SE466134B - Gelbildande flytande baerarkomposition samt anvaendning daerav i farmaceutiska kompositioner - Google Patents

Description

466 154 2 patentskrifterna 4,478,822, 4,474,75l, 4,474,752 och 4,474,753.

Dessa patent avser ett 1äkemedelsadministrerande system som vid rumstemperatur har egenskaperna hos en vätska, men som bildar en halvfast gel vid människokroppens temperatur. De kompositioner som skall administreras omfattar 10-50 vikt% av en polymer, som är ett tetrasubstituerat derivat av vissa diaminer som innehål- ler cirka 40 till 80% poly(oxietylen) och cirka 20 till 60% poly(oxipropylen), som en läkemedelsadministrationsbärare. I detta system kan gelövergångstemperaturen och/eller gelens styvhet modifieras genom inställning av pH.

Andra system är kända vari gelningen induceras genom en ökning av mängden elektrolyter eller en ändring av pH.

Det har nu överraskande visat sig att vissa vattenlösliga nonjoniska cellulosaetrar i kombination med en laddad ytaktiv substans och eventuella tillsatser i vatten har egenskaperna att vara flytande vid rumstemperatur och bilda en gel vid uppvärm- ning till kroppstemperatur. Processen är reversibel. Dessa cellulosaetrar har också visat sig ha utmärkta bioadhesiva egenskaper. Sådana egenskaper kan utnyttjas för specialiserad läkemedelsadministnationa.Läkemedletfkan.anbminqasgpåaeålenm ínförasriflkroppenfsomrewfEösníngfisomflfiommermatfiägemaæoch”häftafi-* vid kroppsvävnaden enbart genom höjningen i temperatur - inga pH-gradienter eller höga elektrolythalter krävs för gelningen.

Bärarkompositionen enligt uppfinningen kännetecknas av att den omfattar en vattenlöslig, nonjonisk cellulosaeter med en grumlingspunkt som ej överstiger 40°C, lämpligen ej överstiger 35°C, en laddad ytaktiv substans, samt eventuella tillsatser i vatten.

Bärarkompositionen enligt uppfinningen kännetecknas också av att den har en mycket låg polymerkoncentration, dvs den samman- lagda koncentrationen av cellulosaetern och den ytaktiva sub- stansen är under 3 vikt%, lämpligen 0,5 - 1,5 vikt%.

De nonjoniska cellulosaetrarna i kompositionen enligt upp- finningen är baserade på cellulosa som modifierats kemiskt för att uppnå löslighet i vatten genom substitution av olika grupper på cellulosaskelettet. Typerna av och antalet substituenter bör väljas på ett sådant sätt att cellulosaetern ges en begränsad löslighet med avseende på temperaturökningar. Det finns således för vattenlösningar av cellulosaetrarna en speciell temperatur 3 466 134 över vilken det bildas ett tvåfassystem, som först ger en kraf- tig ljusspridning varigenom systemet får ett grumligt utseende.

Denna temperatur benämnes vanligen grumlingspunkttemperaturen (cloud point temperature, (CP). _ Grumlingspunkttemperaturer (CP) bestämmes på en Mettler FP5+FP51 spektrofotometer. Provlösningen (1,0 vikt% vattenlös- ning av cellulosaeter i ett kapillärrör) upphettas med en has- tighet av 10°C/min. CP bestämmes därefter grafiskt som skärnings- punkten i den registrerade absorbans/tid-kurvan.

För att vara flytande vid rumstemperatur och gela vid kropps- temperatur, dvs omkring 37°C, bör cellulosaetrarna ha en CP som ej överstiger 35°C. Om det är tillräckligt att ett högvisköst skikt bildas kan grumlingspunkten vara upp till 40°C.

Cellulosaetrarnas egenskaper bestämmes genom typen av sub- stituenter och också av antalet därav och fördelningen längs molekylen.

De lämpligaste cellulosaderivaten är nonjoniska, vari alkyl- och/eller hydroxialkylgrupper är bundna till anhydroglukosen- heter via eterbindningar, dvs alkylhydroxialkylcellulosor, vari alkylgrupperna har från L till 4 kolatomer.~ l h Representatíva'cedlulosaetrar'ärflmetylce&lulosa"(MCï,“etylßf hydroxietylcellulosa (MHEC), metylhydroxipropylcellulosa (MMPC), etylhydroxietylcellulosa (EHEC), och hydroxipropylcellulosa (HPC). Dessa polymerer har samtliga substituenter som antingen är opolära (t ex metyl) eller något polära (t ex hydroxietyl), som i kombination med det hydrofila cellulosaskelettet ger upphov till en amfifil polymer.

En föredragen cellulosaeter är EHEC, med den kemiska formeln [C6H7O2(OH)x(OC2H5)y[0(CH2CH2OmH]z]n vari n är polymerisationsgraden, y är graden av etylsubstitution (Dsetyl), och (m+z) är den molära hydroxíetyl (etylenoxid; EO) substitutionen (MSE0). Genomsnittliga värden på y och (m+z) kan variera från 1,2 till 2,5 respektive från 0,5 till 1,5; de verkliga värdena beror på n och substitutionens heterogenicitet.

Substitutionen av EHEC kännetecknas således av värdena Dsetyl och MSEO: det förra värdet är detsamma som det genomsnittliga antalet hydroxylgrupper per anhydroglukosenhet som substitu- terats med etylgrupper, under det att det sistnämnda motsvarar det genomsnittliga antalet etylenoxidgrupper som är substituera- 4-66 154 4 de på anhydroglukosenheten. Etylenoxid (hydroxietyl) kan bilda korta oligoetylenoxidkedjor och således är MSEO 2 DSE0.

Molekylvikten, dvs polymerisationsgraden (n), av cellulosae- tern synes ha mindre betydelse för uppnående av gelningseffek- ten. Detta kan bero på att alla använda lösningar är halvut- spädda, dvs ce1lulosaeterkoncentrationerna överstiger avsevärt den s k överlappningskoncentrationen.

En föredragen EHEC för användning i en komposition enligt uppfinningen är EHEC av läkemedelskvalitet, medical grade, (Berol Nobel, Sweden), dvs etylhydroxietylcellulosaetrar med en grumlingspunkt av 30-35°C, speciellt 32-35°C. Dessa cellulosaet- rar har normalt ett Dsetyl av 1,2 - 2,5 och ett MSEO av 0,5 - 1,5, men de kan också innehålla mindre mängder av andra sub- stituenter, såsom metyl och hydroxipropyl. Graden av polymerisa- tion av dessa cellulosaetrar kan vara 200-600, lämpligen 500- 600. Viskositeten av denna EHEC är 30 - 400 cP i en 1% vatten- lösning mätt enligt Brookfield LV, 12 varv/min vid 20°C. EHEC av medical grade är mer hydrofob än de kvaliteter av EHEC som idag finns kommersiellt tillgängliga.

Försök.han-visat@att_EHEGwhar.bioadhesivamegenskapem,hådeaiss närvaro och“frånvarofavfytäktiva suHstanser:fi$“' Föreliggande uppfinning avser även användning av en vatten- lösning av etylhydroxietylcellulosa med ett Dsetyl-värde av 1,2 - 2,5, MSEO-värde av 0,5 - 1,5 och en grumlingspunkt av 30-35°C som en bärare för administration av en farmakologiskt aktiv sub- stans.

Cellulosaetrar är i allmänhet icke-toxiska och kvaliteter av hög renhet av de flesta kommersiella produkter är godkända som livsmedelstillsatser och för användning i kosmetika liksom i farmaceutiska kompositioner.

Den ytaktiva substansen bör innehålla antingen en positivt eller en negativt laddad huvudgrupp. Exempel på de förra ytakti- va substanserna är alkylammoniumföreningar (t ex hexadecyltrime- tylammonium, tetradecylbetainat och hexadecylpyridiniumsalter, t ex klorid och bromid). Exempel på de sistnämnda är alkylsulfa- ter (natriumdodecylsulfat), alkyletersulfater (natriumdodecylmo- noetylenoxidsulfat), alkylsulfonater (natriumdodecylsulfonat), alkylfosfater (natriumdodecylfosfat) alkylfosfonater (natrium- dodecylfosfonat), alkylarylsulfonater (natrium-p-dodecylbensen- 5, 466 154 sulfonat) och salter av mättade eller omättade fettsyror (ka- lium- och natriumdodekanoat, -tetradekanoat, -hexadekanoat, - oktadekanoat, -9-hexadecenoat, -cis-9-oktadecenoat). Ovan an- givna exempel innehåller normalt en enda kolvätekedja som bör innehålla mellan 10 och 20 kolatomer för att kunna påverka polymeren tillräckligt starkt. Andra exempel är aminosyra- och kolhydratbaserade ytaktiva substanser, t ex acylglutamat och salter av acylargininestrar (N-myristoyl-L-argin-metylester- hydroklorid) respektive puranosylglycerider.

Det är också möjligt att använda joniska dubbelkedjiga ytaktiva substanser och lipider med mer än 8 kol per kedja, såsom fosfolipider (t ex fosfatidylglyceroler, fosfatidylseri- ner, och fosfatidylinositoler), dialkylammoniumföreningar, dipuranosyldiglycerider (t ex digalaktosyldiglycerid), och Aerosol OT (natrium-bis(2-etylhexyl)sulfosuccinat.

Mängden ytaktiv substans är av samma storleksordning som den kritiska micellkoncentrationen i en polymerfri lösning. Den optimala koncentrationen av den ytaktiva substansen i komposi- tionen enligt uppfinningen är av storleksordningen 0,2 - 5 gången,den,kritiskalmicellkoncentrationen~-l~ Enliqu~en*annan*aspektwavwuppfinningenmkan den laddadeßfl* ytaktiva substansen vara ett amfifilt läkemedel, ett joniskt läkemedel derivatiserat med en kolvätekedja, som är mättad eller omättad, av en längd som är tillräcklig för att EHEC-gelen skall bildas vid temperaturökning, eller ett lipofilt läkemedel som derivatiserats med en jonisk grupp. Det derivatiserade läkemed- let är definitionsmässigt en prodrug. Beroende på typen av prodrug kan det vara möjligt att reglera gelen efter det att prodrugen omvandlats till motsvarande moderläkemedel. Efter omvandlingen och frigöringen av moderläkemedlet kan den åter- stående lipofila delen av prodrugen antingen vara laddad i vilket fall gelen bibehålles, eller icke-laddad, vilket leder till att gelen sönderdelas. Om exempelvis prodrugen består av en lång alifatisk kedja bunden til moderläkemedlet via en ester- bindning kan hydrolysatet antingen bestå av läkemedlet och en dissocierad fettsyra eller av läkemedlet och en fettalkohol.

Härigenom kan den laddade ytaktiva substansen, som endast användes för att åstadkomma en gel, och som eventuellt ej är önskvärd ur toxikologisk synvinkel, åtminstone delvis utelämnas. 466 134 6 Andra fördelar med detta system är att frigöringen av läkemedlet kan regleras bättre; en kombination av läkemedel och prodrug kan ge en boluseffekt och en förlängd verkan; och läkemedlet kan skyddas bättre från sönderdelning då det adsorberats till EHEC.

Den sistnämnda aspekten kan vara av betydelse, exempelvis i samband med propeptider och andra prodrugs av makromolekyler.

Gelbildningen härrör från en stark hydrofob samverkan mellan polymer och ytaktiv substans som till sin natur är kooperativ och således liknar normal micellbildning. Kluster av ytaktiv substans som bildats på detta sätt kan då fungera som tvärbind- ningar mellan olika polymerkedjor och ge upphov till en ut- sträckt tredimensionell gelstruktur. Den elektrostatiska repul- sionen mellan olika kluster av ytaktiva substanser kan leda till en expansion av polymerkedjan som också kan bidra till ökningen vad gäller gelning/viskositet. Vidare har, vilket är av största vikt, den hydrofoba attraktionen mellan de två slagen visat sig gynnas av en temperaturökning, ett överraskande experimentellt faktum - som förklaras som ett resultat av ökad hydrofobicitet hos polymeren vid upphettning. Hela processen är reversibel: vid kylningwåtervinner.systemetvsina,unsgrungligaaegenskagenaaa« 3efi#är”möjligt~att:reglerafigerfiíldnïngeny^bådëwdëmMtemperafluff vid vilken maximal viskositet uppnås och gelens styrka, på olika sätt. Detta åstadkommes genom variation av koncentrationen av antingen cellulosaetern eller den ytaktiva substansen. Alterna- tivt kan gelbildningsstyrkan ändras genom att den ytaktiva substansen ersättes med någon annan som binder mer eller mindre starkt till polymeren. En mer amfifil ytaktiv substans, vilket reflekteras i en längre alkylkedja och således en lägre kritisk micellkoncentration, skulle bindas starkare till polymeren och ge upphov till en starkare gel vid upphettning vid en lägre koncentration av ytaktiv substans än vad som skulle kunna åstad- kommas av en mindre amififil ytaktiv substans.

Förhållandet mellan ytaktiv substans och cellulosaeter bör vara 1:5 till 1:25 med avseende på vikten. I allmänhet är detta förhållande omkring 1:10. Den totala koncentration av cellulosa- eter och ytaktiv substans i kompositionen är jämförelsevis låg, den bör ej överstiga 3 vikt% och lämpligen vara från 0,5 till 1,5 vikt%.

Då gelen väl bildats är den mycket beständig mot inverkan av , 466 154 höga saltkoncentrationer; i själva verket gynnar salt gelens stabilitetet på olika sätt. För det första gynnas adsorptionen av ytaktiva substanser på polymerkedjan av en minskad elektros- tatisk repulsion mellan laddade huvudgrupper som åstadkommes genom de tillsatta motjonerna; detta leder till en minskning av koncentrationen av monodispergerade molekyler av ytaktiv sub- stans. För det andra leder en hög salthalt till en minskad löslighet av polymeren, vilket återspeglas i en ökad attraktion i polymeren; sammantaget gäller att det tredimensionella nätverk som byggts upp av polymerkedjor och kluster av ytaktiv substans förstärkes.

Om emellertid salt finns närvarande i polymerlösningen under framställningen t ex i fysiologiska koncentrationer, krävs högre koncentrationer ytaktiv substans.

Enligt en specifik utföringsform av uppfinningen omfattar bärarkompositionen, speciellt för oral administration också en nonjonisk, lågmolekylär förening i en effektiv isoton koncentra- tion, såsom sackaros, glukos, glycerol. Detta ger en isoton gel som ej krymper i ett fysiologiskt medium.

Bärarkompositionen kan vidareninnehåhla eventuella» till-~~-flw satserflscm\är*kända#incm*teknikenfför"att“förbätüräWkbmpcsitid~”* nen i olika avseenden, såsom smakämnen, färgämnen och konserve- ringsmedel.

Vid eller under rumstemperatur är bärarkompositionen, t ex ett vattenbaserat system av EHEC-ytaktiv substans, en klar, låg- viskös vattenlösning utan obehaglig smak eller lukt. Vatten- halten kan vara så hög som 99 vikt%, vilket innebär att bärar- kompositionen är lätt att dricka, droppa eller spruta.

Bäraren enligt uppfinningen kan användas för oral eller lokal administration av ett läkemedel eller en prodrug till huden, slemhinnan, ögat eller en kroppshålighet såsom munnen, örat, näsan, vagina, rektum.

Det flytande bärarsystemet har en viskositet som gör det möjligt att spruta, droppa, hälla, dricka eller sprida ut dos- formen i den avsedda biologiska håligheten eller delen av krop- pen. Efter administration kommer den flytande bärarkompositionen att häfta vid slemhinnan eller det biologiska membranet under bildande av ett högvisköst eller gelat skikt.

Försök in vitro liksom in vivo har visat att kompositionen 466 134 8 enligt-uppfinningen gelar i magsaft och att denna gel också bibehålles i magsaft. Detta innebär att vid oral administration av ett läkemedel i en bärare enligt uppfinningen en gel kommer att bildas i mag-tarmkanalen, vilket ger en långsam frisättning av den aktiva substansen, liksom en förbättrad biotillgänglig- het. För att en gel skall bildas i tarmen bör en katjonisk ytaktiv substans eller en anjonisk ytaktiv substans med ett lågt pKa användas. Ett anti-astmaläkemedel, såsom teofyllin, kan då införlivas utan att gelningsmekanismen påverkas. Då gelen väl bildats är den mycket beständig mot salt och mekanisk'sönderdel- ning och magtömningstiden kan överstiga 24 h. Diffusionen av läkemedlet inuti gelklumpen är normalt ej begränsad (förutom för läkemedel med en laddning motsatt laddningen av den ytaktiva substansen) - i stället fungerar gränsen mellan låg salthalt (gel) och hög salthalt (fysiologiskt medium) som en diffusions- spärr.

De inneboende bio(muko)adhesiva egenskaperna hos EHEC gör den lämpad som en beståndsdel i saliversättningsmedel. Objektiva (friktionsmätningar) och subjektiva (frågeformulär) effektivi- tetsvärderingar,av EHEC-lösningaramedaochiutammjpnisksgtaktivma» substans~på“patienter^som*Iider*av@xerosficmÉähäräutförts:“Uët ü” kunde fastställas att EHEC-lösningar lindrar symptomen vid muntorrhet, med goda smörjningsegenskaper. Detta förklaras som ett resultat av den höga vattenkvarhållningskapaciteten och den gelliknande strukturen av EHEC-systemet.

Mukoadhesionsundersökningar in vitro (mätningar av släpp- kraften) har visat att både EHEC-lösningar och lösningar av EHEC-jonisk ytaktiv substans starkt häftar vid en mucusgelmodell vid 37°c.

Om munsköljningslösningen innehåller en lämplig anjonisk ytaktiv subtans är det möjligt att införliva fluoridjoner (F') för antikariesbehandling. Fluoridhalten (som NaF) kan variera mellan 0,05 och 0,2 vikt% utan att gelningsförmågan påverkas avsevärt om natriumdodecylsulfat (SDS) användes. Efter uppvärm- ning i munnen omvandlas lösningen till en gel som häftar vid slemhinnemembranet i ett tunt skikt. Gelen kan då utgöra en källa till F'-joner som långsamt frigörs i saliven.

Den ideala produkten har en låg viskositet vid rumstemperatur så att den lätt kan intas oralt. Vid muntemperatur bör produkten 9 466 134 bli viskös, så att den häftar vid gommen och tandköttet. Den bör emellertid inte gela i munnen, för att vara tilltalande för patienten.

Vid användning för behandling av besvär i ögat, näsan eller örat kan den flytande bäraren administreras på varje konventio- nellt sätt för administration av droppberedningar.

Tillsats av en joniskt ytaktiv substans till en nonjonisk cellulosaeterlösning förbättrar bäraren vad gäller biotillgäng- ligheten. Den ytaktiva substansen modifierar bäraren genom att den undergår en temperaturberoende omvandling från en lågviskös lösning till en lösning med högre viskositet, som fortfarande bibehåller ett pseudo-plastiskt uppträdande. Detta innebär att lösningen vid rumstemperatur är lätt att administrera som ögon- droppar eftersom lösningen har låg viskositet och i kontakt med ögat (35°C) kommer att få en mer gelliknande konsistens. Den ytaktiva substansen minskar ytspänningen av polymerlösningen och följaktligen storleken av adminstrerade droppar från en ögon- droppsflaska. Detta är också en fördel eftersom ett flertal undersökningar har visat att den prekorneala avrinningshastig- heten för.lösningar i ögat ökar linjärt,med denmidroppade~voly-www, men: En minskning av den idroppade volymen~ökar“med*andr&-ord **"" den okulära tillgängligheten av läkemedlet.

EHEC uppvisar flera fördelar gentemot andra polymerer som föreslagits som okulära bärare, där en ökad viskositet beror på yttre faktorer, såsom pH och elektrolyter.

Tranexamsyra, som användes som ett hemostatiskt medel, kan lösas i en lösning av EHEC-ytaktiv substans och ge ett högvis- köst enfassystem. Typiska koncentrationer av tranexamsyra och EHEC-ytaktiv substans är 10 respektive 1 vikt%, vilket ger en isoton lösning med ett lämpligt pH av 7. En dos i vardera näs- borren (2 x 100 pl) skulle då motsvara 20 mg tranexamsyra. Efter tillföring i droppform, antingen genom användning av en endos- förpackning eller en pipett stelnar lösningen, vilket därigenom förlänger läkemedlets effekt. Samma princip vad gäller blandning av tranexamsyra och lösning av EHEC-ytaktiv substans kan utnytt- jas för varje lokal hemostatísk behandling, t ex gastrisk eller kolisk ulcus.

Polypeptider och polysackarider kan också administreras med hjälp av EHEC-termogelbäraren. En nasal administration av in- 466 154 10 sulin kan tjäna som exempel. Beredningar av EHEC-ytaktiv sub- stans, som innehåller terapeutiskt relevanta koncentrationer av insulin, förbättrar absorptionen av insulin på grund av den ökade kontakttiden mellan mucosa och läkemedlet. Detta har fast- ställts genom mätningar av blodglukosnivån hos råttor. Vidare bekräftar frigöringsprofiler in vitro att också makromolekyler effektivt kan fördröjas vid användning av termogelsystemet baserat på EHEC och jonisk ytaktiv substans. Rollen av den ytaktiva substansen är, förutom att ingå i gelstrukturen, att öka penetreringen av läkemedlet genom slemhinnemembranet. En annan fördel med detta system är det faktum att gelen ej under- går fasseparering som andra termoreversibla polymersystem.

Förmågan hos gelen av EHEC-ytaktiv substans att bibehålla vat- tenhalten efter att den påförts kan underlätta penetreringen.

Vid användning för rektal, uretal eller vaginal administra- tion administreras den flytande bäraren på varje konventionellt sätt, t ex med hjälp av en spruta.

Bioadhesionsegenskaperna gör att läkemedlet kommer att stanna kvar i kontakt med vävnaden under en längre tid.

Lokal.administrationfkan_ske@i«syfitetattwökamdenwsyshemiskæa;- absorptionen: Ett*syfte~känfvararatt=undvikänennförsfiafgenom- ¶¥“ gångsmetabolism.

Läkemedlets frigöring kan kontrolleras inom vissa gränser så att en jämnare blodkoncentrationsnivå uppnås. Härigenom kan det bli möjligt att minska antalet administreringar och att öka anpassningen.

Den farmaceutiska kompositionen enligt uppfinningen som är en vätska vid och under rumstemperatur och bildar ett högvisköst skikt eller en gel vid kroppstemperatur omfattar en farmakolo- giskt aktiv substans i kombination med en bärarkomposition såsom beskrivits ovan.

Varje farmakologiskt aktivt material som är vattenlösligt kan tillföras genom läkemedelsadministrationssystemet enligt uppfin- ningen. Lämpligen är läkemedlet oladdat. Salter av ett läkemedel kan också användas även om detta kan kräva högre koncentrationer av ytaktiv substans. Härvid kan det vara mer fördelaktigt att utnyttja den oladdade formen, t ex basformen av ett aminhaltigt läkemedel i stället för motsvarande salt, under förutsättning att basen är löslig i vatten.

Om ett salt införlivas finns, oavsett om detta är organiskt eller oorganiskt, en övre koncentrationsgräns. Höga saltkon- centrationer under blandningsförfarandet leder till utfällning av den flytande läkemedelsbäraren, vilket begränsar dess förmåga till hög läkemedelskoncentration. Den ökade kontakttiden och det förbättrade läkemedelsupptaget från den flytande läkemedels- bäraren jämfört med en vattenlösning innebär emellertid att en lägre läkemedelskoncentration kan användas.

Enligt en specifik utföringsform av den farmaceutiska kompo- sitionen kan den laddade ytaktiva substansen helt eller delvis ersättas med ett amfifilt läkemedel.

Framställningen av den flytande läkemedelsbäraren beskrives nedan och de ungefärliga exempel som följer utfördes samtliga enligt detta förfarande. Polymerkomponenten i det flytande bärarsystemet är bättre löslig vid låga temperaturer och således dispergeras polymeren i kallt vatten och ställes därefter lämp- ligen på ett kallt ställe, såsom ett kylskåp eller en termosta- terad behållare. Blandningen bör omröras för att underlätta upplösningen av polymeren. Hela förfarandet är avslutat inom 2 hr men normalt får lösningen stå över»natten, på»ett~kallt@ »~m stälïex Den andra komponenten i den flytande bärarenü den”jonis* ka ytaktiva föreningen, tillsättes därefter i lämplig mängd, i allmänhet i ett förhållande mellan ytaktiv substans och polymer av cirka 1:10 med avseende på vikten.

Läkemedelssubstansen och olika tillsatser såsom konserve- ringsmedel och non-joniska, lågmolekylära föreningar i en effek- tiv isoton koncentration tillsättes därefter.

Läkemedel som kan administreras i läkemedelsadministrations- systemet enligt föreliggande uppfinning är antibakteriella substanser såsom p-aminosalicylsyra, N- formamidoyl-tienamycin, penicillin, tetracyklin, kloramfenikol, neomycin, bacitracin och liknande; sulfametazin, sulfanilsyra, sulfafenazol, sulfasymazin, sulfamoxol, sulfamipyrin och lik- nande; aminoglykosidantibiotika såsom gentamycin, kanamycin, amika- cin, sisomicin och tobramycin och liknande; norfloxacin och liknande; antihistaminika och dekongestanter såsom pyrilamin, fenira- min, maleat, zolamin, antazolin och liknande; 466 134 ' 12 anti-inflammatoriska substanser såsom kortikosteroider, såsom hydrokortíson-natriumsuccinat, hydrokortison-natriumfosfat, dexametason-natriumfosfat; fenylbutazon, indometasinsalter, sulindak, allopurinolÅ oxifenbutazon och liknande; olika peptidhormoner såsom insulin, somatostatin och analoger till dessa läkemedel, och liknande antiparasitiska föreningar såsom ivermektin; antivirala föreningar såsom acyklovir och interferon; analgetika såsom aspirin, salicylsyra, diflunisal, morfinsal- ter och liknande; antiseptiska substanser såsom cetylpyridiniumklorid, ben- salkoniumklorid och liknande; antimykotiska substanser såsom cetyltrimetylammoniumbromid och liknande; lokalanestetika såsom salter av prokain, bensokain, bupiva- kain, tetrakain, xylokain, mepivakain och liknande; antiastmaläkemedel såsom adrenalin, efedrin, epinefrin, aminofyllin, teofyllin och liknande; urinvägsdesinficerande substanser såsom trimetroprim, nitro- furantoin,~norfiloxacin>ochfliknande;»». antikoagulantia~såsom~kalciumß ochtnatriumheparinïfbfsfiydröxfl ikumarin och liknande; antikonvulsiva såsom diazepam, natriumfenytoin och liknande; antidiabetika såsom insulin, tolbutamid, somatostatin och analoger därav, tolazanid, acetohexamid, kloropropamid och liknande; antihypertensiva medel såsom metyldopa, hydralazin, klonidin, klorotiazid, timolol, propanolol, metroprolol, prazosin-hydro- klorid, furosemid och liknande; muskelrelaxerande medel såsom succinylkolinklorid, danbrolen, cyklobensaprin, metokarbamol, diazepam och liknande; vitaminer såsom B6, B12 och C och liknande; Diagnostikhjälpmedel såsom natriumoleat och liknande (pank- reasfunktion) och iohexol och liknande (röntgenkontrastmedia).

EXEMPEL Nonjoniska cellulosaderivat och joniska ytaktíva substanser blandas i vatten till en relativt lättflytande lösning vid rumstemperatur. De ytaktiva substanserna kan antingen vara 4 I CN 13 466 4 negativt eller positivt laddade. Om ett sådant system, som innehåller lämpliga typer och mängder av cellulosaeter och därmed lösta substanser upphettas till 30 - 42°C, speciellt 37°C kommer dess reologiska egenskaper att ändras drastiskt, vilket leder till en reversibel bildning av en styv och transparent gel. Representativa system beskrives nedan. _ Det visas också att nonjoniska cellulosaderivat med en grum- lingspunkt över 35°C ej bildar gel vid kroppstemperatur.

I följande exempel hänför sig viskositetsvärdena, n, till viskositet vid konstant flöde mätt på en Bohlin VOR reometer (Bohlin Reologi, Lund, Sverige), mätsystem: C 25; torsionsele- ment: 21,6 g cm (eller ekvivalent), vid angiven skjuvhastighet.

Grumlingspunkten (CP; flocknings- eller fassepareringstempe- ratur) har bestämts för en 1,0 vikt% lösning av cellulosaetern i vatten, upphettad med en hastighet av 10°C/min på en Mettler FP5+FP51 spektrofotometer. I följande tester och exempel hänför sig samtliga procentangivelser till vikt%.

Testen i nedanstående exempel utfördes med etylhydroxietyl- cellulosa, EHEC, av olika kvalitet, dvs: Dsetyb Msmï, cP,,.°c..»,._.,-__ Wie, mPas-.f- .

EHEc A 1,7 1,0 34,o 42 EHEc B 1,9 1,3 34,4 se EHEc ßermoco11® csT 103 sats 1 1,5 0,7 35,9 40 EHEc Bermoco11® csT 103 sats 2 1,5 o,7 36,8 46 EHEc Bermoco11° E23o G 0,8 o,s 63 40 Viskositetsvärden (n) mättes på 1% vattenlösningar vid en skjuvhastighet av 7,31 s'l vid 20°C.

Exempel 1 Sammansättning Koncentration, % Etylhydroxietylcellulosa (EHEC A) 0,75 Tetradecylbetainat (TDB; tetradecyloxi- karbonyl-N,N,N,-trimetylmetanaminiumklorid (Berol Nobel)) 0,15 Vatten, avjoniserat 99,1 466 154 14 Viskositet vid olika temperatur Temperatur*, °c 20 25 30 35 37 40 ¶**, mPas 130 1.100 6.600 72.000 46.000 27.000 dT/dt = 2°c/min ** skjuvhastighet 0,233 s'1 Viskositet vid olika koncentratíoner vtaktiv substans n*, mPas TDB konc., % 20°c 37°c** 0 25 0,10 74 73.000 0,12 93 54.000 0,15 130 15.000 * skjuvhastighet 0,233 s'1 ** värmeekvilibreringstid 8 min Exempel 2 Sammansättning Koncentration, % EtylhydroxietyioelludosaflLEHEQ1B)M; . LWQA., Natriumdodecyïsulfat ßsßsï' 5 f *=~ « 01090* Vatten, avjoniserat 98,91 Viskositet vid olika temperatur Temperatur OC 20,1 25,3 30,4 33,3 35,0 36,8 37,5 38,3 39,0 39,8 42,3 43,3 fl**, PâS 0,32 0,47 1,21 2,70 5,56 15,5 39,2 66,0 90,4 114 130 lll *dT/dt = 1°C/min ** skjuvhastighet 0,216 s'1 Viskositet vid olika koncentrationer Vtaktiv substans n*, mPas sns konc., % 20°c 37°c** 0,09 147 108.000 0,12 500 85.000 0,14 1.290 35.000 * Skjuvhastighet 0,216 s'l ** Värmeekvilibreringstid 8 min 15 i 466 134 Exempel 3 _ Sammansättninq Koncentration, % Etylhydroxietylcellulosa (EHEC B) 1,0 Cetyltrimetylammoniumbromid (CTAB) 0,15 - 0,22 vatten, avjoniserat 89,85 - 98,78 Viskositet vid olika koncentrationer vtaktiv substans n*, mPas CTAB kønc., % 20°c 37°c** 0,15 194 10.500 0,18 270 8.200 0,22 296 8.200 * Skjuvhastighet 0,216 s'l ** Värmeekvilibreringstid 8 min Exempel 4 sammansättning Koncentration, % Etylhydroxietylcellulosa (EHEC B) 0,85 Natriumnleat 1, u,Q5, Vatten, avjoníserat ' 1 '«1 1 1 99fIf Viskositet vid olika temgeratur _ Temperatufl, °C 20,2 24,3 30,2 31,8 33,3 34,7 38,2 37,4 41,1 44,3 nf*. Pas * dT/dt = 1°c ** skjuvhastighet 0,233 s'1 JÄMFÖRANDE EXEMPEL Exemgel 5 Sammansättninq Koncentration, å Etylhydroxietylcellulosa (Berm0c011® csT 103 sats 1) 0,85 Natriumoleat 0,05 Vatten, avjoniserat 99,1 466 154 16 Viskositet vid olika temperatur Temperatur-k, °C 19,9 24,3 30,3 32,3 34,2 36,1 37,8 39,3 42,4 44,4 n**, Pas <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 0,4 0,5 0,8 2,0 14,1 * dT/dt = 1°c ** skjuvhastighet 0,233 s'1 Exempel 6 Sammansättning Koncentration, % Etylhydroxietylcellulosa (Bermocoll E230 G) 0,85 Natriumoleat 0,05 Vatten, avjoniserat 99,1 Viskositet vid olika temperatur Temperaturk, °C 20,1 24,3 30,2 31,9 33,4 34,9 36,2 37,7 41,5 44,3 32%, Pas <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 * dT/dt = 1°c ** skjuvhastighet 0,233 s'1 Dessa.exempelwvisarfattfkompositi0nefi4basenadempåwetylhydroxff3 íetylcellulosorfmed'en*CP+högrehäfifi35°C5eT“bildar*gef”viä“Mfopps= temperatur.

Då EHEC Bermocoll® CST 103, sats 1 respektive 2, blandas med SDS och vatten såsom beskrivits i exempel 2, skedde ingen gel- ning efter upphettning efter vad som bekräftats genom okulär inspektion.

Test av gelbildning i magsaft in vitro Den gelbildande förmågan in vitro i simulerad magsaft har undersökts för en komposition enligt uppfinningen, en lösning av 0,85% EHEC B + 2,6% glycerol + 0,087 % SDS i vatten.

Magsaftlösningen framställes enligt receptet i USP XXII: pepsin (3,2 g), löst i saltsyra (7,0 ml) och natriumklorid (2,0 g) blandas och löses i 1000 ml vatten. 25 ml av lösningen överföras till en behållare nedsänkt i ett termostatbad (37°C). 5 ml av den polymerlösning/dispersion som skall testas sättes därefter försiktigt till lösningen av magsaft utan omröring och systemet undersökes därefter visuellt.

En gel bildas och det sker ej någon märkbar ändring av 1, 466 134 storleken efter lsh. Gelen har ett något mjölkliknande utseende på grund av den höga jonstyrkan av magsaften vilket leder till partiell fasseparering. Kylning till rumstemperatur leder till en fullständig blandning och att gelen försvinner.

Test av bibehållandet av gelen i tarmsaft in vitro En simulerad tarmsaft framställdes enligt följande enligt USP XXII: KH2P04 (6,8 g) löses i avjoniserat vatten (250 ml). 0,2 M Na0H (190 ml) och avjoniserat vatten (400 ml) tillsättes därefter och blandas. Till denna lösning sättes pankreatin (10,0 g) och pH inställes på 7,5 i 0,1 med 0,2 M Na0H. Slutvoly- men (1000 ml) inställes med vatten.

Den gel som bildades i ovanstående magsaftsystem överfördes efter 2 h till den simulerade tarmsaften, upphettad till 37°C.

Gelen bibehölls i den nya miljön i minst 22 h. Gelklumpens volym minskades endast med cirka 50%.

FARMACEUTISKA KOMPOSITIONER En nonjonisk cellulosaeter (EHEC) och joniska ytaktiva substanser blandas icvatten för att ge en relativt.lättflytandew" lösning vid“rumstemperatufi. En biologiskt,fldvs=farmakoTog%skt;'if aktiv komponent, t ex ett läkemedel, som antingen kan vara hydrofilt (laddat eller icke laddat) eller amfifilt, sättes till blandningen. Alternativt kan den ytaktiva substansen ersättas med läkemedlet om det sistnämnda är av en starkt amfifil typ. Om ett sådant system, som innehåller lämpliga typer och mängder av EHEC och lösta substanser upphettas till 30-42°C, speciellt till 37°C, förändras dess biologiska egenskaper drastiskt, vilket leder till en (reversibel) bildning av en styv och transparent gel. EHEC-polymeren utan ytaktiv substans är också en utmärkt bärare i farmaceutiska beredningar, på grund av sina förtjockan- de, emulsionsstabiliserande liksom adhesiva egenskaper.

Oral komposition Antiastmatisk komposition Koncentration, % EHEC, medical grade 1,0 Natriumdodecylsulfat 0,087 Teofyllin 0,080 Vatten, renat 98,8 4-66 154 18 Buckal komposition I Anti-karieskomposition Koncentration. % EHEC, medical grade 0,50 Natriumdodecylsulfat 0,174 Natriumfluorid 0,05 Vatten, renat 99,3 NaF-koncentration kan variera från 0,05 till 0,5%. Som mest är SDS-koncentrationen 0,35% (för 0,75% EHEC). En ökning av SDS- halten minskar tändernas förmåga att adsorbera F' och därför är en låg SDS-halt önskvärd. Jämfört med tandkräm är den SDS-halt som krävs i dessa EHEC-system mycket liten (normalt varierar SDS-halten mellan 0,5 och 2%).

Buckal komnosition II Anti-fungalt munvatten Koncentration, % EHEC, medical grade 0,85 Hydroxipropyl-ß-cyklodextrin (Aldrich) 5,0 Hydrokortison 0,6 Vatten, renat, 5 e &3W&«f-» Kompositionen är en klar lågvískös lösning med en hög läkeme- delskoncentration som är lätt att anbringa. Hydrokortison ad- ministreras normalt som en salva eller en kräm - administra- tionsformer som är svåra att tillämpa i munnen och också otrev- liga att använda. Den viktigaste fördelen med denna beredning är att den häftar vid slemhinnan, har en hög vattenkvarhållande kapacitet och därigenom lindrar xerostomi som är den vanliga orsaken till svampväxt.

Dermal komposition I Analgetisk komposition Koncentration, % EHEC, medical grade 0,75 Natriumdodecylsulfat 0,087 Salicylsyra 0,1 Vatten, renat 99,1 19 Dermal komposition II Antiseptisk komposition EHEC, medical grade Bensalkoniumklorid Vatten, renat Dermal komposition III M5 n v Koncentration, % 1,0 0,4 98,6 Antimykotisk komposition Koncentration, % EHEC, medical grade 0,75 Cetylpyridiniumklorid 0,1 Vatten, renat 99,15 Okulär komposition Tre olika lösningar framställdes av följande beståndsdelar: EHEC, medical grade, tetradecyl betainat (TDB), timolol-vätema- .leat (TM; Sigma) och renat vatten.

Antiglaukom-komposition {%) §¥§Lšm_ EEEQ, N IQâ,» IM. 0,34%~¶wm(aqæ ~ -~ -»~ 0,34 1 1,0 0,475 0,34 2 2,0 0,930 0,34 Nasal komposition I Nasal dekongestant komposition EHEC, medical grade Cetyltrimetylammoniumbromid Oximetazolin-HCl Vatten, renat Nasal komposition II Hemostatisk komposition EHEC, medical grade Natriumdodecylsulfat Tranexamsyra Vatten, renat IsL§§ni4 99?&6 98,185 96,73 Koncentration, % 1,10 0,109 0,018 98,9 Koncentration, % 1,0 0,87 10,0 89,9 466 134 20 Nasal komposition III Antidiabetisk komposition gl. 1% vattenlösning av EHEC med 0,087 % natriumdodecylsulfat 800 Insulin (Actrapid° Human) 100 Renat vatten 100 FRIGöRINGsFöRsöK IN vITRo Test av den okulära kompositionen För att demonstrera förmågan att upprätthålla frigöringen in vitro av timololmaleat från det gelbildande systemet EHEC-laddad ytaktiv substans, undersöktes den okulära komposition som be- skrivits ovan i en USP-paddelapparat (Dissolutest, Prolabo), ansluten till en spektrofotometer (Lambda 2, Perkin-Elmer).

Prov av de tre okulära lösningarna hälldes i plexiglaskoppar med ett 4,0 ml cylindriskt hål (diffusionsyta 21,24 cm2). Koppar- na täcktes med nylonduk (maskstorlek 80 DIN) för att hålla gelproven på plats under testet. Koppar fyllda med provlösning inkuberades vid 40°C i 15 minuter omedelbart före testet. Detta induceradergelbildningri,s$stemen.Lmoohmlfl-¶estetestantademdå4ff=- kopparna nedsänkts i medietfiflappartenfiachsgaddïärnawböffafiß-1 rotera.

Frigöringen av timololmaleat påvisades spektrofotometriskt.

Följande testparametrar användes i testet Provvolym: 4,0 g (fyllda koppar) Medium: 500 ml 8,15 mmol NaCl(aq), isotonisk med 0,34% TM Temperatur: 37,0 i 0,3°C Paddelhastighet: 20 varv/min Våglängd: 295,0 nm, UV-lampa Bakgrundskorr: Före varje mätcykel Spektr.ref.: Rent medium Pumphastighet: 99 (maximal hastighet för den peristaltiska pumpen, Ismatech IPN-16, Labinette) Testresultaten som avsättes i fig. 1 visar klart skillnaden i frigöringshastighet av timolol från den 0,34 % vattenhaltiga referenslösningen och de två gelade systemen av EHEC-jonisk ytaktiv substans. 21 466 154 Test av nasal komposition III För att demonstrera frigöringsprofilen in vitro av insulin från bärarsystemet enligt uppfinningen användes följande diffu- sionsmodell.

Till avgivningsfacket i en diffusionsapparat omfattande ett avgivningsfack, ett mottagningsfack, ett membran och ett prov- ställe, termostaterat till 37°C, sattes 1 ml av kompositionen.

Prov togs från mottagningsfacket efter 3, 5, 10, 15, 30, 60, 120 och 180 min. Insulinhalten analyserades enligt Folin-Lowry- metoden.

Testresultaten med Carbopolø 934P, tvärbunden poly(akryl- syra), anges i fig. 2.

FöRsöK IN vIvo Frigörinq av insulin i råtta Effektiviteten av en bärarkomposition enligt uppfinningen testades genom nasal administration av insulin till anestetise- rade råttor, vari arteria karotis kateteriserats och trakealrör införts, varefter blodglukoshalten mättes.

Den nasala.kompositionen III, som beskrivits:ovan,«liksom ett: referenssystem baserat på 015% Carbdpol@?934P*i"vatteniadmáni-” strerades via näsborren, genom en polyetenkateter och en auto- matisk pipett i en dos av 1 IU insulin/kg. Carbopol, en tvärbun- den po1y(akrylsyra), är en viskositetshöjande polymer med bioad- hesiva egenskaper som normalt användes som bärare i läkemedel- sadministrationssystem. Insulinhalten både i kompositionen enligt uppfinningen och i referenslösningen var 10 IU/ml.

Blodprov uppsamlades efter 3, 5, 10, 15, 30, 60, 120, 180 och 240 minuter och glukosnivåerna analyserades enzymatiskt på en Beckman DRI-STAT.

Resultaten anges i fig. 3.

Test in vitro liksom test in vivo visar båda att EHEC-SDS- systemet är ekvivalent med Carbopol-systemet vad gäller frigö- ring och administration av insulin.

Effekt på Xerostomi hos människa Xerostomi, muntorrhet, innebär en minskning av salivsekretio- nen som kan orsaka en försämring av slemhinnebarriärens skyddan- de egenskaper. Xerostomi kan ha många orsaker. För att lindra 466 154 _' 22 nâgra av de problem som hänger samman med xerostomi utnyttjar många patienter salivsubstitut som innehåller bioadhesiva poly- merer, t ex natriumkarboximetylcellulosa och mucin.

En ny teknik har utvecklats för värdering av oral slemhinne- torrhet. Ett instrument som omfattar en sond mäter glidfriktio- nen på slemhinnan och de smörjande egenskaperna hos olika bioad- hesiva beredningar (V. Henricson, A. Svensson, H. Olsson, T. Axell: Evaluation of a new device for measuring of oral mucosal surface friction, Scand. J. Dental Res., under tryck- ning).

Smörjningsegenskaperna hos salivsubstitut baserade på mucin, natriumkarboximetylcellulosa och EHEC och av vatten har värde- rats med hjälp av denna teknik.

Sex patienter med xerostomi (medelålder 73 âr) utvaldes för undersökningen. Samtliga led av xerostomi och förhållandet var relaterat till sjukdomar i salivkörteln. Tre led av dokumenterat Sjögrens syndrom, uppfyllde Köpenhamnskríterierna, och de reste- rande tre uppvisade icke specifik sialodenitis vid biopsi.

Samtliga sex patienter uppvisade en blandad salivflödeshastighet under ..~J..~,.5 1111115 min vila.. Ingen. hadei-någræ._kliniska, synliga ,,;_ v sâr~påèsIemhinnän:-Ingenwav'patienternananvändewIäkemedéïfiregel- bundet eller rökte tobak.

Patienterna ombads att inte dricka eller äta något under den sista timmen före försöket. Före sköljning registrerades ett grundfriktionsvärde hos slemhinnan på läppen med sonden. Där- efter sköljde patienterna munnen under en minut med 15 ml test- lösning. Friktionsvärdet för läppen mättes därefter med sonden ungefär var 5:e minut tills basvärdet återetablerats. Effekten definierades som den tid i minuter som gått från slutet av sköljningen tills basvärdet registrerades.

Resultat Salivsubstitut Medelvärde, min Saliva Orthana®* ll 1,0 % natriumkarboximetylcellulosa 16 1,0 % EHEC 15 0,75 % EHEC + 0,10 % cTAB 19 0,75 % EHEC + 0,115 % SDS 11 Rent vatten 6 *Salivsubstit som innehåller 3,5 % mucin, från A/S Orthana 23 4 Ch Ch _; (N Åh Kemisk Fabrik, Kastrup, DK Samtliga salivsubstitut uppvisade nästan samma smörjeffekt på den orala slemhinnefríktionen. Denna effekt varade ungefär två gånger så länge som för vatten. Detta innebär att EHEC-komposi- tionerna i dessa undersökningar har smörjnings- och bioadhe- sionsegenskaper som är likvärda med desamma för de välkända bioadhesiva polymererna mucin och natriumkarboximetylcellulosa.

MUKOADHESIONSUNDERSÖKNINGAR IN VITRO De mukoadhesiva egenskaperna hos olika bärarkompositioner undersöktes genom jämförelse av de genomsnittliga toppsläpp- krafter som registreras då prov separerades från en mucusgelmo- dell (I.W. Kellaway in Bioadhesion and Future Trends, H.E.

Junginger and R. Gurny, red. Wissenschaftliche Verlags GmbH, Stuttgart 1990).

Testerna utfördes med följande EHEC-kvaliteter: cP, °c MsEo osetyl EHEC»C 37,0- 0,9 -1,4 EHEc n* ~f 32,0;- 1,1 1, 7 Mukoadhesionsmätning Mukoadhesionsförsöken utfördes enligt följande. Mucusgelen hölls på en evakuerad sond. En undre cell höll testkompositionen och förslöts så att kammaren därunder kunde evakueras. Cellen placerades på en balansvåg och tarerades. Sonden sänktes ned på kompositionen med en konstant hastighet (3,27 mm/min) till en specificerad belastning (10 g), beredningen separerades därefter från mucusgelen (3,27 mm/min). Detta upprepades fem gånger för varje prov av mucus och komposition. Datautfallet lagrades i en dator för efterföljande analys. För att underlätta testningen vid de specificerade temperaturerna isolerades vågen och upp- hettades med ett elektriskt element kopplat till en reostat.

Mucusgelmodell Renat gastriskt mucin från gris (BDH) 0,2 g, hydratiserades med buffert av pH 7,4 (0,8 ml). Vid denna koncentration var de viskoelastiska egenskaperna hos gelen nära desamma som de för 466 154 24 gastrisk mucus från gris som renats på laboratoriet. Förrådssat- ser tillverkades så att varje komposition testades med mucus från samma sats. 0,1 g prov av mucusgelen vägdes på ett ultra- filtreringsmembran (diameter 22 mm) och överfördes till för- sökstemperatur på vågen. Proven placerades på sonden, kvarhölls med vakuum och spreds ut till en enhetlig yta.

Testberedningar Testkompositioner enligt nedan kyldes (<8°C), provflaskorna skakades kraftigt och överfördes till rumstemperatur före an- vändning. För varje test pipetterades 400 pl av kompositionen noggrant för att undvika inneslutning av luft på ett ultra- filtreringsmembran på cellen och hölls på plats genom vakuum.

Cellen överfördes därefter till försökstemperaturen på vågen.

Kompositionerna var av en sådan typ att de kunde rinna och täcka membranet med ett tunt jämt skikt.

Kompositioner 1 1,25 % natriumkarboximetylcellulosa (Cekol® MVG; Billerud, Sverige) 1,25 % EHEC c 1,25 % EHEC c + 0,115 % sDs 1,25 % EHEC D 1,25 % EHEC D + 0,115 sDs Ulnä-WN Resultat Resultaten sammanfattas i följande tabell som visar de genomsnittliga toppsläppkrafterna (i standardavvikelse) som krävs för att separera kompositionerna 1-5 från mucusgelen vid 37°c.

Komposition l g Q g § Försök 1 8,06i0,74 9,30il,54 9,78i2,00 7,72i0,59 l0,45i1,52 Försök 2 8,82iO,46 8,6lil,74 8,24i'O,32 7,77iO,65 9,43i0,59 Sammanfattning Samtliga testkompositioner var mukoadhesiva, även om statis- tisk analys av de genomsnittliga toppsläppkrafterna visade att 25 466 134 det fanns betydande skillnader mellan kompositionerna. Duncans multipla jämförelsetest visade att komposition 5 krävde en avsevärt större kraft för frigöring än komposition 4. Vidare verkade uppträdandet av kompositionen 5 vara bättre än detsamma för 1, 2 och 3 även om det statistiskt ej fanns någon bevisad skillnad.

Dessa undersökningar visar att både EHEC och bärarsystemet enligt uppfinningen är bio(muko)adhesiva. Det kan också fastslås att tillsatsen av en laddad ytaktiv substans förbättrar de bioadhesiva egenskaperna hos cellulosaetern.

Claims (12)

466 134 26 PATENTKRAV

1. En bärarkomposition som är flytande vid eller under rumstemperatur och bildar ett högvisköst skikt eller en gel vid kroppstemperatur, k ä n n e t e c k n a d av, att den omfattar en vattenlöslig, nonjonisk cellulosaeter med en grumlingspunkt som ej är högre än 40°C, en laddad ytaktiv substans och eventuel- la tillsatser i vatten.

2. En bärarkomposition enligt krav 1, vari den vattenlösliga, nonjoniska cellulosaetern har en grumlingspunkt som ej är högre än 35°C.

3. En bärarkomposition enligt krav 1 eller 2, vari koncentra- tionen av cellulosaetern och den ytaktiva substansen är upp till 3 vikt%, lämpligen 0,5-1,5 vikt%.

4. En bärarkomposition enligt något av kraven 1-3, vari den nonjoniska cellulosaetern är en alkylhydroxialkylcellulosa, vars alkylgrupper har från 1 - 4 kolatomer.

5. En bärarkomposition enligt något av kraven 1-4, vari den nonjoniska cellulosaetern är etylhydroxietylcellulosa med ett

6. Dsetyl-värde av 1,2-2,5, ett MSEO-värde av 0,5-1,5 och en grum- lingspunkt av 3,,o,-3-.59c.,.- 5;^En>bärarkcmpositïon-enïigt@någctWav~kfiavenfiï-5ï*vari?tkn¥” laddade ytaktiva substansen har en positivt eller negativt laddad huvudgrupp och en kolvätekedja med från 10 till 20 kol- atomer, lämpligen 12 till 18 kolatomer.

7. En bärarkomposition enligt något av kraven 1-6, vari åtminstone en del av den laddade ytaktiva substansen är en prodrug.

8. En bärarkomposition enligt något av kraven 1-7 för oral eller lokal administration av ett läkemedel och/eller en prodrug till huden, slemhinnan, ögat eller en kroppshålighet.

9. Användning av en vattenlösning av etylhydroxietylcellulosa med ett Dsetyl-värde av 1,2-2,5, ett MSE0-värde av 0,5-1,5 och en grumlingspunkt av 30-35°C som bärare för administration av en farmakologiskt aktivt substans.

10. Användning av en vattenlösning av etylhydroxietylcellulo- sa med ett Dsetyl-värde av 1,2-2,5, ett MSE0-värde av 0,5-1,5 och en grumlingspunkt av 30-35°C som bärare för administration av en farmakologiskt aktiv prodrug.

11. En farmaceutisk komposition som är flytande vid och under 27 466 734 rumstemperatur och bildar ett högvisköst skikt eller gel vid kroppstemperatur, k ä n n e t e c k n a d av att den omfattar en farmakologiskt aktiv substans i kombination med en bärarkom- position enligt något av kraven 1-7.

12. En farmaceutisk komposition som är flytande vid och under rumstemperatur och bildar ett högvisköst skikt eller en gel vid kroppstemperatur, k ä n n e t e c k n a d av att den omfattar en vattenlöslig, nonjonisk cellulosaeter med en grumlingspunkt som ej är högre än 40°C, ett amimfifilt läkemedel och eventuella tillsatser i vatten.