CN108883094A - 炎症性肠病治疗剂 - Google Patents

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Abstract

炎症性肠病治疗剂，其包含作为活性成分的由式(I)表示的化合物，其中R表示氢原子或[1‑(异丁酰基氧基)乙氧基]羰基等，或其药理学上可接受的盐。

Description

炎症性肠病治疗剂
技术领域
本发明涉及含有TAFIa抑制剂作为活性成分的炎症性肠病治疗剂，以及治疗炎症性肠病的方法，其特征在于施用TAFIa抑制剂。
背景技术
炎症性肠病(IBD)是导致大肠和小肠粘膜中的慢性炎症或溃疡的疾病的通用名称，并且代表性疾病是溃疡性结肠炎和克罗恩病。溃疡性结肠炎是未知原因的弥散性非特异性炎症，其中溃疡或糜烂主要发生在大肠粘膜中，并且是表现出包括血性腹泻在内的各种全身症状的疾病。克罗恩病是未知原因的疾病，包括从口腔直到肛门的整个胃肠道中的非连续性慢性肉芽肿性炎症。炎症性肠病的其他实例包括肠白塞病、出血性直肠溃疡和结肠袋炎等，但这些疾病中的任何一种的直接原因仍然是未知的(非专利文献1)。
对于炎症性肠病的治疗，使用药物，例如免疫抑制药物、类固醇药物、柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪等，但它们在功效和安全性方面是不完备的。因此，需要开发更有效且副作用几乎没有的药物(非专利文献2和3)。
非专利文献4和5报道了炎症性肠病患者血液中活化的凝血酶激活的纤溶抑制物(下文称为“TAFIa”)的水平增加。
专利文献1至7公开了一组表现出TAFIa抑制活性的化合物，其可用作血栓形成和栓塞的治疗剂。
然而，没有报道TAFIa抑制剂对治疗炎症性肠病有效。
引用列表
专利文献
专利文献1：国际公开WO 2002/014285
专利文献2：国际公开WO 2003/061652
专利文献3：国际公开WO 2003/061653
专利文献4：国际公开WO 2005/105781
专利文献5：国际公开WO 2003/013526
专利文献6：国际公开WO 2011/115064
专利文献7：国际公开WO 2011/115065
非专利文献
非专利文献1：New Engl J Med, 2002, 347, 417 - 429
非专利文献2：Am J Gastroenterol, 2001, 96, 1977 - 1997
非专利文献3：Nucl Med Commun, 2005, 26, 649 - 655
非专利文献4：Am J Gastroenterol, 2004, 99, 1966 - 1970
非专利文献5：Journal of Crohn's and Colitis, 2012, 6, 13 - 20。
发明概述
技术问题
本发明的目的是提供含有TAFIa抑制剂作为活性成分的炎症性肠病治疗剂，以及治疗炎症性肠病的方法，其特征在于施用TAFIa抑制剂。
问题的解决方案
本发明人进行了研究，目的是检测TAFIa抑制剂作为炎症性肠病治疗剂的用途。结果，他们发现TAFIa抑制剂对治疗炎症性肠病有效。
具体而言，本发明包括以下方面：
(1) 炎症性肠病治疗剂，其包含作为活性成分的由式(I)表示的化合物：
[式1]
其中R表示氢原子、[(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基]羰基、[1-(异丁酰基氧基)乙氧基]羰基、[1-(2,2-二甲基丙酰基氧基)乙氧基]羰基、{1-[(环己基羰基)氧基]乙氧基}羰基或(1-乙酰氧基乙氧基)羰基，
或其药理学上可接受的盐。
(2) 根据(1)的炎症性肠病治疗剂，其中R表示氢原子。
(3) 根据(2)的炎症性肠病治疗剂，其中所述药理学上可接受的盐为对甲苯磺酸盐。
(4) 根据(1)的炎症性肠病治疗剂，其中R表示[1-(异丁酰基氧基)乙氧基]羰基。
(5) 根据(4)的炎症性肠病治疗剂，其中R表示[(1R)-1-(异丁酰基氧基)乙氧基]羰基。
(6) 根据(1)-(5)中任一项的炎症性肠病治疗剂，其中所述炎症性肠病为溃疡性结肠炎、克罗恩病、肠白塞病、出血性直肠溃疡或结肠袋炎。
(7) 根据(1)-(5)中任一项的炎症性肠病治疗剂，其中所述炎症性肠病为溃疡性结肠炎。
(8) 治疗炎症性肠病的方法，其特征在于施用由式(I)表示的化合物：
[式2]
其中R 表示氢原子、[(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基]羰基、[1-(异丁酰基氧基)乙氧基]羰基、[1-(2,2-二甲基丙酰基氧基)乙氧基]羰基、{1-[(环己基羰基)氧基]乙氧基}羰基或(1-乙酰氧基乙氧基)羰基，
或其药理学上可接受的盐。
(9) 根据(8)的治疗炎症性肠病的方法，其中R表示氢原子。
(10) 根据(9)的治疗炎症性肠病的方法，其中所述药理学上可接受的盐为对甲苯磺酸盐。
(11) 根据(8)的治疗炎症性肠病的方法，其中R表示[1-(异丁酰基氧基)乙氧基]羰基。
(12) 根据(11)的治疗炎症性肠病的方法，其中R表示[(1R)-1-(异丁酰基氧基)乙氧基]羰基。
(13) 根据(8)-(12)中任一项的治疗炎症性肠病的方法，其中所述炎症性肠病为溃疡性结肠炎、克罗恩病、肠白塞病、出血性直肠溃疡或结肠袋炎。
(14) 根据(8)-(12)中任一项的治疗炎症性肠病的方法，其中所述炎症性肠病为溃疡性结肠炎。
发明的有利效果
根据本发明，可以提供含有TAFIa抑制剂作为活性成分的炎症性肠病治疗剂，以及治疗炎症性肠病的方法，其特征在于施用TAFIa抑制剂。
附图简述
[图1] 图1显示了在对照组；每日一次300 mg/kg SASP口服施用组；每日两次100 mg/kg化合物A口服施用组；每日两次30 mg/kg化合物A口服施用组；每日两次10 mg/kg化合物A口服施用组；每日两次3 mg/kg化合物A口服施用组；和每日一次30 mg/kg化合物A口服施用组中测量的大肠粘膜糜烂面积的结果。
实施方案描述
用于本发明的TAFIa抑制剂的实例包括来自马铃薯块茎的羧肽酶抑制剂、5-氨基-2-[(1-环己基-1H-咪唑-4-基)甲基]戊酸、5-氨基-2-{[1-(4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、5-氨基-2-{[1-(4-乙基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、5-氨基-2-{[1-(3-乙基环丁基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、5-氨基-2-{[1-(3-甲基环丁基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、5-氨基-2-({1-[(1R,3s,5S)-双环[3.1.0]己-3-基]-1H-咪唑-4-基}甲基)戊酸、5-氨基-2-{[1-(4-羟基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、5-氨基-2-{[1-(4-羟基-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、5-氨基-2-{[1-(3-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、5-氨基-2-[(1-环庚基-1H-咪唑-4-基)甲基]戊酸、5-氨基-2-({1-[外-双环[2.2.1]庚-2-基]-1H-咪唑-4-基}甲基)戊酸、5-氨基-2-({1-[内-双环[2.2.1]庚-2-基]-1H-咪唑-4-基}甲基)戊酸、2-[(1-金刚烷-2-基-1H-咪唑-4-基)甲基]-5-氨基戊酸、5-氨基-2-{[1-(4-苯氧基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、5-氨基-2-{[1-(4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸苄酯、2-{[1-(4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-5-(L-苯基丙氨酰氨基)戊酸、2-{[1-(4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-5-(L-正亮氨酰氨基)戊酸、2-{[1-(4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-5-({[(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基]羰基}氨基)戊酸、5-({[1-(异丁酰基氧基)乙氧基]羰基}氨基)-2-{[1-(4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、5-({[1-(异丁酰基氧基)乙氧基]羰基}氨基)-2-{[1-(4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸1-[(异丙氧基羰基)氧基]乙酯、5-({[1-(2,2-二甲基丙酰基氧基)乙氧基]羰基}氨基)-2-{[1-(4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、5-[({1-[(环己基羰基)氧基]乙氧基}羰基)氨基]-2-{[1-(4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、2-(2-氨基乙氧基)-3-[1-(4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]丙酸、2-[(1R)-2-氨基-1-甲基乙氧基]-3-[1-(4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]丙酸、2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-3-[1-(4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]丙酸、(2S)-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-5-({[(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基]羰基}氨基)戊酸、(2S)-5-({[1-(异丁酰基氧基)乙氧基]羰基}氨基)-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、(2S)-5-({[1-(异丁酰基氧基)乙氧基]羰基}氨基)-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸1-[(异丙氧基羰基)氧基]乙酯、(2S)-5-({[1-(2,2-二甲基丙酰基氧基)乙氧基]羰基}氨基)-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、(2S)-5-[({1-[(环己基羰基)氧基]乙氧基}羰基)氨基]-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、(2S)-5-{[(1-乙酰氧基乙氧基)羰基]氨基}-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、(2S)-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-5-[({[(2-甲基丙酰基)氧基]甲氧基}羰基)氨基]戊酸、(2S)-5-[({[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲基氧基}羰基)氨基]-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、(2S)-5-[({[(环己基羰基)氧基]甲氧基}羰基)氨基]-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、(2S)-5-({[(乙酰基氧基)甲氧基]羰基}氨基)-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、(2S)-5-({[(1R)-1-(异丁酰基氧基)乙氧基]羰基}氨基)-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、2-(3-氨基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸、2-(3-氨基丙基)-1-[1-(3,3-二甲基丁基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸、2-(3-氨基丙基)-1-[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸、2-(3-氨基丙基)-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸、2-(3-氨基-2-甲基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸、2-(3-氨基丙基)-1-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸、2-[(2-氨基甲基)丁基]-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸、2-[(2R)-3-氨基-2-甲基丙基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸、2-[(2R)-3-氨基-2-甲基丙基]-1-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸、2-[(2R)-2-(氨基甲基)丁基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸、(1R,2S)-2-(3-氨基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸、(1R,2S)-2-(3-氨基丙基)-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸、(1R,2S)-2-[(2R)-3-氨基-2-甲基丙基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸、(1R,2S)-2-[(2R)-3-氨基-2-甲基丙基]-1-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸、(1R,2S)-2-[(2R)-2-(氨基甲基)丁基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸、SAR-126119、SAR-104772、UK-396082、BX-528、AZD-9684、EF-6265/MN-462或其药理学上可接受的盐；优选(2S)-5-氨基-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、(2S)-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-5-({[(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基]羰基}氨基)戊酸、(2S)-5-({[1-(异丁酰基氧基)乙氧基]羰基}氨基)-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、(2S)-5-({[1-(2,2-二甲基丙酰基氧基)乙氧基]羰基}氨基)-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、(2S)-5-[({1-[(环己基羰基)氧基]乙氧基}羰基)氨基]-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、(2S)-5-{[(1-乙酰氧基乙氧基)羰基]氨基}-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸或其药理学上可接受的盐；且更优选(2S)-5-氨基-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、(2S)-5-({[1-(异丁酰基氧基)乙氧基]羰基}氨基)-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸或其药理学上可接受的盐；仍更优选(2S)-5-氨基-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、(2S)-5-({[(1R)-1-(异丁酰基氧基)乙氧基]羰基}氨基)-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸或其药理学上可接受的盐；并且仍然进一步更优选(2S)-5-氨基-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸对甲苯磺酸盐。
用于本发明的优选TAFIa抑制剂可以由式(I)表示：
[式3]
其中R 表示氢原子、[(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基]羰基、[1-(异丁酰基氧基)乙氧基]羰基、[1-(2,2-二甲基丙酰基氧基)乙氧基]羰基、{1-[(环己基羰基)氧基]乙氧基}羰基或(1-乙酰氧基乙氧基)羰基。
由式(I)表示的化合物，其中R 表示氢原子，即，(2S)-5-氨基-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸描述于国际公开WO 2011/115064中的实施例15 (2S-异构体)。
由式(I)表示的化合物，其中R 表示[(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基]羰基、[1-(异丁酰基氧基)乙氧基]羰基、[1-(2,2-二甲基丙酰基氧基)乙氧基]羰基、{1-[(环己基羰基)氧基]乙氧基}羰基、(1-乙酰氧基乙氧基)羰基和[(1R)-1-(异丁酰基氧基)乙氧基]羰基，即，(2S)-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-5-({[(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基]羰基}氨基)戊酸、(2S)-5-({[1-(异丁酰基氧基)乙氧基]羰基}氨基)-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、(2S)-5-({[1-(2,2-二甲基丙酰基氧基)乙氧基]羰基}氨基)-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、(2S)-5-[({1-[(环己基羰基)氧基]乙氧基}羰基)氨基]-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、(2S)-5-{[(1-乙酰氧基乙氧基)羰基]氨基}-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸和(2S)-5-({[(1R)-1-(异丁酰基氧基)乙氧基]羰基}氨基)-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸为通过与酶、胃酸等反应在体内转化为活性成分(2S)-5-氨基-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸的前药。这些化合物描述于国际公开WO 2011/115064中的实施例19、20、22、23、27和32。
在用于本发明的TAFIa抑制剂的药理学上可接受的盐中，酸加成盐的实例包括氢卤酸盐，例如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和氢碘酸盐；无机酸盐，例如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐和磷酸盐；低级烷磺酸盐，例如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐和乙磺酸盐；芳基磺酸盐，例如苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐；有机酸盐，例如乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐和马来酸盐；和氨基酸盐，例如鸟氨酸盐、谷氨酸盐和天冬氨酸盐。
当由式(I)表示的化合物中的R为氢原子时，其药理学上可接受的盐优选为氢卤酸盐或芳基磺酸盐，更优选盐酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐，仍然更优选苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐，并且特别优选对甲苯磺酸盐。
(2S)-5-氨基-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸对甲苯磺酸盐无水物描述于国际公开WO 2011/115064中的实施例40。
碱加成盐的实例包括碱金属盐，例如钠盐、钾盐和锂盐；碱土金属盐，例如钙盐和镁盐；无机盐，例如铵盐；有机胺盐，例如二苄胺盐、吗啉盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、二乙胺盐、三乙胺盐、环己胺盐、二环己胺盐、N,N'-二苄基乙二胺盐、二乙醇胺盐、N-苄基-N-(2-苯基乙氧基)胺盐、哌嗪盐、四甲基铵盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐；和氨基酸盐，例如精氨酸盐。
用于本发明的TAFIa抑制剂或其药理学上可接受的盐也可以以其溶剂合物形式存在，并且这种溶剂合物包括在所用化合物或其盐中。溶剂合物没有特别限制，只要其是药理学上可接受的。具体而言，优选水合物、乙醇合物等，并且更优选水合物。
用于本发明的TAFIa抑制剂或其药理学上可接受的盐可以是口服制剂或肠胃外制剂的形式。
口服制剂的实例包括片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂和酏剂。这种形式的药物通常制备成药物组合物，其包含作为主要成分的用于本发明的TAFIa抑制剂或其药理学上可接受的盐与药学上可接受的添加剂如稀释剂、赋形剂或载体的混合物。此外，可以根据需要通过使用添加剂常规制备药物组合物，所述添加剂适当选自任何合适的药学上可接受的粘合剂、崩解剂、润滑剂、溶胀剂、溶胀助剂、包衣剂、增塑剂、稳定剂、抗菌剂、抗氧化剂、着色剂、增溶剂、悬浮剂、乳化剂、甜味剂、防腐剂、缓冲剂、润湿剂等。
肠胃外制剂的实例包括注射剂、软膏剂、凝胶剂、乳膏剂、泥敷剂、贴剂、气雾剂、吸入剂、喷雾剂、滴眼剂、滴鼻剂、栓剂和吸入剂。这种形式的药物通常制备成药物组合物，其包含作为主要成分的用于本发明的TAFIa抑制剂或其药理学上可接受的盐与药学上可接受的添加剂如稀释剂、赋形剂或载体的混合物。此外，可以根据需要通过使用添加剂常规制备药物组合物，所述添加剂适当选自任何合适的药学上可接受的稳定剂、抗菌剂、增溶剂、保湿剂、防腐剂、抗氧化剂、调味剂、胶凝剂、中和剂、缓冲剂、张力调节剂、表面活性剂、着色剂、增稠剂、润湿剂、填料、吸收促进剂、悬浮剂、粘合剂等。
用于本发明的TAFIa抑制剂或其药理学上可接受的盐的单剂量为0.01至5000 mg，优选0.1至1000 mg，并且更优选1至200 mg。
实施例
在下文中，将参考其实施例具体描述本发明，但不以任何方式限制本发明。
下面将描述TAFIa抑制剂对大鼠葡聚糖硫酸钠诱导的溃疡性结肠炎的药效的测试。该测试是通过委任NISSEI BILIS Co., Ltd.进行的。
1. 测试程序
1-1. 给药溶液的制备
(1) 测试物质
将TAFIa抑制剂(2S)-5-氨基-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸对甲苯磺酸盐无水物(下文称为“化合物A”)溶于0.5%羧甲基纤维素钠水溶液(下文称为“CMC-Na”)中以制备用于口服施用的0.6、2、6和20 mg/mL的给药溶液。通过转化成游离形式确定剂量，转化因子为0.6301。
化合物A的化学结构如下：
[式4]
(2) 阳性对照物质
将用于炎症性肠病的常规治疗剂柳氮磺胺吡啶(下文称为“SASP”)溶解在0.5% CMC-Na水溶液中以制备60 mg/mL的给药溶液。
SASP的化学结构如下：
[式5]
(3) 对照物质
使用0.5% CMC-Na水溶液。
1-2. 诱导溃疡性结肠炎
使7周龄雄性LEW/SsN Slc大鼠(Japan SLC, Inc.)自由饮用3%葡聚糖硫酸钠(下文称为“DSS”)以产生溃疡性结肠炎模型。选择符合下面1-3中所示的模型动物选择标准的个体，然后将其转换为自由饮用1% DSS水溶液以维持溃疡性结肠炎模型。
1-3. 个体的选择标准
在开始饮用3% DSS水溶液后，在90%或更多个体中观察到便血的那天被指定为选择日，并且根据以下测试项目测试个体。此后，选择符合选择标准的动物。
<测试项目>
1) 便血：从开始饮用3% DSS水溶液后的每天早晨开始观察直至选择日。
2) 体重：从在70%或更多个体中观察到便血的那天开始测量
3) 血红蛋白浓度：通过在选择日从尾静脉采集约10 μL血液，用血红蛋白分析仪(HemoCue Hb 201 + 光度计，AMCO Incorporated)测量。注意，不论是否进行了DSS处理都测量血红蛋白浓度。
<选择标准>
1) 便血：连续2天或更长时间（包括选择日）观察到便血。
2) 体重：选择日的体重与前一天相比没有减少20 g或更多。
3) 血红蛋白浓度：10 g/dL或更高。
1-4. 分组程序
测试以两个单独组进行(前半部分：5只动物/组；后半部分：5只动物/组)。选择未处理个体和符合上述选择标准的个体作为采用动物，并按照分层随机分配，以体重作为主要参数和血红蛋白浓度作为次要参数将其分成5只动物/组的若干组，以免引起组间平均值的差异(两次测试的总数：10只动物/组)。
1-5. 测试组的组成
[表1]
*下午的施用是媒介物施用。
1-6. 施用
施用途径：口服施用
施用体积：5 mL/kg
施用方法：通过使用聚丙烯一次性注射器和口服施用探针进行施用。注意，上午和下午的施用地点不同。
给药时段：每天两次在每天大约同一时间(第一次：8:00-11:00；第二次：15:00-18:00)进行施用，反复14天。通过掩蔽测试组进行施用(即，在动物卡中记录个体识别号，并以不知情的方式进行施用)。注意，选择日(施用的第一天)的施用仅在下午进行一次。
1-7. 制备大肠样本
使每只动物从最终施用结束时开始禁食。在解剖当天，通过使用聚丙烯一次性注射器和注射针在戊巴比妥钠(30 mg/kg，i.p.)麻醉下从腹主动脉采集约3 mL血液。血液采集后，立即分离大肠(结肠和直肠)并将其浸入保温在约37℃的生理盐水中，并在松弛状态下测量大肠的长度。此后，将10%中性缓冲福尔马林溶液注入大肠中，并将大肠浸入生理盐水中，使管腔膨胀并临时固定1小时或更长时间。在临时固定后，沿着肠系膜附着部位解剖大肠，将其以拉伸状态浸入10%中性缓冲福尔马林溶液，并固定1周或更长时间。将固定的大肠样本用自来水洗涤约5分钟，再用蒸馏水洗涤三次，然后浸入3%乙酸水溶液中约5分钟作为预处理。此后，通过将样本浸入1%阿尔新蓝溶液(溶于3%乙酸水溶液)中将其染色约20分钟，然后用3%乙酸水溶液洗涤四次，直至不能洗脱出阿尔新蓝。
1-8. 测量大肠粘膜的糜烂面积
拍摄用1%阿尔新蓝溶液染色的大肠样本。在图像分析装置(通用图像处理器WinROOF，版本5.7，MITANI CORPORATION)上采集照片，并测量深蓝色部分的面积。该测量值用作糜烂面积。
1-9. 数据的统计处理
糜烂面积表示为平均值±标准误差。如下进行对照组与各组之间的差异显著性检验：进行方差齐性检验(F检验)，然后在同方差性情况下进行学生t检验，并在异方差性情况下进行阿斯平-威尔士t检验(Aspin-Welch's t test)(显著性水平：5％)。
2. 测试结果
在未处理组中，未观察到大肠粘膜的糜烂。
对照组(0.5% CMC-Na)的糜烂面积为330.3 ± 15.4 mm2。
在每天一次口服施用300 mg/kg SASP的情况下，糜烂面积为261.6 ± 22.7 mm2(抑制率：20.8%)。与对照组相比，观察到糜烂面积显著减少(学生t检验：P < 0.05)。
在每天两次口服施用100 mg/kg化合物A的情况下，糜烂面积为261.9 ± 12.7mm2 (抑制率：20.7%)。与对照组相比，观察到糜烂面积显著减少(学生t检验：P < 0.01)。
在每天两次口服施用30 mg/kg化合物A的情况下，糜烂面积为262.89 ± 13.9mm2 (抑制率：20.4%)。与对照组相比，观察到糜烂面积显著减少(学生t检验：P < 0.01)。
在每天两次口服施用10 mg/kg化合物A的情况下，糜烂面积为281.6 ± 11.1 mm2(抑制率：14.7%)。与对照组相比，观察到糜烂面积显著减少(学生t检验：P < 0.05)。
在每天两次口服施用3 mg/kg化合物A的情况下，糜烂面积为291.8 ± 13.1 mm2(抑制率：11.7%)。与对照组相比，未观察到显著差异。
在每天一次口服施用30 mg/kg化合物A的情况下，糜烂面积为264.0 ± 7.9 mm2(抑制率：20.1%)。与对照组相比，观察到糜烂面积显著减少(学生t检验：P < 0.01)。
上述大肠粘膜糜烂面积的测量结果如图1所示。
3. 讨论
化合物A在大鼠溃疡性结肠炎模型中显示出糜烂区域显著减少效果。上述结果证明了TAFIa抑制剂可用作炎症性肠病治疗剂。
工业实用性
根据本发明，证明了TAFIa抑制剂可用作炎症性肠病治疗剂。因此，本发明可提供含有TAFIa抑制剂作为活性成分的炎症性肠病治疗剂，和治疗炎症性肠病的方法，其特征在于施用TAFIa抑制剂。

Claims (14)

1.炎症性肠病治疗剂，其包含作为活性成分的由式(I)表示的化合物：
[式1]
其中R 表示氢原子、[(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基]羰基、[1-(异丁酰基氧基)乙氧基]羰基、[1-(2,2-二甲基丙酰基氧基)乙氧基]羰基、{1-[(环己基羰基)氧基]乙氧基}羰基或(1-乙酰氧基乙氧基)羰基，
或其药理学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的炎症性肠病治疗剂，其中R 表示氢原子。
3.根据权利要求2的炎症性肠病治疗剂，其中所述药理学上可接受的盐为对甲苯磺酸盐。
4.根据权利要求1的炎症性肠病治疗剂，其中R 表示[1-(异丁酰基氧基)乙氧基]羰基。
5.根据权利要求4的炎症性肠病治疗剂，其中R 表示[(1R)-1-(异丁酰基氧基)乙氧基]羰基。
6.根据权利要求1-5中任一项的炎症性肠病治疗剂，其中所述炎症性肠病为溃疡性结肠炎、克罗恩病、肠白塞病、出血性直肠溃疡或结肠袋炎。
7.根据权利要求1-5中任一项的炎症性肠病治疗剂，其中所述炎症性肠病为溃疡性结肠炎。
8.治疗炎症性肠病的方法，其特征在于施用由式(I)表示的化合物：
[式2]
其中R 表示氢原子、[(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基]羰基、[1-(异丁酰基氧基)乙氧基]羰基、[1-(2,2-二甲基丙酰基氧基)乙氧基]羰基、{1-[(环己基羰基)氧基]乙氧基}羰基或(1-乙酰氧基乙氧基)羰基，
或其药理学上可接受的盐。
9.根据权利要求8的治疗炎症性肠病的方法，其中R 表示氢原子。
10.根据权利要求9的治疗炎症性肠病的方法，其中所述药理学上可接受的盐为对甲苯磺酸盐。
11.根据权利要求8的治疗炎症性肠病的方法，其中R 表示[1-(异丁酰基氧基)乙氧基]羰基。
12.根据权利要求11的治疗炎症性肠病的方法，其中R 表示[(1R)-1-(异丁酰基氧基)乙氧基]羰基。
13.根据权利要求8-12中任一项的治疗炎症性肠病的方法，其中所述炎症性肠病为溃疡性结肠炎、克罗恩病、肠白塞病、出血性直肠溃疡或结肠袋炎。
14.根据权利要求8-12中任一项的治疗炎症性肠病的方法，其中所述炎症性肠病为溃疡性结肠炎。
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