FI103714B

FI103714B - Geeliä muodostava nesteväliainekoostumus

Info

Publication number: FI103714B
Application number: FI932325A
Authority: FI
Inventors: Anders Carlsson; Conny Bogentoft
Original assignee: Pharmacia & Upjohn Ab
Priority date: 1990-11-22
Filing date: 1993-05-21
Publication date: 1999-08-31
Also published as: SE9003712D0; FI932325A0; FI103714B1; SE466134B; CA2095728A1; SE9003712L; IE65545B1; EP0558586A1; DE69124109T2; EP0558586B1; NO307816B1; DE69124109D1; NO931852D0; AU8954391A; JP2694166B2; NO931852L; FI932325A; IE913819A1; PT99593A; AU660157B2

Description

103714

Geeliä muodostava nesteväliainekoostumus - Gelbildande väts-kemediumsammansättning 5 Tämä keksintö koskee väliainekoostumusta, joka on nestemäistä huoneenlämpötilassa tai alle ja muodostaa kehonlämpöti-lassa suuren viskoositeetin omaavan kerroksen tai geeliä. Keksintö koskee myös farmaseuttista koostumusta, joka sisältää farmakologisesti aktiivista ainetta yhdistelmänä maini-10 tun väliainekoostumuksen kanssa. Mainittuja koostumuksia voidaan antaa oraalisesti tai paikallisesti ihoon, limakalvoon, silmään tai kehon onkaloon.

Lääkkeen paikalliseen antoon ihmiskehon eri alueille paikal-15 lisen tai systeemisen farmakologisen vaikutuksen saavuttamiseksi lääke yhdistetään normaalisti puolikiinteän tai nestemäisen väliaineen kanssa lääkkeen vastaanoton ja annon optimoimiseksi. Useilla ei-parenteraalisilla antoreiteillä on usein tarvetta pidentää annosmuodon viipymisen kestoa. Tämä 20 voidaan toteuttaa käyttämällä biotarrajärjestelmää, jolloin annosmuoto tarttuu biotarrapolymeeriä sisältämisen avulla ihoon tai limakalvoon kunnes polymeeri liukenee tai korvataan.

25 Biotarraominaisuuksia omaavia polymeerejä ovat esimerkiksi :. vesiliukoiset selluloosa johdannaiset, kuten natriumkarboksi- • · · • ’.· metyyliselluloosa ja polyakryylihapot, joita käytetään • · :/·· useissa farmaseuttisissa valmisteissa parantamaan lääkkeen ja kehon välistä kontaktia. Jos näitä polymeerejä annetaan ;*·*; 30 nestemuodossa, ne poistuvat kuitenkin liian nopeasti. Jos lääkkeiden paikalliseen antoon käytetään kiinteää tai vis- :·.·. koosia annosmuotoa, on toisaalta rajoituksia antoreittien ja • · *. * kliinisen käytön suhteen. 1

Silmälääketieteellisillä lääkkeillä, jotka annetaan paikallisesti silmään, on tavavallisesti alhainen biosaatavuus. Sisään tiputetun lääkkeen nopealla menetyksellä huuhtelu- 2 103714 laitteen huuhtelun kautta on huomattava vaikutus. Tämä menetys johtaa lääkkeen ja sarveiskalvon lyhyeen kontaktiaikaan, tehden lääke vähemmän saatavilla olevaksi silmään imeytymistä varten. Eräs hyvin tunnettu lähestymistapa paikallisesti 5 annettujen lääkkeiden biosaatavuuden parantamiseksi on pidentää niiden sarveiskalvokontaktiaikaa. Parantunut vastaanotto on saavutettu käyttämällä väliaineita, jotka sisältävät viskositeettia kohottavia polymeerejä kuten selluloosajoh-dannaiset, polyvinyylialkoholi ja polyvinyylipyrrolidoni.

10 Oletetaan, että kasvaneesta viskositeetista on tuloksena sisään tiputetun valmisteen vähäisempi huuhtoutuminen, lisäten siten lääkkeen biosaatavuutta.

Lämmössä geeliytyvät farmaseuttiset valmisteet kuvataan 15 esimerkiksi US-patenttijulkaisuissa 4478822, 4474751, 4474752 ja 4474753. Mainitut patenttijulkaisut liittyvät lääkkeenvapautusjärjestelmään, jolla on huoneenlämpötilassa nesteen ominaisuudet, mutta muodostaa ihmiskehon lämpötiloissa puolikiinteää geeliä.

20

Annettavat koostumukset sisältävät 10 - 50 paino-% polymeeriä, joka on määrättyjen diamiinien tetrasubstituoitua johdannaista, sisältäen noin 40 - 80 % poly(oksietyleeni) ja noin 20 - 60 % poly(oksipropyleeniä), lääkkeenvapautusväli-25 aineena. Tässä järjestelmässä geelimuutoslämpötilaa ja/tai geelin jäykkyyttä voidaan modifioida pH-arvoa säätämällä.

« · · • · : Tunnetaan muita järjestelmiä, joissa geeliytyminen aiheute- taan elektrolyyttien määriä lisäämällä tai pH-arvoa muutta- • ♦ 30 maila.

Nyt on hämmästyttävällä tavalla keksitty, että määrätyillä • ♦ *..* vesiliukoisilla ionittomilla selluloosaeettereillä on yhdis telmänä varatun pinta-aktiivisen aineen ja mahdollisten li-35 säaineiden kanssa vedessä ominaisuus, että ne ovat nestemäisiä huoneenlämpötilassa ja muodostavat geeliä kehonlämpöön lämmetessään. Tapahtuma on käänteinen. Näillä sellu- 3 103714 loosaeettereillä on myös osoitettu olevan erinomaiset bio-tarraominaisuudet. Tällaisia ominaispiirteitä voidaan hyödyntää erikoistuneeseen lääkkeenvapautukseen. Lääke voidaan lisätä keholle tai kehoon liuoksena, joka geeliytyy ja tart-5 tuu kehon kudokseen juuri lämpötilan kohoamisen avulla - geeliytyminen ei vaadi pH-gradientteja tai korkeita elektro-lyyttipitoisuuksia.

Keksinnön mukaiselle väliainekoostumukselle on tunnusomaista, että se sisältää vesiliukoista, ionitonta selluloosaeet-10 teriä, jonka samepiste ei ole yli 40 °C, edullisesti ei yli 35 °C, varattua pinta-aktiivista ainetta, ja mahdollisia lisäaineita vedessä.

Keksinnön mukaiselle väliainekoostumukselle on myös tunnusomaista, että se sisältää hyvin alhaisen polymeerikon-15 sentraation, ts. selluloosaeetterin ja pinta-aktiivisen aineen yhdistetty konsentraatio on alle 3 paino-%, ja edullisesti 0,5 - 1,5 paino-%.

Keksinnön oleelliset tunnusmerkit on esitetty oheisissa patenttivaatimuksissa .

20 Keksinnön mukaisessa koostumuksessa ionittomat selluloosa- eetterit perustuvat selluloosaan, jota on modifioitu kemial-: lisesti vesiliukoisuuden saavuttamiseksi substituoimalla : erilaisia ryhmiä selluloosarunkoon. Substituenttien tyypit ja lukumäärät pitäisi valita niin, että selluloosaeetterille • · 25 annetaan rajallinen liukoisuus lämpötilan kohoamisten suhteen. Siten selluloosaeetterien vesiliuoksilla on erityinen ... lämpötila, jonka yläpuolella muodostuu kaksifaasijärjestel- • · · *.. mä, joka aiheuttaa aluksi voimakkaan valon hajaantumisen ja « · · *·) * siten järjestelmä näyttää samealta - tätä lämpötilaa kutsu- :’***: 3 0 taan yleisesti samepisteeksi (CP) .

• · ·

Samepiste (CP) lämpötilat määritetään Mettler FP5+FP51-spekt-; rofotometrillä. Näyteliuos (1,0 paino-% vesipohjaista sellu- loosaeetteriliuosta kapillääriputkessa) kuumennetaan nopeudella 10 °C/min. Sitten CP määritetään graafisesti absor-35 banssi/aika-käyrän taitepisteenä.

4 103714

Ollakseen nestettä huoneenlämpötilassa ja geeliä kehonlämpö-tilassa, ts. noin 37 °C:ssa, selluloosaeetterien CP ei saisi olla yli 35 °C. Jos on riittävää, että muodostuu suuren viskositeetin omaava kerros, niin samepiste voisi olla jopa 40 5 °C.

Selluloosaeetterien ominaisuudet määrää niiden substituent-tien tyyppi ja myös näiden lukumäärä ja jakauma pitkin molekyyliä.

10

Sopivimmat selluloosajohdannaiset ovat ionittomia, ja joissa alkyyli- ja/tai hydroksialkyyliryhmät ovat kiinnittyneet an-hydroglukoosiyksiköihin eetterisidoksin, ts. alkyylihydrok-sialkyyliselluloosia, joissa alkyyliryhmissä on 1 - 4 hii-15 liatomia.

Edustavia selluloosaeettereitä ovat metyyliselluloosa (MC), metyylihydroksietyyliselluloosa (MHEC), metyylihydroksipro-pyyliselluloosa (MHPC), etyylihydroksietyyliselluloosa 20 (EHEC), ja hydroksipropyyliselluloosa (HPC). Kaikissa näistä polymeereistä on substituentteja, jotka ovat joko ei-polaa-risia (esimerkiksi metyyli) tai hieman polaarisia (esimerkiksi hydroksietyyli), ja jotka yhdistelmänä hydrofiilisen . . selluloosarungon kanssa aikaansaavat amfifiilistä polymee- 25 riä.

• · • · * : V Erästä edullista selluloosaeetteriä on EHEC, jolla on ke- « ♦ ·.**: miallinen raava «· · « · · • · 30 [C6H702(OH)x(0C2H5)y[0(CH2CH20)mH] Jn jossa n on polymerointiaste, y on etyylisubstituutioaste * · (DSetyyli), ja (m+z) on molaarinen hydroksietyyli(-, ety- leenioksidi; EO)substituutio (MSKO). y:n ja (m+z):n keski-35 määräisten arvojen pitäisi olla alueella 1,2 - 2,5 ja 0,5 -1*5, vastaavasti; todelliset arvot riippuvat luvusta n ja ____: substituution heterogeenisyydestä.

5 103714

Siten EHEC:n substituutio karakterisoidaan arvoilla DSetyyli ja MSeo: edellinen arvo on yhtä kuin anhydroglukoosiyksikös-sä olevien etyyliryhmillä substituoitujen hydroksyyliryhmien keskimääräinen lukumäärä, kun taas viimeksi mainittu vastaa 5 anhydroglukoosiyksikköön substituoitujen etyleenioksidiryh-mien keskimääräistä kokonaismäärää. Etyleenioksidi (hydrok-sietyyli) voi muodostaa lyhyitä oligo(etyleenioksidi)ketjuja ja siten MSE0 a DSE0.

10 Selluloosaeetterin molekyylimassa, ts. polymerointiaste (n), vaikuttaa olevan vähemmän tärkeä geeliytymisvaikutuksen saamiselle. Tämä voi johtua siitä, että kaikki käytetyt liuokset ovat puolilaimeita, ts. selluloosaeetterikonsent-raatiot ovat huomattavasti nk. "overlap"-konsentraatiota 15 korkeampia.

Erästä edullista EHEC:tä keksinnön mukaisessa koostumuksessa käytettäväksi on lääketieteellistä laatua oleva EHEC (Berol Nobel, Ruotsi), ts. etyylihydroksietyyliselluloosaeetterit, 20 joiden samepiste on 30 - 35 eC, erityisesti 32 - 35 °C.

Näillä selluloosaeettereillä on normaalisti DSetyyli 1,2 - 2,5 ja MSeo 0,5 - 1,5, mutta ne voivat sisältää myös pienempiä määriä muita substituentteja, kuten metyyliä ja hydroksipro-pyyliä. Mainitun selluloosaeetterin polymerointiaste voisi 25 olla 200 - 600, edullisesti 500 - 600. Mainitun EHEC:n vis-kositeetti on 30 - 400 cP l-% vesiliuoksessa mitattuna : ’.· Brookfield LV-menetelmällä, 12 r/min 20 °C:ssa. Lääketie- • · :/·· teellistä laatua oleva EHEC on hydrofobisempaa kuin nykyisin kaupallisesti saatavilla olevat EHEC-laadut.

30 • » «

Testit ovat osoittaneet, että EHECsllä on biotarraominai-suuksia sekä pinta-aktiivisten aineiden läsnä ollessa että • · *..! puuttuessa. 1 Tämä keksintö koskee myös etyylihydroksietyyliselluloosan : : vesiliuoksen käyttöä, jolla selluloosajohdannaisella on DSetyyli-arvo 1,2 - 2,5, MSM-arvo 0,5 - 1,5 ja samepiste 30 - 6 103714 35 °C, väliaineena farmakologisesti aktiivisen aineen antoon.

Selluloosaeetterit ovat yleensä ei-toksisia, ja useimpien 5 kaupallisten tuotteiden hyvin puhtaat laadut on hyväksytty elintarvikelisäaineiksi ja kosmetiikassa samoin kuin farmaseuttisissa koostumuksissa käyttöön.

Pinta-aktiivisen aineen pitäisi sisältää joko positiivisesti 10 tai negatiivisesti varautuneen pääteryhmän. Esimerkkejä ensin mainituista pinta-aktiivisista aineista ovat alkyyliam-moniumyhdisteet (esimerkiksi heksadekyylitrimetyyliammonium, tetradekyylibetainaatti ja heksadekyylipyridiniumsuolat, esimerkiksi kloridi ja bromidi). Esimerkkejä viimeksi maini-15 tuista ovat alkyylisulfaatit (natriumdodekyylisulfaatti), alkyylieetterisulfaatit (natriumdodekyylimonoetyleenioksi-disulfaatti), alkyylisulfonaatit (natriumdodekyylisulfonaat-ti), alkyylifosfaatit (natriumdodekyylifosfaatti), alkyyli-fosfonaatit (natriumdodekyylifosfonaatti), alkyyliaryylisul-20 fonaatit (natrium p-dodekyylibentseenisulfonaatti) ja tyydyttyneiden tai tyydyttymättömien rasvahappojen suolat (kalium- ja natriumdodekanoaatti, -tetradekanoaatti, heksade-kanoaatti, -oktadekanoaatti, -9-heksadekenoaatti, -cis-9-. . oktadekenoaatti). Edellä luetettut esimerkit sisältävät 25 normaalisti yhden aioan hiilivetyketjun, jonka pitäisi si- '· sältää hiiliatomeja määrän välillä 10 ja 20, jotta se olisi • · · : riittävän voimakkaassa vuorovaikutuksessa polymeerin kanssa.

• · \*·· Muita esimerkkejä ovat aminohappo- ja hiilihydraattipohjäi- «· « • set pinta-aktiiviset aineet, esimerkiksi asyyliglutamaatit 30 ja asyyliarginiiniesterien suolat (N-myristoyyli-L-argiini- metyyliesterin hydrokloridi), ja puranosyyliglyseridit, vastaavasti.

• · • ·

On myös mahdollista käyttää ionisia kaksiketjuisia pinta-·.: 35 aktiivisia aineita ja lipidejä, joissa on useampia kuin 8 hiiltä ketjua kohden, kuten fosfolipidejä (esimerkiksi fos-____: fatidyyliglyseroleja, fosfatidyyliseriinejä ja fosfatidyyli- 7 103714 inositoleja), dialkyyliammoniumyhdisteitä, dipuranosyylidi-glyseridejä (esimerkiksi digalaktosyylidiglyseridejä), ja Aerosol OT:tä (natrium-bis(2-etyyliheksyyli)sulfosukkinaat-ti) .

5

Pinta-aktiivisen aineen määrä on samaa suuruusluokkaa kuin kriittinen misellikonsentraatio polymeerittömässä liuoksessa. Pinta-aktiivisen aineen optimikonsentraatio keksinnön mukaisessa koostumuksessa on luokkaa 0,2 - 5 kertaa kriitti-10 nen misellikonsentraatio.

Keksinnön erään toisen näkökannan mukaisesti voi varautunut pinta-aktiivinen aine olla amfifiilista lääkettä, ionista lääkettä, jota on derivatisoitu tyydyttyneellä tai tyydytty-15 mättömällä hiilivetyketjulla, jonka pituus on riittävä aiheuttamaan EHEC-geelin muodostumisen lämpötilan kohotessa, tai lipofiilistä lääkettä, jota on derivatisoitu ionisella ryhmällä. Derivatisoitu lääke on määritelmän mukaan esilääket-tä. Esilääkkeen luonteesta riippuen voi olla mahdollista 20 kontrolloida geelin kohtaloa sen jälkeen kun esilääke on muuttunut vastaavaksi emälääkkeekseen. Emälääkkeen muuttumisen ja vapautumisen jälkeen esilääkkeen jälkellä oleva lipo-fiilinen osa voisi olla joko varautunut, missä tapauksessa geeli säilyy, tai varautumaton, mikä johtaa geelin hajoami-25 seen. Jos esilääke koostuu esimerkiksi pitkästä alifaatti-sesta ketjusta, joka on yhdistetty emälääkkeeseen esteri- • · · • sidoksella, niin hydrolysaatti voisi koostua joko lääkkeestä ja dissosioituneesta rasvahaposta tai lääkkeestä ja rasva- :***: alkoholista.

• · 1 2 3 4 5 6 » · « 2 Tällä tavalla varautunut pinta-aktiivinen aine, jota käyte- 3 ··,·, tään ainoastaan geelin tuottamiseen ja joka ei olisi toivot- 4 « · 5 tavaa toksikologiselta kannalta, voidaan välttää ainakin osaksi. Muita tämän järjestelmän etuja on, että lääkkeen 6 vapautumista voidaan kontrolloida paremmin; lääkkeen ja esilääkkeen yhdistelmä voi antaa boluksen ja pidentyneen vaikutuksen; ja että lääke voidaan EHECihen absorboituneena 8 103714 ollessaan paremmin suojata hajoamiselta. Tämä viimeksi mainittu seikka voi olla tärkeä esimerkiksi esipeptidien ja muiden makromolekyylisten esilääkkkeiden yhteydessä.

5 Geelinmuodostuksen alkuperä on polymeerin ja pinta-aktiivi-sen aineen välinen voimakas hydrofobinen vuorovaikutus, joka on yhteistyöluonteista ja muistuttaa siten normaalia misel-linmuodostusta. Sitten tällä tavalla muodostuneet pinta-aktiivisen aineen ryhmät voivat toimia ristisidoksina eri 10 polymeeriketjujen välillä, muodostaen laajan kolmiulotteisen geelirakenteen. Eri pinta-aktiivisen aineen ryhmien välinen sähköstaattinen hylkiminen voi johtaa polymeeriketjun laajenemiseen, mikä voi myös myötävaikuttaa geeliytymisen/vis-kositeetin lisääntymiseen. Lisäksi, ja mikä tärkeintä, läm-15 pötilan kasvun on osoitettu edistävän näiden kahden lajin välistä hydrofobista puoleensavetoa - mikä on hämmästyttävä kokeellinen tosiseikka - joka selitetään tulokseksi polymeerin lisääntyneestä hydrofobisuudesta kuumennettaessa. Koko tapahtuma on käänteinen: jäähdytettäessä järjestelmä saa 20 takaisin alkuperäiset ominaisuutensa.

Geelinmuodostusta voidaan kontrolloida eri tavoilla, sekä lämpötilaa, jossa maksimiviskositeetti vallitsee, että gee- . . Iin lujuutta. Tämä suoritetaan vaihtelemalla joko selluloo- 25 saeetterin tai pinta-aktiivisen aineen konsentraatiota.

'·’· Vaihtoehtoisesti geelinmuodostuslujuutta voitaisiin muuttaa • · · : *.* korvaamalla pinta-aktiivisen aineen toisella, joka sitoutuu * · ♦.*·: polymeeriin joko heikommin tai voimakkaammin. Amfifiilisempi i* · j pinta-aktiivinen aine, mikä heijastuu siinä, että sillä on :‘i’: 30 pitempi alkyyliketju ja siten alhaisempi kriittinen miselli- konsentraatio, sitoutuisi polymeeriin voimakkaammin ja aihe- :v. uttaisi voimakkaamman geelin kuumennettaessa alhaisemmalla • » pinta-aktiivisen aineen konsentraatiolla kuin mitä vähemmän • · < amfifiilinen pinta-aktiivinen aine tuottaisi.

• : : 35

Pinta-aktiivisen aineen suhteen selluloosaeetteriin pitäisi olla 1:5 - 1:25 painon mukaan. Yleensä tämä suhde on noin 9 103714 1:10. Koostumuksen selluloosaeetterin ja pinta-aktiivisen aineen kokonaiskonsentraatio on suhteellisen alhainen, se ei saisi olla yli 3 paino-% ja edullisesti sen pitäisi olla 0,5 - 1,5 paino-%.

5

Geelin kerran muodostuttua se on hyvin kestävä korkeiden suolakonsentraatioiden vaikutuksille; itse asiassa suola edistää geelin stabiilisuutta eri tavoin. Ensiksikin, pinta-aktiivisten aineiden absorptiota polymeeriketjuun suosii 10 lisättyjen vastaionien aiheuttama varautuneiden päätyryhmien välinen vähentynyt sähköstaattinen repulsio; tämä johtaa yksinkertaisesti dispergoituneiden pinta-aktiivisen aineen molekyylien konsentraation alenemiseen. Toiseksi, korkea suolapitoisuus johtaa polymeerin alentuneeseen liukoisuu-15 teen, mikä heijastuu lisääntyneenä polymeerien välisinä vetovoimina; kaiken kaikkiaan, polymeeriketjujen ja pinta-aktiivisen aineen ryhmien muodostama kolmiulotteinen verkosto lujenee.

20 Jos suolaa kuitenkin on läsnä polymeeriliuoksessa valmistuksen aikana esimerkiksi fysiologisina konsentraatioina, niin tarvitaan pinta-aktiivisen aineen korkeampia konsentraatioi-ta.

25 Keksinnön erään erityisen suoritusmuodon mukaan väliaine- • i koostumus, joka on erityisesti oraaliseen antoon, sisältää : V myös tehokkaan isotonisen konsentraation ionitonta, pienimo- • · ’·,*·: lekyylistä yhdistettä kuten sakkaroosi, glukoosi, glyseroli.

: Tämä tuottaa isotonisen geelin, joka ei kutistu fysiologi- :***: 30 sessa väliaineessa.

»

Lisäksi väliainekoostumus voi sisältää tekniikan tasolla k 9 tunnettuja mahdollisia lisäaineita koostumuksen eri näkökan-

J I I

tojen parantamiseen, kuten aromiaineita, väriaineita ja 35 säilöntäaineita.

4 1·*· • « 10 103714

Huoneen- tai alhaisemmassa lämpötilassa väliainekoostumus, esimerkiksi vesipohjainen EHEC/pinta-aktiivinen aine-järjestelmä, on kirkasta, alhaisen viskositeetin omaavaa liuosta, jolla ei ole epämiellyttävää makua tai tuoksua. Vesipitoi-5 suus voisi olla niin korkea kuin 99 paino-%, mikä tarkoittaa että väliainekoostumus on helposti juotavaa, sisään tiputettavaa tai suihkutettavaa.

Keksinnön mukaista väliainetta voidaan käyttää lääkkeen tai 10 esilääkkeen oraaliseen tai paikalliseen antoon iholle, limakalvoon, silmään tai kehon onkaloon kuten suu, korva, nenä, emätin, peräaukko.

Nestemäisellä väliainejärjestelmällä on viskositeetti, joka 15 sallii annosmuodon suihkuttamisen, sisääntiputtamisen, kaatamisen, juomisen tai levittämisen aiottuun biologiseen onkaloon tai kehon osaan. Annon jälkeen nesteväliainekoostu-mus tarttuu limakalvoon tai biologiseen membraaniin ja muodostaa suuren viskositeetin omaavan - tai geelikerroksen.

20

In vitro- samoin kuin in vivo-testit ovat osoittaneet, että keksinnön mukainen koostumus geeliytyy ruoansulatusnesteessä ja että tämä geeli pysyy myös suolinesteessä. Tämä merkitsee, että annettaessa lääkettä oraalisesti keksinnön mukai-25 sessa väliaineessa muodostuu ruoansulatuskanavassa geeli, .·; joka antaa aktiivisen aineen hitaan vapautumisen, samoin t · i • *.· kuin parantuneen biosaatavuuden. Jotta suolessa muodostuisi • · geeliä, olisi käytettävä kationista pinta-aktiivista ainetta :*·*: tai anionista pinta-aktiivista ainetta, joka ei protonoidu ·*;'· 30 alhaisessa pH-arvossa. Tällöin geeliytymismekanismiin voi- daan sisällyttää astmalääkettä kuten teofylliiniä. Geelin iV. kerran muodostuttua se on hyvin kestävää suolaa ja mekaanis- t · ta rikkoutumista vastaan, ja mahan tyhjenemisaika pitenee. Lääkkeen diffuusiota geelin sisällä ei normaalisti rajoiteta 35 (paitsi lääkkeillä, joilla on vastakkainen varaus kuin pin-i(! ta-aktiivisella aineella) - sen sijaan vähäsuolaisen (gee- < i · < 1 t 11 103714

Iin) ja runsassuolaisen (fysiologinen väliaine) raja toimii diffuusion esteenä.

EHECrn myötäsyntyiset bio(muko)tarttumisominaisuudet tekevät 5 sen sopivaksi ainesosana sylkikorvikkeissa. Potilailla, jotka kärsivät suun kuivuudesta, on suoritettu objektiivisia (kitkamittaukset) ja subjektiivisia (kyselypohjäiset) tehok-kuusarviointeja EHEC-liuoksilla, jotka sisältävät tai eivät sisällä ionista pinta-aktiivista ainetta. Määritettiin, että 10 EHEC-liuokset lievittävät suun kuivuuden oireita, hyvin voiteluominaisuuksin. Tämä selitetään tulokseksi EHEC-järjestelmän suuresta vedenpidätyskyvystä ja geelimäisestä rakenteesta .

15 Limakalvoontarttumistutkimukset in vitro (irrotusvoimamit-taukset) ovat osoittaneet, että sekä EHEC-liuokset että EHEC/ioninen pinta-aktiivinen aine-liuokset tarttuvat voimakkaasti mallilimakalvogeeliin 37 °C:ssa. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

Jos suunhuuhteluliuos sisältää sopivaa anionista pinta-ak 2 tiivista ainetta, on mahdollista sisällyttää fluoridi-ioneja 3 (F‘) antikarieskäsittelyä varten. Fluoridipitoisuus (NaF:nä) 4 voisi vaihdella välillä 0,05 ja 0,2 paino-% vaikuttamatta 5 geeliytymiskäyttäytymiseen merkittävästi, jos käytetään nat- 6 riumdodekyylisulfaattia (SDS). Suussa lämpenemisen jälkeen 7 ·. ·; liuos muuttuu geeliksi, joka tarttuu limakalvoon ohuena 8 • · · • kerroksena. Tällöin geeli voisi antaa käyttöön sylkeen hi- 9 :*·,· taasti vapautuvien F"-ionien lähteen.

10

• I I

11

Edullisella tuotteella on huoneenlämpötilassa alhainen vis 12 kositeetti niin, että se voidaan ottaa helposti oraalisesti.

13 ;v< Suun lämpötilassa tuotteen pitäisi muuttua viskoosiksi, 14 tarttuen siten kitalakeen ja ikeneen. Se ei kuitenkaan saisi 15 geeliytyä suussa, jotta sillä olisi hyvä potilaan hoitomyön- 16 teisyys.

12 103714 Käytettäessä hoitamaan silmä-, nenä- tai korvatiloja nestemäistä väliainetta voidaan antaa millä hyvänsä tavanomaisella tavalla tippaformulaatioiden vapauttamiseksi.

5 Ionisen pinta-aktiivisen aineen lisääminen ionittoman sellu-loosaeetterin liuokseen parantaa väliainetta biosaatavuusnä-kökannalta. Pinta-aktiivinen aine modifioi väliainetta niin, että siinä tapahtuu lämpötilasta riippuva muutos alhaisen viskositeetin omaavasta liuoksesta liuokseksi, jolla on 10 suurempi viskositeetti, mutta säilyttää silti pseudoplasti-sen käyttäytymisensä. Tämä tarkoittaa, että huoneenlämpötilassa liuos voidaan antaa helposti silmätippoina, koska liuoksella on alhainen viskositeetti ja kontaktissa silmän kanssa (35 °C) sille tulee geelimäisempi konsistenssi. Pin-15 ta-aktiivinen aine alentaa polymeeriliuoksen pintajännitystä ja sen mukaisesti silmätippapullosta annettujen tippojen kokoa. Tämä on myös etu, koska lukuisat tutkimukset ovat osoittaneet, että liuosten prekorneaalinen huuhtoutumisno-peus silmässä kasvaa lineaarisesti sisääntiputetun tilavuu-20 den myötä. Ts. sisääntiputetun tilavuuden pienentäminen lisää lääkkeen saatavuutta silmässä.

EHEC:llä nähdään useita etuja verrattuna silmäväliaineiksi ehdotettuihin muihin polymeereihin, joissa lisääntynyt vis-25 kositeetti riippuu ulkoisista tekijöistä kuten pH-arvosta ja elektrolyyteistä.

• · · • · • ·

Traneksaamihappo, jota käytetään hemostaattisena aineena, • · voitaisiin liuottaa EHEC/pinta-aktiivinen aine-liuokseen .··.·. 30 antamaan hyvin viskoosin 1-faasijärjestelmän. Tyypillisiä • · · traneksaamihapon ja EHEC/pinta-aktiivinen aineen konsentraa-.. . tioita ovat 10 ja 1 paino-%, vastaavasti, jotka antavat * tulokseksi isotonisen liuoksen, jolla on sopiva pH-arvo 7.

Yksi annos kumpaankin nenäonteloon (2 x 100 μΐ) vastaisi 35 tällöin 20 mg:aa traneksaamihappoa. Tipassa lisäämisen jäl-keen, joko käyttämällä annosyksikköpakkausta tai pipettiä, • . liuos kovettuu, mikä täten pidentää lääkkeen vaikutusta.

13 103714

Samaa periaatetta traneksaamihapon sekoittamiseksi EHEC/pin-ta-aktiivinen aine-liuoksen kanssa voiotaisiin käyttää mihin hyvänsä paikalliseen hemostaattiseen käsittelyyn, esimerkiksi mahan tai paksusuolen haavaumaan.

5 EHEC-termogeeliväliaineen avulla voitaisiin antaa myös polypeptide jä ja polysakkarideja. Insuliinin nasaalinen vapautus toimii eräänä esimerkkinä. EHECT/pinta-aktiivinen aine-for-mulaatiot, jotka sisältävät terapeuttisesti relevantteja 10 insuliinikonsentraatioita, parantavat insuliinin absorptiota limakalvon ja lääkkeen välisen kontaktiajan pitemenisestä johtuen. Tämä on todettu mittaamalla veren glukoositaso rotilla. Lisäksi vapautumisprofiilit in vitro varmistavat, että myös makromolekyylejä voitaisiin ylläpitää tehokkaasti 15 käyttämällä termogeelijärjestelmää, joka perustuu EHECthen ja ioniseen pinta-aktiiviseen aineeseen. Pinta-aktiivisen aineen merkitys on, geelirakenteeseen osallistumisen ohella, lisätä lääkkeen tunkeutumista limakalvon läpi. Tämän järjestelmän toinen etu on se tosiseikka, että geelissä ei tapahdu 20 faasin erottumista kuten muissa termoreversiibeleissä polymeeri järjestelmissä tapahtuu. EHEC/pinta-aktiivinen aine-geelin kyky ylläpitää vesipitoisuuttaan käyttämisen jälkeen voi helpottaa tunkeutumista.

25 Rektaaliseen, uretraaliseen tai vaginaaliseen antoon käytet-täessä nesteväliainetta annetaan millä hyvänsä tavanomaisel- • · la tavalla, esimerkiksi ruiskulla.

Biotarttumisominaisuudet saavat lääkkeen pysymään kudoksen ·,,* 30 kanssa kontaktissa pitemmän ajan.

• · • ·

Paikallinen anto voidaan suorittaa niin, että se palvelee • · · : * ’ lisääntyneen systeemistä absorptiota. Eräs tavoite voisi olla first pass-metabolian välttäminen.

35 Lääkkeen vapautumista voidaan kontrolloida määrättyjen rajojen puitteissa tasaisemman verikonsentraatiotason sallimi- 14 103714 seksi. Se voi mahdollistaa antokertojen lukumäärän alentamisen ja hoitomyöntyvyyden lisäämisen.

Keksinnön mukainen farmaseuttinen koostumus, joka on nestet-5 tä huoneen- ja alhaisemmassa lämpötilassa ja muodostaa suuren viskositeetin omaavan kerroksen tai geeliä kehonlämpöti-lassa, käsittää farmakologisesti aktiivista ainetta yhdistelmänä edellä kuvatun väliainekoostumuksen kanssa.

10 Keksinnön mukaisessa lääkkeenvapautusjärjestelmässä voidaan vapauttaa mitä hyvänsä farmakologisesti aktiivista materiaalia, joka on vesiliukoista. Edullisesti lääke on varauksetonta. Voitaisiin myös käyttää lääkkeen suoloja vaikka tämä voi vaatia korkeampia pinta-aktiivisen aineen konsentraati-15 oita. Tässä suhteessa voi olla edullisempaa käyttää varautumat onta muotoa, esimerkiksi amiinia sisältävän lääkkeen emäsmuotoa sen vastaavan suolan sijasta, edellyttäen että emäs on veteen liukoista.

20 Suolaa sisällytettäessä, riippumatta siitä onko se orgaanista vai epäorgaanista, on olemassa konsentraation yläraja. Korkeat suolakonsentraatiot sekoitusmenetteytavan ainakana johtaa nestemäisen lääkeväliaineen saostumiseen, rajoittaen siten sen sovellettavuutta suurelle lääkepanokselle. Kontak-25 tiajan kasvu ja lääkkeen parantunut vastaanotto nestemäises-*·/·; tä lääkeväliaineesta vesiliuokseen verrattuna tarkoittaa, että voitaisiin käyttää alhaisempaa lääkekonsentraatiota.

j'.‘. Lääke voi myös olla veteen liukenematonta ja se voidaan » ( .·;· 30 suspendoida lääkkeenvapautus järjestelmään. Sekä polymeeri • i * että pinta-aktiivinen aine ovat luonteeltaan amfifiilisiä ja .. . adsorboituvat kiinteille hiukkasille ja suojaavat yksinään • · · kerrostumiselta. Tämä keksintö aikaansaa jopa paremman stabiloivan vaikutuksen kun suspendoidaan hienojakoisia hiukka-35 siä, koska väliainejärjestelmä on polymeerin ja ionisen pinta-aktiivisen aineen yhdistelmää.

15 103714

Farmaseuttisen koostumuksen erään erityisen suoritusmuodon mukaisesti varautunut pinta-aktiivinen aine voitaisiin korvata osaksi tai kokonaan amfifiilisellä lääkkeellä.

5 Nestemäisen lääkeväliaineen valmistus kuvataan alla, ja sopivat esimerkit, jotka seuraavat, suoritettiin kaikki tämän menettelytavan mukaan. Nestemäisen väliainejärjestelmän polymeerikomponentti liukenee paremmin alhaisissa lämpötiloissa, ja siten polymeeri dispergoidaan lämpimään veteen 10 möykynmuodostuksen välttämiseksi ja sijoitetaan sitten edullisesti kylmään paikkaan kuten jääkaappiin tai termostoituun astiaan. Seosta pitäisi sekoittaa polymeerin liukenemisen helpottamiseksi. Koko menettelytapa suoritetaan loppuun 2 tunnin sisällä, mutta normaalisti liuosta kypsytetään yön 15 yli kylmässä paikassa. Sitten lisätään sopivia määriä nestemäisen väliaineen toista komponenttia, ionista pinta-aktiivista ainetta, yleensä pinta-aktiivisen aineen suhteella polymeeriin noin 1:10 painon mukaan.

20 Sitten lisätään tehokas isotoninen konsentraatio lääkeainetta ja erilaisia lisäaineita kuten säilöntäaineita ja ionit-tomia, pienimolekyylisiä yhdisteitä.

Lääkkeitä, joita tämän keksinnön mukaisessa lääkkeenvapau-25 tusjärjestelmässä voidaan antaa, ovat • · · « · antibakteriaaliset aineet kuten p-aminosalisyylihappo, N- « · ;*·,* formamidoyylitienamysiini, penisilliini, tetrasykliini, kloramfenikoli, neomysiini, basitrasiini, ja vastaavat; « « 30 sulfametatsiini, sulfaniliinihappo, sulfafenatsoli, sul-fasymatsiini, sulfamoksoli, sulfamipyriini ja vastaavat; • · · • · · • ’’ aminoglykosidiantibiootit kuten gentamysiini, kanamysiini, amikasiini, sisomisiini ja tobramysiini ja vastaavat; nor-35 floksasiini ja vastaavat; 16 103714 antihistamiiniset ja verentungosta vähentävät aineet kuten pyrilamiini, feniramiinimaleaatti, tsolamiini, antatsoliini ja vastaavat; 5 anti-inflammatoriset aineet kuten kortikosteroidit, kuten kortisoni, hydrokortisoni, hydrokortisoninatriumsukkinaatti, hydrokortisoninatriumfosfaatti, prednisoloni, metyylipred-nisoloni, triamsinoloni, deksametasoni, budesonidi; fenyyli-butatsoni, ibuprofeeni, indometasiini ja sen suolat, sulin-10 daakki, allopurinoli, oksifenbutatsoni ja vastaavat; erilaiset peptidihormonit kuten insuliini, somatostatiini ja näiden lääkkeiden analogit, ja vastaavat; antiparasiittiset yhdisteet kuten ivermektiini; 15 antiviraaliset yhdisteet kuten asykloviiri ja interferoni; analgeettiset aineet kuten aspiriini, salisyylihappo, di-flunisali, morfiini ja sen suola, ja vastaavat; 20 antiseptiset aineet kuten setyylipyridiniumkloridi, bentsal-koniumkloridi, klooriheksidiini ja vastaavat; antimykoottiset aineet kuten setyylitrimetyyliammoniumbromi-de ja vastaavat; 25 antifungaaliset aineet kuten polyoksietyleeninonyylifenolit, ·1·1; alkyyliaryylisulfonaatit, mikonatsolinitraatti, metronidat- « · ‘ soli, trimetopriimi ja vastaavat; • · «· < • 1 « ]·.·„ 30 alkueläinlääkkeet kuten kloramfenikoli, sulfametoksatsoli ja * · ' vastaavat; · · « « 1 paikallispuudutteet kuten prokaiinin suolat, bentsokaiini, lidokaiini, prokaiini, bupivakaiini, tetrakaiini, ksylokaii-35 ni, mepivakaiini ja niiden suolat, ja vastaavat; 17 103714 astmalääkkeet kuten adrenaliini, efedriini, epinefriini, aminofylliini, teofylliini ja vastaavat; virtsatieinfektiolääkkeet kuten trimetropriimi, nitrofuran-5 toiini, norfloksasiini ja vastaavat; koaguloitumisenestoaineet kuten hepariini ja sen suolat, kuten kalsium- ja natriumhepariini, bishydrksikumariini ja vastaavat; 10 kouristuslääkkeet kuten diatsepaami, natriumfenytoiini ja vastaavat; diabeteslääkkeet kuten insuliini, tolbutamidi, somatostatiinija sen analogit, 15 tolatsanidi, asetoheksamidi, klooripropamidi ja vastaavat; verenpainelääkkeet kuten metyylidopa, hydralatsiini, kloni-diini, klooritiatsidi, timololi, propanololi, metroprololi, pratsosiinihydrokloridi, furosemidi ja vastaavat; 20 lihasrelaksantit kuten sukkinyylikoliinikloridi, danbrolee-ni, syklobentsapriini, metokarbamoli, diatsepaami ja vastaavat; 25 vitamiinit kuten B6, B12 ja C ja vastaavat; * · Λ · · • · ·*·*; diagnostiset apuaineet kuten natriumoleaatti ja vastaavat e · t (haiman toiminta) ja vastaavat; * · I* • * 30 kontrastiaineet kuten BaS04, ioheksoli ja muut jodipitoiset * * aineet ja vastaavat (röntgen) rauta(II,III)oksidihiukkaset ... ja muut ferromagneettiset materiaalit (magneettinen re- • ♦ · sonanssikuvaus). 1

Esimerkit

Ionittomia selluloosajohdannaisia ja ionittomia pinta-aktii-visia aineita sekoitetaan veteen tuottamaan suhteellisesti 18 103714 helposti virtaavan liuoksen huoneenlämpötilassa. Pinta-ak-tiiviset aineet voisivat olla joko negatiivisesti tai positiivisesti varautuneita. Jos tällaista järjestelmää, joka sisältää sopivia selluloosaeetterin ja mukana liuenneiden 5 aineiden tyyppejä ja määriä, kuumennetaan 30 - 42 °C:seen, erityisesti 37 °C:seen, sen Teologiset ominaisuudet muuttuvat drastisesti, johtaen kovan ja läpinäkyvän geelin rever-siibeliin muodostumiseen. Alla kuvataan edustavia järjestelmiä.

10

Osoitetaan myös, etteivät ionittomat selluloosajohdannaiset, joiden samepiste on yli 35 °C, muodosta geeliä kehonlämpöti-lassa.

15 Seuraavissa esimerkeissä viskositeettiarvot, n, viittaavat vakiovirtausviskositeettiin, joka mitataan Bohlin VOR-reo-metrillä (Bohlin Reologi, Lund, Ruotsi), mittausjärjestelmä: C 25; vääntövarsielementti: 21,6 g cm (tai vastaava), mainitulla leikkausnopeudella.

20

Samepiste, (CP; flokkuloitumis- tai faasinerottumislämpöti-la) on määritetty selluloosaeetterin 1,0 paino-% vesiliuoksella, jota kuumennetaan nopeudella 10 °C/min Mettler FP5+FP51-spektrofotometrillä. Seuraavissa testeissä ja esi-25 merkeissä kaikki %-osuudet viittaavat paino-%:iin.

• « *

Alla olevissa esimerkeissä olevat testit suoritettiin eri- • * •\(j laatuisilla etyylihydroksietyyliselluloosilla, EHEC, ts.: • · • t · » · · » · 30 DSetyyli MSE0 CP, °C t\ , mPas EHEC A 1,7 1,0 34,0 42 EHEC B 1,9 1,3 34,4 89 • EHEC Bermocoll® CST 103 erä 1 1,5 0,7 35,9 40 V ; EHEC Bermocoll® CST 103 erä 2 1,5 0,7 36,8 46 35 EHEC Bermocoll® E230 G 0,8 0,8 63 40 «Il « I « 19 103714

Viskositeettiarvot (η) mitattiin l-% vesiliuoksilla leikkausnopeudella 7,31 s-1 20 °C:ssa;

Esimerkki 1 5 Koostumus Konsentraatio, %

Etyylihydroksietyyliselluloosa (EHEC A) 0,75

Tetradekyylibetainaatti (TDB; tetradekyyli-oksikarbonyyli-N,N,N,-trimetyylimetaani-aminiumkloridi (Berol Nobel)) 0,15 10 Vesi, deionisoitu 99,1

Viskositeetti eri lämpötiloissa Lämpötila* , °C 20 25 30 35 37 40 15 η**, mPas 130 1 100 6 600 72 000 46 000 27 000 * dT/dt = 2 °C/min ** Leikkausnopeus 0,233 s-1 20 Viskositeetti pinta-aktiivisen aineen eri konsentraatioilla η*, mPas TDB-konsentraatio, % 20 °C 37 °C** 0 25 0,10 74 73 000 25 0,12 93 54 000 -;*.i 0,15 130 15 000 • · , » · _____ • t · ' ' 11 “ • · ft · ,· * Leikkausnopeus 0,233 s-1 % · · ··,·. ** Lämpötasapainoaika 8 min • t « ft _ _ 30 • * · % * · * Esimerkki 2

Koostumus Konsentraatio, % • · · • · · • · 4 4 i · * V ' Etyylihydroksietyyliselluloosa (EHEC B) 1,0 : 35 Natriumdodekyylisulfaatti (SDS) 0,09

Vesi, deionisoitu 98,91 4 20 103714

Viskositeetti eri lämpötiloissa Lämpötila eC 20,1 25,3 30,4 33,3 35,0 36,8 37,5 38,3 39,0 39,8 42,3 42,3 η**, Pae 0,32 0,47 1,21 2,70 5,56 15,5 39,2 66,0 90,4 114 130 111 5 - * dT/dt = 1 °C/min ** Leikkausnopeus 0,216 s'1

Viskositeetti pinta-aktiivisen aineen eri konsentraatioilla 10 rj* , mPas

SDS-konsentraatio, % 20 °C 37 °C

0,09 147 108 000 15 0,12 500 86 000 0,14 1 290 36 000 * Leikkausnopeus 0,216 s'1 ** Lämpötasapainoaika 8 min 20

Esimerkki 3

Koostumus Konsentraatio, %

Etyylihydroksietyyliselluloosa (EHEC B) 1,0

Setyylitrimetyyliammoniumbromidi (CTAB) 0,15 - 0,22 25 Vesi, deionisoitu 99,85 - 98,78 / Viskositeetti pinta-aktiivisen aineen eri konsentraatioilla * · « • ·* η*, mPas

*> *: CTAB-konsentraatio, % 20 °C 37 °C

• V 30----—- 0,15 194 10 500 0,18 270 8 200 0,22 296 8 200 • · ·. 35 * Leikkausnopeus 0,216 s'1 ·;' ** Lämpötasapainoaika 8 min 21 103714

Esimerkki 4

Koostumus Konsentraatio, %

Etyylihydroksietyyliselluloosa (EHEC B) 0,85

Natriumoleaatti 0,05 5 Vesi, deionisoitu 99,1

Viskositeetti eri lämpötiloissa Lämpötila1 , °C 20,2 24,3 30,2 31,8 33,3 34,7 36,2 37,4 41,1 44,3 10 rj2, Pae <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 0,4 0,7 1,3 3,0 14,6 71,9 * dT/dt = 1 °C/min ** Leikkausnopeus 0,233 s'1 15 Vertailuesimerkit

Esimerkki 5

Koostumus Konsentraatio, %

Etyylihydroksietyyliselluloosa (Bermocoll® CST 103 erä 1) 0,85 20 Natriumoleaatti 0,05

Vesi, deionisoitu 99,1

Viskositeetti eri lämpötiloissa . , 25 Lämpötila1, °C 19,9 24,3 30,3 32,3 34,2 36,1 37,8 39,3 42,4 44,4 ; ' η2, Pae <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 0,4 0,5 0,8 2,0 14,1 dT/dt = 1 °C/min ]. 1. 2 Leikkausnopeus 0,233 s'1 30 2

Esimerkki 6 • · « '·’ ’ Koostumus Konsentraatio, %

Etyylihydroksietyyliselluloosa • 1.· (Bermocoll® E230 G) 0,85 35 Natriumoleaatti 0,05

Vesi, deionisoitu 99,1 22 103714

Viskositeetti eri lämpötiloissa Lämpötila* , *C 20,1 24,3 30,2 31,9 33,4 34,9 36,2 37,7 41,5 44,3 rj**, Pae 0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 5 - * dT/dt = 1 °C/min ** Leikkausnopeus 0,233 s'1 Nämä esimerkit osoittavat, että koostumukset, jotka perustulo vat etyylihydroksietyyliselluloosiin, joiden CP on yli 35 °C, eivät muodosta geeliä kehonlämpötilassa.

Kun EHEC Bermocoll® CST 103:a, erät 1 ja 2, vastaavasti, yhdistettiin SDS:n ja veden kanssa, esimerkissä 2 esitetyllä 15 tavalla, ei kuumentamisen jälkeen tapahtunut geeliytymistä, mikä varmistettiin näköhavainnolla.

Geelinmuodostuksen testaus ruoansulatusnesteessä in vitro Keksinnön mukaiselle koostumukselle, liuokselle, jossa on 20 0,85 % EHEC B:tä + 2,6 % glyserolia + 0,087 % SDS:ää vedes sä, on testattu geelinmuodostuskyky in vitro simuloidussa ruoansulatusnesteessä.

Ruoansulatusnesteliuos valmistetaan USP XXII:n reseptin 25 mukaisesti: pepsiiniä (3,2 g), liuotettuna suolahappoon (7,0 ml), ja natriumkloridia (2,0 g) sekoitetaan ja liuotetaan .* 1 000 ml:aan vettä. 25 ml liuosta siirretään astiaan, joka • · · • ·* on upotettu termostaattihauteeseen (37 °C). Sitten ruoansu- • · · *· ” latusnesteliuokseen lisätään sekoittamatta varovasti 5 ml •« · : ’.· 30 testattavaa polymeeriliuosta/-dispersiota, ja sitten järjes- · telinä tutkitaan näköhavainnolla.

:*·*: Muodostuu geeli, eikä 1 tunnin kuluttua koossa ole merkittä- • · vää muutosta. Geeli näyttää hieman maitomaiselta johtuen 35 ruoansulatusnesteen suuresta ionivahvuudesta, mikä johtaa osittaiseen faasin erottumiseen geelimöhkäleen pinnalla. Huoneenlämpötilaan jäähdyttäminen johtaa täydelliseen se-:··· koittumiseen ja geelin häviämiseen.

23 103714

Testi geelin pysymisestä suolinesteessä in vitro Valmistettiin simuloitua suolinestettä seuraavalla tavalla USP XXII:n mukaisesti: KH2P04:ää (6,8 g) liuotetaan dei-onisoituun veteen (250 ml). Lisätään sitten 0,2 M NaOH (190 5 ml) ja deionisoitua vettä (400 ml) ja sekoitetaan. Tähän liuokseen lisätään pankreatiinia (10,0 g), ja pH säädetään 0,2 M NaOH:11a emäksiseen pH-arvoon 7,5 ± 0,1. Lopullinen tilavuus (1 000 ml) säädetään vedellä.

10 Edellä olevassa ruoansulatusnestejärjestelmässä muodostunut geeli siirrettiin 2 tunnin jälkeen simuloituun suolinesteeseen, joka oli kuumennettu 37 °C:seen. Geeli pysyi uudessa ympäristössä ainakin 22 tuntia. Geelimöykyn tilavuus vain pieneni noin 50 %:lla.

15

Farmaseuttiset koostumukset

Ionitonta selluloosaeetteriä (EHEC) ja ionisia pinta-aktii-visia aineita sekoitetaan vedessä antamaan suhteellisen helposti virtaava liuos huoneenlämpötilassa. Seokseen lisä-20 tään biologisesti, ts. farmakologisesti aktiivista komponenttia, esimerkiksi lääkettä, joka voisi olla luonteeltaan joko hydrofiilistä (varautunutta tai varauksetonta), hydrofobista tai amfifiilistä. Vaihtoehtoisesti pinta-aktiivinen . , aine voitaisiin korvata lääkkeellä mikäli viimeksi mainittu 25 on luonteeltaan vahvan amfifiilistä. Jos tällaista järjes- '· telmää, joka sisältää EHEC:n ja mukana liuenneiden aineiden • · · : .* sopivia tyyppejä ja määriä, kuumennetaan 30 - 42 °C:seen, erityisesti 37 °C:seen, sen reologiset ominaisuudet muuttu- • · · • vat drastisesti, mikä johtaa kovan ja läpinäkyvän geelin 30 (reversiibeliin) muodostumiseen. EHEC-polymeeri ilman pinta-aktiivista ainetta on myös erinomaista täyteainetta far-maseuttisiin formulaatioihin, sen sakeuttavista, emulsiota • · stabiloivista samoin kuin tarttumisominaisuuksista.

24 103714

Oraalinen koostumus

Antiastmaattinen koostumus Konsentraatio, % EHEC, lääketieteellistä laatua 1,0

Natriumdodekyylisulfaatti 0,087 5 Teofylliini 0,080

Vesi, puhdistettu 98,8

Poskikoostumus I

Karieksen vastainen koostumus Konsentraatio, % 10 EHEC, lääketieteellistä laatua 0,50

Natriumdodekyylisulfaatti 0,174

Natriumfluoridi 0,05

Vesi, puhdistettu 99,3 15 NaF-konsentraatio voisi olla alueella 0,05 - 0,5 %. Enimmil lään SDS-konsentraatio on 0,35 % (0,75 %:lle EHEC:tä). SDS-pitoisuuden kohottaminen vähentää hampaiden kykyä adsorboida F':ää ja sen vuoksi alhainen SDS-pitoisuus on toivottava. Hammastahnoihin verrattuna näissä EHEC-järjestelmissä vaa-20 dittu SDS-pitoisuus on hyvin pieni (normaalisti SDS-pitoisuus vaihtelee välillä 0,5 ja 2 %).

Poskikoostumus II

Antifungaalinen suuhuuhtelu Konsentraatio, % 25 EHEC, lääketieteellistä laatua 0,85

Hydroksipropyyli-fi-syklodekstriini (Aldrich) 5,0 • Hydrokortisoni 0,6

Vesi, puhdistettu 93,6 « · · • 1 30 Koostumus on suuren lääkepanoksen sisältävää kirkasta, ai-haisen viskositeetin omaavaa liuosta, jota on helppo käyt-tää. Hydrokortisoni annetaan normaalisti voide- tai salva- • « *..! antomuotoina, joita on vaikea lisätä suuhun ja jotka ovat epämiellyttäviä käyttää. Tämän formulaation tärkein etu on, ·,· · 35 että se tarttuu limakalvoon, sillä on hyvä vedenpidätyska- : ’pasiteetti ja siten se lievittää suun kuivuutta, joka on ‘ . sienikasvun tavallinen syy.

25 103714

Ihokoostumus I

Analgeettinen koostumus Konsentraatio, % EHEC, lääketieteellistä laatua 0,75

Natriumdodekyylisulfaatti 0,087 5 Salisyylihappo 0,1

Vesi, puhdistettu 99,1

Ihokoostumus II

Antiseptinen koostumus Konsentraatio, % 10 EHEC, lääketieteellistä laatua 1,0

Bentsalkoniumkloridi 0,4

Vesi, puhdistettu 98,6

Ihokoostumus III

15 Antimykoottinen koostumus Konsentraatio, % EHEC, lääketieteellistä laatua 0,75

Setyy1ipyridiniumkloridi 0,1

Vesi, puhdistettu 99,15 20 Silmäkoostumus

Valmistettiin kolme erilaista liuosta seuraavista ainesosista: EHEC, lääketieteellistä laatua, tetradekyylibetainaatti (TDB), timololivetymaleaatti (TM; Sigma) ja puhdistettu vesi.

25 *. ·; Antiglaukoomakoostumus (%) • V Järjestelmä EHEC TDB TM Vesi 0,34 % TM (aq) - - 0,34 99,66 1 1,0 0,475 0,34 98,185 • · 30 2 2,0 0,930 0,34 96,73 1 · · • » » » « • · 103714 26

Nasaalinen koostumus I Nasaalinen verentungosta vähentävä koostumus Konsentraatio, % EHEC, lääketieteellistä laatua 1,10 5 Setyylitrimetyyliammoniumbromidi 0,109

Oksimetatsoliini-HCl 0,018

Vesi, puhdistettu 98,9

Nasaalinen koostumus II

10 Hemostaattinen koostumus Konsentraatio, % EHEC, lääketieteellistä laatua 1,0

Natriumdodekyylisulfaatti 0,087

Traneksaamihappo 10,0

Vesi, puhdistettu 89,9 15

Nasaalinen koostumus III

Antidiabeettinen koostumus μΐ l-% EHEC:n vesiliuos, jossa on 0,087 % natriumdodekyylisulfaattia 800 20 Insuliini (Actrapid®, ihmisen) 100

Puhdistettu vesi 100

Rektaalinen koostumus I

Anti-inflammatorinen koostumus Konsentraatio, % 25 EHEC, lääketieteellistä laatua 1,0 SDS 0,087 j \· Prednisoloni 0,1

Vesi 98,8 # * · • » • «

.T. 30 Rektaalinen koostumus II

i » t «

Anti-inflammatorinen koostumus Konsentraatio, % .. . EHEC, lääketieteellistä laatua 1,0 SDS 0,087

Budesonidi 0,01 i 35 Vesi 98,9 27 103714 Hämmästyttävällä tavalla voidaan väliainejärjestelmään sisällyttää menestyksekkäästi sekä vesiliukoisia (budesonidi) että hyvin huonosti liukoisia (prednisoloni) lääkeaineita lämmössägeeliytymistehoon vaikuttamatta pääteltynä näköha-5 vainnolla suoritetusta tarkastuksesta suspension 37 °C:seen kuumentamisen jälkeen. Lisäksi, ja mikä tärkeintä, suspensiot ovat stabiileja pitkien varastointiaikojen ajan; esimerkiksi rektaalista koostumusta II (budesonidi) varastoitiin 8 kuukautta huoneenlämpötilassa ilman, että koeputken pohjalla 10 havaittiin lainkaan kerrostumaa.

Vapautumistesti in vitro Silmäkoostumuksen testi

Jotta osoitettaisiin kyky pitää yllä timololimaleaatin va-15 pautumista in vitro geeliä muodostavasta EHEC/varautunut pinta-aktiivinen aine-järjestelmästä tutkittiin edellä kuvattua silmäkoostumusta USP-lapasekoitinlaitteessa (Dissolu-test, Prolabo), joka oli yhdistetty spektrofotometriin (Lambda 2, Perkin-Elmer).

20

Kolmen silmäliuoksen näytteet kaadettiin pleksilasikuppei-hin, joissa oli 4,0-ml sylinterimäinen reikä (diffuusiopin-ta-ala 21,24 cm2). Kupit peitettiin nylonsihtikankaalla (meshkoko 80 DIN) geelinäytteiden pitämiseksi paikoillaan 25 testin aikana. Näyteliuoksella täytettyjä kuppeja inkuboi-·,'·· tiin 40 °C:ssa 15 min ajan välittömästi ennen testiä. Tämä j’·]: aiheutti geelin muodostumisen järjestelmissä 1 ja 2. Testi käynnistettiin kun kupit oli upotettu väliaineeseen lait- » · iV. teessä ja lavat oli käynnistetty pyörimään.

l·:1. 30 i * i

Timololimaleaatin vapautuminen havainnoitiin spektrofotomet-.. . risesti. Testissä käytettiin seuraavia testiparametrejä i ' · t < f i ' I ( ' Näytetilavuus: 4,0 g (täytetyt kupit) : : : 35 Väliaine: 500 ml 8,15-mmol NaCl (vesipohjai- ·/ : nen), isotoninen sisältäen 0,34 % TM:ää

Lämpötila: 37,0 ± 0,3 eC

28 103714

Lapanopeus: 20 r/min

Aallonpituus: 295,0 nm, UV-lamppu

Taustakorjaus: ennen jokaista mittaussykliä

Spektrin vertailu: puhdas väliaine 5 Pumppunopeus: 99 (maksiminopeus peristalttisella pumpulla, Ismatech IPN-16, Labinette)

Testituloksista, jotka esitetään kaavamaisesti kuviossa 1, käy selvästi ilmi timololin 0,34-% vesipohjaisesta vertailu-10 liuoksesta ja kahdesta geeliytytetystä EHEC/ioninen pinta-aktiivinen aine-järjestelmästä vapautumisen nopeuden ero.

Nasaalisen koostumuksen III testi

Insuliinin in vitro-vapautumisprofiilin osoittamiseksi kek-15 sinnön mukaisesta väliainejärjestelmästä käytettiin seuraa-vaa diffuusiomallia.

Luovuttajaosaston, vastaanotto-osaston, membraanin ja näyt-teenottokohdan käsittävän diffuusiolaitteen luovuttajaosas-20 toon, joka oli termostoitu 37 °C:seen, lisättiin 1 ml koostumusta. Näytteenotot vastaanotto-osastosta suoritettiin 3, 5, 10, 15, 30, 60, 120 ja 180 min kuluttua. Insuliinipitoi-suus analysoitiin Folin-Lowry-menetelmällä.

25 Testitulokset nasaalisella koostumuksella III (ympyrät) sa-: moin kuin Carbopol® 934P:llä, verkkoutetulla poly(akryyli- : hapolla) (neliöt) esitetään kuviossa 2.

* · · • · · • ·

Testit in vivo 30 Insuliinin vapautuminen rotassa /;·, Keksinnön mukaisen väliainekoostumuksen tehokkuus testattiin • · t insuliinin nasaalisella annolla nukutetuille rotille, joissa ,, , päänvaltimo oli katetroitu ja sijoitettu henkitorviputket, ·’ ja mitattiin seuraavaksi veden glukoositaso.

V : 35 • :Edellä olevaa nasaalista koostumusta III samoin kuin vertai-

III I

lujärjestelmää, joka koostui 0,5-% Carbopol® 934P:hen vedes- 29 103714 sä, annettiin sieraimen kautta, polyetyleenikatetrin ja automaattisen pipetin kautta annos 1 IU insuliinia/kg. Car-bopol, verkkoutettu poly(akryylihappo), on viskositeettia lisäävää polymeeriä, jolla on biotarraominaisuuksia ja jota 5 käytetään yleisesti väliaineena lääkkeenvapautusjärjestelmissä. Insuliinipitoisuus sekä keksinnön mukaisessa koostumuksessa että vertailuliuoksessa oli 10 IU/ml.

Kerättiin verinäytteet 3, 5, 10, 15, 30, 60, 120, 180 ja 240 10 min jälkeen ja glukoositasot määritettiin entsymaatti Beckman DRI-STAT-laitteella.

Tulokset esitetään kuviossa 3 (ympyrät: nasaalinen koostumus III; neliöt: Carbopol®-liuos). Testi in vitro samoin kuin 15 testi in vivo osoittavat molemmat, että EHEC/SDS-järjestelmä on saman arvoinen Carbopol-järjestelmän kanssa insuliinin vapautuksessa ja jakelussa.

Vaikutus suun kuivuuteen ihmisellä 20 Kserostomia, suun kuivuus, viittaa syljenerityksen vähenemiseen, joka voi aiheuttaa limakalvorsteen suojaavien ominaisuuksien heikkenemistä. Suun kuivuuteen voi olla useita syitä. Suun kuivuuteen liittyvien joidenkin ongelmien kel-pottamiseksi useat potilaat käyttävät syljenkorvikkeita, 25 jotka sisältävät biotarrapolymeerejä, esimerkiksi natrium- •"l ; karboksimetyyliselluloosaa ja musiinia.

• · • · · • · · « « ·*·*; On kehitetty uusi tekniikka suun limakalvon kuivuuden arvi- • ♦ oimiseksi. Laite, joka käsittää koettimen, mittaa limakalvon 30 liukukitkan ja erilaisten biotarraformulaatioiden voitelu \'ym ominaisuudet (V. Henricson, A. Svensson, H. Olsson, T.

• · ·

Axell: Evaluation of a new device for measuring oral mucosal surface friction, 1990, Scand. J. Dental Res. 98, 529-536). 1

Musiiniin, natriumkarboksimetyyliselluloosaan ja EHEC:hen perustuvien syljenkorvikkeiden ja veden voiteluominaisuudet on arvioitu tätä tekniikkaa käyttämällä* 30 103714

Tutkimukseen valittiin kuusi suunkuivuuspotilasta (keskimääräinen ikä 73 vuotta). Kaikki heistä kärsivät suun kuivuudesta ja tila liittyi sylkirauhassairauksiin. Kolme kärsi dokumentoidusta Sjögrenin syndroomasta, täyttäen Kööpenhami-5 nan kriteerit, ja muilla kolmella nähtiin kudosnäytteessä epäspesifistä sylkirauhasen tulehdusta. Kaikilla kuudella potilaalla havaittiin sekasylkivirtausnopeus alle 1,5 ml/15 min levossa. Yhdelläkään ei näkynyt mitään kliinisest näkyviä limakalvon vaurioita. Kukaan potilaista ei käyttänyt 10 lääkkeitä säännöllisesti tai polttanut tupakkaa.

Potilaita pyydettiin olemaan juomatta tai syömättä mitään viimeisen tunnin aikana ennen kokeen alkua. Ennen huuhtelua rekisteröitiin koettimella huuren limakalvon peruskirka-15 arvo. Sen jälkeen potilaat huuhtoivat suuta 1 min ajan 15 ml:11a testiliuosta. Sitten mitattiin koettimella huulen kitka-arvo joka 5. minuutti kunnes saavutettiin jälleen perustaso, aikutus määritettiin minuutteina aikana, joka kului huuhtelun lopusta perustasoarvon rekisteröintiin.

20

Tulokset

Syljenkorvike Keskiarvo, min

Saliva Orthana®* 11 1,0 % natriumkarboksimetyyli selluloosa 16 25 1,0 % EHEC 15 ; 0,75 % EHEC + 0,10 % CTAB 19 0,75 % EHEC + 0,115 % SDS 11

Puhdas vesi 6

: * Syl jenkorvike, joka sisältää 3,5 % musiinia, yhtiöstä A/S

30 Orthana Kemisk Fabrik, Kastrup, DK

• « • * « * Kaikilla syljenkorvikkeilla nähtiin lähes sama voiteluteho suun limakalvon kitkaan. Tämä vaikutus kesti noin kaksi : ' kertaa niin pitkään kuin vedellä. Tämä tarkoittaa, että ·.·' : 35 EHEC-koostumuksilla on näissä tutkimuksissa voitelu- ja biotarraominaisuudet, jotka ovat saman arvoiset kuin hyvin tunnetuilla biotarrapolymeereillä musiini ja natriumkarbok- 31 103714 simetyyliselluloosa.

Limakalvoontarttumistutkimukset in vitro

Erilaisten väliainekoostumusten limakalvoontarttumisominai-5 suudet tutkittiin vertaamalla keskimääräisiä huippuirtoamis-voimia, jotka rekisteröitiin kun näytteet erotettiin malli-limakalvogeelistä (I.W. Kellaway teoksessa Bioadhesion and Future Trends, H.E. Junginger ja R. Gurny, toimittajat, Wissenschaftliche Verlags GmbH, Stuttgart 1990).

10

Testit suoritettiin seuraavilla EHEC-laaduilla: CP, °C MSbo DSetyyli EHEC C 37,0 0,9 1,4 15 EHEC D 32,0 1,1 1,7

Limakalvoon tarttumisen mittaaminen

Limakalvoon tarttumisen testaaminen suoritettiin seuraavalla tavalla. Limakalvogeeliä pidettiin ilmasta tyhjennetyllä 20 koettimella. Alempi solu piti testikoostumusta ja suljettiin sallimaan alla olevan kammion olemisen ilmasta tyhjennettynä. Solu sijoitettiin vaakakourulle ja taarattiin. Koetin laskettiin koostumukselle vakionopeudella (3,27 mm/min) spesifiseen kuormitukseen (10 g), sitten formulaatio erotet-25 tiin limakalvogeelistä (3,27 mm/min). Tämä toistettiin vii-: desti kullakin limakalvo- ja koostumusnäytteellä. Saadut tiedot talletettiin tietokoneeseen seuraavaa analyysiä var- • « ten. Testauksen helpottamiseksi määritellyissä lämpötiloissa • · .·. ; vaaka eristettiin ja kuumennettiin sähköelementillä, joka 1 2 3 4 5 6 oli varustettu säätövastuksella.

2 • · 3 • · · 4 "** ' Mallilimakalvogeeli 5

Puhdistettua sian mahan musiinia (BDH) 0,2 g hydratoitiin puskurilla, pH 7,4 (0,8 ml). Tässä konsentraatiossa geelin 6 visko-elastiset ominaisuudet muistuttivat yrityksen sisällä puhdistetun sian kahan limakalvon visko-elastisia ominai-.···. suuksia. Valmistettuun kantaeriä niin, että kukin koostumus 32 103714 testattiin samasta erästä olevalla limakalvolla. Limakalvo-geelin 0,1-g näytteet punnittiin ultrasuodatusmembraanille (halkaisija 22 mm) ja saatettiin vaa'assa koelämpötilaan. Näytteet sijoitettiin koettimelle, pidettiin paikoillaan 5 tyhjöllä ja levitettiin tasaiseksi pinnaksi.

Testiformulaatiot

Alla esitetyn mukaiset testikoostumukset jäähdytettiin (<8 °C), näytepulloja ravisteltiin voimakkaasti ja saatettiin 10 ennen käyttöä huoneenlämpötilaan. Kutakin testiä varten 400 μΐ koostumusta pipetoitiin varovasti jotta vältettäisiin ilman jääminen loukkuun solulla olevan ultrasuodatusmembraa-nin päällä ja pidettiin paikoillaan tyhjöllä. Sitten solu saatettiin koelämpötilaan vaa'assa. Koostumusten luonne 15 salli niiden virrata ja peittää membraanin ohuella tasaisella kerroksella.

Koostumukset 1 1,25 % natriumkarboksimetyyliselluloosa 20 (Cekol® MVG; Billerud, Ruotsi)

2 1,25 % EHEC C

3 1,25 % EHEC C + 0,115 % SDS

4 1,25 % EHEC D

5 1,25 % EHEC D + 0,115 % SDS 25 . : : Tulokset • · · » .\j Tulokset esitetään yhteenvetona seuraavassa taulukossa, jossa esitetään keskimääräiset huippuirrotusvoimat (± keski- . hajonta), jotka vaadittiin koostumusten 1-5 irrottamiseen • · · .1/ 30 limakalvogeeliltä 37 °C:ssa.

• * • · • · · • « « *·’ * Koostumus 1 2 3 4 5

Ajo 1 8,06±0,74 9,30±1,54 9,78±2,00 7,72±0,59 10,45±1,52

Ajo 2 8,82±0,46 8,61±1,74 8,24±0,32 7,77±0,65 9,43±0,59 35 • « ·

Johtopäätökset • ·'· : Kaikki testikoostumukset olivat limakalvoon tarttuvia, kes- : kimääräisten huippuirrotusvoimien tilastollinen analyysi 33 103714 osoitti kuitenkin, että koostumusten välillä oli merittävät erot. Duncanin moninkertainen vertailutesti paljasti, että koostumus 5 vaati irtoamiseen merkittävästi suuremman voiman kuin koostumus 4. Lisäksi koostumuksen 5 suorituskyky vai-5 kutti ylivoimaiselta koostumusten 1, 2 ja 3 suorituskykyyn verrattuna vaikkakaan tilastollisesti ei osoitettu eroja.

Nämä tutkimukset osoittavat, että sekä EHEC että keksinnön mukainen väliainejärjestelmä ovat bio(muko)tarttuvia. Voi-10 täisiin myös vetää johtopäätös, että varauksellisen pinta-aktiivisen aineen lisääminen parantaa selluloosaeetterin biotarraominaisuuksia.

« · ♦ 1 · • · · · • m ♦ 1 · « · · · 1 * i ·.

• · • · • c « · f • · • · « t · f * · • · • · · • · · • · 9

Claims

103714

1. Väliainekoostumus, joka on nestemäistä huoneen- tai alhaisemmassa lämpötilassa ja muodostaa suuren viskositeetin 5 omaavan kerroksen tai geeliä kehon lämpötilassa, tunnettu siitä, että se käsittää vesiliukoista, ionitonta selluloosa-eetteriä, jonka samepiste ei ole yli 40 °C, varattua pinta-aktiivista ainetta ja mahdollisia lisäaineita vedessä, ja että selluloosaeetterin ja pinta-aktiivisen aineen yhteis-10 konsentraatio on alle 3 paino-%.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen väliainekoostumus, tunnettu siitä, että vesiliukoisen, ionittoman selluloosa-eetterin samepiste ei ole yli 35 °C. 15

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen väliainekoostumus, tunnettu siitä, että selluloosaeetterin ja pinta-aktiivisen aineen konsentraatio on jopa 3 paino-%, edullisesti 0,5 - 1,5 paino-%. 20

4. Minkä hyvänsä patenttivaatimuksista 1 - 3 mukainen väli-ainekoostumus, tunnettu siitä, että ioniton selluloosaeette-ri on alkyylihydroksialkyyliselluloosaa, jonka alkyyliryh- ; missä on 1 - 4 hiiliatomia. 25 • · ·

5. Minkä hyvänsä patenttivaatimuksista 1-4 mukainen väli- ’·’’ ainekoostumus, tunnettu siitä, että ioniton selluloosaeet- teri on etyylihydroksietyyliselluloosaa, jonka DSetyyii-arvo ·.· · on 1,2 - 2,5, MSgo'^rvo on 0,5 - 1,5 ja samepiste 30 - 35 °C. 30

6· Minkä hyvänsä patenttivaatimuksista 1-5 mukainen väli- • · ainekoostumus, tunnettu siitä, että varautuneessa pinta-aktiivisessa aineessa on positiivisesti tai negatiivisesti • · · varautunut pääteryhmä ja hiilivetyketju, jossa on 10 - 20 . : 35 hiiliatomia, edullisesti 12 - 18 hiiliatomia.

7. Minkä hyvänsä patenttivaatimuksista 1 - 6 mukainen väli-ainekoostumus, tunnettu siitä, että se on tarkoitettu lääk- 103714 keen ja/tai esilääkkeen oraaliseen tai paikalliseen antoon iholle, limakalvolle, silmään tai kehon onkaloon.

8. Etyylihydroksietyyliselluloosan vesiliuoksen käyttö, 5 jolla etyylihydroksietyyliselluloosalla on DSetyyii-arvo 1.2 - 2,5, MSEo-arvo 0,5 - 1,5 ja samepiste 30 - 35 °C, väliaineena farmakologisesti aktiivisen aineen valmistamiseen.

9. Etyylihydroksietyyliselluloosan vesiliuoksen käyttö, 10 jolla etyylihydroksietyyliselluloosalla on DSetyyii-arvo 1.2 - 2,5, MSEo-arvo 0,5 - 1,5 ja samepiste 30 - 35 °C, väliaineena farmakologisesti aktiivisen esilääkkeen valmistamiseen.

15 Patentkrav