JP2022513556A - κオピオイド受容体作動薬の経口製剤 - Google Patents

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Abstract

【課題】κオピオイド受容体作動薬の経口製剤に関する。【解決手段】本発明は、治療薬の経口送達のための製剤であって、κオピオイド受容体作動薬及び吸収促進剤を含み、吸収促進剤は、中鎖脂肪酸又は中鎖脂肪酸の塩；及び中鎖脂肪酸グリセリドを含む、製剤を提供する。κオピオイド受容体作動薬は、オリゴ糖、例えばトレハロース中に包埋され得る。本発明のκオピオイド受容体作動薬及び吸収促進剤の経口製剤を含有するカプセル並びに疼痛、掻痒及び炎症などの種々のκオピオイド受容体関連疾患及び病態を予防及び治療するためにこれらの製剤を使用する方法であって、κオピオイド受容体作動薬及び吸収促進剤を含む製剤を哺乳動物に投与することを含む方法も提供される。【選択図】図１

Description

発明の分野
本発明は、治療薬の経口送達のための製剤に関する。製剤は、活性医薬成分（ＡＰＩ）の形態での治療薬、中鎖脂肪酸又は中鎖脂肪酸の塩及び中鎖脂肪酸グリセリドを含む。好適な活性医薬成分は、Ｄ－アミノ酸ペプチドアミドなどのκオピオイド受容体作動薬を含む。
本発明は、ヒト患者又は他の哺乳動物におけるκオピオイド受容体関連疾患及び病態を予防又は治療する方法であって、本発明の経口製剤を患者又は哺乳動物に投与することを含む方法にさらに関する。
背景
κオピオイド受容体作動薬は、κオピオイド受容体関連疾患及び病態の予防又は治療を有効にするための効率的送達及び十分な生物学的利用率を意図した新規製剤への需要に至る、固有の物理化学的特性を有する治療薬の新規クラスである。新規のκは、Schteingart et al.に交付された米国特許第７，４０２，５６４号、米国特許第７，７１３，９３７号及び米国特許第７，８４２，６６２号に開示された合成ペプチドアミド並びにアシマドリン（Ｎ－［（１Ｓ）－２－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－１－フェニルエチル］－Ｎ－メチル－２，２－ジフェニルアセトアミド）及びナルフラフィン（（２Ｅ）－Ｎ－［（５α，６β）－１７－（シクロプロピルメチル）－３，１４－ジヒドロキシ－４，５－エポキシモルフィナン－６－イル］－３－（３－フリル）－Ｎ－メチルアクリルアミド）を含む。
医薬製剤は、異なる送達経路、例えば静脈内又は筋肉内注射、局所適用又は経口投与のために調整可能である。これらの製剤の各々は、製造後及び患者への投与前、一定期間の貯蔵を可能にする特定の安定性要件を満たさなければならない。特定の環境では、製剤の異なる成分は、経時的に相互作用し、長期安定性における低下をもたらすことがある。特定のκオピオイド受容体作動薬の生物学的利用率を最大化するのに適した製剤及び添加剤については、予測できない。
発明の概要
本発明は、κオピオイド受容体作動薬及び吸収促進剤を含む治療薬の経口送達のための製剤を提供する。一実施形態では、本発明の製剤は、中鎖脂肪酸又は中鎖脂肪酸の塩及び中鎖脂肪酸グリセリドを、κオピオイド受容体作動薬の胃腸系からの取り込みを最適化し、それによりその生物学的活性を増強するのに適した吸収促進剤として含む。ある代替例では、本発明は、中鎖脂肪酸又は中鎖脂肪酸の塩を含み、且つ中鎖脂肪酸グリセリドを含まない経口製剤を提供する。別の代替例では、本発明は、中鎖脂肪酸グリセリドを含み、且つ中鎖脂肪酸又は中鎖脂肪酸の塩を含まない経口製剤を提供する。
本発明は、安定化された生物活性ペプチドを含む粒子を形成する、オリゴマー糖中に包埋された生物活性ペプチドを含む生理活性組成物をさらに提供する。生物活性ペプチドは、任意の好適な生物活性ペプチド、例えば１つ以上のＤ－アミノ酸を含む生物活性ペプチドであり得る。一実施形態では、１つ以上のＤ－アミノ酸を含む生物活性ペプチドは、κオピオイド受容体作動薬である。１つ以上のＤ－アミノ酸を含む生物活性ペプチドのκオピオイド受容体作動薬は、１つ以上のＤ－アミノ酸を含む任意の好適な生物活性ペプチドのκオピオイド受容体作動薬、例えば、限定はされないが、米国特許第７，４０２，５６４号に開示されたκオピオイド受容体作動薬ペプチドのいずれかなどであり得る。一実施形態では、１つ以上のＤ－アミノ酸を含む生物活性ペプチドのκオピオイド受容体作動薬は、米国特許第７，４０２，５６４号で化合物２として開示及び同定された、ＣＲ８４５としても既知の（Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｌｙｓ－［ω（４－アミノピペリジン－４カルボン酸）］－ＯＨである。
本発明の別の実施形態では、本明細書中で本発明の経口製剤と互換的に参照される、治療薬の経口送達のための製剤は、１つ以上のＤ－アミノ酸を含有するκオピオイド受容体作動薬ペプチドアミドと、吸収促進剤として中鎖脂肪酸又は中鎖脂肪酸の塩及び中鎖脂肪酸グリセリドとを含む。１つ以上のＤ－アミノ酸を含有するペプチドアミドのκオピオイド受容体作動薬は、例えば、限定はされないが、Schteingart et al.に交付された米国特許第７，４０２，５６４号、米国特許第７，７１３，９３７号及び米国特許第７，８４２，６６２号（これらの開示内容全体は、参照により本明細書中に援用される）に開示された合成ペプチドアミドのいずれかなど、少なくとも１つのＤ－アミノ酸を含有する任意の好適なペプチドアミドであり得る。
別の実施形態では、生理活性組成物は、安定化された生物活性ペプチドを含む粒子を形成する、オリゴマー糖中に包埋された生物活性ペプチドを含み、オリゴマー糖は、二糖を含む。二糖は、任意の好適な二糖、例えば１つ以上のグルコース単量体を含む二糖などであり得る。一実施形態では、二糖は、トレハロース、１，１－α－グリコシド結合グルコース二量体を含む。特定の実施形態では、二糖は、全体的にトレハロースからなり得る。
一実施形態では、生理活性組成物は、安定化された生物活性ペプチドを含む粒子を形成するための、オリゴマー糖中に包埋された生物活性ペプチドを含み、オリゴマー糖は、２５℃で少なくとも１年にわたり生物活性ペプチドの安定性を増強する。
本発明の経口製剤の別の実施形態では、経口製剤は、ペプチドアミドのκオピオイド受容体作動薬及び１つ以上の吸収促進剤を含み、ペプチドアミドのκオピオイド受容体作動薬は、以下の式：
Ｘａａ１－Ｘａａ２－Ｘａａ３－Ｘａａ４－（Ｇ） 式Ｉ
の構造を有する。
本発明の経口製剤の別の実施形態では、経口製剤は、ペプチドアミドのκオピオイド受容体作動薬及び１つ以上の吸収促進剤を含み、ペプチドアミドのκオピオイド受容体作動薬は、以下の式：
Figure 2022513556000002
Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｌｙｓ－［ω（４－アミノピペリジン－４－カルボン酸）］－ＯＨ
の構造を有するＣＲ８４５である。
さらに別の実施形態では、本発明の経口製剤は、１つ以上のＤ－アミノ酸を含むペプチドアミドのκオピオイド受容体作動薬及び吸収促進剤を含み；１つ以上のＤ－アミノ酸を含む合成ペプチドアミドは、ＣＲ８４５であり、且つ吸収促進剤は、中鎖脂肪酸又は中鎖脂肪酸の薬学的に許容できる塩及び中鎖脂肪酸グリセリドを含む。
本発明は、ヒト患者又は他の哺乳動物におけるκオピオイド受容体関連疾患及び病態の予防又は治療するための、κオピオイド受容体作動薬及び吸収促進剤を含む治療薬の経口送達のための製剤を使用する方法であって、本発明の経口製剤を患者又は哺乳動物に投与することを含む方法をさらに提供する。一実施形態では、本発明の製剤は、中鎖脂肪酸又は中鎖脂肪酸の塩及び中鎖脂肪酸グリセリドを、κオピオイド受容体作動薬の胃腸系からの取り込みを最適化し、それによりその生物学的活性を増強するのに適した吸収促進剤として含む。
図の簡単な説明
（１）９０％Miglyol（登録商標）812、１０％カプリン酸ナトリウム中の１．６ｍｇのスプレー乾燥されたＣＲ８４５．ＨＣｌ；（２）９０％Miglyol（登録商標）812、１０％カプリン酸ナトリウム中の１．６ｍｇの結晶化されたＣＲ８４５．ＨＣｌ；（３）９０％Miglyol（登録商標）812、１０％カプリン酸中の１．６ｍｇのスプレー乾燥されたＣＲ８４５．ＨＣｌ；（４）７０％Miglyol（登録商標）812、３０％カプリン酸中の１．６ｍｇのスプレー乾燥されたＣＲ８４５．ＨＣｌを含有する製剤のイヌ（ｎ＝８）への経口投与後のＣＲ８４５の生物学的利用率である。 ９０％Miglyol（登録商標）812、１０％カプリン酸ナトリウム中の１．６ｍｇのスプレー乾燥されたＣＲ８４５．ＨＣｌを含有する製剤１の０～３００分のスケールでの溶解特性である。 ９０％Miglyol（登録商標）812、１０％カプリン酸中の１．６ｍｇのスプレー乾燥されたＣＲ８４５．ＨＣｌを含有する製剤２の０～３００分のスケールでの溶解特性である。 ７０％Miglyol（登録商標）812、３０％カプリン酸中の１．６ｍｇのスプレー乾燥されたＣＲ８４５．ＨＣｌを含有する製剤３の０～３００分のスケールでの溶解特性である。 ９０％Miglyol（登録商標）812、１０％カプリン酸ナトリウム中の１．６ｍｇの結晶化されたＣＲ８４５．ＨＣｌを含有する製剤４の０～３００分のスケールでの溶解特性である。 ４．０ｍｇのＣＲ８４５．ＨＣｌ、２０％カプリン酸をMiglyol（登録商標）812中に含有する製剤５の血漿濃度特性である。 ４．０ｍｇのＣＲ８４５．ＨＣｌ、１０％カプリン酸をMiglyol（登録商標）812中に含有する製剤６の血漿濃度特性である。 ４．０ｍｇのＣＲ８５４、５％カプリン酸をMiglyol（登録商標）812中に含有する製剤７の血漿濃度特性である。 静置及び３０回反転後、４０℃で１か月の貯蔵後の、０％若しくは１０％カプリン酸ナトリウム；又は０％若しくは１０％カプリン酸ナトリウム＋ＥＤＴＡを有するＣＲ８４５．ＨＣｌの懸濁液である。顕微鏡写真は、４０℃で１か月又は２か月の貯蔵後の一貫した粒径を示す。 Miglyol（登録商標）812中、１０％カプリン酸に懸濁された、２．０ｍｇのスプレー乾燥されたＣＲ８４５．ＨＣｌ（２１％ｗ／ｗ）、トレハロース（７０％ｗ／ｗ）、９％（ｗ／ｗ）のＥＤＴＡを含有する製剤８の血漿濃度特性である。 Miglyol（登録商標）812中、２．０ｍｇのスプレー乾燥されたＣＲ８４５．ＨＣｌ（１９％ｗ／ｗ）、トレハロース（６２％ｗ／ｗ）、カプリン酸ナトリウム（１４％ｗ／ｗ）、ＥＤＴＡ（５％ｗ／ｗ）を含有する製剤９の血漿濃度特性である。 Miglyol（登録商標）812中、２．０ｍｇのスプレー乾燥されたＣＲ８４５．ＨＣｌ（１８％ｗ／ｗ）、トレハロース（６０％ｗ／ｗ）、カプリン酸ナトリウム（１３％ｗ／ｗ）、ＥＤＴＡ（９％ｗ／ｗ）を含有する製剤１０の血漿濃度特性である。 Miglyol（登録商標）812中、２．０ｍｇのスプレー乾燥されたＣＲ８４５．ＨＣｌ（１８％ｗ／ｗ）、トレハロース（６０％ｗ／ｗ）、カプリン酸ナトリウム（２２％ｗ／ｗ）を含有する製剤１１の血漿濃度特性である。 Miglyol（登録商標）812中、１０％カプリン酸に懸濁された、２．０ｍｇのスプレー乾燥されたＣＲ８４５．ＨＣｌ（２３％ｗ／ｗ）、トレハロース（７７％ｗ／ｗ）を含有する製剤１２の血漿濃度特性である。
発明の詳細な説明
一実施形態では、本発明の経口製剤は、ペプチド及び少なくとも１つの吸収促進剤を含む治療薬を含み、吸収促進剤は、中鎖脂肪酸又は中鎖脂肪酸の塩及び中鎖脂肪酸グリセリドを含み、中鎖脂肪酸又は中鎖脂肪酸の塩は、カプリン酸又はカプリン酸の塩を含む。
別の実施形態では、本発明の経口製剤は、κオピオイド受容体作動薬ペプチド及び少なくとも１つの吸収促進剤を含み、吸収促進剤は、中鎖脂肪酸又は中鎖脂肪酸の塩及び中鎖脂肪酸グリセリドを含み、中鎖脂肪酸又は中鎖脂肪酸の塩は、カプリン酸又はカプリン酸の塩を含む。
別の実施形態では、本発明の経口製剤は、１つ以上のＤ－アミノ酸を含むκオピオイド受容体作動薬及び少なくとも１つの吸収促進剤を含み、吸収促進剤は、中鎖脂肪酸又は中鎖脂肪酸の塩及び中鎖脂肪酸グリセリドを含み、中鎖脂肪酸又は中鎖脂肪酸の塩は、カプリン酸又はカプリン酸の塩を含む。カプリン酸の塩は、カプリン酸の任意の好適な塩、例えばカプリン酸ナトリウムなどであり得る。
別の実施形態では、本発明の経口製剤は、１つ以上のＤ－アミノ酸を含むκオピオイド受容体作動薬及び少なくとも１つの吸収促進剤を含み、吸収促進剤は、中鎖脂肪酸又は中鎖脂肪酸の塩及び中鎖脂肪酸グリセリドを含み、中鎖脂肪酸グリセリドは、中鎖脂肪酸トリグリセリドを含む。中鎖トリグリセリドは、任意の好適な中鎖脂肪酸トリグリセリド、例えば、限定はされないが、Miglyol（登録商標）810、Miglyol（登録商標）812（カプリル酸／カプリン脂肪酸ジ／トリ－グリセリド）、Capmul（登録商標）MCM（グリセリルモノ／ジ－カプリル酸塩／カプリン酸塩）、Neobee（登録商標）1053又はカプリル／カプリントリグリセリド：Neobee（登録商標）M5の１つ以上などであり得る。
ある代替例では、中鎖脂肪酸トリグリセリドを本発明のκオピオイド受容体作動薬製剤に補充するため、好適な追加的な吸収促進剤、例えば親油性界面活性剤、例えばモノ－ジ－カプリル酸／カプリン酸プロピレングリコール、例えばCapmul（登録商標）PGMC；Captex（登録商標）100などのジカプリン酸プロピレングリコール又はCaptex（登録商標）200などのジカプリル酸／カプリン酸プロピレングリコールを含めることができる。
別の代替例では、含めることができる好適な追加的な吸収促進剤は、親水性界面活性剤であり得、例えば中鎖脂肪酸トリグリセリドをκオピオイド受容体作動薬製剤に補充するため、Tween（登録商標）80（モノオレイン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン）、Tween（登録商標）60（モノステアリン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン）、Lubrasol（登録商標）ALF（ＰＥＧ－８－カプリル／カプリングリセリド）、Kolliphor（登録商標）EL（ＰＥＧ－３５リシノール酸グリセリル）、Kolliphor（登録商標）HS15（ＰＥＨ－１５ヒドロキシステアリン酸）及びGelucare（登録商標）44/14（ラウロイルＰＥＧ－３２モノ／ジ／トリ－グリセリド）などを添加することができる。
一実施形態では、本発明の経口製剤は、１つ以上のＤ－アミノ酸を含むκオピオイド受容体作動薬及び吸収促進剤を含み、吸収促進剤は、約０．０１％～約５％（ｗ／ｗ）の、ＣＲ８４５などのκオピオイド受容体作動薬；約２５％～約９２％（ｗ／ｗ）のMiglyol（登録商標）812；及び約５％～約５０％（ｗ／ｗ）のカプリン酸を含む。
別の実施形態では、本発明の経口製剤は、１つ以上のＤ－アミノ酸を含むκオピオイド受容体作動薬及び吸収促進剤を含み、吸収促進剤は、約０．１％～約１％（ｗ／ｗ）の、ＣＲ８４５などのκオピオイド受容体作動薬；約６０％～約９０％（ｗ／ｗ）のMiglyol（登録商標）812；及び約１０％～約４０％（ｗ／ｗ）のカプリン酸を含む。
別の実施形態では、本発明の経口製剤は、１つ以上のＤ－アミノ酸を含むκオピオイド受容体作動薬及び吸収促進剤を含み、吸収促進剤は、０．５％（ｗ／ｗ）の、ＣＲ８４５などのκオピオイド受容体作動薬；約７０％（ｗ／ｗ）のMiglyol（登録商標）812；及び３０％（ｗ／ｗ）のカプリン酸を含む。
さらに別の実施形態では、本発明の経口製剤は、１つ以上のＤ－アミノ酸を含むκオピオイド受容体作動薬及び吸収促進剤を含み、吸収促進剤は、０．５％（ｗ／ｗ）の、ＣＲ８４５などのκオピオイド受容体作動薬；約９０％（ｗ／ｗ）のMiglyol（登録商標）812；及び１０％（ｗ／ｗ）のカプリン酸を含む。
別の実施形態では、本発明の経口製剤は、１つ以上のＤ－アミノ酸を含むκオピオイド受容体作動薬及び吸収促進剤を含み、吸収促進剤は、約０．１％～約１％（ｗ／ｗ）の、ＣＲ８４５などのκオピオイド受容体作動薬；約６０％～約９５％（ｗ／ｗ）のMiglyol（登録商標）812；及び約１％～約２０％（ｗ／ｗ）のカプリン酸ナトリウムを含む。
さらに別の実施形態では、本発明の経口製剤は、１つ以上のＤ－アミノ酸を含むκオピオイド受容体作動薬及び吸収促進剤を含み、吸収促進剤は、約０．５％（ｗ／ｗ）の、ＣＲ８４５などのκオピオイド受容体作動薬；約９０％（ｗ／ｗ）のMiglyol（登録商標）812；及び約１０％（ｗ／ｗ）のカプリン酸ナトリウムを含む。
一実施形態では、κオピオイド受容体作動薬は、任意選択的に、例えばトレハロースなどのオリゴマー糖の粒子マトリックス中に包埋され得る。
１つ以上のＤ－アミノ酸を含むκオピオイド受容体作動薬と、中鎖脂肪酸又は中鎖脂肪酸の塩及び中鎖脂肪酸グリセリドを含む、少なくとも１つの吸収促進剤とを含む本発明の製剤は、ゲル又はカプセルの形態であり得、製剤は、薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体の１つ又は１つをさらに含む。一実施形態では、カプセルは、腸溶コーティングカプセル又は固有の腸溶特性を有するカプセルである。
一実施形態では、本発明の製剤は、限定はされないが、アシマドリン（Ｎ－［（１Ｓ）－２－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシ－ピロリジン－１－イル］－１－フェニルエチル］－Ｎ－メチル－２，２－ジフェニルアセトアミド）又はナルフラフィン（（２Ｅ）－Ｎ－［（５α，６β）－１７－（シクロプロピルメチル）－３，１４－ジヒドロキシ－４，５－エポキシモルフィナン－６－イル］－３－（３－フリル）－Ｎ－メチルアクリルアミド）などのκオピオイド受容体作動薬並びに中鎖脂肪酸又は中鎖脂肪酸の塩及び中鎖脂肪酸グリセリドを含む少なくとも１つの吸収促進剤を含む。
別の実施形態では、本発明の経口製剤は、ペプチド及び少なくとも１つの吸収促進剤を含む治療薬を含み、吸収促進剤は、中鎖脂肪酸又は中鎖脂肪酸の塩及び中鎖脂肪酸グリセリドを含み、中鎖脂肪酸又は中鎖脂肪酸の塩は、カプリン酸又はカプリン酸の塩を含み、製剤は、安定剤、例えばポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）を含まない。意外にも、本発明の製剤は、ＰＶＰ又は他のかかる安定剤を使用しなくても有効であることが見出されている。
さらに、哺乳動物におけるκオピオイド受容体関連疾患又は病態を治療又は予防する方法が提供される。本方法は、有効量の本発明の上記製剤を含む組成物を哺乳動物に投与することを含む。
用語「中鎖脂肪酸」は、本明細書で用いられるとき、カプロン酸（Ｃ６脂肪酸）、カプリル酸（Ｃ８脂肪酸）及びカプリン酸（Ｃ１０脂肪酸）を含む１つ以上の直鎖脂肪酸を指す。
用語「中鎖トリグリセリド」は、本明細書で用いられるとき、上で定義されるような１つ以上の中鎖脂肪酸のグリセリドエステルを指す。中鎖トリグリセリドは、任意の中鎖トリグリセリド、例えばカプロン酸（Ｃ６脂肪酸）のトリグリセリド、カプロン酸（Ｃ８脂肪酸）のトリグリセリド又はカプロン酸（Ｃ１０脂肪酸）のトリグリセリドであり得る。代わりに、中鎖トリグリセリドは、カプロン酸とカプリル酸との混合物；カプロン酸とカプリン酸との混合物；又はカプリル酸とカプリン酸との混合物のトリグリセリドであり得る。別の代替例では、中鎖トリグリセリドは、中鎖脂肪酸の３つ全部：即ちカプロン酸、カプリル酸及びカプリン酸の混合物のトリグリセリドであり得る。
本発明の一実施形態では、κオピオイド受容体作動薬は、Miglyol（登録商標）又は約９０％のMiglyol（登録商標）及び約１０％のカプリン酸ナトリウムに懸濁され得る。代わりに、κオピオイド受容体作動薬は、約９５％のMiglyol（登録商標）及び約５％のカプリン酸に懸濁され得る。任意選択的に、これらの製剤は、約５～約１０％のＥＤＴＡを含み得る。
本発明の製剤のペプチド及びＤ－アミノ酸ペプチドを定義するために用いられる命名法は、Schroder & Lubke, The Peptides, Academic Press, 1965によって明記されており、ここで、従来の表現に従うと、Ｎ末端は、左側、Ｃ末端は、右側に表示される。アミノ酸残基が異性体型を有する場合、アミノ酸のＬ－異性体型及びＤ－異性体型は、別段の指示がない限り、包含されることが意図される。アミノ酸は、一般に本明細書中で標準の３文字コードによって同定される。アミノ酸のＤ－異性体は、フェニルアラニンのＤ－異性体であるＤ－フェニルアラニンを表す「Ｄ－Ｐｈｅ」など、接頭辞「Ｄ－」によって特定される。同様に、Ｌ－異性体は、「Ｌ－Ｐｈｅ」など、接頭辞「Ｌ－」によって特定される。ペプチドは、本明細書中では、特に指定されない限り、慣習に従い、左から右に：Ｎ末端からＣ末端へのアミノ酸配列として表される。
本明細書で用いられるとき、Ｄ－Ａｒｇは、Ｄ－アルギニンを表し、Ｄ－Ｈａｒは、Ｄ－Ａｒｇよりも長い１つのメチレン基側鎖を有するＤ－ホモアルギニンを表し、且つＤ－Ｎａｒは、Ｄ－Ａｒｇよりも短い１つのメチレン基側鎖を有するＤ－ノルアルギニンを表す。同様に、Ｄ－Ｌｅｕは、Ｄ－ロイシンを意味し、Ｄ－Ｎｌｅは、Ｄ－ノルロイシンを意味し、且つＤ－Ｈｌｅは、Ｄ－ホモロイシンを表す。Ｄ－Ａｌａは、Ｄ－アラニンを意味し、Ｄ－Ｔｙｒは、Ｄ－チロシンを意味し、Ｄ－Ｔｒｐは、Ｄ－トリプトファンを意味し、且つＤ－Ｔｉｃは、Ｄ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３カルボン酸を意味する。Ｄ－Ｖａｌは、Ｄ－バリンを意味し、且つＤ－Ｍｅｔは、Ｄ－メチオニンを意味する。Ｄ－Ｐｒｏは、Ｄ－プロリンを意味し、Ｐｒｏ－アミドは、プロリンアミドのＤ－又はＬ－型を意味する。Ｄ－Ｐｒｏアミドは、Ｄ－プロリン及びそのカルボキシ部分に形成されたアミドを表し、ここで、アミド窒素は、－ＮＲａＲｂ（式中、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル基であるか、又はＲａ及びＲｂの一方は、－Ｈである）と同様にアルキル置換され得る。Ｇｌｙは、グリシンを意味し、Ｄ－Ｉｌｅは、Ｄ－イソロイシンを意味し、Ｄ－Ｓｅｒは、Ｄ－セリンを意味し、且つＤ－Ｔｈｒは、Ｄ－トレオニンを意味する。（Ｅ）Ｄ－Ａｌａは、β炭素上の置換基（Ｅ）で置換されたアラニンのＤ－異性体を意味する。かかる置換基（Ｅ）基の例として、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フリル、ピリジル、チエニル、チアゾリル及びベンゾチエニルが挙げられる。したがって、シクロペンチル－Ｄ－Ａｌａは、β炭素上のシクロペンチルで置換されたアラニンのＤ－異性体を意味する。同様に、Ｄ－Ａｌａ（２－チエニル）及び（２－チエニル）Ｄ－Ａｌａは、互換可能であり、両方は、β炭素で２環位に結合されたチエニルと置換されたアラニンのＤ－異性体を意味する。
本明細書で用いられるとき、Ｄ－Ｎａｌは、β炭素上のナフチルで置換されたアラニンのＤ－異性体を意味する。Ｄ－２Ｎａｌは、ナフタレンへの結合が環構造上の２位である、ナフチル置換されたＤ－アラニンを意味し、Ｄ－１Ｎａｌは、ナフタレンへの結合が環構造上の１位である、ナフチル置換されたＤ－アラニンを意味する。（Ａ）（Ａ’）Ｄ－Ｐｈｅは、ハロ、ニトロ、メチル、ハロメチル（例えば、トリフルオロメチルなど）、ペルハロメチル、シアノ及びカルボキサミドから独立して選択される１つ又は２つの置換基を有するフェニル環上で置換されたＤ－フェニルアラニンを意味する。Ｄ－（４－Ｆ）Ｐｈｅは、フェニル環の４位でフルオロ置換されたＤ－フェニルアラニンを意味する。Ｄ－（２－Ｆ）Ｐｈｅは、フェニル環の２位でフルオロ置換されたＤ－フェニルアラニンを意味する。Ｄ－（４－Ｃｌ）Ｐｈｅは、フェニル環の４位でクロロ置換されたＤ－フェニルアラニンを意味する。（α－Ｍｅ）Ｄ－Ｐｈｅは、α炭素でメチル置換されたＤ－フェニルアラニンを意味する。（α－Ｍｅ）Ｄ－Ｌｅｕは、α炭素でメチル置換されたＤ－ロイシンを意味する。
（Ｂ）２Ｄ－Ａｒｇ、（Ｂ）２Ｄ－Ｎａｒ及び（Ｂ）２Ｄ－Ｈａｒという名称は、それぞれＤ－アルギニン、Ｄ－ノルアルギニン及びＤ－ホモアルギニンを表し、各々は、側鎖上に２つの置換基（Ｂ）基を有する。Ｄ－Ｌｙｓは、Ｄ－リジンを意味し、Ｄ－Ｈｌｙｓは、Ｄ－ホモリジンを意味する。ζ－（Ｂ）Ｄ－Ｈｌｙｓ、ε－（Ｂ）Ｄ－Ｌｙｓ及びε－（Ｂ）２－Ｄ－Ｌｙｓは、Ｄ－ホモリジン及びＤ－リジンを表し、各々は、指定の通り、１つ又は２つの置換基（Ｂ）基で置換された側鎖アミノ基を有する。Ｄ－Ｏｒｎは、Ｄ－オルニチンを意味し、δ－（Ｂ）α－（Ｂ’）Ｄ－Ｏｒｎは、α炭素で（Ｂ’）で置換され、且つ側鎖δアミノ基で（Ｂ）で置換されたＤ－オルニチンを意味する。
Ｄ－Ｄａｐは、Ｄ－２，３－ジアミノプロピオン酸を意味する。Ｄ－Ｄｂｕは、α，γ－ジアミノ酪酸のＤ－異性体を表し、（Ｂ）２Ｄ－Ｄｂｕは、γアミノ基で２つの置換基（Ｂ）基で置換されたα，γ－ジアミノ酪酸を表す。特に指定のない限り、かかる二重置換された残基の（Ｂ）基の各々は、Ｈ－及びＣ１～Ｃ４－アルキルから独立して選択される。本明細書で用いられるとき、Ｄ－Ａｍｆは、Ｄ－（ＮＨ２ＣＨ２－）Ｐｈｅ、即ちそのフェニル環上のアミノメチルで置換されたフェニルアラニンのＤ－異性体を意味し、Ｄ－４Ａｍｆは、アミノメチルが環の４位に結合された特定のＤ－Ａｍｆを表す。Ｄ－Ｇｍｆは、フェニル環が－ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２で置換されたＤ－Ｐｈｅを表すＤ－Ａｍｆ（アミジノ）を意味する。Ａｍｄは、アミジノ、－Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２を表し、さらに（Ａｍｄ）Ｄ－Ａｍｆ及びＤ－Ａｍｆ（Ａｍｄ）という名称は、Ｄ－Ｇｍｆと互換的に用いられる。Ｉｌｙ及びＩｏｒという名称は、それぞれイソプロピルＬｙｓ及びイソプロピルＯｒｎを意味するように用いられ、ここで、側鎖アミノ基は、イソプロピル基でアルキル化される。
アルキルは、限定はされないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、ｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルエチルなど、直鎖状、分岐状及び環状アルキル基であり得るアルカン基を意味する。Ｃ１～Ｃ８アルキルは、１～８個の炭素原子を有するアルキル基を指す。同様に、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、１～６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。同様に、Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１～４個の炭素原子を有するアルキル基を指す。低級アルキルは、Ｃ１～Ｃ６アルキルを意味する。Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｉｐｒ、Ｂｕ及びＰｎは、それぞれ共通のアルキル基：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びペンチルを表すように互換的に用いられる。アルキル基に対する結合が典型的にはアルキル鎖の一末端でなされるが、結合は、鎖内の他の場所でなされ得、例えばエチルプロピル又は１－エチルプロプ－１－イルとも称し得る３－ペンチルが挙げられる。アルキルで置換された、例えばＣ１～Ｃ６アルキルで置換されたアミジノは、関連部分が１つ以上のアルキル基で置換されていることを示す。
特定部分がヌルである場合、その部分は、不在であり、かかる部分が２つの他の部分に結合されることが示される場合、かかる２つの他の部分は、１つの共有結合によって接続される。接続部分が環上の任意の位置で環に結合され、且つ２つの他の部分、例えばＲ１及びＲ２に結合されるものとして本明細書で示される場合、接続部分がヌルであることが特定されるとき、Ｒ１及びＲ２部分は、それぞれ環上の任意の位置に独立して結合され得る。
「複素環」、「複素環式環」及び「ヘテロシクリル」という用語は、本明細書で互換可能に用いられ、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子であり得る、少なくとも１つのヘテロ原子とも称される非炭素環原子を有する環又は環部分を指す。環が特定数の員を有するものとして特定される場合、その数は、環原子に結合された任意の置換基又は水素原子と無関係に環原子の数を規定する。複素環、複素環式環及びヘテロシクリル部分は、環中の窒素、硫黄又は酸素原子から独立して選択される複数のヘテロ原子を含み得る。環は、任意の有効な位置で置換され得る。例えば、限定はされないが、６員環及び７員環は、４環位で置換されることが多く、５員環は、一般に３位で置換され、ここで、環は、ペプチドアミド鎖に１環位で結合される。
用語「飽和された」は、二重又は三重結合の不在を意味し、その用語の環と組み合わせた使用は、環中に二重又は三重結合を有しない環を記述するが、環に結合された置換基に二重又は三重結合が存在することを除外しない。用語「非芳香族性」は、特定の環に関連して、その環中での芳香族性の不在を指すが、対象の環に融合された芳香環の一部をなす二重結合を含む、環中の二重結合の存在を除外しない。非環原子への二重結合が除外された飽和複素環式環部分の環原子、例えば酸素原子置換基に二重結合されている環硫黄原子なども除外されない。本明細書で用いられるとき、複素環、複素環式環及びヘテロシクリル部分は、特に指定されない限り、飽和、部分不飽和及び芳香族複素環及び融合された二環式環構造も含む。複素環、複素環式環又はヘテロシクリル部分は、飽和、部分不飽和又は芳香環であり得る２番目の環に融合され得、環は、複素環又は炭素環であり得る。指定される場合、２つの置換基は、任意選択的に、一緒になることで追加的な環を形成し得る。環は、任意の有効な位置で置換され得る。複素環、複素環式環及びヘテロシクリル部分は、指定される場合、任意選択的に、１つ以上の独立的に選択された置換基、例えばＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたフェニル、アリール、ヘテロシクリル、オキソ、－ＯＨ、－Ｃｌ、－Ｆ、ＮＨ２、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ及びアミジノなどと１つ以上の環位で置換され得る。フェニル置換基の好適な任意選択的な置換基として、例えば、限定はされないが、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、ハロＣ１～Ｃ３アルキル、オキソ、－ＯＨ、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ及びアミジノから選択される１つ以上の基が挙げられる。
Ｄ－Ｐｈｅ及び置換Ｄ－Ｐｈｅは、式Ｉにおける残基Ｘａａ１に適したアミノ酸の例である。フェニル環は、２位、３位及び／又は４位のいずれかで置換され得る。許容される置換の特定例として、例えば２位又は４位の塩素又はフッ素が挙げられる。さらに、α炭素原子は、メチル化され得る。Ｄ－Ｐｈｅへの保存的変化を表す他の均等な残基も使用可能である。これらは、Ｄ－Ａｌａ（シクロペンチル）、Ｄ－Ａｌａ（チエニル）、Ｄ－Ｔｙｒ及びＤ－Ｔｉｃを含む。２番目の位置の残基Ｘａａ２もＤ－Ｐｈｅ又は置換Ｄ－Ｐｈｅであり得、かかる置換は、フェニル環の４位炭素又は３位と４位との両方での置換基を含む。代わりに、Ｘａａ２は、ナフチルで置換されたＤ－Ｔｒｐ、Ｄ－Ｔｙｒ又はＤ－アラニンであり得る。３番目の位置の残基Ｘａａ３は、任意の非極性アミノ酸残基、例えばＤ－Ｎｌｅ、Ｄ－Ｌｅｕ、（α－Ｍｅ）Ｄ－Ｌｅｕ、Ｄ－Ｈｌｅ、Ｄ－Ｍｅｔ又はＤ－Ｖａｌなどであり得る。しかし、Ｄ－Ａｌａ（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル）又はＤ－ＰｈｅもＸａａ３として使用可能である。４番目の位置の残基Ｘａａ４は、任意の正電荷アミノ酸残基、例えばＤ－Ａｒｇ及びＤ－Ｈａｒなどであり得、任意選択的に、低級アルキル基、例えば１つ又は２つのエチル基と置換され得る。代わりに、Ｄ－Ｎａｒ及び任意の他の均等な残基、例えばＤ－Ｌｙｓ又はＤ－Ｏｒｎなど（そのいずれかは、例えば、メチル基若しくはイソプロピル基によりアルキル化されたか又はα炭素基でメチル化されたω－アミノ基であり得る）が使用可能である。さらに、Ｄ－Ｄｂｕ、Ｄ－４－Ａｍｆ（任意選択的にアミジノと置換され得る）及びＤ－Ｈｌｙｓもこの位置に適したアミノ酸である。
本発明のＤ－アミノ酸ペプチドは、１つ以上のキラル中心を有し、それらの各々は、中央炭素原子周囲に４つの置換基の２つの可能な三次元空間配置（立体配置）を有する。これらは、「立体異性体」、より具体的には「鏡像異性体」（すべてのキラル中心が反転）又は「ジアステレオ異性体」（２つ以上のキラル中心、少なくとも１つのキラル中心が同じ状態を維持する）として知られる。本発明の具体的な実施形態では、κオピオイド受容体作動薬ペプチドアミドのテトラペプチド骨格、Ｘａａ１Ｘａａ２Ｘａａ３Ｘａａ４を形成するアミノ酸は、Ｄ－アミノ酸、即ち一般に哺乳類で見出される場合に対して逆の立体配置であることが特定される。本発明の合成ペプチドアミドの立体異性体については、Ｘａａ１－Ｘａａ４を形成するＤ－アミノ酸のα炭素以外のキラル中心に関する。したがって、Ｘａａ１－Ｘａａ４の各々がＤ－アミノ酸であることが特定される場合の、本発明の実施形態である合成ペプチドアミドの立体異性体は、Ｌ－アミノ酸又はそのアミノ酸のラセミ混合物をこれらの位置で含まない。同様に、本明細書中のラセミ化合物については、Ｘａａ１－Ｘａａ４を形成するＤ－アミノ酸のα炭素以外の中心に関する。本発明の合成ペプチドアミドにおけるキラル中心は、立体異性体がＲ又はＳ立体配置のいずれかをなし得る場合、Ｘａａ４のカルボキシ末端に結合された部分におけるキラル中心、したがってＸａａ１－Ｘａａ４の任意のアミノ酸側鎖置換基におけるキラル中心を含む。
本明細書に記載の発明の実施において有用なκオピオイド受容体作動薬ペプチドアミドは、代替的形態で使用又は調製され得る。例えば、多数のアミノ含有化合物は、酸性塩として使用又は調製され得る。かかる塩は、単離及びハンドリング特性を改善することが多い。例えば、試薬、反応条件などに応じて、本明細書に記載のκオピオイド受容体作動薬ペプチドアミドなどの化合物は、例えば、塩酸塩又はトシル酸塩として使用又は調製され得る。同形の結晶形態、すべてのキラル及びラセミ形態、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和化合物及び酸性塩水和物も本発明の範囲内に含まれると考えられる。
本発明の実施において有用な特定の酸性又は塩基性κオピオイド受容体作動薬ペプチドアミドは、双性イオンとして存在し得る。これらのκオピオイド受容体作動薬ペプチドアミドのすべての形態、例えば遊離酸、遊離塩基及び双性イオンは、本発明の範囲内に含まれると考えられる。アミノ基とカルボキシル基との両方を有する化合物がそれらの双性イオン形態と平衡して存在することが多いことは、当技術分野で周知である。したがって、例えばアミノ基とカルボキシル基との両方を有する、本明細書に記載のいずれかの化合物には、対応する双性イオンが含まれることも理解されるであろう。
本明細書で用いられるとき、化学名「テトラペプチド－［ω（４－アミノ－ピペリジン－４－カルボン酸）］」は、４－アミノピペリジン－４－カルボン酸から誘導される本発明のκオピオイド受容体作動薬ペプチドアミドのアミノアシル部分を示すために使用され、ここで、ピペリジン環の窒素原子は、別段の指示がない限り、テトラペプチド断片のＣ末端カルボニル－炭素に結合される。
別の実施形態では、（以下の構造式Ｉ及び式ＩＩＩ内で「Ｇ」と称される）Ｄ－アミノ酸アミドのアミド部分は、以下の基：
Figure 2022513556000003
Figure 2022513556000004
から選択される。
一実施形態では、本発明は、各Ｘａａ１がＤ－Ｐｈｅであり、各Ｘａａ２がＤ－Ｐｈｅであり、各Ｘａａ３がＤ－Ｌｅｕであり、且つ各Ｘａａ４がＤ－Ｌｙｓである、κオピオイド受容体作動薬ペプチドアミドを提供する。別の実施形態では、各Ｘａａ１は、Ｄ－Ａｌａ（２－チエニル）であり、各Ｘａａ２は、Ｄ－Ｐｈｅであり、各Ｘａａ３は、Ｄ－Ｎｌｅであり、且つ各Ｘａａ４は、Ｄ－Ａｒｇである。
別の実施形態では、各Ｘａａ４は、ε（Ｂ）２Ｄ－Ｌｙｓ、（Ｂ）２Ｄ－Ａｒｇ及びδ－（Ｂ）２Ｄ－Ｏｒｎから選択される。別の特定の態様では、各Ｘａａ４は、Ｄ－Ａｒｇ、（Ｅｔ）２Ｄ－Ａｒｇ及びδ－（Ｂ）Ｄ－Ｏｒｎから選択され、且つ（Ｂ）は、Ｈ、Ｍｅ、ｉＰｒ又はＢｕである。
別の実施形態では、Ｗは、ヌルであり、且つＧは、
Figure 2022513556000005
である。
別の実施形態では、Ｗは、－Ｎ－（ＣＨ２）ｂであり、ここで、ｂは、０、１、２、３又は４に等しい。一態様では、ｂは、０であり、且つＹは、炭素原子である。別の態様では、ｂは、１又は２であり、且つＹは、窒素原子である。別の実施形態では、Ｗは、－Ｎ－（ＣＨ２）ｃ－Ｏ－である。特定の一態様では、ｃは、１又は２である。別の態様では、Ｙ及びＺ含有環部分は、４又は５員環であり、且つＹは、窒素原子である。別の実施形態では、Ｙ及びＺ含有環部分は、４又は５員環であり、且つＹは、炭素原子である。
別の実施形態では、Ｙ及びＺ含有環部分は、６又は７員環であり、Ｙは、窒素であり、且つＺは、炭素原子である。別の代替例では、Ｙ及びＺ含有環部分は、６員環である。一態様では、Ｙ及びＺ含有環部分は、７員環である。さらに別の態様では、Ｙ及びＺ含有環部分は、６又は７員環であり、且つＹとＺとの両方は、窒素原子である。
別の実施形態では、ｅは、０であり、且つＲ１及びＲ２は、同じ環原子に直接的に結合される。一態様では、ｅは、０であり、Ｒ２は、－Ｈであり、且つＲ１は、Ｚに隣接した炭素環原子に直接的に結合される。別の態様では、Ｒ１は、Ｈ、アミジノ、Ｃ１～Ｃ３アルキル置換アミジノ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ジヒドロイミダゾール、Ｄ－Ｐｒｏ、Ｄ－Ｐｒｏアミド又は－ＣＯＮＨ２であり、またｅは、０であり、且つＲ２は、－Ｈである。別の態様では、Ｒ１は、－Ｈ、アミジノ又はメチルアミジノである。一態様では、Ｙ及びＺ含有環部分は、５員環であり、ｅは、０であり、且つＲ１は、－ＣＯＯＨである。
別の実施形態では、Ｇは、
Figure 2022513556000006
であり、且つＸａａ１は、Ｄ－Ｐｈｅであり、Ｘａａ２は、Ｄ－Ｐｈｅであり、Ｘａａ３は、Ｄ－Ｌｅｕであり、Ｘａａ４は、ε（Ｂ）２Ｄ－Ｌｙｓ又はδ－（Ｂ）２Ｄ－Ｏｒｎであり、ここで、（Ｂ）は、－Ｈ、メチル又はイソプロピルであり；さらに、ここで、Ｗは、ヌルであり、Ｙ及びＺ含有環部分は、６又は７員環であり、Ｙは、窒素原子であり、ｅは、０であり、Ｒ１は、－ＮＨ２、アミジノ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルキル置換アミジノ、ジヒドロイミダゾール、Ｄ－Ｐｒｏ又はＤ－Ｐｒｏアミドであり、且つＲ２は、Ｈ又は－ＣＯＯＨである。
特定の一実施形態では、本発明の製剤において有用なκオピオイド受容体作動薬ペプチドアミドは、式：
Figure 2022513556000007
を有し、ここで、Ｇは、
Figure 2022513556000008
であり、且つｂは、０であり、且つＹは、炭素原子である。別の実施形態では、ｂは、１又は２であり、且つＹは、窒素原子である。本発明の特定の態様では、ｂは、２である。
別の実施形態では、Ｇは、
Figure 2022513556000009
であり、且つＹ及びＺ含有部分は、［ω（４－アミノピペリジン－４－カルボン酸）］－ＯＨである。
特定の一実施形態では、Ｘａａ１は、Ｄ－Ｐｈｅ、Ｄ－（４－Ｆ）Ｐｈｅ、Ｄ－（２－Ｆ）Ｐｈｅ、シクロペンチルＤ－Ａｌａ、２－チエニルＤ－Ａｌａから選択され、Ｘａａ２は、Ｄ－（４－Ｆ）Ｐｈｅ、Ｄ－（４－Ｃｌ）Ｐｈｅ、Ｄ－１Ｎａｌ、Ｄ－２Ｎａｌ及びＤ－Ｔｒｐから選択され、且つＸａａ３－Ｘａａ４は、Ｄ－Ｎｌｅ－Ｄ－Ａｒｇ及びＤ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｏｒｎから選択される。
別の実施形態では、Ｗは、式：－Ｎ－（ＣＨ２）２－Ｏ－のＮ－アルコキシルリンカーである。代替的な実施形態では、Ｗは、ヌルであり、且つＸａａ１Ｘａａ２Ｘａａ３Ｘａａ４は、Ｙに直接的に結合される。第２の代替的な実施形態では、Ｗは、－ＮＨ－（ＣＨ２）２－である。
代わりに且つ他の実施形態では、残基Ｘａａ１、Ｘａａ２、Ｘａａ３又はＸａａ４のペアの１つ以上の各例は、異なり得る。例えば、Ｘａａ１の一例は、Ｄ－フェニルアラニンであり得る一方、同じ分子中のＸａａ１の第２の例は、異なるＸａａ１残基、例えばＤ－（４－Ｆ）フェニルアラニンであり得る。同様に、Ｘａａ２の一例は、Ｄ－フェニルアラニンであり得る一方、同じ分子中のＸａａ２の第２の例は、Ｄ－Ａｌａ（２－チエニル）であり得る。同様に、Ｘａａ３の一例は、Ｄ－ノルロイシンであり得る一方、同じ分子中のＸａａ３の第２の例は、Ｄ－ロイシンであり得る。同様に、Ｘａａ４の一例は、Ｄ－オルニチンであり得る一方、同じ分子中のＸａａ４の第２の例は、Ｄ－アルギニンであり得るなどである。
一実施形態では、本発明は、Ｘａａ１がＤ－Ａｌａ（２－チエニル）であるκオピオイド受容体作動薬ペプチドアミドを提供する。別の実施形態では、Ｘａａ１は、Ｄ－（４－Ｆ）フェニルアラニンであり、且つＸａａ２は、Ｄ－（４－Ｃｌ）フェニルアラニンである。別の実施形態では、各Ｘａａ１は、Ｄ－フェニルアラニン又はＤ－Ａｌａ（２－チエニル）であり、且つ各Ｘａａ２は、Ｄ－（４－Ｃｌ）フェニルアラニンである。別の実施形態では、Ｘａａ１－Ｘａａ２は、Ｄ－フェニルアラニン－Ｄ－フェニルアラニンである。
一実施形態では、各Ｘａａ３は、Ｄ－ノルロイシン及びＤ－ロイシンから選択される。別の実施形態では、各Ｘａａ２は、Ｄ－フェニルアラニンであり、各Ｘａａ３は、Ｄ－ノルロイシンであり、且つ各Ｘａａ４は、Ｄ－アルギニンである。別の実施形態では、各Ｘａａ３は、Ｄ－ロイシン又はＤ－ノルロイシンであり得る。
別の実施形態では、Ｘａａ４は、δ（Ｂ）２Ｄ－オルニチン及びＤ－アルギニンから選択される。代わりに、各Ｘａａ４は、δ（Ｂ）２Ｄ－オルニチンであり、且つ各（Ｂ）は、－Ｈ、メチル及びイソプロピルから選択される。さらに別の実施形態では、各Ｘａａ４は、（Ｂ）２Ｄ－オルニチンであり、ここで、一方の（Ｂ）は、－Ｈであり、且つもう一方の（Ｂ）は、メチル及びイソプロピルから選択される。一態様では、各Ｘａａ４は、（Ｂ）２Ｄ－アルギニン又はδ－（Ｂ）２Ｄ－オルニチンである。別の実施形態では、各Ｘａａ４は、Ｄ－アルギニン、（Ｅｔ）２Ｄ－アルギニン及びδ－（Ｂ）Ｄ－オルニチンから選択される残基であり得、またここで、（Ｂ）は、－Ｈ、メチル、イソプロピル又はブチルである。一実施形態では、ジペプチドＸａａ３－Ｘａａ４は、Ｄ－ロイシン－Ｄ－オルニチン及びＤ－ノルロイシン－Ｄ－アルギニンから選択される。
別の特定の実施形態では、Ｙ及びＺ含有環部分は、４又は５員環であり、且つＹは、窒素原子である。代わりに、Ｙ及びＺ含有環部分は、４又は５員環であり得、ここで、Ｙは、炭素原子である。異なる実施形態では、Ｙ及びＺ含有環部分は、６又は７員環であり、Ｙは、窒素原子であり、且つＺは、炭素原子である。この実施形態の一態様では、Ｙ及びＺ含有環部分は、６員環である。代わりに、Ｙ及びＺ含有環部分は、７員環であり得る。この実施形態の一態様では、Ｙ及びＺ含有環部分は、６又は７員環であり、且つＹとＺとの両方は、窒素原子である。
別の特定の実施形態では、Ｙ及びＺ含有環部分は、６又は７員環又は８員環であり、Ｙは、炭素原子であり、且つＺは、窒素原子である。一態様では、Ｙは、窒素原子であり、且つＺは、炭素原子である。代替的な実施形態では、Ｙ及びＺの各々は、窒素原子である。
別の特定の実施形態では、Ｙ及びＺ含有環部分は、任意選択的に置換された４員、５員、６員、７員又は８員複素環式環部分であり、ここで、Ｙは、炭素又は窒素原子であり、且つＺは、炭素、窒素、酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホニルであり；且つ４員、５員、６員、７員又は８員複素環式環部分は、任意選択的に、単独で又はＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、オキソ、－ＯＨ、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ及びアミジノから独立して選択される置換基と二重に置換される。一態様では、Ｙ及びＺ含有環部分が６、７又は８員環であるとき、Ｙ及びＺは、少なくとも２つの環原子によって分かれる。別の態様では、Ｙ及びＺ含有環部分が非芳香族性であり、且つＺが炭素又は窒素原子であるとき、かかる環部分は、少なくとも１つの硫黄又は酸素環ヘテロ原子を含む。特定の態様では、Ｙ及びＺ含有環部分が芳香族性であるとき、Ｙは、炭素原子である。
本発明のκオピオイド受容体作動薬ペプチドアミドの一実施形態では、Ｒ１は、－Ｈ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、アミジノ、Ｃ１～Ｃ３アルキル置換アミジノ、ジヒドロイミダゾール、Ｄ－Ｐｒｏ、Ｄ－Ｐｒｏアミド又は－ＣＯＮＨ２である。別の特定の実施形態では、Ｒ２は、－Ｈ、－ＣＯＯＨ又はＣ１～Ｃ３アルキルである。一態様では、Ｒ１及びＲ２の一方のみが水素原子である。特定の実施形態では、Ｒ１は、－Ｈ、Ｄ－Ｐｒｏ、Ｄ－Ｐｒｏアミド又は－ＮＨ２であり、且つＲ２は、Ｈ又は－ＣＯＯＨである。この実施形態の一態様では、Ｒ１は、－ＮＨ２であり、且つＲ２は、－ＣＯＯＨである。
一実施形態では、演算子ｅは、０であり、且つＲ１及びＲ２は、同じ環原子に直接的に結合される。特定の実施形態では、ｅは、０であり、Ｒ２は、－Ｈであり、且つＲ１は、Ｚに隣接した炭素環原子に直接的に結合される。別の特定の実施形態では、Ｒ１は、－Ｈ、アミジノ、Ｃ１～Ｃ３アルキル置換アミジノ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ジヒドロイミダゾール、Ｄ－Ｐｒｏ、Ｄ－Ｐｒｏアミド又は－ＣＯＮＨ２であり、且つｅは、０であり、且つＲ２はオペレータ－Ｈである。
本発明のκオピオイド受容体作動薬ペプチドアミドの一実施形態では、Ｘａａ１は、Ｄ－Ｐｈｅであり、Ｘａａ２は、Ｄ－Ｐｈｅであり、Ｘａａ３は、Ｄ－Ｌｅｕであり、Ｘａａ４は、δ－（Ｂ）２Ｄ－Ｏｒｎであり、ここで、（Ｂ）は、－Ｈ、メチル又はイソプロピルであり；それにより、Ｗは、ヌルであり、Ｙ及びＺ含有環部分は、６又は７員環であり、Ｙは、窒素原子であり、ｅは、０であり、Ｒ１は、－ＮＨ２、アミジノ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルキル置換アミジノ、ジヒドロイミダゾール、Ｄ－Ｐｒｏ又はＤ－Ｐｒｏアミドであり、且つＲ２は、Ｈ又は－ＣＯＯＨである。
本発明のκオピオイド受容体作動薬ペプチドアミドの一実施形態では、Ｘａａ１は、（Ａ）Ｄ－Ｐｈｅ、（α－Ｍｅ）Ｄ－Ｐｈｅ、Ｄ－Ｔｙｒ、Ｄ－Ｔｉｃ、（ｔｅｒｔ－ブチル）Ｄ－Ｇｌｙ及びβ－（Ｅ）Ｄ－Ａｌａから選択され、ここで、（Ａ）は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＮＯ２及び－ＣＨ３から選択され、且つ（Ｅ）は、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロペンチル及びチエニルから選択され；Ｘａａ２は、（Ａ）（Ａ’）Ｄ－Ｐｈｅ、Ｄ－１Ｎａｌ、Ｄ－２Ｎａｌ、Ｄ－Ｔｙｒ及びＤ－Ｔｒｐから選択され、ここで、（Ａ’）は、Ｈ又はＣｌであり；Ｘａａ３は、Ｄ－Ｎｌｅ、Ｄ－Ｐｈｅ、（シクロペンチル）Ｄ－Ａｌａ、Ｄ－Ｌｅｕ、（α－Ｍｅ）Ｄ－Ｌｅｕ、Ｄ－Ｈｌｅ、Ｄ－Ｖａｌ及びＤ－Ｍｅｔから選択され；且つＸａａ４は、Ｄ－Ａｒｇ、（エチル）２Ｄ－Ａｒｇ、Ｄ－Ｎａｒ、Ｄ－Ｈａｒ、（エチル）２Ｄ－Ｈａｒ、ε－（イソプロピル）Ｄ－Ｌｙｓ、Ｄ－Ｌｙｓ、Ｄ－Ａｍｆ、アミジノ－Ｄ－Ａｍｆ、β－アミジノ－Ｄ－Ｄａｐ、Ｄ－Ｄｂｕ、Ｄ－Ｏｒｎ、α－（メチル）Ｄ－Ｏｒｎ及びδ－（イソプロピル）Ｄ－Ｏｒｎから選択される。
本発明のκオピオイド受容体作動薬ペプチドアミドの別の実施形態では、Ｘａａ１Ｘａａ２は、Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅであり、Ｘａａ３は、Ｄ－Ｌｅｕ又はＤ－Ｎｌｅであり、且つＸａａ４は、（Ｂ）２Ｄ－Ａｒｇ、Ｄ－Ｌｙｓ、（Ｂ）２Ｄ－Ｎａｒ、（Ｂ）２Ｄ－Ｈａｒ、ζ－（Ｂ）Ｄ－Ｈｌｙｓ、Ｄ－Ｄａｐ、アミジノ－Ｄ－Ｄａｐ、ε－（Ｂ）Ｄ－Ｌｙｓ、ε－（Ｂ）２－Ｄ－Ｌｙｓ、Ｄ－Ａｍｆ、アミジノ－Ｄ－Ａｍｆ、γ－（Ｂ）２Ｄ－Ｄｂｕ及びδ－（Ｂ）２α－（Ｂ’）Ｄ－Ｏｒｎから選択される。
本発明のκオピオイド受容体作動薬ペプチドアミドの別の実施形態では、Ｘａａ４は、Ｄ－Ｌｙｓ、（Ｂ）２Ｄ－Ｈａｒ、ε（Ｂ）－Ｄ－Ｌｙｓ、δ（Ｂ）２－α（Ｂ’）Ｄ－Ｏｒｎ及びε（Ｂ）２－Ｄ－Ｌｙｓから選択される。
本発明のκオピオイド受容体作動薬ペプチドアミドの別の実施形態では、Ｘａａ１は、（Ａ）Ｄ－Ｐｈｅ、（α－Ｍｅ）Ｄ－Ｐｈｅ、Ｄ－Ｔｙｒ、Ｄ－Ｔｉｃ、（ｔｅｒｔ－ブチル）Ｄ－Ｇｌｙ及びβ－（Ｅ）Ｄ－Ａｌａから選択され、ここで、Ａは、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＮＯ２及び－ＣＨ３からなる群から選択され、且つ（Ｅ）は、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロペンチル及びチエニルからなる群から選択され；Ｘａａ２は、（Ａ）（Ａ’）Ｄ－Ｐｈｅ、Ｄ－１Ｎａｌ、Ｄ－２Ｎａｌ、Ｄ－Ｔｙｒ及びＤ－Ｔｒｐからなる群から選択され、ここで、（Ａ’）は、Ｈ又はＣｌであり；Ｘａａ３は、Ｄ－Ｎｌｅ、Ｄ－Ｐｈｅ、（シクロペンチル）Ｄ－Ａｌａ、Ｄ－Ｌｅｕ、（α－Ｍｅ）Ｄ－Ｌｅｕ、Ｄ－Ｈｌｅ、Ｄ－Ｖａｌ及びＤ－Ｍｅｔからなる群から選択され；且つＸａａ４は、Ｄ－Ａｒｇ、（エチル）２Ｄ－Ａｒｇ、Ｄ－Ｎａｒ、Ｄ－Ｈａｒ、（エチル）２Ｄ－Ｈａｒ、ε－（イソプロピル）Ｄ－Ｌｙｓ、Ｄ－Ｌｙｓ、Ｄ－Ａｍｆ、アミジノ－Ｄ－Ａｍｆ、β－アミジノ－Ｄ－Ｄａｐ、Ｄ－Ｄｂｕ、Ｄ－Ｏｒｎ、α－（メチル）Ｄ－Ｏｒｎ及びδ－（イソプロピル）Ｄ－Ｏｒｎからなる群から選択される。
本発明のκオピオイド受容体作動薬ペプチドアミドの別の実施形態では、Ｘａａ１は、Ｄ－Ｐｈｅであり；Ｘａａ２は、Ｄ－Ｐｈｅであり；Ｘａａ３は、Ｄ－Ｌｅｕであり、且つＸａａ４は、Ｄ－Ｎａｒ、Ｄ－Ｏｒｎ及び（イソプロピル）Ｄ－Ｏｒｎから選択される。
本発明のκオピオイド受容体作動薬ペプチドアミドの別の実施形態では、Ｌは、ε－Ｄ－Ｌｙｓ、ε－Ｌｙｓ、δ－Ｄ－Ｏｒｎ、δ－Ｏｒｎ、４－アミノ－４－カルボキシピペリジン及びビス（Ｄ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ）ラクタムから選択されるリンカーである。
κオピオイド受容体作動薬ペプチドアミドの別の実施形態では、Ｙ及びＺ含有環部分は、６員飽和環である。この実施形態の特定の態様では、Ｙ及びＺ含有環部分は、単一ヘテロ原子を含み、且つｅは、０であり、且つＲ１及びＲ２は、一緒になって又はＹ及びＺ含有環部分の１つ若しくは２つの環原子とともに、任意選択的に置換された単環式又は二環式の４員、５員、６員、７員、８員又は９員複素環式環部分を含む。この実施形態の特定の態様では、Ｒ１及びＲ２は、Ｙ及びＺ含有環部分の１つの環原子と一緒になって、Ｎ及びＯから選択されるヘテロ原子のみを有する５員複素環式環部分を含み、ここで、Ｙ及びＺ含有環部分を有する複素環式環部分は、スパイロ構造を形成する。
κオピオイド受容体作動薬ペプチドアミドの別の実施形態では、Ｙ及びＺ含有環部分は、２つのヘテロ原子を含む。この実施形態の特定の態様では、Ｙ及びＺ含有環部分の２つのヘテロ原子は、両方とも窒素である。この実施形態の別の特定の態様では、整数ｅは、０であり、Ｒ２は、水素であり、且つＹ及びＺ含有環部分は、Ｒ１で３位置換される。この実施形態のさらに別の特定の態様では、Ｙ及びＺ含有環部分の２つのヘテロ原子は、窒素及び酸素である。特定の一態様では、Ｙ及びＺ含有環部分は、Ｒ１で３位置換され、整数ｅは、０であり、且つＲ２は、水素である。別の特定の態様では、Ｙ及びＺ含有環部分の２つのヘテロ原子は、窒素及び硫黄である。さらに別の特定の態様では、Ｙ及びＺ含有環部分は、Ｒ１で３位置換され、ｅは、０であり、且つＲ２は、Ｈである。
本明細書で用いられるとき、κオピオイド受容体関連疾患、病態又は障害は、κオピオイド受容体の活性化によって予防可能又は治療可能である任意の疾患、病態又は障害である。いくつかの実施形態では、κオピオイド受容体作動薬ペプチドアミドを含む本発明の製剤の特定の経口用量は、疾患、病態又は障害を完全に予防又は治療するために臨床医によって選択され得る。他の実施形態では、臨床医によって選択される、κオピオイド受容体作動薬ペプチドアミドを含む本発明の製剤の特定の経口用量は、疾患、病態又は障害の１つ以上の症状を寛解又は低減させる。
本明細書で用いられるとき、本発明の製剤中に含まれる、κオピオイド受容体作動薬ペプチドアミドを含む本発明の製剤の「有効量」又は「十分量」は、特定の疾患、障害、病態又は副作用の症状を阻害、予防又は治療するために治療的に有効な場合がある、本明細書に記載のような製剤の量を指す。
本明細書で用いられるとき、「薬学的に許容できる」は、健全な医学的判断の範囲内において、治療中の医学的状態にとって合理的であるリスク対効果比に見合う、重度の毒性、刺激作用、アレルギー反応又は他の合併症を伴うことのない、ヒト及び動物の組織との接触に適した化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指す。
本明細書で用いられるとき、「用量単位」は、治療対象の特定の個体又は状態に対する単位用量として適する物理的に分離された単位を指す。各単位は、任意選択的に薬学的担体と関連した、所望される治療効果をもたらすように算出された活性κオピオイド受容体作動薬ペプチドアミドを含む、所定量の本発明の製剤を含有し得る。用量単位形態についての仕様は、（ａ）活性κオピオイド受容体作動薬ペプチドアミドの固有の特徴及び達成されるべき特定の治療効果、並びに（ｂ）かかる活性κオピオイド受容体作動薬ペプチドアミドを配合する上での当技術分野に固有の制限により指示され得る。用量単位は、単位体重あたりの化合物の重量として、例えば対象又は患者の体重の１キログラムあたりの化合物のミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）で表されることが多い。代わりに、用量は、特定の投与計画における単位時間あたりの単位体重あたりの化合物の量（ｍｇ／ｋｇ／日）として表すことができる。さらなる代替例では、用量は、単位体表面積あたりの化合物の量（ｍｇ／ｍ２）又は単位期間あたりの単位体表面積あたりの化合物の量（ｍｇ／ｍ２／日）として表すことができる。
本明細書で用いられるとき、「薬学的に許容できる塩」は、親化合物がその酸塩又は塩基塩を作ることによって修飾される、化合物の誘導体を指す。薬学的に許容できる塩の例として、限定はされないが、アミンなどの塩基性残基のミネラル又は有機酸性塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ又は有機塩などが挙げられる。薬学的に許容できる塩は、例えば、非毒性無機酸又は有機酸から形成される親化合物の通常の非毒性塩又は四級アンモニウム塩を含む。例えば、かかる通常の非毒性塩は、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導される塩；及び酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製される塩を含む。これらの生理学的に許容できる塩は、当技術分野で公知の方法により、例えば遊離アミン塩基を過剰な酸とともに水性アルコールに溶解させるか、又は遊離カルボン酸を水酸化物などのアルカリ金属塩基若しくはアミンで中和することにより調製される。したがって、合成ペプチドアミドの薬学的に許容できる塩は、酸性、塩基性又は両方の官能基のいずれかを有する任意のかかるペプチドアミドから形成され得る。例えば、カルボン酸基を有するペプチドアミドは、薬学的に好適な塩基の存在下において、ナトリウム又はカリウムカチオンなどのカチオンと対になったカルボン酸塩アニオンを形成し得る。同様に、アミン官能基を有するペプチドアミドは、ＨＣｌなどの薬学的に好適な酸の存在下で塩を形成し得る。
κオピオイド受容体作動薬ペプチドアミドの薬学的に許容できる溶媒和化合物の例は、ペプチドアミドと溶媒分子との組み合わせであり、かかる溶媒分子がペプチドアミドと会合した複合体が生成される。医薬品溶媒和化合物を形成するため、薬剤とプロピレングリコール（１，２－プロパンジオール）との組み合わせが使用されている。例えば、米国特許第３，９７０，６５１号を参照されたい。他の好適な溶媒和化合物は、薬剤化合物の水和物である。かかる水和物は、同等の活性を有する水和物又は投与後に活性化合物に戻し変換される水和物のいずれかを含む。合成ペプチドアミドの薬学的に許容できるＮ－オキシドは、アミンの窒素が酸素原子に結合されたアミン基を有するような化合物である。
本発明の製剤において有用なκオピオイド受容体作動薬ペプチドアミドの薬学的に許容できる結晶、同形結晶又は非結晶形態は、本発明に従うκオピオイド受容体作動薬ペプチドアミドの薬学的に許容できる酸性、塩基性、双性イオン性、塩、水和物又は任意の他の適宜安定した、生理学的に相溶な形態の任意の結晶又は非結晶形態であり得る。
本発明の製剤中のκオピオイド受容体作動薬ペプチドアミドは、医薬組成物に組み込むことができる。組成物は、有効量の、κオピオイド受容体作動薬ペプチドアミドを薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体中に含み得る。医薬組成物中での使用を意図した通常の賦形剤、担体及び／又は希釈剤は、一般に不活性であり、製剤のバルクを形成する。医薬賦形剤又は担体は、本発明の合成ペプチドアミドの送達用媒体として好適である任意の適合性の非毒性物質であり得る。好適な賦形剤又は担体として、限定はされないが、滅菌水（好ましくはパイロジェンフリー）、生理食塩水、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、クエン酸、酒石酸、油、脂肪性物質、ワックス又は前述のいずれかの好適な混合物が挙げられる。
本発明に従う医薬組成物は、液体、半液体又は固体剤形として製剤化され得る。例えば、製剤は、溶液、ドロップ、シロップ、スプレー、懸濁液、ゲル、エマルジョンの形態又は任意選択的に錠剤若しくはロゼンジ剤に圧縮され、カプセルにパッケージングされるか若しくは液体に懸濁された、ペレット若しくは顆粒剤などの微粒子形態であり得る。錠剤は、結合剤、潤滑剤、希釈剤、着色剤、香味剤、浸潤剤を含有し得、胃の酸性環境で残存し、腸管腔のよりアルカリ性の条件下で溶解するように腸溶コーティングされ得る。代わりに、錠剤は、糖コーティング又は水溶性フィルムでフィルムコーティングされ得る。薬学的に許容できる補助剤、緩衝剤、分散剤なども医薬組成物に組み込まれ得る。
結合剤は、例えば、デンプン、粘液、ゼラチン及びスクロースを含む。潤滑剤は、タルク、ヒカゲノカズラ、マグネシウム及びステアリン酸カルシウム／ステアリン酸を含む。希釈剤は、ラクトース、スクロース、マンニトール、塩、デンプン及びカオリンを含む。浸潤剤は、プロピレングリコール及びソルビタンモノステアレートを含む。
経口投与の場合、活性成分は、固体剤形、例えばカプセル、錠剤及び散剤又は液体剤形、例えばエリキシル剤、シロップ剤及び懸濁剤で投与され得る。活性成分は、グルコース、ラクトース、スクロース、マンニトール、デンプン、セルロース又はセルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、サッカリンナトリウム、タルカム、炭酸マグネシウムなどの不活性成分及び粉末担体と一緒にゼラチンカプセルにカプセル封入され得る。望ましい色、味、安定性、緩衝能力、分散性又は他の既知の望ましい特徴を提供するために添加され得る追加的な不活性成分の例として、赤色酸化鉄、シリカゲル、ラウリル硫酸ナトリウム、二酸化チタン、食用白インクなどが挙げられる。圧縮錠剤を作製するため、類似の希釈剤が使用可能である。数時間にわたる薬物の連続的放出をもたらすため、錠剤とカプセルとの両方が徐放製剤として製造され得る。圧縮錠剤は、任意の不快な味をマスクし、錠剤を大気から保護するため、糖コーティング若しくはフィルムコーティングされ得るか、又は胃腸管における選択的崩壊のために腸溶コーティングされ得る。経口投与のための液体剤形は、患者の許容度を高めるため、着色剤及び香味剤を含有し得る。薬剤の安定性及び吸収性を促進するため、本発明のペプチドは、胃の厳しいタンパク質分解環境を通過した後、カプセルから放出され得る。
活性成分は、一度に投与され得るか、又は時間間隔をあけて若しくは放出制御製剤として投与されるべきいくつかのより少ない用量で分割され得る。用語「放出制御製剤」は、長期、例えば数日から数週間にわたる、対象への本発明の合成ペプチドアミドの連続的送達を可能にする製剤を包含する。かかる製剤は、皮下又は筋肉内に投与され得、対象における所定量の化合物の経時的な連続的定常状態放出を可能にする。κオピオイド受容体作動薬ペプチドアミドの放出制御製剤は、例えば、高分子マイクロカプセル、例えば米国特許第４，６７７，１９１号及び米国特許第４，７２８，７２１号（参照により本明細書中に援用される）に記載のものを含有する製剤であり得る。薬学的活性化合物の濃度は、投与が所望される効果をもたらすのに有効な量を提供するように調節される。正確な用量は、当技術分野で公知の通り、年齢、体重及び患者又は動物の状態に左右される。任意の特定の対象では、具体的な投与計画は、個体のニーズ及び投与するか又は製剤の投与を監督する人の専門的判断に従い、経時的に調節され得る。したがって、本明細書で示される濃度範囲は、あくまで例示的なものであり、請求項に係る発明の範囲及び実施を限定することを意図されない。
組成物は、疾患又は障害を患っているか又はそのリスクがある個体の予防又は治療を意図して投与され得る。予防は、個体の健康を保つように設計された尺度と定義される。治療適用では、医薬組成物は、典型的には、疾患又は障害を患っている対象に、疾患又は障害を阻害するか、予防するか又は寛解させるのに十分な量で投与される。これを達成するのに十分な量は、「治療有効量」と定義される。
本発明の医薬製剤は、予防又は治療を目的として哺乳動物に投与され得る。哺乳動物は、任意の哺乳動物、例えば家畜化若しくは野生化した哺乳動物又はさらに野生哺乳動物であり得る。哺乳動物は、任意の霊長類、有蹄動物、イヌ又はネコであり得る。例えば、限定はされないが、哺乳動物は、ペット又はコンパニオン動物、例えばイヌ若しくはネコ；サラブレッド若しくはショー用動物などの高価な哺乳動物；家畜、例えば雌ウシ、ヤギ、ヒツジ若しくはブタ；又は類人猿、ゴリラ、オランウータン、キツネザル、サル若しくはチンパンジーなどの霊長類であり得る。本発明の医薬製剤を使用した予防又は治療に適した哺乳動物は、ヒトである。
本発明の医薬製剤は、κオピオイド受容体の活性化によって治療可能な疾患又は病態を有する哺乳動物に投与され得る。代わりに、医薬組成物は、κオピオイド受容体の活性化によって予防可能な疾患又は病態を罹患又は発現させるリスクを有する哺乳動物に予防薬として投与可能である。本発明の医薬組成物の投与によって治療又は予防可能な疾患又は病態として、限定はされないが、κオピオイド受容体の活性化によって寛解可能な任意の病態、例えば疼痛、炎症、掻痒、低ナトリウム血症、低カリウム血症、うっ血性心不全、肝硬変、ネフローゼ症候群、高血圧、浮腫、イレウス、咳及び緑内障などの病態が挙げられる。
特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、１つ以上の他の治療化合物又はアジュバント、例えば、限定はされないが、他のオピオイド、カンナビノイド、抗うつ薬、抗痙攣薬、神経遮断薬、抗ヒスタミン薬、アセトアミノフェン、コルチコステロイド、イオンチャネル遮断薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）及び利尿薬（それらの多くは、本発明の合成ペプチドアミドと効果において相乗的である）と同時投与され得るか又はそれらを含み得る。
本発明は、哺乳動物におけるκオピオイド受容体関連疾患又は病態を治療又は予防する方法であって、有効量の、本発明の製剤中のκオピオイド受容体作動薬ペプチドアミドを含有する組成物を哺乳動物に投与することを含む方法をさらに提供する。哺乳動物は、任意の哺乳動物、例えば家畜化若しくは野生化哺乳動物又はさらに野生哺乳動物であり得る。代わりに、哺乳動物は、霊長類、有蹄動物、イヌ又はネコであり得る。例えば、限定はされないが、哺乳動物は、ペット又はコンパニオン動物、例えばサラブレッド若しくはショー用動物などの高価な哺乳動物；家畜、例えば雌ウシ、ヤギ、ヒツジ若しくはブタ；又は類人猿若しくはサルなどの霊長類であり得る。特定の一態様では、哺乳動物は、ヒトである。
本発明の製剤中のκオピオイド受容体作動薬ペプチドアミドで予防可能又は治療可能なκオピオイド受容体関連疾患、障害又は病態は、限定はされないが、急性若しくは慢性疼痛、炎症、掻痒、低ナトリウム血症、浮腫、イレウス、咳及び緑内障を含む、任意のκオピオイド受容体関連症状であり得る。例えば、κオピオイド受容体関連疼痛は、神経障害性疼痛、体性疼痛、内臓痛又は皮膚痛であり得る。一部の疾患、障害又は病態は、疼痛の２つ以上の形態を伴い、例えば、術後疼痛は、利用される外科手技のタイプ及び範囲に応じて、神経障害性疼痛、体性疼痛、内臓痛及び皮膚痛成分のいずれか又はすべてを有し得る。
κオピオイド受容体関連炎症は、限定はされないが、副鼻腔炎、関節リウマチの腱鞘炎、滑液包炎、腱炎、外側上顆炎、癒着性関節包炎、骨髄炎、骨関節炎の炎症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、眼炎症、耳性炎症又は自己免疫性炎症を含む、任意の炎症性疾患又は病態であり得る。
κオピオイド受容体関連掻痒は、任意の掻痒性疾患又は病態、例えば、例えば結膜炎に関連した眼掻痒（掻痒症という用語と互換可能に用いられる）、耳掻痒、尿毒症性掻痒としても知られる末期腎疾患に関連した掻痒（多数の患者が腎透析を受けている場合）及び胆汁うっ滞の他の形態、例えば一次胆汁性肝硬変、妊娠の肝内胆汁うっ滞、慢性胆汁うっ滞性肝疾患、尿毒症、悪性胆汁うっ滞、黄疸並びに湿疹（皮膚炎）などの皮膚病変、例えばアトピー性若しくは接触性皮膚炎、乾癬、真性多血症、扁平苔癬、慢性単純性苔癬、シラミ寄生症（シラミ）、甲状腺中毒症、足白癬、蕁麻疹、疥癬、腟炎、痔核に関連した肛門掻痒並びに虫刺されによる掻痒及び薬剤誘発性掻痒、例えばμオピオイド誘導掻痒であり得る。
κオピオイド受容体関連浮腫は、例えば、鬱血性心疾患に起因するか又は抗利尿ホルモン（ＡＤＨ）分泌異常症候群に起因する浮腫などの任意の浮腫性疾患又は病態であり得る。κオピオイド受容体関連イレウスは、限定はされないが、術後イレウス及びオピオイド誘導性腸機能障害を含む任意のイレウス疾患又は病態であり得る。κオピオイド受容体関連神経障害性疼痛は、任意の神経障害性疼痛、例えば三叉神経痛、糖尿病性疼痛、ウイルス性疼痛、例えば帯状疱疹関連疼痛、化学療法誘導疼痛、神経侵害性転移がん疼痛、外傷及び外科手技に関連した神経障害性疼痛並びに神経障害性成分を有すると考えられる頭痛の変形型、例えば片頭痛などであり得る。
κオピオイド関連疼痛は、眼痛、例えば光屈折角膜切除術（ＰＲＫ）、眼裂傷、眼窩底骨折、化学熱傷、角膜擦過傷若しくは刺激に続く眼痛又は結膜炎、角膜潰瘍、強膜炎、上強膜炎、強角膜炎、眼部帯状疱疹、角膜実質炎、急性虹彩炎、乾性角結膜炎、眼窩蜂巣炎、眼窩偽腫瘍、天疱瘡、トラコーマ若しくはぶどう膜炎に関連する疼痛も含む。
κオピオイド関連疼痛は、特に、炎症性状態、例えばアレルギー性鼻炎、急性気管支炎、流行性感冒、接触潰瘍、単純ヘルペスウイルス病変、感染性単核球症、インフルエンザ、喉頭がん、急性喉頭炎、急性壊死性潰瘍性歯肉炎、扁桃周囲膿瘍、咽頭熱傷、咽頭炎、逆流性咽喉頭炎、急性副鼻腔炎及び扁桃炎に関連する咽頭疼痛も含む。
さらに、κオピオイド受容体関連疼痛は、関節痛、腎結石、尿路結石、胆石及び胆管結石痛、月経困難、子宮痙攣、子宮内膜症、乳腺炎、胃腸障害、手術後疼痛（例えば、虫垂切除術、開腹直腸結腸手術、ヘルニア修復、前立腺切除術、結腸切除、胃切除術、脾摘出術、結腸切除術、人工肛門造設術、骨盤腹腔鏡検査、卵管結紮、子宮摘出術、精管切除術又は胆嚢摘出術などに起因）、医療手技後の疼痛（例えば、大腸内視鏡検査、膀胱鏡検査、子宮鏡検査又は子宮頸部若しくは子宮内膜生検の後など）、耳性疼痛、がん突出痛並びに炎症性腸疾患若しくは過敏性腸症候群などの胃腸障害又は特に内臓の他の炎症性状態（例えば、胃食道逆流症、膵炎、急性腎炎、潰瘍性大腸炎、急性腎盂腎炎、胆嚢炎、肝硬変、肝膿瘍、肝炎、十二指腸潰瘍又は胃潰瘍、食道炎、胃炎、胃腸炎、大腸炎、憩室炎、腸閉塞、卵巣嚢胞、骨盤内炎症性疾患、穿孔性潰瘍、腹膜炎、前立腺炎、間質性膀胱炎）又は有毒物質、例えば昆虫毒への曝露又はサリチル酸若しくはＮＳＡＩＤなどの薬剤の効果に起因する炎症に関連する疼痛であり得る。
本発明は、哺乳動物、例えばヒトにおけるκオピオイド受容体関連疾患又は病態を治療又は予防する方法であって、有効量の、κオピオイド受容体作動薬ペプチドアミド及び本発明の吸収促進剤を含む本発明の製剤を哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。別の実施形態では、κオピオイド受容体関連症状は、疼痛、炎症（関節リウマチ炎、骨関節炎、炎症性腸疾患の炎症、過敏性腸症候群の炎症、眼炎症、耳性炎症又は自己免疫性炎症など）、掻痒（アトピー性皮膚炎、腎透析に伴う掻痒、眼掻痒、耳掻痒、虫刺されによる掻痒又はオピオイド誘導掻痒など）、浮腫、イレウス、咳又は緑内障である。一態様では、疼痛は、神経障害性疼痛（三叉神経痛、片頭痛、糖尿病性疼痛、ウイルス性疼痛、化学療法誘導疼痛又は転移がん疼痛など）、体性疼痛、内臓痛又は皮膚痛である。別の態様では、疼痛は、関節痛、腎結石痛、子宮痙攣、月経困難、子宮内膜症、胃腸障害、手術後疼痛、医療手技後の疼痛、眼痛、耳性疼痛、がん突出痛又は炎症性腸疾患若しくは過敏性腸症候群などの胃腸障害に関連する疼痛である。別の態様では、疼痛は、手術に関連する疼痛であり、ここで、手術は、骨盤腹腔鏡検査、卵管結紮、子宮摘出術及び胆嚢摘出術である。代わりに、疼痛は、医療処置、例えば大腸内視鏡検査、膀胱鏡検査、子宮鏡検査又は子宮内膜生検などに関連する疼痛であり得る。具体的な態様では、アトピー性皮膚炎は、乾癬、湿疹又は接触性皮膚炎であり得る。別の具体的な態様では、イレウスは、術後イレウス又はオピオイド誘導性腸機能障害である。
本発明の合成ペプチドアミドで治療可能又は予防可能なκオピオイド受容体関連疼痛の別の形態は、痛覚過敏である。一実施形態では、方法は、痛覚過敏を予防するか、寛解させるか又は完全に軽減するために、有効量の本発明の合成ペプチドアミドを、痛覚過敏を患うか又はそれを発現するリスクがある哺乳動物に投与することを含む。
κオピオイド受容体関連疼痛は、局所組織損傷に続発する末梢感覚神経末端の環境における変化によって引き起こされると考えられる痛覚過敏を含む。組織損傷（例えば、擦過傷、熱傷）及び炎症は、ポリモーダルな侵害受容器（Ｃ線維）及び高閾値機械受容器の興奮性における有意な増強をもたらし得る。この増強された興奮性及び感覚求心路の過剰な応答は、痛覚過敏の根底にあると考えられ、ここで、疼痛応答は、刺激に対する過剰な応答の結果である。損傷後疼痛状態における痛覚過敏状態の重要性は、繰り返し実証されており、損傷後／炎症性疼痛状態の大きい割合を占めるように思われる。
別の実施形態では、κオピオイド受容体関連症状は、疼痛、炎症（関節リウマチ炎、骨関節炎、炎症性腸疾患の炎症、過敏性腸症候群の炎症、眼炎症、耳性炎症又は自己免疫性炎症など）、掻痒（アトピー性皮膚炎、腎透析に伴う掻痒、眼掻痒、耳掻痒、虫刺されによる掻痒又はオピオイド誘導掻痒など）、浮腫、イレウス、咳又は緑内障である。一態様では、疼痛は、神経障害性疼痛（三叉神経痛、片頭痛、糖尿病性疼痛、ウイルス性疼痛、化学療法誘導疼痛又は転移がん疼痛など）、体性疼痛、内臓痛又は皮膚痛である。別の態様では、疼痛は、関節痛、腎結石痛、子宮痙攣、月経困難、子宮内膜症、胃腸障害、手術後疼痛、医療手技後の疼痛、眼痛、耳性疼痛、がん突出痛又は炎症性腸疾患若しくは過敏性腸症候群などの胃腸障害に関連する疼痛である。別の態様では、疼痛は、手術に関連する疼痛であり、ここで、手術は、骨盤腹腔鏡検査、卵管結紮、子宮摘出術及び胆嚢摘出術である。代わりに、疼痛は、医療処置、例えば大腸内視鏡検査、膀胱鏡検査、子宮鏡検査又は子宮内膜生検などに関連する疼痛であり得る。具体的な態様では、アトピー性皮膚炎は、乾癬、湿疹又は接触性皮膚炎であり得る。別の具体的な態様では、イレウスは、術後イレウス又はオピオイド誘導性腸機能障害である。
別の実施形態では、κオピオイド受容体関連症状は、水利尿としても知られる、ナトリウム及びカリウム保持性利尿によって予防可能又は治療可能なκオピオイド受容体関連症状である。本発明の製剤中のκオピオイド受容体作動薬ペプチドアミドを投与することにより予防可能又は治療可能なかかるκオピオイド受容体関連症状の例として、浮腫が挙げられる。浮腫は、種々の疾患又は病態、例えば鬱血性心疾患又はＡＤＨ分泌異常症候群のいずれかに起因することがある。
別の実施形態では、κオピオイド受容体関連症状は、低ナトリウム血症又は他の浮腫性疾患である。κオピオイド受容体関連低ナトリウム血症又は浮腫は、任意のナトリウム欠乏性又は浮腫性の疾患又は病態、例えばうっ血性心不全に関連した低ナトリウム血症若しくは浮腫、又は抗利尿ホルモン（ＡＤＨ）分泌異常症候群、又はチアジド系利尿薬及び／又はループ利尿薬を用いる集中利尿薬療法に関連した低ナトリウム血症などであり得る。本発明の合成ペプチドアミドは、有意なナトリウム保持性及びカリウム保持性水利尿効果を呈し、それは、低ナトリウム血症及び／又は低カリウム血症に関連した浮腫形成の病態の治療において有利である。したがって、本発明の合成ペプチドアミドは、低ナトリウム血症関連症状を治療又は予防する方法における有用性も有し、その例が以下に提供される。低ナトリウム血症関連症状は、循環血液量過多、正常血液量又は血液量減少のような血液量状態に応じて分類可能である。
循環血液量過多の低ナトリウム血症は、通常、うっ血性心不全、ネフローゼ症候群及び肝硬変の症例において認められることがあるように、総体内水分のレベル上昇によって引き起こされる。正常血液量の低ナトリウム血症は、抗利尿ホルモン（ＡＤＨ）分泌異常症候群において見出されることが多く、肺炎、小細胞肺がん、多飲多渇症、頭部外傷の症例及び器質性原因（例えば、ハロペリドールなどの特定薬剤の使用）又は心因性原因にも関連することがある。血液量減少の低ナトリウム血症は、総体内ナトリウムのレベルにおける相対的減少に起因し、例えば、限定はされないが、利尿薬使用、間質性腎炎の症例又は過剰な発汗に関連することがある。
κオピオイド受容体関連低ナトリウム血症は、低ナトリウム血症（低ナトリウム状態）が認められる場合、例えばヒトにおいて、単独で、又はより多くには他の医学的状態の合併症として、又はナトリウム枯渇の原因となり得る薬物使用の結果として生じ得る異常として、血漿中のナトリウム濃度が１３５ミリモル／Ｌ未満に低下するときの任意の疾患又は病態であり得る。
これらの病態に加えて、極めて多数の他の病態は、限定はされないが、肺、十二指腸、膵臓、卵巣、膀胱及び尿管のがん、胸腺腫、中皮腫、気管支腺腫、カルチノイド、神経節細胞腫及びユーイング肉腫を含む、過剰なＡＤＨ分泌の腫瘍性原因；肺炎（細菌又はウイルス）、膿瘍（肺又は脳）、空洞化（アスペルギルス症）、結核（肺又は脳）、髄膜炎（細菌又はウイルス）、脳炎及びエイズなどの感染；脳血管閉塞又は出血及び海綿静脈洞血栓症などの血管原因；ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、振戦せん妄、筋萎縮性側索硬化症、水頭症、精神病、末梢神経障害、頭部外傷（閉鎖性及び貫通性）、中枢神経系腫瘍又は感染及び視床下部浸透圧受容体に影響する中枢神経系外傷などの神経性原因；脳梁欠損症、口唇裂口蓋裂及びその他の正中線欠損を含む先天性奇形；急性間欠性ポルフィリン症、喘息、気胸及び陽圧換気などの代謝性原因；チアジド系利尿薬、アセトアミノフェン、バルビツール酸、コリン作動性薬剤、エストロゲン、経口血糖降下薬、バソプレシン又はデスモプレシン、高用量オキシトシン、クロルプロパミド、ビンクリスチン、カルバメゼピン、ニコチン、フェノチアジン、シクロホスファミド、三環系抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ阻害剤及びセロトニン再取り込み阻害薬などの薬剤；例えば、入院中、手術中又はアスレチック事象中又は後（即ち運動関連低ナトリウム血症）の余分な低張体液の投与並びに高齢者における低ナトリウム栄養補助食品の使用を含む低ナトリウム血症に関連する。
低ナトリウム血症に関連する他の病態は、腎不全、ネフローゼ症候群（膜性腎症及び微小変化群）、悪液質、栄養失調、横紋筋融解症、外科手技、待機的心臓カテーテル検査、失血並びに高カルシウム血症、低カリウム血症及び浸透圧利尿をもたらす結果的な糖尿を伴う高血糖を含む。
本発明は、哺乳動物、例えばヒトにおける神経変性疾患又は病態を治療又は予防する方法であって、上記の通り、有効量の、κオピオイド受容体作動薬ペプチドアミド及び吸収促進剤を含む製剤を哺乳動物に投与することを含む方法も提供する。神経変性疾患又は病態は、例えば、虚血、無酸素症、脳卒中、脳損傷、脊髄損傷又は再灌流傷害などの任意の神経変性疾患又は病態であり得る。代わりに、神経変性疾患又は病態は、眼の神経変性疾患であり得る。本発明の方法によって治療可能又は予防可能な特定の眼の神経変性疾患は、緑内障、黄斑変性症、網膜虚血性疾患及び糖尿病性神経障害を含む。
特定の実施形態では、本発明は、特定のニューロン疾患及び病態、例えば神経変性成分を有する疾患及び病態を予防又は治療する方法を提供する。本発明の合成ペプチドアミドは、未処置細胞の神経変性及び／又は神経細胞死をもたらすことになる病理又は損傷の作用に対して神経細胞を保護するのに有効な量で投与され得る。これらの疾患及び病態の進行は、例えば、神経細胞が、介入がない条件で細胞死をもたらすことになる経路に関与する場合のプログラム細胞死（アポトーシス）による、神経変性又は神経細胞死を含むと考えられる。これらの疾患及び病態の発生又は進行は、κオピオイド受容体作動薬を用いる治療により予防され得るか又は少なくとも緩徐化され得ることが見出されている。
他の実施形態では、本発明は、細胞変性成分を有する特定の心血管疾患及び病態を予防又は治療する方法を提供する。本発明のκオピオイド受容体作動薬ペプチドアミド及び吸収促進剤を含む製剤は、未処置細胞の変性及び／又は細胞死をもたらすことになる病理又は損傷の作用に対して心筋細胞を保護するのに有効な量で投与され得る。例えば、いくつかの心血管疾患又は病態は、有効量の本発明の製剤を投与することにより、予防又は治療可能である。かかる心血管疾患及び病態として、限定はされないが、冠動脈心疾患、虚血、心筋梗塞、再灌流傷害及び不整脈が挙げられる。
有効量の本発明の合成ペプチドアミドの投与により予防又は治療可能な他の組織及び臓器の疾患及び病態として、限定はされないが、虚血、無酸素症、脳卒中、脳又は脊髄損傷及び再灌流傷害が挙げられる。
本発明は、安定化された生物活性ペプチドを含む粒子を形成する、オリゴマー糖中に包埋された生物活性ペプチドを含む生理活性組成物も提供する。一実施形態では、安定化された生物活性ペプチドを含む粒子を形成する、オリゴマー糖中に包埋された生物活性ペプチドを含む生理活性組成物は、カルボン酸の塩、吸収促進剤、結合剤、キレート剤及び薬学的に許容できる担体又は賦形剤の１つ以上も含む。カルボン酸の塩は、カルボン酸の任意の好適な塩、例えば、限定はされないが、クエン酸ナトリウムであり得る。吸収促進剤は、任意の好適な吸収促進剤、例えばラウロイルＬ－カルニチンなどであり得る。結合剤は、接着性を促進するための任意の好適な結合剤、例えばセルロース、メチル又はエチルセルロース、デンプン、ゼラチン、ＰＶＰ、ＰＥＧ、ポリビニルアルコール及びポリメタクリル酸であり得る。キレート剤は、任意の好適なキレート剤、例えば、限定はされないが、コハク酸又はＥＤＴＡであり得る。一般に使用される薬学的に許容できる担体又は賦形剤は、わずかであるが、当技術分野で周知のものを挙げると、カルシウム塩、例えば塩化カルシウム、リン酸カルシウム及び硫酸カルシウム；金属酸化物、糖、糖アルコール及び甘味料を含む。
生物活性ペプチドは、任意の好適な生物活性ペプチド、限定はされないが、κオピオイド受容体作動薬ペプチドなどであり得る。一実施形態では、κオピオイド受容体作動薬ペプチドは、米国特許第７，４０２，５６４号、米国特許第７，７１３，９３７号及び米国特許第７，８４２，６６２号に記載のようなＤ－アミノ酸テトラペプチドアミドであり得る。一実施形態では、Ｄ－アミノ酸テトラペプチドアミドは、κオピオイド受容体作動薬化合物：ＣＲ８４５のような文献でも参照されるＤ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｌｙｓ－［ω（４－アミノピペリジン－４－カルボン酸）］－ＯＨ（ジフェリケファリン）であり得る。
生物活性ペプチドが包埋されるオリゴマー糖は、任意の好適なオリゴマー糖、例えばオリゴマー糖など、例えば二糖であり得る。一実施形態では、二糖は、ブドウ糖などのグルコース単量体を含み得る。別の実施形態では、二糖は、トレハロースなどのグルコース二量体であり得る。
一実施形態では、生物活性ペプチドは、安定化された生物活性ペプチドを含む粒子を形成するための、トレハロースを含む組成物中に包埋されたテトラペプチドアミドのκオピオイド受容体作動薬であり、ここで、粒子は、約２ミクロン～約１００ミクロンの平均直径を有する。別の実施形態では、粒子は、約５ミクロン～約５０ミクロンの平均直径を有する。
別の実施形態では、本発明は、安定化された生物活性ペプチドを含む粒子を形成する、オリゴマー糖中に包埋された生物活性ペプチドを含む生理活性組成物をさらに提供し、ここで、粒子は、１つ以上の中鎖脂肪酸又は１つ以上の中鎖脂肪酸の塩及び中鎖脂肪酸グリセリドを含む懸濁液中に分散される。一実施形態では、懸濁液は、中鎖脂肪酸（Ｃ６～Ｃ１２脂肪酸）を含む。別の実施形態では、懸濁液は、中鎖（Ｃ８～Ｃ１２）脂肪酸を含む。さらなる実施形態では、懸濁液は、中鎖（Ｃ６～Ｃ１２）脂肪酸トリグリセリドを含む。別の実施形態では、懸濁液は、中鎖（Ｃ８～Ｃ１２）脂肪酸トリグリセリドを含む。
一実施形態では、オリゴマー糖中に包埋された生物活性ペプチドから形成された粒子を含む懸濁液は、少なくとも１つの（Ｃ６～Ｃ１２）脂肪酸及び少なくとも１つの（Ｃ６～Ｃ１２）脂肪酸トリグリセリドを含む。（Ｃ６～Ｃ１２）鎖脂肪酸は、（Ｃ８～Ｃ１２）脂肪酸であり得、（Ｃ６～Ｃ１２）鎖脂肪酸トリグリセリドは、（Ｃ８～Ｃ１２）脂肪酸トリグリセリドであり得る。（Ｃ８～Ｃ１２）脂肪酸及び（Ｃ６～Ｃ１２）鎖脂肪酸トリグリセリドは、例えば、Miglyol（登録商標）812などのMiglyol（登録商標）であり得る（Ｃ８～Ｃ１２）脂肪酸トリグリセリドであり得る。懸濁液は、乳化剤、カルボン酸の塩、吸収促進剤、結合剤及び薬学的に許容できる担体又は賦形剤の１つ以上も含み得る。
別の実施形態では、本発明は、生物活性ペプチド、例えばκオピオイド受容体作動薬、安定化された生物活性ペプチドを含む粒子を形成する、オリゴマー糖中に包埋されたＣＲ８４５を含む生理活性組成物を提供し、ここで、オリゴマー糖は、二糖、例えばトレハロース、１，１－α－グリコシド結合グルコース二量体を含む。かかるトレハロース／ＣＲ８４５粒子は、医薬乾燥粉末の混合物中に組み込まれたか、又は中鎖脂肪酸、中鎖脂肪酸の塩若しくは中鎖脂肪酸グリセリドを使用せずに、固体吸収促進剤、例えばラウロイルＬ－カルニチン及び／又は多数の他の周知の吸収促進剤の中でもクエン酸とともに錠剤に圧縮された医薬乾燥粉末として有用である。
本発明は、安定化された生物活性ペプチド粒子を形成するための、オリゴマー糖粒子中に包埋された生物活性ペプチドを含む生理活性組成物をさらに提供し、ここで、オリゴマー糖は、生物活性ペプチドの安定性を２５℃で少なくとも１年にわたり増強する。一実施形態では、生物活性ペプチドは、１つ以上のＤ－アミノ酸を含むκオピオイド受容体作動薬であり、オリゴマー二糖は、グルコースを含む。１つ以上のＤ－アミノ酸を含むκオピオイド受容体作動薬は、任意の好適なκオピオイド受容体作動薬、例えばテトラペプチドアミドのκオピオイド受容体作動薬、例えばＣＲ８４５などであり得、グルコースを含むオリゴマー二糖は、例えば、限定はされないが、トレハロースであり得る。
オリゴマー糖粒子中に包埋された生物活性ペプチドを含む本発明の生理活性組成物は、薬剤としての投与を意図した薬学的に許容できる錠剤、カプレット、カプセル、散剤又は懸濁液中に含まれ得る。薬学的に許容できる錠剤、カプレット、カプセル、散剤又は懸濁液は、カルボン酸の塩、吸収促進剤、結合剤及び薬学的に許容できる担体又は賦形剤の１つ以上をさらに含み得る。一実施形態では、薬学的に許容できる錠剤、カプレット、カプセル、散剤又は懸濁液は、カルボン酸としてクエン酸ナトリウムを含み得る。別の実施形態では、薬学的に許容できる錠剤、カプレット、カプセル、散剤又は懸濁液は、吸収促進剤としてラウロイルＬ－カルニチンを含み得る。
さらなる実施形態では、薬学的に許容できる錠剤、カプレット、カプセル、散剤又は懸濁液は、約５０ミクロンの直径を有する安定化粒子の形態でオリゴマー糖中に包埋されたκオピオイド受容体作動薬の生物活性ペプチドとしてＣＲ８４５を含み得る。いくつかの実施形態では、オリゴマー糖は、グルコース含有オリゴマー糖、例えばトレハロースである。
本発明のκオピオイド受容体作動薬ペプチドアミド及び吸収促進剤を含む製剤は、任意の痛覚過敏状態、例えば、限定はされないが、アレルギー性皮膚炎、接触性皮膚炎、皮膚潰瘍、炎症、発疹、真菌刺激に関連した痛覚過敏状態及び感染病原体、熱傷、擦過傷、打撲、挫傷、凍傷、発疹、座瘡、昆虫刺咬、皮膚潰瘍、粘膜炎、歯肉炎、気管支炎、喉頭炎、咽頭炎、帯状疱疹、真菌刺激、急性水泡瘡、腫物、足底疣贅、外科手技又は腟病変に関連した痛覚過敏状態の治療又は予防を意図して、本明細書で開示される方法により投与され得る。
さらに、本発明のκオピオイド受容体作動薬ペプチドアミド及び吸収促進剤を含む製剤は、熱傷、擦過傷、打撲、擦過傷（角膜擦過傷など）、挫傷、凍傷、発疹、座瘡、昆虫刺咬、皮膚潰瘍（例えば、糖尿病性潰瘍又は褥瘡性潰瘍）、粘膜炎、炎症、歯肉炎、気管支炎、喉頭炎、咽頭炎、帯状疱疹、真菌刺激（アスリートの脚又はジョックの痒みなど）、急性水泡瘡、腫物、足底疣贅又は腟病変（糸状菌病又は性行為感染症に関連した腟病変など）に関連した任意の痛覚過敏状態の治療又は予防を意図して、本明細書で開示される方法により投与され得る。
手術後回復に関連した痛覚過敏状態も、本発明のκオピオイド受容体作動薬ペプチドアミド及び吸収促進剤を含む製剤の投与により対処可能である。手術後回復に関連した痛覚過敏状態は、例えば、放射状角膜切除術、抜歯、乳腺腫瘍摘出術、会陰切開術、腹腔鏡検査及び関節鏡検査などの手術後回復に関連した任意の痛覚過敏状態であり得る。炎症に関連した痛覚過敏状態も、本発明のκオピオイド受容体作動薬ペプチドアミド及び吸収促進剤を含む製剤の投与により対処可能である。
実施例
化合物（１）～（１０３）として列挙されるＤ－アミノ酸ペプチドアミドの以下のリストは、本発明の製剤において使用可能である。
Ｄ－アミノ酸ペプチドアミド
実施例（１）～（１０３）：
化合物（１）：Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－（ε－Ｍｅ）Ｄ－Ｌｙｓ－［４－アミジノホモピペラジンアミド］：
Figure 2022513556000010
化合物（２）：Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｌｙｓ－［ω（４－アミノピペリジン－４－カルボン酸）］－ＯＨ：
Figure 2022513556000011
化合物（３）：Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－（ε－Ｍｅ）Ｄ－Ｌｙｓ－［ω（４－アミノピペリジン－４－カルボン酸）］－ＯＨ：
Figure 2022513556000012
化合物（４）：Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｌｙｓ－［Ｎ－（４－ピペリジニル）－Ｌ－プロリン］－ＯＨ：
Figure 2022513556000013
化合物（５）：Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｈａｒ－［Ｎ－（４－ピペリジニル）－Ｌ－プロリン］－ＯＨ：
Figure 2022513556000014
化合物（６）：Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－（ε－Ｍｅ）Ｄ－Ｌｙｓ－［Ｎ－（４－ピペリジニル）－Ｌ－プロリン］－ＯＨ：
Figure 2022513556000015
化合物（７）：Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ａｒｇ－［ホモピペラジンアミド］：
Figure 2022513556000016
化合物（８）：Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｈａｒ－［ω（４－アミノピペリジン－４－カルボン酸）］－ＯＨ：
Figure 2022513556000017
化合物（９）：Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－（ε－ｉＰｒ）Ｄ－Ｌｙｓ－［ω（４－アミノピペリジン－４－カルボン酸）］－ＯＨ：
Figure 2022513556000018
化合物（１０）：Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－（β－アミジノ）Ｄ－Ｄａｐ－［ω（４－アミノピペリジン－４－カルボン酸）］－ＯＨ：
Figure 2022513556000019
化合物（１１）：Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｎａｒ－［ω（４－アミノピペリジン－４－カルボン酸）］－ＯＨ：
Figure 2022513556000020
化合物（１２）：Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｄｂｕ－［Ｎ－（４－ピペリジニル）－Ｌ－プロリン］－ＯＨ：
Figure 2022513556000021
化合物（１３）：Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｎａｒ－［Ｎ－（４－ピペリジニル）－Ｌ－プロリン］－ＯＨ：
Figure 2022513556000022
化合物（１４）：Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｄａｐ（アミジノ）－［Ｎ－（４－ピペリジニル）－Ｌ－プロリン］－ＯＨ：
Figure 2022513556000023
化合物（１５）：Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｌｙｓ－［４－アミジノホモピペラジンアミド］：
Figure 2022513556000024
化合物（１６）：Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｈａｒ－［４－アミジノホモピペラジンアミド］：
Figure 2022513556000025
化合物（１７）：Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－（ε－ｉＰｒ）Ｄ－Ｌｙｓ－［４－アミジノホモ－ピペラジンアミド］：
Figure 2022513556000026
化合物（１８）：Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－（β－アミジノ）Ｄ－Ｄａｐ－［４－アミジノホモピペラジンアミド］：
Figure 2022513556000027
化合物（１９）：Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｎｌｅ－（β－アミジノ）Ｄ－Ｄａｐ－［４－アミジノホモピペラジンアミド］：
Figure 2022513556000028
化合物（２０）：Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－（β－アミジノ）Ｄ－Ｄａｐ－［ホモピペラジンアミド］：
Figure 2022513556000029
化合物（２１）：Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｎｌｅ－（β－アミジノ）Ｄ－Ｄａｐ－［ホモピペラジンアミド］：
Figure 2022513556000030
化合物（２２）：Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｄｂｕ－［４－アミジノホモピペラジンアミド］：
Figure 2022513556000031
化合物（２３）：Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｎａｒ－［４－アミジノホモピペラジンアミド］：
Figure 2022513556000032
化合物（２４）：Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ａｒｇ－［４－アミジノホモピペラジンアミド］：
Figure 2022513556000033
化合物（２５）：Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｌｙｓ－［２，８－ジアザスピロ［４，５］デカン－１－オンアミド］：
Figure 2022513556000034
化合物（２６）：Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｌｙｓ－［２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４，５］デカン－１－オンアミド］：
Figure 2022513556000035
化合物（２７）：Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｌｙｓ－［１，３，８－トリアザスピロ［４，５］デカン－２，４－ジオンアミド］：
Figure 2022513556000036
化合物（２８）：Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｌｙｓ－［５－クロロ－１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３）Ｈ－オンアミド］：
Figure 2022513556000037
化合物（２９）：Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｌｙｓ－［モルホリノ（ピペリジン－４－イル）メタノンアミド］：
Figure 2022513556000038
化合物（３０）：Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｌｙｓ－［４－フェニル－１－（ピペリジン－イル－１Ｈ－イミダゾール－２（３Ｈ）－オンアミド］：
Figure 2022513556000039
化合物（３１）：Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｌｙｓ－［４－（３，５－ジメチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ピペリジンアミド］：
Figure 2022513556000040
化合物（３２）：Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｌｙｓ－［１－（ピペリジン－４－イル）インドリン－２－オンアミド］：
Figure 2022513556000041
化合物（３３）：Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｌｙｓ－［１－フェニル－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－４－オンアミド］：
Figure 2022513556000042
化合物（３４）：Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｌｙｓ－［イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イルメチルアミド］：
Figure 2022513556000043
化合物（３５）Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｌｙｓ－［（５－メチルピラジン－２－イル）メチルアミド］：
Figure 2022513556000044
化合物（３６）：Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｌｙｓ－［１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンアミド］：
Figure 2022513556000045
化合物（３７）：Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｌｙｓ－［４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジンアミド］：
Figure 2022513556000046
化合物（３８）：Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｏｒｎ－［４－（２－アミノエチル）－１－カルボキシメチル－ピペラジン］－ＯＨ：
Figure 2022513556000047
化合物（３９）Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｏｒｎ－［４－カルボキシメチル－ピペリジン］－ＯＨ：
Figure 2022513556000048
化合物（４０）Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｎｌｅ－Ｄ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｐｒｏ－ＯＨ：
Figure 2022513556000049
化合物（４１）Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｏｒｎ－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－ピロリジン－２－カルボン酸］－ＯＨ：
Figure 2022513556000050
化合物（４２）Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｏｒｎ－［（２Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－ピロリジン－２－カルボン酸］－ＯＨ：
Figure 2022513556000051
化合物（４３）Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｏｒｎ－［ω（４－アミノピペリジン－４－カルボン酸）］－ＯＨ：
Figure 2022513556000052
化合物（４４）Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｏｒｎ－［ω（Ｄ／Ｌ－２－アミノ－３－（４－Ｎ－ピペリジニル）プロピオン酸）］－ＯＨ：
Figure 2022513556000053
化合物（４５）Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｏｒｎ－［ω（Ｄ／Ｌ－４－ピペラジン－２－カルボン酸）］－ＯＨ：
Figure 2022513556000054
化合物（４６）Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｏｒｎ－［イソニペコチン酸］－ＯＨ：
Figure 2022513556000055
化合物（４７）Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｏｒｎ－［Ｎ－（４－ピペリジニル）－Ｌ－プロリン］－ＯＨ：
Figure 2022513556000056
化合物（４８）Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｏｒｎ－［４－（４－ピペリジニル）－ブタン酸］－ＯＨ：
Figure 2022513556000057
化合物（４９）Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｏｒｎ－［４－（２－アミノエチル）－１－カルボキシメチル－ピペラジン］－ＮＨ２：
Figure 2022513556000058
化合物（５０）Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｏｒｎ－［Ｎ－（４－ピペリジニル）－Ｌ－プロリン］－ＮＨ２：
Figure 2022513556000059
化合物（５１）Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｏｒｎ－［４－アミノ－１－カルボキシメチル－ピペリジン］－ＮＨ２：
Figure 2022513556000060
化合物（５２）Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｏｒｎ－［４－（Ｎ－メチル）アミジノ－ホモピペラジンアミド］：
Figure 2022513556000061
化合物（５３）Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｏｒｎ－［４－アミジノホモピペラジンアミド］：
Figure 2022513556000062
化合物（５４）Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｏｒｎ－［４－（４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ホモピペラジンアミド］：
Figure 2022513556000063
化合物（５５）Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｏｒｎ－［４－エチルホモピペラジンアミド］：
Figure 2022513556000064
化合物（５６）Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｏｒｎ－［ホモピペラジンアミド］：
Figure 2022513556000065
化合物（５７）Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－（δ－Ｍｅ）Ｄ－Ｏｒｎ－［４－アミジノホモピペラジンアミド］：
Figure 2022513556000066
化合物（５８）Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－（δ－ｉＰｒ）Ｄ－Ｏｒｎ－［ω（４－アミノピペリジン－４－カルボン酸）］－ＯＨ：
Figure 2022513556000067
化合物（５９）Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－（δ－ｉＰｒ）Ｄ－Ｏｒｎ－［４－アミジノホモピペラジンアミド］：
Figure 2022513556000068
化合物（６０）Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－（δ－Ｍｅ）Ｄ－Ｏｒｎ－［ホモピペラジンアミド］：
Figure 2022513556000069
化合物（６１）Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－（δ－ｉＰｒ）Ｄ－Ｏｒｎ－［ホモピペラジンアミド］：
Figure 2022513556000070
化合物（６２）：Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｌｙｓ－［１，３－ジオキソラン－２－イル）メタンアミンアミド］：
Figure 2022513556000071
化合物（６３）：Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｌｙｓ－［２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジンアミド］：
Figure 2022513556000072
化合物（６４）：Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｌｙｓ－［２－（ピペラジン－１－イル）ピラジンアミド］：
Figure 2022513556000073
化合物（６５）：Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｌｙｓ－［１－（ピリジン－２－イル）ピペラジンアミド］：
Figure 2022513556000074
化合物（６６）：Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｌｙｓ－［２－（ピペラジン－１－イル）チアゾールアミド］：
Figure 2022513556000075
化合物（６７）：Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｌｙｓ－［Ｎ，Ｎ－ジメチルピペラジン－１－スルホンアミドアミド］：
Figure 2022513556000076
化合物（６８）：Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｌｙｓ－［１－（メチルスルホニル）ピペラジンアミド］：
Figure 2022513556000077
化合物（６９）：Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｌｙｓ－［１－（フェニルスルホニル）ピペラジンアミド］：
Figure 2022513556000078
化合物（７０）：Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｌｙｓ－［フェニル（ピペラジン－１－イル）メタノンアミド］：
Figure 2022513556000079
化合物（７１）：Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｌｙｓ－［チオールモルホリン－１，１－ジオキシドアミド］：
Figure 2022513556000080
化合物（７２）：Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｌｙｓ－［６－トリフルオロメチル－３－アミノメチルピリジンアミド］：
Figure 2022513556000081
化合物（７３）：Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｌｙｓ－Ｎ－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタンアミンアミド：
Figure 2022513556000082
化合物（７４）：Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｌｙｓ－［５－（アミノメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンアミド］：
Figure 2022513556000083
化合物（７５）：Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｌｙｓ－Ｎ－（チアゾール－２－イルメチル）アミド：
Figure 2022513556000084
化合物（７６）：
Figure 2022513556000085
化合物（７７）：
Figure 2022513556000086
化合物（７８）：
Figure 2022513556000087
化合物（７９）：
Figure 2022513556000088
化合物（８０）：
Figure 2022513556000089
化合物（８１）：
Figure 2022513556000090
化合物（８２）：
Figure 2022513556000091
化合物（８３）：
Figure 2022513556000092
化合物（８４）：
Figure 2022513556000093
化合物（８５）：
Figure 2022513556000094
化合物（８６）：１Ｎ，４Ｎ－ビス－［Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－（ｉＰｒ）Ｄ－Ｏｒｎ］－４－アミノ－４－カルボキシル－ピペリジン
Figure 2022513556000095
化合物（８７）：１Ｎ，４Ｎ－ビス－［Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｄａｐ（アミジノ）］－４－アミノ－４－カルボキシピペリジン
Figure 2022513556000096
化合物（８８）：１Ｎ，４Ｎ－ビス－（Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｎａｒ）－４－アミノ－４－カルボキシピペリジン
Figure 2022513556000097
化合物（８９）：
Figure 2022513556000098
化合物（９０）Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｏｒｎ－［Ｒ／Ｓ－２－カルボキシモルホリン］－ＯＨ：
Figure 2022513556000099
化合物（９１）Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｏｒｎ－［Ｒ／Ｓ－２－カルボキシチオモルホリン］－ＯＨ：
Figure 2022513556000100
化合物（９２）Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｏｒｎ－Ｎ（ホモモルホリン）：
Figure 2022513556000101
化合物（９３）Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｏｒｎ－Ｎ（ホモチオモルホリン）：
Figure 2022513556000102
化合物（９４）Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｄａｐ（アミジノ）－［ホモモルホリンアミド］：
Figure 2022513556000103
化合物（９５）Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｄａｐ（アミジノ）－［ホモチオモルホリンアミド］：
Figure 2022513556000104
化合物（９６）Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｎｌｅ－Ｄ－Ｄａｐ（アミジノ）－［ホモモルホリンアミド］：
Figure 2022513556000105
化合物（９７）Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｎｌｅ－Ｄ－Ｄａｐ（アミジノ）－［ホモチオモルホリンアミド］：
Figure 2022513556000106
化合物（９８）Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ａｒｇ－［ホモモルホリンアミド］：
Figure 2022513556000107
化合物（９９）Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ａｒｇ－［ホモチオピペラジンアミド］：
Figure 2022513556000108
化合物（１００）Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｏｒｎ（Ｍｅ）－［ホモモルホリンアミド］：
Figure 2022513556000109
化合物（１０１）Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｏｒｎ（Ｍｅ）－［ホモチオモルホリンアミド］：
Figure 2022513556000110
化合物（１０２）Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－［ホモモルホリンアミド］：
Figure 2022513556000111
化合物（１０３）Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｏｒｎ（ｉＰｒ）－［ホモチオモルホリンアミド］：
Figure 2022513556000112
化合物（１０４）： β－ｔｅｒｔ－Ｂｕ－Ｄ－Ａｌａ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｌｙｓ－［ω（４－アミノピペリジン－４－カルボン酸）］－ＯＨ：
Figure 2022513556000113
化合物（１０５）： Ｄ－ｔｅｒｔ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｌｙｓ－［ω（４－アミノピペリジン－４－カルボン酸）］－ＯＨ：
Figure 2022513556000114
実施例１～１０５：化合物（１）～（１０５）の合成について記載がなされており、米国特許第７，４０２，５６４号及び米国特許第７，７１３，９３７号（それらの全開示内容は、参照により本明細書中に援用される）を参照されたい。
実施例１０６：Miglyol（登録商標）溶液中、１ｇの１０％カプリン酸に懸濁された５ｍｇのＣＲ８４５を含有する、腸溶コーティングされたサイズ２のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセルの作製
Miglyol（登録商標）812N（４４．７５０ｇ）を５０ｍｌのガラスビーカーに添加した。次に、５．００ｇのカプリン酸を秤量し、０．５インチの撹拌棒を用いて磁気撹拌プレート上で撹拌しながら、Miglyol（登録商標）に添加した。混合物を穏やかな速度で継続的に撹拌した。０．２５ｇのＣＲ８４５を秤量し（ペプチド含量について調節し）、カプリン酸／Miglyol（登録商標）溶液に、均一に分散された懸濁液を生成するように混合しながら添加した。以下のように実施したカプセル充填プロセスの全体を通して混合を５００ｒｐｍで維持した。
サイズ「２」のカプセルプレートを、空のカプセル体を伴うProCoaterカプセル充填剤（Torpac Inc, Fairfield, NJ）の指示マニュアルに従ってセットアップした。ポジティブディスプレイスメントピペットを使用し、０．３２ｍＬの懸濁液をプレート内の各カプセル体に分注した。個別に各カプセルキャップの開口端を９０％エタノールで湿らせ、コーティングプレート内の充填カプセル体の各々にスナップした。カプセルを有するコーティングプレート（キャップアップ）を乾燥スタンドに置いて、最低６０分間静置させておいた。
腸溶コーティング溶液の調製
アセトンＮＦ（８８８ｍＬ）を測定し、１Ｌのビーカーに注ぎ、撹拌を開始した。穏やかなボルテックスが達成されると、１２０ｇのEudragit（登録商標）L100-55を混合しながらアセトンに添加した。次に、１２ｇのクエン酸トリエチルＵＳＰをアセトン／Eudragit（登録商標）L100-55に添加後、１９．２ｇの水ＵＳＰをアセトン／Eudragit（登録商標）L100-55／クエン酸トリエチルに、溶液が清澄になるまで継続的に撹拌しながら添加した。次に、溶液を１Ｌの血清ボトルに移し、キャッピングした。
腸溶コーティング材料の適用
コーティング溶液（２００ｇ）をProCoaterカプセル充填剤のためのコーティングパンに移し、製造業者のマニュアル中の使用説明書に従い、充填カプセルの本体をコーティング溶液中のプレートに浸漬し、除去し、回転させた。コーティングされたカプセルを有するプレートをProCoaterカプセル充填剤の乾燥スタンドに置いて、最低２５分間乾燥させておいた。ProCoaterマニュアルの指示に従い、カプセルホルダーを、カプセルキャップを曝露させるように調整した。製造業者の使用説明書に従い、カプセルの各々のキャップをコーティング溶液中の各プレートに浸漬し、除去し、回転させた。次に、コーティングされたカプセルを有するプレートをProCoaterカプセル充填剤の乾燥スタンドに置いて、最低２５分間乾燥させておいた。次に、追加的なコーティング溶液をコーティングパンに添加して適切な体積を維持し、上記ステップを繰り返し、カプセルを再コーティングした。
各プレートのミドル３２のカプセルを、ロット番号、日付、イニシャル及びＰＫ試験のためのカプセルの数を表示したＨＤＰＥボトル（７５ｍＬ）に移した。各プレートのアウトサイド２８のカプセルを、ロット番号、日付、イニシャル及びカプセルの数を表示したＨＤＰＥボトル（７５ｍＬ）に移し、「安定性研究専用」とマークした。
実施例１０７：Miglyol（登録商標）溶液中、１ｇの３０％カプリン酸に懸濁された５ｍｇのＣＲ８４５を含有する、腸溶コーティングされたサイズ２のＨＰＭＣカプセルの作製
Miglyol（登録商標）（３４．７５ｇ）及びカプリン酸（１５．０ｇ）を５０ｍｌのガラスビーカーに、清澄な溶液が得られるまで撹拌しながら添加した。ＣＲ８４５（０．２５ｇ）をカプリン酸／Miglyol（登録商標）溶液に、均一に分散された懸濁液を生成するように混合しながら添加した。カプセルプレートのセットアップ、１ｇの３０％カプリン酸／Miglyol（登録商標）溶液に懸濁した５ｍｇのＣＲ８４５のカプセル充填及び腸溶コーティング材料の適用を上記のように実施した。
実施例１０８：イヌに製剤を投与した経口投与
カプセル内において、試験製剤を単回用量で経口送達した。投与直前にカプセルを逆浸透水で潤滑した。投与後の嚥下反射を刺激するため、動物を首沿いに軽くたたいた。投与直後、５～１０ｍＬの逆浸透水を動物に与えた。カプセルが嚥下されたことを確認するため、水を流した後、口腔を検査した。
実施例１０９：イヌに製剤を投与した経口投与からの薬物動態データ
図１は、上記のように調製した腸溶コーティングされたサイズ２のＨＰＭＣカプセルで送達される製剤の各々について動物８匹のコホートで測定したＣＲ８４５．ＨＣｌ酸性塩の生物学的利用率を示す。プロトタイプ製剤１の各カプセルは、１．６ｍｇのスプレー乾燥されたＣＲ８４５、９０％Miglyol、１０％カプリン酸ナトリウムを含有した。プロトタイプ製剤２の各カプセルは、１．６ｍｇのスプレー乾燥されたＣＲ８４５、９０％Miglyol、１０％カプリン酸を含有した。プロトタイプ製剤３の各カプセルは、１．６ｍｇのスプレー乾燥されたＣＲ８４５、７０％Miglyol、３０％カプリン酸を含有した。プロトタイプ製剤４の各カプセルは、１．６ｍｇの結晶化されたＣＲ８４５、９０％Miglyol、１０％カプリン酸ナトリウムを含有した。生物学的利用率（％ｆ）は、同じ用量の静脈内送達後に認められた総ＣＲ８４５ ＡＵＣと比較しての、（曲線下面積：ＡＵＣから計算された）認められたＣＲ８４５のパーセントとして表す。イヌ３６匹を用いる５つの別々の試験からの複合ＩＶデータを平均化し、生物学的利用率の計算に使用した。１０ｋｇのイヌに０．０２９±０．００７ｍｇ／ｋｇの平均用量を投与し、平均生物学的利用率を１００％に設定した。認められたａｖｇ．Ｃｍａｘは、比較目的として１６３．１±３９．２であった。
本明細書で示され、使用されるようなＣＲ８４５の生物学的利用率は、次のように計算する。
Figure 2022513556000115
実施例１１０：プロトタイプ製剤の溶解特性
図２～５及び下の表１は、遅延放出剤形についての米国薬局方（ＵＳＰ＜７１１＞）に従って実施した、プロトタイプ製剤１～４を含有するカプセルのカプセル溶解試験の結果を示す。
Figure 2022513556000116
実施例１１２：トレハロースに包埋されたＣＲ８４５塩プロトタイプ製剤の生物活性
ＣＲ８４５酢酸塩／トレハロース／クエン酸（９．８／８８．２／２．２％ｗ／ｗ）及びＣＲ８４５．ＨＣｌ／トレハロース（２３／７７％ｗ／ｗ）のスプレー乾燥粒子を本質的に腸溶性（耐酸性）のＨＰＭＣカプセルに充填し、イヌ８匹のコホートに投与した。酢酸塩に添加したクエン酸は、ｐＨを平衡させるためであった。各製剤における平均生物学的利用率を上記のように判定し、下の表２に示した。
Figure 2022513556000117
実施例１１１：スプレー乾燥されたトレハロースに包埋されたＣＲ８４５．ＨＣｌ製剤の生物活性
サイズ１のLiCap（Capsugel）の腸溶コーティングカプセル中の製剤５、６及び７をそれぞれ８ｋｇのイヌ８匹のコホートに投与した。製剤５は、４．０ｍｇのＣＲ８４５．ＨＣｌ、Miglyol（登録商標）812N中の２０％カプリン酸を含有し；製剤６は、４．０ｍｇのＣＲ８４５．ＨＣｌ、Miglyol（登録商標）812N中の１０％カプリン酸を含有し；製剤７は、４．０ｍｇのＣＲ８４５．ＨＣｌ、Miglyol（登録商標）812N中の５％カプリン酸を含有した。
図６～８は、製剤６～８におけるＰＫ特性を示し、平均生物学的利用率データをこれらの曲線から計算し、下の表３に示した。
Figure 2022513556000118
ＣＲ８４５．ＨＣｌ／トレハロース製剤を用いて、さらなる試験を実施した。
実施例１１２：Miglyol又はカプリン酸に懸濁されたプロトタイプ製剤の安定性
第１サンプル試験では、トレハロース中に包埋された２．５ｍｇのＣＲ８４５のスプレー乾燥粒子を１ｇｍのMiglyol（登録商標）（Ａ）又はMiglyol（登録商標）中の１０％カプリン酸（Ｂ）に懸濁した。別のサンプル試験では、トレハロース／Ｎａカプリン酸塩／ＥＤＴＡ中に包埋された２．５ｍｇのＣＲ８４５のスプレー乾燥粒子を１ｇｍのMiglyol（登録商標）（Ｃ）又はMiglyol（登録商標）中の１０％カプリン酸（Ｄ）に懸濁した。室温で調製した懸濁液をＣＲ８４５の含量及び純度についてアッセイした。次に、懸濁液を、安定性を評価するため、４０℃、７５％相対湿度で貯蔵し、２か月後及び３か月後に再びアッセイした。
結果を下の表４に示す。
Figure 2022513556000119
ＨＰＬＣによりアッセイしたＣＲ８４５の含量又は純度の減少は、４０℃／７５％ＲＨで２か月又は３か月の貯蔵後、本質的に認められなかった。Miglyol（登録商標）に懸濁したＣＲ８４５／トレハロース／Ｎａカプリン酸塩粒子は、これらの条件下で２か月後、定着しなかった。懸濁液は、非常に安定でもあり、他の懸濁液中での貯蔵中に沈殿が生じたが、反転時、その粒子は、容易に再懸濁された。
図９の上パネルは、２か月の貯蔵後の懸濁液及び２か月の貯蔵に続く３０回反転後の懸濁液を示す。多形性変化は、認められず、さらに、トレハロース中に包埋されたＣＲ８４５の粒径分布は、４０℃／７５％ＲＨで１か月及び２か月の貯蔵後、顕微鏡検査によって示される通り、安定性が維持された（図９の下パネル）。
実施例１１３：Miglyol（登録商標）812Nに懸濁された、トレハロースに包埋されたＣＲ８４５．ＨＣｌの粒子で投与されたＣＲ８４５製剤の薬物動態
製剤８～１２の生物活性を上記のように判定した。製剤の組成物を下の表５に示す。
Figure 2022513556000120
図１０～１４は、製剤８～１２における生物活性特性を示す。表６は、これらの製剤の各々における上記のように判定した生物活性を示す。
Figure 2022513556000121
米国特許及び特許出願公開の各々の明細書並びに本明細書中に引用される参考文献の本文は、参照によりそれらの全体が本明細書中に援用される。これらの参考文献の１つ以上に含まれ、見出される任意の定義又は説明が本明細書中の対応する定義又は説明に一致しないことが生じる場合、本明細書で開示される定義又は説明が意図される。
本明細書に提供される例は、あくまで例示を目的とし、本発明の範囲を限定することを意図されず、それらの全範囲は、当業者によって容易に理解されるであろう。

Claims (15)

  1. κオピオイド受容体作動薬の経口送達のための製剤であって、前記κオピオイド受容体作動薬及び吸収促進剤を含み、前記吸収促進剤は、
    （ａ）中鎖脂肪酸又は中鎖脂肪酸の塩；
    （ｂ）中鎖脂肪酸グリセリド；又は
    （ｃ）（ｉ）中鎖脂肪酸又は中鎖脂肪酸の塩、及び
    （ｉｉ）中鎖脂肪酸グリセリド
    を含む、製剤。
  2. κオピオイド受容体作動薬は、
    （ｉ）式：
    Figure 2022513556000122
    Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｌｙｓ－［ω（４－アミノピペリジン－４－カルボン酸）］－ＯＨ
    を有するＣＲ８４５；
    （ｉｉ）アシマドリン（Ｎ－［（１Ｓ）－２－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシ－ピロリジン－１－イル］－１－フェニルエチル］－Ｎ－メチル－２，２－ジフェニルアセトアミド）、及び
    （ｉｉｉ）ナルフラフィン（（２Ｅ）－Ｎ－［（５α，６β）－１７－（シクロプロピルメチル）－３，１４－ジヒドロキシ－４，５－エポキシモルフィナン－６－イル］－３－（３－フリル）－Ｎ－メチルアクリルアミド）
    からなる群から選択される、請求項１に記載の製剤。
  3. 前記中鎖脂肪酸は、カプリン酸及び／又はカプリン酸塩を含む、請求項１に記載の製剤。
  4. 前記中鎖脂肪酸グリセリドは、中鎖脂肪酸トリグリセリドを含む、請求項１に記載の製剤。
  5. 前記中鎖トリグリセリドは、Miglyol（登録商標）810、Miglyol（登録商標）812、Capmul（登録商標）MCM、Captex（登録商標）100、Captex（登録商標）200、Captex（登録商標）300、Captex（登録商標）355、Neobee（登録商標）1053、Neobee（登録商標）M5及びCapmul（登録商標）PGMCからなる群から選択される、請求項４に記載の製剤。
  6. 薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体をさらに含む、請求項２に記載の製剤。
  7. 治療薬の経口送達のための製剤を含有するカプセルであって、前記製剤は、κオピオイド受容体作動薬及び吸収促進剤を含み、前記吸収促進剤は、中鎖脂肪酸又は中鎖脂肪酸の塩；及び中鎖脂肪酸グリセリドを含み、前記カプセルは、腸溶コーティングカプセル又は固有の腸溶特性を有するカプセルである、カプセル。
  8. 安定化されたκオピオイド受容体作動薬を含む粒子を形成する、１つ以上のグルコース単量体を含むオリゴマー糖中に包埋されたκオピオイド受容体作動薬を含む生理活性組成物。
  9. 前記κオピオイド受容体作動薬は、ＣＲ８４５を含み、且つ前記オリゴマー糖は、トレハロースを含む、請求項８に記載の生理活性組成物。
  10. カルボン酸の塩、吸収促進剤、結合剤、キレート剤及び薬学的に許容できる担体又は賦形剤の１つ以上をさらに含む、請求項９に記載の生理活性組成物。
  11. 前記カルボン酸の前記塩は、クエン酸ナトリウムを含み、前記キレート剤は、ＥＤＴＡを含み、且つ前記吸収促進剤は、ラウロイルＬ－カルニチンを含む、請求項１０に記載の生理活性組成物。
  12. １つ以上の中鎖脂肪酸又は中鎖脂肪酸の１つ以上の塩及び中鎖脂肪酸グリセリドをさらに含む、請求項９に記載の生理活性組成物。
  13. 請求項９に記載の生理活性組成物を含む薬学的に許容できる錠剤、カプレット、カプセル、散剤又は懸濁液。
  14. 前記懸濁液は、吸収促進剤及び薬学的に許容できる（Ｃ８～Ｃ１２）短鎖脂肪酸トリグリセリドの１つ以上をさらに含む、請求項１３に記載の生理活性組成物。
  15. 乳化剤、カルボン酸の塩、吸収促進剤、結合剤及び薬学的に許容できる担体又は賦形剤の１つ以上をさらに含む、請求項１４に記載の生理活性組成物。
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