIII)
GLP-1/GLP-2二重アゴニスト(ペプチド)の化学的安定性を、本明細書では、所与の時点でHPLCによって決定されたペプチドピーク(すなわち、主ペプチドピーク)の相対純度として表し、時間ゼロでのペプチドピーク(すなわち、主ペプチドピーク)の絶対純度に対し正規化し、これは、100%の純度に対し設定され、したがって、上記の二重アゴニストの%単位での化学的安定性である。
アッセイIIに従って調製された非経口医薬組成物に含まれるアッセイIに従って調製されたGLP-1/GLP-2二重アゴニスト(ペプチド)の化学的安定性を、以下の方法に従って分析する:
RP-HPLC一般法(アッセイIIIa)
分析には、0.5mL/分の流量で線形勾配を与える、Dionex Ultimate 3000 HPLCシステムを使用した。移動相成分は、90%アセトニトリル/10%MQW中0.3%TFA及びMQW中0.3%TFAで構成されていた。検出には、215nmの波長を使用した。注入量は、2μgのペプチドであった。HPLC分析に使用したカラムは、Phenomenex Kinetex C18、150×3.0mm、粒径2.6μmであった。実行時間は25分であった。
Figure 2022535556000007
結果を、ストレス条件下でのインキュベーション(例えば、40℃で0、3、7、14、又は24日間)後にRP-HPLCにより測定したものとしてTable 10(表19)に示す。この純度は、ストレス溶液中でのインキュベーション後に残留しているインタクトな化合物の尺度であり、0日目(D0、ゼロ日目)に測定された純度に対して、正規化されたCPD1アゴニストの純度(%)として表される。
これらの結果は、この分析的RP-HPLC法によって観察されない隠れた分解生成物の可能性を考慮していない。
物理的安定性を決定するための方法(アッセイIV)
物理的安定性を、目視検査(アッセイIVa)及び目視で見えない粒子の検出(アッセイIVb)によって、又はThTによる凝集傾向の測定(アッセイIVc)によって決定した。
溶液の目視検査(アッセイIVa)
目視検査を、2016年5月1日現在のUSP>790<公式の標準に従って実行した。
目視で見えない粒子の検出(アッセイIVb)
目視で見えない粒子の検出を、2013年5月1日現在のUSP>788<公式の標準に従って実行した。
ThTによるpHの物理的安定性評価(アッセイIVc)
フィブリル形成の形態での凝集を、溶液中のフィブリルの存在を実証するために頻繁に使用されるアミロイド特異的色素チオフラビンT(ThT)を使用して検出した(例えば、Groenning, M.、J. Chem. Biol. 3(1) (2010)、pp. 1～18; Groenningら、J. Struct. Biol. 158 (2007) pp. 358～369;及びLevine, H., III, Protein Sci. 2 (1993) pp. 404～410を参照のこと)。
サンプルを、総体積0.5mL API(本明細書ではCPD1等)で調製し、ストック溶液は、APIを周囲温度(通常25℃)の脱塩水中に溶解して、それぞれ5及び25mg/mL APIを達成することによって調製した。8つの使用液を調製した:1)40mMリン酸塩pH6及び80μM ThT;2)40mMリン酸塩pH6.5及び80μM ThT;3)40mMリン酸塩pH7及び80μM ThT;4)40mMリン酸塩pH8及び80μM ThT;5)40mMリン酸塩pH6、540mMマンニトール及び80μM ThT;6)40mMリン酸塩pH6.5、540mMマンニトール及び80μM ThT;7)40mMリン酸塩pH7、540mMマンニトール及び80μM ThT;8)40mMリン酸塩pH8、540mMマンニトール及び80μM ThT。
200μLのAPIストックを、250μLの使用液と混合し、pHを測定して目標に合わせて調整した後、脱塩水を、最終体積500μLになるまで加えた。サンプルを、96ウェルの黒色蛍光プレート(透明底)に3組3×150μLでロードした。データを、それぞれ300秒のオートミキシング(撹拌)が先行する10分の固定間隔で、40℃にて96時間にわたって収集した。フィブリル形成のラグタイム(時間単位)として表される物理的安定性を、初期の安定期及び成長期を表す2つの線形回帰間の交点として定義した。
分析的超遠心分離(AUC)を介して多量体の含有量を評価する方法(アッセイV)
沈降速度実験を、干渉検出と吸光度検出の両方を使用して、BeckmanCoulter Optima XL-I超遠心分離機で行った。サンプルを、光路長12mmのチタンキュベット内に充填した。実験を、20℃で行った。50krpmの角速度を適用した。結果プロットに与えられているように、溶媒密度及び粘度を、緩衝液組成に従って段階的に計算した。溶質の部分比体積を、アミノ酸/脂質組成から段階的に計算した(およそ0.748mL/g)。評価を、Sedfit v. 15.01bを使用したLamm方程式の近似解に対するグローバルフィッティングとして実施した。摩擦比f=f0を基準にする分子の摩擦特性を、浮動パラメーターとして扱った。
AUCを使用して分析されたサンプルを、アッセイIIに従って調製した。
本発明の非限定的な態様
明細書の以下の部分は、本発明の特定の非限定的な態様を含む。以下に記載される態様は、上及び下及び本明細書に記載の本発明の態様のいずれかと組み合わせることができる。
1.a.一般式Aを含む、少なくとも約1mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニスト:
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD (A)、
(式中、X5は、T又はSであり;X7は、T又はSであり;X28は、Q、E、A、H、Y、L、K、R、又はSであり;X29はHであり、X5とX7のうちの少なくとも1つはTであり、
式中、[Ψ]は、アルブミン結合部分がGLP-1/GLP-2二重アゴニストにコンジュゲートしているL又はDリジン残基を示し、
ここで、前記アルブミン結合部分は、[K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu)]である);及び
b.約1mM～約200mM、例として約20mM～約200mMの緩衝液成分;及び
c.約1mM～約360mMの1種又は複数種の張性剤、好ましくは約150mM～約250mMの1種又は複数種の張性剤
を含む等張性非経口医薬組成物であって、
ここで、前記1種又は複数種の張性剤は、イオン性又は非イオン性張性剤であり、ここで、イオン性張性剤は、塩、ハロゲン化アルカリ金属又はハロゲン化アルカリ土類金属からなる群から選択され、非イオン性張性剤は、D-マンニトール等のマンニトールであり、
ここで、前記組成物は、溶媒を更に含み、
ここで、前記組成物は、約pH6.0～約pH8.2のpH、好ましくは約pH7.0～約pH8.0のpHを有する、等張性非経口医薬組成物。
2.約150mM～約250mMの1種又は複数種の張性剤を含み、
ここで、前記1種又は複数種の張性剤は、CaCl2、KBr、KCl、LiCl、NaI、NaBr、NaCl、又はNa2SO4からなる群から選択されるイオン性張性剤であり、好ましくは、ここで、イオン性張性剤は、NaCl又はKClである、態様1の等張性非経口医薬組成物。
3.一般式Aを含む前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストが、一般式B:
H[Aib]EG-X5-FT-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-HKITD (B)、
(式中、X5は、T又はSであり;X28は、Q、E、A、H、Y、L、K、R、又はSであり;
式中、[Ψ]は、アルブミン結合部分がGLP-1/GLP-2二重アゴニストにコンジュゲートしているL又はDリジン残基を示し、
ここで、前記アルブミン結合部分は、[K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu)]である)のものである、先行する態様のいずれか1つに記載の非経口医薬組成物。
4.前記組成物が等張性である、先行する態様のいずれか1つに記載の非経口医薬組成物。
5.一般式A又はBを含む前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストが、配列:
H[Aib]EGSFTSELATILD[Ψ]QAARDFIAWLIQHKITD(配列番号1)
を含む、先行する態様のいずれか1つに記載の非経口医薬組成物。
6.一般式A又はBを含む前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストが:
a.Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(CPD1OH)、又は
b.Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-NH2(CPD1NH2)
である、先行する態様のいずれか1つに記載の非経口医薬組成物。
7.一般式A又はBを含む前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストが、CPD1OH又はその任意の薬学的に許容される塩である、態様6に記載の等張性非経口医薬組成物。
8.一般式A又はBを含む前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストが、CPD1OHの薬学的に許容される塩、好ましくは塩化物塩である、態様7に記載の等張性非経口医薬組成物。
9.一般式A又はBを含む前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストが、CPD1NH2である、態様6に記載の等張性非経口医薬組成物。
10.一般式A又はBを含む前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストが、CPD1NH2の薬学的に許容される塩、好ましくは塩化物塩である、態様9に記載の等張性非経口医薬組成物。
11.前記溶媒が極性非プロトン性、極性プロトン性又は非極性溶媒である、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
12.前記1種又は複数種の張性剤が、非イオン性張性剤であり、D-マンニトール等のマンニトールであるか、又は前記1種又は複数種の張性剤が、NaCl又はKClから選択される張性剤である、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
13.前記1種又は複数種の張性剤が、非イオン性張性剤であり、D-マンニトール等のマンニトールである、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
14.前記pHが必要に応じてNaOH又はHClのいずれかで調整される、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
15.ヒスチジンを含まない、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
16.L-ヒスチジンを含まない、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
17.デキストロース、スクロース、プロピレングリコール又はグリセロールからなる群から選択される張性剤のいずれも含まない、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
18.デキストロース、スクロース、プロピレングリコール又はグリセロールからなる群から選択される賦形剤のいずれも含まない、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
19.プロピレングリコールを含まない、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
20.デキストロースを含まない、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
21.スクロースを含まない、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
22.前記1種又は複数種の張性剤が、D-マンニトール等のマンニトールであり、等張性非経口医薬組成物中に、約150mM～約360mMの最終濃度で存在する、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
23.前記1種又は複数種の張性剤が、D-マンニトール等のマンニトールであり、等張性非経口医薬組成物中に、約150mM～約300mMの最終濃度で存在する、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
24.前記1種又は複数種の張性剤が、D-マンニトール等のマンニトールであり、等張性非経口医薬組成物中に、約150mM～約250mMの最終濃度で存在する、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
25.前記1種又は複数種の張性剤が、D-マンニトール等のマンニトールであり、等張性非経口医薬組成物中に、約210mM～約240mMの最終濃度で存在する、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
26.前記1種又は複数種の張性剤が、D-マンニトール等のマンニトールであり、等張性非経口医薬組成物中に、約210mM～約230mMの最終濃度で存在する、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
27.前記1種又は複数種の張性剤が、D-マンニトール等のマンニトールであり、等張性非経口医薬組成物中に、約360mMの最終濃度で存在する、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
28.前記1種又は複数種の張性剤が、D-マンニトール等のマンニトールであり、等張性非経口医薬組成物中に、約300mMの最終濃度で存在する、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
29.前記1種又は複数種の張性剤が、D-マンニトール等のマンニトールであり、等張性非経口医薬組成物中に、約250mMの最終濃度で存在する、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
30.前記1種又は複数種の張性剤が、D-マンニトール等のマンニトールであり、等張性非経口医薬組成物中に、約230mMの最終濃度で存在する、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
31.前記1種又は複数種の張性剤が塩であり、等張性非経口医薬組成物中に、約1mM～約360mMの最終濃度で存在する、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
32.前記1種又は複数種の張性剤が塩であり、等張性非経口医薬組成物中に、約50mM～約250mMの最終濃度で存在する、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
33.前記1種又は複数種の張性剤が塩であり、等張性非経口医薬組成物中に、約150mM～約200mMの最終濃度で存在する、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
34.前記1種又は複数種の張性剤が塩であり、等張性非経口医薬組成物中に、約200mM～約230mMの最終濃度で存在する、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
35.前記1種又は複数種の張性剤がNaCl又はKClであり、等張性非経口医薬組成物中に、約50mM～約230mMの最終濃度で存在する、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
36.前記1種又は複数種の張性剤がNaCl又はKClであり、等張性非経口医薬組成物中に、約150mM～約200mMの最終濃度で存在する、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
37.前記1種又は複数種の張性剤がNaCl又はKClであり、等張性非経口医薬組成物中に、約200mM～約250mMの最終濃度で存在する、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
38.前記緩衝液成分が、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、ヒスチジン緩衝液若しくはトリス緩衝液、ビストリス又はそれらの組み合わせからなる群から選択される、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
39.前記緩衝液成分が、リン酸緩衝液、トリス緩衝液、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
40.前記緩衝液成分がリン酸緩衝液である、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
41.前記緩衝液成分がリン酸ナトリウム緩衝液である、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
42.前記緩衝液成分が、Na2HPO4等のリン酸ナトリウム緩衝液である、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
43.前記緩衝液成分がトリス緩衝液ではない、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
44.前記緩衝液成分がクエン酸緩衝液ではない、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
45.約6%未満のL-ヒスチジンを含む、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
46.約5%未満のL-ヒスチジン、好ましくは約3%未満のL-ヒスチジンを含む、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
47.約1%未満のL-ヒスチジンを含む、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
48.前記緩衝液成分が、ヒスチジン緩衝液又はL-ヒスチジン等のヒスチジンを含む緩衝液ではない、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
49.前記緩衝液成分が、ヒスチジン又はL-ヒスチジンを含む緩衝液ではない、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
50.前記緩衝液成分がリン酸緩衝液であり、前記1種又は複数種の張性剤がD-マンニトール等のマンニトールであり、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストが、式Aのアミノ酸配列を含む、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
51.前記緩衝液成分がリン酸緩衝液であり、前記1種又は複数種の張性剤がD-マンニトール等のマンニトールであり、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストが、式Bのアミノ酸配列を含む、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
52.前記1種又は複数種のGLP1/GLP-2二重アゴニストが、配列番号1の配列を含む、態様50から51のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
53.前記1種又は複数種のGLP1/GLP-2二重アゴニストがCPD1である、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
54.前記1種又は複数種のGLP1/GLP-2二重アゴニストが、CPD1の薬学的に許容される塩である、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
55.前記1種又は複数種のGLP1/GLP-2二重アゴニストがCPD1OHである、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
56.前記1種又は複数種のGLP1/GLP-2二重アゴニストが、CPD1OHの薬学的に許容される塩である、態様55に記載の等張性非経口医薬組成物。
57.前記1種又は複数種のGLP1/GLP-2二重アゴニストがCPD1NH2である、態様50から51のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
58.前記1種又は複数種のGLP1/GLP-2二重アゴニストが、CPD1NH2の薬学的に許容される塩である、態様57に記載の等張性非経口医薬組成物。
59.前記緩衝液成分がリン酸緩衝液であり、前記リン酸緩衝液が、等張性非経口医薬組成物中に、約1mM～約200mMの最終濃度で存在する、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
60.前記緩衝液成分がリン酸緩衝液であり、前記リン酸緩衝液が、等張性非経口医薬組成物中に、約1mM～約100mMの最終濃度で存在する、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
61.前記緩衝液成分がリン酸緩衝液であり、前記リン酸緩衝液が、等張性非経口医薬組成物中に、約100mMの最終濃度で存在する、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
62.前記緩衝液成分がリン酸緩衝液であり、前記リン酸緩衝液が、等張性非経口医薬組成物中に、約1mM～約50mMの最終濃度で存在する、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
63.前記緩衝液成分がリン酸緩衝液であり、前記リン酸緩衝液が、等張性非経口医薬組成物中に、約1mM～約20mMの最終濃度で存在する、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
64.前記緩衝液成分がリン酸緩衝液であり、前記リン酸緩衝液が、等張性非経口医薬組成物中に、約15mM～約50mMの最終濃度で存在する、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
65.前記緩衝液成分がリン酸緩衝液であり、前記リン酸緩衝液が、等張性非経口医薬組成物中に、約15mM～約25mMの最終濃度で存在する、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
66.前記緩衝液成分がリン酸緩衝液であり、前記リン酸緩衝液が、等張性非経口医薬組成物中に、約20mMの最終濃度で存在する、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
67.前記緩衝液成分が、約15mM～約25mM、好ましくは約20mMの最終濃度のリン酸緩衝液であり、前記1種又は複数種の張性剤が、約190mM～約240mM、好ましくは約230mMの最終濃度の、D-マンニトール等のマンニトールであり、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストが、式Aのアミノ酸配列を含み、pHが、約pH7.0～約pH8.0の間、最も好ましくは約pH8.0である、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
68.前記緩衝液成分が、約15mM～約25mM、好ましくは約20mMの最終濃度のリン酸緩衝液であり、前記1種又は複数種の張性剤が、約190mM～約240mM、好ましくは約230mMの最終濃度の、D-マンニトール等のマンニトールであり、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストが、式Bのアミノ酸配列を含み、pHが、約pH7.0～約pH8.0の間、最も好ましくは約pH8.0である、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
69.前記緩衝液成分が、約15mM～約25mM、好ましくは約20mMの最終濃度のリン酸緩衝液であり、前記1種又は複数種の張性剤が、約190mM～約240mM、好ましくは約230mMの最終濃度の、D-マンニトール等のマンニトールであり、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストが、配列番号1のアミノ酸配列を含み、pHが、約pH6.0～約pH8.0の間、好ましくは約pH7.0～約pH8.0の間、最も好ましくは約pH8.0である、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
70.前記緩衝液成分が、約15mM～約25mM、好ましくは約20mMの最終濃度のリン酸緩衝液であり、前記1種又は複数種の張性剤が、約190mM～約240mM、好ましくは約230mMの最終濃度の、D-マンニトール等のマンニトールであり、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストが、式Aのアミノ酸配列を含み、pHが、約pH6.0～約pH8.0の間、好ましくは約pH7.0～約pH8.0の間、最も好ましくは約pH8.0である、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
71.前記緩衝液成分が、約15mM～約25mM、好ましくは約20mMの最終濃度のリン酸緩衝液であり、前記1種又は複数種の張性剤が、約190mM～約240mM、好ましくは約230mMの最終濃度の、D-マンニトール等のマンニトールであり、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストが、式Bのアミノ酸配列を含み、pHが、約pH6.0～約pH8.0の間、好ましくは約pH7.0～約pH8.0の間、最も好ましくは約pH8.0である、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
72.前記緩衝液成分が、約15mM～約25mM、好ましくは約20mMの最終濃度のリン酸緩衝液であり、前記1種又は複数種の張性剤が、約190mM～約240mM、好ましくは約230mMの最終濃度の、D-マンニトール等のマンニトールであり、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストは、CPD1OHであり、pHが、約pH7.0～約pH8.0の間、最も好ましくは約pH8.0である、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
73.前記緩衝液成分が、約15mM～約25mM、好ましくは約20mMの最終濃度のリン酸緩衝液であり、前記1種又は複数種の張性剤が、約190mM～約240mM、好ましくは約230mMの最終濃度の、D-マンニトール等のマンニトールであり、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストは、CPD1NH2であり、pHが、約pH7.0～約pH8.0の間、最も好ましくは約pH8.0である、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
74.前記pHが、約pH7.0～約pH8.2の間、最も好ましくは約pH8.0である、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
75.前記pHが、約pH7.0～約pH8.2の間、好ましくは約pH7.5又は約pH8.0である、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
76.前記pHが、約pH7.0～約pH8.2の間、好ましくは約pH7.6又は約pH8.0である、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
77.前記pHが、約pH7.0～約pH8.2の間、好ましくは約pH7.6又は約pH7.7である、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
78.前記pHが、約pH7.0～約pH8.2の間、好ましくは約pH7.6である、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
79.前記pHが、約pH7.0～約pH8.2の間、好ましくは約pH8.0である、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
80.前記pHが、約pH7.0～約pH8.2の間、好ましくは約pH7.0である、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
81.前記pHが約pH8.0である、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
82.前記pHが約pH7.0である、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
83.前記緩衝液成分が、約15mM～約25mM、好ましくは約20mMの最終濃度のリン酸緩衝液であり、前記1種又は複数種の張性剤が、約210mM～約240mM、好ましくは約230mMの最終濃度の、D-マンニトール等のマンニトールである、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
84.前記緩衝液成分が、約15mM～約25mM、好ましくは約20mMの最終濃度のリン酸緩衝液であり、前記1種又は複数種の張性剤が、約210mM～約240mMの最終濃度の、D-マンニトール等のマンニトールである、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
85.前記緩衝液成分が、約15mM～約25mM、好ましくは約20mMの最終濃度のリン酸緩衝液であり、前記1種又は複数種の張性剤が、約230mMの最終濃度の、D-マンニトール等のマンニトールである、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
86.前記緩衝液成分が、約15mM～約25mM、好ましくは約20mMの最終濃度のリン酸緩衝液であり、前記1種又は複数種の張性剤は、約190mM～約240mM、好ましくは約230mMの最終濃度のD-マンニトール等のマンニトールであり、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストが、CPD1OH又はCPD1NH2又はその任意の薬学的に許容される塩である、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
87.前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストが、CPD1OH又はその任意の薬学的に許容される塩である、態様83～86のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
88.前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストが、CPD1NH2又はその任意の薬学的に許容される塩である、態様83～86のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
89.約1mg/mL～約15mg/mLのGLP-1/GLP-2二重アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を含む、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
90.少なくとも約2mg/mLのGLP-1/GLP-2二重アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を含む、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
91.約2mg/mL～約10mg/mLの間のGLP-1/GLP-2二重アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を含む、先行する態様のいずれか2つに記載の等張性非経口医薬組成物。
92.約2mg/mLのGLP-1/GLP-2二重アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を含む、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
93.約10mg/mLのGLP-1/GLP-2二重アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を含む、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
94.前記医薬組成物が水性組成物である、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
95.本明細書に記載の組成物の浸透圧が約230mOsmol/kg～約370mOsmol/kgである、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
96.本明細書に記載の組成物の浸透圧が約280mOsmol/kg～約320mOsmol/kgである、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
97.本明細書に記載の組成物の浸透圧が約290mOsmol/kg～約320mOsmol/kgである、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
98.前記緩衝液成分が、約15mM～約25mM、好ましくは約20mMの最終濃度のリン酸緩衝液であり、前記1種又は複数種の張性剤が、約210mM～約240mM、好ましくは約230mMの最終濃度の、D-マンニトール等のマンニトールであり、約10mg/mLのCPD1OH又はその薬学的に許容される塩を含み、pHが、約pH7.0～約pH8.2の間、好ましくは約pH8.0である、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
99.前記緩衝液成分が、約15mM～約25mM、好ましくは約20mMの最終濃度のリン酸緩衝液であり、前記1種又は複数種の張性剤が、約210mM～約240mM、好ましくは約230mMの最終濃度の、D-マンニトール等のマンニトールであり、約10mg/mLのCPD1NH2又はその薬学的に許容される塩を含み、pHが、約pH7.0～約pH8.2の間、好ましくは約pH8.0である、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
100.前記緩衝液成分が、約15mM～約25mM、好ましくは約20mMの最終濃度のリン酸緩衝液であり、前記1種又は複数種の張性剤が、約210mM～約240mM、好ましくは230mMの最終濃度の、D-マンニトール等のマンニトールであり、約2mg/mLのCPD1OH又はその薬学的に許容される塩を含み、pHが、約pH7.0～約pH8.2の間、好ましくは約pH8.0である、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
101.前記緩衝液成分が、約15mM～約25mM、好ましくは約20mMの最終濃度のリン酸緩衝液であり、前記1種又は複数種の張性剤が、約210mM～約240mMの最終濃度の、D-マンニトール等のマンニトールであり、約2mg/mLのCPD1NH2又はその薬学的に許容される塩であって、好ましくは約230mMであるものを含み、pHが、約pH7.0～約pH8.2の間、好ましくは約pH8.0である、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
102.前記緩衝液成分が、約15mM～約25mM、好ましくは約20mMの最終濃度のリン酸緩衝液であり、前記1種又は複数種の張性剤が、約210mM～約240mM、好ましくは約230mMの最終濃度の、D-マンニトール等のマンニトールであり、約10mg/mLのCPD1OH又はその薬学的に許容される塩を含み、pHが、約pH7.0～約pH8.2の間、好ましくは約pH7.0である、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
103.前記緩衝液成分が、約15mM～約25mM、好ましくは約20mMの最終濃度のリン酸緩衝液であり、前記1種又は複数種の張性剤が、約210mM～約240mM、好ましくは約230mMの最終濃度の、D-マンニトール等のマンニトールであり、約10mg/mLのCPD1NH2又はその薬学的に許容される塩を含み、pHが、約pH7.0～約pH8.2の間、好ましくは約pH7.0である、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
104.前記緩衝液成分が、約15mM～約25mM、好ましくは約20mMの最終濃度のリン酸緩衝液であり、前記1種又は複数種の張性剤が、約210mM～約240mM、好ましくは約230mMの最終濃度の、D-マンニトール等のマンニトールであり、約2mg/mLのCPD1OH又はその薬学的に許容される塩を含み、pHが、約pH7.0～約pH8.2の間、好ましくは約pH7.0である、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
105.前記緩衝液成分が、約15mM～約25mM、好ましくは約20mMの最終濃度のリン酸緩衝液であり、前記1種又は複数種の張性剤が、約210mM～約240mM、好ましくは約230mMの最終濃度の、D-マンニトール等のマンニトールであり、約2mg/mLのCPD1NH2又はその薬学的に許容される塩を含み、pHが、約pH7.0～約pH8.2の間、好ましくは約pH7.0である、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
106.前記緩衝液成分が、約15mM～約25mM、好ましくは約20mMの最終濃度のリン酸緩衝液であり、前記1種又は複数種の張性剤が、約190mM～約240mM、好ましくは約230mMの最終濃度の、D-マンニトール等のマンニトールであり、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストが、式Aのアミノ酸配列を含み、pHが、約pH7.0～約pH8.0の間、好ましくは約pH8.0である、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
107.前記緩衝液成分が、約15mM～約25mM、好ましくは約20mMの最終濃度のリン酸緩衝液であり、前記1種又は複数種の張性剤が、約190mM～約240mM、好ましくは約230mMの最終濃度の、D-マンニトール等のマンニトールであり、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストが、式Bのアミノ酸配列を含み、pHが、約pH7.0～約pH8.0の間、好ましくは約pH8.0である、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
108.前記緩衝液成分が、約15mM～約25mM、好ましくは約20mMの最終濃度のリン酸緩衝液であり、前記1種又は複数種の張性剤が、約190mM～約240mM、好ましくは約230mMの最終濃度の、D-マンニトール等のマンニトールであり、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストは、配列番号1のアミノ酸配列を含み、pHが、約pH7.0～約pH8.0の間、好ましくは約pH8.0である、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
109.前記緩衝液成分が、約15mM～約25mM、好ましくは約20mMの最終濃度のリン酸緩衝液であり、前記1種又は複数種の張性剤が、約190mM～約240mM、好ましくは約230mMの最終濃度の、D-マンニトール等のマンニトールであり、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストが、式Aのアミノ酸配列を含み、pHが、約pH7.0～約pH8.0の間、好ましくは約pH8.0である、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
110.前記緩衝液成分が、約15mM～約25mM、好ましくは約20mMの最終濃度のリン酸緩衝液であり、前記1種又は複数種の張性剤が、約190mM～約240mM、好ましくは約230mMの最終濃度の、D-マンニトール等のマンニトールであり、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストが、式Bのアミノ酸配列を含み、pHが、約pH7.0～約pH8.0の間、好ましくは約pH8.0である、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
111.前記緩衝液成分が、約15mM～約25mM、好ましくは約20mMの最終濃度のリン酸緩衝液であり、前記1種又は複数種の張性剤が、約190mM～約240mM、好ましくは約230mMの最終濃度の、D-マンニトール等のマンニトールであり、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストが、CPD1OH又はその任意の薬学的に許容される塩であり、pHが、約pH7.0～約pH8.0の間、好ましくは約pH8.0である、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
112.前記緩衝液成分が、約15mM～約25mM、好ましくは約20mMの最終濃度のリン酸緩衝液であり、前記1種又は複数種の張性剤が、約190mM～約240mM、好ましくは約230mMの最終濃度の、D-マンニトール等のマンニトールであり、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストが、CPD1NH2又はその任意の薬学的に許容される塩であり、pHが、約pH7.0～約pH8.0の間、好ましくは約pH8.0である、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
113.先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物であって、前記組成物が、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニスト又はその薬学的に許容される塩の、3日目に少なくとも99%、及び/又は7日目に少なくとも98%、及び/又は14日目に少なくとも97%、及び/又は24日目に少なくとも95%の、%単位での化学的安定性を提供し、前記化学的安定性が、アッセイIIIに従って決定される、等張性非経口医薬組成物。
114.先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物であって、Table 5(表8)の製剤:製剤1、製剤2、製剤3、製剤4、製剤5、製剤5a、製剤6、製剤7、製剤8、製剤9、製剤13、製剤14、製剤15、製剤16、製剤17、製剤18、製剤19、製剤21からなるリストから選択される組成物。
Figure 2022535556000008
115.先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物であって、Table 6(表9)の製剤:製剤1、製剤2、製剤3、製剤4、製剤5、製剤6、製剤7、製剤8、製剤9、製剤13、製剤14、製剤15、製剤16、製剤17、製剤18、製剤19からなるリストから選択される組成物。
116.先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物であって、前記組成物が、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの、3日目に少なくとも99%、及び/又は7日目に少なくとも98%、及び/又は14日目に少なくとも97%の、%単位での化学的安定性を提供し、前記化学的安定性が、アッセイIIIに従って決定される、等張性非経口医薬組成物。
Figure 2022535556000009
117.先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物であって、Table 7(表10)の製剤:製剤1、製剤2、製剤3、製剤4、製剤5、製剤6、製剤7、製剤8、製剤9、製剤13、製剤14、製剤15、製剤16、製剤17、製剤18、製剤19からなるリストから選択される組成物。
118.先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物であって、前記組成物が、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの、3日目に少なくとも99%、及び/又は7日目に少なくとも98%、及び/又は14日目に少なくとも97%の、%単位での化学的安定性を提供し、前記化学的安定性が、アッセイIIIに従って決定される、等張性非経口医薬組成物。
Figure 2022535556000010
119.先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物であって、Table 8(表11)の製剤:製剤1、製剤2、製剤3、製剤13、製剤14、製剤15、製剤16、製剤17、製剤18、製剤19からなるリストから選択される組成物。
120.先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物であって、前記組成物が、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの、3日目に少なくとも99%、及び/又は7日目に少なくとも98%、及び/又は14日目に少なくとも97%の、%単位での化学的安定性を提供し、前記化学的安定性が、アッセイIIIに従って決定される、等張性非経口医薬組成物。
Figure 2022535556000011
121.先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物であって、D-マンニトール等のマンニトールを含み、Table 9(表12)の製剤:製剤4、製剤5、製剤6、製剤7、製剤8、製剤9からなるリストから選択される組成物。
Figure 2022535556000012
122.先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物であって、前記組成物が、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの、3日目に少なくとも100%、及び/又は7日目に少なくとも99%、及び/又は14日目に少なくとも98%、及び/又は任意選択で24日目に少なくとも96%の、%単位での化学的安定性を提供し、前記化学的安定性が、アッセイIIIに従って決定される、等張性非経口医薬組成物。
123.先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物であって、D-マンニトール等のマンニトールを含み、Table 8(表11)に開示される製剤13、製剤15及び製剤16の製剤からなるリストから選択される組成物。
124.先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物であって、Table 7(表10)又はTable 8(表11)の製剤1である組成物。
125.先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物であって、Table 7(表10)又はTable 8(表11)に開示された製剤2である組成物。
126.先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物であって、Table 7(表10)又はTable 8(表11)に開示された製剤3である組成物。
127.先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物であって、Table 7(表10)に開示された製剤4である組成物。
128.先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物であって、Table 7(表10)に開示された製剤5である組成物。
129.先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物であって、Table 7(表10)に開示された製剤6である組成物。
130.先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物であってTable 7(表10)に開示された製剤7である組成物。
131.先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物であって、Table 7(表10)に開示された製剤8である組成物。
132.先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物であって、Table 7(表10)に開示された製剤9である組成物。
133.先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物であって、Table 7(表10)又はTable 8(表11)に開示された製剤13である組成物。
134.先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物であって、Table 7(表10)又はTable 8(表11)に開示された製剤14である組成物。
135.先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物であって、前記組成物が、Table 7(表10)又はTable 8(表11)に開示された製剤14であり、前記GLP-1/GLP-2二重アゴニストが、CPD1OHである、等張性非経口医薬組成物。
136.先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物であって、前記組成物が、Table 7(表10)又はTable 8(表11)に開示された製剤14であり、前記GLP-1/GLP-2二重アゴニストが、CPD1NH2である、等張性非経口医薬組成物。
137.先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物であって、Table 7(表10)又はTable 8(表11)に開示された製剤15である組成物。
138.先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物であって、前記組成物が、Table 7(表10)又はTable 8(表11)に開示された製剤15であり、前記GLP-1/GLP-2二重アゴニストが、CPD1OHである、等張性非経口医薬組成物。
139.先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物であって、前記組成物が、Table 7(表10)又はTable 8(表11)に開示された製剤15であり、前記GLP-1/GLP-2二重アゴニストが、CPD1NH2である、等張性非経口医薬組成物。
140.先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物であって、Table 7(表10)に開示された製剤16である組成物。
141.先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物であって、Table 7(表10)又はTable 8(表11)に開示された製剤17である組成物。
142.先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物であって、Table 7(表10)又はTable 8(表11)に開示された製剤18である組成物。
143.先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物であって、Table 7(表10)又はTable 8(表11)に開示された製剤19である組成物。
144.防腐剤を任意選択で更に含む、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
145.前記防腐剤が、約0.1～約10mg/mLの濃度で存在する、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
146.前記防腐剤が、約1～約5mg/mLの濃度で存在する、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
147.前記防腐剤が、約2.5～約4mg/mLの濃度で存在する、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
148.防腐剤を含まない、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
149.前記pHが、約pH7.0～約pH8.0の間であり、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2アゴニストが、優勢にはその三量体形態で存在する、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
150.前記pHが、約pH7.0～約pH8.0の間であり、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2アゴニストの約94%以上が三量体形態である、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
151.前記pHが、約pH7.0～約pH8.0の間であり、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2アゴニストの約94%以上が三量体形態であり、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの約6%未満が、四量体、八量体、18量体又は27量体の形態である、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
152.先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物であって、成分:
Figure 2022535556000013
を含む組成物。
153.先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物であって、成分:
Figure 2022535556000014
を含む組成物。
154.先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物であって、成分:
Figure 2022535556000015
を含む組成物。
155.先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物であって、成分:
Figure 2022535556000016
を含む組成物。
156.先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物であって、成分:
Figure 2022535556000017
を含む組成物。
157.先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物であって、成分:
Figure 2022535556000018
を含む組成物。
158.使い捨てデバイスでの注射に好適な、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
159.注射器、任意選択でペン状注射器による皮下、筋肉内又は静脈内注射によって実行される非経口投与に好適である、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
160.ヒト対象へのs.c.又はi.v.注射に好適な、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
161.ヒト対象へのs.c.注射によって投与される、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
162.ヒト対象へのi.v.注射によって投与される、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
163.使い捨て注射デバイスで送達され、前記使い捨てデバイスは、注射器ペン又は使い捨て注射器から選択される、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
164.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約1mg/mL～約15mg/mL、好ましくは約1mg/mL～約10mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、40℃で保存された組成物において、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの、3日目(D3)で約100%の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、40℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
165.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約1mg/mL～約15mg/mL、好ましくは約1mg/mL～約10mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、40℃で保存された組成物において、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの、3日目(D3)で約99%以上の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、40℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
166.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約1mg/mL～約15mg/mL、好ましくは約1mg/mL～約10mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、40℃で保存された組成物において、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの、3日目(D3)で約99%の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、40℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
167.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約1mg/mL～約15mg/mL、好ましくは約1mg/mL～約10mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、40℃で保存された組成物において、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの、7日目(D7)で約99%の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、40℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
168.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約1mg/mL～約15mg/mL、好ましくは約1mg/mL～約10mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、40℃で保存された組成物において、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの、7日目(D7)で約98%以上の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、40℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
169.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約1mg/mL～約15mg/mL、好ましくは約1mg/mL～約10mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、40℃で保存された組成物において、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの、7日目(D7)で約98%の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、40℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
170.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約1mg/mL～約15mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、40℃で保存された組成物において、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの、7日目(D7)で約97.5%の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、40℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
171.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約1mg/mL～約15mg/mL、好ましくは約1mg/mL～約10mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、40℃で保存された組成物において、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの、14日目(D14)で約98%の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、40℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
172.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約1mg/mL～約15mg/mL、好ましくは約1mg/mL～約10mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、40℃で保存された組成物において、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの、14日目(D14)で約97%以上の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、40℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
173.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約1mg/mL～約15mg/mL、好ましくは約1mg/mL～約10mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、40℃で保存された組成物において、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの、14日目(D14)で約96%の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、40℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
174.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約1mg/mL～約15mg/mL、好ましくは約1mg/mL～約10mg/mLを含み、40℃で保存された組成物において、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの、14日目(D14)で約96.5%の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、40℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
175.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約1mg/mL～約15mg/mL、好ましくは約1mg/mL～約10mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、40℃で保存された組成物において、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの、24日目(D24)で約96%の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、40℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
176.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約1mg/mL～約15mg/mL、好ましくは約1mg/mL～約10mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、40℃で保存された組成物において、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの、24日目(D24)で約96%以上の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、40℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
177.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約1mg/mL～約15mg/mL、好ましくは約1mg/mL～約10mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、40℃で保存された組成物において、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの、24日目(D24)で約95.5%の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、40℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
178.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約1mg/mL～約15mg/mL、好ましくは約1mg/mL～約10mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、40℃で保存された組成物において、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの、24日目(D24)で少なくとも約94.5%の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、40℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
179.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約1mg/mL～約15mg/mL、好ましくは約1mg/mL～約10mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、40℃で保存された組成物において、0日目(3M)の3カ月後に測定された、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの、少なくとも約85%の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、40℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
180.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約1mg/mL～約15mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、5℃で保存された組成物において、0日目後1～12カ月にわたって測定された、少なくとも約97%の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、5℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対的GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
181.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約2mg/mL～約10mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、5℃で保存された組成物において、0日目後1～12カ月にわたって測定された、少なくとも約97%の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、5℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対的GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
182.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約2mg/mL又は約10mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、5℃で保存された組成物において、0日目後1～12カ月にわたって測定された、少なくとも約97%の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、5℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対的GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
183.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約1mg/mL～約15mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、5℃で保存された組成物において、0日目後1～12カ月にわたって測定された、少なくとも約98%の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、5℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対的GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
184.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約2mg/mL～約10mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、5℃で保存された組成物において、0日目後1～12カ月にわたって測定された、少なくとも約98%の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、5℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対的GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
185.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約2mg/mL又は約10mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、5℃で保存された組成物において、0日目後1～12カ月にわたって測定された、少なくとも約98%の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、5℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対的GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
186.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約1mg/mL～約15mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、5℃で保存された組成物において、0日目後1～12カ月にわたって測定された、少なくとも約99%の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、5℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対的GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
187.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約2mg/mL～約10mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、5℃で保存された組成物において、0日目後1～12カ月にわたって測定された、少なくとも約99%の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、5℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対的GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
188.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約2mg/mL又は約10mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、5℃で保存された組成物において、0日目後1～12カ月にわたって測定された、少なくとも約99%の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、5℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対的GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
189.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約1mg/mL～約15mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、5℃で保存された組成物において、0日目後1～12カ月にわたって測定された、少なくとも約100%の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、5℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対的GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
190.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約2mg/mL～約10mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、5℃で保存された組成物において、0日目後1～12カ月にわたって測定された、少なくとも約100%の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、5℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対的GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
191.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約2mg/mL又は約10mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、5℃で保存された組成物において、0日目後1～12カ月にわたって測定された、少なくとも約100%の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、5℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対的GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
192.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約2mg/mL又は約10mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、5℃で保存された組成物において、0日目後12カ月目に測定された、少なくとも約100%の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、5℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対的GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
193.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約1mg/mL～約15mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、5℃で保存された組成物において、0日目後9カ月目に測定された、少なくとも約100%の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、5℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対的GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
194.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約2mg/mL～約10mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、5℃で保存された組成物において、0日目後9カ月目に測定された、少なくとも約100%の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、5℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対的GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
195.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約2mg/mL又は約10mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、5℃で保存された組成物において、0日目後9カ月目に測定された、少なくとも約100%の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、5℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対的GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
196.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約1mg/mL～約15mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、5℃で保存された組成物において、0日目後6カ月目に測定された、少なくとも約100%の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、5℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対的GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
197.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約2mg/mL～約10mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、5℃で保存された組成物において、0日目後6カ月目に測定された、少なくとも約100%の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、5℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対的GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
198.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約2mg/mL又は約10mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、5℃で保存された組成物において、0日目後6カ月目に測定された、少なくとも約100%の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、5℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対的GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
199.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約1mg/mL～約15mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、5℃で保存された組成物において、0日目後1～3カ月にわたって測定された、少なくとも約100%の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、5℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対的GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
200.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約2mg/mL～約10mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、5℃で保存された組成物において、0日目後1～3カ月にわたって測定された、少なくとも約100%の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、5℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対的GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
201.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約2mg/mL又は約10mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、5℃で保存された組成物において、0日目後1～3カ月にわたって測定された、少なくとも約100%の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、5℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対的GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
202.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約1mg/mL～約15mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、5℃で保存された組成物において、0日目後1カ月目に測定された、少なくとも約100%の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、5℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対的GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
203.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約2mg/mL～約10mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、5℃で保存された組成物において、0日目後1カ月目に測定された、少なくとも約100%の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、5℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対的GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
204.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約2mg/mL又は約10mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、5℃で保存された組成物において、0日目後1カ月目に測定された、少なくとも約100%の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、5℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対的GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
205.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約1mg/mL～約15mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、5℃で保存された組成物において、0日目後2カ月目に測定された、少なくとも約100%の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、5℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対的GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
206.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約2mg/mL～約10mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、5℃で保存された組成物において、0日目後2カ月目に測定された、少なくとも約100%の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、5℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対的GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
207.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約2mg/mL又は約10mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、5℃で保存された組成物において、0日目後2カ月目に測定された、少なくとも約100%の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、5℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対的GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
208.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約1mg/mL～約15mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、5℃で保存された組成物において、0日目後10カ月目に測定された、少なくとも約100%の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、5℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対的GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
209.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約2mg/mL～約10mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、5℃で保存された組成物において、0日目後10カ月目に測定された、少なくとも約100%の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、5℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対的GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
210.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約2mg/mL又は約10mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、5℃で保存された組成物において、0日目後10カ月目に測定された、少なくとも約100%の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、5℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対的GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
211.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約1mg/mL～約15mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、25℃で保存された組成物において、0日目後1～12カ月にわたって測定された、少なくとも約91%の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、25℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対的GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
212.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約2mg/mL～約10mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、25℃で保存された組成物において、0日目後1～12カ月にわたって測定された、少なくとも約91%の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、25℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対的GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
213.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約2mg/mL又は約10mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、25℃で保存された組成物において、0日目後1～12カ月にわたって測定された、少なくとも約91%の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、25℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対的GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
214.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約1mg/mL～約15mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、25℃で保存された組成物において、0日目後1～12カ月にわたって測定された、少なくとも約94%の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、25℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対的GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
215.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約2mg/mL～約10mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、25℃で保存された組成物において、0日目後1～12カ月にわたって測定された、少なくとも約94%の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、25℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対的GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
216.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約2mg/mL又は約10mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、25℃で保存された組成物において、0日目後1～12カ月にわたって測定された、少なくとも約94%の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、25℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対的GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
217.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約1mg/mL～約15mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、25℃で保存された組成物において、0日目後9カ月目に測定された、少なくとも約94%の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、25℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対的GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
218.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約2mg/mL～約10mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、25℃で保存された組成物において、0日目後9カ月目に測定された、少なくとも約94%の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、25℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対的GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
219.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約2mg/mL又は約10mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、25℃で保存された組成物において、0日目後9カ月目に測定された、少なくとも約94%の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、25℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対的GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
220.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約1mg/mL～約15mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、25℃で保存された組成物において、0日目後6カ月目に測定された、少なくとも約96%の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、25℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対的GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
221.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約2mg/mL～約10mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、25℃で保存された組成物において、0日目後6カ月目に測定された、少なくとも約96%の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、25℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対的GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
222.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約2mg/mL又は約10mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、25℃で保存された組成物において、0日目後6カ月目に測定された、少なくとも約96%の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、25℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対的GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
223.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約1mg/mL～約15mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、25℃で保存された組成物において、0日目後1～6カ月にわたって測定された、少なくとも約96%の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、25℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対的GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
224.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約2mg/mL～約10mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、25℃で保存された組成物において、0日目後1～6カ月にわたって測定された、少なくとも約96%の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、25℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対的GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
225.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約2mg/mL又は約10mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、25℃で保存された組成物において、0日目後1～6カ月にわたって測定された、少なくとも約96%の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、25℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対的GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
226.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約1mg/mL～約15mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、25℃で保存された組成物において、0日目後1～3カ月にわたって測定された、少なくとも約98～100%の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、25℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対的GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
227.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約2mg/mL～約10mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、25℃で保存された組成物において、0日目後1～3カ月にわたって測定された、少なくとも約98～100%の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、25℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対的GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
228.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約2mg/mL又は約10mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、25℃で保存された組成物において、0日目後1～3カ月にわたって測定された、少なくとも約98～100%の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、25℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対的GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
229.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約1mg/mL～約15mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、25℃で保存された組成物において、0日目後1～3カ月にわたって測定された、少なくとも約99～100%の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、25℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対的GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
230.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約2mg/mL～約10mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、25℃で保存された組成物において、0日目後1～3カ月にわたって測定された、少なくとも約99～100%の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、25℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対的GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
231.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約2mg/mL又は約10mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、25℃で保存された組成物において、0日目後1～3カ月にわたって測定された、少なくとも約99～100%の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、25℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対的GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
232.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約1mg/mL～約15mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、25℃で保存された組成物において、0日目後1カ月目に測定された、約100%の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、25℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対的GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
233.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約2mg/mL～約10mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、25℃で保存された組成物において、0日目後1カ月目に測定された、約100%の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、25℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対的GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
234.先行する態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、約2mg/mL又は約10mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを含み、25℃で保存された組成物において、0日目後1カ月目に測定された、約100%の、%単位での化学的安定性を有し、前記化学的安定性は、本明細書に開示されるアッセイIIIによるRP-HPLC等のHPLC、又は同等の方法によって決定され、前記化学的安定性は、25℃で0日目のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの絶対純度に対し、%単位で相対的GLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度として表される、医薬組成物。
235.前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストの化学的及び/又は物理的安定性が保持されている、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
236.総量約0.1mg以上のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを対象に送達することが可能になる体積で、前記ヒト対象へのs.c.注射によって投与される、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
237.総量約0.3mg以上の前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを対象に送達することが可能になる体積で、前記ヒト対象へのs.c.注射によって投与される、先行する態様のいずれか0.3つに記載の等張性非経口医薬組成物。
238.総量約1mg以上の前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを対象に送達することが可能になる体積で、前記ヒト対象へのs.c.注射によって投与される、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
239.総量約3mg以上の前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを対象に送達することが可能になる体積で、前記ヒト対象へのs.c.注射によって投与される、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
240.総量約6mg以上の前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを対象に送達することが可能になる体積で、前記ヒト対象へのs.c.注射によって投与される、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
241.総量約10mg以上の前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストを対象に送達することが可能になる体積で、前記ヒト対象へのs.c.注射によって投与される、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
242.総量約0.1mg～約10mgのGLP-1/GLP-2二重アゴニストを対象に送達することが可能になる体積で、前記ヒト対象へのs.c.注射によって投与される、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
243.総量約0.1mgのGLP-1/GLP-2二重アゴニストを対象に送達することが可能になる体積で、前記ヒト対象へのs.c.注射によって投与される、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
244.総量約0.3mgのGLP-1/GLP-2二重アゴニストを対象に送達することが可能になる体積で、前記ヒト対象へのs.c.注射によって投与される、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
245.総量約1mgのGLP-1/GLP-2二重アゴニストを対象に送達することが可能になる体積で、前記ヒト対象へのs.c.注射によって投与される、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
246.総量約3mgのGLP-1/GLP-2二重アゴニストを対象に送達することが可能になる体積で、前記ヒト対象へのs.c.注射によって投与される、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
247.総量約6mgのGLP-1/GLP-2二重アゴニストを対象に送達することが可能になる体積で、前記ヒト対象へのs.c.注射によって投与される、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
248.総量約9mgのGLP-1/GLP-2二重アゴニストを対象に送達することが可能になる体積で、前記ヒト対象へのs.c.注射によって投与される、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
249.総量約10mgのGLP-1/GLP-2二重アゴニストを対象に送達することが可能になる体積で、前記ヒト対象へのs.c.注射によって投与される、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
250.腸の損傷及び機能不全の予防又は処置、体重の調節、並びに代謝機能不全の予防又は処置を必要とするヒト対象において使用するための、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
251.吸収不良、潰瘍(例えば、消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン症候群、薬物誘発性潰瘍、及び感染又は他の病原体に関連した潰瘍)、短腸症候群、盲管症候群、炎症性腸疾患(クローン病及び潰瘍性大腸炎)、過敏性腸症候群(IBS)、回腸嚢炎、セリアックスプルー(例えば、グルテン誘発性腸症又はセリアック病から生じる)、熱帯性スプルー、低ガンマグロブリン血症性スプルー、化学療法若しくは放射線療法によって誘発される粘膜炎、化学療法若しくは放射線療法によって誘発される下痢、軽度の炎症、代謝性内毒血症、壊死性腸炎、原発性胆汁性肝硬変、肝炎、脂肪性肝疾患(非経口栄養関連消化管萎縮、PNALD(非経口栄養関連肝疾患)、NAFLD(非アルコール性脂肪性肝疾患)、及びNASH(非アルコール性脂肪性肝炎)を含む)、又は膵炎若しくは移植片対宿主病(GVHD)等の炎症状態の胃腸副作用の予防又は処置を必要とするヒト対象において使用するための、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
252.肥満、病的肥満、肥満関連胆嚢疾患、肥満誘発性睡眠時無呼吸、不十分なグルコース管理、耐糖能、脂質異常症(例えば、LDLレベルの上昇又はHDL/LDL比の低下)、糖尿病(例えば、2型糖尿病、妊娠糖尿病)、糖尿病前症、メタボリックシンドローム、又は高血圧の予防又は処置を必要とするヒト対象において使用するための、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
253.GVHDによって引き起こされるか又はそれに関連する腸の機能不全若しくは損傷の予防又は処置、並びにGVHDによって引き起こされるか又はそれに関連する下痢等の副作用の予防又は処置を必要とするヒト対象において使用するための、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
254.肥満、病的肥満、肥満関連胆嚢疾患、及び肥満誘発性睡眠時無呼吸の予防又は処置を必要とするヒト対象において使用するための、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
255.耐糖能及び/又はグルコース管理の予防又は処置を必要とし、その改善を必要とするヒト対象において使用するための、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。いくつかの態様では、本発明の医薬組成物は、循環コレステロールレベルを調節する(例えば、改善する)必要があるヒト対象に投与され、循環トリグリセリド又はLDLレベルを低下させることができ、HDL/LDL比を増加させることができる。
256.その必要がある対象の腸管質量を増加させること、腸管機能(特に、腸管バリア機能)を改善すること、腸管血流量を増加させること、又は腸管の損傷若しくは機能不全を回復させることからなる群から選択される生物学的効果を促進するために、ヒト対象に投与される、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
本発明はまた、以下の態様において説明される:
1.a.一般式Aを含む、少なくとも約1mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニスト:
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD (A)、
(式中、X5は、T又はSであり;X7は、T又はSであり;X28は、Q、E、A、H、Y、L、K、R、又はSであり;X29はHであり、X5とX7のうちの少なくとも1つはTであり、
式中、[Ψ]は、アルブミン結合部分がGLP-1/GLP-2二重アゴニストにコンジュゲートしているL又はDリジン残基を示し、
ここで、前記アルブミン結合部分は、[K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu)]である);及び
b.約20mM～約200mMの緩衝液成分;及び
c.約1mM～約360mMの1種又は複数種の張性剤、好ましくは約150mM～約250mMの1種又は複数種の張性剤
を含む等張性非経口医薬組成物であって、
ここで、前記1種又は複数種の張性剤は、イオン性又は非イオン性張性剤であり、ここで、イオン性張性剤は、塩、ハロゲン化アルカリ金属又はハロゲン化アルカリ土類金属からなる群から選択され、非イオン性張性剤は、D-マンニトール等のマンニトールであり、
ここで、前記組成物は、溶媒を更に含み、
ここで、前記組成物は、約pH6.0～約pH8.2のpH、好ましくは約pH7.0～約pH8.0のpHを有する、等張性非経口医薬組成物。
2.約150mM～約250mMの1種又は複数種の張性剤を含み、
ここで、前記1種又は複数種の張性剤は、CaCl2、KBr、KCl、LiCl、NaI、NaBr、NaCl、又はNa2SO4からなる群から選択されるイオン性張性剤であり、好ましくは、ここで、イオン性張性剤は、NaCl又はKClである、態様1の等張性非経口医薬組成物。
3.一般式Aを含む前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストが、一般式B:
H[Aib]EG-X5-FT-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-HKITD (B)、
(式中、X5は、T又はSであり;X28は、Q、E、A、H、Y、L、K、R、又はSであり;
式中、[Ψ]は、アルブミン結合部分がGLP-1/GLP-2二重アゴニストにコンジュゲートしているL又はDリジン残基を示し、
ここで、前記アルブミン結合部分は、[K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu)]である)のものである、先行する態様のいずれか1つに記載の非経口医薬組成物。
4.一般式A又はBを含む前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストが、配列:
H[Aib]EGSFTSELATILD[Ψ]QAARDFIAWLIQHKITD(配列番号1)を含む、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
5.一般式A又はBを含む前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストが:
a.Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(CPD1OH);又は
b.Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-NH2(CPD1NH2)である、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
6.前記緩衝液成分が、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、ヒスチジン緩衝液、トリス緩衝液若しくはビストリス、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される、好ましくは、前記緩衝液成分は、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、トリス緩衝液、若しくはビストリス又はそれらの組み合わせからなる群から選択される、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
7.前記緩衝液成分がリン酸ナトリウム緩衝液である、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
8.組成物の浸透圧が約230mOsmol/kg～約370mOsmol/kgである、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
9.前記緩衝液成分が、約15mM～約200mM、好ましくは約20mMの最終濃度のリン酸緩衝液であり、前記1種又は複数種の張性剤が、約190mM～約240mM、好ましくは約230mMの最終濃度のマンニトール、好ましくはD-マンニトールであり、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストが、配列番号1又はその任意の薬学的に許容される塩を含み、pHが、約7.0～約8.0の間、好ましくは約8.0である、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
10.前記緩衝液成分が、約15mM～約30mMの最終濃度のリン酸緩衝液であり、前記1種又は複数種の張性剤が、約230mMの最終濃度のマンニトール、好ましくはD-マンニトールであり、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストが、配列番号1又はその任意の薬学的に許容される塩を含み、pHが、約7.0～約8.0の間、好ましくは約8.0である、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
11.前記1種又は複数種のGLP1/GLP-2二重アゴニストが、約1mg/mL～約15mg/mLの濃度で存在する、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
12.先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物であって、配列番号1又はその塩化物塩、約15mM～約30mM、好ましくは約20mMの濃度のリン酸緩衝液、約230mMの濃度のマンニトール、好ましくはD-マンニトール、注射用水及びpHを約pH8.0のpHに調整するための水酸化ナトリウム及び/又は塩酸を含み、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストは、CPD1OH又はCPD1NH2、好ましくは、Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(CPD1OH)、であり、約2mg/mLで存在する、等張性非経口医薬組成物。
13.先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物であって、配列番号1又はその塩化物塩、約15mM～約30mM、好ましくは約20mMの濃度のリン酸緩衝液、約230mMの濃度のマンニトール、好ましくはD-マンニトール、注射用水及びpHを約pH8.0のpHに調整するための水酸化ナトリウム及び/又は塩酸を含み、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストは、CPD1OH又はCPD1NH2、好ましくは、Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(CPD1OH)、であり、約10mg/mLで存在する、等張性非経口医薬組成物。
14.前記1種又は複数種のGLP1/GLP-2二重アゴニストが、Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(CPD1OH)である、態様12又は13に記載の等張性非経口医薬組成物。
15.ヒト対象へのs.c.又はi.v.注射に好適な、先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物。
16.先行する態様のいずれか1つに記載の等張性非経口医薬組成物であって、
(i)その必要がある対象において、腸管質量を増加させること、腸管機能を改善すること、腸管血流量を増加させること、又は腸管の損傷若しくは機能不全を回復させること;或いは
(ii)その必要がある対象における、吸収不良、潰瘍、短腸症候群、盲管症候群、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、回腸嚢炎、セリアックスプルー、熱帯性スプルー、低ガンマグロブリン血症性スプルー、化学療法若しくは放射線療法によって誘発される粘膜炎、化学療法若しくは放射線療法によって誘発される下痢、軽度の炎症、代謝性内毒血症、壊死性腸炎、原発性胆汁性肝硬変、肝炎、脂肪性肝疾患、又は炎症状態の胃腸副作用の予防又は処置;或いは
(iii)その必要がある対象において、体重増加を低下させるか若しくは阻害すること、胃内容物排出若しくは腸通過を低減させること、食物摂取を減少させること、食欲を低下させること、又は体重減少を促進すること;或いは
(iv)その必要がある対象における、肥満、病的肥満、肥満関連胆嚢疾患、肥満誘発性睡眠時無呼吸、不十分なグルコース管理、耐糖能、脂質異常症、糖尿病、糖尿病前症、メタボリックシンドローム、又は高血圧の予防又は処置、
において使用するための、等張性非経口医薬組成物。
(実施例1)
CPD1を含む本発明の実験室スケールの等張性組成物の化学的安定性。
本実施例では、所与の時点でHPLCによって決定されたペプチドピーク(すなわち、主CPD1ピーク)の相対純度として表され、100%の純度に設定された時間ゼロでのペプチドピーク(すなわち、主CPD1ピーク)の絶対純度に対し正規化され、したがって、上記の二重アゴニストの%単位での化学的安定性である、CPD1の化学的安定性を調査する。
CPD1を、アッセイIに従って生成し、医薬組成物(すなわち製剤)を、アッセイIIに従って調製及び保存し、絶対CPD1純度を、各時点(DX、ここで、Xは0、3、7、14、又は24日目である)でアッセイIIIに従ってRP-HPLC等のHPLCによって測定した。化学的安定性、すなわち%単位で表される正規化されたCPD1純度を、アッセイIIIに記載されている計算に従って決定した。製剤1～24は、式Aのアミノ酸配列で構成されているCPD1OHを含む。CPD1OHは、CPD1NH2と交換可能である可能性がある。
結果は、張性剤としてD-マンニトール等のマンニトールを含む製剤が、張性剤を含まない製剤を含む他のすべての試験製剤と比較して、より高い化学的安定性(例えば、CPD1によって例示される高いGLP-1/GLP-2二重アゴニスト純度)を有することを示す。したがって、D-マンニトール等のマンニトールは、GLP-1/GLP-2二重アゴニストの化学的安定性を安定化させているようである。L-ヒスチジンは、D-マンニトール等のマンニトールの安定化効果をある程度を弱めるようである。他方、等張性非経口医薬組成物がD-マンニトール等のマンニトールを含む場合、約7.0～約8.0の範囲のpHは、GLP-1/GLP-2二重アゴニストの化学的安定性にあまり影響を及ぼさないようである。リン酸緩衝液の濃度を約20mMから約100mMに変更した場合も、化学的安定性は比較的安定しているようである。
結果は、張性剤として塩化ナトリウム又は塩化カリウム等の塩を含む医薬組成物が、高い化学的安定性を有し、これは、張性剤を含まない製剤の安定性に匹敵し、スクロース、デキストロース、グリセロール、及びプロピレングリコールから選択される張性剤を含む医薬組成物におけるGLP-1/GLP-2二重アゴニストの化学的安定性よりもはるかに優れていることを、更に示す。
Table 10(表19)は更に、スクロース、デキストロース、グリセロール及びプロピレングリコールが化学的安定性を低下させ、したがって、式Aを含む化合物を含む等張性医薬組成物にとって最適な選択ではなく、等張性医薬組成物がCPD1を含む場合は決して最適な選択ではないことを示す。
Figure 2022535556000019
Figure 2022535556000020
(実施例2)
CPD1を含む2mg/mLのアップスケールバッチ(2.5L)からのサンプルの5℃での長期安定性。
CPD1を、アッセイIに従って生成し、医薬組成物(すなわち製剤)を、アッセイIIに従って調製及び保存し、絶対CPD1純度を、Table 11(表20)～Table 14(表23)に示された各時点で、つまりゴム栓で密封されたバイアル内で5℃±3℃/周囲にて1カ月(1M)、2カ月(2M)、3カ月(3M)、6カ月(6M)、9カ月(9M)、12カ月(12M)、及び24カ月(24M)保存した後に、アッセイIIIに従ってRP-HPLC等のHPLCによって測定した。
Figure 2022535556000021
Figure 2022535556000022
Figure 2022535556000023
Figure 2022535556000024
(実施例3)
CPD1を含む10mg/mLのアップスケールバッチ(2.5L)からのサンプルの5℃での長期安定性。
CPD1を、アッセイIに従って生成し、医薬組成物(すなわち製剤)を、アッセイIIに従って調製及び保存し、絶対CPD1純度を、Table 15(表24)～Table 18(表27)に示された各時点で、つまりゴム栓で密封されたバイアル内で5℃±3℃/周囲にて1カ月(1M)、2カ月(2M)、3カ月(3M)、6カ月(6M)、9カ月(9M)、12カ月(12M)、及び24カ月(24M)保存した後に、アッセイIIIに従ってRP-HPLC等のHPLCによって測定した。
Figure 2022535556000025
Figure 2022535556000026
Figure 2022535556000027
Figure 2022535556000028
(実施例4)
CPD1を含む2mg/mLのアップスケールバッチ(2.5L)からのサンプルの25℃での長期化学的安定性。
CPD1を、アッセイIに従って生成し、医薬組成物(すなわち製剤)を、アッセイIIに従って調製及び保存し、絶対CPD1純度を、Table 19(表28)～Table 22(表31)に示された各時点で、つまりゴム栓で密封されたバイアル内で25℃±5℃/60%RH±5%RHにて1カ月(1M)、2カ月(2M)、3カ月(3M)、6カ月(6M)、9カ月(9M)、及び12カ月(12M)保存した後に、アッセイIIIに従ってRP-HPLC等のHPLCによって測定した。
Figure 2022535556000029
Figure 2022535556000030
Figure 2022535556000031
Figure 2022535556000032
(実施例5)
CPD1を含む10mg/mLのアップスケールバッチ(2.5L)からのサンプルの25℃での長期化学的安定性。
CPD1を、アッセイIに従って生成し、医薬組成物(すなわち製剤)を、アッセイIIに従って調製及び保存し、絶対CPD1純度を、Table 23(表32)～Table 26(表35)に示された各時点で、つまりゴム栓で密封されたバイアル内で25℃±5℃/60%RH±5%RHにて1カ月(1M)、2カ月(2M)、3カ月(3M)、6カ月(6M)、9カ月(9M)、及び12カ月(12M)保存した後に、アッセイIIIに従ってRP-HPLC等のHPLCによって測定した。
Figure 2022535556000033
Figure 2022535556000034
Figure 2022535556000035
Figure 2022535556000036
(実施例6)
CPD1を含む2mg/mLのアップスケールバッチ(2.5L)からのサンプルの40℃での加速長期安定性。
CPD1を、アッセイIに従って生成し、医薬組成物(すなわち製剤)を、アッセイIIに従って調製及び保存し、絶対CPD1純度を、Table 27(表36)～Table 30(表39)に示された各時点で、つまりゴム栓で密封されたバイアル内で40℃±5℃/75%RH±5%RHにて1カ月(1M)、2カ月(2M)、3カ月(3M)保存した後に、アッセイIIIに従ってRP-HPLC等のHPLCによって測定した。
Figure 2022535556000037
Figure 2022535556000038
Figure 2022535556000039
Figure 2022535556000040
(実施例7)
CPD1を含む10mg/mLのアップスケールバッチ(2.5L)からのサンプルの40℃での加速長期安定性。
CPD1を、アッセイIに従って生成し、医薬組成物(すなわち製剤)を、アッセイIIに従って調製及び保存し、絶対CPD1純度を、Table 31(表40)～Table 34(表43)に示された各時点で、つまりゴム栓で密封されたバイアル内で40℃±5℃/75%RH±5%RHにて1カ月(1M)、2カ月(2M)、3カ月(3M)、6カ月(6M)、9カ月(9M)、及び12カ月(12M)保存した後に、アッセイIIIに従ってRP-HPLC等のHPLCによって測定した。
Figure 2022535556000041
Figure 2022535556000042
Figure 2022535556000043
Figure 2022535556000044
(実施例8)
実験室スケールでの異なる緩衝系による40℃にて14日間の製剤の加速化学的安定性
CPD1を、アッセイIに従って生成し、医薬組成物(すなわち製剤)を、アッセイIIに従って調製及び保存し、絶対CPD1純度を、Table 35(表44)に示された各時点で、つまりゴム栓で密封されたバイアル内で40℃±5℃/60%RH±5%RHにて14日間(14D)保存した後に、アッセイIIIに従ってRP-HPLC等のHPLCによって測定した。
Figure 2022535556000045
(実施例9)
実験室スケールでのpH範囲6～8での40℃にて4日間の製剤の加速物理的安定性。
pHは、CPD1の凝集傾向を決定する。対照(張性剤なし)と比較して、張性剤としてマンニトールを有するものとの間に差は検出されなかった。2mg/mL及び10mg/mL CPD1では、アミロイド形成がpH6で観察され、フィブリル化は、pH7でもpH8でも観察されなかった。
Figure 2022535556000046
Figure 2022535556000047
(実施例10)
実験室スケールでのpH6～8に関するCPD1の構造特性。
構造特性を、pH6、7、及び8の20mMリン酸緩衝液、230mMマンニトール、2mg/ml CPD1において、AUCを使用して評価した。結果をTable 38(表47)及びTable 39(表48)に示す。
Figure 2022535556000048
Figure 2022535556000049
製剤1(2mg/mL;20mMリン酸塩(pH8)、230mMマンニトール):沈降係数分布(SCD)は、98.8%の相対含有量及び11.5kDaの見かけの質量を有する優勢な集団(s20;w=1.23S)を示している。したがって、優勢な集団は暫定的に三量体ペプチドとして割り当てられる。残りの材料は、最大約10Sの沈降係数を有する、より急速に沈降するオリゴマー/凝集体を表している。
製剤2(2mg/mL;20mMリン酸塩(pH7)、230mMマンニトール):見かけの質量が11.2kDaの推定上の三量体の相対含有量(s20;w=1.40S)は、製剤1とほぼ同一である。
製剤3(2mg/mL;20mMリン酸塩(pH6)、230mMマンニトール)は、すべてのサンプル中で最高の自己会合度を示す。三量体は存在しないが、それぞれ43.0%及び55.2%の同等の相対含有量を有する2つの主要な集団(s20;w=1.98S及び2.78S)が検出された。見かけの質量が17kDaのわずかに少量の集団は、推定上の四量体ペプチドを表し、平均モル質量が30kDaのより急速に沈降する集団には、推定上の七量体又は八量体が含まれる。第2の集団の広い形状は、追加のサイズ及び配座変種、例えば六量体及び九量体の存在を示す。残りの材料は、最大10Sのより大きなオリゴマーに分布している。
(実施例11)
実験室スケールで5℃にて115mM NaCl、20mMリン酸緩衝液pH8中の2mg/mL及び10mg/mLのCPD1の長期安定性。
CPD1を、アッセイIに従って生成し、医薬組成物(すなわち製剤)は、230mMのマンニトールの代わりに115mMの最終濃度のNaClを有し、実験室スケールでアッセイIIに従って調製及び保存された。絶対CPD1純度を、Table 40(表49)～Table 41(表50)に示された各時点で、つまりゴム栓で密封されたバイアル内で5℃±3℃にて1カ月(1M)、3カ月(3M)、6カ月(6M)、12カ月(12M)、24カ月(24M)保存した後に、アッセイIIIに従ってRP-HPLC等のHPLCによって測定した。
Figure 2022535556000050
Figure 2022535556000051

Claims (24)

  1. a.一般式Aを含む、少なくとも約1mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニスト:
    H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD (A)、
    (式中、X5は、T又はSであり;X7は、T又はSであり;X28は、Q、E、A、H、Y、L、K、R、又はSであり;X29はHであり、X5とX7のうちの少なくとも1つはTであり、
    式中、[Ψ]は、アルブミン結合部分が前記GLP-1/GLP-2二重アゴニストにコンジュゲートしているL又はDリジン残基を示し、
    ここで、前記アルブミン結合部分は、[K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu)]である);及び
    b.約5mM～約50mMのリン酸緩衝成分、好ましくは約10mM～約40mM、より好ましくは約15mM～約30mM、最も好ましくは約20mMのリン酸緩衝液成分;及び
    c.約190mM～約240mMの1種又は複数種の張性剤
    を含む等張性非経口医薬組成物であって、
    ここで、前記1種又は複数種の張性剤は、非イオン性張性剤を含むか又は非イオン性張性剤であり、好ましくは非イオン性張性剤であり、ここで、前記非イオン性張性剤は、マンニトールであり、
    ここで、前記組成物は、溶媒を更に含み、
    ここで、前記組成物は、約pH6.0～約pH8.2のpH、好ましくは約pH7.0～約pH8.0のpHを有する、等張性非経口医薬組成物。
  2. 前記マンニトールがD-マンニトールである、請求項1に記載の等張性非経口医薬組成物。
  3. 一般式Aを含む前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストが、一般式B:
    H[Aib]EG-X5-FT-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-HKITD (B)、
    (式中、X5は、T又はSであり;X28は、Q、E、A、H、Y、L、K、R、又はSであり;
    式中、[Ψ]は、アルブミン結合部分が前記GLP-1/GLP-2二重アゴニストにコンジュゲートしているL又はDリジン残基を示し、
    ここで、前記アルブミン結合部分は、[K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu)]である)のものである、請求項1又は2に記載の非経口医薬組成物。
  4. 一般式A又はBを含む前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストが、配列:
    H[Aib]EGSFTSELATILD[Ψ]QAARDFIAWLIQHKITD(配列番号1)
    を含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の等張性非経口医薬組成物。
  5. 一般式A又はBを含む前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストが、
    a.Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(CPD1OH);又は
    b.Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-NH2(CPD1NH2)
    である、請求項1から4のいずれか一項に記載の等張性非経口医薬組成物。
  6. 緩衝液成分がリン酸ナトリウム緩衝液である、請求項1から5のいずれか一項に記載の等張性非経口医薬組成物。
  7. 前記リン酸ナトリウム緩衝液が、リン酸二ナトリウム若しくはリン酸二水素ナトリウム、又はそれらの組み合わせである、請求項6に記載の等張性非経口医薬組成物。
  8. 前記組成物の浸透圧が約230mOsmol/kg～約370mOsmol/kgである、請求項1から7のいずれか一項に記載の等張性非経口医薬組成物。
  9. 緩衝液成分が、約20mMの最終濃度であり、前記1種又は複数種の張性剤が、約190mM～約240mM、好ましくは約230mMの最終濃度のマンニトール、好ましくはD-マンニトールであり、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストが、配列番号1又はその任意の薬学的に許容される塩を含み、前記pHが、約pH7.0～約pH8.0の間、好ましくは約pH8.0である、請求項1から8のいずれか一項に記載の等張性非経口医薬組成物。
  10. 緩衝液成分が、約15mM～約30mMの最終濃度であり、前記1種又は複数種の張性剤が、約230mMの最終濃度のマンニトール、好ましくはD-マンニトールであり、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストが、配列番号1又はその任意の薬学的に許容される塩を含み、前記pHが、約pH7.0～約pH8.0の間、好ましくは約pH8.0である、請求項1から9のいずれか一項に記載の等張性非経口医薬組成物。
  11. 前記1種又は複数種のGLP1/GLP-2二重アゴニストが、約1mg/mL～約15mg/mLの濃度で存在する、請求項1から10のいずれか一項に記載の等張性非経口医薬組成物。
  12. 配列番号1又はその塩化物塩、約15mM～約30mM、好ましくは約20mMの濃度のリン酸緩衝液、約230mMの濃度のマンニトール、好ましくはD-マンニトール、注射用水及びpHを約pH8.0のpHに調整するための水酸化ナトリウム及び/又は塩酸を含み、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストは、CPD1OH又はCPD1NH2、好ましくは、Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(CPD1OH)、であり、約2mg/mLで存在する、請求項1から11のいずれか一項に記載の等張性非経口医薬組成物。
  13. 配列番号1又はその塩化物塩、約15mM～約30mM、好ましくは約20mMの濃度のリン酸緩衝液、約230mMの濃度のマンニトール、好ましくはD-マンニトール、注射用水及びpHを約pH8.0のpHに調整するための水酸化ナトリウム及び/又は塩酸を含み、前記1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニストは、CPD1OH又はCPD1NH2、好ましくは、Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(CPD1OH)、であり、約10mg/mLで存在する、請求項1から12のいずれか一項に記載の等張性非経口医薬組成物。
  14. 前記1種又は複数種のGLP1/GLP-2二重アゴニストが、Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(CPD1OH)である、請求項12又は13に記載の等張性非経口医薬組成物。
  15. 成分:
    Figure 2022535556000052
     を含む、請求項1から14のいずれか一項に記載の等張性非経口医薬組成物。
  16. 成分:
    Figure 2022535556000053
     を含む、請求項1から15のいずれか一項に記載の等張性非経口医薬組成物。
  17. ヒト対象へのs.c.又はi.v.注射に好適な、請求項1から16のいずれか一項に記載の等張性非経口医薬組成物。
  18. 少なくとも約1、2、3、4、6、12、18又は24カ月、好ましくは少なくとも約24カ月の貯蔵寿命を有する、請求項1から17のいずれか一項に記載の等張性非経口医薬組成物。
  19. 12カ月の貯蔵後に少なくとも約90%の化学的安定性を有する、請求項1から18のいずれか一項に記載の等張性非経口医薬組成物。
  20. 12カ月の貯蔵、好ましくは約5℃での貯蔵後に少なくとも約97%の化学的安定性を有する、請求項1から19のいずれか一項に記載の等張性非経口医薬組成物。
  21. 24カ月、好ましくは約5℃での貯蔵後に少なくとも約97%の化学的安定性を有する、請求項1から20のいずれか一項に記載の等張性非経口医薬組成物。
  22. 一般式Aを含む、少なくとも約1mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニスト:
    H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD (A)、
    (式中、X5は、T又はSであり;X7は、T又はSであり;X28は、Q、E、A、H、Y、L、K、R、又はSであり;X29はHであり、X5とX7のうちの少なくとも1つはTであり、
    式中、[Ψ]は、アルブミン結合部分が前記GLP-1/GLP-2二重アゴニストにコンジュゲートしているL又はDリジン残基を示し、
    ここで、前記アルブミン結合部分は、[K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu)]である)を含む等張性非経口医薬組成物の化学的安定性を、向上させるための方法であって、
    マンニトール、好ましくはD-マンニトールを前記組成物に加えることを含む方法。
  23. 一般式Aを含む、少なくとも約1mg/mLの1種又は複数種のGLP-1/GLP-2二重アゴニスト:
    H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD (A)、
    (式中、X5は、T又はSであり;X7は、T又はSであり;X28は、Q、E、A、H、Y、L、K、R、又はSであり;X29はHであり、X5とX7のうちの少なくとも1つはTであり、
    式中、[Ψ]は、アルブミン結合部分が前記GLP-1/GLP-2二重アゴニストにコンジュゲートしているL又はDリジン残基を示し、
    ここで、前記アルブミン結合部分は、[K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu)]である)を含む等張性非経口医薬組成物の化学的安定性を向上させるためのマンニトール、好ましくはD-マンニトールの使用。
  24. (i)その必要がある対象において、腸管質量を増加させること、腸管機能を改善すること、腸管血流量を増加させること、又は腸管の損傷若しくは機能不全を回復させること;或いは
    (ii)その必要がある対象における、吸収不良、潰瘍、短腸症候群、盲管症候群、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、回腸嚢炎、セリアックスプルー、熱帯性スプルー、低ガンマグロブリン血症性スプルー、化学療法若しくは放射線療法によって誘発される粘膜炎、化学療法若しくは放射線療法によって誘発される下痢、軽度の炎症、代謝性内毒血症、壊死性腸炎、原発性胆汁性肝硬変、肝炎、脂肪性肝疾患、又は炎症状態の胃腸副作用の予防又は処置;或いは
    (iii)その必要がある対象において、体重増加を低下させるか若しくは阻害すること、胃内容物排出若しくは腸通過を低減させること、食物摂取を減少させること、食欲を低下させること、又は体重減少を促進すること;或いは
    (iv)その必要がある対象における、肥満、病的肥満、肥満関連胆嚢疾患、肥満誘発性睡眠時無呼吸、不十分なグルコース管理、耐糖能、脂質異常症、糖尿病、糖尿病前症、メタボリックシンドローム、又は高血圧の予防又は処置、
    において使用するための、請求項1から23のいずれか一項に記載の等張性非経口医薬組成物。
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