JP2694166B2 - ゲル形成液体担体組成物 - Google Patents

ゲル形成液体担体組成物

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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、室温でまたはそれ以下で液体でありかつ体
温で高粘度層を形成する担体組成物に関する。本発明は
また前記担体組成物と組み合わせて薬理学的に能動な物
質を含有する薬剤組成物に関する。前記組成物は皮膚、
粘膜、眼または体腔に経口的にまたは局部的に投与され
る。
従来技術 局部的なまたは系統的な薬理学的効果を得るために人
体の種々の領域への薬剤の局部的な投与に関して該薬剤
は薬剤摂取および投与を最適にするのに半固体または液
体担体と通常組み合わされている。多くの非腸管外投与
ルートに関してはしばしば投与形状の持続時間を延長す
る必要がある。これは、投与形状が、バイオ接着ポリマ
を含有することにより、ポリマが溶解するかまたは交換
されるまで皮膚または粘膜に付着するバイオ接着装置を
使用することにより達成され得る。
バイオ接着ポリマ特性を有するポリマは例えばナトリ
ウムカルホキシルメチルセルロースのごとき水溶性セル
ロース誘導体および薬剤と身体との間の接触を改善する
ために多くの薬剤調合に使用されるポリアクリル酸であ
る。しかしながら、これらのポリマが液体形状で投与さ
れるならばそれらは、余りにも速く除去される。固形ま
たは粘性投与形状が薬剤の局部投与に使用される場合に
は、他方で臨床診療における投与および使用に制限があ
る。
眼に対して局所に供給される眼病用薬剤は一般に低い
生物学的有効性を有する。排液装置による排液を経由し
て滴下される薬剤の急速な損失はかなりの影響を有す
る。この損失は薬剤と角膜との間の短い接触時間とな
り、薬剤の眼への吸収の利用を少なくする。局所的に塗
布される薬剤の生物学的有効性を改善するための公知の
アプローチはそれらの角膜接触時間を延長することであ
る。改善された摂取はセルロース誘導体、ポリビニルア
ルコールおよびポリビニルピロリドンのごとき粘性増加
ポリマを含有する賦形剤を使用することにより達成され
た。要求されることは、粘性の増加が滴下された調合の
排液の減少を生じ、それにより薬剤の生物学的有効性を
増加するということである。
熱ゲル化薬剤調合は例えばアメリカ合衆国特許第4,47
8,822号、第4,474,751号、第4,474,752号および第4,47
4,753号明細書に記載されている。前記特許は室温で液
体の特性を有するが、人間の体温で半固形ゲルを形成す
る薬剤供給システムに関する。
投与されるべき組成物は10〜50重量％のポリマからな
り、該ポリマは、薬剤供給賦形剤のような、ほぼ40〜80
％ポリ（オキシエチレン）およびほぼ20〜60％のポリ
（オキシプロピレン）を含有する幾つかのジアミンのテ
トラ−置換誘導体である。このシステムにおけるゲル遷
移温度および／またはゲルの硬化はpHの調整により変更
可能である。
ゲル化が電解質の量の増加またはpHの変化により誘起
される他のシステムが知られている。
水中で荷電表面活性剤および任意の添加物と組み合わ
せて幾つかの水溶性非イオンセルロースエーテルが室温
で液体でありかつ体温で暖められるときゲルを形成する
特性を有することが見出された。方法は可逆である。こ
れらのセルロースエーテルはまた優れたバイオ接着特性
を有する。かかる特性は特殊化された薬剤供給に利用す
ることができる。薬剤はゲル化しかつ温度の上昇により
すぐに身体組織に付着する溶液として身体上または内に
導入されることが可能である−pH傾斜または高い電解質
内容物はゲル化に要求されない。
本発明の担体組成物は水中において40℃より高くな
い、好ましくは35℃より高くない曇り点を有する水溶性
の、非イオンセルロースエーテル、荷電表面活性剤、お
よび任意の添加物からなることにより特徴付けられてい
る。
本発明の担体組成物はセルロースエーテルの結合され
た濃度である非常に低いポリマ濃度からなることにより
特徴付けられそして表面活性剤は３重量％以下、かつ好
ましくは0.5〜1.5重量％である。
本発明の組成物中の非イオンセルロースエーテルはセ
ルロース主力上で種々のグループの置換により水中での
溶解性を達成するために化学的に変性されたセルロース
に基礎を置いている。置換体の型および数は温度増加に
関連して限定された溶解性をセルロースエーテルに付与
するような方法において選ばれるべきである。かくして
セルロースエーテルの水溶液は２相システムがそれ以上
で形成される特定の温度を有し、２相システムは最初に
強力な光スキヤツタリングを生じかつしたがつてシステ
ムは曇り外観を有する−この温度は一般に曇り点（CP）
温度として言及されている。
曇り点（CP）温度はメトラーFP5＋FP51分光光度計に
ついて決定される。サンプル溶液（毛細管中の1.0wt％
水性セルロースエーテル溶液）が10℃／分の流量で加熱
される。CPは次いで記録された吸収対時間曲線の休止点
としてグラフにより決定される。
室温で液体にしかつ体温、すなわち約37℃でゲル化す
るために、セルロースエーテルは35℃より高くないCPを
持たねばならない。高粘性層が形成されるのに十分であ
るならば、曇り点は40℃にまですることができる。
セルロースエーテルの特性は置換基の型かつまた分子
に沿うそれらの数および分布により決定される。
多くの適切なセルロース誘導体は、アルキルおよび／
またはヒドロキシアルキル基がエーテル結合により無水
グルコースユニツトに結び付けられるならば、非イオ
ン、すなわちアルキルヒドロキシアルキルセルロースで
あり、アルキル基は１ないし４個の原子を有する。
代表的なセルロースエーテルはメチルセルロース（M
C）、メチルヒドロキシエチルセルロース（MHED）、メ
チルヒドロキシプロピルセルロース（MHPC）、エチルヒ
ドロキシエチルセルロース（EHEC）、およびヒドロキシ
プロピルセルロース（HPC）である。これらのポリマは
すべて非極性（例えば、メチル）または僅かに極性（例
えば、ヒドロキシエチル）がある置換基であり、それら
は親水性セルロース主力と組み合わせて両親媒性ポリマ
を生じさせる。
好適なセルロースエーテルはEHECであり、これは化学
式 〔C6H7O2（OH）ｘ（OC2H5）ｙ〔Ｏ（CH2CH2O）mH〕ｚ〕
ｎ を有し、ここでｎは重合度、ｙはエチル置換度（DS
ethyll）、および（ｍ＋ｎ）は分子ヒドロキシエチル
（エチレン酸化物;EO）置換（MSEO）である。ｙおよび
（ｍ＋ｚ）の平均値はそれぞれ1.2ないし2.5および0.5
ないし1.5の範囲にでき、実際の値はｎおよび置換の不
均一に依存する。
EHECの置換はかくして値DSethyllおよびMSEOにより特
徴付けられ、前者の値はエチル基により置換された無水
グルコースに関するヒドロキシ基の平均数に等しいが、
一方後者の値は無水グルコースユニツトで置換されたエ
チレンオキシド基の平均合計数に対応する。エチレンオ
キシド（ヒドロキシエチル）は短いオリゴ（エチレンオ
キシド）鎖かつしたがつてMSEODSEOを形成することが
できる。
セルロースエーテルの分子量、すなわち重合度（ｎ）
はゲル化作用を得るのに余り重要ではない。これは使用
されるすべての溶液が半希釈、すなわちセルロースエー
テル濃度がいわゆるオーバーラツプ濃度をかなり超える
ためである。
本発明の組成物に使用するための好適なEHECは、30〜
35℃、とくに32〜35℃の曇り点を有するエチルヒドロキ
シエチルセルロースエーテルである医用等級（ベロル・
ノベル、スエーデン）のEHECである。これらのセルロー
スエーテルは通常1.2〜2.5のDSethyllおよび0.5〜1.5の
MSEOを有するが、それらはまたメチルおよびヒドロキシ
プロピルのごとき少量の他の置換基を含有する。前記セ
ルロースエーテルの重合度は200〜600、好ましくは500
〜600であることが可能である。前記EHECの粘度は20℃
において12rpmでブルツクフイールドLVにより測定され
るように１％水溶液において30〜400cPである医用等級
のEHECは今日市場で入手し得るEHECの等級より疏水性で
ある。
試験はEHECが表面活性剤の存在および不存在双方にお
いてバイオ接着特性を有することを示した。
本発明はまた薬剤的に活性の物質の投与用担体として
1.2〜2.5のDSethyll値、0.5〜1.5のMSEO値および30〜35
℃の曇り点を有するエチルヒドロキシエチルセルロース
の水溶液の使用に関する。
セルロースエーテルは一般に非毒性でありかつ高純度
のほとんどの商品が食品添加物としてかつ化粧品ならび
に薬剤組成物における使用に認可されている。
表面活性剤は正または負に荷電のヘツドグループを含
有すべきである。前者の表面活性剤の例はアルキルアン
モニウム化合物（例えば、ヘキサデシルトリメチルアン
モニウム、テトラデシルベタイネートおよびヘキサデシ
ルピリジニウム塩、例えば塩化物および臭化物）であ
る。後者の例はアルキルサルフエート（ナトリウムドデ
シルサルフエート）、アルキルエーテルサルフエート
（ナトリウムドデシルモノ−エチレンオキシドサルフオ
ネート）、アルキルスルフオネート（ナトリウムドデシ
ルスルフオネート）、アルキルフオスフエート（ナトリ
ウムドデシルフオスフエート）、アルキルフオスフオネ
ート（ナトリウムドデシルフオスフオネート）、アルキ
ルアリルスルフオネート（ナトリウムｐ−ドデシルベン
ゼンスルフオネート）および飽和または不飽和脂肪酸
（カリウムおよびナトリウムドデカノート、テトラデカ
ノート、ヘキサデカノート、オクタデカノート、９−ヘ
キサデセノート、シス−９−オクタデセノート）の塩で
ある。上掲された例はポリマと十分に強力に相互作用す
るために10ないし20の炭素原子を含有すべきである単一
炭化水素鎖を含んでいる。他の例は、それぞれ、アミノ
酸および炭水化物を基礎にした表面活性剤、例えば、ア
クリルグルタメートおよびアクリルアルギニンエステル
（Ｎ−ミリストイル−Ｌ−アルギンメチルエステル、塩
酸塩）、およびプユラノシルグリセライドである。
また、イオン二重鎖表面活性剤およびフオスフオ脂質
（例えば、フオスフアテイジル−グルセロール、フオス
フアテイジルセリン、およびフオスフアテイジルイノシ
トル）、ジアルキルアンモニウム化合物、ジプユラノシ
ルジグリセライド（例えば、ジガラクトシルジグリセラ
イド）、およびエアゾールOT（ナトリウムビス（２−エ
チルヘキシル）スルフオサクシネート）のごとき、鎖当
たり８個以上の炭素を有する脂質を使用することができ
る。
表面活性剤の量はポリマなしの溶液中の臨界ミセル濃
度と同一の大きさの程度からなる。本発明の組成物中の
表面活性剤の最適濃度は臨界ミセル濃度の0.2〜５倍程
度である。
本発明の他の態様によれば、荷電表面活性剤は両親媒
性薬剤、温度上昇時EHECゲルを形成させるに十分な長さ
の、飽和または不飽和炭化水素鎖により誘導されたイオ
ン薬剤、またはイオン基により誘導された親油性薬剤に
することができる。誘導された薬剤は定義によりプロド
ラツグである。プロドラツグの性質に依存して該プロド
ラツグがその対応する出発薬剤に変換されたのちゲルの
最終結果を制御することが可能である。出発薬剤の変換
温度解放後プロドラツグの残存する親油性部分は荷電さ
せることができ、その場合にゲルが維持されるかまたは
荷電されず、ゲルの破壊に至る。例えば、プロドラツグ
がエステル結合を経由して出発薬剤に接続される長い脂
肪鎖からなるならば、水解物は薬剤および分離された脂
肪酸または薬剤および脂肪アルコールから形成すること
ができる。
これによりゲルを付与するためにのみ使用されかつ毒
物学的観点から望ましくないかも知れない荷電された表
面活性剤は少なくとも部分的に省略され得る。このシス
テムにより他の利点は薬物の解放が良好に制御され、薬
剤およびプロドラツグの組合せが丸い塊りおよび延長さ
れた作用を付与することができ、そして薬剤はEHECに吸
収されているように崩壊から良好に保護されるというこ
とである。この後者の態様は例えば高分子のプロペプチ
ドおよび他のプロドラツグに関連して重要である。
ゲル形成の原点はポリマと性質において協働し、した
がつて通常のミセル形成に似ている表面活性剤との間の
強力な疏水性の相互作用である。この方法において形成
された表面活性剤クラスタは、拡大された三次元ゲル構
造を生じさせる種々のポリマ鎖間の架橋結合としてその
場合に作用する。種々の表面活性剤クラスタ間の静電反
発はゲル化／粘度の増加にまた寄与することができるポ
リマ鎖膨張を導く。さらに、最も重要なことは、２つの
種類間の疏水性誘引が加熱時のポリマの増加された疏水
性の結果として説明される温度の増加−驚くべき実験的
事実−により促進されるように示された。方法全体は可
逆的であり、冷却時、システムはその最初の特性を再び
得る。
種々の手段により、ゲル形成、最大粘度が発生する温
度およびゲルの強度を制御することができる。これはセ
ルロースエーテルまたは表面活性剤の濃度を変化するこ
とにより行われる。変形例において、ゲル形成強度は表
面活性剤をポリマに対してより少なくまたはより強く結
合する他のものと置き換えることにより変更させること
ができる。より長いアルキル鎖かつしたがつてより低い
臨界ミセル濃度を有することに反映されるより多くの両
親媒性表面活性剤はより強力にポリマに結合しかつより
少ない両親媒性表面活性剤により製造されるよりも低い
表面活性剤濃度において加熱時より強力なゲルを生じさ
せる。
表面活性剤対セルロースエーテルの比率は重量で1.5
ないし1.25にすべきである。一般にこの比率は約1:10で
ある。組成物中のセルロースエーテルと表面活性剤の合
計濃度は比較的低く、それは３重量％を超えるべきでな
くそして好ましくは0.5〜1.5重量％にすべきである。
ゲルがいつたん形成されるとそれは高い塩濃度の作用
に非常に抗し、実際に、塩は種々の方法においてゲルの
安定性を促進する。まず、ポリマ鎖への表面活性剤の吸
収は添加反対イオンにより発生させる荷電ヘツドグルー
プ間の減少された静電反発により好都合にされ、これは
別々に分散された表面活性剤分子の濃度の減少となる。
次に、高い塩含有量は増加された共重合体誘引に反映さ
れたポリマの減少された溶解性となり、すべて、ポリマ
鎖および表面活性剤クラスタにより形成された三次元ネ
ツトワークが強くされる。
しかしながら、塩が調合中にポリマ溶液中に、例えば
生理的濃度において存在するならば、より高い表面活性
剤濃度が必要である。
本発明の特別な実施例によれば、とくに経口投与用
の、担体組成物はまたスクロース、グルコース、グリセ
ロールのごとき有効な等浸透圧濃度の非イオン、低分子
化合物からなる。これは生理的な媒体において収縮を受
けない等浸透圧ゲルを発生する。
担体組成物は加えて調味剤、着色剤および保存料のご
とき組成物の種々の性状を改善するために従来公知であ
る任意の添加物を含有することができる。
室温においてまたはそれ以下で、担体組成物、例え
ば、水を基礎にしたEHEC表面活性剤系は不快な味および
臭いなしに澄んだ、低粘性水溶液である。水含量は99wt
％と同じくらい高くすることができ、それは担体組成物
が飲み易く、滴下し易くかつ噴霧し易いことを意味す
る。
本発明の担体は皮膚、粘膜、眼または口、耳、鼻、
膣、直腸のごとき体腔への薬剤またはプロドラツグの経
口または局所投与に使用することができる。
液体担体系は意図される生物学的凹所または身体部分
へ投与形状を噴霧、滴下、注入、溜飲または散布するこ
とができる粘度を有する。投与時液体担体組成物は粘膜
または生物学的膜に付着しかつ高い粘度またはゲル層を
形成する。
生体外のならびに生体内の試験は本発明の組成物が胃
液をゲル化しかつこのゲルがまた腸液中に保持されるこ
とを示した。これは本発明の担体における薬剤の投与時
ゲルが活性物質の遅い解放、ならびに改善された生物学
的有効性を付与する胃腸管内に生じさせることを意味す
る。ゲルが腸に生じるために低いpHで腸子化されてない
カチオン方面活性剤またはアニオン表面活性剤を使用す
べきである。テオフイリンのごとき抗喘息薬がその場合
にゲル化メカニズムに影響を及ぼすことなく組み込ませ
ることができる。ゲルがいつたん形成されると塩および
機械的な破壊に非常に抗しかつ胃が空っぽの時間が延長
される。ゲル塊り中の薬剤の拡散は通常制限されない
（表面活性剤と反対の電荷を有する薬剤を除いて）−そ
の代わりに低い塩（ゲル）と高い塩（生理学的媒体）と
の間の境界が拡散バリヤに役立つ。
EHECの固有のバイオ（粘液）接着特性は唾液代用品中
の成分として滴する。口内乾燥症に罹っている患者につ
いてイオン表面活性剤を有しかつそれを有しないEHEC溶
液の客観的な（摩擦測定）および主観的な（質問書）効
能評価が行われた。EHEC溶液は、良好な潤滑特性によ
り、口乾燥の症状を緩和することが確立された。これは
EHEC系の高水保持能力およびゲル状構造の結果として説
明される。
生体外の粘膜接着研究（剥離力測定）はEHEC溶液およ
びEHEC表面活性剤双方が37℃でモデル粘膜ゲルに強力に
接着することを示した。
口洗浄溶液が適宜なアニオン表面活性剤を含有するな
らばそれは抗虫歯治療用のフッ化物イオン（F-）を組み
込むことができる。フッ化物含量（NaFとして）はナト
リウムドデシルサルフエート（SDS）が使用される場合
に著しくゲル化作用に影響を及ぼすことなしに0.05ない
し0.2wt％の間で変化することができる。口中で暖めら
れた後溶液は薄い層において粘膜に貼り付くゲルに変換
される。ゲルはその場合に唾液にゆっくり解放されるF-
イオン源を設けることができる。
理想的な製品はそれが容易に経口摂取し得るように室
温で低粘度を有する。口内温度で製品が粘性となるべき
で、したがつて口蓋および歯肉に貼り付く。しかしなが
ら、それは、高い患者承諾を有するために、口内でゲル
化しない。
眼、鼻または耳の病気を治療するのに使用されるとき
液状担体は小滴形状を供給する手段により投与すること
が可能である。
非イオンセルロースエーテルへのイオン表面活性剤の
添加は生物学的有効性の観点から担体を改善する。表面
活性剤は低粘性溶液から高粘性溶液への温度依存変換を
受けることにより変化するがまだその偽塑性作用を保持
する。これは室温で溶液が低粘度を有するので点眼する
とき投与し易くそして眼と接触して（35℃）常にゲル状
になることを意味する。表面活性剤はポリマ溶液の表面
緊張を減少し、したがつて点眼瓶から投与される小滴の
サイズを減少する。これはまた多くの研究が眼への溶液
の前角膜排水量が滴下容量により直線的に増加すること
を示したので利点である。言い換えれば、滴下容量の減
少は目薬の利用性を増加する。
EHECは増加された粘度がpHおよび電解質のごとき外部
要因に依存する場合に、眼用賦形剤として提案された他
のポリマを超える幾つかの利点を示す。
止血剤として使用されるトラネキサム酸は高粘性の１
相系を付与するためにEHEC表面活性剤中に溶解させるこ
とができる。トラネキサム酸およびEHEC表面活性剤の代
表的濃度はそれぞれ、適切なpH7を有する腸液を生じる1
0ないし1wt％である。各鼻腔内の１回の投与量（２×10
0μ）はその場合に20mgのトラネキサム酸に対応する。
単一の単位投与パツクまたはピペツトにより、小滴にお
いて塗布された後、溶液は硬化しそれにより薬剤の作用
を延長する。EHEC表面活性剤とトラネキサム酸を混合す
る同一の原理は局所の止血治療、例えば、胃または結腸
潰瘍に使用され得る。
ポリペプチドおよびポリサツカライドがまたEHECサー
モゲル賦形剤により投与され得る。インシユリンの鼻か
らの供給は一例として作用する。インシユリンの治療関
連濃度を含有するEHEC−表面活性剤形成は粘膜と薬剤と
の間の増加した接触時間によりインシユリンの吸収を改
善する。これはラツトの血液グルコースレベルの測定に
より確立された。さらに、生体外での解放外観はまた巨
大分子がEHECおよびイオン表面活性剤に基礎を置いたサ
ーモゲル系を使用するとき効果的に抑制され得ることを
確認している。表面活性剤の役割は、ゲル構造に貢献す
ることに加えて、粘膜を通る薬剤の浸透を高めることで
ある。この系の他の利点はゲルが他の熱可逆ポリマ系が
行うような相分離を受けないということである。塗布さ
れた後その水含量を維持するよようなEHEC−表面活性剤
ゲルの能力は浸透を容易にすることができる。
直腸、尿道または膣投与に使用するとき、液状担体は
通常の手段、例えば、注射器により投与される。
バイオ接着特性は薬剤を長時間にわたつて組織と接触
させたままにする。
局所投与は高められた系統的吸収の目的に役立つよう
に行われる。１つの目標は最初の通過代謝を回避するこ
とである。
薬剤解放はより均等の血液濃度レベルを許容するため
に幾つかの制限内で制御することができる。投与数の低
減および承諾の増加を可能にすることができる。
室温でおよびそれ以下で液体でありかつ体温で高粘性
層またはゲルを形成する本発明の薬剤組成物は上述され
た担体組成物と組み合わせて薬理的に活性な均質からな
る。
水溶性である薬理的に活性の材料がこの発明の薬剤供
給系に供給されても良い。好ましくは薬剤は荷電されな
い。薬剤の塩がまたこれがより高い表面活性剤濃度を要
求するとしても使用され得る。この点において、荷電さ
れない形状、例えば、主薬が水に溶解し得るならば、そ
の対応する塩に代えて、アミン含有薬剤の主薬形状を使
用するのがより好都合である。
塩を組み込むならば、有機または無機であることに関
係なく、濃度の上限が存在する。混合過程中の高い塩濃
度はかくして高い薬剤負荷に対するその適用性を制限す
る液状薬剤担体の沈澱を導く。しかしながら、水溶液に
比して増加した接触時間および液状薬剤担体からの改善
された薬剤摂取は低い薬剤濃度を使用できることを意味
する。
薬剤はまた水に溶解不能でかつ薬剤供給系に懸濁され
得る。ポリマおよび表面活性剤は性状において両親媒性
でありかつ固体粒子上に吸着しかつ単に沈降から保護す
る。本発明は担体系がポリマとイオン表面活性剤の組合
せであるので細かに粉砕された粒子が懸濁されるとき同
様に良好な安定化作用を供給する。
薬剤組成物の特別な実施例によれば、荷電表面活性剤
は、部分的にまたは全体的に、両親媒性薬剤に置き換え
ることができる。
液状薬剤担体の調合が以下に記載されかつ追随する適
切な例はすべて本方法により行われた。液状担体系の重
合成分は低温で良好に分解し、したがつてポリマは塊り
形成を回避するために温水中に分散されかつ次いで好ま
しくは冷蔵庫またはサーモスタツト付き容器のごとき冷
たい場所に置かれる。混合物はポリマの溶解を容易にす
るように撹拌されるべきである。方法全体は２時間以内
で完了されるが通常溶液は冷たい場所で一晩中エージン
グされる。液状担体の第２成分、イオン方面活性剤が次
いで適宜な量において、一般には重量で約1:10の表面活
性剤対ポリマの比率において添加される。
薬剤物質および保存料および有効な等浸透圧濃度の非
イオン、低分子化合物のごとき種々の添加物が次いで添
加される。
本発明の薬剤供給系において投与されることができる
薬剤は、 ｐ−アミノサリチル酸、Ｎ−フオルムアミドイルチエ
ナミシン、ペニシリン、テトラサイクリン、クロルアン
フエニコル、ネオミシン、バシトラシン等；サルフアメ
タジン、サルフアミン酸、サルフアフエナゾール、サル
フアシマジン、サルフアモクソル、サルフアミピリン等
のごとき抗バクテリア物質； ゲンタマイシン、カナマイシン、アミカシン、シソマ
イシンおよびトブラマイシン等；ノルフロキサシン等の
ごときアミノグリコサイド抗生物質； 抗ヒスタミン剤およびピリラミン、フエニラミン、マ
レアート、ゾルアミン、アンタゾリン等のごとき充血除
去剤； コルチゾン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンナ
トリウムサクシネート、ヒドロコルチゾンナトリウムフ
オスフエート、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロ
ン、トリアミシノロン、デキサメタゾン、ブデゾナイド
のごときコルチコステオライド；フエニブタゾン、イブ
プロフエン、インドメタシンおよびその塩、サリンダツ
ク、アロプリノール、オキシフエンブタゾン等のごとき
抗炎症物質； インシユリン、ソマトスタチンおよびそれらの薬剤の
類似物等のごとき種々のペプチドホルモン；イベルメク
チンのごとき駆虫剤化合物； アシクロビールおよびインターフエロンのごとき抗ウ
イルス性化合物； アスピリン、サリチル酸、ジフルニサル、モルフイネ
およびその塩等のごとき鎮痛剤； 塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ク
ロルヘキシジン等のごとき消毒剤物質； 臭化セチルトリメチルアンモニウム等のごとき殺菌用
物質； ポリオキシエチレンノニルフエノール、アルキルアリ
ルスルフオネート、ミコナゾールニトレート、メトロニ
ダゾール、トリメトプリム等のごとき殺菌剤； クロルアンフエニコル、サルフアメトキサゾル等のご
とき抗原虫剤； プロカインの塩、ベンゾカイン、リドカイン、プロケ
イン、ブピヴアカイン、テトラケイン、キシロカイン、
メピヴアカインおよびそれらの塩等のごとき局所麻酔
剤； アドレナリン、エフエドリン、エピネフエリン、アミ
ノフイルリン、セオフイルリン等のごとき抗喘息薬剤； トリメスロプリム、ニトロフラントイン、ノルフロキ
サシン等のごとき尿路消毒剤； カルシウムおよびナトリウムヘパリン、ビスヒドロキ
シクマリン等のごときヘパリンおよびその塩のごとき抗
凝固剤； ジアゼパム、ナトリウムフエニトイン等のごとき鎮痙
剤； インシユリン、トルブタミド、ソマトスタチンおよび
その類似物、トラザナイド、アセトヘキサミド、クロル
プロパミド等のごとき抗糖尿病剤； メチルドーパ、ヒドララジン、クロニジン、クロロチ
アジド、チモロール、プロパノール、メトロプロロー
ル、プラゾシン塩酸塩、フロセミド等のごとき抗高血圧
剤； 塩化サクシニルコリン、ダンブロレン、シクロベンザ
プリン、メトカルバモル、ジアゼバム等のごとき筋肉弛
緩剤； B6,B12およびＣ等のごときビタミン； オレイン酸ナトリウム等（膵臓機能）のごとき診断支
援； BaSO4、イオヘキソルおよび他のイオジン−含有物質
等（Ｘ線）、酸化第II、第III鉄粒子および他の強磁性
材料（磁気共鳴画像）等のごとき対比媒体である。
実施例 非イオン制御誘導体およびイオン表面活性剤が室温で
比較的容易に流動する溶液を付与するように水中で混合
される。表面活性剤は負にまたは正に荷電させることが
できる。適宜な型およびセルロースエーテルおよびコソ
ルート量を含有する、かかる系が30〜40℃、とくに37℃
に加熱されるならば、その流動学的特性が劇的に変化さ
れ、固くかつ透明なゲルの可逆形成を導く。代表的な系
が以下に説明されている。
同様に示されることは、35℃を超える曇り点を有する
非イオンセルロース誘導体が体温でゲルを形成しないと
いうことである。
以下の実施例において粘度値ｎは、述べられた剪断率
において、ボーリン・レオロジ（スエーデン国ルンド）
のボーリンVORレオメータ、測定装置:C25;トルク要素;2
1.6gcm（または同等物）で測定された安定流れ粘度に言
及する。
曇り点、（CP;凝集または相分離温度）は、メトラーF
P5＋FP51分光光度計で、10℃／分の量で加熱された、水
中でのセルロースエーテルの1.0wt％溶液に関して決定
された。以下の試験および実施例においてすべての百分
率は重量％に言及する。
以下の実施例の試験は種々の品質のエチルヒドロキシ
エチルセルロース、EHECにより行われた。すなわち、 粘度値（η）は20℃で7.31s-1の剪断量で１％水溶液に
ついて測定された。
実施例１組成物 濃度％ エチルヒドロキシエチルセルロース（EHEC Ａ） 0.75 テトラデシルベタイネート（TDB;テトラデシルオキシ カルボニル−N,N,N,−トリメチルメタンアミニウ ム塩化物（ベロール・ノベル）） 0.15 脱イオン化された水 99.1 表面活性剤の種々の濃度での粘度 η＊、mPas TDB濃度％ 20℃ 37℃＊＊ 0 25 0.10 74 73,000 0.12 93 54,000 0.15 130 15,000 ＊剪断量0.233-1 ＊＊熱平衡時間８分 実施例２組成物 濃度％ エチルヒドロキシエチルセルロース（EHEC Ｂ） 1.0 ナトリウムドデシルサルフエート（SDS） 0.09 脱イオン化された水 98.91 表面活性剤の種々の濃度での粘度 η＊、mPas SDS濃度％ 20℃ 37℃ 0.09 147 108,000 0.12 500 86,0000.14 1,290 36,000 ＊剪断量0.216s-1 ＊＊熱平衡時間８分 実施例３組成物 濃度％ エチルヒドロキシエチルセルロース（EHEC Ｂ） 1.0 セチルトリメチルアンモニウム臭化物（CTAB） 0.15〜0.22 脱イオン化された水 99.85〜98.78 表面活性剤の種々の濃度での粘度 η＊,mPasCTAB濃度％ 20℃ 37℃ 0.15 194 10,500 0.18 270 8,2000.22 296 8,200 ＊剪断量0.216s-1 ＊＊熱平衡時間８分 実施例４組成物 濃度％ エチルヒドロキシエチルセルロース（EHEC Ｂ） 0.85 オレイン酸ナトリウム 0.05 脱イオン化された水 99.1 比較例 実施例５組成物 濃度％ エチルヒドロキシエチルセルロース （ベルモコル（商標）CST103バツチ１） 0.85 オレイン酸ナトリウム 0.05 脱イオン化された水 99.1 実施例６組成物 濃度％ エチルヒドロキシエチルセルロース （ベルモコル（商標）E230G） 0.85 オレイン酸ナトリウム 0.05 脱イオン化された水 99.1 これらの実施例は35℃より高いCPを有するエチルヒド
ロロキシエチルセルロースを基礎にした組成物が体温で
ゲルを形成しないことを示す。
それぞれEHECベルモコル（商標）CST103、バツチ１お
よび２がSDSおよび水と結合されたとき、実施例２に説
明されたように、ゲル化は眼の検査により確認されたよ
うに加熱後発生しなかつた。
生体外での胃液中のゲル形成について試験 模造胃液において生体外でのゲル形成能力が本発明に
よる組成物、水中において0.85％EHEC Ｂ＋2.6％グリ
セロール＋0.087％SDSの溶液に関して試験された。
胃液溶液はUSP XXIIの処方にしたがつて調合され
る。すなわち、塩酸（7.0ml）中に溶解されたペプシン
（3.2g）および塩化ナトリウム（2.0g）が混合されかつ
1000mlの水中に溶解される。25mlの溶液がサーモスタツ
ト浴（37℃）中に浸漬された容器に転送される。試験さ
れるべき5mlのポリマ溶液／分散が次いで撹拌すること
なく胃液溶液に徐々に添加されかつ系が眼で試験され
る。
ゲルが形成されかつ１時間後認め得るサイズの変化は
ない。ゲルはゲル塊りの表面上の部分的な相分離となる
胃液の高イオン強度により幾らか乳白色の外観を有す
る。室温への冷却は完全な混合およびゲルの完全な消滅
に至る。
生体外での腸液におけるゲル維持についての試験 模造腸液がUSP XXIIにしたがつて以下のように調合
された。すなわち、KH2PO4（6.8g）が脱イオン化された
水（250ml）中に溶解される。0..2M NaOH（190ml）お
よび脱イオン化された水（400ml）が次いで添加されか
つ混合される。この溶液にパンクレアチン（10.0g）が
添加されかつpHが0.2M NaOHにより7.5±0.1に調整され
る。最終容量（1000ml）が水により調整される。
上記胃液系において形成されるゲルは２時間後模造腸
液に転送され、37℃に加熱された。ゲルは少なくとも22
時間新たな環境に維持された。ゲル塊りの容量はただお
よそ50％まで減少された。
薬剤組成物 非イオンセルロースエーテル（EHEC）およびイオン表
面活性剤が室温で比較的容易に流動する溶液を付与する
ように水中に混合される。生物学的に、すなわち薬理学
的に、活性の成分、例えば、性状において親水性（荷電
されるかまたは荷電されない）、疏水性または両親媒性
であつても良い薬剤が混合物に添加される。変形例にお
いて、表面活性剤は薬剤が特性において強力に両親媒性
であるならば薬剤により置き換えることができる。適宜
な型およびEHECおよびコソルートの量を含有するかかる
系が30〜42℃、とくに37℃に加熱されるならば、その流
動学的特性は劇的に変化され、硬くかつ透明なゲルの
（可逆の）形成に至る。表面活性剤なしのEHECポリマは
また、その濃厚化、エマルジヨン安定化、ならびに接着
特性のために薬剤調合において優れた賦形剤である。
経口組成物抗喘息組成物 濃度％ 医用等級のEHEC 1.0 ナトリウムドデシルサルフエート 0.087 セオフイルリン 0.080 純化された水 98.8 口内組成物 Ｉ抗虫歯組成物 濃度％ 医用等級のEHEC 0.50 ナトリウムドデシルサルフエート 0.174 フッ化ナトリウム 0.05 純化された水 99.3 NaF濃度は0.05ないし0.5％の範囲にすることができ
る。SDS濃度は多くて0.35％（0.75％EHECに関して）で
ある。SDS含量の増加はF-を吸収するような歯の能力を
減少しかつそれゆえ低いSDS含量が望ましい。練り歯磨
きに比してこれらEHEC系において要求されるSDS含量は
非常に少ない（通常SDS含量は0.5ないし２％の間で変化
する）。
口内組成物 II抗菌用口内洗浄 濃度％ 医用等級のEHEC 0.85 ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン （アルドリツヒ） 5.0 ヒドロコルチゾン 0.6 純化された水 93.6 組成物は塗布し易い高い薬剤負荷を有する澄んだ低粘
性溶液である。ヒドロコルチゾンは通常口内に塗布し難
くかつまた使用するのに不快である軟膏またはクリーム
−投与形状として投与される。この調合の最も重要な利
点は、それが粘膜に付着し、高い水分保持能力を有しか
つしたがつて通常の真菌成長の原因である口内乾燥症を
緩和するということである。
皮膚組成物 Ｉ鎮痛性組成物 濃度％ 医用等級のEHEC 0.75 ナトリウムドデシルサルフエート 0.087 サリチル酸 0.1 純化された水 99.1 皮膚組成物 II消毒組成物 濃度％ 医用等級のEHEC 1.0 塩化ベンザルコニウム 0.4 純化された水 98.6 皮膚組成物 III殺菌組成物 濃度％ 医用等級のEHEC 0.75 塩化セチルピリジニウム 0.1 純化された水 99.15 眼科用組成物 ３つの異なる溶液が以下の成分、すなわち、医用等級
のEHEC、テトラデシルベタイネート（TDB）、マレイン
酸水素チモロール（TM;シグマ）および純化された水か
ら調合された。
抗緑内障組成物（％） 系 EHEC TDB TM 水 0.34％TM（aq） − − 0.34 99.66 １ 1.0 0.475 0.34 98.185 ２ 2.0 0.930 0.34 96.73 鼻用組成物 Ｉ鼻充血除去組成物 濃度％ 医用等級のEHEC 1.10 臭化セチルトリメチルアンモニウム 0.109 オキシメタゾリン−HCl 0.018 純化された水 98.9 鼻用組成物 II止血組成物 濃度％ 医用等級のEHEC 1.0 ナトリウムドデシルサルフエート 0.087 トラネキサム酸 10.0 純化された水 89.9 鼻用組成物 III抗糖尿病組成物 μｌ 0.087％ナトリウムドデシルサルフートを有する１％EH EC水溶液 800 インシユリン（アクトラピツド（商標）ヒユーマン）10
0 純化された水 100 直腸組成物 Ｉ抗炎症組成物 濃度％ 医用等級のEHEC 1.0 SDS 0.087 プレドニゾロン 0.1 水 98.8 直腸組成物 II抗炎症組成物 濃度％ 医用等級のEHEC 1.0 SDS 0.087 ブデゾナイド 0.01 水 98.9 意外にも、水不溶性（ブデゾナイド）および非常に僅
かに溶解可能な（プレドニゾロン）薬剤物質が懸濁液を
37℃に加熱した後目視検査から判断されるように熱ゲル
化作用に影響を及ぼすことなく担体系に首尾よく組み込
まれ得る。さらに、かつ最も重要なこととして、懸濁液
は長期間の保管中安定であり、例えば、直腸組成物II
（ブデゾナイド）は試験管の底部に観察されるどのよう
な沈降なく室温で８ケ月間貯蔵された。
生体外での解放についての試験 眼科用組成物の試験 ゲル形成EHEC−荷電された表面活性剤系からのマレイ
ン酸チモロールの生体外での解放を抑制する能力を示す
ために、上述された眼科用組成物が、分光光度計（ラム
ダ２、パーキン−エルマー）に接続された、USpパドル
装置（デイゾルテスト、プロラボ）において研究され
た。
３つの眼科用溶液の例が4.0mlの筒状孔（拡散表面21.
24cm2）を有するプレクシグラス製コツプ内に注入され
た。コツプは試験中ゲルサンプルを所定位置に保持する
ためにナイロン製篩い分けクロス（メツシユサイズ80DI
N）により被覆されている。サンプル溶液で充填された
コツプが試験の直前に15分間40℃で保温された。これは
系１および２においてゲル形成を誘起した。試験はコツ
プが装置中の媒体に浸漬されたとき開始されかつパドル
が回転し始めた。
マレイン酸チモロールの解放は分光光度計で検出され
た。試験において以下の試験パラメータが使用された。
サンプル容量:4.0g（充填されたコツプ） 媒体:0.34％TMにより等浸透圧の、500ml 8.15mモルのNa
Cl（aq） 温度:37.0±0.3℃ バドル速度:20rpm 波長:295.0nm,UVランプ 背景一致：各測定サイクル前 スペクトル基準：純粋な媒体 ポンプ速度:99（ラビネツト、IPN−16、蠕動ポンプの最
大速度）イスマテツク 第１図にプロツトされる試験結果は0.34％基準水溶液
および２つのゲル化EHEC−イオン表面活性剤系からのチ
モロールの解放率の差異を明らかに示している。
鼻用組成物IIIの試験 本発明の担体系からのインシユリンの生体外での解放
外観を示すために、以下の拡散モデルが使用された。
37℃にサーモスタツト調温された、ドナー仕切り室、
受容仕切り室、膜体、およびサンプリング場所からなる
拡散装置のドナー室に1mlの組成物が加えられた。受容
仕切り室からのサンプリングは3,5,10,15,30,60,120お
よび180分後に行われた。
鼻用組成物III（丸）ならびにカルボポール（商標）9
34P、架橋されたポリ（アクリル酸）（四角）による試
験結果が第２図に示される。
生体内での試験 ラツトにおけるインシユリンの解放 本発明の単体組成物の効率が麻酔されたラツトへのイ
ンシユリンの鼻投与により試験され、頚動脈にカテーテ
ルが挿入されかつ気管に挿入され、そして次に血液グル
コースレベルが測定された。
上述されたような、鼻用組成物III、ならびに水中で
0.5％カルボポール（商標）934Pに基礎を置いた基準系
が、１ IUインシユリン/kgの投与量におけるポリエチ
レンカテーテルおよび自動ピペツトを介して、鼻を経由
して投与された。カルボポール、架橋されたポリ（アク
リル酸）は薬剤供給系における担体として通常使用され
るバイオ接着特性を備えた粘度増加ポリマである。本発
明の組成物および基準溶液双方におけるインシユリン含
量は10 IU/mlである。
血液サンプルは3,5,10,15,30,60,120,180および240分
後に収集されかつグルコースレベルがベツクマンDRI−S
TATで酵素的に評価された。
結果は第３図に示されている（丸：鼻用組成物III;四
角：カルボポール（商標）溶液）。生体外での試験なら
びに生体内での試験は双方共EHEC−SDS系がインシユリ
ンの解放および供給に関してカルボポール系と同等であ
ることを示した。
男性における口内乾燥症についての作用 口内乾燥症、口乾燥は粘膜バリヤ保護特性の損傷の原
因となるかも知れない唾液分泌の減少を意味する。口内
乾燥症は多くの原因を持つ可能性がある。口内乾燥症に
関連する幾つかの問題を緩和するために多くの患者はバ
イオ接着ポリマ、例えば、ナトリウムカルボキシメチル
セルロースおよびムチンを含有する唾液代用品を使用す
る。
新たな技術が口内粘膜乾燥を評価するために開発され
た。プローブからなる機器が口内摺動摩擦および種々の
バイオ接着調合の潤滑特性を測定する（ヴイ・ヘンリク
ソン、エー・スヴエンソン、エツチ・オルソン及びテイ
ー・アクセル著の口内粘膜表面摩擦を測定するための新
規な装置の評価、1990年、スカンジナビア・ジヤーナル
・デンタル・リサーチ、第98巻、第529〜536頁）。
ムチン、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよ
びEHECに基礎を置いた唾液代用品のおよび水の潤滑特性
がこの技術を使用することにより評価された。
口内乾燥症を持つ６人の患者（平均年齢73才）が研究
のために選ばれた。彼らのすべてが口内乾燥症に罹つて
おりかつ病気は唾液腺疾患に関連付けられた。３人がコ
ペンハーゲン基準を充足する文書で報告されたシヨーグ
レン症候群に罹っており、そして他の３人がバイオプシ
ーにおいて特殊でない唾液腺炎を示した。６人の患者す
べてが急速して1.5ml/15分以下の混合唾液流量を示し
た。臨床的に目視し得る粘膜障害は誰も持たなかった。
患者は誰も規則的な基準で薬剤を使用またはタバコを吸
わなかった。
患者は実験の開始前の最後の時間中なにも飲食しない
ように要請された。濯ぎ前に、唇粘膜の基礎摩擦値がプ
ローブにより記録された。その後、患者は口を15ml試験
溶液により１分間濯いだ。唇の摩擦値は次いで基礎値が
再び確立されるまでほぼ５分毎にプローブにより測定さ
れた。作用は濯ぎの終わりからかつ基礎値が記録される
まで経過した時間（分）として定義された。
結果唾液代用品 平均値（分） サリバ・オルサナ（商標）＊ 11 1.0％ナトリウムカルボキシメチルセルロース 16 1.0％EHEC 15 0.75％EHEC＋0.10％CTAB 19 0.75％EHEC＋0.115％SDS 11 純水 ６ ＊デンマーク、カストルプの、A/Sオルサナ・ケミスク
社による、 3.5％ムチンを含有する唾液代用品 すべての唾液代用品はほぼ口内粘膜摩擦に関して同一
の潤滑作用を示した。この作用は水に関する限り２度持
続した。これはこれらの研究のEHEC組成物が公知のバイ
オ接着ポリマムチンおよびナトリウムカルボキシメチル
セルロースと等しい潤滑およびバイオ接着特性を有する
ことを意味する。
生体外での粘膜接着研究 サンプルがモデル粘膜ゲルから分離されたとき記録さ
れた平均ピーク剥離力の比較により種々の担体組成物の
粘膜接着特性が調べられた（バイオ接着および将来の傾
向においてアイ・ダブリユー・ケラウエイ、エツチ・イ
ー・ユンギンガーおよびアール・グルニー、出版、1990
年、シユトツトガルトのヴイツセンシヤフトリツヒ・フ
イアラーグス・ゲーエムベーハー）。
試験は以下のEHEC品質で行われた。
CP,℃ MSEO DSethyllEHEC Ｃ 37.0
0.9 1.4 EHEC Ｄ 32.0 1.1 1.7 粘膜接着測定 粘膜接着試験は以下のように行われた。粘膜ゲルが空
気抜きされたプローブ上に保持された。下方のセルが試
験組成物を保持しかつ室が下方で空気抜きできるように
密封された。プローブは特殊化された負荷（10g）に対
して一定の割合（3.27mm/分）で組成物上に下降され、
調合は次いで粘膜ゲル（3.27mm/分）から分離された。
これは粘膜および組成物の各サンプルに関して５回繰り
返された。データ出力が次に続く分析のためにコンピユ
ータに記憶された。特殊化された温度での試験を容易に
するためにバランスが隔離されかつ加減抵抗器を備えた
電気要素により加熱された。
モデル粘膜ゲル 純化された豚の胃ムチン（BDH）0.2gがpH7.4緩衝剤
（0.8ml）により水素化された。この濃度においてゲル
の粘弾性特性は１つの集団内部で純化された豚の胃粘膜
の特性に近かった。貯蔵バツチは各組成物が同一バツチ
からの粘膜により試験されるようになされた。粘膜ゲル
の0.1gのサンプルが超濾過膜（22mm直径）上で秤量さ
れ、かつバランスにおいて実験温度に持ち来された。サ
ンプルはプローブ上に置かれ、真空で保持されかつ均一
表面を付与するように拡げられた。
試験調合 以下により試験組成物が冷却（＜８℃）され、サンプ
ル瓶が勢い良く振られかつ使用する前に室温に持ち来さ
れた。各試験に関して400μｌの組成物がセル上の超濾
過膜への空気侵入を回避するように注意深くピペツトで
移されかつ真空により所定位置に保持された。セルは次
いでバランスにおいて実験温度に持ち来された。組成物
の性質はそれらを流動させかつ薄い均一層で膜を被覆さ
せた。
組成物 １ 1.25％ナトリウムカルボキシメチルセルロース（セ
コール（商標）MVG;スエーデン、ビレルード） ２ 1.25％EHEC Ｃ ３ 1.25％EHEC Ｃ＋0.115％SDS ４ 1.25％EHEC Ｄ ５ 1.25％EHEC Ｄ＋0.115％SDS 結果 結果は以下の表で手短に述べられ、組成物を37℃で粘
膜ゲルから分離するのに要求される平均ピーク剥離力
（±標準偏差）を示す。
結論 すべて試験組成物が粘膜接着であるが、平均ピーク剥
離力の統計的分析は顕著な差異が組成物間に存在するこ
とを立証した。ダンカン多重比較試験は組成物５が組成
物４より剥離のために著しく大きい力を要求することを
示した。加えて組成物５の性能は統計的には差異が認め
られないけれども1,2および３の性能を超えると思われ
た。
これらの研究は本発明のEHECおよび担体系がバイオ
（粘膜）接着であることを示す。同様に結論され得るこ
とは、荷電された表面活性剤の添加がセルロースエーテ
ルのバイオ接着特性を改善するということである。

Claims (12)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】室温でまたはそれ以下で液体でありかつ体
    温で高粘度層またはゲルを形成する薬理学的に活性の物
    質の投与用担体組成物において、水中において40℃より
    高くない曇り点を有する水溶性の非イオンセルロースエ
    ーテル、荷電表面活性剤、および任意の添加物からなる
    ことを特徴とする薬理学的に活性の物質の投与用担体組
    成物。
  2. 【請求項２】水溶性の非イオンセルロースエーテルが35
    ℃より高くなり曇り点を有することを特徴とする請求の
    範囲第１項に記載の薬理学的に活性の物質の投与用担体
    組成物。
  3. 【請求項３】セルロースエーテルおよび表面活性剤の濃
    度が３重量％まで、好ましくは0.5〜1.5重量％であるこ
    とを特徴とする請求の範囲第１項または第２項に記載の
    薬理学的に活性の物質の投与用担体組成物。
  4. 【請求項４】非イオンセルロースエーテルがアルキルヒ
    ドロキシアルキルセルロースであり、そのアルキル基が
    １ないし４個の炭素原子を有することを特徴とする請求
    の範囲第１項ないし第３項にのいずれか１項に記載の薬
    理学的に活性の物質の投与用担体組成物。
  5. 【請求項５】非イオンセルロースエーテルが1.2〜2.5の
    DSethyll、0.5〜1.5のMSEO、および30〜35℃の曇り点を
    有するエチルヒドロキシエチルセルロースであることを
    特徴とする請求の範囲第１項ないし第４項のいずれか１
    項に記載の薬理学的に活性の物質の投与用担体組成物。
  6. 【請求項６】荷電された表面活性剤は正または負に荷電
    のヘツドグループおよび10ないし20の炭素原子、好まし
    くは12ないし18個の炭素原子の炭化水素鎖を有すること
    を特徴とする請求の範囲第１項ないし第５項のいずれか
    １項に記載の薬理学的に活性の物質の投与用担体組成
    物。
  7. 【請求項７】荷電された表面活性剤の少なくとも１部分
    がプロドラツグであることを特徴とする請求の範囲第１
    項ないし第６項のいずれか１項に記載の薬理学的に活性
    の物質の投与用担体組成物。
  8. 【請求項８】皮膚、粘膜、眼または体腔への薬剤および
    ／またはプロドラツグの経口または局所投与に関するこ
    とを特徴とする請求の範囲第１項ないし第７項のいずれ
    か１項に記載の薬理学的に活性の物質の投与用担体組成
    物。
  9. 【請求項９】薬理学的に活性の物質の投与用担体として
    1.2〜2.5のDSethyl値、0.5〜1.5のMSEO値および30〜35
    ℃の曇り点を有するエチルヒドロキシエチルセルロース
    の水溶液を使用する方法。
  10. 【請求項１０】薬理学的に活性のプロドラツグの投与用
    担体として1.2〜2.5のDSethyl値、0.5〜1.5のMSEO値お
    よび30〜35℃の曇り点を有するエチルヒドロキシエチル
    セルロースの水溶液を使用する方法。
  11. 【請求項１１】請求の範囲第１項〜第７項のいずれか１
    項に記載の担体組成物と組み合わせて薬理学的に活性の
    物質からなることを特徴とする室温でかつそれ以下で液
    体でありかつ体温で高粘度層またはゲルを形成する薬剤
    組成物。
  12. 【請求項１２】水中において40℃より高くない曇り点を
    有する水溶性の非イオンセルロースエーテル、両親媒性
    薬剤および任意の添加物からなることを特徴とする室温
    でまたはそれ以下で液体でありかつ体温で高粘度層また
    はゲルを形成する薬剤組成物。
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