KR100277483B1 - 활성성분을투여하기위한생체분해성장치 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 활성성분을 투여하기 위한 점막-부착 가용성 장치, 그의 사용방법 및 압력하에서 작동시킬 수 있는 연속 밀폐 혼합장치를 사용하여 상기 장치를 제조하는 개선된 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따르는, 동결건조된 포움 및 활성성분을 함유하는 장치는 용해시간이 적어도 약 8 시간, 및 바람직하게는 적어도 약 24 시간이며, 약 24 시간 이하의 기간동안 활성성분을 지속 및/또는 조절 방출하도록 제공할 수 있다.

Description

활성 성분을 투여하기 위한 생체 분해성 장치
본 발명은 활성성분을 투여하기 위하여 체강(body cavity)에 삽입하는 생체 분해성 장치에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 수용성 점막-부착성 동결건조된 포움(foam) 및 활성성분을 함유함을 특징으로 하는 생체 분해성 장치, 그의 사용방법 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 전달장치(delivery device)는 점액 조직에 부착되면 따라서 협강(buccal cavity) 및 질강(vaginal cavity) 모두에서 활성성분 투여용으로 특히 적합하다. 본 전달장치는 활성성분을 조절 및 지속 방출시키기 위하여 사용한다. 처방 및 비처방약 및 다른 약제학적 제품들은 통상적으로 경구 섭취, 비분무제(nasal spray), 주사제 및 좌제로 투여되어왔다. 그러나 이들은 각 투여방법과 관련된 단점이 있다.
예를들면, 약물을 경구 섭취할 경우, 소아 및 노인환자를 포함하여 많은 환자들이 환제를 삼키는데 있어서 아주 커다란 어려움이 있다. 게다가 약물을 경구 투여한 시간과 환자의 체내에서 원하는 치료효과를 얻을때 까지는 자주 실질적인 시간의 지체가 있게 된다. 일반적으로 약물은 환자의 혈류내로 흡수되기 전에 위장에서부터 소장 및 대장을 통과해야 한다. 여기에는 대표적으로 약 45분 또는 그 이상이 소요된다. 더우기 경우로 투여되는 많은 약물들은 거의 즉시 대사되어 이로인해 약물이 원하는 치료효과를 나타내기전에 환자의 체내에서 무효화된다.
마찬가지로, 많은 환자들이 또한 주사제 또는 좌제에 대해서 적어도 약간의 혐오감을 갖고 있다. 게다가, 이들 방법 중 어느것도 자가투여를 쉽게 유도할 수 있는것이 아니다.
따라서, 많은 환자들이 이러한 방식으로 투여하도록 하는 투약에 관한 의사들의 지시에 따르는데 쉽게 실패해왔다.
활성성분을 전달하기 위하여 협강에 삽입하는 다층 제품을 포함한 압축정제 또는 압출 박막(extruded thin films)이 선행기술로 공지되어 있다. 예를들면 미합중국 특허 제 4,540,566호(Davis et al)에는 셀룰로스 에테르를 함유하는 압축정제를 기재하고 있으며; 미합중국 특허 제 4,389,393호(Schor et al)에는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 나트륨카르복실메틸셀룰로스의 혼합물, 및/또는 다른 셀룰로스 에테르류로 이루어진 압축정제로 구성된 협막내 전달계(buccal delivery system)에 관하여 기재하고 있으며; 미합중국 재등록 특허 제 33,093호(Schiraldi et al): 미합중국 특허 제 4,900,522호에는 수화성 점막-부착성 기저층(base layer), 비부착성 저장층(reservoir layer) 및 수불투과성 담체필름으로 구성된 삼층필름(trilaminate file)을 기재하고 있고; 미합중국 특허 제 4,900,554호(Yanagibashi et al)에는 부착층 및 수불용성 또는 난용성 지지층(backing layer)를 포함하는 부착장치에 대하여 기재하고 있으며; 또한 영국 특허 제 2,108,841호 에서도 비부착층 및 부착층을 포함하는 다층 제품에 대하여 기재하고 있다.
그러나, 이들 장치는 유용하기는 하지만, 또한 많은 적용에 있어서 부적합하고 환자가 수용할 수 없도록 하는 사용상의 단점이 있다. 예를들면, 이러한 장치중 많은 것들이 매우 오래는 지속되지 않는다. 미합중국 특허 제 4,717,723호 및 제 4,829,056호(Sugden)에서는 각각 프로클로르페라진 또는 에토르핀(또는 그의 염)을 투약하기 위한 압축정제에 대하여 기재하고 있다. 이 수덴의 장치는 고정된 채로 2 시간 이하의 시간동안 약물을 투약하도록 되어 있다. 마찬가지로 유럽특허원 제 371,466호에서는 매우 신속하게 (즉, 약1분 내에) 용해되도록 만들어진 에스트라디올 투여용 버칼정에 대하여 기재하고 있다. 따라서, 이들 장치는 임상 지시가 더 오랜 방출 시간을 요하는 경우에는 적합하지 않다.
게다가, 이장치의 경도가 그것을 협강에 넣었을때 매우 불편하게 만든다. 또한 이들은 적용하기에 불편하며, 부피가 크고 위치를 고정시키기가 어렵다.
포움 영역에서, 다양한 활성성분을 전달하기 위해서 포움 및 동결건조된 포움을 사용하는 것에 대해서는 잘 알려져 있으나, 일반적으로 이러한 포움은 점막-부착성 전달장치로서 사용하기에 적합한 필수적인 특성을 갖고있지 않다. 예를들어, 미합중국 특허 제 4,642,903호(Davies)에서는 다양한 활성성분을 투약하기 위한 동결건조된 포움의 사용에 대하여 기재하고 있다. 그러나, 이 다비스의 포움은 매우 신속하게 (실제는 즉시) 용해되도록 만들어졌기 때문에 더 장시간 방출을 요하는 경우, 활성성분의 투약장치로 사용하기에는 매우 비효율적이다. 게다가, 다비스의 포움 제조방법에서는, 여러 뱃치의 장치들이 실질적으로 동등한 특성을 갖도록 제조하는데 결정적인 통기도의 조절이 불가능하다. 따라서, 다비스의 방법을 사용하면, 제조된 뱃치마다 장치의 밀도, 용량 전달 속도 및 용해시간을 조절할 수 없다.
마찬가지로, 미합중국 특허 제 4,292,972호(Pawelchak et al)에는 나트륨카르복시메틸셀룰로스, 펙틴, 젤라틴 및 약제를 함유하는 일차적으로 지혈제로 사용하기 우한 동결건조된 포움 스폰지 제품에 대하여 기재하고 있다. 불행히도, 이 파웰차크의 분산제는 쉽게 통기되지 않아 동결건조된 포움이 약하기 때문에 너무 빨리 용해되는 경향이 있다.
일본 특허원 제 78-145170호 에는 수술용 지혈 스폰지로 사용하는 폴리비닐-알콜로된 스폰지 물질을 제조하는 방법에 대하여 기재하고 있다. 이 장치는 그안에 비이온성 셀룰로스 에테르류를 분산시킨 수성 폴리비닐 알콜용액을 포움화시키고, 감압상태에서 포움화된 혼합물을 냉동건조시켜 만든다. 이 방법에 의해 생산된 포움은 너무 빨리 용해되며 냉동건조하였기 때문에 너무 뻣뻣하다는 것과같은 몇가지 단점이 있다. 게다가 이 장치를 제조하기 위해 사용되는 방법에 있어서 상기에 언급한 것과 동일한 단점을 갖는다.
따라서, 점막을 통하여 흡수될 수 있는 활성성분을 지속 및/또는 조절 방출시키기 위해 제공하는 생체 분해성 점막-부착 전달계가 필요하다. 이러한 장치는 삽입하기에 편리하고, 체강의 삽입된 위치에 고정되어 있으며, 환자가 활성성분을 자가투여 하도록 하기위해 착용하기 편리해야 한다.
또한, 밀도, 용해시간, 및 활성성분 전달을 포함한 장치의 성질을 실질적으로 조절할 수 있고 쉽게 재생산할 수 있는 그러한 장치를 제조하는 방법이 필요하다.
이에 수용성 점막 부착성 동결건조된 포움 및 활성성분을 함유하며, 밀도가 0.001 내지 약 0.1이고 용해시간이 적어도 약 8 시간인, 점막층 체강 삽입용 장치라면 적어도 8 시간 동안은 활성성분을 지속 및/또는 조절 방출시킬 수 있다는 것을 알게 되었다. 바람직하기로는 이 장치는 용해시간이 적어도 약 8 시간 내지 약 24 시간이며 따라서 매우 느리게 분해된다. 또한 분해시, 이 장치는 우수한 구조적 통합성을 유지하는 점성겔을 형성한다.
본 발명의 점막-부착 전달장치는 상기의 많은 문제점들을 경감시킨다. 이 장치는 환자가 쉽게 삽입하고 쉽게 다룰 수 있다. 협막내 전달장치로 사용하는 경우, 구강내에서의 매우 착용감이 편안하므로 환자가 이 장치를 사용하는데 불편함을 느끼지 않는다. 이 장치는 습윤성 점막 조직에 쉽게 부착되므로 고정시키기가 용이하다. 게다가 이 장치는 적어도 수시간동안 체강내로 활성성분을 지속 및/또는 조절 방출시킬 수 있다. 따라서, 이 장치는 활성성분의 자기투여를 위한 이상적인 수단을 제공한다.
또한, 본 발명에서는 활성-성분-투약용 포움의 제조방법의 선행기술과 관련된 단점을 극복하였다. 분산제를 포움화 하기 위한 연속 밀폐 혼합기[오케스(Oakes)포움기로 알려짐]를 사용함으로써 포움형성 파라미타를 조절할 수 있으며, 그렇게 함으로써 동결건조전에 포움화된 분산제의 액체 밀도를 조절할 수 있다는 것이 결정되었다. 본 발명자는 포움화된 분산제의 액체 밀도를 조절함으로써 본 장치의 용해시간, 용량 및 다른 특성을 탁월하게 조절할 수 있다는 것을 발견하였다. 이러한 목적으로 오케스 포움기와 같은 밀폐된 포움기를 사용하는 것은 지금까지 알려져 있지 않았다.
따라서, 본 발명의 목적은 적어도 약 8 시간동안 점막을 통하여 활성성분의 유효량을 전달하고 적어도 약 8 시간의 용해시간을 갖는 활성성분을 전달하기 위한 가용성 장치를 제공하는데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 사용자가 쉽게 삽입할 수 있고, 점막-부착성이며, 장기간동안 고정되어 있고, 삽입된 체강에서 완전히 그리고 자연적으로 용해되어 제거할 필요가 없는, 활성성분 전달용 가용성 장치를 제공하는데에 있다.
또한 본 발명의 목적은 상기의 점막-부착장치를 제조하는 방법을 제공함으로써, 실질적으로 균등한 밀도, 용해시간, 용량 및 유연 및 탄력성을 갖는 장치를제조하기 위한 방법을 제공하는데에 있다.
또한 본 발명의 목적 및 장점은 이하 바람직한 실시예 및 특허청구범위로부터 알 수 있다. 본 발명을 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명의 장치는 수용성 점막-부착성 동결건조된 포움 및 활성성분을 함유하며, 밀도가 약 0.001 내지 약 0.1 gm/cc이고, 용해시간이 적어도 약 8 시간임을 특징으로 한다. 본 발명의 방치는 장기간동안 점막층으로된 체강내로 활성성분을 지속 및/또는 조절 방출시키기 위하여 제공된다. "지속 방출"이라는 용어는 활성성분의 농도가 체강내에서 비교적으로 일정한 수준으로 유지되는 것을 의미한다. "조절 방출"이라는 용어는 활성성분이 어떤 기간이상 투여되는 것을 의미한다.
여기에서 사용되는 "점막-부착 장치"라는 용어는 점막층으로 된 체강에 삽입하여 그 점막 조직에 부착시키기 위한 어떤 형상의 어떤 고형물질을 의미한다. "협막내 장치(buccal device)" 또는 "협막내 전달장치(buccal delivery device)"는 협강에 삽입시키기 위한 점막-부착 장치를 의미한다. "질 장치(vaginal device)" 또는 "질 전달장치(vagunal delviery device)"는 질에 삽입시키기 위한 점막-부착 장치를 의미한다.
본 발명의 장치는 사용자가 삽입하도록 되어있어 의사에 의한 장착이 필요없다. 본 방치는 손가락 또는 도포기(applicator)로 용이하게 삽입할 수 있다. 또한 체강에서 완전하게 자연적으로 용해된다.
본 장치는 사용시 뺨 또는 질의 낭(pouch)속에 삽입하여 그것의 점막 조직과 밀착된 채로 체내(in-vivo) 위치에 따라 적어도 약 8 시간동안 지속된다. 본 장치는 삽입되어 습윤성 점막에 부착된 상태에서 체액을 흡수함으로써 자연적으로 그리고 천천히 용해되기 시작한다. 본 장치는 용해되면서 체강 영역내로 활성성분의 치료 농도 및 유효 농도가 유지되기에 충분한 속도로 일정량의 활성성분을 활성 형태로 연속적으로 방출한다. 바람직하기로는 삽입후 적어도 약 8시간동안 연속적으로 활성성분을 방출한다. 본 발명의 장치는 체강의 점막(즉, 내층)에 우수한 부착성을 갖는다. 이 점막-부착 장치는 점막에서 분비된 점액과 접촉하여 수화됨으로써 점막에 부착된다. 이러한 특징은 장치를 편안하게 착용할 수 있도록 하며 적당한 위치에 장치를 유지시켜 활성성분의 전달이 중단되지 않도록 해준다.
활성성분은 점막 조직을 통해 흡수되므로 불필요한 간 초회통과 대사 및 위장관 부적합성을 피할 수 있다. 그러나, 또한 활성성분이 체강에서 국소적으로 작용할 수 있다는 것도 알 수 있다. 예를들어, 하기와 같이 전달 장치는 효모감염 또는 세균감염과 같은 질 감염의 국소적 치료를 위하여 항진균제 또는 다른 성분을 투여하는데 사용할 수 있다.
동결건조된 포움은 용해시, 우선 겔(즉, 젤리의 점조도를 갖는 콜로이드성용액)을 형성한 다음 액체로 더 용해된다. 이렇게 형성된 겔은 액체로 더 용해되기 전에 장기간동안 우수한 구조적 통합성을 갖는다. 예를들어, 본 발명의 장치를 37℃의 1% 식염수 용액에 담가둘 경우 겔의 실질적인 양(적어도 약 10 용량%)이 적어도 2 시간은 여전히 육안으로 볼 수 있도록 남아있다. 이러한 특성은 장치의 부착을 용이하게 하며, 사용을 편리하게 하고 활성성분의 전달속도로 조절하는 것을 돕는다.
본 발명의 장치가 시험관내(in-vitro)에서 실질적으로 완전히 액체로 용해하는데 (즉, 겔이 없는것이 분명해지는데) 필요한 시간을 "분해시간"이라 정의하며, 이하 기재된 방법에 의하여 측정한다. 본 발명에서 지시에 따라 적용할 경우 용해시간은 적어도 약 8시간, 바람직하게는 적어도 약 12 시간, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 약 20 시간 및 가장 바람직하기로는 적어도 약 24 시간이 걸린다. 게다가 생체내에서의 용해시간은 훨씬 더 클수 있다.
용해시간은 미국약전 (참조: USP XXII, 711 Dissolution, Apparatus 1)에 기재된 방법에 따라 측정한다. 이 방법은 뚜껑있는 유리 용기(Bell jar), 모터, 구동축, 바스켓 및 항온 수조로 구성된 어셈블리를 사용한다. 사용된 속도 조절장치는 축 회전을 35rpm의 속도로 선택하여 유지시킨다. 바스켓은 구동축에 고정시킨다. 1(중량)%의 식염수 용액(pH 5 내지 6) 400ml 을 용기에 채운다. 장치를 각 시험을 시작할 때 건조된 바스켓에 놓고, 이 바스켓을 식염수 용액이 들어있는 용기안에 침수시킨다. 그리고나서 용기를 37℃로 고정되어 있는 항온 수조속에 침수시킨다. 시료를 관찰하여 용해가 일어날때, 총 겔화 시간을 기록한다. 시험을 계속하여 겔의 총 용해시간도 또한 기록한다.
용해시간 및 밀도, 탄성 및 연성과 같은 장치의 다른 물리적 특성은 특정 수용성 중합체 및 활성성분의 선택, 그 각각의 양 및 하기의 신규한 제조방법에 기인한다.
본 발명의 동결건조된 포움 장치를 생산하는데 있어서는 첫단계는 적어도 한개, 및 바람직하기로는 수개의 수용성 중합체 및 활성성분을 함유하는 수성 분산제를 제조하는 것으로 구성된다. 여기에서 사용된 "수성 분산제" 라는 용어는 용매가 물 및 임의의 수혼합액인 분산제(용액 포함)를 포함하는 의미이다.
바람직하기로는 중합체 및 할성성분을 용매에 가하여 분산시킨다. 또는 중합체를 우선 용매에 가하여 분산시킨 다음, 활성성분을 가하여 분산시킨다. 필요하다면 혼합물에 열을 가하여 분산을 촉진시킬 수 있다.
대표적으로, 중합체는 약 0.1% (활성성분을 포함하는 전체 분산제 중량에 대하여) 내지 20%, 바람직하기로는 약 1 내지 약 15%, 훨씬 더 바람직하기로는 약 2% 내지 10%의 농도로 분산제에 가한다. 저농도에서는 중합체가 강한 포움을 제조하기에 불충분할 수 있으며 반면에, 고농도에서는 분산제가 너무 점성이어서 정상 조건하에서 포움을 형성하지 못할 수 있다.
셀룰로스, 셀룰로스 에테르 및 그의 유도체 및 미합중국 특허 제 4,615,697호(Robinson)에 기재되어 있으며 "폴리카르보필" 이라는 일반명으로 상업적으로 구입할 수 있는 유형의 중합체가 본 발명에서 사용하기에 적합하다.
다른 적합한 중합체네은 폴리아크릴산 중합체, 폴리알케닐 폴리에테르와 소량 교차결합된 폴리아크릴산 중합체 [예를 들면 카르보폴®(Carbopol®) 434, 934P, 940 및 941 의 상표명으로 비. 에프. 굳리치사(B. F. Goodrich, Cincinnati, Ohio)로부터 상업적으로 구입할 수 있는 것들]을 포함하는 폴리카르복실화된 비닐 중합체, 다당류검 (예를들면 카라야 검, 가티 검 등을 포함하는 천연 식물 분비물) 및 시드 검(seed gum)(예를들면 구아검, 로쿠스트 빈(locust bean)검, 시글리움 시드(psigllium seed)검 등을 포함)을 포함한다. 또한 미합중국 특허 제 3,640,741호(Etes)에 기재된 유형의 교차 결합된 알긴산염 검 겔도 적합하다.
중합체는 바람직하기로는, 폴리우레탄, 젤라틴, 셀룰로스 및 하이드록시 프로필메틸셀룰로스, 나트륨카르복시메틸셀루로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시에틸메틸셀룰로스, 하이드록시에틸메틸셀룰로스, 하이드록시프로필에틸셀룰로스를 포함하는 셀룰로스 에테르류, 카르보폴, 폴리비닐알콜 및 그의 유도체, 덱스트란, 키토산 및 그의 유도체, 전분 및 그의 유도체, 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴산염, 한천, 콜라겐, 피브로넥틴, 알긴산, 펙틴, 히알루론산 또는 그들의 혼합물 중에서 선택한다.
셀룰로스 에테르류를 함유하는 포움이 특히 바람직하다. 특히 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 나트륨카르복스메틸셀룰로스(CMC) 또는 그들의 혼합물을 함유하는 장치는 우수한 부착성을 포함하여 탁월한 특성을 갖는다. HPMC 또는 HPMC 및 CMC의 혼합물로 만들어진 포움으로 이루어진 장치는 두명의 남성 지원자의 협강에 넣었을때, 삽입후 약 2 시간동안 점막과 밀착한 채로 남아 있었다.
일반적으로 셀룰로스 에테르류 및 특히 하이드록시프로필메틸셀루로스와 같은 특정 중합체들은 우수한 안정성 및 구조적 통합성을 갖는 액상 포움 및 원하는 유연성을 갖는 건조포움을 제공하기 위하여 사용할 수 있다. 젤라틴과 같은 다른 중합체를 장치가 절단 및 분열되지 않고 삽입될 수 있도록 충분히 강도를 주기 위하여 본 발명의 장치에 배합시킬 수 있다. 본 발명의 기술분야의 전문가라면 적합한 성질이 바람직하게 조합된 장치가 되도록 중합체 성분 및 그 양을 쉽게 결정할 수 있다.
하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 나트륨카르복실메틸셀룰로스의 혼합물을 사용하는 경우, 강하지만 유연하고 탄력성 있는 건조 포움을 제조하기 위하여 중합체를 약 4 : 1 (건조 고체의 중량에 대하여) 내지 약 1 : 1의 초기 비율로 배합하는 것이 바람직하다. 약 3 : 1 내지 약 2 : 1 의 비율이 훨씬 더 바람직하다.
본 발명의 장치에는 예를들어 약제, 영양소 및 진단제를 포함하는 다양한 활성성분을 혼합시킬 수 있으나 약제를 함유하는 활성성분이 바람직하다. 활성성분은 진통제, 식용 감퇴제, 항관절염약, 항균제, 항생제, 항경련제, 항우울제, 항당뇨병제, 항진균제, 항히스타민제, 항고혈압제, 소염제, 항미생물제, 항암제, 마취제, 항바이러스제, 심장혈관계약, 혈관이완약, 혈관수축약, 충혈제거제, 이뇨제, 호르몬제, 근육이완제, 안정제, 폴리펩티드류, 비타민류 등으로 부터 선택할 수 있다.
호르몬 및 펩티드류가 특히 바람직하다. 본 발명의 장치의 특히 바람직한 실시에는 활성성분으로 히스트렐린 또는 에스트라디올을 함유하는 것이다.
활성성분은 약 0.005% (총 분산제 중량에 대한) 내지 약 25%, 바람직하기로는 약 0.01% 내지 약 10%의 농도로 분산제에 제공될 수 있다. 활성성분은 (건조된) 장치의 약 0.005 중량% 내지 약 95 중량%, 바람직하기로는 약 0.1 중량% 내지 약 80중량%이 될 수 있다. 약물의 치료치(therapeatic value)는 활성성분의 필요농도를 지정해 준다.
장치에 혼합되는 활성성분의 양은 그 장치의 치료학적 효능, 감촉 및 구조적 성질 및 그 장치 제작의 용이성에 영향을 미친다. 예를들어 활성성분을 비교적 높은 퍼센트 함유하는 장치는 점막 조직을 통한 흡수에 이용될 수 있는 활성성분의 농도를 증가시킬수 있다. 그러나 활성성분이 너무 높으면, 그러한 장치는 용해시간이 부적합하고 불쾌감을 줄 수 있다. 액체 활성성분의 퍼센트가 낮은 장치는 너무 약하지만 더 바람직한 용해시간을 가질 수도 있다. 활성성분이 고체인 경우, 이러한 장치는 너무 약하여 삽입하기에 불편할 수 있다. 따라서, 적합한 특성이 바람직하게 조합된 장치가 되도록 활성성분의 양을 실험적으로 결정할 필요가 있다.
본 발명의 장치는 보존제, 충진제, 부형제, 결합제, 가소제, 계면활성제, 습윤제 또는 침투제를 포함하는 첨가물을 함유할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 장치에 혼합하는 모든 물질은 포움화 시키기 전에 균질한 혼합물(수성 분산제)로 혼합시켜야 한다.
수성 분산제가 계속해서 포움을 형성하도록 하기 위해서는 분산제의 점도가 부르크필드(Brookfield) 점도계로 주변 온도에서 제 4 번 스핀들(spindle)을 사용하여 20 rpm으로 측정할때 약 3000 내지 7000 cps, 바람직하게는 약 3000 내지 6000 cps, 가장 바람직하게는 약 4000 내지 5000 cps 를 유지하도록 해야한다. 따라서, 분산제가 그 점도를 유지하도록 하기 위해서는 혼합하면서 바람직하게는 약 32 내지 35℃로 분산제를 냉각시키는 것이 필요할 수 있다.
장치에 혼합할 모든 물질들이 포움을 형성하기에 적합한 점도를 갖는 수성분산제로 혼합된 후, 분산제를 "오케스" 포움기로 알려진 연속 밀폐 혼합기에 옮겨 놓는다. 오케스 포움기는 분산제가 포움을 형성하는 압력하에서 작동할 수 있으며, 대표적으로는 아이스크림 및 마쉬멜로우와 같은 크림상의 부드러운 식품을 제조하는데에 사용한다. 미합중국 특허 제 2,572,049호, 제 2,600,569호, 제2,679,866호 및 제 3,081,069호는 본 발명의 방법을 실시하는데 유용한 다양한 오케스 포움기에 대해 기재하고 있으며, 이들 특허의 개시 내용을 참고로 기재한다. 오케스 2" 혼합기, 모델 제 # 2MT. 5A 호로 인용된 모델이 본 발명을 실시하는데에 특히 바람직하게 사용된다.
오케스 포움기는 전기 시스템, 공기 시스템 및 제품 섹션으로 구성되어 있다. 일반적으로, 이 포움기는 펌프; 혼합실; 로터가 달린 헤드 어셈블리; 가스 유입구; 포움화된 분산제 배출구; 펌프 속도 및 로터속도, 유속 및 유입가스의 압력을 측정하기 위한 수단; 및 포움화된 분산제의 배압(back pressure) 측정 수단을 포함한다.
전기 시스템은 주동력 스위치 및 로터 및 펌프속도를 측정하기 위한 디지털 회전 속도계가 달린 두개의 독립적인 변속 조절기 및 모터로 구성된다.
공기 시스템은 수동식 개폐(on/off) 토글 발브, 압력 조절기 및 게이지, 조절 플로우 밸브 및 계량기 및 단방향(one way)(체크) 발브로 구성된다.
제품 섹션은 양성 변위 펌프(positive displacement pump); 감속기; 유입관; 배압을 모니터링 하기위한 배압 게이지; 및 혼합실로 구성된다. 배압 게이지는 다이아프램 실 어셈블리(diaphram seal assembly)에 의해 제품으로부터 분리되어 있다.
액체 분산제는 펌프에 들어가서 라인을 따라 혼합실로 전달되어 여기서 압력하에서 공기와 배합되고, 로터가 달린 헤드 어셈블리에 의해 혼합된다. 혼합실에서는 분산제를 포움화시켜 공기 및 분산제를 실질적으로 단일하고 균질한 혼합물로 혼합시킨다. 그리고나서 포움화된 분산제를 혼합실로부터 배출관으로 보낸다.
혼합기의 작동 파라미터가 일차적으로 액체 포움의 밀도를 결정하며 결과적으로는 생산된 장치의 성질을 결정하는 원인이 된다는 것을 알게되었다. 예를들어 고정된 용량의 분산제에 공기의 압력 및/또는 유속을 증가시키년 일반적으로 더 탄력성이 있고, 더 빨리 용해되는 장치가 생산된다. 마찬가지로 펌프속도 및/또는 로터속도를 변화시키면 포움화된 액체 분산제의 액체 밀도도 또한 변한다. 밀폐된 포움기(오케스 포움기와 같은)를 사용하면 이들 각 공정의 변수들을 별개로 모니터하며, 조절된 방식으로 독립적으로 변화시킬 수 있다. 따라서, 원하는 액체 밀도를 가지며 계속하여 동결건조 시킴으로써 적합한 품질을 갖는 생체 분해성 점막-부착 장치를 생상하도록 포움기의 조건을 실험적으로 결정할 수 있다. 게다가 이러한 포움기의 사용에 의해서 조건을 정확하게 재생할 수 있으므로 실질적으로 동일한 성질 및 용량을 갖는 한 뱃치의 장치를 각 제조 순서에 따라 제조할 수 있다.
또한 본 발명의 장치(수용성 중합체 및 활성 물질의 수용액 또는 수성 분산제를 포움화한 다음 동결건조하여 만들었을때)는 본 발명의 기술 분야의 통상의 기술자에게 잘 알려진 기술을 사용하여 측정할 때 약 0.001 내지 약 0.15 gm/cc, 바람직하기로는 약 0.001 내지 약 0.08 gm/cc, 더욱 바람직하기로는 약 0.01 내지 약 0.08 gm/cc 의 (건조)밀도를 가져야 한다는 것을 알게되었다. 이 범위내의 밀도의 장치는 우수한 용해시간을 갖는다. 또한, 이러한 장치는 충분히 강하지만, 유연하고 탄력성이 있어 사용자에게 편안하며, 그러나 삽입시 쉽게 부서지지 않는다.
본 발명의 장치는 수용성 중합체 및 활성물질의 실질적으로 무가스(gas-free)인, 즉 비포움화된 용액 또는 분산제를 동결건조하여 만들때에는 장치의 건조 밀도가 약 0.06 g/cc 내지 약 0.30 g/cc, 바람직하게는 약 0.10 g/cc 내지 약 0.16/cc의 범위내의 것이어야 한다.
대표적으로, 장치가 우수한 물리적 특성, 우수한 용해시간 및 장기간동안 충분히 우수한 효능을 나타내도록 하기 위해서는 포움기의 조건을 다음과 같이 지정한다; 펌프 속도는 약 25 내지 30 rpm, 공기 유속은 약 100 내지 220 cc/min (유입압력 100 psig) 및 로터속도는 약 1000 내지 2300 rpm. 생성된 포움은 압출되는 동안 10 내지 40 psig 의 배압을 발생한다. 물론 포움기가 작동하는 동안 계량기에 작동상 변동이 일어나기 때문에 이 조건은 근사적인 것이다. 또한 분산제에는 분산제 제조단계로 인해 그 안에 약간의 공기가 함유되어 있을수도 있다. 미리 가스를 제거하는 것은 용액의 밀도를 변화시키므로, 포움기에서 액체/공기 비율의 변경을 필요로 할 것이다.
이들 공정변수중 어느것이라도 변경시킬 수 있으며, 그럼을써 포움의 액체 밀도를 변경시킬 수 있다. 포움뿐만아니라 그 포움으로부터 생산된 장치의 액체 밀도가 얼마나 영향을 받는가를 결정하기 위해, 다른 모든 파라미터들을 고정시키고 한 공정의 변수를 바꾼 오케스 포움기를 사용하여 포움을 제조한다.
예를들어 유입가스의 유속을 변하시킴으로써 액체 밀도를 변화시킨 일련의 포움들을 제조할 수 있다. 생산된 포움의 액체 밀도는 본 발명의 기술분야에서 공지된 기술을 사용하여 측정한다. 포움화된 액체 분산제의 밀도 대 유속을 플롯팅함으로써 연속하여 곡선이 만들어진다.
그리고나서 각 가동(run)으로 부터의 포움화된 분산제를 동결건조(즉, 진공하에서 동결건조) 시킨다. 동결건조시키는 동안 장치(포움화된 액체 밀도는 알고 있음)가 적합한 용해시간을 포함하여 특정의 특성을 갖는지 측정하여 평가한다. 이같은 방식으로 동결건조하는 동안 적합한 성질이 조합된 장치를 만들어낼 수 있는 액체밀도를 결정할 수 있다. 따라서, 분산제를 원하는 액체 밀도로 포움화시키는데 필요한 조건을 실험적 도는 그래프로부터 쉽게 결정할 수 있고 더욱 중요한 것은 포움기의 작동자가 재생 가능한 결과를 얻을 수 있는 적합한 조건으로 포움기의 가스 유속 또는 어떤 다른 공정 변수를 쉽게 재조정할 수 있도록 포움기를 조절할 수 있다는 것이다.
그러므로 본 발명의 방법을 사용함으로써 포움화된 분산제의 액체밀도 및 궁극적으로는 용량, 용량전달속도 및 그렇게하여 생산된 장치의 용해속도를 포함하는 성질들을 실질적으로 조절할 수 있다.
포움 형성은 배압 게이지가 평형치에 도달할 때까지 계속할 수 있다. 또한, 본 발명의 기술분야의 기술자라면 포움화된 분산제가 압출될때의 점도를 관측함으로써 충분히 포움이 형성된 때를 쉽게 결정할 수 있다. 바람직하게는 액체 포움화된 분산제의 밀도는 약 0.1 내지 약 1.0 gm/cc의 범위이어야 한다. 약 0.4 내지 0.6 gm/cc의 액체 포움밀도가 훨씬 더 바람직하다.
다음 단계로, 포움화된 액체 분산제를 용적을 알고 있는 ("단위용량") 용기에 담는다. 포움의 액체밀도 및 용기의 용적을 알고 있으므로 포움중량 및 각 단위용량에 혼합된 활성성분의 양을 간단히 계산하여 결정할 수 있다.
따라서, 본 발명의 기술분야의 당업자라면 활성성분을 알려진, 그리고 실질적으로 동등한 용량을 함유하는 장치의 뱃치로 쉽게 제조할 수 있다.
포움은 판상(sheet form)으로 주조할 수도 있지만, 타이곤 관을 통하여 미리 만들어진 주형에 압출시키는 것이 바람직하다. 다양한 알루미늄, 플라스틱 및 방출 라이너가 도포된 주형을 사용할 수 있다. 방출-피복된 알루미늄 주형은 장치를 점착성 손상없이 이들 주형으로부터 쉽게 방출시키기 때문에 바람직하다.
또한, 포움을 한 구획 단위의 용적이 생성되는 장치의 용적과 동일한 구획화된 트레이로 압출시키는 것이 바람직하다. 이것은 포움제의 조절되지 않은 확산 또는 흐름을 막아서 비단일성 크기 및 용량의 장치가 제조되는 것을 방지한다.
그리고나서 포움화된 분산제를 활성성분을 함유하는 개방 셀(open cell) 포움 장치를 만들기 위하여 동결 건조기에서 동결건조시킨다. 비르티스(Virtis) 800OL-프리즈모빌(Freezmobile) 12가 바람직하다. 동결-건조기 선반들은 약 -40℃ 이하로 냉각시킨다. 농축기는 약 -50℃ 이하로 냉각시킨다. 충진된 주형을 선반위에 놓고 선반 온도로 냉동시킨다. 그리고나서 동결된 포움을 충분한 유니트(Unit)의 진공(10 내지 90 밀리포트)에 노출시킨다. 일단 이러한 진공이 완료되면, 선반온도를 점차적으로 약 실온까지 높이고, 바람직하게는 적어도 약 15 시간 또는 시료온도가 약 20 내지 25℃로 될때까지 계속 승화시킨다.
포움의 함수량을 측정하기 위하여 열 중량분석을 사용할 수 있다. 또한 이 분석법은 분해적 중량 손실을 측정함으로써 장치의 열 안정성을 측정하기 위하여 사용할 수도 있다.
대표적으로, 잔류수는 최종 건조 제품의 약 5 중량% 으로 존재한다. 본 장치의 활성성분 함량은 자외선, HPLC 또는 다른 공지된 용해된 포움의 용액 분석법 또는 건조된 생체 분해성 장치의 분석법을 사용하여 측정할 수 있다.
본 발명은 이하 실시예에 의해 더 상세히 설명되나 본 발명이 그것에 의해 제한되지는 않는다.
실시예 1 : 히스트렐린을 함유하는 협막내 전달장치의 제조
제 1 단계 : 분산제 제조
탈이온수(330g)을 190°F로 가열한다. 여기에 20g의 하이드록시프로필메틸셀룰로스(Methocel E4 M-Dow Chemical, Midland, Michigan)를 교반하면서 가한다. 5 분후에 20℃로 냉각한 탈이온수 650g을 교반하면서 가한다. 이 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 녹인 용액 750g에 가스를 제거한 후에 히스트렐린 1.8g을 혼합한다. 히스트렐린이 용해될때까지 혼합물을 교반한다.
제 2 단계 : 포움 제조 과정
제 1 단계의 용액을 오케스 포움기(Model 2MT, 5A)의 호퍼에 가한다. 평형이 될때까지 용액을 약 25 rpm 의 속도로 시스템에 펌프질한다. 처음의 100 내지 150ml는 제거하여 버린다. 나머지는 재순환시킨다. 혼합 헤드 어셈블리의 로터를 1650 rpm 에 고정시켜 작동시킨다. 기압을 100 psig 및 220 cc/min 유속으로 맞춘다. 포움은 40psig 배압에서 생성되며 측정된 액체 밀도 0.52gm/cc이다. 포움을 1/4 타이곤(tygon) 관을 통해 압출시켜서 23×33×0.5 cm 용적의 트레이에서 주조판(cast sheet)으로 수집한다. 트레이의 상단을 깎아내어 과량의 포움을 제거하고 매끄럽고 평평한 표면을 만든다.
제 3 단계 : 동결건조과정
상기의 액체 포움 시료를 비르티스 동결건조기 (프리즈 모델 12가 달린 Unitop 800L)의 선반위에 놓는다. 이 선반들은 -45℃로 미리 냉각시킨 것이다. 동결된 포움은 충분한 진공(20 내지 60 밀리토르)에서 최종 온도 20℃로 동결건조 시킨다. 건조시간은 약 16시간이다.
(1) 시험관 내에서의 포움 용해 시험
상기에 기재한 U.S.P 방법에 따라 제조된 장치의 용해 시간을 측정한다. 장치(400 mg 시료)를 바스켓에 넣고 수조 셋트에서 37℃의 1% 식염수 용액 400ml에 침수시킨다. 용해시간은 눈으로 관찰하여 기록한다.
(2) 히스트렐린을 함유하는 협막내 전달장치의 생체내 전달 시험
이 실험은 발정 정지기의 랫트에서 배란을 유도하는데 있어서 본 발명에 따르는 가용성 협막내 장치가 히스트렐린을 전달하는 능력을 측정하기 위하여 고안된 것이다. 장치는 동결건조된 포움을 함유하는 트레이로부터 7mm 의 정제를 찍어냄으로써 제조한다. 각 정제는 이론상으로는 297㎍의 히스트렐린을 함유한다. 그 다음, 전체, 1/2 및 1/4의 정제를 에테르로 마취시킨 발정 정지기의 랫트의 협강에 넣는다. 10분후 장치가 흡수된다. 다음날 랫트를 죽이고 수란관을 제거한 다음 난자가 존재하는지 검사한다.
표 1 에 보는바와 같이 정제는 ED이 약 75㎍/렛트 내지 300㎍/kg 인 용량-의존적 방식으로 배란을 유도하는 효과가 있다.
실시예 2 : 에스트라디올을 함유한 협막내 전달장치의 제조
제 1 단계 : 분산제의 제조
실시예 1 에서와 같이 2% HPMC를 함유한 용액을 제조한다. 약 0.2 g 의 에스트라디올을 약 3000g 의 2 % 하이드록시 프로필메틸셀룰로스 용액에 25℃에서 교반하면서 가한다. 모든 입자가 분산될 때까지 수분동안 용액을 교반한다.
제 2 단계 : 포움 제조과정
제 1 단계의 용액을 오케스 포움기(Model 2MT, 5A)의 호퍼에 가한다. 평형이 될때까지 용액을 약 55 rpm의 속도로 시스템에 펌프질한다. 처음의 100 내지 150 ml 는 제거하여 버린다. 나머지는 재순환시킨다. 혼합 헤드 어셈블리의 로터를 2150 rpm에 고정시켜 작동시킨다. 기압을 100 psig 및 340 cc/min 의 유속으로 맞춘다. 포움은 배압 평형이 이루어지면 생성되며, 이 때에 측정된 액체밀도는 0.46 gm/cc이다. 포움을 3/8" 타이곤 관을 통하여 압출시키고 46.5×25.6×0.8 cm 부피의 트레이로 주조해 낸다. 트레이의 액체 포움의 (평균) 중량은 385g 이다. 액체 유속은 479g/min 이다. 예상 용량은 10㎍/7mm 직경단위 이다.
제 3 단계 : 동결건조과정
실시예 1 에 기재된 것과 같은 방법을 반복한다.
(1) 에스트라디올을 함유하는 협막내 전달장치의 생체내 전달시험
실시예 1 에서 제조한 장치를 난소 적출한 스프라그-디울레이(Sprague-Dawley) 랫트에 대하여 실험한다. 시험하기 2 주전에 랫트의 난소를 적출한다. 시험하는 날 동물을 에테르로 마취시키고 10㎍ 의 17B-에스트라디올을 참깨유에 녹여서 [피하(S.C.) 또는 음식물 섭취(I.G.) 경로에 의해 0.2ml] 투여하거나 동량의 에스트라디올을 함유한 가용성 장치를 협막에 넣어서 투여한다. 동물은 에스트라디올 투여후 약 10분 동안 마취를 유지시킨다. 그 후 대동맥 혈액을 다양한 시간 간격으로 채혈한다. 혈청 17B-에스트라디올 수준을 단일 방사성 면역 분석법으로 측정하여 표2에 기록한다.
상기 결과에 의해 지시된 바와같이 협막으로 투여한 에스트라디올의 생체 이용률은 경구투여 보다는 크나 주사에 의한 투여 보다는 낮다. 그러나 처음 1 내지 2 시간에 있어서 경구 투여에 대한 협막내 장치에 의한 투여한 생체 이용 가능한 약물 수준의 3 내지 5 배의 관측된 증가는 중요한 것이다.
실시예 3 내지 15
이하 기재하는 제조방법을 사용하면 용해속도가(시험관내에서의) 적어도 약 7.5 시간 내지 적어도 약 23 시간인 포움을 제조할 수 있다. 표 3 은 본 발명에서 사용한 대표적인 포움(보기 4 내지 15) 및 비교예(보기 1 내지 3)에 의해 달성되는 용해속도에 대한 데이타를 기재한 것이다.
표 3
비교예 1 및 2 에서 대조용액 및 포움은 폴리비닐알콜(Airvol 540, Air Products, Allentown, Pennsylvania)로 구성되며 일본 특허원 제 78-145170 호의 지시에 따라 제조된 것이다. 비교예 3의 포움은 미합중국 특허 제 4,292,972 호의 실시예 3 에 기재된 내용에 따라 제조된 것이다. 실시예 4 내지 15 는 하이드록시프로필메틸셀룰로스(Dow Chemical Comapany (Midland, Michigna)로 부터 얻은 Mrthocel E4M)을 함유하는 포움으로 구성된 것이다. 보기 8 내지 15는 분자량 330,000 내지 380,000 의 셀로겐 HP-12HS, 분자량 290,000 내지 315,000 의 셀로겐 HP-5HS, 분자량 75,000 내지 83,000 의 셀로겐 HP-SB 및 분자량 146,000 내지 153,000 의 셀로겐 HP-SH(각각은 오클라호마의 툴사, 몬텔로로부터 구입 가능함)을 포함하는 다양한 분자량의 나트륨카르복시메틸셀룰로스를 더 함유한다. 바람직한 카르복시메틸셀룰로스는 셀로겐 HP-12HS 이다.
상기 데이타로 부터 보는 바와같이 선행기술의 포움은 4 내지 7.7 시간동안에 용해되었다. 비교예 3 의 포움은 구조적 통합성이 좋지 않았다. 일본 특허원의 지시에 따라 제조된 포움은 너무 경직되어 있었다.
한편, 본 발명에 따르는 포움은 유연하고 탄력성이 있으며, 시간 경과에 따라 우수한 구조적 통합성을 나타내었으며, 생체 부착성이 우수하였다. 게다가 상기한 바와같이 용해시간이 약 7.5 시간 내지 23 시간 이상이었다. 따라서, 본 발명에 따르는 포움은 선행기술에 따라 제조된 포움보다 우수하다.
상기한 바와같이, 본 발명에 따르는 장치에는 다양한 활성성분을 계속하여 전달하기 위하여 이들 활성성분을 혼합할 수 있다. 예를들어, 항진균제를 본 발명에 따르는 장치에 혼합하여 제조한 장치를 질 좌제로서 사용할 수 있다. 이 장치는 사용시에 질내에 삽입하여 항진균 성분이 방출시켜서, 예를들어 질 효모 감염에 대한 치료와 같은 기능를 나타낸다. 다음의 실시예는 항진균제인 미코나졸 질산염 및 테르코나졸을 함유하는 수용성 점막-부착성 질전달 장치의 제조를 설명해준다.
실시예 16
미코나졸 질산염(MN)을 함유하는 수용성 점막-부착성 약물 전달 장치는 다음과 같이 제조한다. 먼저 미코나졸 질산염 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC)의 수성 분산제를 제조한다. 5174g의 멸균수를 전기 혼합기가 달린 3-겔론(gallon)의 스테인레스 스틸 용기에 가하여 180°F로 가열한다. 406 gm의 미코나졸 질산염 및 420 gm의 HPMC 의 건조 혼합물을 가온한 물에 교반하면서 5 분간에 걸쳐 조금씩 가한다. 생성된 분산제를 계속 교반하면서 30 분에 걸쳐 실온으로 냉각시킨다. 냉각된 분산제는 우유 빛깔로, 밀도가 1.04 g/cc 이며, 브루크필드 점도가 10 rpm 및 78°F(25.6℃)에서 제 4 호 스핀들을 사용하여 측정했을 때 약 5350 세티포아스(cps) 이다. 분산제는 7.0 중량%의 HPMC, 6.8중량%의 미코나졸 질산염 및 86.2 중량 %의 물로 구성된다. 분산제에는 실질적으로 포집된 공기가 없다. HPMC는 메토셀★(Methocel★) E50-LV 프리미움으로 표기되며 도우 캐미칼사로 부터 얻은 것이다. 제공자에 따르면 메토셀★E50-LV 프리미움은 다음의 특징을 갖는다 :
28 내지 30%의 메톡실 함량 (ASTM 시험방법 D 3876);
7.0 내지 12.0%의 하이드록시프로필 함량(ASTM 시험방법 D 3876);
40 내지 60 cps의 점도 (@ 20℃ 물에서 2%) (ASTM 시험방법 D 2363);
상기 HPMC/MN 수성 분산제를 실시예 1에 기재한 오케스 포움기의 호퍼에 충진시킨다. 오케스 포움기로 분산제를 각각의 최대직경 약 1 cm 및 깊이 약 3 cm 의 120 개의 총알-모양의 주형 구멍이 있는 방출-피복된 알루미늄 스플리트(split) 주형에 펌프질한다. 오케스 기계는 수성 분산제에 어떤 압축가스도 도입되지 않도록, 즉 스플리트 주형에 전달된 분산제를 통기시키거나 포움화시키지 않도록 작동시킨다. 그 다음, 분산제가 채워진 스플리트 주형을 실시예 1 에서 언급한 비르티스 동결 건조기의 선반에 놓는다. 동결 건조기의 실내는 -44℃로 미리 냉각시킨다(농축기 온도는 -64℃이다). 포움을 약 2 시간동안에 걸쳐 동결시킨다. 그리고나서 동결된 포움을 충분한 진공(20 내지 60 밀리토르)에서 최종 온도 20℃로 동결건조 시킨다. 동결건조시간은 약 15 시간이다. 동결건조된 기둥모양의 포움 장치를 주형 구멍으로부터 꺼내어 다음 시험을 할때까지 밀폐 용기안에 보관한다. 질 좌제로 사용하기에 적합한 생성된 포움 장치는 평균 중량 0.288 gm 이고, 분필의 흰색이며, 최대 직경이 0.9 cm, 길이가 약 2.8 cm 이고 밀도가 약 0.144 gm/cm 이다.
6개의 포움 장치를 축회전을 30 rpm으로 고정하고, 시험 시료를 담는 바스켓을 이온강도가 0.1M KC1이고 pH 4.0 인 시트르산/인산 일수소나트륨 칠수화물 완충액 900ml에 침수시키는것을 제외하고는 실시예 1에 기재한 방법대로 시험관내에서의 포움 용해시간에 대한 시험을 한다. pH 4.0은 미코나졸 질산염이 가장 쉽게 용해되며 정상적인 건강한 질의 pH 범위 즉 3 내지 5 의 중간값 이기때문에 선택한 것이다.
6개의 용해시간 측정치의 평균은 약 6 시간이다. 대조 시료, 즉 미코나졸 질산염이 없는 동일한 장치는 평균 중량 약 150 mgs, 평균 용해시간 약 6 시간 및 밀도 약 0.075 gm/cc를 갖는다. 대조군을 제조한 수성 분산 포움은 7.5% HPMC 및 92.5%물로 구성된다.
실시예 17
또 다른 항진균제 성분인 테르코나졸을 함유하는 수용성 점막-부착성 약물 전달장치는 다음과 같이 제조한다. 먼저 테르코나졸 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스의 수성 분산제를 제조한다. 264 gm의 멸균수 및 30 gm 의 벤질알콜을 전기 혼합기가 장치된 4 리터 유리 비이커에 가하고 180°F로 가열한다. 120 gm의 테르코나졸(TER) 및 216gm 의 HPMC 의 건조 혼합물을 온수에 교반하면서 5 분간에 걸쳐서 조금씩 가한다. 건조 혼합물의 첨가가 완료된 후에도 30 분동안 교반을 계속한다. 생성된 분산제를 교반을 계속하면서 40 분동안에 걸쳐 실온으로 냉각시킨다. 냉각된 분산제는 어두은 색이며, 밀도가 1.04 gm/cc 및 10 rpm 및 78에서 제 4 호 스핀들을 사용하여 측정했을때 브루크필드 점도가 약 5100 센티포아즈(cps)이다. 분산제는 실질적으로 어떠한 포집된 공기도 없다. 본 실시예 17에서 사용한 HPMC는 메토셀★E50-LV 프리미움으로 표기되면 도우 케미칼사로부터 얻은 것이다. HPMC, 테르코나졸 및 벤질알콜을 함유하는 상기의 수성 분산제를 실시예에 언급한 오케스 포움기의 호퍼에 충진한다. 오케스 포움기로 분산제를 상기 실시예 16 에 언급한 것과 동일한 방출-피복된 알르미늄 스플리트 주형에 펌프질한다. 실시예 16 의 경우처럼 오케스 기계는 수성 분산제에 어떤 압축 가스도 도입되지 않게, 즉, 스플리트 주형에 전달된 분산제를 통기시키거나 포움화 시키지 않고 작동한다. 그 다음, 분산제가 채워진 스플리트 주형을 동결건조기에 놓고 계속하여 실시예 16 에서와 동일한 방법으로 동결건조시킨다. 실시예 16 에서는 동결건조 시간이 약 15 시간인 반면 본 실시예 17에서는 약 17과 1/2 시간이다. 역시 질좌제로서 사용하기에 적합한, 생성된 포움 장치는 평균 분자량이 0.244 gm, 분필의 흰색이며, 최대 직경이 약 0.9 cm 이고, 길이가 약 2.8 cm 이다. 장치의 밀도는 약 0.122 gm/cc 이다.
본 실시예 17의 6개의 포움장치는 실시예 16에 기재한 방법으로 시험관내에서의 포움 용해시간을 시험한다. 실시예 17 의 장치의 용해시간은 6 개 평균하여 약 6 시간이다. 실시예 16 에 언급한 조성과 동일한 대조군 시료도 또한 평균 용해 시간이 약 6 시간이다.
이상에서 본 발명에 대하여 충분히 기재하였으므로 본 발명의 원리 또는 필수적인 특성을 벗어나지 않고 다른 특정 형태로 또는 변형시켜 구체화시킬 수 있음을 이해하여야 한다. 따라서, 상기의 실시예는 모든 측면에서의 예시적으로 고려될 수 있으나 제한적인 것은 아니며, 본 발명의 범위는 상기 발명의 상세한 설명에 의해서 보다는 이하 특허청구범위에 의해 지정되며, 특허청구범위의 의미 및 그와 균등한 범위내에 있는 모든 변형은 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 본다.

Claims (26)

  1. 수용성 점막-부착성 동결건조된 포움 및 활성성분을 함유하며, 밀도가 0.001 내지 0.15 gm/cc 이고, 용해시간이 8시간 이상임을 특징으로 하는 활성성분을 투여하기 위한 협강(buccal cavity)내 삽입용 가용성 장치.
  2. 제 1 항에 있어서, 포움이 하나 이상의 수용성 중합체를 함유함을 특징으로 하는 장치.
  3. 제 2 항에 있어서, 중합체가 젤라틴, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨카르복실메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시에틸메틸셀룰로스, 하이드록시에틸에틸셀룰로스, 하이드록시프로필에틸셀룰로스, 폴리비닐알콜 및 그들의 혼합물 중에서 선택됨을 특징으로 하는 장치.
  4. 제 1 항에 있어서, 활성성분으로 호르몬을 함유함을 특징으로 하는 장치.
  5. 제 1 항에 있어서, 활성성분으로 폴리펩티드를 함유함을 특징으로 하는 장치.
  6. 제 1 항에 있어서, 활성성분으로 히스트렐린을 함유함을 특징으로 하는 장치.
  7. 제 1 항에 있어서, 활성성분으로 에스타라디올을 함유함을 특징으로 하는 장치.
  8. 제 1 항에 있어서, 활성성분이 장치의 0.005 중량% 내지 95 중량%로존재함을 특징으로 하는 장치.
  9. 제 1 항에 있어서, 밀도가 0.001 내지 0.08 gm/cc 임을 특징으로 하는 장치.
  10. 제 1 항에 있어서, 용해시간이 20 시간 이상임을 특징으로 하는 장치.
  11. 제 1 항에 있어서, 포움 및 활성성분의 균질한 혼합물을 함유함을 특징으로 하는 장치.
  12. (a) 하나 이상의 수용성 중합체 및 하나 이상의 활성성분을 함유하는 수성 분산제를 제조하고;
    (b) 압력하에서, 작동하여 분산제를 포움화시킬수 있으며 펌프, 혼합실 및 로터, 가스투입구, 포움화된 분산제를 위한 배출구, 로터속도, 펌프속도, 유속 및 유입가스 압력 측정수단, 및 포움화된 분산제의 배압 측정수단을 갖는 혼합기어셈블리를 포함하는 연속 밀폐 혼합기를 제공하고;
    (c) 포움화된 액체 분산제의 목표 밀도 및 장치에 있어서의 활성성분의 목표 용량을 선택하고;
    (d) 펌프 속도를 정하고;
    (e) 로터 속도를 정하고;
    (f) 유입 가스의 압력 및 유속을 정하고;
    (g) 상기 (a) 단계의 분산제가 포움을 형성하기에 충분한 점도를 갖게될 때까지 점도를 증가시키고;
    (h) 상기 분산제를 상기 혼합기에 옮긴 다음 분산제의 밀도가 목표 밀도와 동일하게 될 때 까지 상기 분산제를 포움화시키고;
    (i) 포움화된 분산제의 배압을 측정하고;
    (j) 상기 포움화된 분산제를 부피를 알고 있는 용기에 담고;
    (k) 상기 분산제를 동결건조시켜 동결건조된 포움을 제조함으로서 동결건조된 포움내의 활성성분의 용량이 목표 용량과 동일하도록 함을 특징으로 하여, 수용성 동결건조된 포움 및 활성성분을 포함하는, 활성성분의 경구 투여용 협측전달(buccal delivery) 장치를 제조하는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서, (h) 단계의 포움화된 분산제의 액체 밀도가 0.1 내지 1.0 gm/cc 임을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 12 항에 있어서, (h) 단계의 포움화된 분산제의 액체 밀도가 0.5 내지 1.0 gm/cc 임을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 12 항에 있어서, (a) 단계에서 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 나트륨 카르복시메틸셀룰로스를 4 : 1 내지 1 : 1 의 중량비로 함유하는 분산제가 제공됨을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 12 항에 있어서, (a) 단계에서 분산제에 중합체가 0.1 중량% 내지 20 중량% 함유되도록 함을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 12 항에 있어서, (j) 단계에서 상기 분산제를 부피를 알고 있는 동일한 유니트로 구성된 구획화된 트레이내로 압출시킴으로써 각 유니트내의 활성성분의 용량이 목표 용량과 동일하도록 함을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 12 항의 방법에 의해 제조된 생성물.
  19. 수용성 점막-부착성 동결건조된 포움 및 활성성분을 함유하며, 밀도가 0.06 내지 0.30 gm/cc 이고, 용해시간이 8시간 이상임을 특징으로 하는, 활성성분의 투여를 위한 질내 삽입용 가용성 장치.
  20. 제 19 항에 있어서, 포움이 하나 이상의 수용성 중합체를 함유함을 특징으로 하는 장치.
  21. 제 20 항에 있어서, 중합체가 젤라틴, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨카르복실메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시에틸메틸셀룰로스, 하이드록시에틸에틸셀룰로스, 하이드록시프로필에틸셀룰로스, 폴리비닐알콜류 및 그들의 혼합물 중에서 선택됨을 특징으로 하는 장치.
  22. 제 19 항에 있어서, 상기 포움이 하이드록시프로필메틸셀룰로스임을 특징으로 하는 장치.
  23. 제 19 항에 있어서, 상기 활성성분이 미코나졸 질산염임을 특징으로 하는 장치.
  24. 제 19 항에 있어서, 상기 활성성분이 테르코나졸임을 특징으로 하는 장치.
  25. 제 19 항에 있어서, 밀도가 0.07 내지 0.20 gm/cc 임을 특징으로 하는 장치.
  26. 제 19 항에 있어서, 밀도가 0.10 내지 0.16 gm/cc 임을 특징으로 하는 장치.
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