CN112739366A - κ阿片受体激动剂的口服配制品 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于口服递送治疗剂的配制品，其中所述配制品包含κ阿片受体激动剂和吸收增强剂，所述吸收增强剂包括中链脂肪酸或中链脂肪酸的盐；和中链脂肪酸甘油酯。所述κ阿片受体激动剂可以包埋在寡糖例如海藻糖中。还提供了包含本发明的κ阿片受体激动剂和吸收增强剂的口服配制品的胶囊，以及这些配制品用于预防和治疗多种与κ阿片受体相关的疾病和病症例如疼痛、瘙痒和炎症的方法；所述方法包括向哺乳动物施用包含所述κ阿片受体激动剂和吸收增强剂的配制品。

Description

κ阿片受体激动剂的口服配制品
发明领域
本发明涉及用于口服递送治疗剂的配制品。所述配制品包括呈活性药物成分(API)形式的治疗剂、中链脂肪酸或中链脂肪酸的盐、和中链脂肪酸甘油酯。合适的活性药物成分包括κ阿片受体激动剂，例如D-氨基酸肽酰胺。
本发明进一步涉及在人类患者或其他哺乳动物中预防或治疗与κ阿片受体相关的疾病的方法，所述方法包括向所述患者或哺乳动物施用本发明的口服配制品。
背景技术
κ阿片受体激动剂是一类新型的治疗剂，其具有独特的理化性质，这导致需要新的配制品，用于有效递送和针对与κ阿片受体相关的疾病和病症的预防或治疗功效的足够生物利用度。新的κ包括在Schteingart等人的美国专利号7,402,564、7,713,937和7,842,662中公开的合成肽酰胺，和阿西马朵林(asimadoline)(N-[(1S)-2-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-1-苯基乙基]-N-甲基-2,2-二苯基乙酰胺)以及纳呋拉啡(nalfurafine)((2E)-N-[(5α,6β)-17-(环丙基甲基)-3,14-二羟基-4,5-环氧吗啡喃-6-基]-3-(3-呋喃基)-N-甲基丙烯酰胺)。
可以针对不同的递送途径，例如静脉内或肌肉内注射、局部施用或口服施用，调整药物配制品。这些配制品中的每一种都必须满足特定的稳定性要求，该要求允许在制造后和对患者施用之前储存一段时间。在某些情况下，配制品的不同组分可能会随着时间而相互作用，从而导致长期稳定性降低。使特定的κ阿片受体激动剂的生物利用度最大化的合适配制品和添加剂是不可预测的。
发明内容
本发明提供了用于口服递送治疗剂的配制品，所述配制品包括κ阿片受体激动剂和吸收增强剂。在一个实施例中，本发明的配制品包括中链脂肪酸或中链脂肪酸的盐以及中链脂肪酸甘油酯作为吸收增强剂，其适合于优化胃肠道系统对κ阿片受体激动剂的吸收并且从而增强其生物学活性。在一个替代方案中，本发明提供了一种口服配制品，其包括中链脂肪酸或中链脂肪酸的盐，并且不包括中链脂肪酸甘油酯。在另一个替代方案中，本发明提供了一种口服配制品，其包括中链脂肪酸甘油酯并且不包括中链脂肪酸或中链脂肪酸的盐。
本发明进一步提供了一种生物活性组合物，其包括包埋在寡糖中的生物活性肽，形成包括稳定的生物活性肽的颗粒。生物活性肽可以是任何合适的生物活性肽，例如包括一种或多种D-氨基酸的生物活性肽。在一个实施例中，包括一种或多种D-氨基酸的生物活性肽是κ阿片受体激动剂。包括一种或多种D-氨基酸的生物活性肽κ阿片受体激动剂可以是任何合适的、包括一种或多种D-氨基酸的生物活性肽κ阿片受体激动剂，例如但不限于，在美国专利号7,402,564中公开的肽κ阿片受体激动剂中的任何一种。在一个实施例中，包括一种或多种D-氨基酸的生物活性肽κ阿片受体激动剂是(D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[ω(4-氨基吡啶-4甲酸)]-OH，也称为CR845，如在美国专利号7,402,564中公开并标识为化合物2。
在本发明的另一个实施例中，用于口服递送治疗剂的配制品(在本文中可互换地称为本发明的口服配制品)包括含有一种或多种D-氨基酸的肽酰胺κ阿片受体激动剂以及作为吸收增强剂的中链脂肪酸或中链脂肪酸的盐和中链脂肪酸甘油酯。包含一种或多种D-氨基酸的肽酰胺κ阿片受体激动剂可以是含有至少一种D-氨基酸的任何合适的肽酰胺，例如但不限于授予Schteingart等人的美国专利号7,402,564、7,713,937和7,842,662(其全部公开内容通过引用并入本文)中公开的合成肽酰胺中的任何。
在另一个实施例中，生物活性组合物包括包埋在寡糖中的生物活性肽，形成包括稳定的生物活性肽的颗粒，其中寡糖包括二糖。二糖可以是任何合适的二糖，例如包括一个或多个葡萄糖单体的二糖。在一个实施例中，二糖包括海藻糖，即1,1-α-糖苷连接的葡萄糖二聚体。在一个具体的实施例中，二糖可以完全由海藻糖组成。
在一个实施例中，生物活性组合物包括包埋在寡糖中的生物活性肽，形成包括稳定的生物活性肽的颗粒，其中该寡糖在25℃下至少一年内增强了生物活性肽的稳定性。
在本发明的口服配制品的另一个实施例中，所述口服配制品包括肽酰胺κ阿片受体激动剂和一种或多种吸收增强剂，其中所述肽酰胺κ阿片受体激动剂具有下式的结构：
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-(G) 式I
在本发明的口服配制品的另一个实施例中，所述口服配制品包括肽酰胺κ阿片受体激动剂和一种或多种吸收增强剂，其中所述肽酰胺κ阿片受体激动剂是具有下式结构的CR845：
Figure BDA0002974015590000031
D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[ω(4-氨基哌啶-4-甲酸)]-OH。
在又一个实施例中，本发明的口服配制品包括肽酰胺κ阿片受体激动剂(其包括一种或多种D-氨基酸)和吸收增强剂；其中包括一种或多种D氨基酸的合成肽酰胺是CR845，并且吸收增强剂包括中链脂肪酸或中链脂肪酸的药学上可接受的盐，以及中链脂肪酸甘油酯。
本发明进一步提供了用于口服递送治疗剂的配制品的方法，所述治疗剂包括κ阿片受体激动剂和吸收增强剂，用于预防或治疗人类患者或其他哺乳动物中与κ类阿片受体相关的疾病和病症，所述方法包括向所述患者或哺乳动物施用本发明的口服配制品。在一个实施例中，本发明的配制品包括中链脂肪酸或中链脂肪酸的盐以及中链脂肪酸甘油酯作为吸收增强剂，其适合于优化胃肠道系统对κ阿片受体激动剂的吸收并且从而增强其生物学活性。
附图说明
图1：包含以下的配制品对犬(n＝8)口服施用后的CR845的生物利用度：(1)1.6mg喷雾干燥的CR845.HCl，在90％
Figure BDA0002974015590000032
812、10％癸酸钠中；(2)1.6mg结晶的CR845.HCl，在90％
Figure BDA0002974015590000033
812、10％癸酸钠中；(3)1.6mg喷雾干燥的CR845.HCl，在90％
Figure BDA0002974015590000041
812、10％癸酸中；(4)1.6mg喷雾干燥的CR845.HCl；在70％
Figure BDA0002974015590000042
812、30％癸酸中；。
图2：配制品1(其包含在90％
Figure BDA0002974015590000043
812、10％癸酸钠中的1.6mg喷雾干燥的CR845.HCl)在0-300分钟的范围内的溶解曲线。
图3：配制品2(其包含在90％
Figure BDA0002974015590000044
812、10％癸酸中的1.6mg喷雾干燥的CR845.HCl)在0-300分钟的范围内的溶解曲线。
图4：配制品3(其包含在70％
Figure BDA0002974015590000045
812、30％癸酸中的1.6mg喷雾干燥的CR845.HCl)在0-300分钟的范围内的溶解曲线。
图5：配制品4(其包含在90％
Figure BDA0002974015590000046
812、10％癸酸钠中的1.6mg结晶的CR845.HCl)在0-300分钟的范围内的溶解曲线。
图6：配制品5(含有在
Figure BDA0002974015590000047
812中的4.0mg CR845.HCl，20％癸酸)的血浆浓度曲线。
图7：配制品6(含有在
Figure BDA0002974015590000048
812中的4.0mg CR845.HCl，10％癸酸)的血浆浓度曲线。
图8：配制品7(含有在
Figure BDA0002974015590000049
812中的4.0mg CR854，5％癸酸)的血浆浓度曲线。
图9：CR845.HCl悬浮液，含0％或10％癸酸钠；或在40℃储存1个月后静置或倒转30次后0％或10％癸酸钠加EDTA。显微照片显示，在40℃储存1个月或2个月后，粒径一致。
图10：配制品8(其包含2.0mg喷雾干燥的CR845.HCl(21％w/w)、海藻糖(70％w/w)、9％(w/w)EDTA，悬浮在
Figure BDA00029740155900000410
812中的10％癸酸中)的血浆浓度曲线。
图11：配制品9(其包含2.0mg喷雾干燥的CR845.HCl(19％w/w)、海藻糖(62％w/w)、癸酸钠(14％w/w)、EDTA(5％w/w)，在
Figure BDA00029740155900000411
812中)的血浆浓度曲线。
图12：配制品10(其包含2.0mg喷雾干燥的CR845.HCl(18％w/w)、海藻糖(60％w/w)、癸酸钠(13％w/w)、EDTA(9％w/w)，在
Figure BDA00029740155900000412
812中)的血浆浓度分布。
图13：配制品11(其包含2.0mg喷雾干燥的CR845.HCl(18％w/w)、海藻糖(60％w/w)、癸酸钠(22％w/w)，在
Figure BDA00029740155900000413
812中)的血浆浓度曲线。
图14：配制品12(其包含2.0mg喷雾干燥的CR845.HCl(23％w/w)、海藻糖(77％w/w)，悬浮在10％癸酸、
Figure BDA0002974015590000051
812中)的血浆浓度曲线。
具体实施方式
在一个实施例中，本发明的口服配制品包括：包含肽的治疗剂和至少一种吸收增强剂，所述吸收增强剂包括中链脂肪酸或中链脂肪酸的盐以及中链脂肪酸甘油酯，其中所述中链脂肪酸或中链脂肪酸的盐包含癸酸或癸酸的盐。
在另一个实施例中，本发明的口服配制品包括κ阿片受体激动剂肽，和至少一种吸收增强剂，所述吸收增强剂包括中链脂肪酸或中链脂肪酸的盐以及中链脂肪酸甘油酯，其中所述中链脂肪酸或中链脂肪酸的盐包含癸酸或癸酸的盐。
在另一个实施例中，本发明的口服配制品包括κ阿片受体激动剂(其包括一种或多种D-氨基酸)和至少一种吸收增强剂，所述吸收增强剂包括中链脂肪酸或中链脂肪酸的盐以及中链脂肪酸甘油酯，其中所述中链脂肪酸或中链脂肪酸的盐包含癸酸或癸酸的盐。癸酸的盐可以是任何合适的癸酸的盐，例如癸酸钠。
在另一个实施例中，本发明的口服配制品包括κ阿片受体激动剂(其包括一种或多种D-氨基酸)和至少一种吸收增强剂，所述吸收增强剂包括中链脂肪酸或中链脂肪酸的盐以及中链脂肪酸甘油酯，其中所述中链脂肪酸甘油酯包含中链脂肪酸甘油三酯。中链脂肪酸甘油三酯可以是任何合适的中链脂肪酸甘油三酯，例如但不限于以下中的一种或多种：
Figure BDA0002974015590000052
810、
Figure BDA0002974015590000053
812(辛酸/癸酸脂肪酸甘油二酯/甘油三酯)、
Figure BDA0002974015590000054
MCM(甘油单/二辛酸酯/癸酸酯)、
Figure BDA0002974015590000055
1053或辛酸/癸酸甘油三酯：
Figure BDA0002974015590000056
M5。
在一个替代方案中，可以包括合适的另外的吸收增强剂，例如亲脂性表面活性剂，例如丙二醇单-二辛酸酯/癸酸酯，例如
Figure BDA0002974015590000057
PGMC；丙二醇二辛酸酯，例如
Figure BDA0002974015590000058
100，或丙二醇二辛酸酯/癸酸酯，例如
Figure BDA0002974015590000059
200，以补充本发明的κ阿片受体激动剂配制品中的一种或多种中链脂肪酸甘油三酯。
在另一替代方案中，可以包括的合适的另外吸收增强剂可以是亲水性表面活性剂，例如
Figure BDA00029740155900000510
80(聚氧乙烯20脱水山梨醇单油酸酯)、
Figure BDA00029740155900000511
60(聚氧乙烯20脱水山梨醇单硬脂酸酯)、
Figure BDA00029740155900000512
ALF(PEG-8-辛酸/癸酸甘油酯)、
Figure BDA00029740155900000513
EL(PEG-35甘油蓖麻醇酸酯)、
Figure BDA0002974015590000061
HS 15(PEH-15羟基硬脂酸酯)和
Figure BDA0002974015590000062
44/14(月桂酰PEG-32单/二/三甘油酯)，其可以添加以补充κ阿片受体激动剂配制品中的一种或多种中链脂肪酸甘油三酯。
在一个实施例中，本发明的口服配制品包括κ阿片受体激动剂(其包括一种或多种D-氨基酸)和吸收增强剂，其中所述吸收增强剂包括约0.01％至约5％(w/w)κ阿片受体激动剂，例如CR845；约25％至约92％(w/w)
Figure BDA0002974015590000063
812；和约5％至约50％(w/w)癸酸。
在另一个实施例中，本发明的口服配制品包括κ阿片受体激动剂(其包括一种或多种D-氨基酸)和吸收增强剂，其中所述吸收增强剂包括约0.1％至约1％(w/w)κ阿片受体激动剂，例如CR845；约60％至约90％(w/w)
Figure BDA0002974015590000064
812；和约10％至约40％(w/w)癸酸。
在另一个实施例中，本发明的口服配制品包括κ阿片受体激动剂(其包括一种或多种D-氨基酸)和吸收增强剂，其中所述吸收增强剂包括0.5％(w/w)κ阿片受体激动剂，例如CR845；约70％(w/w)
Figure BDA0002974015590000065
812；和30％(w/w)的癸酸。
在又另一个实施例中，本发明的口服配制品包括κ阿片受体激动剂(其包括一种或多种D-氨基酸)和吸收增强剂，其中所述吸收增强剂包括0.5％(w/w)κ阿片受体激动剂，例如CR845；约90％(w/w)
Figure BDA0002974015590000066
812；和10％(w/w)的癸酸。
在另一个实施例中，本发明的口服配制品包括κ阿片受体激动剂(其包括一种或多种D-氨基酸)和吸收增强剂，其中所述吸收增强剂包括约0.1％至约1％(w/w)κ阿片受体激动剂，例如CR845；约60％至约95％(w/w)
Figure BDA0002974015590000067
812；和约1％至约20％(w/w)癸酸钠。
在又另一个实施例中，本发明的口服配制品包括κ阿片受体激动剂(其包括一种或多种D-氨基酸)和吸收增强剂，其中所述吸收增强剂包括约0.5％(w/w)κ阿片受体激动剂，例如CR845；约90％(w/w)
Figure BDA0002974015590000068
812；和约10％(w/w)的癸酸钠。
在一个实施例中，κ阿片受体激动剂可以任选地包埋在低聚糖例如海藻糖的颗粒基质中。
本发明的配制品(所述配制品包括κ阿片受体激动剂(其包括一种或多种D-氨基酸)和至少一种吸收增强剂(其包括中链脂肪酸或中链脂肪酸的盐和中链脂肪酸甘油酯))可以是凝胶或胶囊的形式，其中所述配制品进一步包括药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体中的一种或一种。在一个实施例中，胶囊是肠溶包衣的胶囊或具有固有肠溶性质的胶囊。
在一个实施例中，本发明的配制品包括κ阿片受体激动剂(例如但不限于阿西马朵林(N-[(1S)-2-[(3S)-3-羟基-吡咯烷-1-基]-1-苯基乙基]-N-甲基-2,2-二苯基乙酰胺)或纳呋拉啡((2E)-N-[(5α,6β)-17-(环丙基甲基)-3,14-二羟基-4,5-环氧吗啡喃-6-基]-3-(3-呋喃基)-N-甲基丙烯酰胺))和至少一种吸收增强剂，所述吸收增强剂包括中链脂肪酸或中链脂肪酸的盐和中链脂肪酸甘油酯。
在另一个实施例中，本发明的口服配制品包括：包含肽的治疗剂和至少一种吸收增强剂，所述吸收增强剂包括中链脂肪酸或中链脂肪酸的盐以及中链脂肪酸甘油酯，其中所述中链脂肪酸或中链脂肪酸的盐包含癸酸或癸酸的盐，其中所述配制品不包括稳定剂，例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。出人意料地，发现本发明的配制品在不使用PVP或其他此类稳定剂的情况下是有效的。
本发明还提供了治疗或预防哺乳动物的κ阿片受体相关疾病或病症的方法。所述方法包括向哺乳动物施用包含有效量的上述本发明配制品的组合物。
本说明书中使用的术语“中链脂肪酸”是指一种或多种直链脂肪酸，包括己酸(C6脂肪酸)、辛酸(C8脂肪酸)和癸酸(C10脂肪酸)。
如本文所用，术语“中链甘油三酯”是指一种或多种如上定义的中链脂肪酸的甘油酯。中链甘油三酯可以是任何中链甘油三酯，例如己酸的甘油三酯(C6脂肪酸)、辛酸的甘油三酯(C8脂肪酸)或癸酸的甘油三酯(C10脂肪酸)。可替代地，中链甘油三酯可以是己酸和辛酸的混合物的甘油三酯；己酸和癸酸的混合物的甘油三酯；或辛酸和癸酸的混合物的甘油三酯。在另一个替代方案中，中链甘油三酯可以是所有三种中链脂肪酸(即己酸、辛酸和癸酸)的混合物的甘油三酯。
在本发明的一个实施例中，可将κ阿片受体激动剂悬浮在
Figure BDA0002974015590000071
或约90％的
Figure BDA0002974015590000072
和约10％的癸酸钠中。可替代地，可将κ阿片受体激动剂悬浮在约95％的
Figure BDA0002974015590000073
和约5％的癸酸中。任选地，这些配制品可包括约5％至约10％的EDTA。
用于定义本发明配制品的肽和D-氨基酸肽的命名法在Schroder和Lubke,ThePeptides[多肽],Academic Press[学术出版社],1965中进行了详细说明，其中根据传统表示法，N末端出现在左侧，而C末端出现在右侧。其中氨基酸残基具有异构形式，则意图是同时涵盖该氨基酸的L-异构体形式和D-异构体形式，除非另有说明。本文中通常通过标准的3字母代码来标识氨基酸。氨基酸的D异构体由前缀“D-”标明，例如表示D-苯丙氨酸(即苯丙氨酸的D-异构体)的“D-Phe”。类似地，L-异构体由前缀“L-”标明，如“L-Phe”一样。在本文中按照氨基酸序列从左到右(N末端到C末端)的通常惯例来表示肽，除非另有说明。
如本文所用，D-Arg代表D-精氨酸，D-Har代表具有比D-Arg更长的一个侧链亚甲基基团的D-高精氨酸，并且D-Nar代表具有比D-Arg更短的一个侧链亚甲基基团的D-正精氨酸。类似地，D-Leu表示D-亮氨酸，D-Nle表示D-正亮氨酸，D-Hle表示D-高亮氨酸。D-Ala表示D-丙氨酸，D-Tyr表示D-酪氨酸，D-Trp表示D-色氨酸，并且D-Tic表示D-1,2,3,4-四氢异喹啉-3甲酸。D-Val表示D-缬氨酸，并且D-Met表示D-甲硫氨酸。D-Pro表示D-脯氨酸，Pro-酰胺表示脯氨酸酰胺的D-或L-形式。D-Pro酰胺代表在其羧基部分形成酰胺的D-脯氨酸，其中酰胺氮可被烷基取代，如-NRaRb中，其中Ra和Rb各自独立地是C1-C6烷基，或Ra和Rb之一是-H。Gly表示甘氨酸，D-Ile表示D-异亮氨酸，D-Ser表示D-丝氨酸，并且D-Thr表示D-苏氨酸。(E)D-Ala表示在β-碳上被取代基(E)取代的丙氨酸的D-异构体。这种取代基(E)的实例包括叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、噻唑基和苯并噻吩基。因此，环戊基-D-Ala表示丙氨酸的D-异构体，其在β-碳上被环戊基取代。相似的是，D-Ala(2-噻吩基)和(2-噻吩基)D-Ala可以互换并且均指在β-碳上取代有噻吩基的丙氨酸的D-异构体，该噻吩基结合在2-环位。
如本文所用，D-Nal表示在β-碳上被萘基取代的丙氨酸的D-异构体。D-2Nal表示经萘基取代的D-丙氨酸，其中萘的附接在环结构上的2-位，并且D-1Nal表示经萘基取代的D-丙氨酸，其中萘的附接在环结构上的1-位。以(A)(A')D-Phe来表示在苯环上经1或2个取代基取代的D-苯丙氨酸，所述取代基独立选自卤素、硝基、甲基、卤代甲基(例如三氟甲基)、全卤代甲基、氰基和甲酰胺。以D(4-F)Phe来表示在苯环的4-位处经氟取代的D-苯丙氨酸。以D(2-F)Phe来表示在苯环的2-位处经氟取代的D-苯丙氨酸。以D-(4-Cl)Phe来表示在苯环的4-位处经氯取代的D-苯丙氨酸。以(α-Me)D-Phe来表示在α碳处经甲基取代的D-苯丙氨酸。以(α-Me)D-Leu来表示在α碳处经甲基取代的D-亮氨酸。
(B)2D-Arg、(B)2D-Nar和(B)2D-Har分别代表D-精氨酸、D-正精氨酸和D-高精氨酸，分别在侧链上具有两个取代基(B)基团。D-Lys表示D-赖氨酸，并且D-Hlys表示D-高赖氨酸。ζ-(B)D-Hlys、ε-(B)D-Lys和ε-(B)2-D-Lys代表各自在侧链氨基经1或2个取代基(B)基团取代的D-高赖氨酸和D-赖氨酸，如所标识。D-Orn表示D-鸟氨酸并且δ-(B)α-(B')D-Orn表示在α碳处经(B')取代并在侧链δ-氨基处经(B)取代的D-鸟氨酸。
D-Dap表示D-2,3-二氨基丙酸。D-Dbu代表α,γ-二氨基丁酸的D-异构体，并且(B)2D-Dbu代表在γ氨基处经两个取代基(B)取代的α,γ-二氨基丁酸。除非另外声明，否则这些双取代的残基的每一个(B)基团均独立选自H-和C1-C4烷基。本文所用的D-Amf表示D-(NH2CH2-)Phe，即在其苯环上经氨甲基取代的苯丙氨酸的D-异构体，并且D-4Amf表示其中氨甲基附接在环的4-位处的特定D-Amf。D-Gmf表示代表D-Phe的D-Amf(脒基)，其中苯环被-CH2NHC(NH)NH2取代。Amd代表脒基，-C(NH)NH2，并且符号(Amd)D-Amf and D-Amf(Amd)也可与D-Gmf互换使用。符号Ily和Ior分别用来表示异丙基Lys和异丙基Orn，其中以异丙基将侧链氨基烷基化。
烷基是指可以是直链、支链和环状烷基的烷烃基，例如但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、环戊基、己基、环己基、环己基乙基。C1-C8烷基是指具有一至八个碳原子的烷基。类似地，C1-C6烷基是指具有一至六个碳原子的烷基。同样，C1-C4烷基是指具有一至四个碳原子的烷基。低级烷基表示C1-C6烷基。Me、Et、Pr、Ipr、Bu和Pn可互换地代表常见的烷基：分别为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和戊基。虽然烷基的连接通常位于烷基链的一端，但连接也可以在链中其他位置，例如3-戊基，其还可以被称为乙基丙基或1-乙基丙-1-基。经烷基取代的，例如经C1至C6烷基取代的脒基，是指相关的部分经一个或多个烷基取代。
如果所指出的部分为空，则所述部分不存在，并且如果这样的部分被指出附接到两个其他部分，则所述两个其他部分通过一个共价键相连。如果这里显示连接部分在环的任意位置附接到所述环，并且附接到两个其他部分，例如R1和R2，在连接部分被规定为空的情况中，则所述R1和R2部分可以各自独立附接到所述环的任意位置。
术语“杂环”、“杂环的环”和“杂环基”在本文可互换使用，并且是指具有至少一个非碳环原子(也称为杂原子，其可以是氮原子、硫原子、或氧原子)的环或环部分。当环被指定为具有一定数目的成员时，所述数目定义了环原子的数目，而不涉及与环原子键合的任何取代基或氢原子。杂环、杂环的环和杂环基部分可在环中包括独立地选自氮、硫或氧原子的多个杂原子。环可以在任何可用位置被取代。例如但不限于，6-和7-元环通常在4-环位被取代，并且5-元环通常在3-位被取代，其中所述环在1-环位处附接至肽酰胺链。
术语“饱和的”是指不存在双键或三键，所述术语与环结合使用描述环中不具有双键或三键的环，但不排除双键或三键存在于附接到所述环的取代基中的情况。在特定环的情况中术语“非芳香的”是指所述环中不存在芳香性，但不排除所述环中存在双键(包括作为与所述环稠合的芳香环的一部分的双键)的情况。饱和杂环部分的环原子也不排除与非环原子以双键键合的情况，例如环硫原子与氧原子取代基双键键合。本文中所用的杂环、杂环的环和杂环基部分还包括饱和环、部分不饱和环和杂芳环以及稠合的双环结构，除非另有说明。杂环、杂环的环和杂环基部分可以与第二环稠合，所述第二环可以是饱和环、部分不饱和环或芳香环，所述环可以是杂环或碳环。如有说明，则两个取代基可以在任选地合在一起从而形成另外的环。环可以在任何可用位置被取代。如有说明，杂环、杂环的环和杂环基部分可以在一个或多个环位置上被一个或多个独立选择的取代基取代，例如，C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、任选地取代的苯基、芳基、杂环基、氧代、-OH、-Cl、-F、-NH2、-NO2、-CN、-COOH和脒基。苯基取代基的合适的任选取代基包括，例如但不限于，选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烷基、氧代、-OH、-Cl、-F、-NH2、-NO2、-CN、-COOH和脒基的一个或多个基团。
D-Phe和经取代的D-Phe对于式I中残基Xaa1是适合的氨基酸的实例。苯环可以在2-位、3-位和/或4-位中的任意位置被取代。所允许的取代的具体实例包括，例如在2-位或4-位的氯或氟。α碳原子也可以被甲基化。还可以使用对D-Phe代表保守变化的其他相当的残基。这些包括D-Ala(环戊基)、D-Ala(噻吩基)、D-Tyr和D-Tic。第二位置的残基Xaa2也可以是D-Phe或具有这些取代的经取代的D-Phe，所述取代包括在苯环的4-位碳上的取代基或者同时在3-位和4-位上的取代基。可替代地，Xaa2可以是经萘基取代的D-Trp、D-Tyr或D-丙氨酸。第三位置的残基Xaa3可以是任何非极性氨基酸残基，例如D-Nle、D-Leu、(α-Me)D-Leu、D-Hle、D-Met或D-Val。但是，D-Ala(环丙基、环丁基、环戊基或环己基)或D-Phe也可用作Xaa3。第四位置的残基Xaa4可以是任何带正电的氨基酸残基，例如可任选地经诸如一或两个乙基等低级烷基取代的D-Arg和D-Har。可替代地，可以使用D-Nar和任何其他等效残基，例如D-Lys或D-Orn(它们中的任一个可以是ω-氨基基团烷基化的，例如被甲基或异丙基基团烷基化，或在α-碳基团处被甲基化)。此外，D-Dbu、D-4-Amf(其任选地可以经脒基取代)和D-Hlys也是这一位置处合适的氨基酸。
本发明的D-氨基酸肽含有一个或多个手性中心，其中每一个均具有在中心碳原子周围的四个取代基的两种可能的三维空间排列(构型)。这些已知为“立体异构体”，更具体是“对映体”(所有手性中心倒转)或“非对映异构体”(两个或更多个手性中心，至少一个手性中心保持不变)。在本发明的一个具体实施例中，将构成κ阿片受体激动剂肽酰胺的四肽主链的氨基酸Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4指定为D-氨基酸，即与哺乳动物中通常发现的相反的构型。关于本发明的合成肽酰胺的立体异构体，涉及构成Xaa1-Xaa4的D-氨基酸的α碳以外的手性中心。因此，作为本发明的实施例的合成肽酰胺的立体异构体(其中每个Xaa1-Xaa4被指定为D-氨基酸)在这些位置不包括L-氨基酸或氨基酸的外消旋混合物。类似地，本文所提及的外消旋物涉及构成Xaa1-Xaa4的D氨基酸的α碳以外的中心。立体异构体可以采取R或S构型的本发明的合成肽酰胺中的手性中心包括附接到Xaa4的羧基端的部分中的手性中心，以及Xaa1-Xaa4的任意氨基酸侧链取代基中的手性中心。
可用于本文所述的本发明的实践中的κ阿片受体激动剂肽酰胺可以以替代形式使用或制备。例如，可以将多种含氨基化合物以酸式盐来使用或制备。通常这种盐改善分离和处理性质。例如，根据试剂和反应条件等，例如本文所述的κ阿片受体激动剂肽酰胺等化合物能够以例如盐酸盐或甲苯磺酸盐使用或制备。同构结晶形式、所有的手性和外消旋形式、N-氧化物、水合物、溶剂合物和酸式盐水合物同样被预期在本发明的范围内。
在本发明的实践中有用的某些酸性或碱性κ阿片受体激动剂肽酰胺可以两性离子形式存在。这些κ阿片受体激动剂肽酰胺的所有形式，包括游离酸、游离碱和两性离子，均预期在本发明的范围内。本领域中周知的是同时含有氨基和羧基的化合物通常处于与它们的两性离子形式的平衡中。因此，对于本文所述的例如同时含有氨基和羧基的任何化合物，还应该理解为包括相应的两性离子。
本文中所用的化学名称“四肽-[ω(4-氨基-哌啶-4-甲酸)]”用来表示衍生自4-氨基哌啶-4-甲酸的本发明的κ阿片受体激动剂肽酰胺的氨酰基部分，其中除非另有规定，否则哌啶环的氮原子与四肽片段的C末端羰基碳键合。
在另一个实施例中，D-氨基酸酰胺的酰胺部分(在下面的结构式I和式III中称为“G”)选自以下组：
Figure BDA0002974015590000121
Figure BDA0002974015590000131
在一个实施例中，本发明提供了κ阿片受体激动剂肽酰胺，其中每个Xaa1是D-Phe，每个Xaa2是D-Phe，每个Xaa3是D-Leu，并且每个Xaa4是D-Lys。在另一个实施例中，每个Xaa1是D-Ala(2-噻吩基)，每个Xaa2是D-Phe，每个Xaa3是D-Nle，并且每个Xaa4是D-Arg。
在另一个实施例中，每个Xaa4选自ε(B)2D-Lys、(B)2D-Arg和δ-(B)2D-Orn。在另一个特定方面，每个Xaa4选自D-Arg、(Et)2D-Arg和δ-(B)D-Orn，并且(B)是H、Me、iPr或Bu。
在另一个实施例中，W是无，并且G是
Figure BDA0002974015590000132
在另一个实施例中，W是-N-(CH2)b，其中b等于0、1、2、3或4。在一方面，b是零并且Y是碳原子。在另一方面，b是1或2并且Y是氮原子。在另一个实施例中，W是-N-(CH2)c-O-。在一个特定方面，c是1或2。在另一方面，含Y和Z的环部分是四元或五元环，并且Y是氮原子。在另一个实施例中，含Y和Z的环部分是四元或五元环，并且Y是碳原子。
在另一个实施例中，含Y和Z的环部分是六元或七元环，Y是氮，并且Z是碳原子。在另一个替代方案中，含Y和Z的环部分是六元环。在一方面，含Y和Z的环部分是七元环。在另一方面，含Y和Z的环部分是六元或七元环，并且Y和Z都是氮原子。
在另一个实施例中，e是零，并且R1和R2直接键合至相同的环原子。在一方面，e是零，R2是-H，并且R1直接键合至与Z相邻的碳环原子。在另一方面，R1是H、脒基、C1-C3烷基取代的脒基、C1-C3烷基、二氢咪唑、D-Pro、D-Pro酰胺或-CONH2并且其中e是零，并且R2是-H。在另一方面，R1是-H、脒基或甲基脒基。在一方面，含Y和Z的环部分是五元环，e是零，并且R1是-COOH。
在另一个实施例中，G是
Figure BDA0002974015590000141
Xaa1是D-Phe，Xaa2是D-Phe，Xaa3是D-Leu，Xaa4是ε(B)2D-Lys或δ-(B)2D-Orn，其中(B)是-H、甲基或异丙基；此外，其中W是无，含Y和Z的环部分是六元或七元环，Y是氮原子，e是零，R1是-NH2、脒基、C1-C3烷基、C1-C3烷基取代的脒基、二氢咪唑、D-Pro或D-Pro酰胺，并且R2是H或-COOH。
在一个特定的实施例中，可用于本发明的配制品的κ阿片受体激动剂肽酰胺具有下式：
Figure BDA0002974015590000142
其中G是：
Figure BDA0002974015590000143
并且b是0并且Y是碳原子。在另一个实施例中，b是1或2并且Y是氮原子。在本发明的一个特定方面，b是2。
在另一个实施例中，G是
Figure BDA0002974015590000151
并且含Y和Z的部分是[ω(4-氨基哌啶-4-甲酸)]-OH。
在一个特定的实施例中，Xaa1选自D-Phe、D-(4-F)Phe、D-(2-F)Phe、环戊基D-Ala、2-噻吩基D-Ala，Xaa2选自D-(4-F)Phe、D-(4-Cl)Phe、D-1Nal、D-2Nal和D-Trp，并且Xaa3-Xaa4选自D-Nle-D-Arg和D-Leu-D-Orn。
在另一个实施例中，W是下式的N-烷氧基接头：-N-(CH2)2-O-。在一个替代实施例中，W为无，并且Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4直接键合至Y。在第二替代实施例中，W是-NH-(CH2)2-。
可替代地，并且在其他实施例中，残基Xaa1、Xaa2、Xaa3或Xaa4的对中的一个或多个的每个实例可以是不同的。例如，Xaa1的一个实例可以是D-苯丙氨酸，而同一分子中Xaa1的第二实例可以是不同的Xaa1残基，例如D-(4-F)苯丙氨酸。类似地，Xaa2的一个实例可以是D-苯丙氨酸，而同一分子中Xaa2的第二实例可以是D-Ala(2-噻吩基)。同样，Xaa3的一个实例可以是D-正亮氨酸，而同一分子中Xaa3的第二实例可以是D-亮氨酸。同样，Xaa4的一个实例可以是D-鸟氨酸，而同一分子中Xaa4的第二实例可以是D-精氨酸，依此类推。
在一个实施例中，本发明提供了一种κ阿片受体激动剂肽酰胺，其中Xaa1是D-Ala(2-噻吩基)。在另一个实施例中，Xaa1是D-(4-F)苯丙氨酸，并且Xaa2是D-(4-Cl)苯丙氨酸。在另一个实施例中，每个Xaa1是D-苯丙氨酸或D-Ala(2-噻吩基)，并且每个Xaa2是D-(4-Cl)苯丙氨酸。在另一个实施例中，Xaa1-Xaa2是D-苯丙氨酸-D-苯丙氨酸。
在一个实施例中，每个Xaa3选自D-正亮氨酸和D-亮氨酸。在另一个实施例中，每个Xaa2是D-苯丙氨酸，每个Xaa3是D-正亮氨酸，并且每个Xaa4是D-精氨酸。在另一个实施例中，每个Xaa3可以是D-亮氨酸或D-正亮氨酸。
在另一个实施例中，Xaa4选自δ(B)2D-鸟氨酸和D-精氨酸。可替代地，每个Xaa4是δ(B)2D-鸟氨酸，并且每个(B)选自-H、甲基和异丙基。在另一个实施例中，每个Xaa4是(B)2D-鸟氨酸，其中一个(B)是-H，并且另一个(B)选自甲基和异丙基。在一方面，每个Xaa4是(B)2D-精氨酸或δ-(B)2D-鸟氨酸。在另一个实施例中，每个Xaa4可以是选自D-精氨酸、(Et)2D-精氨酸和δ-(B)D-鸟氨酸的残基，并且其中(B)是-H、甲基、异丙基或丁基。在一个实施例中，二肽Xaa3-Xaa4选自D-亮氨酸-D-鸟氨酸和D-正亮氨酸-D-精氨酸。
在另一个特定的实施例中，含Y和Z的环部分是四元或五元环，并且Y是氮原子。可替代地，含Y和Z的环部分可以是四或五元环，其中Y是碳原子。在不同的实施例中，含Y和Z的环部分是6元或7元环，Y是氮原子，并且Z是碳原子。在该实施例的一方面，含Y和Z的环部分是6元环。可替代地，含Y和Z的环部分可以是七元环。在该实施例的一方面，含Y和Z的环部分是6元或7元环，并且Y和Z都是氮原子。
在另一个特定的实施例中，含Y和Z的环部分是六元或七元环或八元环，Y是碳原子，并且Z是氮原子。在一方面，Y是氮原子，并且Z是碳原子。在另一个实施例中，Y和Z各自是氮原子。
在另一个特定的实施例中，含Y和Z的环部分是任选地取代的4、5、6、7或8元杂环部分，其中Y是碳或氮原子，并且Z是碳、氮、氧、硫、亚砜或磺酰基；并且4、5、6、7或8元杂环部分任选地被独立地选自C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、氧代、-OH、-Cl、-F、-NH2、-NO2、-CN、-COOH和脒基的取代基单或双取代。在一方面，当含Y和Z的环部分是六元、七元或八元环时，则Y和Z被至少两个环原子分开。在另一方面，当含Y和Z的环部分是非芳香族的并且Z是碳或氮原子时，则这样的环部分包括至少一个硫或氧环杂原子。在一个特定方面，当含Y和Z的环部分是芳香族时，则Y是碳原子。
在本发明的κ阿片受体激动剂肽酰胺的一个实施例中，R1是-H、-OH、-NH2、-COOH、C1-C3烷基、脒基、C1-C3烷基取代的脒基、二氢咪唑、D-Pro、D-Pro酰胺或-CONH2。在另一个特定的实施例中，R2是-H、-COOH或C1-C3烷基。在一方面，R1和R2中只有一个是氢原子。在一个特定的实施例中，R1是-H、D-Pro、D-Pro酰胺或-NH2，并且R2是H或-COOH。在该实施例的一个方面，R1是-NH2，并且R2是-COOH。
在一个实施例中，算符e是零，并且R1和R2直接键合至相同的环原子。在一个特定的实施例中，e是零，R2是-H，并且R1直接键合至与Z相邻的碳环原子。在另一个特定的实施例中，R1是-H、脒基、C1-C3烷基取代的脒基、C1-C3烷基、二氢咪唑、D-Pro、D-Pro酰胺或-CONH2，并且e是零，并且R2是-H。
在本发明的κ阿片受体激动剂肽酰胺的一个实施例中，Xaa1是D-Phe，Xaa2是D-Phe，Xaa3是D-Leu，Xaa4是δ-(B)2D-Orn，其中(B)是-H、甲基或异丙基；从而其中W是无，含Y和Z的环部分是六元或七元环，Y是氮原子，e是零，R1是-NH2、脒基、C1-C3烷基、C1-C3烷基取代的脒基、二氢咪唑、D-Pro或D-Pro酰胺，并且R2是H或-COOH。
在本发明的κ阿片受体激动剂肽酰胺的一个实施例中：Xaa1选自(A)D-Phe、(α-Me)D-Phe、D-Tyr、D-Tic、(叔丁基)D-Gly和β-(E)D-Ala，其中(A)选自-H、-F、-Cl、-NO2和-CH3，并且(E)选自叔丁基、环戊基和噻吩基；Xaa2选自(A)(A')D-Phe、D-1Nal、D-2Nal、D-Tyr和D-Trp，其中(A')是H或Cl；Xaa3选自D-Nle、D-Phe、(环戊基)D-Ala、D-Leu、(α-Me)D-Leu、D-Hle、D-Val和D-Met；并且Xaa4选自D-Arg、(乙基)2D-Arg、D-Nar、D-Har、(乙基)2D-Har、ε-(异丙基)D-Lys、D-Lys、D-Amf、脒基-D-Amf、β-脒基-D-Dap、D-Dbu、D-Orn、α-(甲基)D-Orn和δ-(异丙基)D-Orn。
在本发明的κ阿片受体激动剂肽酰胺的另一个实施例中：Xaa1Xaa2是D-Phe-D-Phe，Xaa3是D-Leu或D-Nle并且Xaa4选自(B)2D-Arg、D-Lys、(B)2D-Nar、(B)2D-Har、ζ-(B)D-Hlys、D-Dap、脒基-D-Dap、ε-(B)D-Lys、ε-(B)2-D-Lys、D-Amf、脒基-D-Amf、γ-(B)2D-Dbu和δ-(B)2α-(B')D-Orn。
在本发明的κ阿片受体激动剂肽酰胺的另一个实施例中：Xaa4选自D-Lys、(B)2D-Har、ε(B)-D-Lys、δ(B)2-α(B')D-Orn和ε(B)2-D-Lys。
在本发明的κ阿片受体激动剂肽酰胺的另一个实施例中：Xaa1选自(A)D-Phe、(α-Me)D-Phe、D-Tyr、D-Tic、(叔丁基)D-Gly和β-(E)D-Ala，其中A选自由以下组成的组：-H、-F、-Cl、-NO2和-CH3，并且(E)选自由以下组成的组：叔丁基、环戊基和噻吩基；Xaa2选自由以下组成的组：(A)(A')D-Phe、D-1Nal、D-2Nal、D-Tyr和D-Trp，其中(A')是H或Cl；Xaa3选自由以下组成的组：D-Nle、D-Phe、(环戊基)D-Ala、D-Leu、(α-Me)D-Leu、D-Hle、D-Val和D-Met；Xaa4选自由以下组成的组：D-Arg、(乙基)2D-Arg、D-Nar、D-Har、(乙基)2D-Har、ε-(异丙基)D-Lys、D-Lys、D-Amf、脒基-D-Amf、β-脒基-D-Dap、D-Dbu、D-Orn、α-(甲基)D-Orn和δ-(异丙基)D-Orn。
在本发明的κ阿片受体激动剂肽酰胺的另一个实施例中：Xaa1是D-Phe；Xaa2是D-Phe；Xaa3是D-Leu，并且Xaa4选自D-Nar、D-Orn和(异丙基)D-Orn。
在本发明的κ阿片受体激动剂肽酰胺的另一个实施例中：L是选自ε-D-Lys、ε-Lys、δ-D-Orn、δ-Orn、4-氨基-4-羧基哌啶和双(D-Lys-Gly)内酰胺的接头。
在κ阿片受体激动剂肽酰胺的另一个实施例中，含Y和Z的环部分是六元饱和环。在该实施例的一个特定方面，含Y和Z的环部分包含单个杂原子且e是零，并且R1和R2一起或与含Y和Z的环部分的一个或两个环原子一起包含任选地取代的单环或双环4、5、6、7、8或9元杂环部分。在该实施例的一个特定方面，R1和R2与含Y和Z的环部分的一个环原子一起包含仅具有选自N和O的杂原子的五元杂环部分，该杂环部分与含Y和Z的环部分形成螺环结构。
在κ阿片受体激动剂肽酰胺的另一个实施例中，含Y和Z的环部分包括两个杂原子。在该实施例的一个特定方面，含Y和Z的环部分的两个杂原子都是氮。在该实施例的另一个特定方面，整数e是零，R2是氢，并且含Y和Z的环部分被R1 3-取代。在该实施例的又另一个特定方面，含Y和Z的环部分的两个杂原子是氮和氧。在一个特定方面，含Y和Z的环部分被R13-取代，整数e是零，并且R2是氢。在另一个特定方面，含Y和Z的环部分的两个杂原子是氮和硫。在又一个特定的方面，含Y和Z的环部分被R1 3-取代，e是零，并且R2是H。
如本文所用，与κ阿片受体相关的疾病、病症或障碍是通过激活κ阿片受体可预防或治疗的任何疾病、病症或障碍。在一些实施例中，临床医生可以选择包括κ阿片受体激动剂肽酰胺的本发明的配制品的特定口服剂量以完全预防或治愈疾病、病症或障碍。在其他实施例中，临床医生可以选择的包括κ阿片受体激动剂肽酰胺的本发明的配制品的特定口服剂量改善或减轻疾病、病症或障碍的一种或多种症状。
如本文所用，包括在本发明的配制品中的包括κ阿片受体激动剂肽酰胺的本发明配制品的“有效量”或“足够量”是指本文所述的配制品的量，其在治疗上可以有效地抑制、预防或治疗特定疾病、障碍、病症或副作用的症状。
如本文所用，“药学上可接受的”是指在可靠的医学判断的范围内、适于与人类和动物的组织接触而没有严重的毒性、刺激、过敏反应，或其他并发症、与对于所治疗的医学病症而言合理的益处/风险比相符的化合物、材料、组合物、和/或剂型。
如本文所用，“剂量单位”是指用于待治疗的特定个体或病症的适合作为单位剂量的物理上分离的单位。每个单位可包含预定量的本发明配制品，其包含经计算可产生期望的一种或多种治疗效果的活性κ阿片受体激动剂肽酰胺，任选地与药物载体结合。剂量单位形式的规范可由以下来指定：(a)活性κ阿片受体激动剂肽酰胺的独特特性，以及要实现的特定治疗效果，和(b)配制这种活性κ阿片受体激动剂肽酰胺的领域中固有的局限性。剂量单位通常表示为化合物重量/单位体重，例如，以化合物毫克数/千克受试者或患者的体重(mg/kg)表示。可替代地，在具体的剂量方案中，剂量可以被表示为化合物量/单位体重/单位时间(mg/kg/天)。在又一种替代方案中，剂量可以被表示为化合物量/单位体表面积(mg/m2)或化合物量/单位体表面积/单位时间(mg/m2/天)。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是指化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸或碱式盐而被修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基例如胺的无机或有机酸盐；酸性残基例如羧酸等的碱金属或有机盐。药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，这种常规的无毒盐包括衍生自无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸，硝酸等)的那些；以及从以下有机酸制备的盐，如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸(glycolic)、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、帕莫酸(pamoic)、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、异硫羰酸(isothionic acid)等。这些生理上可接受的盐通过本领域已知的方法制备，例如通过将游离胺碱与过量的酸溶解在含水醇中，或用碱金属碱(例如氢氧化物)或胺中和游离羧酸。因此，合成的肽酰胺的药学上可接受的盐可以由任何具有酸性、碱性或两种官能团的肽酰胺形成。例如，在药学上适合的碱的存在下，具有羧酸基团的肽酰胺可以形成与如钠或钾阳离子等阳离子配对的羧酸根阴离子。类似地，在药学上适合的酸例如HCl的存在下，具有胺官能团的肽酰胺可以形成盐。
κ阿片受体激动剂肽酰胺的药学上可接受的溶剂化物的实例是肽酰胺与溶剂分子的组合，其产生所述溶剂分子与肽酰胺缔合的一种络合物。药物和丙二醇(1,2-丙二醇)的组合已用于形成药物溶剂化物。参见例如美国专利号3,970,651。其他合适的溶剂化物是药物化合物的水合物。此类水合物包括具有相当活性的水合物或施用后可被转变回活性化合物的水合物。合成的肽酰胺的药学上可接受的N-氧化物是这样的化合物，其包含胺基，其中胺的氮键合至氧原子。
可用于本发明的配制品中的κ阿片受体激动剂肽酰胺的药学上可接受的结晶、同构结晶或无定形形式可以是本发明的κ型阿片受体激动剂肽酰胺的药学上可接受的酸式盐、碱式盐、两性离子盐、水合物或任何其他适当稳定、生理相容的形式的任何结晶或非结晶形式。
可将本发明配制品中的κ阿片受体激动剂肽酰胺掺入药物组合物中。所述组合物可以包括处于药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体中的有效量的κ阿片受体激动剂肽酰胺。药物组合物中所用的常规赋形剂、载体和/或稀释剂通常是惰性的并构成制剂的主要部分。所述药物赋形剂或载体可以是适合作为用于递送本发明的合成肽酰胺的媒剂的任何相容的、无毒性物质。适合的赋形剂或载体包括但不限于，无菌水(优选无热原)、盐水、磷酸盐缓冲的盐水(PBS)、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、鲸蜡硬脂醇、羧甲基纤维素、玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、柠檬酸、酒石酸、油、脂肪性物质、蜡或任何上述物质的适宜混合物。
可以将根据本发明的药物组合物配制为液体、半固体或固体剂型。例如药物制剂可以处于下述形式：溶液、滴剂、糖浆剂、喷雾、悬浮液、凝胶剂、乳剂或处于微粒形式，例如丸或颗粒，任选地可压制为片剂或锭剂，封装于胶囊剂中或者悬浮在液体中。所述片剂可以含有粘合剂、润滑剂、稀释剂、着色剂、调味剂、湿润剂并且可以具有肠溶衣从而能够耐受胃的酸性环境而在肠腔的更偏碱性的条件中溶解。可替代地，所述片剂可以有糖衣或以水溶性膜包被的膜衣。还可以向药物组合物中加入药学上可接受的佐剂、缓冲剂和分散剂等。
粘合剂包括例如淀粉、胶浆剂、明胶和蔗糖。润滑剂包括滑石、石松子、硬脂酸镁和硬脂酸钙/硬脂酸。稀释剂包括乳糖、蔗糖、甘露醇、盐、淀粉和高岭土。湿润剂包括丙二醇和山梨聚糖单硬脂酸酯。
对于口服施用，可以以固体剂型例如胶囊剂、片剂和粉末，或液体剂型例如酏剂、糖浆剂和悬浮剂来施用活性成分。可将一种或多种活性组分与非活性成分和粉状载体(如葡萄糖、乳糖、蔗糖、甘露醇、淀粉、纤维素或者纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸、糖精钠、滑石和碳酸镁等)一起包装入胶囊中。可以加入从而提供所需的颜色、味道、稳定性、缓冲能力、分散作用或者其他已知的期望特征的另外非活性成分的实例是红氧化铁、硅胶、十二烷基硫酸钠、二氧化钛和食用白墨等。可以使用类似的稀释剂来制造压制片剂。片剂和胶囊剂均可制作成缓释产品从而使药物在数小时的时段内连续释放。压制片剂可以包被有糖衣或膜衣，以掩蔽任何令人不愉快的味道，并保护片剂免受空气的影响，或者可以包有肠溶衣，以在胃肠道中选择性地崩解。口服施用的液体剂型可含有着色剂和调味剂，以提高患者的接受程度。为了有利于药物稳定性和吸收性，本发明的肽可以在通过胃的严酷的蛋白水解性环境后从胶囊中释放出来。
活性成分可一次全部施用，或者可以分为许多更小剂量以一定的时间间隔进行施用，或者作为控释配制品施用。术语“控释配制品”包括允许本发明的合成肽酰胺在一段时间内，例如几天至几周内连续递送至受试者的配制品。这些配制品可以皮下施用或肌内施用，并随着时间的推移在受试对象中以连续稳定状态释放预定量的化合物。κ阿片受体激动剂肽酰胺的控释配制品可以是含有聚合物微囊的药物剂型，例如在美国专利号4,677,191和4,728,721(通过引用并入本文)中所描述的那些。所述药物活性化合物的浓度经调节使得其施用可提供产生期望效果的有效量。本领域中已知的是，确切剂量取决于患者或动物的年龄、重量和状况。对于任何特定的受试者，可以根据个体需要以及管理或监督配制品施用的人员的专业判断而随着时间调整具体的剂量方案。因此，本文所述的浓度范围仅是示例性的，而并非旨在限制本发明的范围或实施。
可施用组合物以预防或治疗患有疾病或障碍或者处于患上疾病或障碍风险中的个体。预防被定义为旨在维护个体健康的措施。对于治疗性应用，药物组合物通常以足以抑制、预防或者改善疾病或障碍的量施用于患有所述疾病或障碍的受试者。将足以实现这些的量定义为“治疗有效剂量”。
为了预防或治疗目的，可以将本发明的药物配制品施用于哺乳动物。哺乳动物可以是任何哺乳动物，例如驯养的或未驯化的动物，或者甚至是野生动物。哺乳动物可以是任何灵长类、有蹄类、犬类或猫科动物。例如但不限于，哺乳动物可以是宠物或伴侣动物，例如狗或猫；高价值的哺乳动物，例如纯种马或表演动物；农场动物，例如牛、山羊、绵羊或猪；或灵长类动物，例如猿、大猩猩、猩猩、狐猴、猴或黑猩猩。适合于使用本发明的药物配制品来预防或治疗的哺乳动物是人。
可以对患有可通过活化κ阿片受体来治疗的疾病或病症的哺乳动物施用本发明的药物配制品。可替代地，可以将所述药物组合物作为预防用药施用于有风险感染或发展下述疾病或病症的哺乳动物，所述疾病或病症可通过活化κ阿片受体来预防。可通过施用本发明的药物组合物来治疗或预防的疾病或病症包括但不限于，可通过活化κ阿片受体来减轻的任何病症，包括诸如疼痛、炎症、瘙痒、低钠血症、低钾血症、充血性心力衰竭、肝硬化、肾病综合征、高血压、水肿、肠梗阻、咳嗽和青光眼等病症。
在一个具体实施例中，本发明的药物组合物可以与一种或多种其他治疗性化合物或佐剂共同施用，或可以包含一种或多种其他治疗性化合物或佐剂，所述一种或多种其他治疗性化合物或佐剂例如有但不限于其他阿片类、大麻素、抗抑郁剂、抗惊厥剂、安定药、抗组织胺剂、对乙酰氨基苯酚、皮质甾类、离子通道阻断剂、非甾体抗炎药(NSAID)和利尿剂，其中多种在效果上与本发明的合成肽酰胺有协同作用。
本发明进而提供了治疗或预防哺乳动物的κ阿片受体相关的疾病或病症的方法，其中所述方法包括对所述哺乳动物施用含有有效量的本发明的配制品中的κ阿片受体激动剂肽酰胺的组合物。哺乳动物可以是任何哺乳动物，例如驯养的或未驯化的动物，或者甚至是野生动物。可替代地，哺乳动物可以是任何灵长类、有蹄类、犬类或猫科动物。例如但不限于，哺乳动物可以是宠物或伴侣动物，例如高价值哺乳动物，例如纯种动物或表演动物；农场动物，例如牛、山羊、绵羊或猪；或灵长类动物，例如猿或猴。在一个特定方面，哺乳动物是人。
可以用本发明的配制品中的κ阿片受体激动剂肽酰胺来预防或治疗的所述与κ阿片受体相关疾病、障碍或病症可以是任何与κ阿片受体相关的病症，包括但不限于急性或慢性疼痛、炎症、瘙痒、低钠血症、水肿、肠梗阻、咳嗽和青光眼。例如，与κ阿片受体相关的疼痛可以是神经性疼痛、躯体痛、内脏痛或皮肤痛。一些疾病、障碍或病症与多于一种的疼痛形式有关，例如，手术后痛可以具有神经性疼痛、躯体痛、内脏痛或皮肤痛因素中的任一种或全部，这取决于所采用的外科手术的类型和程度。
与κ阿片受体相关的炎症可以是任何炎性疾病或病症，包括但不限于窦炎、类风湿性关节炎腱鞘炎、滑囊炎、腱炎、肱骨外上髁炎、粘性囊炎、骨髓炎、骨关节炎症、炎性肠病(IBD)、肠易激综合征(IBS)、眼部炎症、耳部炎症或自体免疫性炎症。
与κ阿片受体相关的瘙痒可以是任何瘙痒疾病或病症，例如眼部瘙痒(与术语痒可互换使用)(例如结膜炎相关的眼部瘙痒)，耳瘙痒，与以下有关的瘙痒：末期肾病(也称为尿毒症瘙痒)(其中许多患者接受肾透析)，和其他形式的胆汁淤积，包括原发胆汁性肝硬化、妊娠肝内胆汁淤积症、慢性胆固醇肝病、尿毒症、恶性胆汁淤积、黄疸，以及皮肤病症，例如湿疹(皮炎)，包括特应性皮炎或接触性皮炎、牛皮癣、红细胞增多症、扁平苔藓、慢性单纯性苔藓、虱病(虱)、甲状腺毒症、足癣、荨麻疹、疥疮、阴道炎、痔疮相关的肛门瘙痒，以及虫咬瘙痒和药物引起的瘙痒，例如μ阿片引起的瘙痒。
与κ阿片受体相关的水肿可以是任何水肿性疾病或病症，例如充血性心脏病引起的水肿或抗利尿激素(ADH)分泌不当综合征引起的水肿。与κ阿片受体相关的肠梗阻可以是任何肠梗阻疾病或病症，包括但不限于术后肠梗阻和阿片引起的肠功能障碍。与κ阿片受体相关的神经性疼痛可以是任何神经性疼痛，例如，三叉神经痛、糖尿病疼痛、病毒引起的疼痛例如带状疱疹相关的疼痛、化疗引起的疼痛、侵袭神经的转移癌症疼痛、外伤和外科手术相关的神经性疼痛、以及各种被认为具有神经病理因素的头痛变体例如偏头痛。
与κ阿片相关的疼痛还包括眼部疼痛，例如，屈光性角膜切削术(PRK)、眼撕裂、眼底骨折、化学烧伤、角膜上皮擦伤或刺激之后的眼部疼痛，或与结膜炎、角膜溃疡、巩膜炎、巩膜外层炎、巩膜角膜炎、眼部带状疱疹、间质性角膜炎、急性虹膜炎、干燥性角膜结膜炎、眼眶蜂窝织炎、眼眶假瘤、天疱疮、沙眼或葡萄膜炎相关的疼痛。
与κ阿片相关的疼痛还包括喉咙痛，尤其是与炎性病症，例如过敏性鼻炎、急性支气管炎、普通感冒、接触性溃疡、单纯疱疹病毒损伤、感染性单核细胞增多症、流行性感冒、喉癌、急性喉炎、急性坏死性溃疡齿龈炎、扁桃腺脓肿、咽部烧灼、咽炎、反流性咽喉炎、急性窦炎和扁桃腺炎相关的喉咙痛。
此外，κ阿片受体相关的疼痛可以是关节炎疼痛，肾结石、尿路结石、胆结石和胆管结石疼痛、子宫痉挛、痛经、子宫内膜异位症、乳腺炎、消化不良、外科手术后疼痛(例如，阑尾切除术、开放式结肠直肠手术、疝气修复、前列腺切除术、结肠摘除术、胃切除术、脾切除术、结肠切除术、结肠造口术、骨盆腹腔镜检查术、输卵管结扎、子宫切除术、输精管切除术或胆囊切除术导致的手术后疼痛)、医疗程序后疼痛(例如，结肠镜检查、膀胱镜检查、宫腔镜检查或者宫颈或子宫内膜活组织检查之后的疼痛)、耳炎疼痛、爆发性癌症疼痛、以及与GI障碍相关的疼痛，所述GI障碍有例如IBD或IBS或其他炎性病症，尤其是内脏炎症(例如，胃食管反流性疾病、胰腺炎、急性肾盂肾炎、溃疡性结肠炎、急性肾盂肾炎、胆囊炎、肝硬化、肝囊肿、肝炎、十二指肠溃疡或胃溃疡、食道炎、胃炎、胃肠炎、结肠炎、憩室炎、肠梗阻、卵巢囊肿、盆腔炎症疾病、溃疡穿孔、腹膜炎、前列腺炎、间质性膀胱炎)相关的疼痛，或者与暴露于毒性剂(例如昆虫毒素)或药物(水杨酸酯或NSAID)作用引起的炎症相关的疼痛。
本发明提供了一种在哺乳动物例如人中治疗或预防与κ阿片受体相关的疾病或病症的方法，其中所述方法包括向所述哺乳动物施用本发明配制品(其包含有效量的κ阿片受体激动剂肽酰胺)和本发明的吸收增强剂。在另一个实施例中，与κ阿片受体相关的病症是疼痛、炎症(例如类风湿性关节炎、骨关节炎症、IBD炎症、IBS炎症、眼部炎症、耳部炎症或自体免疫性炎症)、瘙痒(例如特应性皮炎、肾透析相关的瘙痒、眼部瘙痒、耳炎瘙痒、虫咬瘙痒或阿片引发的瘙痒)、水肿、肠梗阻、咳嗽或青光眼。在一方面，疼痛是神经性疼痛(例如三叉神经痛、偏头痛、糖尿病性疼痛、病毒性疼痛、化疗引起的疼痛或转移癌症疼痛)、躯体痛、内脏痛或皮肤痛。在另一方面中，疼痛是关节炎疼痛、肾结石疼痛、子宫痉挛、痛经、子宫内膜异位症、消化不良、外科手术后疼痛、医疗处理后疼痛、眼部疼痛、耳炎疼痛、爆发性癌症疼痛或与GI障碍(例如IBD或IBS)相关的疼痛。在另一方面，疼痛是与外科手术相关的疼痛，其中所述外科手术是骨盆腹腔镜检查、输卵管结扎、子宫切除术和胆囊切除术。可替代地，疼痛可以是与医疗程序(例如，结肠镜检查、膀胱镜检查、宫腔镜检查或子宫内膜活组织检查)相关的疼痛。在一个具体方面，特应性皮炎可以是牛皮癣、湿疹或接触性皮炎。在另一个具体方面，肠梗阻是术后肠梗阻或阿片引起的肠机能障碍。
可以用本发明的合成肽酰胺来治疗或预防的另一种形式的于κ阿片受体相关的疼痛是痛觉过敏。在一个实施例中，所述方法包括对患有或有风险发展为痛觉过敏的哺乳动物施用有效量的本发明的合成肽酰胺从而预防、改善或彻底减轻痛觉过敏。
与κ阿片受体相关的疼痛包括痛觉过敏，所述痛觉过敏据信是由局部组织损伤之后发生的外周感觉末梢的环境改变引起的。组织损伤(例如擦伤，烧伤)和炎症会导致多峰伤害感受器(C纤维)和高阈值机械感受器的兴奋性显著提高。这种被提高的兴奋性和感觉传入被放大的反应据信是痛觉过敏的基础，其中疼痛反应是对刺激的反应被放大的结果。痛觉过敏状态在损伤后疼痛状态中的重要性已被反复证明并似乎是大部分损伤后/炎性疼痛状态的原因。
在另一个实施例中，与κ阿片受体相关的病症是疼痛、炎症(例如类风湿性关节炎、骨关节炎症、IBD炎症、IBS炎症、眼部炎症、耳部炎症或自体免疫性炎症)、瘙痒(例如特应性皮炎、肾透析相关的瘙痒、眼部瘙痒、耳炎瘙痒、虫咬瘙痒或阿片引发的瘙痒)、水肿、肠梗阻、咳嗽或青光眼。在一方面，疼痛是神经性疼痛(例如三叉神经痛、偏头痛、糖尿病性疼痛、病毒性疼痛、化疗引起的疼痛或转移癌症疼痛)、躯体痛、内脏痛或皮肤痛。在另一方面中，疼痛是关节炎疼痛、肾结石疼痛、子宫痉挛、痛经、子宫内膜异位症、消化不良、外科手术后疼痛、医疗处理后疼痛、眼部疼痛、耳炎疼痛、爆发性癌症疼痛或与GI障碍(例如IBD或IBS)相关的疼痛。在另一方面，疼痛是与外科手术相关的疼痛，其中所述外科手术是骨盆腹腔镜检查、输卵管结扎、子宫切除术和胆囊切除术。可替代地，疼痛可以是与医疗程序(例如，结肠镜检查、膀胱镜检查、宫腔镜检查或子宫内膜活组织检查)相关的疼痛。在一个具体方面，特应性皮炎可以是牛皮癣、湿疹或接触性皮炎。在另一个具体方面，肠梗阻是术后肠梗阻或阿片引起的肠机能障碍。
在另一个实施例中，与κ阿片受体相关的病症是可通过保钠利尿剂和保钾利尿剂预防或治疗的与κ阿片受体相关的病症(也被称为促水排泄(aquaresis))。可通过施用本发明的配制品中的κ阿片受体激动剂肽酰胺来预防或治疗的与κ阿片受体相关的病症的实例包括水肿。水肿可以是各种疾病或病症(例如充血性心脏病或ADH分泌不当综合征)中的任意一种引起的。
在另一个实施例中，与κ阿片受体相关的病症是低钠血症或其他水肿性疾病。与κ阿片受体相关的低钠血症或水肿可以是任何低钠血性或水肿性疾病或病症，例如，充血性心力衰竭相关的或抗利尿激素(ADH)分泌不当综合征相关的低钠血症以及水肿，或者与以噻嗪类和/或袢利尿剂过度利尿疗法相关的低钠血症。本发明的合成肽酰胺显示了显著的保钠和保钾促水排泄效果，这有利于治疗与低钠血症和/或低钾血症有关的形成水肿的病理状况。相应地，本发明的合成肽酰胺还可以用于治疗或预防低钠血症相关病症的方法中，下文中提供了其实例。可以根据容量状况(如血容量过高、血容量正常或血容量过低)来对低钠血症相关病症分类。
血容量过高的低钠血症通常由身体总含水水平的增加所引起，如可以在充血性心力衰竭、肾病综合征和肝硬化的情况中观察到的。血容量正常的低钠血症常发现于抗利尿激素(ADH)分泌不当综合征，并且同样可以与肺炎、小细胞肺癌、多饮、头部损伤的情况和有机原因(例如，使用某种药物如氟哌啶醇)或精神性原因有关。血容量过低的低钠血症是由于身体总钠含量相对降低，并且可能与例如但不限于使用利尿剂、间质性肾炎或过度出汗的情况有关。
与κ阿片受体相关的低钠血症可以是存在低钠血症(低钠病症)的任何疾病或病症，例如，在人中，当血浆中钠浓度低于135mmol/L时，异常可能单独发生，或者更多见地是作为其他医学病症的并发症或作为使用可引起钠缺乏的药物的结果而发生。
除这些病症之外，与低钠血症相关的多种其他病症包括但不限于：引起过量ADH分泌的肿瘤因素(包括肺、十二指肠、胰腺、卵巢、膀胱和输尿管的癌症)、胸腺瘤、间皮瘤、支气管腺瘤、类癌瘤、神经节细胞瘤和尤因氏肉瘤；感染，例如肺炎(细菌性或病毒性)、脓肿(肺部或脑部)、空泡形成(曲霉病)、结核(肺部或脑部)、脑膜炎(细菌性或病毒性)、脑炎和AIDS；脉管因素例如：脑血管梗塞或溢血和海绵窦栓塞；神经因素例如：Guillan-Barre综合征、多发性硬化、震颤性谵妄、肌萎缩侧索硬化、脑积水、精神病、外周神经病、头部创伤(闭合性和穿透性)、CNS肿瘤或感染以及影响下丘脑渗透压感受器的CNS损害；先天性畸形包括：胼胝体发育不全、唇腭裂和其他中线缺陷；代谢因素例如：急性间歇性卟啉病、哮喘、气胸和正压呼吸；药物例如：噻嗪利尿剂、扑热息痛、巴比妥酸盐、拟胆碱剂、雌激素、口服降血糖药、加压素或去氨加压素、高剂量催产素、氯磺丙脲、长春新碱、卡马西平、尼古丁、吩噻嗪、环磷酰胺、三环抗抑郁剂、单胺氧化酶抑制剂和5-羟色胺重摄取抑制剂；例如，住院治疗、外科手术期间或体育活动期间或之后(即，运动相关的低钠血症)施用过量低渗液体，以及在老年个体中应用低钠营养补充剂。
其他与低钠血症相关的病症包括肾衰、肾病综合征(膜性肾病和微小病变疾病)、恶病质、营养不良、横纹肌溶解、外科处理、选择性心导管插入、失血、以及血钙过多、低钾血症，和结果是可导致渗透性利尿的糖尿的高血糖症。
本发明还提供了一种在哺乳动物例如人中治疗或预防神经退行性疾病或病症的方法，其中所述方法包括向所述哺乳动物施用配制品，所述配制品包含有效量的κ阿片受体激动剂肽酰胺和如上所述的吸收增强剂。神经退行性疾病或病症可以是任何神经退行性疾病或病症，例如，局部缺血、缺氧症、中风、脑损伤、脊髓损伤或再灌注损伤。可替代地，神经退行性疾病或病症可以是眼的神经退行性疾病。可通过本发明的方法治疗或预防的具体的眼的神经退行性疾病包括青光眼、黄斑变性、视网膜缺血疾病和糖尿病神经病变。
在某些实施例中，本发明提供了治疗或预防某些神经元疾病和病症(例如具有神经退行性因素的疾病和病症)的方法。可以施用有效量的本发明的合成肽酰胺从而保护神经元细胞免受可导致神经退行和/或未经治疗细胞的神经元细胞死亡的病理或损伤的影响。据信这些疾病和病症的进程涉及例如通过程序性细胞死亡(凋亡)的神经退行或神经元细胞死亡，其中神经元细胞被引导到如无干涉将导致细胞死亡的通路。已经发现这些疾病和病症的发展和进展可以通过用κ阿片受体激动剂治疗来预防或至少减缓。
在其他实施例中，本发明提供了预防或治疗具有细胞退行因素的某些心血管疾病和病症的方法。可以施用有效量的配制品(其包含本发明的κ阿片受体激动剂肽酰胺和吸收增强剂)从而保护心肌细胞免受可导致退行和/或未经治疗细胞的细胞死亡的病理或损伤的影响。例如，通过施用有效量的本发明的配制可以预防或治疗数种心血管疾病或病症。此类心血管疾病和病症包括但不限于，冠心病、局部缺血、心梗、再灌注损伤和心律失常。
可以通过施用有效量的本发明的合成肽酰胺来预防或治疗的其他组织和器官的疾病和病症包括但不限于：局部缺血、缺氧症、中风、脑或脊髓损伤和再灌注损伤。
本发明还提供了一种生物活性组合物，其包括包埋在寡糖中的生物活性肽，形成包括稳定的生物活性肽的颗粒。在一个实施例中，包括包埋在寡糖中的生物活性肽(形成包括稳定的生物活性肽的颗粒)的生物活性组合物还包括以下中的一种或多种：羧酸的盐、吸收增强剂、粘合剂、螯合剂和药学上可接受的载体或赋形剂。羧酸的盐可以是羧酸的任何合适的盐，例如但不限于柠檬酸钠。吸收增强剂可以是任何合适的吸收增强剂，例如月桂酰L-肉碱。粘合剂可以是能提高粘结性的任何合适的粘合剂，例如纤维素、甲基纤维素或乙基纤维素、淀粉、明胶、PVP、PEG、聚乙烯醇和聚甲基丙烯酸酯。螯合剂可以是任何合适的螯合剂，例如但不限于琥珀酸或EDTA。常用的药学上可接受的载体或赋形剂包括钙盐，例如氯化钙、磷酸钙和硫酸钙；金属氧化物、糖、糖醇和甜味剂，仅列举本领域中众所周知的那些。
生物活性肽可以是任何合适的生物活性肽，例如但不限于κ阿片受体激动剂肽。在一个实施例中，κ阿片受体激动剂肽可以是D-氨基酸四肽酰胺，如美国专利号7,402,564、7,713,937和7,842,662中所述。
在一个实施例中，D-氨基酸四肽酰胺是κ阿片受体激动剂化合物：D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[ω(4-氨基哌啶-4-甲酸)]-OH，在文献中也称为CR845(地克法林)。
包埋有生物活性肽的寡糖可以是任何合适的寡糖，例如寡糖，例如二糖。在一个实施例中，二糖可包括葡萄糖单体，例如右旋糖。在另一个实施例中，二糖可以是葡萄糖二聚体，例如海藻糖。
在一个实施例中，生物活性肽是四肽酰胺κ阿片受体激动剂，其包埋在包含海藻糖的组合物中以形成包含稳定的生物活性肽的颗粒，其中所述颗粒的平均直径是约2微米至约100微米。在另一个实施例中，颗粒的平均直径是约5微米至约50微米。
在另一个实施例中，本发明进一步提供了一种生物活性组合物，其包括包埋在寡糖中的生物活性肽，形成包括稳定的生物活性肽的颗粒，其中颗粒分散在液体悬浮液中，所述液体悬浮液包括一种或多种中链脂肪酸或中链脂肪酸的一种或多种盐和中链脂肪酸甘油酯。在一个实施例中，液体悬浮液包括中链脂肪酸(C6-C12脂肪酸)。在另一个实施例中，液体悬浮液包括中链(C8-C12)脂肪酸。在另一个实施例中，液体悬浮液包括中链(C6-C12)脂肪酸甘油三酯。在另一个实施例中，液体悬浮液包括中链(C8-C12)脂肪酸甘油三酯。
在一个实施例中，包括由包埋在寡糖中的生物活性肽形成的颗粒的液体的液体悬浮液悬浮液包括至少一种(C6-C12)脂肪酸和至少一种(C6-C12)脂肪酸甘油三酯。(C6-C12)链脂肪酸可以是(C8-C12)脂肪酸，(C6-C12)链脂肪酸甘油三酯可以是(C8-C12)脂肪酸甘油三酯。(C8-C12)脂肪酸和(C6-C12)链脂肪酸甘油三酯可以是(C8-C12)脂肪酸甘油三酯，其可以是
Figure BDA0002974015590000291
例如
Figure BDA0002974015590000292
悬浮液还可包括乳化剂、羧酸的盐、吸收增强剂、粘合剂和药学上可接受的载体或赋形剂中的一种或多种。
在另一个实施例中，本发明提供了一种生物活性组合物，所述生物活性组合物包含生物活性肽，例如κ阿片受体激动剂CR845，其包埋在寡糖中形成包括稳定的生物活性肽的颗粒，其中所述寡糖包括二糖，例如海藻糖(1,1-α-糖苷连接的葡萄糖二聚体)。此类海藻糖/CR845颗粒可用作药用干粉，掺入药用干粉的混合物中或与许多其他众所周知的吸收增强剂中的固体吸收增强剂(如月桂酰L-肉碱和/或柠檬酸)压制成片剂，而没有使用中链脂肪酸、中链脂肪酸的盐或中链脂肪酸甘油酯。
本发明进一步提供了一种生物活性组合物，其包括包埋在寡糖颗粒中以形成稳定的生物活性肽颗粒的生物活性肽，其中所述寡糖在25℃下至少一年内增强了生物活性肽的稳定性。在一个实施例中，生物活性肽是包含一种或多种D-氨基酸的κ阿片受体激动剂，并且寡聚二糖包含葡萄糖。包含一种或多种D-氨基酸的κ阿片受体激动剂可以是任何合适的κ阿片受体激动剂，例如四肽酰胺κ阿片受体激动剂，例如CR845，并且包含葡萄糖的寡聚二糖可以例如并且非限制性地是海藻糖。
包括包埋在寡糖颗粒中的生物活性肽的本发明的生物活性组合物可以包括在药学上可接受的作为药物施用的片剂、囊片、胶囊、粉末或液体悬浮液中。药学上可接受的片剂、囊片、胶囊、粉末或液体悬浮液可以进一步包括羧酸的一种或多种盐、吸收增强剂、粘合剂和药学上可接受的载体或赋形剂。在一个实施例中，药学上可接受的片剂、囊片、胶囊、粉末或液体悬浮液可包括柠檬酸钠作为羧酸。在另一个实施例中，药学上可接受的片剂、囊片、胶囊、粉末或液体悬浮液可包括月桂酰L-肉碱作为吸收增强剂。
在另一个实施例中，药学上可接受的片剂、囊片、胶囊剂、粉末或液体悬浮液可包括CR845作为κ阿片受体激动剂生物活性肽，其包埋在直径约50微米的呈稳定化颗粒形式的寡糖中。在一些实施例中，寡糖是含葡萄糖的寡糖，例如海藻糖。
可以通过本发明所公开的方法施用本发明的配制品(其包括κ阿片受体激动剂肽酰胺和吸收增强剂)，以治疗或预防任何痛觉过敏病症，例如但不限于：与过敏性皮炎、接触性皮炎、皮肤溃疡、炎症、皮疹、真菌刺激相关的痛觉过敏病症，和与感染原、烧伤、擦伤、挫创、挫伤、冻疮、皮疹、痤疮、虫咬/叮、皮肤溃疡、粘膜炎、龈炎、支气管炎、喉炎、咽喉痛、带状疱疹、真菌刺激、热病性疱疹、疖、足底疣、外科处理或阴道病损相关的痛觉过敏病症。
此外，可以以本发明所公开的方法来施用本发明的配制品(其包括κ阿片受体激动剂肽酰胺和吸收增强剂)，以治疗或预防任何与烧伤、擦伤、挫创、擦伤(例如角膜上皮擦伤)、挫伤、冻疮、皮疹、痤疮、虫咬/叮、皮肤溃疡(例如，糖尿病性溃疡或褥疮溃疡)、粘膜炎、炎症、龈炎、支气管炎、喉炎、咽喉痛、带状疱疹、真菌刺激(例如脚气或股癣)、热病性疱疹、疖、足底疣或阴道病损(例如与霉菌病或性传播疾病相关的阴道病损)相关的痛觉过敏病症。
还可以通过施用本发明的配制品(其包括κ阿片受体激动剂肽酰胺和吸收增强剂)来解决与手术后恢复相关的痛觉过敏病症。与手术后恢复相关的痛觉过敏病症可以是任何与手术后恢复相关的痛觉过敏病症，例如，放射状角膜切开术、拔牙、乳房肿瘤切除术、外阴切开术、腹腔镜检查和关节镜检查。还可以通过施用本发明的配制品(其包括κ阿片受体激动剂肽酰胺和吸收增强剂)来解决与炎症相关的痛觉过敏病症。
实例
以下列表中列出为化合物(1)-(103)的D-氨基酸肽酰胺可用于本发明的配制品中：
D-氨基酸肽酰胺
实例(1)-(103)：
化合物(1)：D-Phe-D-Phe-D-Leu-(ε-Me)D-Lys-[4-脒基高哌嗪酰胺]：
Figure BDA0002974015590000311
化合物(2)：D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[ω(4-氨基哌啶-4-甲酸)]-OH：
Figure BDA0002974015590000312
化合物(3)：D-Phe-D-Phe-D-Leu-(ε-Me)D-Lys-[ω(4-氨基哌啶-4-甲酸)]-OH：
Figure BDA0002974015590000313
化合物(4)：D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[N-(4-哌啶基)-L-脯氨酸]-OH：
Figure BDA0002974015590000314
化合物(5)：D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Har-[N-(4-哌啶基)-L-脯氨酸]-OH：
Figure BDA0002974015590000315
化合物(6)：D-Phe-D-Phe-D-Leu-(ε-Me)D-Lys-[N-(4-哌啶基)-L-脯氨酸]-OH：
Figure BDA0002974015590000321
化合物(7)：D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Arg-[高哌嗪酰胺]：
Figure BDA0002974015590000322
化合物(8)：D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Har-[ω(4-氨基哌啶-4-甲酸)]-OH：
Figure BDA0002974015590000323
化合物(9)：D-Phe-D-Phe-D-Leu-(ε-iPr)D-Lys-[ω(4-氨基哌啶-4-甲酸)]-OH：
Figure BDA0002974015590000324
化合物(10)：D-Phe-D-Phe-D-Leu-(β-脒基)D-Dap-[ω(4-氨基哌啶-4-甲酸)]-OH：
Figure BDA0002974015590000331
化合物(11)：D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Nar-[ω(4-氨基哌啶-4-甲酸)]-OH：
Figure BDA0002974015590000332
化合物(12)：D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Dbu-[N-(4-哌啶基)-L-脯氨酸]-OH：
Figure BDA0002974015590000333
化合物(13)：D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Nar-[N-(4-哌啶基)-L-脯氨酸]-OH：
Figure BDA0002974015590000334
化合物(14)：D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Dap(脒基)-[N-(4-哌啶基)-L-脯氨酸]-OH：
Figure BDA0002974015590000335
化合物(15)：D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[4-脒基高哌嗪酰胺]：
Figure BDA0002974015590000341
化合物(16)：D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Har-[4-脒基高哌嗪酰胺]：
Figure BDA0002974015590000342
化合物(17)：D-Phe-D-Phe-D-Leu-(ε-iPr)D-Lys-[4-脒基高哌嗪酰胺]：
Figure BDA0002974015590000343
化合物(18)：D-Phe-D-Phe-D-Leu-(β-脒基)D-Dap-[4-脒基高哌嗪酰胺]：
Figure BDA0002974015590000344
化合物(19)：D-Phe-D-Phe-D-Nle-(β-脒基)D-Dap-[4-脒基高哌嗪酰胺]：
Figure BDA0002974015590000351
化合物(20)：D-Phe-D-Phe-D-Leu-(β-脒基)D-Dap-[高哌嗪酰胺]：
Figure BDA0002974015590000352
化合物(21)：D-Phe-D-Phe-D-Nle-(β-脒基)D-Dap-[高哌嗪酰胺]：
Figure BDA0002974015590000353
化合物(22)：D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Dbu-[4-脒基高哌嗪酰胺]：
Figure BDA0002974015590000354
化合物(23)：D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Nar-[4-脒基高哌嗪酰胺]：
Figure BDA0002974015590000355
化合物(24)：D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Arg-[4-脒基高哌嗪酰胺]：
Figure BDA0002974015590000361
化合物(25)：D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[2,8-二氮杂螺[4,5]癸-1-酮酰胺]：
Figure BDA0002974015590000362
化合物(26)：D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[2-甲基-2,8-二氮杂螺[4,5]癸-1-酮酰胺]：
Figure BDA0002974015590000363
化合物(27)：D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[1,3,8-三氮杂螺[4,5]癸烷-2,4-二酮酰胺]：
Figure BDA0002974015590000364
化合物(28)：D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[5-氯-1-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3)H-酮酰胺]：
Figure BDA0002974015590000371
化合物(29)：D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[吗啉代(哌啶-4-基)甲酮酰胺]：
Figure BDA0002974015590000372
化合物(30)：D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[4-苯基-1-(哌啶-基-1H-咪唑-2(3H)-酮酰胺]：
Figure BDA0002974015590000373
化合物(31)：D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[4-(3,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)哌啶酰胺]：
Figure BDA0002974015590000374
化合物(32)：D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[1-(哌啶-4-基)吲哚啉-2-酮酰胺]：
Figure BDA0002974015590000381
化合物(33)：D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮酰胺]：
Figure BDA0002974015590000382
化合物(34)：D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基酰胺]：
Figure BDA0002974015590000383
化合物(35)D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基酰胺]：
Figure BDA0002974015590000384
化合物(36)：D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[1-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮酰胺]：
Figure BDA0002974015590000391
化合物(37)：D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶酰胺]：
Figure BDA0002974015590000392
化合物(38)：D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-[4-(2-氨基乙基)-1-羧甲基-哌嗪]-OH：
Figure BDA0002974015590000393
化合物(39)D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-[4-羧甲基-哌啶]-OH：
Figure BDA0002974015590000394
化合物(40)D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-D-Pro-OH：
Figure BDA0002974015590000401
化合物(41)D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-[(2S,4R)-4-氨基-吡咯烷-2-甲酸]-OH
Figure BDA0002974015590000402
化合物(42)D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-[(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-2-甲酸]-OH：
Figure BDA0002974015590000403
化合物(43)D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-[ω(4-氨基哌啶-4-甲酸)]-OH：
Figure BDA0002974015590000404
化合物(44)D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-[ω(D/L-2-氨基-3-(4-N-哌啶基)丙酸)]-OH：
Figure BDA0002974015590000411
化合物(45)D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-[ω(D/L-4-哌嗪-2-甲酸)]-OH：
Figure BDA0002974015590000412
化合物(46)D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-[异哌啶酸]-OH：
Figure BDA0002974015590000413
化合物(47)D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-[N-(4-哌啶基)-L-脯氨酸]-OH：
Figure BDA0002974015590000414
化合物(48)D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-[4-(4-哌啶基)-丁酸]-OH：
Figure BDA0002974015590000415
化合物(49)D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-[4-(2-氨基乙基)-1-羧甲基-哌嗪]-NH2：
Figure BDA0002974015590000421
化合物(50)D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-[N-(4-哌啶基)-L-脯氨酸]-NH2：
Figure BDA0002974015590000422
化合物(51)D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-[4-氨基-1-羧甲基-哌啶]-NH2：
Figure BDA0002974015590000423
化合物(52)D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-[4-(N-甲基)脒基-高哌嗪酰胺]：
Figure BDA0002974015590000424
化合物(53)D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-[4-脒基高哌嗪酰胺]：
Figure BDA0002974015590000425
化合物(54)D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-[4-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)高哌嗪酰胺]：
Figure BDA0002974015590000431
化合物(55)D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-[4-乙基高哌嗪酰胺]：
Figure BDA0002974015590000432
化合物(56)D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-[高哌嗪酰胺]：
Figure BDA0002974015590000433
化合物(57)D-Phe-D-Phe-D-Leu-(δ-Me)D-Orn-[4-脒基高哌嗪酰胺]：
Figure BDA0002974015590000434
化合物(58)D-Phe-D-Phe-D-Leu-(δ-iPr)D-Orn-[ω(4-氨基哌啶-4-甲酸)]-OH：
Figure BDA0002974015590000435
化合物(59)D-Phe-D-Phe-D-Leu-(δ-iPr)D-Orn-[4-脒基高哌嗪酰胺]：
Figure BDA0002974015590000441
化合物(60)D-Phe-D-Phe-D-Leu-(δ-Me)D-Orn-[高哌嗪酰胺]：
Figure BDA0002974015590000442
化合物(61)D-Phe-D-Phe-D-Leu-(δ-iPr)D-Orn-[高哌嗪酰胺]：
Figure BDA0002974015590000443
化合物(62)：D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[1,3-二氧戊环-2-基)甲胺酰胺]：
Figure BDA0002974015590000444
化合物(63)：D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[2-(哌嗪-1-基)嘧啶酰胺]：
Figure BDA0002974015590000451
化合物(64)：D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[2-(哌嗪-1-基)吡嗪酰胺]：
Figure BDA0002974015590000452
化合物(65)：D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[1-(吡啶-2-基)哌嗪酰胺]：
Figure BDA0002974015590000453
化合物(66)：D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[2-(哌嗪-1-基)噻唑酰胺]：
Figure BDA0002974015590000454
化合物(67)：D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[N,N-二甲基哌嗪-1-磺酰胺酰胺]：
Figure BDA0002974015590000461
化合物(68)：D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[1-(甲基磺酰基)哌嗪酰胺]：
Figure BDA0002974015590000462
化合物(69)：D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[1-(苯基磺酰基)哌嗪酰胺]：
Figure BDA0002974015590000463
化合物(70)：D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[苯基(哌嗪-1-基)甲酮酰胺]：
Figure BDA0002974015590000464
化合物(71)：D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[硫代吗啉-1,1-二氧化物酰胺]：
Figure BDA0002974015590000465
化合物(72)：D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[6-三氟甲基-3-氨基甲基吡啶酰胺]：
Figure BDA0002974015590000471
化合物(73)：D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺酰胺：
Figure BDA0002974015590000472
化合物(74)：D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[5-(氨基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮酰胺]：
Figure BDA0002974015590000473
化合物(75)：D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-N-(噻唑-2-基甲基)酰胺：
Figure BDA0002974015590000481
化合物(76)：D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-εLys-OH
Figure BDA0002974015590000482
化合物(77)：D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-εLys-OH
Figure BDA0002974015590000483
化合物(78)：D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-εLys-OH
Figure BDA0002974015590000484
化合物(79)：D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-εLys-OH
Figure BDA0002974015590000491
化合物(80)：D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-εLys-NH2
Figure BDA0002974015590000492
化合物(81)：
D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-εLys-N(-CH2CH2-NH-CH2CH2-)
Figure BDA0002974015590000493
化合物(82)：D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-εLys-OH
Figure BDA0002974015590000501
化合物(83)：D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-εLys-OH
Figure BDA0002974015590000502
化合物(84)：D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-εLys-OH
Figure BDA0002974015590000503
化合物(85)：D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-εLys-OH
Figure BDA0002974015590000504
化合物(86)：1N,4N-双-[D-Phe-D-Phe-D-Leu-(iPr)D-Orn]-4-氨基-4-羧基-哌啶
Figure BDA0002974015590000511
化合物(87)：1N,4N-双-[D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Dap(脒基)]-4-氨基-4-羧基哌啶
Figure BDA0002974015590000512
化合物(88)：1N,4N-双-(D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Nar)-4-氨基-4-羧基哌啶
Figure BDA0002974015590000513
化合物(89)：D-Phe-D-Phe-D-Leu-bis(D-Lys-Gly)内酰胺
Figure BDA0002974015590000514
化合物(90)D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-[R/S-2-羧基吗啉]-OH：
Figure BDA0002974015590000521
化合物(91)D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-[R/S-2-羧基硫代吗啉]-OH：
Figure BDA0002974015590000522
化合物(92)D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-N(高吗啉)：
Figure BDA0002974015590000523
化合物(93)D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-N(高硫代吗啉)：
Figure BDA0002974015590000524
化合物(94)D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Dap(脒基)-[高吗啉酰胺]：
Figure BDA0002974015590000531
化合物(95)D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Dap(脒基)-[高硫代吗啉酰胺]：
Figure BDA0002974015590000532
化合物(96)D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Dap(脒基)-[高吗啉酰胺]：
Figure BDA0002974015590000533
化合物(97)D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Dap(脒基)-[高硫代吗啉酰胺]：
Figure BDA0002974015590000534
化合物(98)D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Arg-[高吗啉酰胺]：
Figure BDA0002974015590000541
化合物(99)D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Arg-[高硫代哌嗪酰胺]：
Figure BDA0002974015590000542
化合物(100)D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn(Me)-[高吗啉酰胺]：
Figure BDA0002974015590000543
化合物(101)D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn(Me)-[高硫代吗啉酰胺]：
Figure BDA0002974015590000544
化合物(102)D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn(iPr)-[高吗啉酰胺]：
Figure BDA0002974015590000551
化合物(103)D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn(iPr)-[高硫代吗啉酰胺]：
Figure BDA0002974015590000552
化合物(104)：β-叔-Bu-D-Ala-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[ω(4-氨基哌啶-4-甲酸)]-OH：
Figure BDA0002974015590000553
化合物(105)：D-叔-Leu-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[ω(4-氨基哌啶-4-甲酸)]-OH：
Figure BDA0002974015590000554
实例1-105：已描述化合物(1)-(105)的合成：参见美国专利号7,402,564和7,713,937，其全部公开内容通过引用并入本文。
实例106：含悬浮在1g 10％癸酸(在
Figure BDA0002974015590000561
溶液中)中的5mg CR845的经肠溶包衣的2号尺寸羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊的产生
将
Figure BDA0002974015590000562
812N(44.750g)添加到50ml玻璃烧杯中。然后称重5.00g癸酸并添加到
Figure BDA0002974015590000563
中，同时在带有0.5英寸搅拌棒的磁力搅拌板上搅拌。将混合物以缓慢的速度连续搅拌。称重0.25g CR845(根据肽含量进行调整)并添加到
Figure BDA0002974015590000564
溶液中，同时混合以产生均匀分散的悬浮液。在整个胶囊填充过程中，混合保持在500rpm，如下所示：
根据ProCoater胶囊填充器(托佩克公司(Torpac Inc)，费尔菲尔德(Fairfield)，新泽西州)的说明手册设置尺寸为“2号”的胶囊板，其具有空胶囊体。使用正排量式移液器，将0.32mL的悬浮液分配到板中的每个胶囊体中。各个胶囊帽的开口端分别用90％乙醇润湿，并扣在包衣板上的每个填充的胶囊体上。将具有胶囊的包衣板(加帽)放置在干燥架中，并允许放置至少60分钟。
肠溶包衣溶液的制备
测量丙酮NF(888mL)，倒入1L烧杯中并开始搅拌。一旦达到温和涡旋，就在混合的同时向丙酮中添加120g
Figure BDA0002974015590000565
L100-55。然后将12g柠檬酸三乙酯USP添加到
Figure BDA0002974015590000566
L100-55中，随后将19.2g水USP添加到
Figure BDA0002974015590000567
L100-55/柠檬酸三乙酯中，同时连续搅拌直至溶液澄清。然后将溶液转移到1L血清瓶中并加盖。
肠溶包衣材料的应用
将包衣溶液(200g)转移到ProCoater胶囊填充器包衣盘中，并且将填充的胶囊的主体浸入板中的包衣溶液中，然后按照制造商手册中的说明进行去除和旋转。将具有经包衣的胶囊的板放置在ProCoater胶囊填充器干燥架中，并放置至少25分钟以使其干燥。根据ProCoater手册的说明调整胶囊固定器以露出胶囊帽。将每个胶囊的帽浸入每个板中的包衣溶液中，按照制造商的说明进行去除和旋转。然后将具有经包衣的胶囊的板放置在ProCoater胶囊填充器干燥架中，并干燥至少25分钟。然后将另外的包衣溶液加入包衣盘中以保持适当的体积，并重复上述步骤以重新包衣胶囊。
将每个板的中间32个胶囊转移到标有批号、日期、缩写和胶囊数量的HDPE瓶(75mL)中，以进行PK研究。将每个板的外部28个胶囊转移到HDPE瓶(75mL)中，瓶上标有批号、日期、缩写和胶囊数量，并标有“仅供研究稳定性使用”。
实例107：含悬浮在1g 30％癸酸(在
Figure BDA0002974015590000571
溶液中)中的5mg CR845的经肠溶包衣的2号尺寸HPMC胶囊的产生
将
Figure BDA0002974015590000572
(34.75g)和癸酸(15.0g)添加到50ml的玻璃烧杯中，同时搅拌直至获得澄清溶液。将CR845(0.25g)加入到
Figure BDA0002974015590000573
溶液中，同时混合以产生均匀分散的悬浮液。
如上所述进行胶囊板设置，将悬浮在1g 30％
Figure BDA0002974015590000574
溶液中的5mg CR845填充胶囊并且应用肠溶包衣材料。
实例108：犬的给药配制品的口服施用
测试配制品在胶囊中以单剂量口服递送。施用前立即用反渗透水润滑胶囊。给药后沿颈部轻轻抚摸动物以刺激吞咽反射。给药后立即向动物施用5-10mL的反渗透水。水冲洗后检查口腔，以确保已吞服胶囊。
实例109：犬的给药配制品的口服施用的药代动力学数据
图1显示了按如上所述制备的经肠溶包衣的2号尺寸HPMC胶囊中递送的每种配制品在八只动物的队列中测量的CR845.HCl酸盐的生物利用度。原型配制品1的每个胶囊包含：1.6mg喷雾干燥的CR845、90％Miglyol、10％癸酸钠。原型配制品2的每个胶囊包含：1.6mg喷雾干燥的CR845、90％Miglyol、10％癸酸。原型配制品3的每个胶囊包含：1.6mg喷雾干燥的CR845、70％Miglyol、30％癸酸。原型配制品4的每个胶囊包含：1.6mg结晶的CR845、90％Miglyol、10％癸酸钠。生物利用度(％f)表示为相同剂量静脉内递送后观察到的CR845(根据曲线下面积计算：AUC)与观察到的总CR845 AUC相比的百分比。将来自具有三十六只犬的五个独立研究的综合IV数据取平均值，并用于生物利用度计算。十千克犬施用平均给药剂量0.029±0.007mg/kg，并且平均生物利用度设置为100％。观察到的平均值Cmax为163.1±39.2，用于比较目的。
如本文所示，CR845的生物利用度计算如下：
％f＝(AUC口服/剂量口服)x 100
(AUC iv/剂量iv)
实例110：原型配制品溶解曲线
图2-5和下表1显示了根据美国药典的延迟释放剂型(USP<711>)对含有原型配制品1-4的胶囊进行胶囊溶解研究的结果。
表1
原型 在缓冲液相中溶解50％时的T(min)
配制品1 28.0
配制品2 44.1
配制品3 31.8
配制品4 27.9
实例112：海藻糖包埋的CR845盐原型配制品的生物活性
将CR845乙酸盐/海藻糖/柠檬酸(9.8/88.2/2.2％w/w)和CR845.HCl/海藻糖(23/77％w/w)的喷雾干燥颗粒填充入固有肠溶(耐酸)HPMC胶囊中并施用给八只犬的队列。将柠檬酸加入到乙酸盐中以平衡pH。如上所述确定每种配制品的平均生物利用度，并在下表2中显示：
表2
配制品 ％f SEM
CR845乙酸盐/海藻糖/柠檬酸 4.49 3.23
CR845.HCl/海藻糖 9.40 6.75
实例111：喷雾干燥的海藻糖包埋的CR845.HCl配制品的生物活性
将1号尺寸LiCap(Capsugel公司)肠溶包衣胶囊中的配制品5、6和7分别施用给八只8kg犬。配制品5含有在
Figure BDA0002974015590000581
812N中的4.0mg CR845.HCl，20％癸酸；配制品6含有在
Figure BDA0002974015590000582
812N中的4.0mg CR845.HCl，10％癸酸；配制品7含有在
Figure BDA0002974015590000583
812N中的4.0mgCR845.HCl，5％癸酸。
图6-8显示了配制品6-8的PK曲线，并从这些曲线计算出平均生物利用度数据，并在下表3中显示：
表3
Figure BDA0002974015590000584
Figure BDA0002974015590000591
用CR845.HCl/海藻糖配制品进行了进一步的研究。
实例112：Miglyol或癸酸中悬浮的原型配制品的稳定性
在第一样品研究中，将包埋在海藻糖中的CR845的2.5mg喷雾干燥颗粒悬浮在1gm
Figure BDA0002974015590000592
(A)或10％癸酸(在
Figure BDA0002974015590000593
中)(B)中。在另一个样品研究中，将包埋在海藻糖/癸酸钠/EDTA中的CR845的2.5mg喷雾干燥颗粒悬浮在1gm
Figure BDA0002974015590000594
(C)或10％癸酸(在
Figure BDA0002974015590000595
中)(D)中。测定室温下制备的悬浮液的CR845含量和纯度。然后将悬浮液储存在40℃，75％相对湿度，并在两个月和三个月再次进行测定以评估稳定性。
结果显示在下表4中：
表4
Figure BDA0002974015590000596
在40℃/75％RH下储存两或三个月后，通过HPLC测定的CR845含量或纯度基本没有损失。在这些条件下放置两个月后，悬浮在
Figure BDA0002974015590000597
中的CR845/海藻糖/癸酸钠颗粒未沉降。悬浮液也非常稳定，尽管在其他悬浮液中储存期间会发生沉降，但在倒转后，颗粒很容易重悬浮。
图9中的上分图显示了储存两个月后和储存两个月然后进行了三十次倒转后的悬浮液。如显微镜检查所示，在40℃/75％RH下储存一个月和两个月后，未观察到多晶型变化，并且包埋在海藻糖中的CR845的粒径分布也保持稳定：图9中的下分图。
实例113：以CR845.HCl的海藻糖包埋的颗粒悬浮在
Figure BDA0002974015590000598
812N中施用的CR845配制品的药代动力学
如上所述确定配制品8-12的生物活性。配制品的组成显示在下表5中：
表5
Figure BDA0002974015590000601
图10-14显示了配制品8-12的生物活性曲线。表6显示了针对上述每种配制品如上所述确定的生物活性：
表6
Figure BDA0002974015590000602
将本说明书所提及的每项美国专利和公布的专利申请的说明书以及本说明书中所引用的参考文献的文本通过引用全部并入本文。对于这些引用内容的一个或多个中所见的任何定义或描述与本文中相应的定义或描述矛盾的情况，则以本文中公开的定义或描述为准。
本文所提供的实例仅用于阐释目的而不是用来限制本发明的范围，本发明的全部范围将容易被本领域的技术人员所认识。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.一种用于口服递送κ阿片受体激动剂的配制品，所述配制品包含：
所述κ阿片受体激动剂和吸收增强剂，其中所述吸收增强剂包含：
(a)中链脂肪酸或中链脂肪酸的盐；
(b)中链脂肪酸甘油酯；或者
(c)(i)中链脂肪酸或中链脂肪酸的盐，和
(ii)中链脂肪酸甘油酯。
2.如权利要求1所述的配制品，其中κ阿片受体激动剂选自由以下组成的组：
(i)CR845，其具有式：
Figure FDA0002974015640000011
D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[ω(4-氨基哌啶-4-甲酸)]-OH；
(ii)到阿西马朵林(N-[(1S)-2-[(3S)-3-羟基-吡咯烷-1-基]-1-苯基乙基]-N-甲基-2,2-二苯基乙酰胺)，
和
(iii)纳呋拉啡((2E)-N-[(5α,6β)-17-(环丙基甲基)-3,14-二羟基-4,5-环氧吗啡喃-6-基]-3-(3-呋喃基)-N-甲基丙烯酰胺)。
3.如权利要求1所述的配制品，其中所述中链脂肪酸包含癸酸和/或癸酸盐。
4.如权利要求1所述的配制品，其中所述中链脂肪酸甘油酯包含中链脂肪酸甘油三酯。
5.如权利要求4所述的配制品，其中所述中链甘油三酯选自由以下组成的组：
Figure FDA0002974015640000012
810、
Figure FDA0002974015640000013
812、
Figure FDA0002974015640000014
MCM、
Figure FDA0002974015640000015
100、
Figure FDA0002974015640000016
200、
Figure FDA0002974015640000017
300、
Figure FDA0002974015640000018
355、
Figure FDA0002974015640000019
1053、
Figure FDA00029740156400000110
M5和
Figure FDA00029740156400000111
PGMC。
6.如权利要求2所述的配制品，其中所述配制品进一步包含药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
7.一种胶囊，所述胶囊包含用于口服递送治疗剂的配制品，其中所述配制品包含κ阿片受体激动剂和吸收增强剂，其中所述吸收增强剂包含：中链脂肪酸或中链脂肪酸的盐；和中链脂肪酸甘油酯，其中所述胶囊是肠溶包衣的胶囊或具有固有肠溶性质的胶囊。
8.一种生物活性组合物，所述生物活性组合物包含κ阿片受体激动剂，所述κ阿片受体激动剂包埋在包含一个或多个葡萄糖单体的寡糖中，形成包含稳定的κ阿片受体激动剂的颗粒。
9.如权利要求8所述的生物活性组合物，其中所述κ阿片受体激动剂包含CR845，并且所述寡糖包含海藻糖。
10.如权利要求9所述的生物活性组合物，所述生物活性组合物进一步包含羧酸的盐、吸收增强剂、粘合剂、螯合剂和药学上可接受的载体或赋形剂中的一种或多种。
11.如权利要求10所述的生物活性组合物，其中所述羧酸的盐包含柠檬酸钠，所述螯合剂包含EDTA，并且所述吸收增强剂包含月桂酰L-肉碱。
12.如权利要求9所述的生物活性组合物，所述生物活性组合物进一步包含一种或多种中链脂肪酸或中链脂肪酸的一种或多种盐，和中链脂肪酸甘油酯。
13.一种药学上可接受的片剂、囊片、胶囊、粉末或液体悬浮液，其包含如权利要求9所述的生物活性组合物。
14.如权利要求13所述的生物活性组合物，其中所述液体悬浮液进一步包含吸收增强剂和药学上可接受的(C8-C12)短链脂肪酸甘油三酯中的一种或多种。
15.如权利要求14所述的生物活性组合物，所述生物活性组合物进一步包含乳化剂、羧酸的盐、吸收增强剂、粘合剂和药学上可接受的载体或赋形剂中的一种或多种。

Claims (15)

1.一种用于口服递送κ阿片受体激动剂的配制品，所述配制品包含：
所述κ阿片受体激动剂和吸收增强剂，其中所述吸收增强剂包含：
(a)中链脂肪酸或中链脂肪酸的盐；
(b)中链脂肪酸甘油酯；或者
(c)(i)中链脂肪酸或中链脂肪酸的盐，和
(ii)中链脂肪酸甘油酯。
2.如权利要求1所述的配制品，其中κ阿片受体激动剂选自由以下组成的组：
(i)CR845，其具有式：
Figure FDA0002974015580000011
D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[ω(4-氨基哌啶-4-甲酸)]-OH；
(ii)到阿西马朵林(N-[(1S)-2-[(3S)-3-羟基-吡咯烷-1-基]-1-苯基乙基]-N-甲基-2,2-二苯基乙酰胺)，
和
(iii)纳呋拉啡((2E)-N-[(5α,6β)-17-(环丙基甲基)-3,14-二羟基-4,5-环氧吗啡喃-6-基]-3-(3-呋喃基)-N-甲基丙烯酰胺)。
3.如权利要求1所述的配制品，其中所述中链脂肪酸包含癸酸和/或癸酸盐。
4.如权利要求1所述的配制品，其中所述中链脂肪酸甘油酯包含中链脂肪酸甘油三酯。
5.如权利要求4所述的配制品，其中所述中链甘油三酯选自由以下组成的组：
Figure FDA0002974015580000012
810、
Figure FDA0002974015580000013
812、
Figure FDA0002974015580000014
MCM、
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100、
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200、
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300、
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355、
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1053、
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M5、
Figure FDA00029740155800000111
PGMC、
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60、
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80、
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ALF、
Figure FDA00029740155800000115
EL、
Figure FDA00029740155800000116
HS 15和
Figure FDA00029740155800000117
44/14。
6.如权利要求2所述的配制品，其中所述配制品进一步包含药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
7.一种胶囊，所述胶囊包含用于口服递送治疗剂的配制品，其中所述配制品包含κ阿片受体激动剂和吸收增强剂，其中所述吸收增强剂包含：中链脂肪酸或中链脂肪酸的盐；和中链脂肪酸甘油酯，其中所述胶囊是肠溶包衣的胶囊或具有固有肠溶性质的胶囊。
8.一种生物活性组合物，所述生物活性组合物包含κ阿片受体激动剂，所述κ阿片受体激动剂包埋在包含一个或多个葡萄糖单体的寡糖中，形成包含稳定的κ阿片受体激动剂的颗粒。
9.如权利要求8所述的生物活性组合物，其中所述κ阿片受体激动剂包含CR845，并且所述寡糖包含海藻糖。
10.如权利要求9所述的生物活性组合物，所述生物活性组合物进一步包含羧酸的盐、吸收增强剂、粘合剂、螯合剂和药学上可接受的载体或赋形剂中的一种或多种。
11.如权利要求10所述的生物活性组合物，其中所述羧酸的盐包含柠檬酸钠，所述螯合剂包含EDTA，并且所述吸收增强剂包含月桂酰L-肉碱。
12.如权利要求9所述的生物活性组合物，所述生物活性组合物进一步包含一种或多种中链脂肪酸或中链脂肪酸的一种或多种盐，和中链脂肪酸甘油酯。
13.一种药学上可接受的片剂、囊片、胶囊、粉末或液体悬浮液，其包含如权利要求9所述的生物活性组合物。
14.如权利要求13所述的生物活性组合物，其中所述液体悬浮液进一步包含吸收增强剂和药学上可接受的(C8-C12)短链脂肪酸甘油三酯中的一种或多种。
15.如权利要求14所述的生物活性组合物，所述生物活性组合物进一步包含乳化剂、羧酸的盐、吸收增强剂、粘合剂和药学上可接受的载体或赋形剂中的一种或多种。
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