SE536091C2 - Farmaceutisk komposition innehållande oxytocin eller fragment eller varianter därav och åtminstone en icke-jonisk cellulosaeter - Google Patents

Farmaceutisk komposition innehållande oxytocin eller fragment eller varianter därav och åtminstone en icke-jonisk cellulosaeter Download PDF

Info

Publication number
SE536091C2
SE536091C2 SE1150324A SE1150324A SE536091C2 SE 536091 C2 SE536091 C2 SE 536091C2 SE 1150324 A SE1150324 A SE 1150324A SE 1150324 A SE1150324 A SE 1150324A SE 536091 C2 SE536091 C2 SE 536091C2
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
oxytocin
pharmaceutical composition
seq
cys
group
Prior art date
Application number
SE1150324A
Other languages
English (en)
Other versions
SE1150324A1 (sv
SE536091E5 (sv
Inventor
KERSTIN UVNäS-MOBERG
Anders Carlsson
Original Assignee
Pep Tonic Medical Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pep Tonic Medical Ab filed Critical Pep Tonic Medical Ab
Priority to SE1150324A priority Critical patent/SE536091C2/sv
Priority to CA2832664A priority patent/CA2832664C/en
Priority to EP12715932.5A priority patent/EP2696882B1/en
Priority to ES12715932.5T priority patent/ES2535521T3/es
Priority to US14/111,072 priority patent/US9034821B2/en
Priority to PL12715932T priority patent/PL2696882T3/pl
Priority to DK12715932T priority patent/DK2696882T3/en
Priority to KR1020137029608A priority patent/KR101940341B1/ko
Priority to CN201280027310.1A priority patent/CN103596582B/zh
Priority to PCT/EP2012/056813 priority patent/WO2012140216A1/en
Priority to RU2013147739/15A priority patent/RU2605288C2/ru
Priority to SG2013074133A priority patent/SG194074A1/en
Priority to JP2014504346A priority patent/JP5993442B2/ja
Priority to AU2012241805A priority patent/AU2012241805B2/en
Priority to BR112013026153A priority patent/BR112013026153A2/pt
Publication of SE1150324A1 publication Critical patent/SE1150324A1/sv
Publication of SE536091C2 publication Critical patent/SE536091C2/sv
Priority to IL228821A priority patent/IL228821A/en
Priority to ZA2013/08157A priority patent/ZA201308157B/en
Priority to HK14102115.0A priority patent/HK1189158A1/xx
Publication of SE536091E5 publication Critical patent/SE536091E5/sv

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/095—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

PS54264SE00SQ SAMMAN FATTNENG Företiggande uppfinning hänför sig tiii en ny tarmaeeutiek komposition innefattandeoxytocin ooh/eller ett eiier fiera fragment oohfeiier varianker) därav ooh åtminstone enioke-jonisk ceiiuiosaeter, såsom nydroxipropyimetyiceiiuiosa, där nämnda tarmaoeutiskakomposition har ett iàgt pH. Föreliggande tarmaceutiska tormuiering har visat sigtiiihandahåiia en utmärkt iämpiig miijö för oxytoein, eftersom stabiiiteten därav har ökatavsevärt jämfört med tidigare kompositioner med denna rnoiekyi. Den farmaoeutiskakompositionen i eniighet med uppfinningen kan användas för medicinska ëndamåi, såsom i behandiingen av kiimakteriebesvär.

Description

536 091 PS54264SE00 2 stresstillstànden under fosterstadiet. Sådana tillstànd kan vara hjärt/kärl-sjukdomar, såsom stroke, hjärtinfarkt, hypertoni och diabetes. l människokroppen produceras oxytocin i den paraventrikulära käman, PVN, och den supraoptiska kärnan, SON, i hypotalamus. Den skiljer sig enbart med tvà aminosyror från vasopressin, vilken också produceras i dessa kärnor. De magnocellulära oxytocinerga neuronerna i SON och PVN skickar oxoner till den bakre hypofysen fràn vilken oxytocin frisätts in i cirkulationen.
Parvocellulära neuroner som har sitt ursprung i PVN sträcker sig in iflera områden inom CNS. De oxytocin-producerande cellerna nervförsörjs genom kolinerga, katekolaminerga, seronergiska, säväl som peptiderga neuroner. Närvaron av oxytocin i olika vävnader utanför hjäman, såsom livmodern, äggstockarna, testiklama, tymus, adrenal medulla och bukspottskörteln, har påvisats och oxytocin lörslàs utöva lokala effekter i dessa organ. En parallell utsöndring av oxytocin in i hjärnregioner och in i cirkulationen sker som svar på vissa stimuli såsom diande men andra stimuli kan orsaka separat aktivering av oxytocinergiska neuroner, som slutar i hjärnan eller hypofysen.
Cellulosaetrar är namngivna efter, och baserade på cellulosa, vilket är ett fömybart material och är den vanligaste kemiska föreningen i den organiska sfären. Det finns ett stort urval av cellulosaetrar tillgängliga på marknaden, både joniska och icke-joniska, till exempel natriumkarboximetylcellulosa, hydroxietyletylcellulosa, hydroxietylcellulosa, hydroxipropylcellulosa, hydroxietylmetylcellulosa och hydroxipropylmetylcellulosa.
Cellulosaetrar används i tillsatser i sådana skilda tillämpningar som mat, färg, oljeàtervinning, papper, kosmetika, läkemedel, adhesiver, tryck, jordbruk, keramik, textilier, tvättmedel och byggmaterial. Cellulosaetrar förbättrar produktkvaliteten i dessa tillämpningar och agerar som förtjockningsmedel, vattenkvarhállande medel, suspensionshjälp, skyddande kolloider, filmbildare eller termoplaster i sådana olika produkter som dispersionsfärger, borrslam, glass, tablettöverdrag, tapetklister och tegeladhesiv.
Icke-joniska cellulosaetrar, såsom metylcellulosa, hydroxipropylmetylcellulosa (även refererad till som hypromellos) och metylhydroxietylcellulosa, är allmänt använda inom läkemedelsindustrin på grund av deras förmåga att förljocka, binda och kvarhålla vatten, såväl som att emulgera och suspendera partiklar och bilda filmer. Ytterligare information angående icke-joniska cellulosaetrar återfinnes till exempel i W092/09307. 10 15 20 25 30 35 E36 Ü9'l PS54264SE00 3 Peptidstrukturen hos oxytocin gör den känslig för nedbrytning och det år ett välkänt faktum att farrnaceutiska kompositioner innefattande oxytocin skall lagras i en sval miljö (omkring 4°C) för att undvika avsevärd nedbrytning och/eller aggregering och därmed förlora dess biologiska funktion. Till exempel så rekommenderas det att Syntocinon® (Novartis), en koncentrerad vattenhaltig lösning av oxytocin för injektion/infusion, normalt bör lagras vid 2-8°C. Hàllbarhetstiden vid 25°C för denna produkt är begränsad till 3 månader. Ett annat exempel är Syntocinon® nässpray. vilken även den bör lagras vid 2- 8°C. Dessa vattenhaltiga formuleringar innehåller buffrar, konserveringsmedel, syror, salt, hjälplösningsmedel och andra vattenlösliga tillsatser men inget gelningsmedel.
Tidigare formuleringar med oxytocin innefattande det joniska gelningsmedlet natriumkarboximetyloellulosa (CMC) har visat sig att ej tillhandahålla en lämplig miljö för oxytocin. Detta är till exempel illustrerat i den experimentella delen av föreliggande ansökan.
Följaktligen, det finns ett behov inom området, med tanke på problemen associerade med tidigare farmaceutiska kompositioner innefattande oxytocin, att överkomma eller åtminstone minska vissa av nackdelarna inom omrâdet genom att tillhandahålla farmaceutiska kompositioner vari stabiliteten av oxytocin är förbättrad. Sådana farrnaceutiska kompositioner kommer att tillhandahålla för mer behändig lagring, såsom i rumstemperatur, och bör även bibehålla dess biologiska aktivitet under en längre tidsperiod.
SAMMANFATTNING AV UPPFINNINGEN Problemen presenterade ovan har nu lösts av föreliggande uppfinning, vilket förklaras ytterligare häri. l enlighet med detta, hänför sig föreliggande uppfinning till nya farmaceutiska kompositioner innefattande oxytocin, och/eller ett eller flera fragment och/eller variant(er) därav som visade häri, såväl som farmaceutiskt godtagbara salter därav, och åtminstone en icke-jonisk cellulosaeter, som visade häri, vari nämnda fannaceutiska komposition har ett pH inom intervallet av mellan omkring 3 och 4.
Det har överraskande visat sig att en neutral, icke-jonisk cellulosaeter, såsom hydroxipropylmetyloellulosa (HPMC), avsevärt förbättrar stabiliteten hos oxytocin i en 10 15 20 25 30 535 091 PS54264SE00 4 farmaceutisk komposition, därmed tillhandahållande en farmaceutisk komposition som är utmärkt för farmaceutisk användning. Denna stabiliserande effekt hos den icke-joniska cellulosaetern är ytterligare förstärkt av att nämnda farmaceutiska komposition har ett lågt pH, såsom inom intervallet av mellan omkring 3 och 4, såsom inom intervallet av mellan omkring 3 och 3,5. Detta gör det möjligt att lagra oxytocin i rumstemperatur under längre tidsperioder än vad som tidigare var möjligt, när det är närvarande i en sàdan farmaceutisk komposition. En gynnsam miljö för oxytocinpeptiden i en sàdan farmaceutisk komposition bör även positivt påverka dess biologiska aktivitet därmed förbättrande dess terapeutiska effekt då mer biologiskt aktiv substans är närvarande däri under längre tid.
Följaktligen hänför sig föreliggande uppfinning till farmaceutiska kompositioner innefattande oxytocin (SEQ ID NO:1), och/eller en eller flera fragment och/eller variant(er) därav i enlighet med SEQ ID NO:2, såväl som farmaceutiskt godtagbara salter därav och åtminstone en icke-jonisk cellulosaeter, sàsom hydroxipropylmetylcellulosa (HPMC), där nämnda farmaceutiska komposition har ett pH inom intervallet av mellan omkring 3 och 4, såsom omkring 3 och 3,5 eller som annars exemplifieras häri, vari stabiliteten av oxytocin och/eller en eller flera fragment och/eller varianter därav har förbättrats. Förmågan hos en icke-jonisk cellulosaeter, sàsom HPMC, att stabilisera oxytocin är inte tidigare känd och är högst önskvärd eftersom det har varit ett behov sedan länge inom området att tillhandahålla farrnaceutiska kompositioner innefattande oxytocin som inte alltid behöver lagras i en sval miljö och vilka därför blir lättare att hantera.
Föreliggande uppfinning hänför sig även till medicinska användningar av en farmaceutisk komposition som visas häri, såsom i behandlingen av vaginal atroti. Följaktligen, i andra aspekter så hänför sig även föreliggande uppfinning till användningen av oxytocin, och/eller ett eller flera fragment och/eller variant(er) därav och åtminstone en icke-jonisk cellulosaeter som visat häri, itlllverkningen av ett medikament, där nämnda medikament har ett pH inom intervallet av mellan omkring 3 och 4 för behandlingen av ett klimakteriebesvär, sàsom vaginal atrofi. Utöver detta, så hänför sig föreliggande uppfinning till en metod för att bereda nämnda fannaceutiska komposition, såväl som till metoder för att behandla en patient med en farrnaceutisk komposition i enlighet med uppfinningen. 10 15 20 25 30 35 536 091 PS54264SE00 DETALJERAD BESKRIVNING Definitioner Närhelst “oxytocin", “oxytocinpeptid" och/eller “oxytocinmolekyf refereras till häri, så innefattar detta oxytocin (SEQ ID NO:1) och/eller ett eller flera fragment och/eller variant(er) därav som definierats häri i enlighet med den generella formeln SEQ lD NO:2 eller någon annan variant och/eller fragment som nämnts häri, såväl som analoger och/eller homologer därav. Närhelst ett fragment, variant eller homolog av en oxytocin molekyl/peptid avses skall det vara förstått att en sådan variant, fragment eller homolog innehar en biologisk aktivitet som är jämförbar med själva oxytocinmolekylen (SEQ lD NO:1). Som ett exempel kan det visas att en substans har oxytocinaktivitet genom att utföra tester som visar aktiviteten hos den aktuella substansen, till exempel genom att utföra ett dubbelblint korsat randomiserat protokoll som beskrivet i W00178758 (Exempel 1). l enlighet med detta, refererar en ”variant” av oxytocin, som nämns häri, till en peptid vilken har varierats i dess aminosyrastrukturjämfört med oxytocinmolekylen på det sätt att vissa aminosyrapositioner kan ha ändrats genom att introducera andra aminosyror i sådana positioner, såsom naturliga eller icke-naturliga aminosyror som exemplifieras häri eller så kan den ha förlängts genom att tillsätta en eller flera naturliga eller icke-naturliga aminosyror till vilken eller vilka som helst av ändarna av peptiden. Utöver detta, kan även andra strukturella variationer ha utförts till föreliggande peptider som refereras till häri, såsom syntetiska modifieringar. Nämnda "variant" bibehåller fortfarande en biologisk aktivitet liknande oxytocin och nämnda oxytocinvariant stabiliseras även genom att vara närvarande i en fannaceutisk komposition i enlighet med föreliggande uppfinning.
Vidare är ett "fragment" av oxytocin som refereras till håri, en peptid vilken innefattar en del av aminosyrasekvensen hos oxytocin men där en eller flera aminosyror kan ha avlägsnats från en eller båda av aminosyraterminaländen/ändarna. Denna term refererar även till ett fragment av en oxytocinvariant som definierat i SEQ ID NO:2, vilket följaktligen betyder att även omfattat av uppfinningen år något fragment av en peptid som presenteras genom SEQ ID NO:2.
Ett "pH-reglerande medel" är vilket medel som helst, såsom ett flytande medel, såsom en vattenhaltig vätska, närvarande i en farmaceutisk komposition i enlighet med föreliggande 10 15 20 25 30 35 536 091 PS54264SEO0 6 uppfinning, vilken kan reglera och/eller bibehålla pH i nämnda farmaceutiska komposition, vari nämnda pH behålls ungefär inom ett valt intervall, vilket valda intervall exemplifieras häri. Ett sådant pH-reglerande medel kan till exempel vara en buffert, såsom en citrat-, laktat- eller en fosfatbuffert. En ”buffert” är en jonisk förening, vanligtvis ett salt av en svag syra eller bas, som tillsatts till en lösning för att motstå förändringar i dess surhet eller alkalinitet och på så sätt stabilisera dess pH. En buffertlösning är en lösning som innehåller en sådan förening. Andra exempel på pH-reglerande medel är organiska och oorganiska syror och baser, såsom ättiksyra, citronsyra, fosforsyra och saltsyra och natriumhydroxid.
Oxytocin är känt för att lida av problem på grund av nedbrytning och/eller aggregering vilket gör det föredraget att lagra farmaceutiska kompositioner innefattande oxytocin i en sval miljö för att undvika att den förlorar sin biologiska aktivitet. Överraskande nog har det nu visat sig att det är möjligt att bereda fannaceutiska kompositioner innefattande oxytocin och/eller ett eller flera fragment och/eller variant(er) därav. som illustrerat i SEQ lD N0:1 och SEQ ID N0:2, med förbättrad stabilitet genom att använda åtminstone en icke-jonisk cellulosaeter som en farmaceutisk bärare för nämnda oxytocinmolekyl, i kombination med ett lågt pH.
När det refereras till en förbättrad stabilitet hos nämnda farmaceutiska komposition är det stabiliteten hos den biologiska substansen, det vill säga oxytocin och/eller ett eller flera fragment och/eller variant(er) därav som definierats häri som är förbättrad. Följaktligen därmed, bör den biologiska aktiviteten och den terapeutiska effekten hos en farmaoeutisk komposition som presenterats häri förbättras, genom att undvika för mycket nedbrytning och/eller aggregering eller annan strukturell förändring av oxytocinsubstansen.
Utan att vara bunden av någon speciell teori, verkar den icke-joniska cellulosaetern, som är en oladdad molekyl, stabilisera oxytocinmolekylen genom att undvika onödig inblandning med denna. Wdare så bidrar användningen av ett lämpligt pH. såsom ett pH inom intervallet av mellan omkring 3 och 4, såsom inom intervallet av mellan omkring 3 och 3,5, ytterligare till den stabiliserande effekten av den icke-joniska cellulosaetem hos oxytocin. Följaktligen, utan att återigen vara bunden av en specifik teori, verkar det låga pH:t inte enbart stabilisera oxytocin självt, utan är även gynnsamt för den icke-joniska cellulosaeter-delen av kompositionen. 10 15 20 25 30 35 536 094 PS54264SE00 7 I kombination tillhandahåller detta en utmärkt komposition för farmaceutisk användning, vari den biologiska och/eller terapeutiska aktiviteten hos oxytocin och/eller en variant och/eller ett fragment därav som exemplifierats häri bör ökas och förlängas. Denna farmaceutiska komposition är även lättare att hantera för användaren eftersom den på grund av dess förbättrade stabilitet inte alltid behöver förvaras I en sval miljö utan istället kan mer lämpligt behållas i rumstemperatur under användning och på samma gång behålla sin biologiska aktivitet.
Den stabiliserande effekten hos en icke-jonisk cellulosaeter på oxytocinmolekylen i en farrnaceutisk komposition i enlighet med föreliggande uppfinning är I kontrast till andra använda farmaceutiska bärare, såsom till exempel natriumkarboximetylcellulosa (CMC), i vilken formulering oxytocin har visat sig att snabbare brytas ned och/eller aggregera (se till exempel de jämförande exemplen i den experimentella delen). Utan att vara bunden av en specifik teori, så skulle detta kunna vara på grund av det faktum att CMC-polymeren är negativt laddad och kan anses vara en polyanjon, vilken skulle kunna interagera på ett olämpligt sätt med oxytocinpeptiden.
I enlighet med detta hänför sig föreliggande uppfinning till en farmaceutisk komposition innefattande: a. oxytocin (SEQ ID NO:1), och/eller ett eller flera fragment och/eller variant(er) därav I enlighet med SEQ ID NO:2, såväl som farmaceutiskt godtagbara salter därav, och b. åtminstone en icke-jonisk cellulosaeter; vari SEQ ID NO:2 är X,-X2-X3-X4-Asn-Cys-Xs-Xfl-Xy-XB-NH, vari X1 är vald från gruppen bestående av Cys och inget; X2 är vald frân gruppen bestående av Tyr, Phe, och inget; Xaär vald från gruppen bestående av Ile, Val, Hoph, Phe, Cha, och inget; X4 är vald från gruppen bestående av Gln, Ser, Thr, Cit, Arg, och Daba; X5 är vald från gruppen bestående av Pro och inget; X5 är vald från gruppen bestående av Ile, Leu, inget, Val, Hos, Daba, Thr, Arg, och Cit; X1 är vald från gruppen bestående av Gly, inget, och Ala; X, vald fràn gruppen bestående av Gly och inget; 10 15 20 25 30 536 091 PS54264SE00 8 vari nämnda farmaceutiska komposition har ett pH inom intervallet av mellan omkring 3 och omkring 4, l en aspekt av uppfinningen, när X, är Cys bildas en disulfidbrygga mellan X1 och Cys.
I enlighet med detta skall det vara förstått att när X1i formel (I) är cystein (Cys) kan tiolgruppen i X1 bilda en disulfid med tiolgruppen av nämnda cystein som är placerad mellan asparagin (Asn) och X5 därmed bildas en cyklisk struktur av formel (|a): cys-xz-xa-n-Asn-cys-xs-xö-xfxs-NH2 I en ytterligare aspekt, tillhandahålles en farmaceutisk komposition innefattande oxytocin (SEQ ID NO:1) och hydroxipropylmetylcellulosa, och vari pH i nämnda farmaceutiska komposition är inom intervallet av mellan omkring 3 och 4, såsom mellan omkring 3 och 3,5 eller som annars exemplifieras häri. l en ytterligare aspekt, hänför sig föreliggande uppfinning även till en farmaceutisk komposition bestående av en icke-ionisk cellulosaeter och oxytoxin (SEQ ID NO:1), och/eller en variant och/eller ett fragment därav som presenteras häri (SEQ ID NO:2), såväl som farmaceutiskt godtagbara salter därav, och ett pH-reglerande medel, vari nämnda fannaceutiska komposition har ett pH inom intervallet av mellan omkring 3 och 4, såsom inom intervallet av omkring 3 och omkring 3,5. l en aspekt, består nämnda farmaceutiska komposition av oxytocin (SEQ ID NO:1), hydroxipropylmetylcellulosa (HPMC), och ett pH-reglerande medel, vari nämnda farmaceutiska komposition har ett pH inom intervallet av mellan omkring 3 och 4, såsom mellan omkring 3 och omkring 3,5 eller som annars exemplifieras häri. l en aspekt, är nämnda pH-reglerande medel en buffert, såsom en citrat- eller en laktat buffert.
I en aspekt av föreliggande uppfinning, innefattar nämnda farmaceutiska komposition oxytocin, det vill säga när X, är Cys, X2 är Tyr, X3 är Ile, X.. är Gln, X5 är Pro, X., är Leu, X7 är Gly, och X8 är inget i SEQ ID NO:2, (Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NHz) (SEQ ID NO:1). 10 15 20 25 30 35 536 091 PS54264SE00 9 De en eller flera variant(er) ochleller fragment av oxytocin i nämnda farmaceutiska komposition (SEQ ID NO:2) kan även väljas från gruppen bestående av de följande föreningarna, såväl som farrnaoeutiskt godtagbara salter därav: Mesotocin: Cys-Tyr-IIe-GIn-Asn-Cys-Pro-Ile-Gly-NH2 (SEQ ID NO:3) X1 är Cys, X2 är Tyr, X5 är Ile, X4 är Gln, X5 är Pro, X5 är Ile, X1 är Gly, och X5 är inget; lsotocin: Cys-Tyr-IIe-Ser-Asn-Cys-Pro-Ile-Gly-NH2 (SEQ ID NO:4) X1 är Cys, X2 är Tyr, X5 är Ile, X4 är Ser, X5 är Pro, X5 är Ile, X1 är Gly, och X1, är inget; Annetocin: Cys-Phe-VaI-Arg- Asn-Cys-Pro-Thr-Gly-NH2 (SEQ ID NO:5) X1 är Cys, X2 är Phe, X5 är Val, X4 är Arg. X5 år Pro, X5 är Thr, X1 är Gly, och X5 är inget; Vasotocin: Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly-NH2 (SEQ ID NO:6) X1 är Cys, X2 är Tyr, X5 är Ile, X4 är Gln, X5 är Pro, X5 är Arg, X1 är Gly, och X5 är inget; Vasopressin: Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-ProArg-Gly-NH2 (SEQ ID NO:7) X1 är Cys, X2 är Tyr, X5 är Phe, X4 är Gln, X5 är Pro, X5 är Arg, X1 är Gly, och X5 är inget; Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-NH2 (SEQ ID N0:8) X1 är Cys, X2 är Tyr, X5 är Ile, X4 är Gln, och X5-X5 är inget; Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-NH2 (SEQ ID NO:9) X1 är Cys, X2 är Tyr, X5 är Ile, X4 är Gln, X5 är Pro, och Xe-X; år inget; Cys-Tyr-lIe-Gln- Asn-Cys-Pro-Leu-NH2 (SEQ ID NO:10) X1 är Cys, X2 är Tyr, X5 är Ile, X4 är Gln, X5 är Pro, X5 är Leu, och X1.5 är inget; Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2 (SEQ ID NO:11) X1 är inget, X2 är Tyr, X5 är Ile, X4 är Gln, X5 är Pro, X5 är Leu, X1 är Gly, och X5 är inget; IIe-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2 (SEQ ID N0:12) X1-X2 är inget, X5 är Ile, X4 är Gln, X5 är Pro, X5 är Leu, X1 är Gly, och X5 är inget; Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2 (SEQ ID NO:13) 10 15 20 25 30 35 536 091 PS54264SE00 10 X1-X5 är inget, X4 är Gln, X5 är Pro, X5 är Leu, X1 är GIy, och X5 är inget; IIe-GIn-Asn-Cys-Pro-NH5 (SEQ ID N0:14) X1-X5 är inget, X5 är Ile, X4 är Gln, X5 är Pro, och X5-X5 är inget; Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-GIy-GIy-NH; (SEQ ID NO:15) X1 är Cys, X5 är Tyr, X5 är Ile, X4 är Gln, X5 är Pro, X5 är Leu, X1 är Gly, och X5 är Gly; Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Leu-NHZ (SEQ ID NO:16) X1-X5 är inget, X4 är Gln, X5 är Pro, X5 är Leu, X1 är Leu, och X5 är inget; Cys-Tyr-VaI-Thr-Asn-Cys-Pro-Leu-GIy-NH5 (SEQ ID N0:17) X1 är Cys, X5 är Tyr, X5 är Val, X4 är Thr, X5 är Pro, X5 är Leu, X1 är Gly, och X5 är inget; Cys-Tyr-Hoph-Thr-Asn-Cys-Pro-VaI-Gly-NH, (SEQ ID NO:18) X1 är Cys, X2 är Tyr, X5 är Hoph, X4 är Thr, X5 är Pro, X5 är Val, X1 är Gly, X5 är inget; Cys-Tyr-Phe-Cit-Asn-Cys-Pro-Leu-GIy-NH2 (SEQ ID NO:19) X1 är Cys, X5 är Tyr, X5 är Phe, X4 är Cit, X5 är Pro, X5 är Leu, X1 är Gly, och X5 är inget; Cys-Tyr-Cha-Arg-Asn-Cys-Pro-Hos-AIa-NHZ (SEQ ID NO:20) X1 är Cys, X5 är Tyr, X5 är Cha, X4 är Arg, X5 är Pro, X5 är Hos, X1 är Ala, och X5 är inget; Cys-Tyr-VaI-Daba-Asn-Cys-Pro-Daba-AIa-NH, (SEQ ID NO:21) X1 är Cys, X5 är Tyr, X5 är Val, X4 är Daba, X5 är Pro, X5 är Cit, X1 är Ala, och X5 är inget; Cys-Tyr-Hoph-Daba-Asn-Cys-Pro-Cit-AIa-NH5 (SEQ ID NO:22) X1 är Cys, X5 är Tyr, X5 är Hoph, X4 är Daba, X5 är Pro, X5 är Cit, X1 är Ala, och X5 är inget; Cys-Tyr-Phe-Arg-Asn-Cys-Pro-VaI-AIa-NHZ (SEQ ID NO:23) X1 är Cys, X5 är Tyr, X5 är Phe, X4 är Arg, X5 är Pro, X5 är Val, X1 är Ala, och X5 är inget; och Cys-Tyr-Cha-Cit-Asn-Cys-Pro-Arg-GIy-NH, (SEQ ID N0z24) 536 Ü9'| PS54264SE00 11 X1 år Cys, X2 är Tyr, X3 är Cha, X4 är Cit, X5 är Pro, X5 är Arg, X7 är Gly, X; är inget; l enlighet med detta, i en aspekt, så hänför sig föreliggande uppfinning till en farrnaceutisk komposition, vari nämnda ett eller flera fragment och/eller varlant(er) av oxytocin väljs 5 ifrån gruppen bestående av peptidema motsvarande SEQ ID NOzâ-SEQ ID NO:24.
De icke-naturliga aminosyroma i nämnda substanser har de följande strukturerna: Cyklohexylalanin, häri refererad till som Cha, 0 NH, 10 Homofenylalanin, häri refererad till som Hoph, on NH, Citrullin, häri refererad till som Cit, O i.,.._./< 0 H OH NH, 1 5 Diaminobutansyra, häri refererad till som Daba, och 536 G91 PS54264SEO0 12 WN oH nu, Homoserin, häri refererad till som Hos, O H0 NH När en position i SEQ ID NO:2 refereras till som “inget”, avser det att det representerar en 5 enkelbindning mellan postema (bokstav, atom eller grupp).
Andra varianter av oxytocin kan också användas i de farrnaceutiska kompositionerna i enlighet med föreliggande uppfinning, såsom naturligt förekommande eller artificiellt modifierade varianter, analoger och/eller derivat av oxytocin, mesotocin, isotocin och/eller 10 annetocin. Sådana varianter kan erhållas genom addition, infogning, eliminering eller substitution av åtminstone en aminosyra i dessa hormoner. Andra substanser inkluderar prekursorer, metaboliter, såsom metaboliska derivat till exempel metaboliska nedbrytningsprodukter, agonister eller analoger av substansema nämnda häri som uppvisar samma egenskaper. 15 Metaboliska derivat- eller metaboliska nedbrytningsprodukter kan vara oxytocinliknande peptider, till exempel med nio aminosyror såsom oxytocin, mesoticin, isotocin och annetocin frán vilka en eller flera aminosyror har avlägsnats från antingen karboxiterminalånden eller aminotenninaländen eller både karboxiterminaländen och 20 aminoterminaländen, såsom 1-3 aminosyror från varje terminal. l vissa avseenden kan en, två eller tre aminosyror ha avlägsnats från karboxiterrninaländen, till exempel Gly enbart, Gly och Leu eller Gly, Leu och Pro. Företrädesvis, så kan en, två eller tre aminosyror ha avlägsnats fràn aminoterminalen, till exempel enbart Cys, Cys och Tyr eller Cys, Tyr och lle. 10 15 20 25 30 536 091 PS54264SEOO 13 l vissa aspekter, kan en, två eller tre aminosyror ha avlägsnats både från karboxiterminaländen, det vill säga, enbart Gly, Gly och Leu eller Gly, Leu, och Pro, och en, två eller tre aminosyror kan ha avlägsnats frán aminoänden det vill säga enbart Cys, Cys och Tyr eller Cys, Tyr och lle. Det kan fastställas att dessa varianter är analoger av oxytocin, mesotocin, isotocin eller annetocin genom immunologiska metoder, till exempel RIA (radioimmunoassay), IRMA (radiometriska metoder). RIST (radioimmunosorbent test) och RAST (radloallergosorbent test). Uppfinningen inkluderar även varianter av oxytocin som har åtminstone 50, 60, 70, 80, 90, 95. 96, 97, 98 eller 99% sekvensidentitet med oxytocin, där nämnda varianter uppvisar en oxytocinaktivitet, som definlerats häri.
Annetocin har isolerats fràn jordmasken, som beskrivet i Oumi T. Ukena K, Matsushima 0, lkeda T, Fujita T, Minakata H, Nomoto K, Annetocin: an oxytocin-related peptide isolated from the earthworm, Eisenia foetida, Biochem Biophys Res Commun 1994, January 14; 198(1); 393-399.
Det finns även en möjlighet att skapa nya föreningar med oxytocinaktivitet genom datorsimulering. Metoder för datorsimulering är kända för fackmannen till exempel som beskrivet i EP0660210 A2.
Uppfinningen hänför sig även till en farmaceutisk komposition innefattande oxytocin eller en variant därav i både D- och L-fonn, såväl som racemat därav. I vissa aspekter, hänför sig uppfinningen till L-formen. Genom inversion av peptidsekvensen därav, kan D-formen omvandlas till L-formen. Dessa och peptiderna ovan kan produceras genom metoder kända för fackmannen, till exempel i enlighet med Merrifield, P. B., "Solid Phase Synthesis", Angew. Chemie, 1985, No. 97, p. 801.
De fannaoeutiska kompositionerna i enlighet med uppfinningen kan i vissa innehålla substanser som utökar eller styrker effekterna hos oxytocin. Sådana substanser skulle kunna öka frisättningen av oxytocin och/eller delen eller affiniteten av/hos oxytocinreceptorer, såsom östrogen eller läkemedel som har en [alfah-agonistisk effekt, såsom klonidin. 10 15 20 25 30 35 536 091 PS54264SEO0 14 Det skall noteras att fannaceutiskt godtagbara salter av föreningama i enlighet med uppfinningen är innefattade inom uppfinningens omfattning. Exempel på salter av föreningarna är farmaceutiskt godtagbara syra- och basadditionssalter.
Uttrycket “farmaceutiskt godtagbara sura additionssalter” avses vara vilket icke-toxiskt organiskt eller oorganiskt surt additionssalt av föreningarna enligt SEQ lD NO:2, någon eller nâgra andra variant(er) och/eller fragment av oxytocin som helst som beskrivits häri.
Exempel på lllustrativa oorganiska syror som bildar lämpliga salter är saltsyra, bromvätesyra, svavelsyra, fosforsyra och sura metallsalter såsom natriummonoväteortofosfat och kaliumvätesulfat. Exempel på illustrativa organiska syror som bildar lämpliga salter är mono-, di- och trikarboxylsyror. Exempel på sådana syror är ättiksyra, glykolsyra, mjölksyra, pyrodruvsyra, malonsyra, båmstenssyra. glutarsyra, fumarsyra, äppelsyra, vinsyra, citronsyra, askorbinsyra, maleinsyra, hydroximaleinsyra, bensoesyra, hydroxibensoesyra, fenylättiksyra, kanelsyra, salicylsyra, 2- fenoxibensoesyra, och sulfonsyror såsom p-toluensulfonsyra, metansulfonsyra och 2- hydroxietansulfonsyra. Sådana salter kan antigen vara i hydrerad eller i anhydrerad form.
De sura additionssalterna av dessa föreningar är generellt vattenlösliga och olika hydrofila organiska lösningsmedel, och som jämfört med de fria basfomierna därav, generellt uppvisar högre smältpunkter.
Uttrycket "farmaceutiskt godtagbara basiska additionssalter” avses vara vilka icke-toxiska organiska eller oorganiska basiska additionssalter som helst av föreningama enligt SEQ ID NO:2, och/eller någon eller några andra variant(er) och/eller fragment av oxytocin som beskrives häri. Exempel på lllustrativa oorganiska baser som bildar lämpliga salter är alkaliska och jordalkaliska metallhydroxider och karbonater såsom natriumhydroxid, natriumkarbonat, kaliumhydroxid, kaliumkarbonat, kalciumhydroxid. kalciumkarbonat, magnesiumhydroxid, magnesiumkarbonat och ammoniak. Exempel på lllustrativa organiska baser som bildar lämpliga salter är metylamin, dimetylamin, trimetylamin och pikolin. Antingen mono- eller dibasiska salter kan bildas med sådana föreningar. De basiska additionssaltema av dessa föreningar är generellt vattenlösliga och olika hydrofila organiska lösningsmedel, och som jämfört med de fria basforrnema därav, generellt uppvisar högre smältpunkter.
De lcke-joniska cellulosaetrarna av de farrnaceutiska kompositionema enligt föreliggande uppfinning är baserade på cellulosa, vilken har kemiskt modifierats för att uppnå löslighet i 10 15 20 25 30 35 536 091 PS54264SE00 15 vatten genom substitution av olika grupper pà cellulosahuvudkedjan. Substituentema är karaktäriserade av att de inte har någon elektrisk laddning när de löses upp i vatten vid ett neutralt pH.
Egenskaperna hos de icke-joniska cellulosaetrarna bestäms genom molekylvikt, (till exempel polymeriseringsgrad), typen av substituenter och även av antalet och distribueringen av substituenterna längs med molekylen. Följaktligen, beroende pä oxytocin och/eller fragment och/eller variant därav vilket/vilken är närvarande i den farmaceutiska kompositionen, kan de icke-joniska cellulosaetrarna ha olika egenskaper och kommer att bestämmas beroende pá de rådande omständighetema.
Cellulosaetrama i enlighet med föreliggande uppfinning är icke-joniska, vari alkyl- ochleller hydroxialkylgrupper är fästa till anhydroglukosenheterna genom eterbindningar, vilka bildar hydroxialkylalkylcellulosor, vari alkylgrupperna har fràn 1 till 4 kolatomer.
Representativa cellulosaetrar för användning i de farmaceutiska kompositionema i enlighet med föreliggande uppfinning är metylcellulosa (MC), hydroxietylmetylcellulosa (HEMC), hydroxipropylmetylcellulosa (HPMC), hydroxietyletylcellulosa (HEEC), och hydroxipropylcellulosa (HPC). Dessa polymerer har substituenter som är antingen icke- polära (till exempel metyl) eller lätt polära (till exempel hydroxietyl), vilka i kombination med den hydrofila cellulosahuvudkedjan tillhandahåller en amfifil polymer.
I enlighet med detta, hänför sig föreliggande uppfinning till farmaceutiska kompositioner vari den åtminstone en icke-joniska cellulosaetern är vald från en eller flera av de följande cellulosaetrarna: MC, HPMC, HEEC, HEMC och/eller HPC eller som vidare exemplifieras häri. I en aspekt av en farmaceutisk komposition i enlighet med föreliggande uppfinning, är nämnda icke-joniska cellulosaeter hydroxipropylmetylcellulosa (HPMC). pH i en fannaceutisk komposition i enlighet med föreliggande uppfinning, och tillämpbar för alla utföringsformer och aspekter därav som definierats häri kan vara inom intervallet mellan omkring 3 och 4,5, såsom mellan omkring 3,5 och omkring 4,5, omkring 3,5 och 4, omkring 3 och 4, omkring 3 och 3,5, omkring 3 och 3,1, omkring 3 och 3,2, omkring 3 och 3,3, omkring 3 och 3,4, omkring 3 och 3,6, omkring 3 och 3,7, omkring 3 och 3,8, omkring 3 och 3,9, omkring 3,1 och 3,2, omkring 3,1 och 3,3, omkring 3,1 och 3,4, omkring 3,1 och 3,5, omkring 3,1 och 3,6, omkring 3,1 och 3.7, omkring 3,1 och 3,8, omkring 3,1 och 3,9, 10 15 20 25 30 536 091 PS54264SE00 16 omkring 3,2 och 3,3, omkring 3,2 och 3,4, omkring 3,2 och 3,5, omkring 3,2 och 3,6, omkring 3,2 och 3,7, omkring 3,2 och 3,8, omkring 3,2 och 3,9, omkring 3,3 och 3,5, omkring 3,3 och 3,6, omkring 3,3 och 3,7, omkring 3,3 och 3,8 eller omkring 3,3 och 4.
Det skall noteras att dessa värden inte är exakta vilket betyder att de kan variera något kring de värden som anges. pH i en farrnaceutisk komposition som definierats häri kan regleras genom att tillsätta ett pH-reglerande medel till nämnda farmaceutiska komposition, såsom en buffert. I föreliggande uppfinnings sammanhang, kan nämnda buffert vara en laktatbuffert, en citratbuffert, en fosfatbuffert eller en blandning därav, men är ej begränsad därtill.
Koncentrationen hos en buffert som skall tillsättas den farrnaceutiska kompositionen i enlighet med uppfinningen kan vara mellan omkring 20 till 100 mM, såsom mellan 25 mM- 100 mM eller omkring 25-50 mM, omkring 25 mM till 75 nM eller omkring 50 till 70 mM i en vattenhaltig lösning men är ej begränsad därtill. Det skall noteras att dessa värden inte är exakta vilket betyder att de kan variera något kring de värden som anges. Beroende på vilket pH som behövs i den farmaceutiska kompositionen i enlighet med föreliggande uppfinning, kan koncentrationen av bufferten variera i enlighet med det ovanstående. l en aspekt av föreliggande uppfinning, innefattar en farmaceutisk komposition oxytocin (SEQ ID NO:1) och hydroxipropylmetylcellulosa (HPMC), valfritt i kombination med buffertar, andra pH-reglerande medel eller övriga komponenter som exemplifierats häri, såsom ett konserveringsmedel, såsom bensoesyra. I en aspekt, är pH i nämnda komposition av oxytocin och HPMC inom intervallet av mellan omkring 3-4, såsom omkring 3-3,5, omkring 3,1 till 3,6 eller omkring 3 till 3,8 eller som ytterligare definierats häri.
I en fannaoeutisk komposition i enlighet med föreliggande uppfinning, kan koncentrationen av oxytocin och/eller ett fragment och/eller en variant därav som definierats häri vara mellan omkring 0,1 till 1,5 mg/g, såsom omkring 0,5 till omkring 1,5 mg/g, omkring 0,5 till omkring 1 mg/g, omkring 0,5 till omkring 1,2 mg/g, omkring 0,2 till omkring 0,5 mg/g, omkring 0,1 till omkring 0,8 mg/g eller omkring 0,2 till omkring 1,2 mg/g av den totala farmaceutiska kompositionen som den definierats häri. 10 15 20 25 30 35 536 09'l PS54264SEOO 17 l en aspekt innefattar en farmaceutisk komposition i enlighet med föreliggande uppfinning omkring 1 mglg oxytocin, omkring 2 vikt-% hydroxipropylmetylcellulosa i omkring 25 mM citrat- eller laktatbuffert, och valfritt omkring 1 mglg bensoesyra. l en annan aspekt innefattar en farmaceutisk komposition i enlighet med föreliggande uppfinning omkring 0,9 mglg oxytocin, omkring 1,1 mglg bensoesyra, och omkring 2 vikt- % hydroxipropylmetylcellulosa (HPMC) i omkring 25 mM laktatbuffert. pH i de farmaceutiska kompositionema beskrivna ovan är inom intervallet av mellan omkring 3 och 4, säsom omkring 3 till omkring 3,5 eller omkring 3,1 till omkring 3,6 eller omkring 3,2 till 3,5 eller som ytterligare exemplifierats häri.
Koncentrationen av den åtminstone en icke-joniska cellulosaetem, såsom hydroxipropylmetylcellulosa (HPMC) är tillhandahàllen i förhållande till det pH-reglerande medlet av den farrnaceutiska kompositionen, såsom en buffert, som presenterats häri, till exempel tillhandahåller 2 vikt-% icke-jonisk celllosaeter i 25 mM buffert en viss viskositet pà grund av mängden av den åtminstone en icke-joniska cellulosaeter som är närvarande i nämnda buffert. I enlighet med detta, är koncentrationen av den icke-joniska cellulosaetern presenterad i vikt-% (vt-%) i nämnda buffert eller annat pH-reglerande medel. l den totala farmaceutiska kompositionen är mängden av icke-jonisk cellulosaeter något mindre på grund av tillsatsen av den terapeutiska substansen (oxytocin och/eller en eller flera fragment och/eller variant(er) därav, som visats häri) till nämnda komposition.
Koncentrationen av oxytocin och/eller ett eller flera fragment och/eller variant(er) därav som definierats häri är tillhandahàllen i förhållande till den totala farmaceutiska kompositionen, det vill säga bufferten och den icke-joniska cellulosaetem, och valfritt andra tillsatser såsom ett konserveringsmedel. Följaktligen avser 1 mglg oxytocin att 1 mg oxytocin är närvarande i 1 g av total farmaceutisk komposition.
Föreliggande uppfinning hänför sig även till de farmaceutiska kompositionerna som visade häri för användning som medikament. l en aspekt av uppfinningen, hänför sig uppfinningen till en farmaceutisk komposition innefattande oxytocin (SEQ lD NO:1) och hydroxipropylmetylcellulosa, valfritt i kombination med buffertar, andra pH-reglerande medel och/eller ytterligare komponenter som exemplifierats häri, såsom ett konserveringsmedel såsom bensoesyra, för användning som medikament. En sådan 10 15 20 25 30 536 091 PS54264SE00 18 farrnaceutisk komposition har ett pH inom intervallen som exemplifieras häri. Ett exempel pà en medicinsk användning av kompositionema av föreliggande uppfinning är för vaginal användning, såsom vaginal atrofi. En sådan medicinsk användning av oxytocin är visad av föreliggande uppfinnare i WO0178758.
För exempel på andra medicinska användningar av oxytocin med vilka de fannaceutiska kompositionema i enlighet med föreliggande uppfinning är användbara så refererar vi till WO02102832, W002067974, WO03017922, WO0018424, WO9843661, W09843662, och WO9843660. Följaktligen hänför sig föreliggande uppfinning även till en farmaceutisk komposition som presenteras häri för en medicinsk användning som exemplifieras i något av de ovan nämnda patentdokumenten. Sådana medicinska användningar är till exempel att skapa eustasis, cancer in situ och cervicit, inflammation, cellregenerenng, sårläkning, preferens och skapa acceptans, och för behandlingen av smärta, när en farmaceutisk komposition i enlighet med föreliggande uppfinning är lämplig att använda i behandlingen av ett sådant sjukdomstillstånd, såsom när en topikal behandling är lämplig för behandlingen därav.
Med uttrycket ”eustasis” så refereras till ett psykofysiologiskt tillstånd, det vill säga en kombination av ett psykologiskt och fysiologiskt tillstånd. Det psykologiska tillståndet är kännetecknat av lugn och positiva sociala interaktioner såsom tillit och amning. Det fysiologiska tillståndet är kännetecknat av muskelavslappning, sänkt kardiovaskulär aktivitet och förbättrad gastrointestinal aktivitet. Utöver detta så behålls pulshastighet och blodtryck på en låg, hälsosam och balanserad nivå, och det vaginalt kontrollerade gastrointestinala området aktiveras, gynnande matspjälkning och lagring av näringsämnen.
Genom uttrycket "cancer in situ och cervicit" refereras till konsekvenser av sjukdomar i vagina och cervix som har sitt ursprung i infektioner, såväl som inflammationer. l uppfinningens sammanhang, så är cancer in situ relaterat till cervix. Sådana sjukdomar inkluderar, förutom cancer in situ och cervicit, även sjukdomstillstånd som är förstadium till cancer, skvamöst cellcarcinom och koilocytos. Med cancer in situ avses en neoplastisk enhet vari tumörcellerna är begränsade till det epitel där de har sitt ursprung, utan invasion av basalmembranet. Med cervicit avses inflammation i cervix uteri, det vill säga den lägre och trängre änden av livmodern, mellan istmus och ostium uteri. Epitelet hos 10 15 20 25 30 35 536 09'l PS54264SEO0 19 cervix uteri är ganska olikt epitelet i resten av livmodern. Koilocytos är en konsekvens av herpes virus.
De fannaceutiska kompositionema som de definieras häri är alla avsedda för topikal användning, såsom för vaginal användning. När de är för vaginal användning, kan detta vara för behandlingen av ett klimakteríebesvär, såsom vaginal atrofi eller något annat besvär som nämns i WO0178758. Följaktligen, i en aspekt så hänför sig föreliggande uppfinning till en farmaceutisk komposition innefattande oxytocin (SEQ ID NO:1) och hydroxipropylmetylcellulosa (HPMC), valfritt i kombination med bufiertar, andra pH- reglerande medel eller ytterligare komponenter som exemplifieras häri, såsom bensoesyra för vaginal användning. såsom för behandlingen av en klimakteriesjukdom, till exempel vaginal atrofi. pl-l i en sådan farmaceutisk komposition kan vara inom intervallet av mellan omkring 3 till omkring 4, såsom omkring 3 till omkring 3,5, omkring 3,1 till omkring 3,6 eller omkring 3,1 till omkring 3,8 eller som annars exemplifierats häri. l alla aspekter av föreliggande uppfinning skall det vara förstått att närhelst det refereras till en viss medicinsk användning av nämnda farmaceutiska komposition, såsom i användningen för att behandla vaginal atrofi, refererar detta även till användningen av oxytocin och/eller ett eller flera fragment och/eller varianter därav, såsom det definierats häri, och åtminstone en icke-jonisk cellulosaeter i tillverkningen av ett medikament för behandlingen av vissa sjukdomar, såsom exemplifieras häri, vari nämnda medikament har ett pH inom intervallet av mellan omkring 3 och 4, såsom omkring 3 och 3,5 eller som ytterligare exemplifieras häri.
Som visats häri, förbättrar närvaron av åtminstone en icke-jonisk cellulosaeter i den farmaceutlska kompositionen effektivt stabiliteten hos oxytocinmolekylen däri.
Följaktligen, hänför sig även föreliggande uppfinning till användningen av åtminstone en icke-jonisk oellulosaeter för att stabilisera, altemativt förbättra stabiliteten hos en farrnaoeutisk förening innefattande oxytocin (SEQ ID NO:1) och/eller ett eller flera fragment och/eller variant(er) av oxytocin, som definierats i SEQ ID NO:2 eller som på annat sätt exemplifieras häri. l en aspekt, hänför sig uppfinningen till användningen av den åtminstone en icke-joniska cellulosaetern hydroxipropylmetylcellulosa (HPMC) för att stabilisera, alternativt förbättra stabiliteten hos en farrnaceutisk komposition innefattande oxytocin (SEQ lD NO:1) och/eller ett fragment och/eller en variant av oxytocin, såväl som farrnaceutiskt godtagbara salter därav som definierats i SEQ lD NO:2 eller som pà annat 10 15 20 25 30 35 536 091 PS54264SE00 20 sätt definierats häri, där nämnda farmaceutiska komposition valfritt även innefattar en buffert, andra pH-reglerande medel eller ytterligare komponenter som exemplifierats häri, såsom ett konserveringsmedel. Som tidigare nämnts häri, förbättrar kombinationen av att använda ett lågt pH iden farmaceutiska kompositionen ytterligare den stabiliserande effekten hos den åtminstone en icke-joniska cellulosaetem. Utan att vara bunden av en specifik teori, verkar den åtminstone en icke-joniska cellulosaetem stabilisera oxytocinmolekylen och/eller ett eller flera fragment och/eller variant(er) därav som definierats häri genom att göra den mindre benägen att degradera och/eller aggregera eller på annat vis strukturellt förändras, eventuellt genom att inte störa oxytocinmolekylen.
Närhelst det refereras till en förbättrad stabilitet/stabiliserande effekt häri, sä kan detta betyda reduceringen av aggregering och/eller nedbrytning eller andra strukturella förändringar av oxytocinmolekylen i den farmaceutiska kompositionen definierad häri, men är e] bundet till denna specifika teori. l enlighet med en sådan teori, är en reduktion i aggregering och/eller nedbrytning eller andra strukturella förändringar förenad med en förbättrad stabilitet hos oxytocinmolekylen. Förbättringen i stabilitet hos en farmaceutisk komposition innefattande åtminstone en icke-jonisk cellulosaeter är ytterligare illustrerad i den experimentella delen innefattande jämförande exempel med gelen CMC. l en annan aspekt, så hänför sig föreliggande uppfinning till en metod för att bereda en farmaceutisk komposition med förbättrad stabilitet innefattande stegen att: a) b) bereda en buffertlösning och justera pH i denna, tillsätta oxytocin och/eller ett eller flera fragment och/eller variant(er) därav i enlighet med SEQ ID NO:2 eller som annars definlerats häri, såväl som fannaceutiskt godtagbara salter därav till nämnda buffert, och tillsätta åtminstone en icke-jonisk cellulosaeter till lösningen erhàllen i steg b); vari valfritt ett konserveringsmedel, såsom bensoesyra, sätts till buffertlösningen i steg a) före oxytocin och/eller en eller flera fragment och/eller variant(er) därav i enlighet med SEQ ID NO:2 eller som annars exemplifierats häri sätts till nämnda buffertlösning och vari pH i nämnda farmaceutiska komposition regleras för att falla inom intervallet av mellan omkring 3 och omkring 4, såsom inom intervallet av omkring 3 och omkring 3,5 eller som annars exemplifierats häri. Efter steg c) får lösningen vila ett tag för att erhàlla en viskös lösning eller en gel. Typiskt, erhålles nämnda viskösa lösning eller gel efter omkring 1-2 0) dagar. Nämnda metod kan även i vissa aspekter omfatta användningen av andra pH- reglerande medel än buffertar, såsom organiska och oorganiska syror och baser, såsom 10 15 20 25 30 35 536 094 PS54264SE00 21 ättiksyra, citronsyra, fosforsyra och saltsyra och natriumhydroxid, vilka följaktligen skulle användas i steg a) i nämnda metod.
I föreliggande metod, är vad som avses att det är stabiliteten hos oxytocin, och/eller ett eller flera fragment och/eller variant(er) därav som nämnts häri som förbättras genom att bereda kompositionen tillsammans med den åtminstone en icke-joniska cellulosaetem. l en aspekt av föreliggande metod, är den åtminstone en icke-joniska cellulosaetern hydroxipropylmetylcellulosa (HPMC). l en aspekt, hänför sig metoden till att bereda en farmaceutisk komposition innefattande oxytocin (SEQ ID NO:1) och hydroxipropylmetyloellulosa (HPMC).
Administrering av en oxytocinmolekyl kan i vissa aspekter gynnas av att tillföra beröring, tryck, massage, värme eller infrarött ljus till huden, vilket leder till förbättrad hudpermeabilitet. Hirvonen, J., Kalla, Y N, and Gay, R H. Transdermal delivery of peptides by iontophoresis. Nat Biotechnol December 1996; 14(13): 1710-1713 beskriver hur transporten av ett läkemedel kan förbättras via huden genom att använda drivkraften hos ett applicerat elektriskt fält. lontofores kan åstadkommas vid ett lätt basiskt pH.
Det finns olika processer beskrivna för syntetisk produktion av oxytocin; kommersiella processer är till exempel beskrivna i US patent No. 2.938.991 och 3,076,797. l en aspekt, hänför sig föreliggande uppfinning till en farmaceutisk komposition innefattande a. oxytocin (SEQ ID NO:1), och/eller ett eller flera fragment och/eller variant(er) därav i enlighet med SEQ ID NO:2, såväl som farmaceutiskt godtagbara salter därav, och b. åtminstone en icke-jonisk cellulosaeter; vari SEQ ID NO:2 är X1-X2-X3-X4-Asn-Cys-X5-Xe-Xy-Xg-NH2 vari X1 är vald frán gruppen bestående av Cys och inget; X2 är vald fràn gruppen bestående av Tyr, Phe, och inget; Xaär vald från gruppen bestående av lle, Val, Hoph, Phe, Cha, och inget; X., är vald från gruppen bestående av Gln, Ser, Thr, Cit, Arg, och Daba; X5 är vald från gruppen bestående av Pro och inget; 10 15 20 25 30 536 091 PS54264SE00 22 X6 är vald fràn gruppen bestående av lle, Leu, inget, Val, Hos, Daba, Thr, Arg, och Cit; X7 är vald fràn gruppen bestående av Gly, inget, och Ala; X8 vald från gruppen bestående av Gly och inget; vari oxytocin, och/eller nämnda ett eller flera fragment och/eller variant(er) därav är närvarande i en mängd på omkring 0,1 till 1,5 mglg, såsom 0,5 till omkring 1,5 mglg, omkring 0,5 till omkring img/g, omkring 0,5 till omkring 1,2 mglg, omkring 0,2 till omkring 0,5 mglg, omkring 0,1 till omkring 0,8 mglg eller omkring 0,2 till omkring 1,2 mglg av den totala kompositicnen, och vari nämnda åtminstone en icke-joniska cellulosaeter är närvarande i en mängd på omkring 1-3 vikt-%, såsom 2 vikt-% i ett pH-reglerande medel, såsom en buffert, där nämnda buffert har en koncentration pà omkring 25 mM till omkring 100 mM. l en aspekt, är nämnda åtminstone en icke-joniska cellulosaeter hydroxipropylmetylcellulosa_ l vissa aspekter kan de farmaceutiska kompositionema i enlighet med föreliggande uppfinning valfritt innehålla andra komponenter, såsom inerta komponenter eller komponenter som har en fysisk eller biologisk funktion. l vissa aspekter är ett antibiotikum eller ett smärtstillande medel även närvarande i en farmaceutisk komposition i enlighet med uppfinningen.
Uppfinningen hänför sig även till en metod för att behandla ett klimakteriebesvär, såsom vaginal atrofi, i en patient i behov därav innefattande att administrera en lämplig mängd av en farmaceutisk komposition innefattande a. oxytocin (SEQ lD N0:1), och/eller ett eller flera fragment och/eller variant(er) därav i enlighet med SEQ ID NO:2, såväl som farmaceutiskt godtagbara salter därav, och b. åtminstone en icke-jonisk cellulosaeter; till en patient i behov därav, vari pH i nämnda farmaceutiska komposition är inom intervallet av mellan omkring 3 och 4 eller som annars exemplifieras häri. Nämnda farmaoeutiska komposition för användning i en metod för att behandla ett klimakteriebesvär kan vara vilken farmaceutisk komposition som helst som visats häri. I en aspekt, innefattar nämnda farrnaceutiska komposition som administreras till en patient i behov av denna, oxytocin och hydroxipropylmetylcellulosa (HPMC). 10 15 20 25 30 536 091 PS54264$E00 23 Föreliggande uppfinning hänför sig även till en metod för att behandla vilken sjukdom eller besvär som helst som tidigare nämnts häri innefattande att administrera en lämplig mängd av en farmaceutisk komposition innefattande a. oxytocin (SEQ ID NO:1), och/eller ett eller flera fragment och/eller variant(er) därav i enlighet med SEQ ID NO:2, såväl som farmaceutiskt godtagbara salter därav, och b. åtminstone en icke-jonisk cellulosaeter; till en patient i behov därav, vari pH i nämnda farmaceutiska komposition är inom intervallet av mellan omkring 3 och 4 eller som annars exemplifieras häri. Nämnda farrnaceutiska komposition för användning i en metod för att behandla en sjukdom eller ett besvär som tidigare nämnts häri kan vara vilken farmaceutisk komposition som helst som visats häri. l en aspekt, innefattar nämnda farmaceutiska komposition som administreras till en patient i behov av denna, oxytocin och hydroxipropylmetylcellulosa (HPMC). l en annan aspekt, hänför sig föreliggande uppfinning till en farmaceutisk komposition innefattande omkring 1 mg/g oxytocin, omkring 2 vikt-% hydroxipropylmetylcellulosa (HPMC) i omkring 25 mM citrat- eller laktatbuffert och valfritt omkring 1 mg/g bensoesyra, och vari pH i nämnda komposition är omkring 3. l en annan aspekt, hänför sig föreliggande uppfinning till en farmaceutisk komposition innefattande omkring 1 mg/g oxytocin, omkring 2 vikt-% hydroxipropylmetylcellulosa (HPMC) i omkring 25 mM laktatbuffert och vari pH i nämnda komposition är omkring 3,8. l en annan aspekt, hänför sig föreliggande uppfinning till en farmaceutisk komposition innefattande omkring 0,9 mg/g oxytocin, omkring 1,1 mg bensoesyra, 2 vikt-% hydroxipropylmetylcellulosa (HPMC) i omkring 25 mM laktatbuffert och vari pH i nämnda komposition är omkring 3,8. l en annan aspekt, hänför sig föreliggande uppfinning till en farmaceutisk komposition innefattande oxytocin, hydroxipropylmetylcellulosa, en citrat- eller laktatbuffert, och valfritt bensoesyra. I en aspekt, sä innefattar nämnda farmaceutiska komposition omkring: 1 mg/g oxytocin, omkring 2 vikt-% hydroxipropylmetylcellulosa i omkring 25 mM citrat- eller laktatbuffert, och valfritt omkring 1 mg/g bensoesyra. 10 15 20 25 30 35 536 091 PS54264SE00 24 l en annan aspekt, hänför sig föreliggande uppfinning till en farmaceutisk komposition innefattande omkring: 1 mg/g oxytocin, 2 vikt-% hydroxipropylmetylcellulosa i en 25 mM laktatbuffert, och valfritt1 mg/g bensoesyra.
Föreliggande uppfinning hänför sig även till ett kit innefattande en farmaoeutisk komposition innefattande: a. oxytocin (SEQ ID NO:1), och/eller ett eller flera fragment och/eller variant(er) därav i enlighet med SEQ ID NO:2, såväl som farmaceutiskt godtagbara salter därav, och b. åtminstone en icke-jonisk cellulosaeter; och en behållare för nämnda farmaceutiska komposition valfritt i kombination med instruktioner för användning av nämnda farrnaceutiska komposition, vari pH i nämnda farmaceutiska komposition är inom intervallet av mellan omkring 3 och 4 eller som annars exemplifieras häri. l ett kit som presenterat häri, så kan vilken farrnaceutisk komposition som helst som beskrivits häri användas. Nämnda behållare närvarande i nämnda kit kan till exempel vara i formen av ett plaströr.
Följande uppfinning är illustrerad i den följande experimentella delen men är inte avsedd att vara begränsad därtill.
Experimentell del Stressade stabilitelsstudier med oxy_tocin i citrat/Iaktatbuffenar med Na-CMC/HPMC vid 70°C Sammanfattning Stabiliteten hos oxytocin i citratbuffert med eller utan bensoesyra och med eller utan Na- CMC studerades vid 70°C under tvà veckor.
I en annan uppsättning av prover, studerades stabiliteten av oxytocin i citratbuffert med eller utan bensoesyra och med eller utan HPMC (Hypromellos eller hydroxipropylmetylcellulosa) vid 70°C under tre veckor.
I en tredje uppsättning av prover, studerades stabiliteten av oxytocin i laktatbuffert med HPMC och med eller utan bensoesyra vid 70°C under tvà veckor. 10 15 20 25 30 536 OEH PS54264SE00 25 Bakgrund Stabiliteten hos oxytocin i vattenhaltiga lösningar med olika pH har studerats tidigareï I denna studie så drog man slutsatsen att den bästa stabiliteten erhölls vid pH 4,5. I en senare stabilitetstudiez, visade det sig att stabiliteten hos oxytocin är starkt beroende av forrnulerings- och lagringsförhàllanden.
I en tredje studie, så studerades stabiliteten hos oxytocin i Iaktatbuffert respektive citratbuffert med bensoesyra som ett konserveringsmedel istället för parabenema som använts i tidigare studierï Parabener kan orsaka nedbrytning av gelningsmedel Na- CMCÉ Emellertid observerades minskad viskositet med bensoesyra också.
I föreliggande studie så studeras effekten av gelningsmedlet (Na-CMC/HPMC) i citratllaktatbuffert med eller utan bensoesyra som konserveringsmedel.
Utrustning HPLC-system ienlighet med Ph.Eur. 2.2.29 HPLC-system: Alliance 2695 fràn Waters, UV-detektion vid 220 nm Kolumn: YMC.-PAC ODS-A C18 250* 4,6 mm, 5 pm Mobil fas: A: 15,6 g/l Natriumdivätefosfat B: Acetonitril:Vatten (50:50) Kromatografimjukvara: MassLynx version 4.1 fràn Waters pH-mätare: Jenway 370 Kemikalier Acetonitril HPLC-grad S (ACN), Rathburn Chemicals Steriliserat vatten, Baxter Natriumdivätefosfat, Merck, 6346 Oxytocin erhölls från Grindeks, Riga, Lettland Provberedning Buffertlösningen bereddes genom att lösa upp en lämplig mängd av antingen citronsyra eller mjölksyra i destillerat vatten, omkring 90% av den totala volymen. pH justerades till det önskade värdet genom droppvis tillsats av 5 M NaOH (vattenhaltig) under magnetisk 10 536 091 PS54264SE00 26 omrörning. Slutligen, sa överfördes lösningen till en volymetrisk flaska och volymen justerades till den slutliga volymen genom destillerat vatten.
Konserveringsmedlet bensoesyra vàgdes i en glasflaska och den önskade volymen av buffertlösning tillsattes. Efter försegling av flaskan, så löstes bensoesyra upp genom behandling av flaskan i ett varmt (omkring 50°C) ultrasljudsbad under omkring 30 minuter.
Efter kylning till rumstemperatur, så sattes oxytocin till den klara lösningen och löstes upp genom försiktig blandning. Slutligen tillsattes den erfordrade mängden av icke-jonisk cellulosaeter och blandningen skakades för hand och lämnades sedan att svälla och lösas upp i rumstemperatur för att ge en viskös lösning/gel.
De slutliga proverna lagrades i glasflaskor med butylgummiproppar och Al kapsylförsegling.
Prov Komposition ACA101108-1 1,0 mglg oxytocin i 100 mM citratbuffert, pH 3,1 ACA101108-2 1,2 mglg oxytocin + 1,0 mglg bensoesyra i 100 mM citratbuffert, pH 3,1 ACA101108-3 1,0 mglg oxytocin + 1,0 mglg benseosyra + 2,6 % Na-CMC i 100 mM citratbuffert, pH 3,1 ACA101108-4 1,0 mglg oxytocin + 2,6 % Na-CMC i 100 mM citratbuffert, pH 3,1 ACA101123-1 1,0 mglg oxytocin i 25 mM citratbuffert, pH 3,10 ACA101123-2 1,0 mglg oxytocin + 1,0 mg/g bensoesyra i 25 mM citratbuffert, pH 3,10 ACA101123-3 1,0 mglg oxytocin + 1,0 mglg bensoesyra + 2,0 % HPMC i 25 mM citratbuffert, pH 3,10 ACA101123-4 1,0 mglg oxytocin + 2,0 % HPMC i 25 mM citratbuffert, pH 3,10 ACA101207-1 1 mglg oxytocin + 2,0 % HPMC i 25 mM laktatbuffert, pH 3,79 ACA101207-2 0,9 mglg oxytocin + 1,1 mglg bensoesyra + 2,0 % HPMC i 25 mM Iaktatbuflert, pH 3,79 10 15 20 25 536 090 PS54264SE00 27 Experimentell procedur Proverna lagrades vid olika temperaturer och prover togs undan för analys i enlighet med stabilitetsschemat nedan. Före analys, späddes 30 mg av var och ett av vatskeprovema med 1,00 mobilfas A och injicerades sedan in i HPLC-system.
Analys Alla prover inspekterades visuellt och deras pH-värden mättes före analys.
HPLC Mobil fas A: 15,6 gll Natriumdivätefosfat B: Acetonitrilzvatten (50:50) Gradientprofilparameirar: Tid (min) A (%) B (%) 0 95,0 5,0 1 95,0 5,0 30,0 5,0 95,0 40,0 5,0 95,0 45,0 95,0 5,0 Flöde: 1,00 ml lnjektionsvolym: 20 pl lnjektionstvättlösning: Vatten:Aoetonitril Utvärdering Alla prover inspekterades först visuellt och analyserade för förändringar i färg eller tendenser för utfällning och förändringar i viskositet. pH mättes sedan och provema analyserades ytterligare för oxytocin- och bensoesyrainnehàll. Koncentrationer bestämdes mot extema standardkurvor för oxytocin respektive bensoesyra. Alla prover bereddes i duplikat och analyserades därefter genom en enkel HPLC-injektion (EXP-11- AJ1634). 536 091 Pss42e4sEoo 28 Resultat Tabell 1a)-c): pH, oxylocin- och bensoesyrainnehàll i proverna i serierna ACA101108 efter upp till 2 veckor av lagring. ND = ej bestämt.
Tid 0 Prov Bensoesyra Oxytocln pH mglg % mglg % ACA101108-1 3,15 x x 0,93 100 ACA101108-2 3,12 1,30 108 1,18 100 ACA101108-3 3,73 1,27 127 0,96 100 ACA101108-4 3,8 x x 0,93 100 S Tabell 1a) 1 vecka 70° Prov Bensoesyra Oxytocin pH mglg % mglg % ACA101108-1 3,10 x x 0,36 38,7 ACA101108-2 3,07 1,11 93 0,47 39,8 ACA101108-3 3,81 1,07 107 0,23 24 ACA101108-4 3,82 x x 0,24 25,8 Tabell 1b) 2 veckor 70° Prov Bensoesyra Oxytocin pH mglg % mglg % ACA101108-1 ND x x 0,29 31,1 ACA101108-2 ND 1,12 112 0,34 28,8 ACA101108-3 ND 1,13 113 0,15 15,6 ACA101108-4 ND x x 0,20 21,5 Tabell 1c) 10 535 ÜEVI PS54264SE00 29 Tabell 2 a)-d): pH, oxytocin- och bensoesyrainnehàll i proverna i serie ACA101123 efter upp till 3 veckors lagring.
Tid 0 Prov Bensoesyra Oxytocin pH mglg % mglg % ACA101123-1 3,25 x x 0,98 100 ACA101123-2 3,22 0,95 95 0,94 100 ACA101123-3 3,25 0,87 87 0,88 100 ACA101123-4 3,31 x x 0,86 100 Tabell 2a) 1 vecka 70° Prov Bonsoesyra Oxytocin pH mglg % mglg % ACA101123-1 ND x x 0.75 76.5 ACA101123-2 ND 1,20 120 0,77 81,9 ACA101123-3 ND 1,12 112 0,74 84,1 ACA101123-4 ND x x 0,78 90,7 S Tabell 2b) 2 veckor 70° Prov Bensoesyra Oxytocin pH mglg % mglg % ACA101123-1 3,31 x x 0,52 53,1 ACA101123-2 3,29 1,04 109 0,52 55,3 ACA101123-3 3,25 0,98 112 0,50 56,8 ACA101123-4 3,32 x X 0,50 58,1 Tabell 2c) 536 091 PS54264SE00 30 3 veckor 70° Prov Bensoesyra Oxytocin pH mglg % mglg % ACA101123-1 3,30 x x 0,46 46,9 ACA101123-2 3,25 1,18 124 0,51 54,3 ACA101123-3 3,31 0,82 94,3 0,43 48,9 ACA101123-4 3,33 x x 0,47 54,7 Tabell 2d) 5 Tabell 3 a)-c): pH, oxytocin- och bensoesyrainnehàll i provema i serier ACA101207 efter upp till 2 veckors lagring.
Tid 0 Prov Bensoesyra Oxytocin pH mglg % mglg % ACA101207-1 4,17 x x 0,98 100 ACA101207-Z 3,88 1,06 100 0,95 100 Tabell 3a) 1 vecka 70° Prov Bensoesyra Oxytocin pH mglg % mglg % ACA101207-1 3,98 x x 0,58 59,2 ACA101207-Z 3,78 1,00 94,3 0,58 61,1 Tabell 3b) 536 Ü9'l PS54264SEOO 31 2 veckor 70° Prov Bensoesyra Oxytocin pH mg/g % mg/g % ACA101207-1 3,75 x x 0,50 51,0 ACA101207-2 3,67 1,06 100,00 0,51 53,7 Tabell 3c) Tabell 4. Utseende och viskositet hos provema efter upp till 3 veckors lagring.
Lagrin ACA101108-1 ACA101108-2 Utseende viskositet Utseende viskositet Temperatur Tid 70°C 2 veckor Klar NA Klar NA Lagring ACA1 01108-3 ACA1 01 1 08-4 Utseende viskositet Utseende viskositet Temperatur Time 70°C 2 veckor Något gul Mycket làg Klar Mycket låg visk visk Lagring ACA1 01 1 23-1 ACM 01 1 23-2 Utseende viskositet Utseende viskositet Temperatur Tid 70°C 3 veckor Klar NA Klar NA Lagring ACA101123-3 ACA101123-4 Utseende viskositet Utseende viskositet Temperatur Tid 70°C 3 veckor Något gul Mycket låg Mycket Mycket låg visk svagt gul visk 10 15 20 25 30 535 091 PS54264SEO0 32 Lagring ACA101207-1 ACA101207-2 Utseende Viskositet Utseende Viskositst Temperatur Tid 70°C 2 veckor Mycket Làg visk Svagt gul Låg visk. svagt gul Diskussion I den tidigare stabilitetsstudien for oxytocin, undersöktes nedbrytningshastigheten vid olika pH-värden. Denna studie visade att nedbrytningen av oxytocin i en buffrad vattenhaltig lösning på pH 3, lagrad under 70°C under 7 dagar var omkring 15% (area%).
Den motsvarande nedbrytningen vid pH 4 var ungefär 35% (area%). I Tabell 1 ovan, sá är det visat att nedbrytning av oxytocin i avsevärt mer omfattande underjämforbara pH- förhållanden, ca 60% respektive 75%. Dessa data indikerar att stabiliteten hos oxytocin kan vara beroende inte enbart av pH utan även på typen av syra som används för buffring. Vidare visar data att Na-CMC i sig själv har en negativ påverkan på stabilitet.
Tabell 2 visar data frän analys av oxytocinlösningar i vilka Na-CMC har ersatts av ett neutralt cellulosaderivat, HPMC, och i vilka bufferten är 25 mM citrat. Dessa data visar igen en avsevärt bättre stabilitet hos oxytocin och den motsvarande nedbrytningen är inom magnituden pà omkring 20%. Tabell 3 visar den motsvarande nedbrytningen av oxytocin i en HPMC-innehàllande formulering i vilken laktat används som buffertmedel.
Dessa data indikerar en liknande stabilitet för oxytocin i laktat och citrat under jämförbara pH-förhàllanden. Ytterligare formuleringar, i vilka laktat användes i kombinationer med Na-CMC, resulterade i utfällning och grumlighet i formuleringarna. Detta syns inte i fonnuleringarna där HPMC används tillsammans med laktat, Tabell 4.
Från Tabell 4 kan man dra slutsatsen att forrnulerlngar med bensoesyra är något mer gulaktiga än formuleringar utan detta konserveringsmedel. Fonnuleringama baserade på laktat är något mer viskösa än de citratbaserade formuleringama efter lagring vid 70°C.
De ovan presenterade studierna indikerar även att bensoesyra är kompatibelt med oxytocin och ingredienserna som används. 535 091 PS54264SE00 33 Slutsatser Denna studie visar att stabiliteten hos oxytocin i en sur miljö i huvudsak följer mönstret som man tidigare sett, det vill säga än bättre stabilitet synes vid pH 3 än vid pH 4.
Slutsatsen är dragen att oxytocin är mer stabilt i formuleringar med HPMC som gelningsmedel än med Na-CMC. Viskositeten i fonnuleringarna minskar vid lagring vid 70°C för båda gelningsmedel. Stabiliteten hos oxytocin är liknande i laktat och citrat under jämförbara pH-förhàllanden. Bensoesyra anses också vara ett lämpligt konserveringsmedel. 10 536 091 PS54264SE00 Referenser 1. Hawe A. et al., Towards heat-stable oxyfocin formulations: Analysis of degradatíon kinetics and identification of degradation products, Pharmaceutical Research, 2009, 26: 1679-1688. 2. Stability study of oxytocin in aqueous solutions and dry powder, Labagon AB, 2010. 3. Fawcett JP, et al., Binding of parabens to sodium carboxymethylcellulose in oral liquid formulations, Aust. J. Hosp. Pharm., 1996, 26: 552-554. 4. WO/92/09307 <110> <120> <130> <170> íšïïï <212> <2l3> <220> <22l> <222> <223> <400> 536 Ü91 seq 1ist1ng 2_5T25 SEQUENCE LISTING Pep-Tonic Medica] AB Pharmaceutícaï composition PSS4264SE00 24 Patentïn version 3.5 å PRT _ Homo sap1ens Moo_Res (9)-.(9) AMIDATION 1 âys Tyr I1e G1n êsn Cys Pro Leu G1y <210> <211> <212> <213> <220> <223> <220> <22l> <222> <223> <220> <22l> <222> <223> <220> <22l> <222> <2Z3> <220> <22l> <222> <223> <220> <22l> <222> <223> <220> <22l> <222> <223> 2 10 PRT_ _ _ Art1f1c1a1 sequence Oxytocín fragments and variants MISC_FEATURE (1)..(1) _ X1 can be Cys or noth1ng MISC_FEATURE (2)--(2) _ X2 can be Tyr, Phe or noth1ng MISC_FEATURE (3)..(3 X3 can ge Iïe, va1, Hoph, Phe, cha or nothing MISC_FEATURE (4)--(4) , X4 can be G1n, Ser, Thr, C1t, Arg or Daba MISC_FEATURE (7)..(7) _ _ XS (pos1t1on 7) can be Pro or noth1ng MISC_FEATURE (8)..(8) ' _ X6 (pos1ç1on 8) can be I1e, Leu, noth1ng, va1, Hos, Daba, Thr, Arg or C1t Page 1 <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <220> <22l> <222> <223> <400> 536 091 seq ïisting 2_$T25 MISC_FEATURE (9).,(9) _ _ X7 (pos1t1on 9) can be G1y, noth1ng or A1a MOD_Res (l0)..(l0) AMIDATION MISC_FEATURE (10)..(}0) X8 Cposwtion 10) can be G1y or nothing 2 åäö Xâä Xaa Xaa ÅSH CYS Xaä Xaâ Xaâ Xåä 5 1 <2l0> <211> <2l2> <2l3> <220> <221> <222> <223> <400> 3 9 PRT Bird Moo_REs (9)--(9) AMIUATION 3 âys Tyr I1e G1n :sn Cys Pro I1e G1y <210> <211> <2l2> <2l3> <220> <221> <222> <223> <400> 4 9 PRT Fish MOD_RES (9)..(9) AMIDATION 4 âys Tyr I1e Ser Ésn Cys Pro I1e G1y <2l0> <211> <2l2> <2l3> <220> <221> <222> <223> <400> S 9 PRT _ _ Eisen1a foet1da MOD_RES (9)..(9) AMIDATION 5 Page 2 536 091 seq 11sting 2_ST2S âys Phe va1 Arg êsn Cys Pro Thr G1y <210> <211> <212> <213> <220> <221> <222> <223> <400> 6 9 PRT non mamma1ian vertebrates, feta1 mamma1s MoD_REs (9)..(9) AMIDATION 6 Cys Tyr I1e G1n êsn Cys Pro Arg G1y 1 <210> <211> <212> <213> <220> <221> <222> <223> <400> 7 9 PRT Homo sapiens MoD_REs (9)--(9) AMIDATION 7 ïys Tyr Phe Gïn êsn Cys Pro Arg G1y <210> <21l> <212> <213> <220> <223> <220> <221> <222> <223> <400> 8 6 p n n Art1f1c1a1 sequence Oxytocin fragment Mon_Res (6)..(6) AMIDATIQN 8 Cys Tyr I1e G1n êsn Cys 1 <210> <2l1> <212> <213> <220> <223> 9 7 PRT _ Artific1a1 sequence oxytocin fragment Page 3 <220> <22l> <222> <223> <400> Moo_n:s (7)..(7) AMIoATIoN 9 âys Tyr I1e G1n êsn Cys Pro <210> <2l1> <212> <213> <220> <223> <220> <22l> <222> <223> <400> 10 8 PRT_ _ _ Art1f1c1a1 sequence Oxytocín fragment MoD_REs (8)..(8) AMIoATIoN 10 äys Tyr Iïe Gïn êsn Cys Pro Leu <210> <211> <212> <213> <220> <223> <220> <22l> <222> <223> <400> 11 8 PRT Artificia1 sequence Oxytocin fragment MoD_REs (8)..(8) AMIDATION ll :yr Iïe G1n Asn gys Pro Leu G1y <2lO> <211> <212> <2l3> <220> <223> <220> <22l> <222> <223> <400> 12 7 PRT_ _ _ Art1f1c1a1 sequence oxytocin fragment Moo_Rss (7).-(7) AM1oAT1oN 12 I1e Gïn Asn Cys Pro Leu G1y 536 09¶ seq 1isting 2_ST25 Page 4 1 <210> <211> <212> <213> <220> <223> <220> <221> <222> <223> <400> 536 091 seq ïisting 2_ST25 13 6 PRT_ Art1fícia1 sequence oxytocín fragment Moo_REs (6)..(6) AMIDATION 13 ïïn Asn Cys Pro šeu G1y <210> <2l1> <212> <213> <220> <223> <220> <221> <222> <223> <400> 14 5 PRT_ _ _ Art1f1c1a1 sequence Oxytocin fragment MOD_RES (S)--(5) AM1oAT1oN 14 Iïe G1n Asn Cys Pro 1 5 <210> <211> <212> <213> <220> <223> <220> <221> <222> <223> <400> 15 10 n n n Art1f1c1a1 sequence Oxytocin variant MOD_RES (10)..(10) AMIDATION 15 Cys Tyr I1e G1n Asn Cys Pro Leu G1y G1y 1 5 10 <210> <211> <212> <213> 16 6 PRT Artificíaï sequence Page 5 <220> <223> <220> <221> <222> <223> <400> 536 091 seq ïistíng 2_ST25 oxytocin variant MoD_REs (6)..(6) AMIDATION 16 ï1n Asn Cys Pro äeu Leu <2l0> <2l1> <212> <213> <220> <223> <220> <221> <222> <223> <400> 17 9 PRT Artificiaï sequence Oxytocin variant Moo_nEs (9)..(9) AMIDATION 17 (lïys Tyr va1 Thr Ašsn Cys Pro Leu Gïy <2l0> <2l1> <212> <213> <220> <223> <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <400> 18 9 PRT Artificiaï sequence Oxytocín variant MISC_FEATURE (3)..(3) X is Hoph MOD_RES (3)..(3) AMIDATION 18 âys Tyr Xaa Thr êsn Cys Pro va1 G1y <2l0> <21l> <212> <213> <220> <223> 19 9 PRT Artífícía1 sequence Oxytocin variant Page 6 <220> <22l> <222> <223> <220> <22l> <222> <223> <400> 536 091 seq ïísting 2_ST25 MISC_FEATURE (42--(4) X 1s C1t MOD_RES (9)--(9) AMIDATION 19 âys Tyr Phe Xaa êsn Cys Pro Leu G1y <210> <211> <2l2> <2l3> <220> <223> <220> <22l> <222> <223> <220> <22l> <222> <223> <220> <22l> <222> <223> <400> 20 9 PRT_ _ _ Art1f1c1a1 sequence Oxytocín variant MISC_FEATURE (3)..(3) X 1s cha MISC_FEATURE (8)..(8) X 1s Hos MOD_REs (9)..(9) AMIDATION 20 âys Tyr Xaa Arg êsn Cys Pro Xaa A1a <210> <211> <2l2> <213> <220> <223> <220> <22l> <222> <223> <220> <22l> <222> <223> <220> <22l> 21 9 PRT Artifíc1a1 sequence Oxytocin variant M1sC_FEATuRa (4)..(4) X 1s Daba MISC_FEATURE (82--(8) X 1s Daba MOD_RES Page 7 <222> <223> <400> 536 091 seq Tisting 2_ST25 (9).-(9) AMI oAuoN 21 Cys Tyr va1 Xaa Asn cys Pro Xaa A1a 1 S <210> <2ll> <212> <213> <220> <223> <220> <22l> <222> <223> <220> <22l> <222> <223> <220> <22l> <222> <223> <220> <22l> <222> <223> <400> 22 9 n u c Art1f1c1a1 sequence Oxytocín variant M1sC_FEATuRE (s) . .
X 1s Hoph MISC_FEATURE (4)..(4) X 1s Daba MISC_FEATURE (8)--(S) X 15 C1t MOD_RES (9)..(9) AMIDATION 22 âys Tyr Xaa Xaa êsn Cys Pro Xaa A1a <210> <211> <212> <213> <220> <223> <220> <22l> <222> <223> <400> 23 9 PRT Artificiaï sequence Oxytocin variant MOD_RES (9)..(9) AMIDATION 23 âys Tyr Phe Arg êsn Cys Pro vaï A1a <2l0> <2ll> <212> 24 9 PRT Art1ficia1 sequence Page 8 <220> <223> <220> <22l> <222> <223> <220> <22l> <222> <223> <220> <22l> <222> <223> <400> Oxytocin variant MISC_FEATuRE (3)..(3) X 1s cha MIscJeATuRs (4)..(4) x 1 s c1 t MOD_RES (9)..(9) AMIDATION 24 536 091 seq ïistíng 2_ST25 âys Tyr Xaa Xaa êsn Cys Pro Arg Gïy Page 9 <110> <120> <130> <160> <170> <210> <2l1> <2l2> <2l3> <220> <221> <222> <223> <400> 535 Ü91 seq ïisting 2_ST25 översatt ti11 SE SEKVENSLISTA Pep-Tonic Medicai AB Farmaceutisk komposition PS54264SE00 24 Patentln version 3.5 1 9 PKT _ Homo sapiens MOD_RES (9)--(9) AMIDERING 1 âys Tyr Iie Gin êsn cys Pro Leu G1y <2l0> <211> <2l2> <2l3> <220> <223> <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <220> <22l> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> 2 10 PRT Artificie11 sekvens Oxytocinfragment och varianter MIsc_FEATuRE (1)--(1) _ _ X1 kan vara Cys e11er ingenting MISC_FEATURE (2)..(2) _ _ X2 kan vara Tyr, Phe e11er ingenting MISC_FEATURE . . (s) _ _ X3 kan vara I1e, va1, Hoph, Phe, Cha eiier ingenting MISC_FEATURE (4)--(4) _ X4 kan vara Gin, ser, Thr, cit, Arg e11er Daba MISC_FEATURE (7)..(7) _ _ _ X5 (position 7) kan vara Pro e11er ingenting MIsc_FEATuRe (8)..(8) X6 (position 8) kan vara Iie, Leu, ingenting, vai, Hos, Daba, Thr, Arg eïïer Cit Page 1 <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <400> Xaa Xaa Xaa Xaa Asn Cys Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> <211> <212> <2l3> <220> <221> <222> <223> <400> 536 091 seq ïísting 2_ST25 översatt ti11 SE MISC_FEATURE (9>--C92 . . .
X7 (pos1t1on 9) kan vara G1y, 1ngent1ng e11er Aïa Moo_REs (10)..(10) Amzosaxnc MIsc_FEATuRE (10)..(;0) _ _ X8 (pos1tion 10) kan vara G1y e11er 1ngent1ng 2 10 3 9 PRT Fàgeï MoD_REs (9)..(9) AMIDERING 3 Cys Tyr Iïe Gïn êsn Cys Pro Iïe Gïy 1 <210> <211> <212> <213> <220> <221> <222> <223> <400> 4 9 PRT Fisk MoD_REs (9)--(9) AMIDERING 4 âys Tyr I1e Ser êsn Cys Pro I1e G1y <210> <211> <212> <2l3> <220> <221> <222> <223> <400> S 9 PRT _ Eísenia foet1da MOD_RES (9)..(9) AMIDERING 5 Page 2 <2l0> <2l1> <2l2> <213> <220> <22l> <222> <223> <400> 536 OBW seq ïisting 2_ST25 översatt ti11 SE âys Phe vaï Arg êsn Cys Pro Thr G1y 6 9 PRT icke-mammaïie vertebrater, feta1a mamaïier MOD_RES (9)--(9) AMIDATION 6 gys Tyr I1e G1n êsn Cys Pro Arg G1y <2l0> <211> <2l2> <213> <220> <22l> <222> <223> <400> 7 9 PRT _ Homo sap1ens Moo_Res (9)..(9) AMIDERING 7 gys Tyr Phe G1n êsn Cys Pro Arg G1y <2l0> <2l1> <2l2> <2l3> <220> <223> <220> <22l> <222> <223> <400> 8 6 PRT Artif1cie11 sekvens Oxytocínfragment MOD_RES (6)..(6) AMIDERING 8 Cys Tyr I1e G1n êsn Cys 1 <2l0> <211> <2l2> <2l3> <220> <223> 9 7 PRT Artificie11 sekvens oxytocinfragment Page 3 535 G91 seq ïisting 2_ST2S översatt ti11 SE <220> <22l> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> AMIDERING <400> 9 šys Tyr I1e G1n êsn cys Pro <2l0> 10 <211> 8 <212> PRT <213> Art1fícíe11 sekvens <220> _ <223> 0xytoc1nfragment <220> <22l> MOD_REs <222> (8)..(8) <223> AMIDERING <400> 10 âys Tyr I1e G1n êsn cys Pro Leu <2l0> 11 <211> 8 <212> PRT <213> Artificie11 sekvens <220> <223> Oxytocinfragment <220> <22l> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> AMIDERING <400> 11 Tyr Iïe G1n Asn gys Pro Leu G1y 1 <2l0> 12 <21l> 7 <212> PRT_ _ _ <213> Art1f1c1e11 sekvens <220> <223> Oxytocinfragment <220> <22l> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> AMIDERING <400> 12 I1e G1n Asn Cys Pro Leu G1y Page 4 536 091 seq ïisting 2_ST2S översatt ti11 SE <2lO> 13 <211> 6 <2l2> PRT <213> Artificieïï sekvens <220> <223> Oxytocinfragment <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> AMIDERING <400> 13 ïïn Asn Cys Pro šeu G1y <2lO> 14 <211> 5 <2l2> PRT_ <213> Art1fície11 sekvens <220> <223> Oxytocínfragment <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> AMIDERING <400> 14 I1e G1n Asn Cys Pro 1 S <2lO> 15 <21l> 10 <2l2> PRT <2l3> Artifícieïï sekvens <220> <223> Oxytocinvaríant <220> <221> flOD_RES <222> (10)..(10) <223> AMIDERING <400> 15 Cys Tyr I1e Gïn Asn Cys Pro Leu G1y G1y 1 S 10 <2lO> 16 <2l1> 6 <2l2> PRT <213> Artificie11 sekvens Page 5 536 091 seq ïisting 2_ST2S översatt tí11 SE <220> <223> Oxytocinvariant <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> ÅMIDERING <400> 16 É1n Asn Cys Pro Leu Leu 5 <210> 17 <211> 9 <212> PRT <213> Artífície11 sekvens <220> <223> Oxytocinvariant <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDERING <400> 17 âys Tyr Va1 Thr êsn Cys Pro Leu G1y <210> 18 <211> 9 <212> PRT <2l3> Artifície11 sekvens <220> _ <223> 0xytocinvar1ant <220> <22l> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> X är Hoph <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> AMIDERING <400> 18 Cys Tyr Xaa Thr êsn Cys Pro va1 G1y 1 <210> 19 <211> 9 <212> PRT <213> Artífície11 sekvens <220> <223> Oxytocinvariant Page 6 536 091 seq ïisting 2_ST25 översatt ti11 SE <220> <221> MISC_FEÅTURE <222> (4)..(4) <223> X is Cit <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDERING <400> 19 Eys Tyr Phe xaa êsn Cys Pro Leu G1y <210> 20 <2l1> 9 <212> PRT <213> Artificieïï sekvens <220> <223> Oxytocinvariant <220> <22l> MI$C_FEÅTURE <222> (3)..(3) <223> X är Cha <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> X är Hos <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDERING <400> 20 âys Tyr xaa Arg êsn Cys Pro xaa A1a <210> 21 <211> 9 <212> PRT <213> Artificieïï sekvens <220> _ _ <223> 0xytoc1nvar1ant <220> <22l> MISC_FEÅTURE <222> (4)..(4) <223> X är Daba <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> X är Daba <220> <221> MOD_RES Page 7 535 091 seq ïistíng 2_ST25 översatt ti11 SE <222> (9)..(9) <223> AMIDERING <400> 21 âys Tyr Va1 Xaa êsn Cys Pro Xaa A1a <2l0> 22 <211> 9 <2l2> PRT <213> Art1fície11 sekvens <220> <223> oxytocínvaríant <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> X är Hoph <220> <221> MIsc_FEATuRE <222> (4)..(4) <223> X är Daba <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(§) <223> x är C1t <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDERING <400> 22 âys Tyr Xaa Xaa êsn Cys Pro Xaa A1a <2l0> 23 <211> 9 <2l2> PRT » <213> Artificieïï sekvens <220> _ <223> 0xytocinvar1ant <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDERING <400> 23 âys Tyr Phe Arg êsn Cys Pro va1 A1a <2l0> 24 <21l> 9 <2l2> PRT <213> Artíficie11 sekvens Page 8 536 ÜÉVI seq 1isting 2_ST2S översatt ti11 SE <220> <223> Oxytocinvariant <220> <22l> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> X är Cha <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> X är Cít <220> <22l> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDERING <400> 24 Cys Tyr Xaa Xaa êsn Cys Pro Arg Gïy 1 Page 9

Claims (9)

1. 0 15 20 25 30 35 536 091 PS54264SEOO 35 PATENTKRAV 1. Farmaceutisk komposition innefattande: a. oxytocin (SEQ ID NO:1), och/eller ett eller flera fragment och/eller variant(er) därav i enlighet med SEQ ID N0:2, såväl som farmaceutiskt godtagbara salter därav, och b. åtminstone en icke-jonisk cellulosaeter; vari SEQ ID N0:2 är X,-Xz-Xa-X.,-Asn-Cys-Xs-Xs-Xrxa-NH2 vari X, år vald från gruppen bestående av Cys och inget; X2 är vald fràn gruppen bestående av Tyr, Phe, och inget; X, är vald från gruppen bestående av lle, Val, Hoph, Phe, Cha, och inget; X4 är vald från gruppen bestående av Gln, Ser, Thr, Cit, Arg, och Daba; X5 är vald från gruppen bestående av Pro och inget; X6 år vald från gruppen bestående av Ile, Leu, inget, Val, Hos, Daba, Thr, Arg, och Cit; X1 är vald från gruppen bestående av Gly, inget, och Ala; X., vald fràn gruppen bestående av Gly och inget; vari nämnda farmaceutiska komposition har ett pH inom intervallet av mellan omkring 3 och omkring 4.
2. Farrnaceutisk komposition i enlighet med patentkrav 1, vari nämnda en eller flera fragment och/eller variant(er) är valda från gruppen bestående av peptidema motsvarande SEQ ID NO:3-SEQ ID NO:24.
3. Farrnaceutisk komposition i enlighet med patentkrav 1 eller 2, vari nämnda pH är inom intervallet av mellan omkring 3 och omkring 3,8, såsom mellan omkring 3 och omkring 3,5 eller omkring 3 och 3,3.
4. Farrnaceutisk komposition i enlighet med något av patentkrav 1-3, vari pH i nämnda komposition regleras genom att tillsätta ett pH-reglerande medel till nämnda komposition.
5. Fannaoeutisk komposition i enlighet med patentkrav 4, vari nämnda pH- reglerande medel är en buffert.
6. Farmaceutisk komposition i enlighet med patentkrav 5, vari nämnda buffert är en laktat- eller en citratbuffert.
7. Farmaceutisk komposition i enlighet med något av patentkrav 1-6, ytterligare innefattande ett konserveringsmedel, såsom bensoesyra. 10 15 20 25 30 35 535 091 PS54264SEOO 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 1
8. 36 Farmaceutisk komposition i enlighet med något av de föregående patentkraven, vari nämnda åtminstone en icke-joniska cellulosaeter är vald från gruppen bestående av: metylcellulosa (MC), hydroxipropylmetylcellulosa (HPMC), hydroxipropylcellulosa (HPC), hydroxipropylmetyloellulosa (HPMC), hydroxietyletylcellulosa (HEEC), och hydroxietylmetylcellulosa (HEMC). Farmaceutisk komposition i enlighet med något av patentkrav 1-7, vari nämnda åtminstone en icke-joniska cellulosaeter är hydroxipropylmetylcellulosa (HPMC). Farmaceutisk komposition i enlighet med något av patentkrav 1-7, innefattande oxytocin (SEQ ID NO:1) och hydroxipropylmetylcellulosa (HPMC). Farmaceutisk komposition i enlighet med något av de föregående patentkraven, vari koncentrationen av oxytocin och/eller ett eller flera fragment och/eller variant(er) därav som definierats i patentkrav 1 är omkring 1 mglg av nämnda farmaceutiska komposition. Farmaceutisk komposition i enlighet med något av patentkrav 1 eller 3, där nämnda komposition innefattar omkring: 1 mglg oxytocin, 2 vikt-% hydroxipropylmetylcellulosa i 25 mM citratbuffeit, och valfritt 1 mglg bensoesyra. Farrnaoeutisk komposition i enlighet med något av patentkrav 1 eller 3, där nämnda komposition innefattar omkring: 1 mglg oxytocin, 2 vikt-% hydroxipropylmetylcellulosa i 25 mM laktatbuffert, och valfritt 1 mglg bensoesyra. Farrnaceutisk komposition i enlighet med något av de föregående patentkraven för användning som ett medikament. Farmaceutisk komposition i enlighet med något av de föregående patentkraven för topikal användning. Farmaceutisk komposition i enlighet med något av de föregående patentkraven för vaginal användning. Farmaceutisk komposition i enlighet med något av de föregående patentkraven för användning i behandlingen av en klimakteriesjukdom, såsom vaginal atrofi. Användning av åtminstone en icke-jonisk cellulosaeter för att förbättra stabiliteten hos en farmaoeutisk komposition innefattande oxytocin (SEQ ID NO:1) och/eller en eller flera fragment och/eller variant(er) av oxytocin, som definierats i patentkrav 1 (SEQ lD NO:2) eller patentkrav 2. 5 10 15 20 25 30 35 536 091 PS54264$E00 37 1
9. Användning i enlighet med patentkrav 18, vari nämnda åtminstone en icke-joniska cellulosaeter är hydroxipropylmetylcellulosa (HPMC). 20. Användning i enlighet med patentkrav 18, vari nämnda farmaceutiska komposition är som definierats i något av patentkrav 1-13. 21. Metod för att bereda en farmaceutisk komposition med förbättrad stabilitet innefattande stegen att: a) bereda en buffertlösning och justera pH därav, b) tillsätta oxytocin och/eller ett eller flera fragment och/eller variant(er) därav som definierat i patentkrav 1, till nämnda buffertlösning, och därefter c) tillsätta åtminstone en icke-jonisk cellulosaeter till lösningen erhàllen i steg b); vari valfritt ett konserveringsmedel, såsom bensoesyra, tillsätts buffertlösningen i steg a) före nämnda oxytocin och/eller ett eller flera fragment och/eller variant(er) därav sätts till nämnda buffertlösning, och vari pH i nämnda farrnaoeutiska komposition regleras till att falla inom intervallet av mellan omkring 3 och omkring 4, såsom inom intervallet omkring 3 och omkring 3,5. 22. Metod i enlighet med patentkrav 21, för beredningen av en farmaceutisk komposition i enlighet med något av patentkrav 1-13. 23. Metod i enlighet med något av patentkrav 21-22, vari nämnda åtminstone en icke- jonisk cellulosaeter är hydroxipropylmetylcellulosa (HPMC). 24. Farmaceutisk komposition innefattande oxytocin (SEQ lD NO:1), och/eller ett eller flera fragment och/eller varianter därav i enlighet med SEQ ID N0:2, såväl som farmaceutiskt godtagbara salter därav, och åtminstone en icke-jonisk cellulosaeter; vari SEQ ID N0:2 är X1-Xz-XrXfAsn-Cys-Xs-Xß-Xy-Xa-NH2 vari X1 är vald från gruppen bestående av Cys och inget; X2 är vald från gruppen bestående av Tyr, Phe, och inget; X3 är vald från gruppen bestående av Ile, Val, Hoph, Phe, Cha, och inget; X. är vald från gruppen bestående av Gln, Ser, Thr, Cit, Arg, och Daba; X5 är vald från gruppen bestående av Pro och inget; X6 är vald från gruppen bestående av Ile, Leu, inget, Val, Hos, Daba, Thr, Arg, och Cit; 10 536 091 PS54264SE00 25. 38 X7 är vald från gruppen bestående av Gly, inget, och Ala; X., vald från gruppen bestående av Gly och inget; vari oxytocin, och/eller nämnda ett eller flera fragment och/eller variant(er) därav i enlighet med SEQ ID NO:2 eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav är närvarande i nämnda farmaceutiska komposition i en mängd pä omkring 0,5 till omkring 1,5 mg/g av den totala farmaceutiska kompositionen, och nämnda åtminstone en icke-joniska cellulosaeter är närvarande i en mängd pá omkring 1-3 vikt-%, såsom 2 vikt-% i ett pH-reglerande medel, såsom en buffert, där nämnda pH-reglerande medel har en koncentration på omkring 25 mM till omkring 100 mM. Farmaceutisk komposition i enlighet med patentkrav 24, vari nämnda åtminstone en icke-joniska cellulosaeter år hydroxipropylmetyloellulosa och är närvarande i en mängd pà omkring 2 vikt-% i en buffert med en koncentration på omkring 25 mM, där nämnda buffert är en laktat- eller en citratbuffert.
SE1150324A 2011-04-14 2011-04-14 Farmaceutisk komposition innehållande oxytocin eller fragment eller varianter därav och åtminstone en icke-jonisk cellulosaeter SE536091C2 (sv)

Priority Applications (18)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE1150324A SE536091C2 (sv) 2011-04-14 2011-04-14 Farmaceutisk komposition innehållande oxytocin eller fragment eller varianter därav och åtminstone en icke-jonisk cellulosaeter
PCT/EP2012/056813 WO2012140216A1 (en) 2011-04-14 2012-04-13 Pharmaceutical composition
RU2013147739/15A RU2605288C2 (ru) 2011-04-14 2012-04-13 Фармацевтическая композиция
ES12715932.5T ES2535521T3 (es) 2011-04-14 2012-04-13 Composición farmacéutica
US14/111,072 US9034821B2 (en) 2011-04-14 2012-04-13 Pharmaceutical composition
PL12715932T PL2696882T3 (pl) 2011-04-14 2012-04-13 Kompozycja farmaceutyczna
DK12715932T DK2696882T3 (en) 2011-04-14 2012-04-13 Pharmaceutical composition
KR1020137029608A KR101940341B1 (ko) 2011-04-14 2012-04-13 약학 조성물
CN201280027310.1A CN103596582B (zh) 2011-04-14 2012-04-13 药用组合物
CA2832664A CA2832664C (en) 2011-04-14 2012-04-13 Pharmaceutical composition
EP12715932.5A EP2696882B1 (en) 2011-04-14 2012-04-13 Pharmaceutical composition
SG2013074133A SG194074A1 (en) 2011-04-14 2012-04-13 Pharmaceutical composition
JP2014504346A JP5993442B2 (ja) 2011-04-14 2012-04-13 医薬組成物
AU2012241805A AU2012241805B2 (en) 2011-04-14 2012-04-13 Pharmaceutical composition
BR112013026153A BR112013026153A2 (pt) 2011-04-14 2012-04-13 Composição farmacêutica; uso de pelo menos um éter de celulose não iônico; método parapreparar uma composição farmacêutica; método para tratar e/ou prevenir um distúrbioclimatérico; uso de uma composição farmacêutica; e kit
IL228821A IL228821A (en) 2011-04-14 2013-10-10 Pharmaceutical preparation containing oxytocin
ZA2013/08157A ZA201308157B (en) 2011-04-14 2013-10-31 Pharmaceutical composition
HK14102115.0A HK1189158A1 (en) 2011-04-14 2014-03-03 Pharmaceutical composition

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE1150324A SE536091C2 (sv) 2011-04-14 2011-04-14 Farmaceutisk komposition innehållande oxytocin eller fragment eller varianter därav och åtminstone en icke-jonisk cellulosaeter

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE1150324A1 SE1150324A1 (sv) 2012-10-15
SE536091C2 true SE536091C2 (sv) 2013-04-30
SE536091E5 SE536091E5 (sv) 2015-04-21

Family

ID=47008851

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE1150324A SE536091C2 (sv) 2011-04-14 2011-04-14 Farmaceutisk komposition innehållande oxytocin eller fragment eller varianter därav och åtminstone en icke-jonisk cellulosaeter

Country Status (18)

Country Link
US (1) US9034821B2 (sv)
EP (1) EP2696882B1 (sv)
JP (1) JP5993442B2 (sv)
KR (1) KR101940341B1 (sv)
CN (1) CN103596582B (sv)
AU (1) AU2012241805B2 (sv)
BR (1) BR112013026153A2 (sv)
CA (1) CA2832664C (sv)
DK (1) DK2696882T3 (sv)
ES (1) ES2535521T3 (sv)
HK (1) HK1189158A1 (sv)
IL (1) IL228821A (sv)
PL (1) PL2696882T3 (sv)
RU (1) RU2605288C2 (sv)
SE (1) SE536091C2 (sv)
SG (1) SG194074A1 (sv)
WO (1) WO2012140216A1 (sv)
ZA (1) ZA201308157B (sv)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2908840A1 (en) * 2012-10-12 2015-08-26 Peptonic Medical AB Novel use of a composition comprising oxytocin
EP4331670A3 (en) 2015-01-07 2024-05-29 Tonix Pharma Limited Magnesium-containing oxytocin formulations and methods of use
US9937223B2 (en) 2015-01-30 2018-04-10 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9925233B2 (en) * 2015-01-30 2018-03-27 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
CN108135959B (zh) * 2015-10-30 2021-12-31 帝人制药株式会社 鼻粘膜给药用药物组合物
SE1750680A1 (en) * 2017-05-30 2018-12-01 Peptonic Medical Ab Composition for treating or preventing climacteric disorders
CA3112185A1 (en) * 2018-09-20 2020-03-26 Levo Therapeutics, Inc. Stable intranasal formulations of carbetocin
CN110169377B (zh) * 2019-06-27 2021-09-14 浙江海洋大学 黄姑鱼的人工催产受精方法

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3076797A (en) 1957-07-22 1963-02-05 Roussel Uclaf Process of producing oxytocin and intermediates obtained thereby
US2938991A (en) 1957-10-01 1960-05-31 Candace Inc Electric mattress pad
JPS61126014A (ja) * 1984-11-22 1986-06-13 Teijin Ltd 経鼻投与用水性液剤
SE466134B (sv) 1990-11-22 1992-01-07 Kabi Pharmacia Ab Gelbildande flytande baerarkomposition samt anvaendning daerav i farmaceutiska kompositioner
JP3179538B2 (ja) * 1990-12-11 2001-06-25 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 安定なヒトカルシトニンの水性溶液
GB9326354D0 (en) 1993-12-23 1994-02-23 British Aerospace Methods and apparatus for the testing,monitoring and improvement of manufacturing process effectiveness
SE9400918L (sv) * 1994-03-18 1995-09-19 Anne Fjellstad Paulsen Stabiliserad komposition för oral administrering av peptider
US5833647A (en) * 1995-10-10 1998-11-10 The Penn State Research Foundation Hydrogels or lipogels with enhanced mass transfer for transdermal drug delivery
WO1997031626A1 (fr) 1996-02-27 1997-09-04 Teijin Limited Composition pulverulente destinee a une adminstration nasale
SE9701161D0 (sv) 1997-03-27 1997-03-27 Karolinska Innovations Ab New use I
SE9701162D0 (sv) 1997-03-27 1997-03-27 Karolinska Innovations Ab New use II
SE9701184D0 (sv) 1997-04-01 1997-04-01 Karolinska Innovations Ab Substanser för att åstadkomma preferens och skapa acceptans
SE9803272D0 (sv) 1998-09-25 1998-09-25 Kerstin Uvnaes Moberg A drug for cell regeneration
US20070032410A1 (en) 2000-01-11 2007-02-08 Atossa Healthcare, Inc. Compositions and methods for the treatment of psychiatric disorders
SE0001440D0 (sv) 2000-04-18 2000-04-18 Entretech Medical Ab A drug against climacteric disorders
SE0100684D0 (sv) 2001-02-28 2001-02-28 Kerstin Uvnaes Moberg New subject-matter
SE0102184D0 (sv) 2001-06-19 2001-06-19 Uvnaes Moberg Kerstin New subject-matter
SE0102910D0 (sv) 2001-08-31 2001-08-31 Moberg Kerstin Uvnaes New use
JO2492B1 (en) * 2003-04-28 2009-10-05 شيرينج ايه جي A pharmaceutical formula in the form of aqueous gel for the skin use of its active ingredients
US7884076B2 (en) * 2003-11-06 2011-02-08 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Multipeptide regimen for the treatment of autistic spectrum, behavioral, emotional and visceral inflammation/autoimmune disorders
CA2570599C (en) * 2004-06-24 2012-03-27 Idexx Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of treating or preventing conditions using same
EP2248518B1 (en) 2009-04-17 2013-01-16 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Formulation for stabilizing proteins, peptides or mixtures thereof.

Also Published As

Publication number Publication date
CA2832664C (en) 2020-03-24
KR20140019830A (ko) 2014-02-17
IL228821A0 (en) 2013-12-31
DK2696882T3 (en) 2015-04-27
BR112013026153A2 (pt) 2019-09-17
HK1189158A1 (en) 2014-05-30
CN103596582B (zh) 2016-03-16
CA2832664A1 (en) 2012-10-18
EP2696882A1 (en) 2014-02-19
CN103596582A (zh) 2014-02-19
RU2605288C2 (ru) 2016-12-20
AU2012241805B2 (en) 2016-08-11
KR101940341B1 (ko) 2019-01-18
IL228821A (en) 2016-08-31
ZA201308157B (en) 2015-01-28
SE1150324A1 (sv) 2012-10-15
US9034821B2 (en) 2015-05-19
AU2012241805A1 (en) 2013-10-24
RU2013147739A (ru) 2015-05-20
ES2535521T3 (es) 2015-05-12
JP5993442B2 (ja) 2016-09-14
SE536091E5 (sv) 2015-04-21
WO2012140216A1 (en) 2012-10-18
PL2696882T3 (pl) 2015-08-31
EP2696882B1 (en) 2015-03-04
US20140171369A1 (en) 2014-06-19
JP2014515747A (ja) 2014-07-03
SG194074A1 (en) 2013-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE536091C2 (sv) Farmaceutisk komposition innehållande oxytocin eller fragment eller varianter därav och åtminstone en icke-jonisk cellulosaeter
TW201111003A (en) Injectable aqueous ophthalmic composition and method of use therefor
CN103830720A (zh) 一种含缩宫素的药物组合物
EP2571488B2 (en) Pharmaceutical composition of ibuprofen for injection
BR112020016597A2 (pt) Composição aquosa, usos de pelo menos um solvente orgânico, método para preparar uma composição, garrafa e kit
CN115869459A (zh) 促伤口愈合的多肽水凝胶及其制备方法与应用
CN101485650B (zh) 一种双氯芬酸钠盐酸利多卡因注射液及其制备方法
JP6134081B1 (ja) ペプチド組成物
KR102111346B1 (ko) 침전으로부터 안정한 소듐디옥시콜레이트를 포함하는 수용액상 조성물
US20230075083A1 (en) Article in the form of edible sheet
CN109432201A (zh) 妇科抗菌凝胶及其制备方法
TW201440783A (zh) 含有米卡芬淨或其鹽的醫藥組成物
WO2014057092A1 (en) Novel use of a composition comprising oxytocin
WO2017198224A1 (zh) 一种瑞马唑仑的药物组合物
ES2932213T3 (es) Composición para el tratamiento de la infertilidad en un sujeto femenino
RU2361616C1 (ru) Инъекционный растворитель пролонгированного действия
CN106176632A (zh) 一种注射用甲泼尼龙琥珀酸钠组合物
CN103405392A (zh) 一种夫西地酸钠冻干粉针剂专用注射剂及其制备方法
JP2014084281A (ja) アムホテリシンｂ含有組成物およびその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
LMSE Limitation by swedish patent and registration office

Effective date: 20141001

NUG Patent has lapsed