JPH06505705A - ゲル形成液体担体組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 ゲル形成液体担体組成物 技術分野 本発明は、室温でまたはそれ以下で液体でありかつ体温で高粘度層を形成する担 体組成物に関する。本発明はまた前記担体組成物と組み合わせて薬理学的に能動 な物質を含有する薬剤組成物に関する。前記組成物は皮膚、粘膜、眼または体腔 に経口的にまたは局部的に投与される。

従来技術 局部的なまたは系統的な薬理学的効果を得るために人体の種々の領域への薬剤の 局部的な投与に関して該薬剤は薬剤摂取および投与を最適にするのに半固体また は液体担体と通常組み合わされている。多くの非腸管外投与ルートに関してはし ばしば投与形状の持続時間を延長する必要がある。これは、投与形状が、バイオ 接着ポリマを含有することにより、ポリマが溶解するかまたは交換されるまで皮 膚または粘膜に付着するバイオ接着装置を使用することにより達成され得る。

バイオ接着ポリマ特性を有するポリマは例えばナトリウムカルホキシルメチルセ ルロースのごとき水溶性セルロース誘導体および薬剤と身体との間の接触を改善 するために多くの薬剤調合に使用されるポリアクリル酸である。しかしながら、 これらのポリマが液体形状で投与されるならばそれらは、余りにも速く除去され る。固形または粘性投与形状が薬剤の局部投与に使用される場合には、他方で臨 床診療における投与および使用に制限がある。

眼に対して局所に供給される眼病用薬剤は一般に低い生物学的有効性を有する。

排液装置による排液を経由して滴下される薬剤の急速な損失はかなりの影響を有 する。

この損失は薬剤と角膜との間の短い接触時間となり、薬剤の眼への吸収の利用を 少なくする。局所的に塗布される薬剤の生物学的有効性を改善するための公知の アプローチはそれらの角膜接触時間を延長することである。改善された摂取はセ ルロース誘導体、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンのごとき粘 性増加ポリマを含有する賦形剤を使用することにより達成された。要求されるこ とは、粘性の増加が滴下された調合の排液の減少を生じ、それにより薬剤の生物 学的有効性を増加するということである。

熱ゲル化薬剤調合は例えばアメリカ合衆国特許第４゜４７８．８２２号、第４， ４７４，７５１号、第４，４７４．７５２号および第４，４７４，７５３号明細 書に記載されている。前記特許は室温で液体の特性を有するが、人間の体温で半 固形ゲルを形成する薬剤供給システムに関する。

投与されるべき組成物は１０〜５０重量％のポリマからなり、該ポリマは、薬剤 供給賦形剤のような、はぼ４Ｏ〜８０％ポリ（オキシエチレン）およびほぼ２０ 〜６０％のポリ（オキシプロピレン）を含有する幾つかのジアミンのテトラ−置 換誘導体である。このシステムにおけるゲル遷移温度および／またはゲルの硬化 はｐＨの調整により変更可能である。

ゲル化が電解質の量の増加またはｐＨの変化により誘起される他のシステムが知 られている。

水中で荷電表面活性剤および任意の添加物と組み合わせて幾つかの水溶性非イオ ンセルロースエーテルが室温で液体でありかつ体温で暖められるときゲルを形成 する特性を有することが見出された。方法は可逆である。これらのセルロースエ ーテルはまた優れたバイオ接着特性を有する。かかる特性は特殊化された薬剤供 給に利用することができる。薬剤はゲル化しかつ温度の上昇によりすぐに身体組 織に付着する溶液として身体上または内に導入されることが可能であるーｐＨ傾 斜または高い電解質内容物はゲル化に要求されない。

本発明の担体組成物は水中において４０℃より高くない、好ましくは３５℃より 高くない曇り点を有する水溶性の、非イオンセルロースエーテル、荷電表面活性 剤、および任意の添加物からなることにより特徴付けられている。

本発明の担体組成物はセルロースエーテルの結合された濃度である非常に低いポ リマ濃度からなることにより特徴付けられそして表面活性剤は３重量％以下、か つ好ましくは０．５〜１．５重量％である。

本発明の組成物中の非イオンセルロースエーテルは、セルロース主力上で種々の グループの置換により水中での溶解性を達成するために化学的に変性されたセル ロースに基礎を置いている。置換体の型および数は温度増加に関連して限定され た溶解性をセルロースエーテルに付与するような方法において選ばれるべきであ る。かくしてセルロースエーテルの水溶液は２相システムがそれ以上で形成され る特定の温度を有し、２相システムは最初に強力な光スキャツタリングを生じか つしたがってシステムは曇り外観を有する一二の温度は一般に曇り点（ｃｐ）温 度として言及されている。

曇り点（ＣＰ）温度はメトラーＦＰ５＋ＦＰ５１分光光度計について決定される 。サンプル溶液（毛細管中の１．０ｗｔ％水性セルロースエーテル溶液）が１０ ’Ｃ／分の流量で加熱される。ＣＰは次いで記録された吸収対時間曲線の休止点 としてグラフにより決定される。

室温で液体にしかつ体温、すなわち約３７℃でゲル化するために、セルロースエ ーテルは３５℃より高くないＣＰを持たねばならない。高粘性層が形成されるの に十分であるならば、曇り点は４０℃にまですることができる。

セルロースエーテルの特性は置換基の型かつまた分子に沿うそれらの数および分 布により決定される。

多くの適切なセルロース誘導体は、アルキルおよび／またはヒドロキシアルキル 基がエーテル結合により無水グルコースユニットに結び付けられるならば、非イ オン、すなわちアルキルヒドロキシアルキルセルロースであり、アルキル基は工 ないし４個の原子を有する。

代表的なセルロースエーテルはメチルセルロース（ＭＣ）、メチルヒドロキシエ チルセルロース（ＭＨＥＤ）、メチルヒドロキシプロピルセルロース（ＭＨＰＣ ）、エチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）　、およびヒドロキシプロ ピルセルロース（ＨＰＣ；）である。これらのポリマはすべて非極性（例えば、 メチル）または僅かに極性（例えば、ヒドロキシエチル）がある置換基であり、 それらは親水性セルロース主力と組み合わせて両親媒性ポリマを生じさせる。

好適なセルロースエーテルはＥＨＥＣであり、これは化学式 ％式％（ を有し、ここでｎは重合度、ｙはエチル置換度（ＤＳ、。

ゎｙｌｌ）　ｓ　および（ｍ十ｚ）は分子ヒドロキシエチル（エチレン酸化物； ＥＯ）置換（ＭＳＩＯ）である。ｙおよび（ｍ十ｚ）の平均値はそれぞれ１．２ ないし２．５および０．５ないし１．５の範囲にでき、実際の値はｎおよび置換 の不均一に依存する。

ＥＨＥＣの置換はかくして値Ｄ　Ｓ＊ｔｂｙよ□およびＭＳ、。

により特徴付けられ、前者の値はエチル基により置換された無水グルコースに関 するヒドロキシ基の平均数に等しいが、一方後者の値は無水グルコースユニット で置換されたエチレンオキシド基の平均合計数に対応する。エチレンオキシド（ ヒドロキシエチル）は短いオリゴ（エチレンオキシド）鎖かつしたがってＭ　Ｓ 　！ｔ０７　Ｄ　Ｓ　！１０を形成することができる。

セルロースエーテルの分子量、すなわち重合度（ｎ）はゲル化作用を得るのに余 り重要ではない。これは使用されるすべての溶液が半希釈、すなわちセルロース エーテル濃度がいわゆるオーバーラツプ濃度をかなり超えるためである。

本発明の組成物に使用するための好適なＥＨＥＣは、３０〜３５℃、とくに３２ 〜３５℃の曇り点を有するエチルヒドロキシエチルセルロースエーテルである医 用等級（ベロル・ノベル、スエーデン）のＥＨＥＣである。

これらのセルロースエーテルは通常１．２〜２．５のＤＳ　＠　ｔ　ｈ　ｙ　１ １および０．５〜１．５のＭ　Ｓ　ｔ＜。を有するが、それらはまたメチルおよ びヒドロキシプロピルのごとき少量の他の置換基を含有する。前記セルロースエ ーテルの重合度は２００〜６００、好ましくは５００〜６００であることが可能 である。前記ＥＨＥＣ：の粘度は２０℃において１２ｐｐｍでブルックフィール ドＬＶにより測定されるように１％水溶液において３０〜４００ｃＰである。医 用等級のＥＨＥＣは今日市場で人手し得るＥＨＥＣの等級より疏水性である。

試験はＥＨＥＣが表面活性剤の存在および不存在双方においてバイオ接着特性を 有することを示した。

本発明はまた薬剤的に活性の物質の投与用担体として１．２〜２．５のＤ　５ｅ ｔｈｙＪ□値、０．５〜１．５のＭＳ８゜値および３０〜３５℃の曇り点を有す るエチルヒドロキシエチルセルロースの水溶液の使用に関する。

セルロースエーテルは一般に非毒性でありかつ高純度のほとんどの商品が食品添 加物としてかつ化粧品ならびに薬剤組成物における使用に認可されている。

表面活性剤は正または負に荷電のヘッドグループを含有すべきである。前者の表 面活性剤の例はアルキルアンモニウム化合物（例えば、ヘキサデシルトリメチル アンモニウム、テトラデシルベタイネートおよびヘキサデシルピリジニウム塩、 例えば塩化物および臭化物）である。

後者の例はアルキルサルフェート（ナトリウムドデシルサルフェート）、アルキ ルエーテルサルフェート（ナトリウムドデシルモノーエチレンオキシドサルフオ ネート）、アルキルスルフォネート（ナトリウムドデシルスルフォネート）、ア ルキルフォスフェート（ナトリウムドデシルフォスフェート）、アルキルサルフ ェ−ト（ナトリウムドデシルサルフェ−ト）、アルキルアリルスルフォネート（ ナトリウムｐ−ドデシルベンゼンスルフォネート）および飽和または不飽和脂肪 酸（カリウムおよびナトリウムドデカノート、テトラデカノート、ヘキサデカノ ート、オクタデカノート、９−へキサデセノート、シス−９−オクタデカノート ）の塩である。止揚された例はポリマと十分に強力に相互作用するために１０な いし２０の炭素原子を含有すべきである単一炭化水素鎖を含んでいる。他の例は 、それぞれ、アミノ酸および炭水化物を基礎にした表面活性剤、例えば、アクリ ルグルタメートおよびアクリルアルギニンエステル（Ｎ−ミリストイル−Ｌ−ア ルギンメチルエステル、塩酸塩）、およびプユラノシルグリセライドである。

また、イオンニ重鎮表面活性剤およびフオスフオ脂質（例えば、フオスファテイ ジルーグリセロール、フオスファテイジルセリン、およびフオスファテイジルイ ノシトル）、ジアルキルアンモニウム化合物、ジプユラノシルジグリセライド（ 例えば、ジガラクトシルジグリセライド）、およびエアゾールＯＴ　（ナトリウ ムビス（２−エチルヘキシル）スルフオサクシネート）のごとき、鎖当たり８個 以上の炭素を有する脂質を使用することができる。

表面活性剤の量はポリマなしの溶液中の臨界ミセル濃度と同一の大きさの程度か らなる。本発明の組成物中の表面活性剤の最適濃度は臨界ミセル濃度の０．２〜 ５倍程度である。

本発明の他の態様によれば、荷電表面活性剤は両親媒性薬剤、温度上昇時ＥＨＥ Ｃゲルを形成させるに十分な長さの、飽和または不飽和炭化水素鎖により誘導さ れたイオン薬剤、またはイオン基により誘導された親油性薬剤にすることができ る。誘導された薬剤は定義によりプロドラッグである。プロドラッグの性質に依 存して該プロドラッグがその対応する出発薬剤に変換されたのちゲルの最終結果 を制御することが可能である。出発薬剤の変換温度解放後プロドラッグの残存す る親油性部分は荷電させることができ、その場合にゲルが維持されるかまたは荷 電されず、ゲルの破壊に至る。例えば、プロドラッグがエステル結合を経由して 出発薬剤に接続される長い脂肪鎖からなるならば、氷解物は薬剤および分離され た脂肪酸または薬剤および脂肪アルコールから形成することができる。

これによりゲルを付与するためにのみ使用されかつ毒物学的観点から望ましくな いかも知れない荷電された表面活性剤は少なくとも部分的に省略され得る。この システムによる他の利点は薬物の解放が良好に制御され、薬剤およびプロドラッ グの組合せが丸い塊りおよび延長された作用を付与することができ、そして薬剤 はＥＨＥＣに吸収されているように崩壊から良好に保護されるということである 。この後者の態様は例えば高分子のプロペプチドおよび他のプロドラッグに関連 して重要である。

ゲル形成の原点はポリマと性質において協働し、したがって通常のミセル形成に 似ている表面活性剤との間の強力な疏水性の相互作用である。この方法におい′ て形成された表面活性剤クラスタは、拡大された三次元ゲル構造を生じさせる種 々のポリマ銀量の架橋結合としてその場合に作用する。種々の表面活性剤クラス タ間の静電反発はゲル化／粘度の増加にまた寄与することができるポリマ鎖膨張 を導く。さらに、最も重要なことは、２つの種類間の疏水性誘引が加熱時のポリ マの増加された疏水性の結果として説明される温度の増加−驚くべき実験的事実 −により促進されるように示された。方法全体は可逆的であり、冷却時、システ ムはその最初の特性を再び得る。

種々の手段により、ゲル形成、最大粘度が発生する温度およびゲルの強度を制御 することができる。これはセルロースエーテルまたは表面活性剤の濃度を変化す ることにより行われる。変形例において、ゲル形成強度は表面活性剤をポリマに 対してより少なくまたはより強く結合する他のものと置き換えることにより変更 させることができる。より長いアルキル鎖かつしたがってより低い臨界ミセル濃 度を有することに反映されるより多くの両親媒性表面活性剤はより強力にポリマ に結合しかつより少ない両親媒性表面活性剤により製造されるよりも低い表面活 性剤濃度において加熱時より強力なゲルを生じさせる。

表面活性剤対セルロースエーテルの比率は重量で１゜５ないし１．２５にすべき である。一般にこの比率は約１：１０である。組成物中のセルロースエーテルと 表面活性剤の合計濃度は比較的低く、それは３重量％を超えるべきでなくそして 好ましくは０．　５〜１．５重量％にすべきである。

ゲルがいったん形成されるとそれは高い塩濃度の作用に非常に抗し、実際に、塩 は種々の方法においてゲルの安定性を促進する。まず、ポリマ鎖への表面活性剤 の吸収は添加反対イオンにより発生される荷電ヘッドグループ間の減少された静 電反発により好都合にされ、これは別々に分散された表面活性剤分子の濃度の減 少となる。

次に、高い塩含有量は増加された共重合体誘引に反映されたポリマの減少された 溶解性となり、すべて、ポリマ鎖および表面活性剤クラスタにより形成された三 次元ネットワークが強くされる。

しかしながら、塩が調合中にポリマ溶液中に、例えば生理的濃度において存在す るならば、より高い表面活性剤濃度が必要である。

本発明の特別な実施例によれば、とくに経口投与用の、担体組成物はまたスクロ ース、グルコース、グリセロールのごとき有効な等浸透圧濃度の非イオン、低分 子化合物からなる。これは生理的な媒体において収縮を受けない等浸透圧ゲルを 発生する。

担体組成物は加えて調味剤、着色剤および保存料のごとき組成物の種々の性状を 改善するために従来公知である任意の添加物を含有することができる。

室温においてまたはそれ以下で、担体組成物、例えば、水を基礎にしたＥＨＥＣ 表面活性剤系は不快な味および臭いなしに澄んだ、低粘性水溶液である。水含量 は９９ｗｔ％と同じくらい高くすることができ、それは担体組成物が飲み易く、 滴下し易くかつ噴霧し易いことを意味する。

本発明の担体は皮膚、粘膜、眼または口、耳、鼻、膣、直腸のごとき体腔への薬 剤またはプロドラッグの経口または局所投与に使用することができる。

液体担体系は意図される生物学的凹所または身体部分へ投与形状を噴霧、滴下、 注入、溜飲または散布することができる粘度を有する。投与時液体担体組成物は 粘膜または生物学的膜に付着しかつ高い粘度またはゲル層を形成する。

生体外のならびに生体内の試験は本発明の組成物が胃液をゲル化しかつこのゲル がまた腸液中に保持されることを示した。これは本発明の担体における薬剤の投 与時ゲルが活性物質の遅い解放、ならびに改善された生物学的有効性を付与する 胃腸管内に生じさせることを意味する。ゲルが腸に生じるために低いｐＨで陽子 化されてないカチオン表面活性剤またはアニオン表面活性剤を使用すべきである 。テオフィリンのごとき抗喘息薬がその場合にゲル化メカニズムに影響を及ぼす ことなく組み込ませることができる。ゲルがいったん形成されると塩および機械 的な破壊に非常に抗しかつ胃が空っぽの時間が延長される。ゲル塊り中の薬剤の 拡散は通常制限されない（表面活性剤と反対の電荷を有する薬剤を除いて）−そ の代わりに低い塩（ゲル）と高い塩（生理学的媒体）との間の境界が拡散バリヤ に役立つ。

ＥＨＥＣの固有のバイオ（粘液）接着特性は唾液代用品中の成分として適する。

口内乾燥症に罹っている患者についてイオン表面活性剤を有しかつそれを有しな いＥＨＥＣ溶液の客観的な（摩擦測定）および主観的な（質問書）効能評価が行 われた。ＥＨＥＣ溶液は、良好な潤滑特性により、口乾燥の症状を緩和すること が確立された。これはＥＨＥＣ糸の高水保持能力およびゲル状構造の結果として 説明される。

生体外の粘膜接着研究（剥離力測定）はＥＨＥＣ溶液およびＥＨＥＣ表面活性剤 双方が３７℃でモデル粘膜ゲルに強力に接着することを示した。

口洗浄溶液が適宜なアニオン表面活性剤を含有するならばそれは抗虫歯治療用の フッ化物イオン（Ｆ−）を組み込むことができる。フッ化物含量（ＮａＦとして ）はナトリウムドデシルサルフェート（ＳＤＳ）が使用される場合に著しくゲル 化作用に影響を及ぼすことなしに０゜０５ないし０，２ｗｔ％の間で変化するこ とができる。

口中で暖められた後溶液は薄い層において粘膜に貼り付くゲルに変換される。ゲ ルはその場合に唾液にゆっくり解放されるＦ−イオン源を設けることができる。

理想的な製品はそれが容易に経口摂取し得るように室温で低粘度を有する。口内 温度で製品が粘性となるべきで、したがって口蓋および歯肉に貼り付く。しかし ながら、それは、高い患者承諾を有するために、口内でゲル化しない。

眼、鼻または耳の病気を治療するのに使用されるとき液状担体は小滴形状を供給 する通常の手段により投与することが可能である。

非イオンセルロースエーテルへのイオン表面活性剤の添加は生物学的有効性の観 点から担体を改善する。表面活性剤は低粘性溶液から高粘性溶液への温度依存変 換を受けることにより変化するがまだその偽塑性作用を保持する。これは室温で 溶液が低粘度を有するので点眼するとき投与し易くそして眼と接触して（３５℃ ）常にゲル状になることを意味する。表面活性剤はポリマ溶液の表面緊張を減少 し、したがって点眼瓶から投与される小滴のサイズを減少する。これはまた多く の研究が眼への溶液の前角膜排水量が滴下容量により直線的に増加することを示 したので利点である。言い換えれば、滴下容量の減少は目薬の利用性を増加する 。

ＥＨＥＣは増加された粘度がｐＨおよび電解質のごとき外部要因に依存する場合 に、眼用賦形剤として提案された他のポリマを超える幾つかの利点を示す。

止血剤として使用されるトラネキサム酸は高粘性の１相系を付与するためにＥＨ ＥＣ表面活性剤中に溶解させることができる。トラネキサム酸およびＥＨＥＣ表 面活性剤の代表的濃度はそれぞれ、適切なｐＨ７を有する腸液を生じる１０ない し１ｗｔ％である。各鼻腔内の１回の投与量（２Ｘ１００μ）はその場合に２０ ｍｇのトラネキサム酸に対応する。単一の単位投与パックまたはピペットにより 、小滴において塗布された後、溶液は硬化しそれにより薬剤の作用を延長する。

ＥＨＥＣ表面活性剤とトラネキサム酸を混合する同一の原理は局所の止血治療、 例えば、胃または結腸潰瘍に使用され得る。

ポリペプチドおよびポリサッカライドがまたＥＨＥＣサーモゲル賦形剤により投 与され得る。インシュリンの鼻からの供給は一例として作用する。インシュリン の治療関連濃度を含有するＥＨＥＣ−表面活性剤形成は粘膜と薬剤との間の増加 した接触時間によりインシュリンの吸収を改善する。これはラットの血液グルコ ースレベルの測定により確立された。さらに、生体外での解放外観はまた巨大分 子がＥＨＥＣおよびイオン表面活性剤に基礎を置いたサーモゲル系を使用すると き効果的に抑制され得ることを確認している。表面活性剤の役割は、ゲル構造に 貢献することに加えて、粘膜を通る薬剤の浸透を高めることである。この系の他 の利点はゲルが他の熱可逆ポリマ系が行うような相分離を受けないということで ある。塗布された後その水含量を維持するよようなＥＨＥＣ−表面活性剤ゲルの 能力は浸透を容易にすることができる。

直腸、尿道または膣投与に使用するとき、液状担体は通常の手段、例えば、注射 器により投与される。

バイオ接着特性は薬剤を長時間にわたって組織と接触させたままにする。

局所投与は高められた系統的吸収の目的に役立つように行われる。１つの目標は 最初の通過代謝を回避することである。

薬剤解放はより均等の血液濃度レベルを許容するために幾つかの制限内で制御す ることができる。投与数の低減および承諾の増加を可能にすることができる。

室温でおよびそれ以下で液体でありかつ体温で高粘性層またはゲルを形成する本 発明の薬剤組成物は上述された担体組成物と組み合わせて薬理的に活性な物質か らなる。

水溶性である薬理的に活性の材料がこの発明の薬剤供給系に供給されても良い。

好ましくは薬剤は荷電されない。薬剤の塩がまたこれがより高い表面活性剤濃度 を要求するとしても使用され得る。この点において、荷電されない形状、例えば 、主薬が水に溶解し得るならば、その対応する塩に代えて、アミン含有薬剤の主 薬形状を使用するのがより好都合である。

塩を組み込むならば、有機または無機であることに関係なく、濃度の上限が存在 する。混合過程中の高い塩濃度はかくして高い薬剤負荷に対するその適用性を制 限する液状薬剤担体の沈澱を導く。しかしながら、水溶液に比して増加した接触 時間および液状薬剤担体からの改善された薬剤摂取は低い薬剤濃度を使用できる ことを意味する。

薬剤はまた水に溶解不能でかつ薬剤供給系に懸濁され得る。ポリマおよび表面活 性剤は性状において両親媒性でありかつ固体粒子上に吸着しかつ単に沈降から保 護する。本発明は担体系がポリマとイオン表面活性剤の組合せであるので細かに 粉砕された粒子が懸濁されるとき同様に良好な安定化作用を供給する。

薬剤組成物の特別な実施例によれば、荷電表面活性剤は、部分的にまたは全体的 に、両親媒性薬剤に置き換えることができる。

液状薬剤担体の調合が以下に記載されかつ追随する適切な例はすべて本方法によ り行われた。液状担体系の重合成分は低温で良好に分解し、したがってポリマは 塊り形成を回避するために温水中に分散されかつ次いで好ましくは冷蔵庫または サーモスタット付き容器のごとき冷たい場所に置かれる。混合物はポリマの溶解 を容易にするように攪拌されるべきである。方法全体は２時間以内で完了される が通常溶液は冷たい場所で一晩中エージングされる。液状担体の第２成分、イオ ン表面活性剤が次いで適宜な量において、一般には重量で約１＝１０の表面活性 剤対ポリマの比率において添加される。

薬剤物質および保存料および有効な等浸透圧濃度の非イオン、低分子化合物のご とき種々の添加物が次いで添加される。

本発明の薬剤供給系において投与されることができる薬剤は、 ｐ−アミノサリチル酸、Ｎ−フォルムアミドイルチェナミシン、ペニシリン、テ トラサイクリン、クロルアンフエニコル、ネオミシン、バシトラシン等；サルフ ァメタシン、サルファミン酸、サルファツェナゾール、サルファシマジン、サル ファモクソル、サルファミピリン等のごとき抗バクテリア物質； ゲンタマイシン、カナマイシン、アミカシン、シソマイシンおよびトブラマイシ ン等；ノルフロキサシン等のごときアミノグリコサイド抗生物質； 抗ヒスタミン剤およびビリラミン、フエニラミン、マレアート、ゾルアミン、ア ンタゾリン等のごとき充血除去剤； コルチゾン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンナトリウムサクシネート、ヒ ドロコルチゾンナトリウムフォスフェート、プレドニゾロン、メチルプレドニゾ ロン、トリアミジノロン、デキサメタシン、ブデゾナイドのごときコルチコステ オライド；フエニブタゾン、イブプロフェン、インドメタシンおよびその塩、サ リンダツク、アロプリノール、オキシフェンブタシン等のごとき抗炎症物質： インシュリン、ソマトスタチンおよびそれらの薬剤の類似物等のごとき種々のペ プチドホルモン；イベルメクチンのごとき駆虫剤化合物； アシクロビールおよびインターフェロンのごとき抗ウィルス性化合物； アスピリン、サリチル酸、ジフルニサル、モルフイネおよびその塩等のごとき鎮 痛剤； 塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、クロルヘキシジン等のごとき 消毒剤物質；臭化セチルトリメチルアンモニウム等のごとき殺菌用物質： ポリオキシエチレンノニルフェノール、アルキルアリルスルフォネート、ミコナ ゾールニトレート、メトロニダゾール、トリメトプリム等のごとき殺菌剤；クロ ルアンフエニコル、サルファメトキサゾル等のごとき抗原虫剤： プロカインの塩、ペンシカイン、リドカイン、プロケイン、ブピヴアカイン、テ トラケイン、キシロカイン、メピヴアカインおよびそれらの塩等のごとき局所麻 酔剤；アドレナリン、エフェドリン、エフェドリン、アミノフィルリン、セオフ イルリン等のごとき抗喘息薬剤；トリメスロブリム、ニトロフラントイン、ノル フロキサシン等のごとき尿路消毒剤； カルシウムおよびナトリウムヘパリン、ビスヒドロキシクマリン等のごときヘパ リンおよびその塩のごとき抗凝固剤； ジアゼパム、ナトリウムフェニトイン等のごとき鎮痙剤； インシュリン、トルブタミド、ソマトスタチンおよびその類似物、トラザナイド 、アセトヘキサミド、クロルプロパミド等のごとき抗糖尿病剤； メチルドーパ、ヒドララジン、クロニジン、クロロチアジド、チモロール、プロ パツール、メトロプロロール、プラゾシン塩酸塩、フロセミド等のごとき抗高血 圧剤；塩化サクシニルコリン、ダンブロレン、シクロベンザプリン、メトカルバ モル、ジアゼパム等のごとき筋肉弛緩剤； ＢＩ？１３＋ｚおよびＣ等のごときビタミン；オレイン酸ナトリウム等（膵臓機 能）のごとき診断支援； ＢａＳＯ４、イオヘキソルおよび他のイオジンー含有物質等（Ｘり、酸化第１Ｉ 、第１ＩＩ鉄粒子および他の強磁性材料（磁気共鳴画像）等のごとき対比媒体で ある。

実施例 非イオン制御誘導体およびイオン表面活性剤が室温で比較的容易に流動する溶液 を付与するように水中で混合される。表面活性剤は負にまたは正に荷電させるこ とができる。適宜な型およびセルロースエーテルおよびコツルート量を含有する 、かかる系が３０〜４０℃、とくに３７℃に加熱されるならば、その流動学的特 性が劇的に変化され、固くかつ透明なゲルの可逆形成を導く。代表的な系が以下 に説明されている。

同様に示されることは、３５℃を超える曇り点を有する非イオンセルロース誘導 体が体温でゲルを形成しないということである。

以下の実施例において粘度値ｎは、述べられた剪断率において、ボーリン・レオ ロブ（スエーデン国ルンド）のボージンＶＯＲレオメータ、測定装置：Ｃ２５； トルク要素：２１．６ｇｃｍ（または同等物）で測定された安定流れ粘度に言及 する。

曇り点、（Ｃ：Ｐ；凝集または相分離温度）は、メトラーＦＰＳ十ＦＰ５１分光 光度計で、ｉｏ℃／分の量で加熱された、水中でのセルロースエーテルの１．０ ｗｔ％溶液に関して決定された。以下の試験および実施例においてすべての百分 率は重量％に言及する。

以下の実施例の試験は種々の品質のエチルヒドロキシエチルセルロース、ＥＨＥ Ｃにより行われた。すなわち、ＤＳｅｔｈｙ１１ＭＳ！ｌｏ　ｃｐ、’ｃ　ｙ７ ．ｍＰａ５ＥＨＥＣＡ　１．７　１．０　３４，０　４２ＥＨＥＣＢ　１．９　 １．３　３４．４　８９ＥＨＥＣベルモコル （商標）Ｃ３Ｔ１０３ バッチ１　１．５　０．７３５，９　４０ＥＨＥＣベルモコル （商標）Ｃ３ＴＩ０３ バッチ２　１，５　０．７３６，８　４６ＥＨＥＣベルモコル （商標）Ｅ２３０Ｇ　Ｏ，８０，８６３４０粘度値（η）は２０℃で７．３１ｓ −’の剪断量で１％水溶液について測定された。

エチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣＡ）　００７５テトラデシルベタ イネート（ＴＤＢ；テトラデシルオキシカルボニル−Ｎ、　Ｎ、　Ｎ、　−トリ メチルメタンアミニウム塩化物（ベロール・ノベル））　０．１５脱イオン化さ れた水　９９．１ 種々の温度での粘度 温度＊、”Ｃ２０２５３０３５３７４０＊＊剪断量０．２３３ｓ”−’ 表面活　Ｊの種々の濃　での粘 η＊、ｍＰａ５ Ｏ，１０７４７３，０００ ０、１２９３５４，０００ ＊＊熱平衡時間８分 ナトリウムドデシルサルフェート（ＳＤＳ）　０．０９脱イオン化された水　９ ８．９１ １種々温度での粘度 温度’Ｃ２０，１２５，３３０，４３３，３３５，０３６，８３７，５３８，３ ３９，０３９，８７７＊Ｐａｓ　Ｏ，３２０，４７１，２１２，７０５，５６１ ５，５３９，２６６，０９０，４１１４温度’Ｃ４２，３４２，３ ＊＊剪断量０．２１６ｓ−’ 表面活性剤の種々の濃度での粘度 η＊ｍＰａ５ ＳＤＳ濃度％　２０℃　３７℃ ０．０９　１４７　１０８，０００ ０．１２　５００　８６，０００ ＊＊熱平衡時間８分 エチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣＢ）　１．０セチルトリメチルア ンモニウム臭化物（ＣＴＡＢ）　０．１５〜０．２２脱イオン化された水　９９ ．８５〜９８．７８表面活性剤の種々の濃度での粘度 η＊、ｍＰａ５ ０．１５　１９４　１０，５００ ０．１８　２７０　８，２００ ＊剪断量０．２１６ｓ−’ 本本熱平衡時間８分 エチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣＢ）　０．　８５オレイン酸ナト リウム　０．０５ 脱イオン化された水　９９．１ 種々の温度での粘度 温度＊　”Ｃ２０，２２４，３３０，２３１，８３３，３３４，７ｒｌ＊＊、　 Ｐａｓ　＜０．３　＜０．３　＜０．３　＜０．３　０．４　０．７温度＊　℃ 　謁、２　３７．４　４１．１　４４．３ｙ７＊＊、　Ｐａｓ　１．３　３．０ 　１４．６　７１．９＊ｄＴ／ｄｔ＝１℃／分 ＊＊剪断量０．２３３ｓ−’ エチルヒドロキシエチルセルロース （ベルモコル（商標）Ｃ５Ｔ１０３バツチ１）０．８５オレイン酸ナトリウム　 ０．０５ 脱イオン化された水　９９．１ 温度＊　”Ｃ１９，９２４，３３０，３３２，３３４，２３６，１３７，８η　 ＊＊、　Ｐａｓ　＜０．３　＜０．３　＜０．３　＜０．３　＜０．３　０．４ 　０．５温度＊　℃３９．３　４２．４　４４．４η＊＊、Ｐａｓ　Ｏ，８２， ０１４，１＊ｄＴ／ｄｔ＝１℃／分 ＊＊剪断量０．２３３ｓ−’ エチルヒドロキシエチルセルロース （ベルモコル（商標）Ｅ２３０Ｇ）　０．８５オレイン酸ナトリウム　０．０５ 脱イオン化された水　９９．１ 種々の温度での粘度 温度＊　’Ｃ２０，１２４，３３０，２３１，９３３，４３４，９７７＊＊、　 Ｐａｓ　Ｏ，３＜０．３　＜０．３　＜０．３　＜０．３　＜０．３温度＊　℃ 　部、２　３７，７　４１．５　４４．３７７＊＊、　Ｐａｓ　＜０．３　＜０ ．３　＜０．３　＜０．３＊ｄＴ／ｄｔ＝１℃／分 ＊＊剪断量０．２３３ｓ　’ これらの実施例は３５℃より高いＣＰを有するエチルヒドロキシエチルセルロー スを基礎にした組成物が体温でゲルを形成しないことを示す。

それぞれＥＨＥＣベルモコル（商標）Ｃ５Ｔ１０３、バッチ１および２がＳＤＳ および水と結合されたとき、実施例２に説明されたように、ゲル化は眼の検査に より確認されたように加熱後発生しなかった。

生　での　中のゲル／成について 模造胃液において生体外でのゲル形成能力が本発明による組成物、水中において ０．８５％ＥＨＥＣＢ＋２゜６％グリセロール＋０．０８７％ＳＤＳの溶液に関 して試験された。

胃液溶液はＵＳＰ　ＸＸＩＩの処方にしたがって調合される。すなわち、塩酸（ ７，０ｍ１）中に溶解されたペプシン（３，２ｇ）および塩化ナトリウム（２， ０ｇ）が混合されかつｌｏｏｏｍｌの水中に溶解される。２５ｍ１の溶液がサー モスタット浴（３７℃）中に浸漬された容器に転送される。試験されるべき５ｍ ｌのポリマ溶液／分散が次いで攪拌することなく胃液溶液に徐々に添加されかつ 系が眼で試験される。

ゲルが形成されかつ１時間後認め得るサイズの変化はない。ゲルはゲル塊りの表 面上の部分的な相分離となる胃液の高イオン強度により幾らか乳白色の外観を有 する。

室温への冷却は完全な混合およびゲルの完全な消滅に至る。

生　での腸　におけるゲル　持についての模造腸液がＵＳＰ　ＸＸＩＩにしたが って以下のように調合された。すなわち、ＫＨ，ＰＯ４（６，８ｇ）が脱イオン 化された水（２５０ｍｌ）中に溶解される。０゜２Ｍ　ＮａＯＨ（１９０ｍｌ） および脱イオン化された水（４００ｍｌ）が次いで添加されかつ混合される。こ の溶液にバンクレアチン（１０，Ｏｇ）が添加されかつｐＨが０．２Ｍ　ＮａＯ Ｈにより７．５±０．１に調整される。最終容量（１０００ｍｌ）が水により調 整される。

上記胃液系において形成されるゲルは２時間後模造腸液に転送され、３７℃に加 熱された。ゲルは少なくとも２２時間新たな環境に維持された。ゲル塊りの容量 はただおよそ５０％まで減少された。

薬剤組成物 非イオンセルロースエーテル（ＥＨＥＣ）およびイオン表面活性剤が室温で比較 的容易に流動する溶液を付与するように水中に混合される。生物学的に、すなわ ち薬理学的に、活性の成分、例えば、性状において親水性（荷電されるかまたは 荷電されない）、疏水性または両親媒性であっても良い薬剤が混合物に添加され る。変形例において、表面活性剤は薬剤が特性において強力に両親媒性であるな らば薬剤により置き換えることができる。

適宜な型およびＥＨＥＣ；およびコツルートの量を含有するかかる系が３０〜４ ２℃、とくに３７℃に加熱されるならば、その流動学的特性は劇的に変化され、 硬くかつ透明なゲルの（可逆の）形成に至る。表面活性剤なしのＥＨＥＣポリマ はまた、その濃厚化、エマルジョン安定化、ならびに接着特性のために薬剤調合 において優れた賦形剤である。

抗喘息組成物　濃度％ 医用等級のＥＨＥＣ１，０ ナトリウムドデシルサルフエート　０．０８７セオフイルリン　０．０８０ 純化された水　９８．８ 医用等級のＥＨＥＣ０，５０ ナトリウムドデシルサルフエート０．１７４フツ化ナトリウム　０．０５ 純化された水　９９．３ ＮａＦ濃度は０．０５ないし０．５％の範囲にすることができる。ＳＤＳ濃度は 多くて０．３５％（０，７５％ＥＨＥＣに関して）である。ＳＤＳ含量の増加は Ｆ−を吸収するような歯の能力を減少しかつそれゆえ低いＳＤＳ含量が望ましい 。練り歯磨きに比してこれらＥＨＥＣ系において要求されるＳＤＳ含量は非常に 少ない（通常ＳＤＳ含量は０．５ないし２％の間で変化する）。

医用等級のＥＨＥＣ０，８５ ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（アルドリツヒ）５．０ ヒドロコルチゾン　０．６ 純化された水　９３．６ 組成物は塗布し易い高い薬剤負荷を有する澄んだ低粘性溶液である。ヒドロコル チゾンは通常口内に塗布し難くかつまた使用するのに不快である軟膏またはクリ ーム−投与形状として投与される。この調合の最も重要な利点は、それが粘膜に 付着し、高い水分保持能力を有しかつしたがって通常の真菌成長の原因である口 内乾燥症を緩和するということである。

医用等級のＥＨＥＣ０，７５ ナトリウムドデシルサルフエート　０．０８７サリチル酸　０．１ 純化された水　９９．１ 医用等級のＥＨＥＣ１，０ 塩化ベンザルコニウム　０．４ 純化された水　９８．６ 医用等級のＥＨＥＣ０，７５ 塩化セチルピリジニウム　０．１ 純化された水　９９．１５ のＥＨＥＣ、テトラデシルベタイネート（ＴＤＢ）、マレイン酸水素チモロール （ＴＭ、シグマ）および純化された水から調合された。

抗緑内障組成物（％） 系　ＥＨＥＣＴＤＢ　ＴＭ　水 ０．３４％ＴＭ（ａ　ｑ）　−０，３４９９，６６１１，００，４７５０，３４ ９８，１８５２２，００，９３００，３４９６，７３医用等級のＥＨＥＣｌ、１ ０ 臭化セチルトリメチルアンモニウム　０．１０９オキシメタゾリン−ＨＣｌ　Ｏ ，０１８純化された水　９８．９ 医用等級のＥＨＥＣ１，０ ナトリウムドデシルサルフエート　０．０８７トラネキサム酸　１０．０ 純化された水　８９．９ ０．０８７％ナトリウムドデシルサルフートを有する１％ＥＨＥＣ水溶液　８０ ０ インシユリン（アクトラビッド（商標）ヒユーマン）　１００ 純化された水　１００ 医用等級のＥＨＥＣ１，０ ５ＤＳ　０．０８７ 医用等級のＥＨＥＧ　１，０ ３ＤＳ　０，０８７ 意外にも、水不溶性（ブデゾナイドンおよび非常に僅かに溶解可能な（プレドニ ゾロン）薬剤物質が懸濁液を３７°Ｃに加熱した後目視検査から判断されるよう に熱ゲル化作用に影響を及ぼすことなく担体系に誼尾よく組み込まれ得る。さら に、かつ最も重要なこととして、懸濁液は長期間の保管中安定であり、例えば、 直腸組成物ＩＩ（ブデゾナイド）は試験管の底部に観察されるどのような沈降な く室温で８ケ月間貯蔵された。

生体外での解放についての試験 眼科用組成物の試験 ゲル形成ＥＨＥＣ−荷電された表面活性剤系からのマレイン酸チモロールの生体 外での解放を抑制する能力を示すために、上述された眼科用組成物が、分光光度 計（ラムダ２、パーキン−エルマー）に接続された、ＵＳＰパドル装置（ディゾ ルテスト、プロラボ）において研究された。

３つの眼科用溶液の例が４．０ｍｌの筒状孔（拡散表面２１．２４ｃｍ２）を有 するプレクシグラス製コツプ内に注入された。コツプは試験中ゲルサンプルを所 定位置に保持するためにナイロン製篩い分はクロス（メツシュサイズ８０　Ｄ　 Ｉ　Ｎ）により被覆されている。サンプル溶液で充填されたコツプが試験の直前 に１５分間４０℃で保温された。これは系１および２においてゲル形成を誘起し た。試験はコツプが装置中の媒体に浸漬されたとき開始されかつパドルが回転し 始めた。

マレイン酸チモロールの解放は分光光度計で検出された。試験において以下の試 験パラメータが使用された。

サンプル容量：４．Ｏｇ（充填されたコツプ）媒体：０，３４％ＴＭにより等浸 透圧の、５００ｍ１８．１５ｍモルのＮａ１ｌ　（ａｑ） 温度：３７，０±０．３’　Ｃ パドル速度：２Ｏｒｐｍ 波長：　２９５．Ｏｎｍ、ＵＶランプ 背景一致二各測定サイクル前 スペクトル基準：純粋な媒体 ポンプ速度　：９９　（ラビネット、ＩＩ）Ｎ−１６、螺動ポンプの最大速度） イスマチック 第１図にプロットされる試験結果は０．３４％基準水溶液および２つのゲル化Ｅ ＨＥＣ−イオン表面活性剤系からのチモロールの解放率の差異を明らかに示して いる。

算用組成物ＩＩＩの試験 本発明の担体系からのインシュリンの生体外での解放外観を示すために、以下の 拡散モデルが使用された。

３７℃にサーモスタット調温された、ドナー仕切り室、受容仕切り室、膜体、お よびサンプリング場所からなる拡散装置のドナー室に１ｍｌの組成物が加えられ た。受容仕切り室からのサンプリングは３，５，１０，１５゜３０．６０，１２ ０および１８０分後に行われた。

算用組成物ＩＩＩ　（丸）ならびにカルボボール（商標）９３４Ｐ、架橋された ポリ（アクリル酸）（四角）による試験結果が第２図に示される。

生体内での試験 ラットにおけるインシュリンの解放 本発明の担体組成物の効率が麻酔されたラットへのインシュリンの鼻投与により 試験され、頚動脈にカテーテルが挿入されかつ気管に挿入され、そして次に血液 グルコースレベルが測定された。

上述されたような、算用組成物ＩＩＩ、ならびに水中で０．５％カルボポール（ 商標）９３４Ｐに基礎を置いた基準系が、ｌ　ＩＵインシュリジンｋｇの投与量 におけるポリエチレンカテーテルおよび自動ピペットを介して、鼻を経由して投 与された。カルボボール、架橋されたポリ（アクリル酸）は薬剤供給系における 担体として通常使用されるバイオ接着特性を備えた粘度増加ポリマである。本発 明の組成物および基準溶液双方におけるインシュリン含量は１０　ＩＵ／ｍｌで ある。

血液サンプルは３，５，１０，１５，３０，６０，１２０．１８０および２４０ 分後に収集されかつグルコースレベルがベックマンＤＲＩ−３ＴＡＴで酵素的に 評価された。

結果は第３図に示されている（丸：鼻用組成物ｉＩＩ：四角二カルボポール（商 標）溶液）。生体外での試験ならびに生体内での試験は双方共ＥＨＥＣ−３ＤＳ 系がインシュリンの解放および供給に関してカルボポール系と同等であることを 示した。

男性における口内乾燥症についての作用口内乾燥症、口乾燥は粘膜バリヤ保護特 性の損傷の原因となるかも知れない唾液分泌の減少を意味する。口内乾燥症は多 くの原因を持つ可能性がある。口内乾燥症に関連する幾つかの問題を緩和するた めに多くの患者はバイオ接着ポリマ、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセル ロースおよびムチンを含有する唾液代用品を使用する。

新たな技術が口内粘膜乾燥を評価するために開発された。プローブからなる機器 が口内摺動摩擦および種々のバイオ接着調合の潤滑特性を測定する（ヴイ・ヘン リクソン、ニー・スヴエンソン、エッチ・オルソン及びティー・アクセル著の口 内粘膜表面摩擦を測定するための新規な装置の評価、１９９０年、スカンジナビ ア・ジャーナル・デンタル・リサーチ、第９８巻、第５２９〜５３６頁）。

ムチン、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびＥＨＥＣに基礎を置いた 唾液代用品のおよび水の潤滑特性がこの技術を使用することにより評価された。

口内乾燥症を持つ６人の患者（平均年齢７３才）が研究のために選ばれた。彼ら のすべてが口内乾燥症に罹っておりかつ病気は唾液腺疾患に関連付けられた。３ 人がコペンハーゲン基準を充足する文書で報告されたショーグレン症候群に罹っ ており、そして他の３人がバイオプシーにおいて特殊でない唾液脳炎を示した。

６人の患者すべてが急速して１．５ｍｌ／１５分以下の混合唾液流量を示した。

臨床的に目視し得る粘膜障害は誰も持たなかった。患者は誰も規則的な基準で薬 剤を使用またはタバコを吸わなかった。

患者は実験の開始前の最後の時間中なにも飲食しないように要請された。濯ぎ前 に、唇粘膜の基礎摩擦値がプローブにより記録された。その後、患者は口を１５ ｍ１試験溶液により１分間濯いだ。唇の摩擦値は次いで基礎値が再び確立される までほぼ５分毎にプローブにより測定された。作用は濯ぎの終わりからかつ基礎 値が記録されるまで経過した時間（分）として定義された。

サリバ・オルサナ（商標）＊１１ １．０％ナトリウムカルボキシメチルセルロース　１６１．０％ＥＨＥＣ１５ ０，７５％ＥＨＥＣ＋０．１０％Ｃ’ｒＡＢ　１９０．７５％ＥＨＥＣ＋〇、１ １５％ＳＤＳ　１１純水　６ ＊デンマーク、カストルブの、Ａ／Ｓオルサナ・ケミスフ社による、 ３．５％ムチンを含有する唾液代用品 すべての唾液代用品はほぼ口内粘膜摩擦に関して同一の潤滑作用を示した。この 作用は水に関する限り２度持続した。これはこれらの研究のＥ　ＨＥ　Ｃ組成物 が公知のバイオ接着ポリマムチンおよびナトリウムカルボキシメチルセルロース と等しい潤滑およびバイオ接着特性を有することを意味する。

生体外での粘膜接着研究 サンプルがモデル粘膜ゲルから分離されたとき記録された平均ピーク剥離力の比 較により種々の担体組成物の粘膜接着特性が調べられた（バイオ接着および将来 の傾向においてアイ・ダブリュー・ケラウェイ、エッチ・イー・ユンギンガーお よびアール・グルニー、出版、１９９０年、シュトラＩ・ガルトのヴイソセンシ ャフトリツヒ・フイアラーグス・ゲーエムベーハー）。

試験は以下のＥＨＥＣ品質で行われた。

ＣＰ、　℃ＭＳｘｏ　ＤＳ−ｂ、１ｓ ＥＨＥＣ：　Ｃ３７，００，９１，４ ＥＨＥＣＤ３２．０　１．１　１．７ 粘膜接着測定 粘膜接着試験は以下のように行われた。粘膜ゲルが空気抜きされたプローブ上に 保持された。下方のセルが試験組成物を保持しかつ室が下方で空気抜きできるよ うに密封された。プローブは特殊化された負荷（Ｌｏｇ）に対して一定の割合（ ３，２７ｍｍ／分）で組成物上に下降され、調合は次いで粘膜ゲル（３，２７ｍ ｍ／分）から分離された。これは粘膜および組成物の各サンプルに関して５回繰 り返された。データ出力が次に続く分析のためにコンピュータに記憶された。特 殊化された温度での試験を容易にするためにバランスが隔離されかつ加減抵抗器 を備えた電気要素により加熱された。

モデル粘膜ゲル 純化された豚の胃ムチン（ＢＤＨ）０．２ｇ１Ｊ’ｐＨ７゜４緩衝剤（０，８ｍ １）により水素化された。この濃度においてゲルの粘弾性特性は１つの集団内部 で純化された豚の胃粘膜の特性に近かった。貯蔵バッチは各組成物が同一バッチ からの粘膜により試験されるようになされた。粘膜ゲルの０，１ｇのサンプルが 超濾過膜（２２ｍｍ直径）上で秤量され、かつバランスにおいて実験温度に持ち 来された。サンプルはプローブ上に置かれ、真空で保持されかつ均一表面を付与 するように拡げられた。

ル瓶が勢い良く振られかつ使用する前に室温に持ち来された。各試験に関して４ ００μｌの組成物がセル上の超濾過膜への空気侵入を回避するように注意深くピ ペットで移されかつ真空により所定位置に保持された。セルは次いでバランスに おいて実験温度に持ち来された。組成物の性質はそれらを流動させかつ薄い均一 層で膜を被覆１１．２５％ナトリウムカルボキシメチルセルロース（セコール（ 商ｌＫ）　ＭＶＧ　；スエーデン、ビレルート） ２１．２５％ＥＨＥＣＣ ３１，２５％ＥＨＥＣＣ＋０．　１１５％５ＤＳ４１．２５％ＥＨＥＣＤ ５１．２５％ＥＨＥＣＤ＋０．１１５％ＳＤＳ結果 結果は以下の表で手短に述べられ、組成物を３７°Ｃで粘膜ゲルから分離するの に要求される平均ピーク剥離力（±標準偏差）を示す。

１１ｊＥ１１ｍｌ　２３４　５ ［１８，０６±０．７４９．３０±１．５４９．７８±２．００７．７２±０． ５９１０．４５±１．５２ａ１２８．８２：！：０．４６８．６１：ｌ＝１．７ ４８．２４ｆ０．３２７．７７±０．６５　９．４３±０．５９鼠簾 すべて試験組成物が粘膜接着であるが、平均ピーク剥離力の統計的分析は顕著な 差異が組成物間に存在することを立証した。ダンカン多重比較試験は組成物５が 組成物４より剥離のために著しく大きい力を要求することを示した。加えて組成 物５の性能は統計的には差異が認められないけれども１，２および３の性能を超 えると思われた。

これらの研究は本発明のＥＨＥＣおよび担体系がバイオ（粘膜）接着であること を示す。同様に結論され得ることは、荷電された表面活性剤の添加がセルロース エーテルのバイオ接着特性を改善するということである。

国際調査報告 国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）室温でまたはそれ以下で液体でありかつ体温で高粘度層またはゲルを形成す る担体組成物において、水中において４０℃より高くない曇り点を有する水溶性 の、非イオンセルロースエーテル、荷電表面活性剤、および任意の添加物からな ることを特徴とする担体組成物。 ２）水溶性の、非イオンセルロースエーテルが３５℃より高くない曇り点を有す ることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の担体組成物。 ３）セルロースエーテルおよび表面活性剤の濃度が３重量％まで、好ましくは０ ．５〜１．５重量％であることを特徴とする請求の範囲第１項または第２項に記 載の担体組成物。 ４）非イオンセルロースエーテルがアルキルヒドロキシアルキルセルロースであ り、そのアルキル基が１ないし４個の炭素原子を有することを特徴とする請求の 範囲第１項ないし第３項にのいずれか１項に記載の担体組成物。 ５）非イオンセルロースエーテルが１．２〜２．５のＤＳｏｔｈｙｉｌ、０．５ 〜１．５のＭＳＢＯ、および３０〜３５℃の曇り点を有するエチルヒドロキシエ チルセルロースであることを特徴とする請求の範囲第１項ないし第４項のいずれ か１項に記載の担体組成物。 ６）荷電された表面活性剤は正または負に荷電のヘッドグループおよび１０ない し２０の炭素原子、好ましくは１２ないし１８個の炭素原子の炭化水素鎖を有す ることを特徴とする請求の範囲第１項ないし第５項のいずれか、１項に記載の担 体組成物。 ７）荷電された表面活性剤の少なくとも１部分がプロドラッグであることを特徴 とする請求の範囲第１項ないし第６項のいずれか１項に記載の担体組成物。 ８）皮膚、粘膜、眼または体腔への薬剤および／またはプロドラッグの経口また は局所投与に関することを特徴とする請求の範囲第１項ないし第７項のいずれか １項に記載の担体組成物。 ９）薬理学的に活性の物質の投与用担体として１．２〜２．５のＤＳｏｔｈｙｌ 値、０．５〜１．５のＭＳＥＯ値および３０〜３５℃の曇り点を有するエチルヒ ドロキシエチルセルロースの水溶液の使用。 １０）薬理学的に活性のプロドラッグの投与用担体として１．２〜２．５のＤＳ ｏｔｈｙｌ値、０．５〜１．５のＭＳＥＯ値および３０〜３５℃の曇り点を有す るエチルヒドロキシエチルセルロースの水溶液の使用。 １１）請求の範囲第１項〜第７項のいずれか１項に記載の担体組成物と組み合わ せて薬理学的活性の物質からなることを特徴とする室温でかつそれ以下で液体で ありかつ体温で高粘度層またはゲルを形成する薬剤組成物。 １２）水中において４０℃より高くない曇り点を有する水溶性の、非イオンセル ロースエーテル、両親媒性薬剤および任意の添加物からなることを特徴とする室 温でまたはそれ以下で液体でありかつ体温で高粘度層またはゲルを形成する薬剤 組成物。